DE2724478A1

DE2724478A1 - Neue, in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2724478A1
Application number: DE19772724478
Authority: DE
Inventors: Matyas Dr Leitold; Guenther Dipl Chem Schmidt
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1977-05-31
Filing date: 1977-05-31
Publication date: 1978-12-21
Also published as: DE2821813A1; DE2724478C2

Description

sowie deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen I oder organischen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die aus einer oder mehreren der genannten Verbindungen und üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen bestehen.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten:

R₁ die freie Amino-, tert.-Butylamino-, N-Cyclohexyl-N-methyl- amino-, Dibenzylamino-, Benzylamino-, Trimethoxybenzylamino-, l-Äthyl-2-pyrrolidinylmethylamino-, l-Äthyl-3-piperidinylamino-, 9-Methyl-3,9-diazabicyclo/3.3.1_i/nonan-3-yl-, 1,2,5,6-Tetrahydro-1-pyridyl-, il-Benzylpiperidino-, l,2,3,6,7,8,9,9a-Octahydro-iH-pyrazino£i,2-a?pyrimidin-l(oder-8)yl-, eine 3- oder Ί-Hydroxypiperidino- oder Methoxypiperidino-, die 1,2,3»*♦-Tetrahydro-2-isochinolyl-, 3-AzaspiΓo/^5.57undecan-3-yl-, die ^-Oxopiperidinogruppe oder deren Äthylenketal, die Hexahydro-3-methyl-l-pyrimidinyl-, Thiomorpholino- oder 1-Oxido-thiomorpholinogruppe, Hexahydro-i-methyl-lH-l^-diazepin-l-yl -oder 2,6-Dimethylmorpholinogruppe,

A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und

Rp ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Äthylgruppe,

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. kann jedoch auch die Dimethylamine-, Diäthylamino-, Dipropyl- i amino-, Di-isopropy1amino-, Di-n-butylamino-, Di-isobutylamino-» Pyrrolidino-, Piperidino-, eine durch die Methyl- oder Äthylgruppe substituierte Piperidinogruppe oder die Morpholinogruppe bedeuten, sofern dann A eine geradkettig^ oder ver- i zweigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, i

Die neuen Verbindungen werden wie folgt hergestellt:

Durch Umsetzung eines ll-Halogenacyl-5,H-dihydro-6H-pyrido /2,3-b//l,ii?benzodiazepin-6-ons der allgemeinen Formel

CO

II,

^{in der} o-C - A - Hal

R₂ und A wie oben definiert sind und Hai ein Halogenatom darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel

R₁-H

III,

in der

R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.

Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft in einem indifferenten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise Alkohole wie Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, Ketone wie Aceton oder Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran verwendet, es können aber auch aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, eingesetzt werden. Es ist zweckmäßig, das Amin der allgemeinen Formel III in einem gentlgenden Überschuß einzusetzen, um den freiwerdenden Halogenwasserstoff zu binden; man kann aber

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auch andere halogenwasserstoffbindende Mittel, z.B. Alkalicarbonate, Alkalihydrogencarbonate oder tertiäre organische Amine wie Triäthylamin, Pyridin oder Dimethylanilin zusetzen. Die Umsetzung kann unter Abspaltung von Halogenwasserstoff über eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der sich anstelle der Gruppe -A-HaI eine entsprechende Alkenylengruppe befindet, verlaufen. Es lagert sich dann das Amin der allgemeinen Formel III an diese Alkenylengruppe an.

Dieser Reaktionsweise entsprechend lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch dadurch herstellen, daß man zuerst einer Verbindung der allgemeinen Formel II, die in einem inerten Lösungsmittel gelöst ist, durch Erhitzen, vorzugsweise auf Rflckflußtemperatur des Reaktionsgemisches, mittels eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, den Halogenwasserstoff entzieht, die dabei entstehende Verbindung der allgemeinen Formel II, in der anstelle einer Gruppe -A-HaI eine Alkenylengruppe steht, isoliert und diese Zwischenverbindung anschließend in einem ge- ;eigneten Lösungsmittel mit einem Amin der allgemeinen Formel III bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktion3gemische3 umsetzt

Als Lösungsmittel bei der ereten Reaktionsstufe, Abspaltung des Halogenwasserstoffs, dienen vorzugsweise höhersiedende Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aber auch aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, als halogenwasserstoffabspaltende Mittel beispielsweise Alkalicarbonate, Alkalihydrogencarbonate oder tertiäre organische Amine wie Triäthylamin, Pyridin oder Dimethylanilin. Die Umsetzung des so entstehenden Zwischenprodukts mit dem Amin der allgemeinen Formel III erfolgt in einem Lösungsmittel, beispielsweise in einem Alkohol, wie Äthanol, n-Propanol, Isopropanol oder in einem Keton, wie Aceton, oder in einem Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol.

