FI63233B - Foerfarande foer framstaellning av ulcushaemmande 5,11-dihydro-6h-pyrido-(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-on-derivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ulcushaemmande 5,11-dihydro-6h-pyrido-(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-on-derivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI63233B FI63233B FI781690A FI781690A FI63233B FI 63233 B FI63233 B FI 63233B FI 781690 A FI781690 A FI 781690A FI 781690 A FI781690 A FI 781690A FI 63233 B FI63233 B FI 63233B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methylamino
- methyl
- pyrrolidin
- group
- pyrido
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- MIRBIZDDMSFTKY-UHFFFAOYSA-N 5,11-dihydropyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical class O=C1NC2=CC=CN=C2NC2=CC=CC=C12 MIRBIZDDMSFTKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 amino, tert-butylamino, N-cyclohexyl-N-methylamino Chemical group 0.000 claims description 103
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 claims description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylhexane Chemical group CC(C)CCC(C)C UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- REXGGJAEJCDHDD-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypiperidine Chemical compound CON1CCCCC1 REXGGJAEJCDHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical group C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- YZPAKBGVJIVPEU-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-6-one Chemical class N1=NC=CC=C2C(=O)C=CC=C21 YZPAKBGVJIVPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 11
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 9
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepin-6-one Chemical class N1=CC=NC=C2C(=O)C=CC=C21 KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 125000005252 haloacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N (1-ethylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound CCN1CCCC1CN UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEQDSBVHLKBEIZ-REOHCLBHSA-N (2s)-2-chloropropanoyl chloride Chemical compound C[C@H](Cl)C(Cl)=O JEQDSBVHLKBEIZ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JKLLCRVPQXFAJU-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-6-one dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=c1cccc2nncccc12 JKLLCRVPQXFAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJYVBBVAFYUWDF-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=NC=CC=C2C(=O)C=CC=C21 CJYVBBVAFYUWDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAKUKXKZEXFXJP-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperidin-3-amine Chemical compound CCN1CCCC(N)C1 WAKUKXKZEXFXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,4-diazepane Chemical compound CN1CCCNCC1 FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUANOWWXEBXLQN-UHFFFAOYSA-N 11-(2-chloropropanoyl)-5-methylpyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CN=C2N(C(=O)C(Cl)C)C2=CC=CC=C21 LUANOWWXEBXLQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIHDMZSKZAVUDA-UHFFFAOYSA-N 11-(4-chlorobutanoyl)-5-methylpyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CN=C2N(C(=O)CCCCl)C2=CC=CC=C21 KIHDMZSKZAVUDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDYRORYYEYVRPV-UHFFFAOYSA-N 11-[3-(benzylamino)propanoyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)NC2=CC=CN=C2N1C(=O)CCNCC1=CC=CC=C1 GDYRORYYEYVRPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVNNWKWHLOJLOK-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentanoyl chloride Chemical compound ClCCCCC(Cl)=O SVNNWKWHLOJLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZILXAPNPKMOSA-UHFFFAOYSA-N 6-chlorohexanoyl chloride Chemical compound ClCCCCCC(Cl)=O WZILXAPNPKMOSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003716 rejuvenation Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
ESr^l ΓβΊ fl«KOULUTU8JULKAI8U £ ? o 7 7 lbj (11) utlAggninqsskrift C Patentti nySnr.etty 10 05 1933 ^ T ^ (51) K¥.ik.3/inc.a3 C 07 D 471/04 SUOM I —Fl N LAN D (21) PmnttHmlwnMt — PnnamakiHng 701690 (22) H«fcmlipMv» — Amöfcntnpdn 26.05-78 ' ' (23) AlkupUvi—OMilMMdag 26.05.78 (41) Tullut JulklMiul — Uhrit offantlig 01 12 78 ja reki.terih.lllt«, » ku^ik^n „m.-
Patant-och ragicteratyralsaii ' ' AmMcu utia<d «* utUkrUtM p«bUc«r«J 31.01.83 (32)(33)(31) fri***l wuolkww prlodut 31.05.77
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 272UU78.6 (71) Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Biberach an der Riss, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Giinther Schmidt, Biberach, Matyäs Leitold, Biberach, Saksein Liitto-tasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Leitzinger Oy (5*0 Menetelmä valmistaa haavaumia estäviä 5»ll~dihydro-6H-pyrido/2,3-b/-/i,U/bentsodiatsepin-6-oni-johdannaisia - Förfarande för framställning av ulcushämmande 5,ll-dihydro-6H-pyrido/5,3-b//l ,*»/benzodiazepin-6-on--derivat
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa haavaumia estäviä 5,11-dihydro-6H-pyrido£2,3-bJ£l,4Jbentsodiatsepin-6-oni-johdannaisia, joilla on kaava I
R2 Γϊ" c°xi CO - A - ^ jossa
Rl on vapaa amino-, tert.-butyyliamino-, N-sykloheksyyli-N-metyyli-amino-, dibentsyyliamino-, bentsyyliamino-, trimetoksibentsyyli-amino-, l-etyyli-2-pyrrolidinyylimetyyliamino-, l-etyyli-3-piperi-dinyyliamino-, 9-metyyli-3,9-diatsabisyklo£3.3.1.Jnona-3-yyli-, 1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyyli-, 4-bentsyylipiperidino-, 1,2,3,6,7,- 2 63233 8,9,9a-oktahydro-4H-pyratsinotl,2-aJpyrimidin-l(tai -8)yyli-, 3-tai 4-hydroksipiperidino- tai metoksipiperidino-, 1,2,3,4-tetra- hydro-2-isokinolyyli-, 3-atsaspirof5.5Jundekan-3-yyli-, 4-okso-piperidinorvhmä tai sen etyleeniketaali, heksahydro-3-metyyli-l-pyrimidinyyli-, tiomorfolino- tai 1-oksido-tiomorfolinorvhmä, heksahydro-4-metyyli-lH-l,4-diatsepin-l-yyli- tai 2,6-dimetyyli-morfolinoryhmä, l,4-diatsabisyklo|4.3.0jnonan-4-yyli-, (1-metyyli-pyrrolidin-2-yyli)-etyyliamino-, (1-metyyli-pyrrolidin- 2-yyli)metyyliamino-, (l-n-propyyli-pyrrolidin-2-yyli)metyyliamino-, (l-allyyli-pyrrolidin-2-yyli)metyyliamino-, (1-n-butyyli-pyrrolidin- 2- yyli)metyyliamino-, (1-bentsyyli-pyrrolidin-2-yyli)metyyliamino-, (furan-2-yyli)metyyliamino-, (tetrahydrofuran-2-yyli)metyyliamino-tai N-t(l-etyyli-pyrrolidin-2-yyli)-metyylijmetyyliaminoryhmä, (l-etyyli-pyrrolidin-3-yyli)metyliamino- tai (1-allyyli-pyrrolidin- 3- yyli)-metyyli aminoryhmä, A on suoraketjuinen tai haarautunut alkyleeniryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, ja R2 on vetyatomi tai metyyliryhmä, jolloin voi olla kuitenkin myös dimetyyliamino-, dietyyliamino-, dipropyyliamino-, di-isopropyyliamino-, di-n-butyyliamino-, di-isobutyyliamino-, pyrrolidino-, piperidino-, metyyli- tai etyyliryhmällä substituoitu piperidinoryhmä tai morfolinoryhmä, mikäli tällöin A on suoraketjuinen tai haarautunut alkyleeniryhmä, jossa on 2 - 5 hiiliatomia, ja niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja epäorgaanisten tai organisten happojen kanssa.
