AT414305B - Neue (3aalpha,8balpha)-1,2,3,3a,4,8b-hexahydro- pyrrolo(2',3':3,4) cyclopenta(1,2-b)- pyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Neue (3aalpha,8balpha)-1,2,3,3a,4,8b-hexahydro- pyrrolo(2',3':3,4) cyclopenta(1,2-b)- pyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung Download PDF

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AT414305B AT0074704A AT7472004A AT414305B AT 414305 B AT414305 B AT 414305B AT 0074704 A AT0074704 A AT 0074704A AT 7472004 A AT7472004 A AT 7472004A AT 414305 B AT414305 B AT 414305B
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Description

2
AT 414 305 B
Die Erfindung betrifft neue therapeutisch wertvolle [3aa,8ba]-1,2,3,3a,4,8b-Hexahydropyrrolo^'.S'iS^l-cyclopentaJI^-blpyridin-Derivate der allgemeinen Formel
(I). worin: Z eine Einfachbindung oder CH2, R1 Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls ungesättigten Niederalkylrest, welcher auch perfluoriert sein kann, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls ungesättigten Niederalkylrest, welcher auch perfluoriert sein kann, Niederal-koxy, Niederalkylthio oder Halogen bedeutet, sowie deren optisch reine Antipoden und pharmazeutisch verwendbaren Salze.
Weiters bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
(II). worin R2 und R3 obige Bedeutung haben, reduktiv in die Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit Z = Einfachbindung und R1 = Wasserstoff überführt, diese gegebenenfalls mit enantiome-renreinem 1-Phenylethylisocyanat zur Verbindung der allgemeinen Formel
umsetzt, aus dem so erhaltenen Diastereomerengemisch das schwerer lösliche Diastereomere durch Kristallisation gewinnt, die so erhaltene -diastereomerenreine Verbindung der allgemeinen Formel (III) unter geeigneten Bedingungen zurenantiomerenreinen Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit Z = -Einfachbindung und R1 = Wasserstoff spaltet, diese gegebenenfalls unter alkylierenden Bedingungen zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Z = CH2 umsetzt, 3
AT 414 305 B und gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie auch ihr racemisches Gemisch, in ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze überführt.
Der oben verwendete Ausdruck "Niederalkyl" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten 5 Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl.
Der oben verwendete Ausdruck "Niederalkoxy" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n- und i-Propoxy, io n-, i- und t-Butoxy.
Der oben verwendete Ausdruck "Niederalkylthio" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methylthio, Ethylthio, n- und i-Propylthio, n-, i- und t-Butylthio. 15
Der oben verwendete Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder lod.
Die erfindungsgemäßen Umsetzungen werden am besten so durchgeführt, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel (II) in einem polaren Lösungsmittel, wie z.B. Essigsäureethyl-20 ester, Dioxan, Ethanol oder Methanol löst, mit 1-5 Äquivalenten eines geeigneten Katalysators, wie z.B. W2-Raney-Nickel oder Raney Cobalt u.ä. versetzt und bei 40 bis 70°C bis zur stöchiometrischen Wasserstoffaufnahme hydriert.
Die so erhaltene racemische Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit Z = Einfachbindung 25 und R1 = Wasserstoff kann zur Enantiomerentrennung in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Aceton mit 1 Äquivalent (+) oder (-) 1-Phenylethylisocyanat zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umgesetzt und aus dem so erhaltenen Diastereomerengemisch das schwerer lösliche Diastereomere durch Kristallisation gewonnen werden. Die so erhaltene diastereomerenreine Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird zur Spal-30 tung in einem hochsiedendem Alkohol, wie z.B. Propanol, Butanol, Pentanol, Glycol usw. oder deren wäßrigen Gemischen gelöst und mit 5-20 Äqivalenten einer Base, wie Natriumpropanolat, -butanolat, -pentanolat oder Natriumhydroxid für 1-24 Stunden zum Sieden erhitzt.
Die so erhaltene enantiomerenreine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit Z = Einfachbin-35 düng und R1 = Wasserstoff, wie auch ihre racemische Form, wird gegebenenfalls zur Alkylierung in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril oder Dimethylformamid usw. gelöst, mit 1-20 Äquivalente der Verbindung der Formel R1-CHO (IV), 40 worin Ri obige Bedeutung hat, und 1.5-4 Äquivalenten eines Reduktionsmittels, wie z.B. Natri-umcyanoborhydrid o.ä. versetzt und bei -20°C bis 100°C zwischen 1 und 24 Stunden umgesetzt. 45 Die bei dieser Umsetzung erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind basische Verbindungen und können auf übliche Weise, mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt werden.