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Die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₁ die freie Aminogruppe darstellt, ist zwar grundsätzlich nach dem oben beschriebenen Verfahren durch Umsetzung mit Ammoniak unter Druck in einem geschlossenen Gefäß möglich. Es ist jedoch bezüglich der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und zui" Erzielung befriedigender Ausbeuten vorteilhaft, eine Verbindung der allgemeinen Formel II zuerst mit Benzylamin oder einem beliebigen, kernsubstituierten Benzylaminderivat umzusetzen und die dabei entstehende Benzylaminoverbindung anschließend nach bekannten Methoden, zum Beispiel durch katalytische Hydrierung, in eine Verbindung der allgemeinen Formel T Überzuführen, in der R₁ eine freie Aminogruppe bedeutet.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren nach bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Oxalsäure als geeignet erwiesen.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können wie 'folgt hergestellt werden:

Durch Umsetzung einee 5,ll-Dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,ⁱl/benzodiazepin-6-ons der allgemeinen Formel

IV,

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in der

R2 wie oben definiert ist, mit einem Halogenacy!halogenid der

allgemeinen Formel

0 Il

Hai¹ - C - A - Hal V, :

in der I

A wie oben definiert ist und Hai und Hai¹, die gleich oder ver- | schieden sein können, Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Jod, be- ! deuten. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lö- j sungsmittel in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels j bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Als Lösungsmittel können beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Xylol, oder Äther, wie Diäthylather, Dipropyläther oder vorzugsweise cyclische Äther, wie Dioxan, verwendet werden. Als halogenwasseretoffbindende Mittel eignen sich tertiäre organische Amine, wie Triäthylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin, Pyridin, oder auch anorganische Basen wie Alkalicarbonate oder Alkalihydrogencarbonate. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt in üblicher Weise, die Ausbeuten betragen bis zu 90 % der Theorie. Die gebildeten Halogenacylverbindungen der allgemeinen Formel II sind meist gut kristallisierbare Substanzen, die auch ohne weitere Reinigung als Rohprodukte für die weitere Umsetzung verwendet werden können. Es wurden beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung !der allgemeinen Formel II

a) mit 2-Chlorpropionylchlorid in Dioxan als Lösungsmittel das

i ll-(2-Chlorpropionyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b7/l,^|l7benzodiazepin-6-on, F. 215-2l8°C (aus Äthanol)

: und

ll-(2-Chlorpropionyl)-5-methyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b7 /I,l|7benzodiazepin-6-on, F. 21O-212°C ( aus Acetonitril),

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mit 3-Chlorpropionylchlorid in Dioxan als Lösungsmittel das 11-(3-Chlorpropiony1)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,Vbenzodiazepin-6-on, P. 2l6-2l8°C (Zers.);

b) mit 4-Chlorbutyrylchlorid in Xylol als Lösungsmittel das ll-(l«-Chlorbutyryl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,1?benzodiazepin-6-on, P. 2O5-207°C (aus Essigester),

c) mit 5-Chlorvalerylchlorid in Xylol das

ll-(5-Chlorvaler>'yl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b_7/l,^7benzodiazepin-6-on, P. 17O-172°C (aus n-Propanol)

und

d) mit o-Chlorcaproylchlorid in Xylol das

ll-(6-Chlorcaproyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b?/l,i7benzodiazepin-6-on, P. 128-13O°C (Zers.), I

erhalten.

Aus den so erhaltenen ll-(Halogenacyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido /2,3-b7/l,1/benzodiazepin-6-onen erhält man leicht, wie oben I

bereits ausgeführt, die in 11-Stellung eine Alkenylacylgruppe enthaltenden Zwischenprodukte für die weitere Umsetzung mit einem | Amin der allgemeinen Formel III. So erhält man beispielsweise j aus dem ll-(3-Chlorpropionyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b7/i,M/ benzodiazepin-6-on in Dioxan als Lösungsmittel nach einstündigem Kochen bei Rückflußtemperatur in Gegenwart eines überschußes an Triäthylamin in guter Ausbeute das ll-(Acryloyl)-5,H-dihydro-6H-pyrido/2,3-b7/£,!j7benzodiazepin-6-on vom F. >235°C (Zers.) (aus Acetonitril) (vgl. DT-PS 1 936 670).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind literaturbekannt (vgl. DT-PS 1 179 913 und 1 204 680).

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Die neuen Verbindungen und ihre Salze weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf, insbesondere wirken si· ulkushemmend und sekretionshemmend.