Keksinnön mukaan voidaan kaavan I mukaiset yhdisteet valmistaa siten, että:
Yleiskaavan II mukainen ll-halogeeniasyyli-5,ll-dihydro-6H-pyridoj2,3-b]|1,4|bentsodiätsepin-6-oni R 63233 R2 3 N co
CL· JxJ
N N ^ II
0=C - A - Hal jossa
Rj ja A tarkoittavat samaa kuin edellä ja Hai on halogeeniatomi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa
Rx — H III
jossa tarkoittaa samaa kuin edellä.
Reaktio tapahtuu edullisesti inertissä liuottimessa, mahdollisesti kun on lisätty happoa sitovaa ainetta porotetuissa lämpötiloissa, parhaiten käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa. Liuottimina tulevat kysymykseen parhaiten alkoholit, kuten etanoli, n-propanoli, isopropanoli, ketonit, kuten asetoni, tai eetterit, kuten dioksaani tai tetrahydrofuraani, mutta voidaan käyttää myös aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä tai tolueenia. Yleiskaavan III mukaista amiinia käytetään tarkoituksenmukaisesti riittävä ylimäärä vapautuvan halogeenivedyn sitomiseksi; kuitenkin voidaan lisätä myös muita halogeenivetyä sitovia aineita, esimerkiksi alkalikarbonaattia, alkalivetykarbonaattia tai tertiäärisiä orgaanisia amiineja, kuten trietyyliamiinia, pyridiiniä tai dimetyylianiliinia. Reaktio voi tapahtua yleiskaavan II mukaisen yhdisteen kautta, jossa -A-Hal-ryhmän asemesta on vastaava alkenyyliryhmä, jolloin samalla vapautuu halogeenivetyä. Yleiskaavan III mukainen amiini liittyy tällöin tähän alkyleeniryhmään.
Tämän reaktiotavan mukaisesti voidaan yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä valmistaa siten, että ensin poistetaan yleiskaavan II mukaisesta yhdisteestä, joka on liuotettu inerttiin liuottimeen, kuumentamalla, parhaiten reaktioseoksen refluksointilämpötilassa, halogeenivetyä 4 63233 sitovan aineen avulla halogeenivetyä, eristetään tällöin syntynyt yleiskaavan II mukainen yhdiste, jossa -A-Hal-ryhmän asemesta on alkyleeniryhmä, ja tämä välituote saatetaan tämän jälkeen reagoimaan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa sopivassa liuottimessa reaktioseoksen kiehumispisteeseen ulottuvissa lämpötiloissa.
Ensimmäisessä reaktiovaiheessa eli halogeenivedyn lohkaisussa käytetään liuottimena parhaiten korkealla kiehuvia eettereitä, kuten dioksaania tai tetrahydrofuraania, mutta myös aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä tai tolueenia, ja halogeenivetyä lohkaisevana aineena esimerkiksi alkalikarbonaatteja, alkalivetykarbonaatteja tai tertiäärisiä orgaanisia amiineja, kuten trietyyliamiinia, pyri-diiniä tai dimetyylianiliinia. Näin syntyneen välituotteen reaktio yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa tapahtuu liuottimessa, esimerkiksi alkoholissa, kuten etanolissa, n-propanolissa, isopropano-lissa tai ketonissa, kuten asetonissa tai eetterissä, kuten dioksaa-nissa tai tetrahydrofuraanissa tai aromaattisessa hiilivedyssä, kuten bentseenissä tai tolueenissa.
Yleiskaavan I mukaisen yhdisteen valmistaminen, jossa tarkoittaa vapaata aminoryhmaä, on tosin periaatteessa mahdollista edellä kuvatun menetelmän mukaisesti saattamalla reagoimaan ammoniakin kanssa paineessa suljetussa astiassa. Reaktioseoksen jatkokäsittelyn ja tyydyttävän saannon saavuttamisen kannalta on kuitenkin edullista saattaa yleiskaavan II mukainen yhdiste ensin reagoimaan bentsyyli-amiinin tai mielivaltaisen, ydinsubstituoidun bentsyyliamiinijohdannaisen kanssa, ja sen jälkeen muuntaa tällöin syntynyt bentsyyliamino-yhdiste tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi hydraamalla katalyyt-tisesti, yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on vapaa aminoryhmä.
Saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa fysiologisesti sopiviksi suoloikseen tunnetuilla menetelmillä saattamalla reagoimaan epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Happoina ovat sopiviksi osoittautuneet esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, viinihappo, sitruunahappo, fumaarihappo, maleiini-happo, meripihkahappo ja oksaalihappo.