Die Salzbildung kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man die Verbindungen der so Formel (I) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Wasser, einem niederen aliphatischen Alkohol, THF, Dioxan, Benzol, Diethylether, DMF oder DMSO. löst, eine äquivalente Menge der gewünschten Säure zusetzt, für eine gute Durchmischung sorgt und nach beendeter Salzbildung das Lösungsmittel im Vakuum abzieht. Gegebenenfalls können die Salze nach der Isolierung umkristallisiert werden. 55 4
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Pharmazeutisch verwendbare Salze sind jene starker anorganischer Säuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure üsw., aber auch solche organischer Säuren wie z.B. Fumarsäure, Zitronensäure, Sebacinsäure usw. 5 pie Verbindungen der allgemeinen Formel (II), können beispielsweise nach Schema 1 erhalten werden (E. Schröder M. Lehrmann und I. Böttcher, Eur. J. Med. Chem. 1979, 14(4), 309-15, J.Hurst und D.G. Wibberly, J. Chem. Soc. 1962, 119). Demnach wird der gegebenfalls mit R2 und R3 substituierte 2-Methyl-3-nicotinsäureester der allgemeinen Formel (V), worin R4 einen Niederalkylrest bedeutet, mit 1.05 Äq NBS in siedendem Tetrachlorkohlenstoff radikalisch bro-io miert und das Rohprodukt mit 1.0 Äq Natriummalonat in Ν,Ν-Dimethylformamid substituiert. Der erhaltene Triester der allgemeinen Formel (VI), worin R5 einen Niederalkylrest bedeutet, wird unter Einwirkung von 1.05 Äq Natriumhydrid in siedendem Tetrahydrofuran einer Dieckmann-schen Esterkondensation unterworfen und durch quenchen mit wäßriger Ammoniumchloridlösung zum ß-Ketoester (VII) monoverseift und decarboxyliert. Nach Deprotonierung mit Natrium-15 hydrid und Alkylierung mit Jodacetonitril in Ν,Ν-Dimethylformamid wird durch 'Erhitzen in -2n Salzsäure zur Verbindung der allgemeinen Formel (II) verseift und decarboxyliert.
Schema 1 20
40 Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) und (V) sind literaturbekannt oder können analog dazu nach üblichen und dem Fachmann geläufigen Methoden hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze sind Agonisten von zentralen Nicotin-Rezeptor-Subtypen und sind daher zur Behandlung von Erkran-45 kungen des zentralen Reizleitungssystemes wie z.B. altersbedingte Demenz, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Tourett’s-Syndrom, Dyskinesie, Angstzustände, Depression, Panik, Psychosen, Bulemie, Anorexie und als Analgetika, Nozizieptiva, Neuroprotektiva, zur Verbesserung von Wahrnehmung und Aufmerksamkeit sowie in der Rauch-Ersatztherapie usw. besondes gut geeignet. 50
Aufgrund dieser pharmakologischen Eigenschaften können die neuen Verbindungen allein oder in Mischung mit anderen Wirksubstanzen in Form üblicher galenischer Zubereitungen als Heilmittel zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Aktivierung des Systems der zentralen Nicotinrezeptorsubtypen geheilt oder gelindert werden, oder als Analgetika, Nozizieptiva, Neuss roprotektiva, zur Verbesserung von Wahrnehmung und Aufmerksamkeit sowie in der "Rauch- 5
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Ersatztherapie Verwendung finden.
Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf Heilmittel, die z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) 5 und ihre Salze in Mischung mit einem für die orale, enterale, parenterale und topicale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen Trägermaterial, beispielsweise Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline oder dergleichen enthalten. io Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, Mikrokapseln oder in flüssiger Form z.B. als Lösungen, Injektionslösungen, Suspensionen oder Emulsionen oder in Zusammensetzungen mit verzögerter Freigabe des Wirkstoffes vorliegen. 15 Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabili-sierungs- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Insbesondere können pharmazeutische Präparate die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit anderen therapeutisch wertvollen Stoffen enthalten. Mit diesen können die 20 erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit den oben angegebenen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu Kombinationspräparaten formuliert werden.
Die neuen Verbindungen können in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen in einem Anteil von etwa 1-200 mg pro Tablette vorhanden sein, wobei der Rest ein 25 pharmazeutisch annehmbarer Füllstoff ist.
Eine geeignete Dosis zur Verabreichung der neuen Verbindungen beträgt etwa 1-200 mg/kg pro Tag, jedoch kommen, je nach dem Zustand des zu behandelnden Patienten, auch andere Dosen in Frage. Die neuen Verbindungen können in mehreren Dosen und auf oralem Weg 30 verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne daß diese darauf beschränkt sein soll: 35 Beispiel 1 (+)- [3aa, 8ba]~ 1, 2, 3, 3a, 4, 8b- Hexahydropyrrolo /2', 3':3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin- Dl· hydrochlorid 40 6.68 g (278 mmol) Natriumhydrid werden bei 0 °C mit 280 ml absolutem Pentanol versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 5.34 g (17.4 mmol) (-M1(S),3aa,8ba]-1,2,3,3a,4,8b-Hexahydro-N-O-phenylethylj-pyrroloP'.S'iS^jcyclopentall^-bjpyridin-l-carbonsäureamid werden in fester Form unter N2-Gegenstromspülung auf einmal zugegeben und das Reaktionsgemisch sofort zwei Stunden zum Sieden erhitzt. 45
Das Lösungsmittel wird bei 60 °C/ 0.1 mbar abgezogen und der Rückstand rasch über 400 g Kieselgel mit Methanol: Ammoniak= 100: 2 filtriert. Das Lösungsmittel wird abgezogen und das Rohprodukt säulenchromatographisch durch Gradientenelution gereinigt (400 g Kieselgel, Dichlormethan: Methanol= 1: 1 -> Methanol -> Methanol: Ammoniak= 100: 2). 50
Das erhaltene Produkt wird in 20 ml Dichlormethan aufgenommen, über Natriumsulfat/ Aktivkohle getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert.