Es wurden die Substanzen

11- 4/_>(l-Äthyl-2-pyrrolidinyl)methylamino7acetyl^-5,ll-dihydro- : 5-methyl-6H-pyrido/2,3-b?/l,Obenzodiazepin-6-on = A, i

5,ll-Dihydro-lw7^-methoxypiperidino)acetyl.7-6H-pyrido/2,3-b? :

/!»!»/benzodiazepin-ö-on = B, ι

5,ll-Dihydro-ll-/3-(2-methylpiperidino)propionyl/-6H-pyrido i

./2,3-b?/l,M7benzodiazepin-6-on = C, '

! 5,ll-Dihydro-ll-(3-piperidinopropionyl)-6H-pyrido/2,3-b7/I,|j7 benzodiazepin-6-on = D,

5,ll-Dihydro-ll-(t»-pyrrolidino-butyryl)-6H-pyrido/2,3-b7/~i,jl7 benzodiazepin-6-on = E

im Hinblick auf ihre hemmende Wirkung auf die Bildung von Streß-Ulcera bei Ratten und auf ihre spasmolytische Wirkung, bezogen auf Atropin, unter Berücksichtigung der akuten Toxizität, untersucht.

Die hemmende Wirkung auf die Bildung von Streß-Ulcera bei Ratten wurde nach der Methode von K. Takagi und S. Okabe. Jap. Journ. Pharmac. 18, S. 9 bis 18 (1968), untersucht. Oeffltterte weibliche Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 220 und 260 g wurden einzeln in kleine Drahtkäfige gesetzt und anschließend senkrecht in ein Wasserbad, welches bei einer Temperatur von 23°C konstant gehalten wurde, 16 Stunden lang so eingestellt, daß nur noch der Kopf und das Brustbein über die Wasseroberflfiche herausragten. Die Wirksubstanzen wurden etwa 5 bis 10 Minuten vorher den Tieren peroral verabreicht. Pro Substanz wurden fünf Tiere verwendet.

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Die Kontrolltiere erhielten in gleicher Weise 1 ml einer 0,9%ϊ%βη physiologischen Kochsalzlösung oder 1 ml einer 1%-igen Tyloselösung. Nach 18 Stunden wurden die Patten mittels einer Überdosis von Chlorftthyl getötet, der Magen entnommen, entlang der großen Kurvatur aufgeschnitten und auf eine Korkscheibe ausgespannt. Die Auswertung erfolgte nach den in Med. Exp., jl, S. 28'I bis 292 (1961), beschriebenen Verfahren von Marazzi-Uberti und Turba und nach dem von Takagi und Okabe in der oben zitierten Literaturstelle angegebenen Verfahren.

Die spasmolytische Wirkung wurde in vitro am Meerschweinchen-Colon in der Versuchsanordnung nach R. Magnus, PflMgers Archiv, 102, S. 123 (1904), bestimmt. Zur Krampferzeugung diente Acetylcholin, als Vergleichssubstanz Atropinsulfat. Das Spaetikum wurde eine Minute vor der Zugabe des Spasmolytikums zugegeben, die Einwirkungszeit des Spasmolytikums betrug 1 Minute. Es konnte auch an Ratten beobachtet werden, daß die atropinartigen Nebenwirkungen, wie Hemmung der Speichelsekretion, bei den Substanzen A bis E gänzlich fehlen oder deutlich herabgesetzt sind. Die akute Toxizität wurde nach peroraler Applikation der Wirksubstanzen an nüchterne, weiße Mäuse von 18 bis 20 g Körpergewicht bestimmt. Die Beobachtungszeit betrug I¹* Tage.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:

Substanz	A	%	Ulkushemmung in	I 25 I 12,5	VO	Spasmolyse	^DL50
	B	(Ratte) nach per-	mg/kg		(Acetylcholin)	peroral
	C	oraler Applikation	90 90		ι bezogen auf	mg/kg
	D	50	79 53		Atropin = 1	Maus
	E		84 . 79
	95	69 58		1/250	r~ 1500 *
89	58 18		1/125	>1000 **
95			1/50	>1000 *^yy
84		1/125	^2000 ****
79	1/190	>1500 ■■****

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* bei I500 mg/kg zwei von ^ Tieren gestorben ** bei 1000 mg/kg zwei von 5 Tieren gestorben *** bei 1000 mg/kg eines von 5 Tieren gestorben ***# bei 2000 mg/kg drei von 5 Tieren gestorben 1500 mg/kg eines von 6 Tieren gestorben

Die spasmolytische Wirkung der Substanzen A bi3 E ist im Vergleich zu der des Atropinsulfats bedeutend schwächer, damit auch die atropinartigen Nebenwirkungen.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

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Beispiel 1

11- {/[ii-^thyi-^PyrrolidinylJmethylamirK^acetyl^ -5,11-dihydro-

/^T ,^/benzodiazepin^-on

9,0 g ll-Chloracetyl-5,ll-dihydro-5-methyl-6H-pyrido/2,3-b?/l,l»7 benzodiazepin-6-on, 3,5 g Natriumcarbonat und 4 g l-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin wurden in 100 ml Äthanol 1,5 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Es wurde heiß abgesaugt, das Piltrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Acetonitril und anschließend aus Essigester umkristallisiert.
P. = 169-171° C
Ausbeute: 48 % der Theorie

'Dihydrochlorid: P. = l87-19O°C (aus Äthanol)

I Beispiel 2

5,ll-Dihydro-ll-/(4-methoxypiperidino)acetyl/-6H-pyrido£2,3-b7 /1.^7benzodiazepin-6-on

!5,8 g

Izepin-6-on und 15 ml 4-Methoxypiperidin wurden in 200 ml Benzol j 15 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Es wurde heiß abgesaugt, Idas Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Isopropanol j umkristallisiert.