Yleiskaavan II mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa seuraavasti: 5 63233
Yleiskaavan IV mukainen 5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentso-diatsepin-6-oni
R2 O
I II
cCZ^O -
H
jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen halogeeniasyylihalogenidin kanssa 0
II
Hal' - C - A - Hal V
jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä ja Hai ja Hai', jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat halogeeniatomeja, kuten klooria, bromia tai jodia. Reaktio tapahtuu parhaiten inertissä liuottimessa halogeenivetyä sitovan aineen läsnäollessa korotetussa, lämpötilassa, parhaiten reaktioseoksen kiehumislämpötilassa. Liuottimina voidaan käyttää esimerkiksi aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä, ksyleeniä tai eettereitä, kuten dietyylieetteriä, di-propyylieetteriä tai parhaiten syklisiä eettereitä, kuten dioksaania. Halogeenivetyä sitoviksi aineiksi sopivat tertiälriset orgaaniset amiinit, kuten trietyyliamiini, N,N-dimetyylianiliini, pyridiini tai myös epäorgaaniset emäkset, kuten alkalikarbonaatit tai alkali-vetykarbonaatit. Reaktioseoksen jatkokäsittely tapahtuu tavalliseen tapaan ja saannot nousevat 90 % asti teoreettisesta. Yleiskaavan II mukaiset muodostuneet halogeeniasyyliyhdisteet ovat enimmäkseen hyvin kiteytyviä yhdisteitä, joita voidaan enempää puhdistamatta käyttää raakatuotteina jatkoreaktioissa. Esimerkiksi valmistettiin seuraavat yhdisteet saattamalla vastaava yleiskaavan II mukainen yhdiste reagoimaan jäljempänä mainitun yhdisteen kanssa: 6 63233 a) 2-klooripropionyylikloridin kanssa, liuotin dioksaani, 11-(2-klooripropionyyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin- 6-oni, sp. 215 - 218°C (etanolista) ja 11-(2-klooripropionyyli)-5-metyyli-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b/-/1,4/bentsodiatsepin-6-oni, sp. 210 - 212°C (asetonitriilistä), 3-klooripropionyylikloridin kanssa, liuotin dioksaani, 11-(3-klooripropionyyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatse-pin-6-oni, sp. 216 - 218°C (haj.)j b) 4-klooributyryylikloridin kanssa, liuotin ksyleeni, 11-(4-klooributyryyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin- 6-oni, sp. 205 - 207°C (etyyliasetaatista), c) 5-kloorivaleryylikloridin kanssa ksyleenissä 11-(5-kloorivaleryyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodi-atsepin-6-oni, sp. 170 - 172°C (n-propanolista) ja d) 6-kloorikaproyylikloridin kanssa ksyleenissä 11-(6-kloorikaproyyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentso-diatsepin-6-oni, sp. 128 - 130°C (haj.).
Näin saaduista 11-(halogeeniasyyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b/-/1,4/bentsodiatsepin-6-oneista saadaan helposti, kuten edellä on jo esitetty, 11-asemassa alkenyyliasyyliryhmän sisältäviä välituotteita, jotka edelleen saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa. Näin saadaan esimerkiksi 11-(3-klooripropionyyli)-5,11-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onista käyttämällä liuottimena dioksaania ja keittämällä 1 tunti refluksointilämpötilassa trietyyliamiinin ylimäärässä hyvällä saannolla 11-(akryloyyli)-5,11-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onia, sp. > 235°C (haj.) (asetonitriilistä (vrt. DT-PS 1 936 670).
Yleiskaavan IV mukaiset yhdisteet tunnetaan kirjallisuudesta (vrt. DT-PS 1 179 943 ja 1 204 680).
Uusilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia, erityisesti ne vaikuttavat haavaumia estävästi ja eritystä estävästi.
7 63233
Tutkittiin seuraavien yhdisteiden ehkäisevä vaikutus stressihaavau-mien muodostumiseen rotilla: 5.11- dihydro-5-metyyli-ll-£(l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyyli)-asetyyliJ-6H-pyrido£2,3-bJ£1,4Jbentsodiatsepin-6-oni (esimerkki 64) B A, 5.11- dihydro-ll-£(l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyyli)asetyylij- 6H-pyrido£2,3-bJ£l,4jbentsodiatsepin-6-oni (esimerkki 45) R, 5.11- d ihydro-11-£3-(1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyyli)propionyylij- 6H-pyrido£2,3-bJ£l,4jbentsodiatsepin-6-oni (esimerkki 65) * C, ll-££2-(l-metyyli-2-pyrrolidinyyli)etyyliamino|asetyyliJ- 5.11- dihydro-6H-pyrido£2,3-bJ £l,4Jbentsodiatsepin-6-oni (esimerkki 61) e D, 5.11- d ihydro-5-metyyli-ll-££2-(1-metyyli-2-pyrrolidinyyli)-etyyliamino|asetyyliJ-6H-pyrido|2,3-bJ|1,4Jbentsodiatsepin- 6-oni (esimerkki 66) = F» 5.11- dihydro-11-££(1-metyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyliaminoJ asetyyliJ-6H-pyrido£2,3-bf|1,4jbentsodiatsepin-6-oni (esimerkki 56) * F» 11-££(l-etyyli-2 -pyrrolidinyyli)metyyliamino|asetyyliJ-5,11-dihydr o- 5-metyy li- 6H-pyrido £2, 3-bJ £l,4Jbentsodiatsepin-6-oni (esimerkki 1) * G» 5.11- dihydro-5-metyyli-ll-££(l-n-propyyli-2-pyrrolidinyyli)-metyyliaminoJasetyyliJ-6H-pyrido£2,3-bJ £1,4Jbentsodiatsepin- 6-oni (esimerkki 69) H, ll-£l(l-allyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyliamino|asetyyliJJ-5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido£2,3-bJ £l,4]bentsodiatsepin-6-oni (esimerkki 70) = I, ” 63233 5,11-dihydro-ll-£(4'-metyyli-piperatsinyyli)asetyyli|-6H-pyrido£2,3-bJ£1,4Jbentsodiätsepin-6-oni (FI-kuulutusjulkaisu 49515, esim. 8) = K, 11-(3'diallyyliamino-propionyyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido-£2,3-bl£l,41 bentsodiatsepin-6-oni (FI-kuulutusjulkaisu 50242 esim. 5) « L.
Ehkäisevä vaikutus stressihaavaumien muodostumiseen rotilla tutkittiin K. Takagi'in ja S. Okabe'n menetelmällä, Jap. Journ. Pharmac.
18, s. 8 - 18 (1868). Ravittuja naarasrottia, joiden ruumiinpaino oli 220 - 260 g, laitettiin yksittäin pieniin lankahäkkeihin ja sen jälkeen pystysuorassa vesihauteeseen, jonka lämpötila pidettiin vakiona 23°C:ssa, 16 tunniksi niin, että vain pää ja rintalasta olivat vedenpinnan yläpuolella. Tehoaineet annettiin peroraalisti eläimille noin 5-10 minuuttia aikaisemmin. Yhdistettä kohti käytettiin 5 eläintä. Vertailueläimet saivat samalla tavoin 1 ml 0,9-%:sta keitto-suolaliuosta tai 1 ml l-%:sta tyloosiliuosta. 18 tunnin kuluttua rotat tapettiin kloorietyylin yliannoksella, mahat poistettiin, leikattiin pitkin pääkaarretta ja levitettiin korkkilevyn päälle. Arviointi suoritettiin Marazzi-Uberti'n ja Turba'n julkaisussa Med. Exp., 4·, s.
284 - 292 (1961) kuvaamalla menetelmällä ja Takagi'n ja Okabe'n edellä mainitussa kirjallisuuslähteessä annetulla menetelmällä.