Ausbeute: 2.23 g hellbeige Kristalle (82 % d. Th.) 55 DC: Methanol: Ammoniak= 100: 2; Rf = 0.5 6
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Das Produkt wird mit alkoholischer Salzsäure in sein Dihydrochlorid überführt, unter Ethanol kristallisiert, abfiltriert und mit Aceton digeriert. Die erhaltenen farblosen Kristalle sind stark hygroskopisch. 5 [afo20: +14.4±1.1° (c = 0.22/Methanol)
Mikroelemtaranlyse: RW5 C(%) H(%) N(%) Summenformel: berechnet: 51.52 6.05 12.02 CioHi4CI2N2 gefunden: 51.52 6.10 11.81 1H- NMR (D20): δ (ppm) = 8.73 (d,1H,Pcp-H6); 8.69 (d,1H,Pcp-H8); 7.94 (dd,1H,Pcp-H7); 5.54 <d,1H,Pcp-15 H8b); 3.80-3.20 (m,5H,Pcp-H2,3a,4A,4B); 2.58-2.36 <m,1H,Pcp-H3A); 2.09-1.90 (m,1H,Pcp-H3B) 13C- NMR (DzO): 20 δ (ppm) = 156.2 (s,Pcp-C4a); 142.5 (d,Pcp-C6); 139.7 (d,Pcp-C8); 133.3 <s,Pcp-C8a); 123.1 (d,Pcp-C7); 62.2 (d,Pcp-C8b); 43.5 (t,Pcp-C2); 36.6 (d,Pcp-C3a); 33.1 (t,Pcp-C4); 28.3 (t,Pcp-C3)
Beispiel 2 25 (-)-[3aa, 8ba]- 1, 2, 3, 3a, 4, 8b- Hexahydropyrrolo f2',3’:3,4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin- Dihydrochlorid aus 9.10 g (30.0 mMol) (+)-[1(R),3aa,8ba]-1I2,3,3a,4,8b-Hexahydro-N-(1-phenylethyl)-30 pyrrolo[2',3':3,4]cyclo-penta[1,2-b]pyridin-1-carbonsäureamid analog zu Beispiel 1 (72% d.Th., farblose Kristalle) [a]D20·. -13.9 ±1.0° (c = 0.24/Methanol)
Mikroelemtaranlyse: RW7 C(%) H(%) N(%) Summenformel: berechnet: 51.16 6.09 11.93 Ci0Hi4CI2N2 * 0.09 H20 gefunden: 51.22 6.24 11.80 1H- NMR (D20): δ (ppm) = 8.73 (d,1H,Pcp-H6); 8.69 (d,1H,Pcp-H8); 7.94 (dd,1H,Pcp-H7); 5.54-(d,1H,Pcp-H8b); 3.80-3.20 (m,5H,Pcp-H2,3a,4A,4B); 2.58-2.36 (m,1H,Pcp-H3A); 2.09-1.90 (m,1H,Pcp-H3B) 45 13C- NMR (D20): δ (ppm) = 156.2 (s,Pcp-C4a); 142.5 (d,Pcp-C6); 139.7 (d,Pcp-C8); 133.3 (s,Pcp-C8a); 123.1 (d,Pcp-C7); 62.2 (d,Pcp-C8b); 43.5 (t,Pcp-C2); 36.6 (d,Pcp-C3a); 33.1 (t,Pcp-C4); so 28.3 (t,Pcp-C3)
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 2-[2,2-Bis-(methoxycarbonyl)]-ethyl-3-pyridincarbonsäuremethylester 55 7
AT 414 305 B 219.0 g (1.45 mol) 2-Methyl-3-pyridincarbonsäuremethylester in 3.5 I absolutem Tetrachlormethan werden mit 271.0 g (1,52 mol) N-Bromsuccinimid und 13.0 g Dibenzoylperoxid über Nacht zum Sieden erhitzt. 5 Der Feststoff wird abfiltriert, das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in 250 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und bei 10 °C zu einer Suspension von 223.3 g (1.45 mol) Natriumdi-methylmalonat in 1.2 I absolutem Dimethylformamid zugetropft und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. io Das Lösungsmittel wird im Hochvakuum abgezogen, der Rückstand zwischen 2.51 Wasser und 1.5 I Diethylether verteilt und die wäßrige Phase viermal mit je 800 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat/ Aktivkohle getrocknet, filtriert, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand mit 200 ml 15 Diethylether digeriert.