F. = 219-220°C

Ausbeute: 55 % der Theorie

Beispiel 3

ll-Dibenzylaminoacetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b_7/l,U7benzodiazepin-6-on

6 g ll^^ zepin-6-on, 4,2 g Dibenzylamin und 2,1 g Triäthylamin wurden in 100 ml abs. Dioxan 15 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach

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" ¹⁷ " 272A478

dem Abkühlen wurde das gebildete TriJi thy lamin-hydro Chlorid abgetrennt und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal aus Äthanol umkristallisiert. F. = 187-189°C
Ausbeute: 60 % der Theorie

Beispiel M

! 5,ll-Dihydro-ll-/J5-(2-methylpiperidino)propionyl7-6H-pyrido

/*2₁3-b7/l.¹>7benzodiazepin-6-»on

i 16 g ll-(3-Chlorpropionyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2_>3-b7/l,¹i7 jbenzodiazepin-6-on wurden in 200 ml Isopropanol nach Zusatz von 20 ml 2-Methylpiperidin 1 Stunde unter Rückfluß gekocht und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt, ammoniakalisch gemacht und mit Chloroform ausgeschüttelt. Der Rückstand des Chloroformextrakts wurde über eine Kieselgelsäule gereinigt. Das Eluat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. F. = 197-199°C (unter Zersetzung)
Ausbeute: 65 % der Theorie

Beispiel 5

5,11-Dihydro-11- (3-piperidinopropiony 1 )-6H-py rido/2,3-b? /1, *»7 !benzodiazepin-6-on

4,9 E ll-Acryloyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido/^2,3^ pin-6-on wurden in 150 ml Dioxan nach Zusatz von 15 ml Piperidin 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Amin wurden dann im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wurde aus n-Propanol umkristallisiert. F. = 230 C (unter Zersetzung)
Ausbeute: 72 % der Theorie

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Beispiel 6

ll-£3-(Benzylamino)propionyl/-5»H-dihydro-6H-pyrido/2,3-b/ /!»M/benzodiazepin-6-on

^!6,0 g ll-(3-Chlorpropionyl)-5,ll-dihydro-ßH-pyrido/2,3-b7/I₁'<7 ίbenzodiazepin-6-on, 2,3 g Natriumcarbonat und 4,¹J g Benzylamin !wurden in 80 ml Äthanol 4 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, iEs wurde heiß abgesaugt, der Alkohol abdestilliert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt. Das eingedampfte Eluat wurde zweimal aus n-Propanol umkristallisiert. P. = 155-158°C
Ausbeute: ¹Jl % der Theorie

Beispiel 7

ll-(3-Aminopropionyl)-5»ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b7/l,¹i7benzodiazepin-6-on

il6,l» g ll-/3-(Benzylamino)propionyl/-5,ll-dihydro-6H-pyrido I /2,3-b//l,|j7benzodiazepin-6-on (hergestellt nach Beispiel 6) wurden mit 3 g Palladium-Kohle in 300 ml abs. Äthanol 7 Stunden j lang bei 70°C und 5 atm. hydriert. Vom Katalysator wurde abgej saugt, der Alkohol abdestilliert und der Rückstand über eine j Säule gereinigt. Nach dem Eindampfen des Eluats wurde der Rückstand aus Äthanol umkristnllisiert.
P. = 198-2OO°C
!Ausbeute: 37 % der Theorie

Beispiel 8

ll-/ji-(Diäthylamino)butyryl7-5,ll-dihydro-5-methyl-6H-pyrido ; /2^-bZ/l.^benzodiazepin-o-on-hydrochlorid

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4,3 g ll-Ci-Chlorbutyryl)-5,ll-dihydro-5-methyl-6H-pyrido/^2,3-b7 /l,4_/benzodiazepin-6-on und 1,9 F Diäthylamin ließ man in 70 nü Dimethylformamid 3 Wochen lang bei Raumtemperatur stehen. Dann wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt das Hydrochlorid vom F. = 233-235°C
!Ausbeute: 5¹* % der Theorie

Beispiel 9

5,ll-Dihydro-ll-(i|-pyrrolidino-butyryl)-6H-pyrido/2,3-b7/l,47 benzodiazepin-6-on

5,5 g ll-(¹»-Chlorbutyryl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b7/"i,V ibenzodiazepin-6-on, Ι,Ί g Pyrrolidin und 2,1 g Natriumcarbonat wurden 10 Stunden lang in einem Gemisch von 80 ml absolutem !Äthanol und 20 ml absolutem Dioxan unter Rückfluß erhitzt. Es wurde heiß abgesaugt, das Piltrat wurde im Vakuum zur Trockene !eingedampft und der Rückstand wurde über eine Kieselgelsäule geireinigt. Das Eluat wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. JF. = 163-165°C