Akuutti toksisuus määritettiin eineettömillä valkoisilla hiirillä, joiden ruumiinpaino oli 18 - 20 g, tehoaineiden peroraalisen antamisen jälkeen. Tarkkailuaika oli 14 päivää.
Seuraava taulukko sisältää saadut arvot: 9 63233
Yhdiste Haavaumien estyminen %:ssa, kun LD50 peroraalisti annettiin peroraalisesti mg/kg (hiiret) 12,5 6,25 3,12 1,56 0,78 _mg/kg (rotta)_ A 78 56 56 28 0 1540 (1103-2148) B 84 74 47 16 0 2325 (1722-3138) C 72 11 10 0 0 1500 + D 63 42 32 - - 2500 ++ E 84 75 75 53 53 955 (872-1046) F 79 40 35 10 0 > 3000 +++ G 90 84 79 53 21 > 2500 ++++ H 84 74 63 45 25 935 (780-1120) I_84 51 26 10_0_> 1500 +++++_
Vertailuyhdisteet K 23 0 0 0 0 3100 (2804-4243) L_10_g_g_g_g_3200 (2424-4224) + annoksella 1500 mg/kg kuoli 2 eläintä neljästä ++ annoksella 3000 mg/kg kuoli 2 eläintä viidestä +++ annoksella 3000 mg/kg kuoli 1 eläin viidestä ++++ annoksella 2500 mg/kg kuoli 3 eläintä viidestä +++++ annoksella 1500 mg/kg kuoli 1 eläin kuudesta
Yhdisteillä A - I oli haavaumia ehkäisevä vaikutus annoksilla 6,25 - 1,56 mg/kg osittain jopa 0,78 mg/kg annoksella, siis annoksilla, joille vertailuyhdisteet eivät enään tehoa.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin.
Esimerkki 1 63233 10 11-(/(1-etyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyliamino/asetyyli)-5,11-dihydro- 5-metyyll-6H-pyrldo/2, 3-b//l,4/bentsodlatsepin-6-onl_ 9,0 g ll-klooriasetyyli-5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/-bentsodiatsepin-6-onia, 3,5 g natriumkarbonaattia ja 4 g l-etyyli-2-aminometyyli-pyrrolidiinia keitettiin 1,5 tuntia refluksoiden 100 ml:ssa etanolia. Suodatettiin kuumana, suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä ja sen jälkeen etyyliasetaatista.
Sp. = 169 - 171°C
Saanto: 48 % teoreettisesta
Dihydrokloridi: sp. = 196 - 198°C (etanolista).
Esimerkki 2 5,11-dihydro-ll-/(4-metoksipiperidino)asetyyli/-6H-pyrido/2,3-b/-/1,4/bentsodlatsepin-6-oni_ 5,8 g ll-klooriasetyyli-5,ll-dihydro-6H-pyrldo/2,3-b//l,4/bentso-diatsepin-6-onia ja 15 ml 4-metoksipiperidilniä keitettiin refluksoiden 15 tuntia 200 ml:ssa bentseeniä. Suodatettiin kuumana, liuotin tislattiin pois ja jäännös kiteytettiin uudelleen isopropanolista.
Sp. = 219 - 220°C
Saanto: 55 % teoreettisesta.
Esimerkki 3 ll-dibentsyyliaminoasetyyli-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/-bentsodiatsepin-6-oni_ 6 g ll-klooriasetyyli-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiat-sepin-6-onia, 4,2 g dibentsyyliamiinia ja 2,1 g trletyyliamiinia kuumennettiin refluksoiden 15 tuntia 100 mlrssa absoluuttista dioksaa-nia. Jäähdyttämisen jälkeen erotettiin muodostunut trietyyliamiini-hydrokloridi ja suodos haihdutettiin tyhjiössä kuiviin. Jäännös kiteytettiin kaksi kertaa uudelleen etanolista.
Sp. = 187 - 189°C
Saanto: 60 % teoreettisesta.
Esimefckkl 4 6 3 2 3 3 11 5.11- d±hydro-ll-/3-(2-metyylipiperidino)propionyyli/-6H-pyrido- /2,3-b//l,4/bentsodlatsepln-6-oni_ 16 g 11-(3-klooripropionyyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/-bentsodiatsepin-6-onia, johon oli lisätty 20 ml 2-metyyliperidiiniä, kuumennettiin 1 tunti refluksoiden 200 ml:ssa isopropanolia ja haihdutettiin tyhjiössä kuiviin. Jäännökseen lisättiin vettä, säädettiin ammoniakkipitoiseksi ja ravisteltiin kloroformin kanssa. Kloroformiuutteen jäännös puhdistettiin piihappogeelipylväässä. Eluaatti haihdutettiin tyhjiössä ja jäännös kiteytettiin uudelleen isopropanolista.
Sp. = 197 - 199°C (hajoaa)
Saanto: 65 % teoreettisesta.
Esimerkki 5 5.11- dihydro-ll-(3-piperidinopropionyyli)-6H-pyrido/2,3-b//l,4/- bentsodiatsepin-6-oni_ 4,9 g 11-akryloyyli-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin- 6-onia kuumennettiin 2 tuntia refluksoiden 150 ml:ssa dioksaania, johon oli lisätty 15 ml piperidiiniä. Liuotin ja ylimääräinen amiini tislattiin tämän jälkeen pois tyhjiössä ja jäännös kiteytettiin uudelleen n-propanolista.
Sp. = 230°C (hajoaa)
Saanto: 72 % teoreettisesta.
Esimerkki 6 11-/3-(bentsyyliamino)propionyyli/-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b/-/1,4/bentsodiatsepin-6-onl__ 6,0 g 11-(3-klooripropionyyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/-bentsodiatsepin-6-onia, 2,3 g natriumkarbonaattia ja 4,4 g bentsyyli-amiinia keitettiin 4 tuntia refluksoiden 80 ml:ssa etanolia. Suodatettiin kuumana, alkoholi tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin piihappogeelipylväässä. Haihdutettu eluaatti kiteytettiin kaksi kertaa uudelleen n-propanolista.
Sp. = 155 - 158°C
Saant-o: 41 % teoreettisesta 12
Esimerkki 7 6 3 2 3 3 11-(3-aminopropionyyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentso-diatsepln-6-onl_____________ 16,4 g 11-/3-(bentsyyliamino)propionyyli/-5,ll-dihydro-6H-pyrido-/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onia (valmistettu esimerkin 6 mukaisesti) hydrattiin 3 g:11a palladium-hiiltä 300 ml:ssa absoluuttista etanolia. Hydrausaika oli 7 tuntia, lämpötila 70°C ja paine 5 atm. Katalyytti erotettiin suodattamalla, alkoholi tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin pylväässä. Eluaatin haihduttamisen jälkeen jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista.
