SU797578A3 - Способ получени производных бензо-диАзЕпиНОНА или иХ СОлЕй - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНОНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ этилом, или морфолиновую группу, если А означает неразветвленнуго алкиленовую группу с 2-5 атомами углерода, или их солей. Цель изобретени  - получение новых полезных соединений, расшир ющих арсенал средств воздействи  на живой организм, Цель достигаетс  путем синтеза последних, основанного на известной реакции аминировани галоидалкилов вторичными аминами. Реакцию обычно осуществл ют в среде инер ного органического растворител  (спирты, эфи толуол и др.) при температуре . от комнатной до температуры кипени  растворител ; желательно присутствие галогенводород св зующего агента, в качестве которого используют или из быток вторичного амина, или карбонат или би карбонат щелочного металла 1. Производные бензодиазепинона обшей форм лы 1 получают взаимодействием соединени  общей формулы П сс: в « CO-A-HQl где RI и А вышеуказанные значени , а На. означает атом галогена; с соединением общей формулы III RI - Н, где RI имеет вышеуказанные значени . Реакцию предпочтительно провод т в среде инертного растворител  при температуре от комнатной до точки кипени  растворител . В качестве растворител  пригодны спирты, так как зтанол, н-пропанол, изопропанол, кетоны, такие как ацетон, .или простые эфиры, такие как диоксан или тетрагидрофуран, ароматичес кие углеводороды, такие как бензол или толуол . Целесообразно проводить реакцию в при сутствии св зующего галогенводород агента, в качестве которого можно примен ть избыто соединени  формулы (ГП) или карбонат или бикарбонат щелочного металла, или третичный органический амин. Соединение общей формулы (Т) выдел ют в свободном виде или в виде соли с неорганической или органической кислотой, такой как, например, сол на , бромистоводородна , серна , фосфорна , винна , лимонна , фумарова , малеинова ,  нтарна  или щавелева  кислоты. Пример 1. 11- {(1-Этш1-2-пирролидинил ) - метиламино ацетил -5,11- дигидро- 5-метил-6Н-пиридо 2 ,3-Ы 1,41бензодиазепин-6-он . 9,0 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро-5-метил6Н-пиридо 2 ,3-Ы 1,41 -бензодиазепин-6-она. 3,5 г карбоната натри  и 4 г 1-этил-2-аминометил-пирролидина в 100 мл зтанола кип т т с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Отсасывают в гор чем состо нии, фильтрат упаривают досуха и остаток перекристаллизоБывают из ацетонитрила и затем из уксусного эфира. Точка плавлени  169-171°С, выход 48% теории. Дигидрохлорид: т. lOi. 196-198° С (из этанола). Пример 2. 5,11-Дигидро-1и(4-метоксипиперидино ) ацетил -бН-пиридо 2,3-Ь 1-4 бензоД1йазепин-6-он . 5,9 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро-6Н-пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин-6-она и 15 мл 4-метоксипиперидина в 200 мл бензола кип т т с обратным холодильником в течение 15 ч. Отсасывают в гор чем состо нии, растворитель удал ют и остаток перекристаллизовывают из изопропанола . Точка плавлени  219-220°С, выход 55% теории. Пример 3. 11-Дибензиламиноацетил-5 ,11-дигидро-6Н-пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазеПИН-6-ОН . 6 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро-6Н-пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин-6-она, 4,2 г дибензиламина и 2,1 г тризтиламина в 100 мл абсолютнбго диоксана нагревают с обратным холодильником в течение 15 ч. После охлаждени  отдел ют получаемый гидрохлорид триэтиламина , фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток два раза перекристаллизовывают из этанола . Точка плавлени  187-189° С, выход 60% теории . Пример 4. 5,11-Дигидро-11- 3-(2-мегилпиперидино ) пропионил -бН-пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин 6-он. К 16 г 11-(3-хлорпропионш1)-5,11-дигидробН-пиридо 2,3-Ь 1,4 -бензодиазепин-6-она в 200 мл изопропанола добавл ют 20 мл 2-метилпиперидина , кип т т с обратным холодильником раствор в течение 1 ч и в вакууме упаривают досуха. Остаток смешивают с водой, подщелачивают аммиаком и экстрагируют хлороформом путем встр хивани . Остаток хлороформенного экстракта очищают на колонне с силикагелем. Элюат упаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из изопропанола . Точка плавлени  197-199°С (при разложении ), выход 65% теории. Пример 5. 