Auebeute: 55 % der Theorie

Beispiel 10

ll-/(l-Äthyl-3-piperidyl)aminoacetyl/-5,ll-dihydro-6H-pyrido /2,3-b7/l .^7benzodiazepin-6-on

7,2 g ll-Chloracetyl^ll-dihydro-eH-pyrido/^-bJ/lji/benzodiazepin-6-on, 2,8 g Natriumcarbonat und 3,8 g 1-Äthyl-3-amino-'piperidin wurden in 100 ml Äthanol 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wurde heiß abgesaugt, das Piltrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt. Das eingedampfte Eluat wurde aus Essigester umkristallisiert. P. = 11»7-1^|<8^OC
Ausbeute: 58 % der Theorie

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Beispiel 11

5,11-Dihydro-11-/(hexahydro-Ί-methyl-IH-I,JJ-diazepin-l-yl)acety1/-6H-pyrido/2,3-b//l.¹l7ben2odiazepin-6-on-dihydrochlorid

8,6 g 11-Chloracety 1-5,H-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,¹»7benzodiazepin-6-on, 3»5 g Natriumcarbonat und Ί,5 g Hexahydro-1-methyllH-l^-diazepin wurden in 100 ml Äthanol 2,5 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Es wurde heiß abgesaugt, der Alkohol abdestilliert und der Rückstand mit Dioxan verrieben. Die abgeschiedenen Kristalle wurden in Äthanol gelöst und durch Zugabe von konz. Salzsäure in das Dihydrochlorid überführt. Nach Umkristallisation aus 9¹» Zigem Äthanol
P. = 2'11-2¹IJ⁰C (unter Zersetzung),
Ausbeute: 47 % der Theorie«

Beispiel 12

5,ll-nihydro-ll-(5-pyrrolidino-valeryl)-6H-pyrido/2,3-b7/i,V benzodiazepin-6-on

Ί,5 g ll-(5-Chlorvaleryl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,il7 !benzodiazepin-6-on und 10 ml Pyrrolidin wurden in 100 ml Äthanol 12 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Der Alkohol wurde abdejstilliert, der Rückstand in Chloroform/Wasser gelöst, die orgajnische Phase zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus iEssigester umkristallisiert.
P. = 157-159⁰C
Ausbeute: ^5 % der Theorie

Die s/iulenchromatographische Reinigung der Rohprodukte erfolgte bei den entsprechenden Beispielen an Kieselgelsäulen unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform, Methanol , Cyclohexan und konz. Ammoniak im Verhältnis von 68:15:15:2 als Lösungsmittel und Eluens.

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Bsp.

Schmelzpunkt (umkrist. aus)

Ausbeute %

hergestellt gemäß BeisDiel

13

-N

CH.

-CH₂-CK₂-

Hydrochloric!: F. = 220-221⁰C (Acetonitril)

-N

CH

*CH.

Hydrochloric!: F. = ?O7-2O9°C(Zers) (Acetonitril)

15

16

-N

C₂H₅

Hydrochlorid: F. s 230-232⁰C (Äthanol/Isoor^oanol)

39

Hydrochlorid: F.= 209-211⁰C (Acetonitril)

17

-N^-

CH

,-CH

CH-

—-CH

F.= 145-1^7 C (Cyclohexan)

30

Bsp.

Schmelzpunkt (unkrist. aus)

Ausbeute

hergestellt gemäß Beisp.

18

/^K3

NH-C-CH,

-CH₂-

F. = 198-20O⁰C

(Essigester/ Chloroform)

37

19

-CH₂-

F. = 213-215°C (IsoDroDanol)

63

20

-CH₂-

F. = 170-17¹I⁰C (Acetonitril)

35

21

H₂

F. = 198-20O⁰C (Zers.) (n-Propanol)

36

22

CH₂-

F. = 173-17^°C (Isopropanol)

79

23

C₂H₅

CH₂-CH₂

- H» 3°C

(Essigester)

48

Bsp.	^Rl	H	A	Schmelzpunkt (umkrist. aus)	Ausbeute r	hergestellt gemäß Beispiel
24	-α	CH,	-CH₂-CH₂-	F. = 2O4-2O7°C (Zers.) (Acetonitri:	83 .)
25	~^N\	CH₃	-CH₂-CH₂-	F. = 155-156⁰C (Xylol)	88	4
26	-Q	CH,	-(ClO₃-	F. = 122-123°C (Butylacetat)	21	3
27		H	- CH₂-CH₂-	F. = 160-162⁰C (Xylol)	53	4 ^
28		CH,	-(CH₂J₃-	F. = 157-158⁰C (Acetonitril)	33	3
29		-(CH₂)₃-	F. = 12H-125°C (Isopropanol)	26	NO 3 S
■ο
■ο
-ο