Sp. = 198 - 200°C
Saanto: 37 % teoreettisesta
Esimerkki 8 11-/4-(dietyyliamino)butyryyli/-5,11-dlhydro-5-metyyli-6H-pyrido-/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onl-hydroklorldl_ 4,3 g 11-(4-kloorlbutyryyli)-5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b/-/1,4/bentsodiatsepin-6-onia ja 1,9 g dietyyliamiinia seisotettiin 70 mlrssa dimetyyliformamidla 3 viikkoa huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen haihdutettiin tyhjiössä kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen isopropanolista. Saatiin hydrokloridia, sp. = 233 - 235°C Saanto: 54 % teoreettisesta
Esimerkki 9 5,11-dihydro-ll-(4-pyrrolidino-butyryyli)-6H-pyrido/2,3-b//l,4/-bentsodiatsepin-6-oni________ 5,5 g 11-(4-klooributyryyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/-bentsodiatsepin-6-onia, 1,4 g pyrrolidiinia ja 2,1 g natriumkarbonaattia kuumennettiin refluksoiden 10 tuntia seoksessa, jossa oli 80 ml absoluuttista etanolia ja 20 ml absoluuttista dioksaania. Suodatettiin kuumana, suodos haihdutettiin tyhjiössä kuiviin ja, jäännös puhdistettiin piihappogeelipylväässä. Eluaatti haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä.
Sp. = 163 - 165°C
Saanto: 55 % tcoreet t lsesta 13
Esimerkki 10 63233 11-/(l-etyyli-3-piperidyyli)aminoasetyyli/-5,ll-dihydro-6H-pyrido-/2,3-b//l,4/bentsodlatsepln-6-onl_ 7,2 g ll-klooriasetyyli-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentso-diatsepin-6-onia, 2,8 g natriumkarbonaattia ja 3,8 g l-etyyli-3-aminopiperidiiniä kuumennettiin 5 tuntia refluksoiden 100 mlrssa etanolia. Suodatettiin kuumana, suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin piihappogeelipylväässä. Haihdutettu eluaatti kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista.
Sp. = 147 - 148°C
Saatno: 58 % teoreettisesta
Esimerkki 11 5.11- dihydro-ll·-/(heksahydro-4-metyyli-lH-l,4-diatsepin-l-yyli)ase-tyyll/-6H-pvrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepln-6-oni-dihydrokloridl 8,6 g ll-klooriasetyyll-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentso-diatsepin-6-onia, 3,5 g natriumkarbonaattia ja 4,5 g heksahydro-1-metyyli-lH-1,4-diatsepinia keitettiin 2,5 tuntia refluksoiden 100 ml:ssa etanolia. Suodatettiin kuumana, alkoholi tislattiin pois ja jäännös hierrettiin dioksaanin kanssa. Erottuneet kiteet liuotettiin etanoliin ja muunnettiin dihydrokloridiksi lisäämällä väkevää suolahappoa. Uudelleenkiteyttäminen suoritettiin 94-prosenttisesta etanolista.
Sp. = 241 - 243°C (hajoaa),
Saanto: 47 % teoreettisesta.
Esimerkki 12 5.11- dihydro-ll-(5-pyrrolidino-valeryyli)-6H-pyrido/2,3-b//l,4/- bentsodiatsepin-6-onl_ 4,5 g 11-(5-kloorivaleryyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/-bentsodiatsepin-6-onia ja 10 ml pyrrolidiinia kuumennettiin 12 tuntia refluksoiden 100 ml:ssa etanolia. Alkoholi tislattiin pois, jäännös liuotettiin kloroformi/veteen, orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista.
Sp. = 157 - 159°C
14 63233
Saanto: 45 % teoreettisesta
Rakaatuotteiden pylväskromatograafinen puhdistaminen suoritettiin vastaavissa esimerkeissä piihappogeelipylväissä käyttämällä liuottimena ja eluenttina kloroformin, metanolin, sykloheksaanin ja väkevän ammoniakin seosta suhteessa 68:15:15:2.
Esimerkki 13 11-{/(l-bentsyyli-2pyrrolidinyyli)metyyliamino/asetyyli}-5,11-dihydro- 5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onl_ 14,3 g ll-klooriasetyyli-5-ll,dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/-bentsodiatsepin-6-onia, 5,3 g natriumkarbonaattia ja 11,4 g 2-amlno-metyyli-l-bentsyyli-pyrrolidiinia keitettiin 2 tuntia refluksoiden 300 ml:ssa absoluuttista dioksaania. Suodatettiin kuumana, dioksaani tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin piihaj:pogeelipylväässä. Haihdutettu eluaatti kiteytettiin kaksi kertaa uudelleen etyyliase-taaista.
Sp. = 123 - 124°C
Saanto: 47 % teoreettisesta 15 63233
Esim. R2 A Sulamispiste Saanto Valmistus- _uudelleenkiteytys %_esimerkki CH3 Hydrokloridi: 14 -li H -(CH2)3- Sp. = 207-209°C 48 8 ^ CH3 Haj.