Ausbeute: 138.5 g farblose Kristalle (34 % d.Th.) DC: Essigsäureethylester; Rf = 0.6 Fp.: 59-62 °C (Diethylether, dig.) 20
Mikroelemtaranlyse: HK29 C(%) H(%) N(%) Summenformel: berechnet: 55,51 5,38 4,98 CioHi4CI2N2 gefunden: 55,71 5,26 4,92 25 1H- NMR (CDCb): δ (ppm) = 8.55 (dd,1H,Py-H6); 8.18 (dd,1H,Py-H4); 7.20 <dd,1H,Py-H5); 4.22 (t,1H,CH); 3.90 (s,3H,OCH3); 3.80 (d,2H,CH2); 3.70 (s,6H,OCH3) 30 13C- NMR (CDCI3): δ (ppm) = 169.7 (s,2C,COOCH3); 166.2 (s,COOCH3); 158.4 (s,Py-C2); 151.3 (d,Py-C6); 138.3 (d,Py-C4); 125.0 (s,Py-C3); 121.2 (d,Py-C5); 52.2 (q,2C,OCH3); 52.1 (q,OCH3); 35 49.6 (d.CH); 34.9 (t,CH2) 6,7-Dihydro-5-oxo-5H-1-pyrindin-6-carbonsäuremethylester
Zu einer Suspension von 8.40 g (350 mmol) Natriumhydrid in 800 ml siedendem absolutem 40 Tetrahydrofuran werden 93.5 g (332 mmol) 2-[2,2-Bis-(methoxycarbonyl)]-ethyl-3-pyridincarbonsäuremethylester in 600 ml absolutem heißem Tetrahydrofuran, langsam zugegeben. Die Reaktionslösung wird bis zum Ende der Gasentwicklung unter Rückfluß erhitzt, wobei das Produkt ausfällt. 45 Die abgekühlte Suspension wird auf 1.5 I gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen, 30 Minuten gerührt und der Niederschlag abfiltriert. Der Feststoff wird dreimal mit 250 ml Wasser, einmal mit 250 ml Methanol digeriert und über Phosphorpentoxid bei 70 °C/ 20 mbar getrocknet. 50 Ausbeute: 55.4 g farblose Kristalle (87 % d.Th.) DC: Essigsäureethylester; Rf = 0.4 Fp.: 92-96 °C (Essigsäureethylester) 55 I 8
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Mikroelemtaranlyse: C(%) H(%) N(%) Summenformel: berechnet: 62.82 4.74 7.32 C10H9NO3 gefunden: 63.02 4.79 7.32 yH- NMR (CDCI3):
Ketoform: δ (ppm) = 8.82 (dd,1H,Pn-H2); 8.02 (dd,1H,Pn-H4); 7.35 (dd,1H,Pn-H3); 3.79 (dd,1H,Pn-H6); 3.78 (s,3H,OCH3); 3.72-3.40 (m,2H,Pn-H7A,B) 10
Enolform: δ (ppm) = 8.58 (dd,1H,Pn-H2); 7.87 (dd,1H,Pn-H4); 7.27 (dd,1H,Pn-H3); 3.86 (s,3H,OCH3); 3.61 (s,2H,Pn-H7) 13C- NMR (CDCI3): 15
Ketoform: δ (ppm) = 197.6 (s,Pn-C5); 172.7 (s,COOCH3); 168.8 (s,Pn-C7a); 156.3 (d,Pn-C2); 132.7 (d,Pn-C4); 128.5 (s,Pn-C4a); 122.8 (d,Pn-C3); 52.8 (d,Pn-C6); 52.7 (q,OCH3); 32.9 (t,Pn-C7) 20
Enolform: δ (ppm) = 169.3 (s,COOCH3); 167.1 (s,Pn-C5)*; 163.5 (s,Pn-C7a)*; 149.8 (d,Pn-C2); 131.9 (s,Pn-C4a)*; 128.1 (d,Pn-C4); 121.7 (d,Pn-C3); 102.0 (s,Pn-C6); 51.3 (q,OCH3); 34.8 (t,Pn-C7) 25 6-(Cyanomethyl)-6,7-dihydro-5-oxo-5H-1-pyrindin-6-carbonsäuremethylester
Zu einer Suspension von 7.66 g (319 mmol) Natriumhydrid in 400 ml absolutem Dimethylformamid werden 55.4 g (290 mmol) 6,7-Dihydro-5-oxo-5H-1-pyrindin-6-carbonsäure-methylester bei 5 °C zugegeben und bis zum Ende der Gasentwicklung gerührt. Nach der Zugabe von 30 55.7 g (333 mmol) Jodacetonitril in 200 ml absolutem Dimethylformamid rührt man zuerst 30 Minuten bei 5 °C und anschließend 18 Stunden bei Raumtemperatur.