Bsp. Schmelzpunkt (umkrist. aus)

Ausbeute %

hergestellt gemäß Beispiel

30

CH,

F. = 104-106 C (Isopropanol) HydroChlorid: P. s 260-262⁰C (Methanol/Xthanol)

90

co

-N'

-(CH₂J₃-

F. = 17.4-175 C (Acetonitril)

29

-N

-CH₂-CH₂-

F. = 185-187°C (Zers.) (Acetonitril)

78

33

- N

'2^H5

-CH₂-CH₂-

F. = 115-116⁰C (Cyclohexan)

53

-N

-CH₂-

F. = 218-219 C (Äthanol/Äther)

63

Bsp.	^Rl	^R2	A	_t Schmelzpunkt (umkrist. aus)	Ausbeute %	hergestellt Kemäß Beisüiel
35	-Q-OH	H	-r-μ - Oh₂	F. = 247-248⁰C (Äthanol/Äther)	54	2
36	-Q-CH₂Hf^	^ H	-CH₂-	F.= 228-23O⁰C (Äthanol)	60	6
37	-OO	H	_"tJ _	F. = 2l6-2l8°C (Acetonitril)	59	² iO
38		H	-CH₂-	F. = 223-225°C (Zers.) (Äthanol)	43	6
39	-N \ Q	CH₃	-CH₂-	F. = 177-178⁰C (Isopropanol)	39	6 ro
40	-O=⁰	H	-CH₂-CH₂-	F. = 210-212⁰C (Zers.) (Äthanol)	24	KJ 6 -c- CO

oo ο co

Bsp.	^Rl	O	P '2	A	Schmelzpunkt (unkrist. aus)	Ausbeute	hergestellt gemäß Eeisp.
41			H	-CH₂-	F. = 219-221⁰C (Isopropanol)	72	6
«	-< XT		CH,	-CH₂-	F. = 191-192⁰C (Äthanol)	83	6
43			H	-CH₂-CH₂-	F. = 228-23O°C (Äthanol)	18	2
44			H	-(CH₂,,-	F. = 138-14O⁰C (Essigester)	27	6 "
45			H	-CH₂-	F. = 217-219°C (Isopropanol)	58	6
46		H	-CH₂-CH₂-	F. = 208-21O⁰C (Zers.) (Acetoniti	85 -il)	ISj Ii
-OD
-O
-N 0

Bsp.	ρ	2	CH,	A	Schmelzpunkt (umkrist, aus)	Ausbeute	hergestellt KemäÄ Beispiel
»7	-Ο	H	-CH₂-CH₂-	F. = 2OO-2O2°C (Xylol)	55	4
48		H	-CH₂-	F. = 262-264⁰C (Isopropanol)	51	4
49	/—\ \j	H	-CH₂-	F. = 246-248⁰C (n-?ropanol)	62	6
50	-N S-O	H	-CH₂-	F. = 245-246⁰C (n-Prooanol)	59	6 ^j
51	<P	H	-CH₂-	F. = 210-211⁰C (Isopropanol)	72	2
52	■er¹"⁵	-CH₂-	F. = 214-216⁰C (Isopropanol)	45	72U78 VO

co ο co

ο ο co

Bsp.	/ -N	^Rl	*CH₃ y*	^R2	A	Schmelzpunkt (umkrist. aus)	Ausbeute	hergestellt gemäß Beispiel
53				H	-CH₂-	F. = 237-2l»O°C (Zers.) (Isopropanol)	57	6
	r		H	-CH₂-	F. = 237-239⁰C (Äthanol)	H6	6

272U78

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze lassen sich in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z.B. in Lösungen, Suppositorien, Tabletten oder Teezubereitungen, einarbeiten. Die Einzeldosis betrögt für Erwachsene bei peroraler Applikation 5 bis 50 mg, die bevorzugte Einzeldosis 10 bis 30 mg, die Tagesdosis 20 bis 100 mg, die bevorzugte Tagesdosis 30 bis 100 mg.

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- 30 - 272U78

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungs formen:

Beispiel T

Tabletten mit 10 mg 11-j/7l-Äthy1-2-pyrrolidinyl)methylamino7 acetyl|-5,ll-dihydro-5-methyl-6H-pyrido/2,3-b?/l,¹i7benzodiazepin-6-on

Zusammensetzung:
1 Tablette enthalt:

Wirkstoff 10,0 mg

Milchzucker 1*48,0 mg

Kartoffelstärke 60,0 mg

Magnesiumstearat 2,0 mg

220,η mg

Hers tellungsverfahren:

Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein lOfiger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Milchzucker und die restliche Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei i»5 C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt.

Tablettengewicht: 220 mg

Stempel: 9 mm

Beispiel TT

Dragees mit 10 mg 11-^/Tl-Äthy 1-2-pyrrolidi ny Dmethy lamino/

acetyl^-5,ll-dihydro-5-niethyl-6H-pyrido/2,3-b//l,^7benzodiazepin-

809851 /0035

' ³¹ - 272Λ478

Die nach Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Dienenwachs poliert.