(Asetonitriili) C2Hg Hydrokloridi: 15 -N^ CH3 -{CH2)2- Sp. = 230-232°C 39 2
SsnC2H5 (Etanoli/isopro- panoli) C2H^ Hydrokloridi: 16 -N^ H -(CH2)3- Sp. 209-211°C 44 8 ^C2H^ (Asetonitriili) /Ch3
CH,-CH
/ ^ \ 17 / CH3 CH3 -(CH2)3- Sp. = 145-147°C 30 3 ^ ^,CH3 (Sykloheksaani)
CH0-CH
\ %ch3
CHo Sp. » 198-200°C
18 -NH-C-CH3 H -CH2- (Etikkahappoes- 37 6 CH3 teri/kloroformi ch3 19 -N H -CH2- Sp. - 213-215°C 63 2 XD (Isopropanoli) 20 -NH-CH2-<^J^> H -CH2- Sp. = 170-174°c 35 6 (Asetonitriili) ie 63233
Esim. R·^ R2 A Sulamispiste Saanto Valmistus- _____uudelleenkiteytys %_esimerkki
__¢- 0_CH3 Sp. = 198-200°C
21 -1«-CH2-<^-tM3!3 H (haj>) 6 0-CH3 (n-propanoli) 22 -NH-CHj-L^ ^ H -CH2- Sp. = 173-174°C 79 6 N (isopropanoli) 23 ^ H - (CH2) 2" SP· * 140-143°C 48 6 N (Etikkahappo- C2H5 esteri)
y- Sp. = 204-207°C
24 -N H -(σί2)2“ (haj·) 83 4 ^- (asetonitriili) 25 -N^ CH3 -(CH2)2- Sp. = 155-156°C 88 4 '- (ksyleeni)
y- Sp. = 122-123°C
26 -N CH3 -(CH2)3- (butyyliase- 21 3 ^-taatti) 27 -N y CH3 -(CH2)2- Sp. = 160-162°C 53 4 '-' (ksyleeni) /-\ 28 -N y H -(CH2)3- Sp. = 157-158°C 33 3 '-· (asetonitriili)
Esim. Rj A Sulamispiste Saanto Valmistus- _uudelleenkiteytys % esimerkki 17 63233 29 -N ) CH3 -(CH2)3- Sp. = 124-125°C 26 3 \-' (isopropanoli)
/ \ Sp. = 104-106°C
30 -N y CH3 -(CH2)2“ (isopropanoli) 90 4
\_/ Sp. = 260-262°C
CH3 (metanoli/etanoli) /-\ 31 -N y H -(CH2)3- Sp. = 174-175°C 29 8 \-· (asetonitriili) ch3
PSp. = 185-187°C
H -(CH2)2- (haj.) 78 4 (asetonitriili) C2H5 33 -N y CH3 - (CH2) 2- Sp. = H5-116°C 53 4 \-' (sykloheksaani) C2H5 34 -N y H -CH2- Sp. = 218-219°c 63 2 '' ( (etanoli/- OH eetteri)
Sp. = 247-248°C
35 -N /~ CH H -CH2- (etanoli/- 54 2 eetteri)
Esim. R^ Rj A Sulamispiste Saanto Valmistus- _uudelleenkiteytys % esimerkki is 6 32 3 3 36 -N^ H -CH2- Sp. = 228-230°C 60 6 (etanoli) 37 -N OO H -CH2- Sp. = 216-218°C 59 2 (asetonitriili) 38 O H -CH2- Sp. = 223-225°C 43 6 (haj.) (etanoli) 39 -t/ y= O CH3 -CH2- Sp. = 177-178°C 39 6 (siopropanoli) 40 -t/ \= O H “ (C3I2) 2“ Sp* = 210-212°c 24 6 '—' (haj.) (etanoli) 41 -N X H ~CR2~ sP· " 219-221°C 72 6 xO—* (isopropanoli) 42 -n; X CH-j -CH~- Sp. = 191-192°C 83 6 (etanoli)
H -,0*-IS
'0—* (etanoli) .O-ι Sp. = 138-140°c 44 -N X H -((^2)3- (etikkahappo- 27 6 '0— esteri)
Esim. R2 A Sulamispiste Saanto Valmistus- _uudelleenkiteytys %_esimerkki 19 63233 45 -O H Sp. = 217-219°C 58 6 (isopropanoli)
/-y Sp. = 208-210°C
46 -N 0 H -(CH2) 2- (haj.) (aseto- 85 4 \-/ nitriili) 47 -J ^0 CH3 -(CH2)2- Sp. = 200-202°C 55 4 \-/ (ksyleeni)
y-^-CH3 Sp. = 262-264°C
48 -N O H -CH9- (isopropanoli) 51 4 W_ 0.3 ΛΛ 49 -N S H -CH2- Sp. = 246-248°C 62 6 \-/ (n-propanoli) /“Λ 50 -N S = O H -CH2- Sp. = 245-246°C 59 6 / (isopropanoli) 51 ^^ ^ H -CH2- Sp. = 210-211°C 72 2 -N y (isopropanoli) 52 y-N H -CH2- Sp. = 214-216°C 45 6 -N ^ ^ (isopropanoli) /-\-\ 53 -N ^ N - CH3y H -CH2- Sp. * 237-240°C 57 6 (haj.) _(isopropanoli)_ 20 63233
Esim. Rj A Sulamispiste Saanto Valmistus- _uudelleenkiteytys % esimerkki
H
i
54 N
tai / )— N- H -CH2- Sp. = 237-239°C 46 6 ^ ^ (etanoli)
N
H
55 CH3 Hydrokloridi -N CH3 -(CH2)2- Sp. = 220-221°C 47 3 CH3 (asetonitriili) 56 -MI-CH21v^ J H -CH2- Sp. = 168-170°C 49 6 N (etyyliasetaatti) ch3 57 I-r H -CH2- Sp. = 181-183°C 50 1 -m-CH2-il il (etanoli)
O
58 I-1 H -CH2- Sp. = 179-180°C 30 13 -NH-CH2-L. J (etanoli)
Uo 59 _ H -CH2- Sp. = 169-171°C 51 5 -ΝΗ-0Η2Ι^ (asetnotriili)
O
Esim. R3 R2 A Sulamispiste Saanto Valmistus- _uudelleenkiteytys % esimerkki 2i 6 32 3 3
60 -N-CH2 H -CH2- Sp. = 143-154°C
I N (sykloheksaani/- 43 13 CH3 etyyliasetaatti) 61 -IM-CH2-CH2H -CH2" SP· = 154-156°C 31 13 N (butyyliasetaat- CH3 ti) 62 -NH-CH2 OI3 -(CH2)2- Sp. = 84-86°C 49 13 N (sykloheksaani/- ^2-^¾ etyyliasetaatti) 63 1-1 H -CH2- Sp. = 219-221°C 63 1 -N N- (isopropanoli) 64 -N^ CH3 -CH2- Sp. = 162-163°C 81 1 (isopropanoli) 65 -*/ ^ H - (CH2) 2- Sp. = 207-209°C 65 1 (etanoli) 66 -N-CH2-CH2 CJ CH3 -CH2- Sp. = 141-144°C 32 1 I N (etyyliasetaatti CH3 ti)
Esim. R2 A Sulamispiste Saanto Valmistus- _uudelleenkiteytys %_esimerkki 22 632 33 67 J CH3 -CH2- Sp. = 179-181°C 54 1 N (isopropanoli) ch3 68 -tW-CH2-L^ -CH2- Sp. = 119-120°C 46 1 N (asetonitriili) % 69 -NH-CH2-[^ CH3 -CH2- Sp. = 147-148°C 52 1 N (etyyliasetaat- Q^^CE^-CH^ ti) 70 -NH-CH2-l^ J CH3 -CH2- Sp. » 123-125°C 45 6 N (etyyli asetaat- CH2-CH=CH2 ti/sykloheksaani 71 -NH-CH2 CH3 -CH2- Sp. = 64-67°C 34 6 N (etyyliasetaat- CH2-CH2-CH2-CH3 ti/sykloheksaani I- Hydrobromidi 72 -NH-CH2-l J CH3 -(CH2)5- Sp. = 186-188°C 50 5 N (isopropanoli/- etanoli) 73 -J H -(CH2) 5- Sp* " 140~142°c 58 5 \_ (etyyliasetaat ti)
Esim. R2 A Sulamispiste Saanto Valmistus- _uudelleenkiteytys % esimerkki 23 632 33 74 m-CH2 -O H -CH2- Sp. = 150-152°C 41 6 N (asetonitriili) CH2-CH2-CH3 75 J H -CH2- Sp. = 126-128°C 35 6 N (etyyli asetaat- CH2-CH=CH2 ti/sykloheksaani) m-CHfT Ί 76 Tl CH3 -CR2- Sp. = 97-100°C 41 6 C2H5 (dietyylieette- ri) 77 NH-CH2 H -CH2- Sp. = 114-116°C 31 6 N (butyyliasetaat- ch2-ch2-ch2-ch3 ti) 78 ^ CH3 -CH2- Sp. = 78-81°C 27 6 CH2-CH=CH2 (dietyylieetteri) ΝΗ-σί2“Γ Π 79 'N^ H -CHo- Sp. = 86-88°C 32 6 » z (dietyylieetteri)