Man stellt mit Eisessig auf pH 5, zieht Dimethylformamid am Feinvakuum ab, nimmt den Rückstand in 900 ml Wasser auf, extrahiert zweimal mit je 600 ml und dreimal mit je 300 ml Dichlor- 35 methan. Die organische Phase wird über Natriumsulfat/ Aktivkohle getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Das Rohprodukt wird nach Startfleckfiltration (1.2 kg Kieselgel KG60, Essigsäureethylester) aus 200 ml Essigsäureethylester umkristallisiert.
Ausbeute: 35.6 g farblose Kristalle (53 % d.Th.) 40 DC: Essigsäureethylester; Rf = 0.6 Fp.: 99-101 °C (Essigsäureethylester)
Mikroelemtaranlyse: FG1 C(%) H(%) N(%) Summenformel: berechnet: 62.61 . 4.38 12.17 Ci2Hi0N2O3 gefunden: 62.45 4.27 12.16 1H- NMR (CDCI3): 50 δ (ppm) = 8.90 (dd,1H,Pn-H2); 8.09 (dd,1H,Pn-H4); 7.44 (dd,1H,Pn-H3); 3.87 (d,1H,Pn-H7A); 3.71 (s,3H,OCH3); 3.42 (d,1H,Pn-H7B); 3.20 (d,1H, CHAHB-CN); 2.98 (d,1H,CHAHB-CN) 13C- NMR (CDCI3): S5 9
AT 414 305 B δ (ppm) = 197.4 (s,Pn-C5); 171.6 (s,COOCH3); 168.6 (s,Pn-C7a); 157.1 (d,Pn-C2); 133.4 (d,Pn-C4); 127.5 (s,Pn-C4a); 123.4 (d,Pn-C3); 116.0 (s,CN); 56.6 (s,Pn-C6); 53.6 (q,OCH3); 39.4 (t,Pn-C7); 22.1 (t,CH2CN) 5 6,7-Dihydro-5-oxo-5H-1-pyrindin-6-carbonsäurenitril } 35.6 g (155 mmol) 6-(Cyanomethyl)-6,7-dihydro-5-oxo-1-pyrindin-6-carbonsäuremethylester werden in 400 ml 2n Salzsäure 90 Minuten zum Sieden erhitzt. io Die Reaktionslösung wird mit festem Natriumcarbonat auf pH= 9 gestellt, zweimal mit je 200 ml und dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat/ Aktivkohle getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert.
Ausbeute: 24.0 g farblose Kristalle (90 % d.Th.) 15 DC: Essigsäureethylester; Rf = 0.5 Fp.: 95-97 °C (Dichlormethan)
Mikroelemtaranlyse: FG2 C(%) H(%) N(%) Summenformel: berechnet: 69.76 4.68 16.27 20 Ci0H8N2O gefunden: 69.54 4.76 16.20 1H- NMR (CDCI3): 25 δ (ppm) = 8.87 (dd,1H,Pn-H2); 8.06 (dd,1H,Pn-H4); 7.37 (dd,1H,Pn-H3); 3.66 <dd,1H,Pn-H7A); 3.22- 2.92 (m,3H,Pn-H7B,Pn-H6,CHAHB-CN); 2.73 (dd,1 H.CHAHß-CN) 13C- NMR (CDCI3): so δ (ppm) = 202.2 (s,Pn-C5); 171.7 (s,Pn-C7a); 156.5 (d,Pn-C2); 132.4 (d,Pn-C4); 128.9 (s, Pn-C4a); 123.0 (d,Pn-C3); 117.2 (s,CN); 42.7 (d,Pn-C6); 34.5 (t,Pn-C7); 18.3 (t,CH2CN) (±H3aa, 8ba]-1, 2, 3, 3a, 4, 8b- Hexahydropyrrolo [2\ 3':3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin 35 4.0 g (23.23 mmol) 6, 7- Dihydro- 5- oxo- 5H-1- pyrindin- 6- essigsäurenitril werden in 80 ml absolutem Methanol gelöst, mit Aktivkohle gerührt und filtriert. Die Lösung wird mit 16 g Raney-Cobalt- Katalysator versetzt und in einer Parr-Apparatur bei 50 °C und 90 psi Wasserstoffdruck bis zum Ende der theoretischen Wasserstoffaufnahme hydriert. 40
Der Katalysator wird über Hyflo abfiltriert, das Lösungsmittel des Filtrats abdestilliert und der Rückstand durch Startfleckfiltration über 400 g Kieselgel mit Methanol: Ammoniak= 100: 2 gereinigt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, über Natriumsulfat/ Aktivkohle getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen. 45