Drageegewicht: 300 mg

Beispiel ITI

Ampullen mit 2 mg 11- ^/Jl-Kthyl-2-pyrrolidinyl)methylamino7 acetylv-5»H-dihydro-5-methyl-6H-pyrido/_2,3-b//l,¹J/benzodiazepin

-6»on-dihydrochlorid

Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält:

Wirkstoff 2,0 mg

Natriumchlorid 8,0 mg

Dest. Wasser ad 1 ml

Herstellungsverfahren:

Die Wirksubstanz und Natriumchlorid werden in dest. Waeser gelöst und anschließend auf das gegebene Volumen aufgefüllt. Die Lösung wird sterilfiltriert und in ImI-Ampullen abgefüllt. Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C.

Beispiel IV

Suppositorien mit 15 mg 11- j/(l-Kthyl-2-pyrrolidinyl)methylamino/ acetyl?-5,ll-c3ihydro-5-methyl-6H-pyrido/2_>3-b7/l,ⁱr/benzodiazepin-6-on

Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält:

809851 /0035

Wirkstoff 15,0 mg

Zäpfchenmasse (z.B. Witep3ol W *J5 ^R ) 1 685.0 mg

1 700,0 mg

Herstellungsverfahren:

Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in der geschmolzenen und auf *»0°C abgekühlten Zäpfchenmasse suspendiert. Man gießt die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte Zäpfchenformen aus. Zäpfchengewicht: 1,7 g

Beispiel V
//l-Äthyl-2-pyrrolidinyl)methylamino/

acetyl£-5,ll-dihydro~5-methyl-6H-pyrido/2,3-b?/l,Vbenzodiazepin-6-on-dihydrochlorid

:Zusammensetzung:

j 100 ml Tropflösung enthalten:

I p-Oxybenzoesäuremethylester 0,035 g

p-Oxybenzoesäurepropylester 0,015 g

¹ Anisol 0,05 g

j Menthol 0,06 g

Äthanol rein 10,0 g

¹ Wirkstoff 1,0 g

Natriumcyclamat 1,0 g

Glycerin 15,0 g

Dest. Wasser ad 100,0 ml

Herstellungsverfahren:

Die Wirksubstanz und Natriumcyclamat werden in ca. 70 ml Wasser gelöst und Glycerin zugefügt. Man löst die p-Oxybenzoesäureester, Anisol sowie Menthol in Äthanol und fügt diese Lösung unter

809851 /0035

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Rühren der wässrigen Lösung zu. Abschließend wird mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt und schwebeteilchenfrei filtriert.

1 ml Tropflösung = 10 mg Wirkstoff

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Claims

Dr. Karl Thomae GmbH
Case 5/710
Dr. Bu/ro

Neue, in 11-Stellung substituierte 5,H-Dihydro-6H-pyrido^_>3-b7/l,M7benzodiazepin-6-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Patentansprüche:

' IJ Neue, in 11-Stellung substituierte 5,H-Dihydro-6H-pyridc y /^^-b/ZljlJ/benzodiazepin-o-on-derivate der allgemeinen Formel

I,

CO-A - R₁

in der

R₁ die freie Amino-, tert.-Butylamino-, N-Cyclohexy1-N-methylamino-, Dibenzylamino-, Benzylamino-, Trimethoxybenzylamino-, l-Äthyl-2-pyrrolidinylmethylamino-, l-Äthyl-3-piperidinylamino-, 9-Methyl-3>9-diazabicyclo/3.3.1_:7nonan-3-yl-> 1,2,5>6-Tetrahydro-1-pyridyl-, ^-Benzylpiperidino-, 1,2,3,6,7,8,9,9a-

809851/0035 -^

INSPECTED

Octahydro-¹»H-pyrazino/_l,2-a7pyrimidin-l(oder-8)yl-, eine 3- oder ^-riydroxypiperidino- oder Methoxypiperidino-, 1,2,3,¹J-Tetrahydro-2-isochinolyl-, 3-Azaspiro/3· 5/undecan-3-yl-, ¹J-OxO-piperidinogruppe oder deren Äthylenketal, die Hexahydro-3- ', methyl-1-pyrimidinyl-, Thiomorpholino- oder 1-Oxido-thiomorpholinogruppe, die Hexahydro-il-methyl-lH-l,lJ-diazepin-1-yl-

oder 2,6-Dimethylmorpholinogruppe, ;

A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 |

Kohlenstoffatomen und

Rp ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Xthylgruppe, bedeuten] wobei

R₁ jedoch auch die Dimethylamine-, Diäthylamino-, Dipropylamino-, Di-Isopropylamino-, Di-n-butylamino-, Di-isobutylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, eine durch die Methyl- oder Äthylgruppe substituierte Piperidinogruppe oder die Morpholinogruppe bedeuten kann, sofern dann A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