11-(3-Бeнзилaминo)-пpoпиoнил -5 ,ll-дигидpo-6H-пиpидb 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин-6-он. 6,0 г 11-(3-хлорпропионил)-5,11-дигидро-бН-пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин-6-она. 2,3 г карбоната натри  и 4,4 i беизиламина в 80 мл этанола нагревают с обратным холодиль ником р течение 4 ч. Отсасывают в гор чем состо нии, отгон ют спирт и остаток очищают на колонне с силикагелем. Элюат упаривают и остаток дважды перекристаллизовывают из н-пропанола. Точка плавлени  155-158°С, выход 41% тео рии. Пример 6. Гидрохлорид (дизтиламино )бутирил 1-5,11-дигидро-5-метил-6Н-пиридо (2,3-Ь 1,4 бензодиазепин-6-она. 4,3 г 11-(4-хлорбутирил)-5,11-дигидро-5-метил-бН-пиридо 2,3-Ь 1,41 бензодиазепин-6-она и 1,9 г диэтиламина в 70 мл диметилформамида оставл ют сто ть при комнатной температуре в течение трех недель. Затем упаривают в вакууме досуха и остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Получают гид хлорид с точкой плавлени  233-235°С. Выход 54% теории. Пример 7. 5,1 l-Дигидpo-ll-(4-пиppoлидинo-бyтиpил )-6H-пиpидo 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин-6-он . 5,5 г 11-(4-хлорбутирил)-5,11-дигидро-6Н-пиридо 2,3-Ь 1,4 6ензо:шазепин-6-оиа, 1,4 г пирролидина и 2,Г г карбоната натри  в смеси 80 мл абсолютного этанола и 20 мл абсолютнего диоксана нагревают с обратным- холодиль НИКОМ в течение 10 ч. Отсасывают в гор чем состо нии, фильтрат упаривают в вакууме досу ха и остаток очищают на колонне с силикаге лам. Элюат упаривают досуха и остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила. Точка плавлени  163-165°С, выход 55% теории. Пример 8. 11-(1-Этил-З-пиперидил) -аминоацетил -5,11-дигидро-6Н-пиридо 2,3-Ь) 11,4 бензодиазепин-6-он. 1,2 г 11-хлорацетил-5,11.дигидро-6Н-пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепина, 2,8 г карбоната натри  и 3,8 г 1-этил-З-аминопиперидина в 100 мл этанола нагревают с обратным холодил ником в течение 5 ч. Отсасывают в гор чем состо нии, фильтрат упаривают досуха и остаток очищают на колонне с силикагелем. Элюат упаривают и остаток перекристаллизовывают из уксусного эфира. .. Точка плавлени  147-148°С, выход 58% . теории. Пример 9. Дигидрохлорид 5,11-дигидро-11- t (гексагидро-4-метил- Ш-1,4-диазепин- 1-ил ацетил -бН-пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин-6-о 8,6 г 11-хлорааетил-5, 1-дигидро-6Н-пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин-6-она, 3,5 г карбоната натри  и 4,5 г гексагидро-1-метил-1Н-1,4-диазепирш в 100 мл этанола кип т т с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Отсасывают в гор чем состо нии, отгон ют спирт и остаток растирают с лиоксаном. Получаемые кристаллы раствор ют в этаноле и путем добавлени  концентрированной сол ной кислоты перевод т в Дигидрохлорид. После перекристаллизации из 94/с-ного этанола получают вышеуказанный дигидрохлорид с точкой плавлени  241-243°С (.при разложении). Выход 47% теории. Пример 10. 5,11-Дигидро-1 l-(5-пиppoлидинo-вaлepил )-6H-пиpидo 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин-6-он . 4,5 г 11-(5-хлорвалерил)-5,11-дигидро-6Н-пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин-6-она и 10 мл пирролидина в .100 мл этанола кип т т с обратным холодильником в течение 12 ч. Спирт отгон ют, остаток раствор ют- в смеси хлороформа с водой, органическую фазу упаривают досуха и остаток перекристаллизовывают из уксусного эфира. Точка плавлени  156-157 С выход 45% теории. Пример 1L 11-{(1-Бензил-2-пирролидинил )метиламино ацетил -5,11-дигидро-5-метил-бН-пиридо 2,3-Ь 1,4 бензо;шазспин-6-он . 14,3 г П-хлорацетил-5,П-Дигидро-5-мегил-бН-пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин-6-она, 5,3 г карбоната натри  и 11,4 г 2-аминометилЬоензил-пирролидина в 300 мл абсолютного диоксана кип т т с обратным холодильником в течение 2 ч. Отсасывают в гор чем состо нии, диоксан .отгон ют и остаток очищают на колонне с силикагелем. Элюат упаривают и остаток дважды перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Точка плaвлe m  123-124°С, выход 47% теории. Указанную в примерах 4, 5, 7, 8 и 11 очистку сырого продукта хроматографией на колонне с силикагелем провод т с применением смеси из хлороформа, метанола, циклогексана и концентрированного аммиака в соотнощении 68:15:15:2 в качестве растворител  и элюента. Аналогично примерам 2-11 получают соединени , приведенные в табл. 1.