Claims (1)
- 24 63233 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa haavaumia estäviä 5,ll-dihydro-6H-pyrido|2,3-bJ-£l,4Jbentsodiatsepin-6-oni-johdannaisia, joilla on kaava I I2 ^-C0'^jJ CO - A - R^ jossa on vapaa amino-, tert.-butyyliamino-, N-sykloheksyyli-N-metyyli-amino-, dibentsyyliamino-, bentsyyliamino-, trimetoksibentsyyli-amino-, l-etyyli-2-pyrrolidinyylimetyyliamino-, l-etyyli-3-piperi-dinyyliamino-, 9-metyyli-3,9-diatsabisyklo|3.3.1.Jnona-3-yyli-, 1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyyli-, 4-bentsyylipiperidino-, 1,2,3,6,7,-8,9,9a-oktahydro-4H-pyratsino|l,2-a|pyrimidin-l(tai -8)yyli-, 3-tai 4-hydroksipiperidino- tai metoksipiperidino-, 1,2,3,4-tetra- hydro-2-isokinolyyli-, 3-atsaspiro|5.5Jundekan-3-yyli-, 4-okso-piperidinoryhmä tai sen etyleeniketaali, heksahydro-3-metyyli-l-pyrimidinyyli-, tiomorfolino- tai 1-oksido-tiomorfolinoryhmä, heksahydro-4-metyyli-lH-l,4-diatsepin-l-yyli- tai 2,6-dimetyyli-morfolinoryhmä, l,4-diatsabisykloI4.3.0|nonan-4-yyli-, (l-metyyli-pyrrolidin-2-yyli)-etyyliamino-, (1-metyyli-pyrrolidin-2-yyli)metyyliamino-, (1-n-propyyli-pyrrolidin-2-yyli)metyyliamino-, (1-allyyli-pyrrolidin-2-yyli)metyyliamino-, (1-n-butyyli-pyrrolidin- 2- yyli)metyyliamino-, (1-bentsyyli-pyrrolidin-2-yyli)metyyliamino-, (furan-2-yyli)metyyliamino-, (tetrahydrofuran-2-yyli)metyyliamino-tai N-[(1-etyyli-pyrrolidin-2-yyli)-metyylijmetyyliaminoryhmä, (l-etyyli-pyrrolidin-3-yyli)metyliamino- tai (1-allyyli-pyrrolidin- 3- yyli)-metyyli aminoryhmä, A on suoraketjuinen tai haarautunut alkyleeniryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, ja R2 on vetyatomi tai metyyliryhmä, jolloin R^ voi olla kuitenkin myös dimetyyliamino-, dietyyliamino-, 25 63233 dipropyyliamino-, di-isopropyyliamino-, di-n-butyyliamino-, di-isobutyyliamino-, pyrrolidino-, piperidino-, metyyli- tai etyyliryhmällä substituoitu piperidinoryhmä tai morfolinoryhmä, mikäli tällöin A on suoraketjuinen tai haarautunut alkyleeniryhmä, jossa on 2 - 5 hiiliatomia, ja niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja epäorgaanisten tai organisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että yleiskaavan (II) mukainen ll-halogeeniasyyli-5,ll-dihydro-6H-pyrido£2,3-bJ £1,4]bentsodiätsepin- 6-oni OCX) - 0 =C - A - Hai jossa 1*2 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä ja Hai on halogeeniatomi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan m mukaisen amiinin kanssa Ηχ - H (III) jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, ja haluttaessa sen jälkeen näin saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste muunnetaan happoadditiosuo-lakseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. 63233 26 Förfarande för framställning av ulcushämmande 5,ll-dihydro-6H-pyrido- 12,3-|Cl,4Jbenzodiazepin-6-jon-derivat enligt den allmänna formeln (I) ooo ^ N ^ !θ - A - R där avser en fri amino-, tert.-butylamino-, N-cyklohexyl-N-metyl-amino-, dibenzylamino-, benzylamino-, trimetoxibenzylamino-, 1- etyl-2-pyrrolidinylmetylamino-, l-etyl-3-piperidinylamino-, 9-metyl-3,9-diazabicyklof3.3.lJnona-3-yl-, 1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl-, 4-benzylpiperidino-, l,2,3,6,7,8,9,9a-octahydro-4H-pyraznoll,2-alpyrimidin-l (eller -8) yl-, 3- eller 4-hydroxi-piperidino- eller metoxipiperidino-, l,2,3,4-tetrahydro-2-iso-kinolyl-, 3-azaspiro|5.5jundekan-3-yl-, 4-oxopiperidinogrupp eller dess etvlenketal, en hexahydro-3-metyl-l-pyrimidinyl-, tiomorfolino- eller 1-oxido-tiomorfolinogrupp, hexahydro-4-metyl-lH-l,4-diazepin-l-yl- eller 2,5-dimetylmorfolinogrupp, 1,4-diazabicyklo|4.3.01nona-4-yl-, (1-metylpyrrolid in-2-yl) etylamino-, (l-metyl-pyrrolidin-2-yl)-metylamino-, (1-n-propyl-pyrrolidin-2-yl)metylamino-, (l-allyl-pyrrolidin-2-yli)metyl-amino-, (l-n-butyl-pyrrolidin-2-yl)metylamino-, (1-benzylpyrro-lidin-2-yl)metylamino-, (furan-2-yl)metylamino-, (tetrahydrofuran- 2- yl)metylamino- eller N-|(l-etyl-pyrrolidin-2-yl)-metyljmetyl-aminogrupp, (l-etyl-pyrrolidin-3-yl)metylamino- eller (1-allyl-pyrrolidin-3-yl)-metylarainogrupp, A avser en alkylengrupp med rak eller förgrenad ked, med 1-5 kolatomer, och R2 avser en väteatom eller en metylgrupp, varvid Rl emellertid ocksi kan avse en med en dimetylamino-, dietylamino-, dipropylamino-, di-isopropylamino-, di-n-butylamino-, di-isobutyl-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2724478 | 1977-05-31 | ||
| DE2724478A DE2724478C2 (de) | 1977-05-31 | 1977-05-31 | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI781690A7 FI781690A7 (fi) | 1978-12-01 |
| FI63233B true FI63233B (fi) | 1983-01-31 |
| FI63233C FI63233C (fi) | 1983-05-10 |
Family
ID=6010286
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI781690A FI63233C (fi) | 1977-05-31 | 1978-05-26 | Foerfarande foer framstaellning av ulcushaemmande 5,11-dihydro-6h-pyrido-(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-on-derivat |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4210648A (fi) |