2. 11- "j/(l-Äthyl-2-pyrrolidinyl)methylamino7acetyl^ -5,11-dihydro-5-methyl-6H-pyrido/2,3-b7/l,Jj7benzodiazepin-6-on und dessen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

3. 5,ll-Dihydro-ll-/(¹l-methoxypiperidino)acetyf7-6H-pyrido/2,3-b7 /_i,|l/benzodiazepin-6-on und dessen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

l». 5_tll-Dihydro-ll-/3-(2-methy]piperidino)propiony]V-6H-pyrido /2,3-b7/l,47benzodiazepin-6-on und dessen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

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272U78

5. 5,H-Dihydro-ll-( 3-piperidinopropionyl)-6H-pyrido/2,3-b7 /l^/benzodiazepin-o-on und dessen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

6. 5,11-Dihydro-ll-(Ί-pyrrolidino-butyryl)-6H-pyrido/2,3-b7 /"!,!T/benzodiazepin-ö-on und dessen Säureadditionssalze mit anorganischen odeß organischen Säuren. I

7. ll-/(l-Äthyl-3-piperidyl)aminoacetyl/-5,ll-dihydro-6H-pyrido /2,3-b?/_>l,U./benzodiazepin-6-on und dessen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

8. Verfahren zur Herstellung von neuen 5,11-Dihydro-6H-pyrido /2,3~b7/^l,ⁱ*/benzodiazepin-6-on-derivaten der allgemeinen Formel

in der

R₁ die freie Amino-, tert.-Butylamino-, N-Cyclohexyl-N-methyl amino-, Dibenzylamino-, Benzylamino-, Trimethoxybenzylamino-, l-Kthyl-2-pyrrolidinylmethylamino-, l-Äthyl-3-piperidinylamino-, 9-Methyl-3,9-diazabicyclo/3.3.l/7nonan-3-yl-, 1,2,5,6 Tetrahydro-1-pyridyl-, M-Benzylpiperidino-, 1»2,3,6,7,8,9,9a-Octahydro-'IH-pyrazino/l,2-a7pyrimidin-l(oder-8)yl-, eine 3- oder '»-Hydroxypiperidino- oder Methoxypiperidino-, l,2,3,^fl- Tetrahydro-2-isochinolyl-, 3-Azaspiro/5.57*undecan-3yl-,

809851/0035 " "

^-Oxopiperidinogruppe oder deren Äthylenketal, die Hexahydro-3-methyl-l-pyrimidinyl-, Thiomorpholino- oder 1-Oxido-thiomorpholinogruppe, die Hexahydro-'i-methyl-lH-lj'J-diazepin-l-yl- oder 2,6-Dimethylmorpholinogrupe,

eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und

ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Äthylgruppe, bedeuten, wobei

jedoch auch die Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino-, Di-Isopropylamino-, Di-n-butylamino-, Di-isobutylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, eine durch die Methyl- oder Äthylgruppe substituierte Piperidinogruppe oder die Morpholinogruppe bedeuten kann, sofern dann A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und von deren physiologisch vertraglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß ein ll-Halogenacyl-Sill-dihydro-öH-pyrido/2,3-b7/l,4/benzodiazepin-6-on der allgemeinen Formel

N CO

II.

0-C .A- Hai

in der

Rp und A wie oben definiert sind und Hai ein Halogenatom darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel

R₁-H III,

in der R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umgesetzt

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und gewUnschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeine Formel I in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.

9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem indifferenten Lösungsmittel bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt wird.

:10. Verfahren gemäß Anspruch 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels erfolgt, wobei als halogenwasserstoffbindendes Mittel auch ein Überschuß des Amins der allgemeinen Formel III eingesetzt werden kann.

11. Verfahren gemäß Anspruch 8, 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß ein ll-Halogenacyl^.ll-dihydro-en-pyrido^^-by/ljil/benzodiazepin-6-on der allgemeinen Formel II in einem organischen indifferenten Lösungsmittel durch Erhitzen auf Rückflußtemperatur mittels eines halogenwasserstoffbindenden Mittele in eine solche Verbindung der allgemeinen Formel II übergeführt wird, in der sich anstelle der Gruppe -A-HaI eine Alkenylengruppe befindet und eine solche Zwischenverbindung anschließend mit einem Amin der allgemeinen Formel III in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt wird.

12. Verfahren gemäß Anspruch 9 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Alkohole, Ketone, Äther oder aromatische Kohlenwasserstoffe und als halogenwasserstoffbindende Mittel Alkalicarbonate oder Alkalihydrogoncarhonate oder tertiäre organische Amine verwendet werden.

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13. Verfahren gemäß Anspruch 8 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ die freie Aminogruppe
darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II zuerst mit Benzylamin oder einem
Benzylaminoderivat umgesetzt wird und die dabei entstehende Benzylaminoverbindung durch katalytische Hydrierung in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R. die freie
Aminogruppe bedeutet, übergeführt wird.

11. Arzneimittel bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.

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