(

ГЛ

o

a

fS

S &

m

&

7

(N

5 , K о S

I

о

I

a-o a

9 f и S

s ГЧ CT)

a

u

4

§5

a.

§ о о.

8

Л1 E;

- r о 01О

71

I S -e00 и Si

г 5s

I

a: u

Я

CJ

К (

QC

as о

к

f

u

|0 ,0гП

5 Sg s

in J«

W W

to

СЛCO

s

о

/

/

f

2; I

w «

СЧC4

О о

/

CN

ЧО

11

1Л

ЧО r

r

b

OQ Й

I о

  о

rf

8

r

(X

I &

(

§1 S

00 .

t S

О; c

Q.

n

CO

a

СЯ &

ж

и

I

m

c oo

ГЛ 1Л

CO

t S

SI

f- S

vO

cs

rs с

-

-. §

a.

- EJ Л

11

I I m

«I

о

Tj- V

- S

S- S

n

I i

В.

a

S 1

I

M

S

ж

ac

f

о

I

r

(S)

S f

Ж

I U

-

5

U

о

cc

ДййЛ

Ov

i §.

I e

n

Tt

СЧ

ГЛ r

N

ч

ft

S

f

в ё

O.

s

о

ГЛ fM

I ё

I с

oo

s

(S

f

n M

S (X

:

I

I

«

4

(E

ГЧ

гл oo

V

t

(N

OS

fN

r

I

I

ГЧ g

00

Ю «

OO

n

, Г4 t

- В

«-a

с N 1 л

.I

a

I

ON Г

о 5

2

.§

О n

r: n

ГЛ 5

ГЧ 2

 

5:;

CU

N §.

x

f

Y

f

(Ч

Y

«

s

g

u

66Ф59

S

;

r f

It

oo

00

Г-1Л Г)

ffl

&

i

2о

О

cs 

fS

s

i

I

Q.

§

00

-I

ou ts 4

2 g

Г42

4

Ё

f ё

 

B

U

 

r

и ОС I I I-I o.-.0 э .0 pop

(N t

9

Л

N

O

1Л

VD

IT)

H

т} (N Й I

VO

§

X

,

s

О

о

3

О о N О,

&

о е

S о i6

о.

N О

(S о

; i

п

Ч

1C

с

S

X U

f

as

g

i

rt s. s CX6

(f

о |л

s

i

u X о V ч

Б. S .

ГЛ 00

1

S fN К & I

1 5

Isl

е I н

л м

« § 5

ss

чо 5

2 « S

S

m

п

X

CJ

X О

л к

Ч

tp

/

к и

5: tj

|Z

ri

I

I

К

i

I

о.

I

о /1

if

1Л «Л1

t

гл ш

in

Hf a° s

(S

« 5

§ 5

о a

Я s

n о

ff X

:$

S

ё u U

1

g. к

2 б

Й

5;

r- ч;

к

  f

з: и

 

iff

ЧО

00

r

ЧО

s

fN 5

B

tN

к .

f

 

ri

f

Kl

 

  u

u

-н

оо

V)

и

&

tt ,

II

и

1§§

§5

i

g Новые соединени : А - l 1- (1-этил-2- тирролицинил ) метиламине ацетил} -5,11-дитидро-5-метил бН-пиридо 2,3-Ь 11,4 бснзодиазепин-6-он; Б - 5,11-дигидро-11-(-метоксйпиперидино) ацетил -бН-пиридо 12,3-Ы (1,4 бeнзoдиaзeпин6-oн; В - 5,1 Ьдигидро- - 3-(2-метилпипери-дино) пропионил)-6Н-пиридо (2,3-Ь 1,4 бензодиазепин-6-он; Г - 5,11-дигидро-11-(3-пиперидиног1ропиощ1л -бН-пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин-6-он; Д - 5,11-дигидро-11-(4-пирролидино-бутирил -бН-пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин-6-он; исследованы на их тормоз щее образование  звы , вызванной стрессом. Накормленные крысы-самки весом тела между 220 и 260 г сажают по одиночке в маленькие проволочные клетки и затем в вертикальном положении помещают в вод ную ванну, имеющую посто нную температуру в 23°С на 16 ч таким образом, чтобы только толова и грудина находилась на поверхности воды. Активные вещества перорально дают крысам за 5-10 мин до погружени  в воду. Дл  каждой субстанщ1и берут 5 животных. Контрольные животные одинаковым образом получают мл 0,9%-ного физиологического

при 1500 мг/кг из 4-х животных умерли 2.

при 1000 мг/кг из 5-ти животных умерли 2.

при 1000 мг/кг из 5-ти животных умерло 1.

при 2000 мг/кг из 5-ти животных умерли 3.