Ausbeute: 2.61 g farbloses öl (70 % d.Th.) DC: Methanol: Ammoniak= 100: 2; Rf= 0.5 1H- NMR (CDCI3): 50 δ (ppm) = 8.42 (dd,1H,Pcp-H6); 7.62 (dd,1H,Pcp-H8); 7.09 (dd,1H,Pcp-H7); 4.74 (d,1H,Pcp-H8b); 3.30 (dd,1H,Pcp-H4A); 3.12- 2.61 (m,4H,Pcp-H4B,2,3a); 2.15- 1.94 (m,1H,Pcp-H3A); 1.68-1.49 (m,1H,Pcp-H3B) 55 13C- NMR (CDCI3): 10
AT 414 305 B δ (ppm) = 164.0 (s,Pcp-C4a); 149.3 (d,Pcp-C6); 137.4 (s,Pcp-C8a); 133.1 (d,Pcp-C8); 121.7 (d,Pcp-C7); 66.5 (d,Pcp-C8b); 46.6 (t,Pcp-C2); 40.2 (d,Pcp-C3a); 39.3 (t,Pcp-C4); 35.7 (t,Pcp-C3) 5 (-)-[1 (S), 3aa, 8ba]-1,2,3,3a, 4,8b-Hexahydro-N-( 1-phenylethyl)-pyrrolo[2', 3':3,4]-cyclopenta[1,2- b]pyridin-1 -carbonsäureamid 2.50 g (15.6 mmol) (iMSaa.ebal-I^.S.SaAeb-Hexahydropyrroloß'.S'^Acyclopentall^-b]pyridin in 30 ml absolutem Aceton werden mit 2.30 g (15.6 mmol) (S)-(-)-1- Phenylethylisocy-io anat in 25 ml absolutem Aceton versetzt, 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und zur vollständigen Kristallisation über Nacht in den Eiskasten gestellt.
Die Kristalle werden abfiltriert und mit kaltem, absoluten Aceton digeriert. 15 Ausbeute: 2.04 g farblose Kristalle (85% d. Th.) DC: Dichlormethan: Methanol= 95: 5; Rf = 0.5 Fp.: 187-189 °C (Aceton) [a]D20: -229.5±0.5° (c = 1.00/Dichlormethan)
Mikroelemtaranlyse: GD28 C(%) H(%) N(%) Summenformel: berechnet: 74.24 6.89 13.67 c19h21n3o gefunden: 74.24 7.10 13.53 25 1H- NMR (CDCI3): δ (ppm) = 8.39 (d,1H,Pcp-H6); 8.03 (d,1H,Pcp-H8); 7.34- 7.21 (m,5H,Bz-H2-4); 7.06 (dd,1H,Pcp-H7); 5.36 (d,1H,Pcp-H8b); 5.05 (m,1H,CH); 4.63 (d,1H;NH); 3.36-3.29 (m,2H,Pcp-H2); 3.18 (dd,1H,Pcp-H4A); 3.10- 2.90 (m,1H,Pcp-H3a); 2.83 30 (dd,1H,Pcp-H4B); 2.29- 2.14 (m,1H,Pcp-H3A); 1.79-1.60 (m,1H,Pcp-H3B); 1.48 (d,3H,CH3) 13C- NMR (CDCI3): 35 δ (ppm) - 161.9 (s,Pcp-C4a); 156.3 (s,CO); 149.0 (d,Pcp-C6); 144.4 (s,Bz-C1); 137.3 <s,Pcp- C8a); 135.6 (d,Pcp-C8); 128.4 (d,2C,Bz-C3); 126.9 (d,Bz-C4); 125.9 (d,2C,Bz*C2); 121.9 (d,Pcp-C7); 64.5 (d,Pcp-C8b); 49.7 (d,CH); 45.7 (t,Pcp-C2); 39.0 (d.Pcp-C3a); 37.8 (t,Pcp-C4); 31.3 (t,Pcp-C3); 22.5 (q,CH3) 40 (+)-[1(R), 3aa, 8ba]-1,2,3,3a, 4,8b-Hexahydro-N-( 1 -phenylethyl)-pyrrolo[2',3':3,4]-cyclopenta[1,2- b]pyridin-1-carbonsäureamid aus 5.12 g (31.9 mmol) (±H3aa,8ba]-1,2,3,3a,4,8b-Hexahydropyrrolo[2',3':3,4]cyclopenta-[1,2-b]pyridin und 4.47 g (30.3 mmol) (R)-(+)-1-Phenylethylisocyanat analog zu (-)-[1(S),3aa,8ba]-45 1,2,3,3a,4,8b-Hexahydro-N-(1 -phenylethyl^pyrrol^'.S'^^J-cyclopentall ,2-b]pyridin-1 -carbon säureamid
Ausbeute: 4.19 g farblose Kristalle (85% d.Th.) DC: Dichlormethan: Methanol= 95: 5; Rf = 0.5 50 Fp.: 184-186 °C (Aceton) [α]ο°: +230.4±0.5° (c = 0.19/Dichlormethan) 55
AT 414 305 B 1 1
Mikroelemtaranlyse: RW1 C(%) H(%) N(%) Summenformel·. berechnet: 74.24 6.89 13.67 Ci9H2lN30 gefunden: 74.26 7.04 13.56 δ (ppm) = 8.39 (d,1H,Pcp-H6); 8.03 (d,1H,Pcp-H8); 7.34- 7.21 (m,5H,Bz-H2-4); 7.06 (dd,1H,Pcp-H7); 5.36 (d,1H,Pcp-H8b); 5.05 (m,1H,CH); 4.63 (d,1H;NH); 3.36-3.29 (m,2H,Pcp-H2); 3.18 (dd,1H,Pcp-H4A); 3.10- 2.90 (m,1H,Pcp-H3a); 2.83 io (dd,1H,Pcp-H4B); 2.29- 2.14 (m,1H,Pcp-H3A); 1.79-1.60 (mf1H,Pcp-H3B); 1.48 (d,3H,CH3) 13C- NMR (CDCI3): 15 δ (ppm) = 161.9 (s,Pcp-C4a); 156.3 (s,CO); 149.0 (d,Pcp-C6); 144.4 (s,Bz-C1); 137.3 (s.Pcp- C8a); 135.6 (d,Pcp-C8); 128.4 (d,2C,Bz-C3); 126.9 (d,Bz-C4); 125.9 (d,2C,Bz-C2); 121.9 (d,Pcp-C7); 64.5 (d,Pcp-C8b); 49.7 (d,CH); 45.7 (t,Pcp-C2); 39.0 (d.Pcp-C3a); 37.8 (t,Pcp-C4); 31.3 (t,Pcp-C3); 22.5 (q,CH3) 20 Beispiel 3 (-)- [3aa, 8ba]- 1, 2, 3, 3a, 4, 8b- Hexahydro-1-methyl-pyrrolo [2', 3': 3, 4] cyclopenta [1, 2- b] pyridin- Dihydrochlorid 25 1.15 g (7.17 mmol) [3aa,8ba]-1 ^.S.SaAeb-HexahydropyrroloP'.S'^Acyclopenta-ll ,2-bJ-pyridin (Beispiel 1) in 60 ml Acetonitril werden mit 5.42 ml 35 %iger Formaldehydlösung und anschließend portionsweie mit 1.04 g (16.5 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 30 Nun wird mit 2n Salzsäure auf pH= 1 gestellt und zweimal mit je 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die wäßrige Phase wird durch Zusatz von 2n Natronlauge auf pH> 11 gebracht und sechsmal mit je 30 ml Dichlormethan extrahiert. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat/ Aktivkohle, filtriert und destilliert das Lösungsmittel ab. 35 Ausbeute: 1.13g gelbes öl (90 % d. Th.) DC; Methanol: Ammoniak= 100: 2; R,= 0.8
Methylenchlorid: Methanol= 10:1; Rt= 0.5
Das Produkt wird mit alkoholischer Salzsäure in sein Dihydrochlorid überführt, unter Ethanol 40 kristallisiert, abfiltriert und mit Aceton digeriert. Die erhaltenen farblosen Kristalle sind stark hygroskopisch.
[a]D20: -29.6±1.0° (c = 0.44/Methanol)
Mikroelemtaranlyse: RW16 C(%) H(%) N(%) Summenformel· berechnet: 48.83 6.93 10.35 CnH16N2Cl2*1.30Η2Ο gefunden: 48.84 6.79 10.22 50 1H- NMR (D20): δ (ppm) = 8.78 (d,1H,Pcp-H6); 8.75 (d,1H,Pcp-H8); 7.96 (dd,1H,Pcp-H7); 5.28 (d,1H,Pcp-H8b); 3.85-3.50 (m,3H,Pcp-H2,4A); 3.19 (s,3H,CH3); 3.50-3.00 (m,2H,Pcp-H4B,3a); 2.80- 2.50 (m,1H,Pcp-H3A); 2.05-1.80 <m,1H,Pcp-H3B) 55

Claims (9)

12 AT 414 305 B 13C- NMR (D20): δ (ppm) = 161.5 (s,Pcp-C4a); 146.8 (d,Pcp-C6); 145.5 (d,Pcp-C8); 137.2 (s,Pcp-C8a); 128.2 (d,Pcp-C7); 76.7 (d,Pcp-C8b); 59.4 (t,Pcp-C2); 43.1 (d,Pcp-C3a); 41.9 (q,CH3); 5 38.4 (t,Pcp-C4); 32.9 (t,Pcp-C3) Beispiel 4 (+)-[3aa,8ba]-1, 2, 3, 3a, 4, 8b- Hexahydro-1-methyl-pyrrolo [2', 3’:3, 4] cyclopenta[1, 2-io bJpyridin-Dihydrochlorid aus 1.13 g (7.17 mMol) ßaa.ebal-I^ASaAeb-HexahydropyrrololZ.S'iSAcyclopenta-II^-bjpyridin {Beispiel 2), 5.42 ml 35%iger Formaldehydlösung und 1.04 g (16.5 mMol) Natriumcya-noborhydrid analog zu Beispiel 3 (86% d.Th., farblose Kristalle) [a]D20: +27.5 ± 0.5° (c = 0.42/Methanol) 15 Mikroelemtaranlyse: RW8 C(%) H(%) N{%) Summenformeh berechnet: 48.96 6.92 10.38 20 ChH16N2CI2*1.26H20 gefunden: 48.92 6.64 10.48 1H- NMR (D20): 25 δ (ppm) = 8.78 (d,1H,Pcp-H6); 8.75 (d,1H,Pcp-H8); 7.96 -(dd,1H,Pcp-H7); 5.28 (d,1H,Pcp-H8b); 3.85-3.50 (m,3H,Pcp-H2,4A); 3.19 <s,3H,CH3); 3.50-3.00 (m,2H,Pcp-H4B,3a); 2.80-2.50 (m,1H,Pcp-H3A); 2.05-1.80 (m,1H,Pcp-H3B) 13C- NMR (D20): 30 δ (ppm) = 161.5 (s,Pcp-C4a); 146.8 (d,Pcp-C6); 145.5 (d,Pcp-C8); 137.2 (s,P-cp-C8a); 128.2 (d,Pcp-C7); 76.7 (d,Pcp-C8b); 59.4 (t,Pcp-C2); 43.1 (d,Pcp-C3a); 41.9 (q,CH3); 38.4 (t,Pcp-C4); 32.9 (t,Pcp-C3) 35 Patentansprüche: 1. Neue therapeutisch wertvolle [Saa.ebaJ-I^.S.Sa^.eb-Hexahydro-pyrrolo^'.S'iS^J-cyclo-penta[1,2-b]pyridin-Derivate der allgemeinen Formel Ri