при 1500 мг/кг из 6-ти животных умерло 1,

Спазмолитическое действие веществ А-Д по сравнению с сульфатом атропина зна ительТаблиц

Claims (5)

1. но слабее, нар ду с этим слабее также свойственные атропину побочные зффекты. раствора поваренной соли или 1 мл 1%-ного раствора тилозы. По истечении 18 ч крысы умерщвлены повышенной дозой хлорэтила, вынимают желудок и вскрывают его вдоль большой кривизны и раст гивают на пробковой пластине. Анализ провод т по известному способу Marazzi-Uberti und Turba и по описанному выше методу Takagi und Okabe, Спазмолитическое действие определ ют в пробирке на толстой кишке морской свинки. Дл  создани  спастического состо ни  используют ацетилхолин, а дл  сравнени  - атропинсульфат . Спастическое средство дают 1 мин до дачи спазмолитического средства, врем  воздействи  спазмолитического средства составл ет 1 мин. Можно наблюдать и у крыс, что атропиноподобные побочные действи , как, например, торможение секреции слюны, при даче веществ А-Д полностью отсутствуют или в значительной степени уменьшены. Острую токсичность определ ют после пероральной дачи активных веществ на некормленных белых мышей весом тела 18-20 г. Врем  наблюдени  14 дней. Результаты опытов сведены в табл. 2. 27 Формула изобретени  1. Способ пол чени  производных бензодиа зепинона общей формулы 1 где А - неразветвленна  или разветвленна  алкиленова  группа с 1-5 атомами углерода; RI- свободна  амино- трет.-бутиламино М-циклогексил-Ы-метиламино-, дибензиламино бензиламино-, триметоксибензиламино- 1-этил-2-пирролиданилметиламино- , 1-этил-З-пипери диниламино-, 9-метил-3,9-диазабицикло 3.3.1 нонан-З-нл-, 1, 2, 5, 6-тетрагидро-1-пиридил-, 4-бензилпиперидино-, 1, 2, 3, 6, 7, 8, 9, 9а- октагидро-4Н-пиразино (1,2-а) пиримидин-1 (или-8) ил-, 3- или 4-оксипиперидино- или метоксипиперидино-, I, 2, 3, 4-тетрагидро-2ИЗОХИНОЛИЛ- , 3-азаспиро (5,5)индекан-3-ил, 4-оксопиперидиногруппа или ее этиленкеталь гексагидро-3-метил- 1-пиримидинил-, тиоморфолинб- , 1-оксидо-тиоморфолино-, гексагидро-4-метил-1Н-1 ,4-диазепин- -ил-, 2, 6-диметилморфолинО| 1,4-диазабицикло 4.3.0)нона -4-ИЛ-, 1, 2, 5, 6-тетрагид)о-пирид- -ил-, (1-м тнп-пирролидин-2-ил)-этиламино-, (Ьметилпирролидин-2-ил )метиламино-, {1-н-пропилпирролидин-2-ил ) метиламине-, (1-аллил-пирро лидин-2-ил)метиламино-, (1-н-бутнп-пирролидин-2-ил ) метиламино-, (1 -бензил-пирролидин-2-ил )метиламино-, (фуран-2-нл)метиламин( ( тетрагидроф)фан-2-ил) метиламине-, N-(1-зтил-пирролидин-2-ил )метил) -N-метил-метил амино-, (1-зтил-пирролидин-З-ил) метиламиношш (1-аллил-пирролидин-З-ил) -метиламиногруппа; R2- атом водорода, метил, ;зти.тфа икал; причем RI может также означать диметиламиНО- , диэтиламиио-, дипропиламийо-, ди-изопропиламино- , ди-н-бутиламино-, ди-изобутиламино-, пирролидино-, пиперидиновую группу, пиперидиновую группу, замещенную метилом или этилом, или морфолиновую группу, если А означает неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу с 2-5 атомами углерода, или их солей, отличающийс  тем, что соединение оЪщеи формулы J i co-A-Nae где R и А имеют вышеуказанные значени , а Hat означает атом галогена; подвергают взаимодействию с соединением обшей формулы III RI - X, где RI имеет вышеуказанные значени ; с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
2. 2. Способ по п. 1,отличающийс   тем, что процесс провод т в среде инертного растворител  при температуре от комнатной до точки кипени  растворител .
3. 3. Способ по ПП.1 и 2, о т л и ч а ю щ и и с   тем, что процесс провод т в присутствии св зующего галогенводород агента.
4. 4.Способ по пп. 1-3, отличающийс .  тем, что в качестве св зующего галогенводород агента используют избыток соединени  формулы III.
5. 5.Способ по пп. 1-3, отличающий,с   тем, что в качестве св зующего галогенводород агента используют карбонат или бикарбонат щелочного металла или третичный органический амин. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Патент СССР N 567407, кл. С 07 D 243/38, 1974.