40 45 worin: Z eine Einfachbindung oder CH2i so R1 Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls ungesättigten Niederalkylrest, welcher auch perfluoriert-sein kann, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls ungesättigten Niederalkylrest, welcher auch perfluoriert sein kann, Niederalkoxy, Niederalkylthio oder Halogen bedeutet, 55 sowie deren optisch reine Antipoden und pharmazeutisch verwendbaren Salze. 13 AT 414 305 B
2. Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen R2 und R3 Wasserstoff bedeuten.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen R1 = Wasserstoff bedeutet. 5 4. [3aa,8ba]-1 ^ASaAeb-Hexahydro-pyrroloß'.S'iSA-cyclopentatl ,2-b]pyridin- Dihydrochlorid in den optisch reinen Formen und als Racemat. 5. [3aa,8ba]-1,2,3,3a,4,8b-Hexahydro-1-methyl-pyrrolo[2',3':3,4]-cyclopenta[1,2-b]pyridin-Dihydrochlorid in den optisch reinen Formen und als Racemat. o
6. Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
15 20 worin R2 und R3 obige Bedeutung haben, reduktiv in die Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit Z = Einfachbindung und R1 = Wasserstoff überführt, diese gegebenenfalls mit enantiomerenreinem 1-Phenylethylisocyanat zur Verbindung der allgemeinen Formel
35 umsetzt, aus dem so erhaltenen Diastereomerengemisch das schwerer lösliche Diastereomere durch Kristallisation gewinnt, die so erhaltene diastereomerenreirie Verbindung der allgemeinen Formel (III) unter geeigneten Bedingungen zur enantiomerenreinen Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit Z = Einfachbindung und R1 = Wasserstoff spaltet, die-40 se gegebenenfalls unter alkylierenden Bedingungen zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Z = CH2 umsetzt, und gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie auch ihr racemisches Gemisch, in ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze überführt.
7. Pharmazeutische Präparate, enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, sowie deren Salze in Kombination mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
8. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 7, in Kombination mit anderen therapeutisch so wertvollen Verbindungen sowie Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Reizleitungssystemes wie z.B. altersbedingte Demenz oder Alzheimer-Krankheit. 14 AT 414 305 B
10. Verbindungen nach Anspruch 1, zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Reizleitungssystemes wie z.B. Parkinson-Krankheit, Tourett's-Syndrom oder Dyskinesie. 5 ·)Ί. Verbindungen nach Anspruch 1, zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel zur Be handlung von Erkrankungen des zentralen Reizleitungssystemes wie z.B. Angstzustände, Depression, Panik, Psychosen, Bulemie oder Anorexie.
12. Verbindungen nach Anspruch 1, zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel zur Be-io handlung von Erkrankungen des zentralen Reizleitungssystemes wie z.B. als Analgetika, Nozizieptiva, Neuroprotektiva, zur Verbesserung von Wahrnehmung und Aufmerksamkeit sowie in der Rauch-Ersatztherapie. 15 Keine Zeichnung 20 25 30 35 40 45 50
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