| JP (1) | JPS543092A (fi) |
| AT (1) | AT361929B (fi) |
| AU (1) | AU516712B2 (fi) |
| BE (1) | BE867639A (fi) |
| BG (1) | BG28712A3 (fi) |
| CA (1) | CA1081220A (fi) |
| CH (1) | CH637956A5 (fi) |
| CS (1) | CS202600B2 (fi) |
| DD (1) | DD135490A5 (fi) |
| DK (1) | DK148233C (fi) |
| ES (1) | ES470269A1 (fi) |
| FI (1) | FI63233C (fi) |
| FR (1) | FR2392991A1 (fi) |
| GB (1) | GB1581500A (fi) |
| GR (1) | GR64535B (fi) |
| HK (1) | HK19381A (fi) |
| HU (1) | HU180540B (fi) |
| IE (1) | IE46909B1 (fi) |
| IL (1) | IL54815A (fi) |
| MY (1) | MY8100362A (fi) |
| NL (1) | NL7805848A (fi) |
| NO (1) | NO149065C (fi) |
| NZ (1) | NZ187428A (fi) |
| PL (1) | PL113999B1 (fi) |
| PT (1) | PT68114A (fi) |
| SE (1) | SE437831B (fi) |
| SU (1) | SU797578A3 (fi) |
| YU (1) | YU129478A (fi) |
| ZA (1) | ZA783086B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2053187A (en) * | 1979-07-09 | 1981-02-04 | Grissmann Chem Ltd | Process for preparing pyrenzepine |
| GR72993B (fi) * | 1980-01-24 | 1984-01-25 | Crc Ricerca Chim | |
| IT1130973B (it) * | 1980-03-17 | 1986-06-18 | Microsules Argentina Sa De S C | Processo per la preparazione di derivati di 5,11-di-idro-6h-pirido(2,3-b) (1,4)-benzodiazepin-6-one,derivati finali ed intermedi di sintesi in tal modo ottenuti |
| DE3212794A1 (de) * | 1982-04-06 | 1983-10-13 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 5,6-dihydro-11-alkylen-morphantridin-6-one, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| IT1212743B (it) * | 1983-05-17 | 1989-11-30 | Dompe Farmaceutici Spa | Sali quaternari di derivati di benzo[ 1,4 ]diazepinonici,pirido [1,4]benzodiazepinonici,prido [1,5]benzodiazepinonici e loro atti vita' farmacologica |
| IT1212742B (it) * | 1983-05-17 | 1989-11-30 | Dompe Farmaceutici Spa | Derivati dibenzo [1,4]diazepinonici pirido [1,4] benzodiazepinonici,pirido [1,5] benzodiazepinonici e loro attivita' farmacologica |
| DE3626095A1 (de) * | 1986-07-31 | 1988-02-11 | Thomae Gmbh Dr K | Neue substituierte pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3643666A1 (de) * | 1986-12-20 | 1988-06-30 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3802334A1 (de) * | 1988-01-27 | 1989-08-10 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3820347A1 (de) * | 1988-06-15 | 1989-12-21 | Thomae Gmbh Dr K | Verwendung von in 11-stellung substituierten 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-onen zur behandlung von bradycardien und bradyarrhythmien in der human- und veterinaermedizin |
| DE3820346A1 (de) * | 1988-06-15 | 1989-12-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5264432A (en) * | 1989-07-31 | 1993-11-23 | Arzneimittelwerk Dresden G.M.B.H | 5-(1-aminoacyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e](1,4)diazepin-11-ones |
| DE3930262A1 (de) * | 1989-09-11 | 1991-03-21 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3930266A1 (de) * | 1989-09-11 | 1991-03-14 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| GB9000302D0 (en) * | 1990-01-06 | 1990-03-07 | Pfizer Ltd | Muscarinic receptor antagonists |
| US5418229A (en) * | 1990-01-06 | 1995-05-23 | Alker; David | Muscarinic receptor antagonists |
| KR20070033032A (ko) | 2004-07-16 | 2007-03-23 | 프로테오시스 악티엔게젤샤프트 | 세포보호제로서 ｐａｒｐ 및 ｓｉｒ 조절 활성을 갖는무스카린 길항제 |
| US20110294791A1 (en) | 2009-01-13 | 2011-12-01 | Proteosys Ag | Pirenzepine as an agent in cancer treatment |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1795183B1 (de) * | 1968-08-20 | 1972-07-20 | Thomae Gmbh Dr K | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel |
| US3691152A (en) * | 1971-03-10 | 1972-09-12 | Texaco Inc | Hydrodesulfurization and blending of residue-containing petroleum oil |
-
1978
- 1978-05-19 US US05/907,823 patent/US4210648A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-05-22 AT AT367778A patent/AT361929B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-24 GR GR56316A patent/GR64535B/el unknown
- 1978-05-26 FI FI781690A patent/FI63233C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-05-26 GB GB23186/78A patent/GB1581500A/en not_active Expired
- 1978-05-29 SU SU782621051A patent/SU797578A3/ru active
- 1978-05-29 CS CS783472A patent/CS202600B2/cs unknown
- 1978-05-29 IE IE1073/78A patent/IE46909B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-29 ES ES470269A patent/ES470269A1/es not_active Expired
- 1978-05-29 CH CH586378A patent/CH637956A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-30 PL PL1978207192A patent/PL113999B1/pl unknown
- 1978-05-30 HU HU78TO1079A patent/HU180540B/hu unknown
- 1978-05-30 NL NL7805848A patent/NL7805848A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-05-30 JP JP6484378A patent/JPS543092A/ja active Granted
- 1978-05-30 NO NO781880A patent/NO149065C/no unknown
- 1978-05-30 BG BG039909A patent/BG28712A3/xx unknown
- 1978-05-30 DD DD78205666A patent/DD135490A5/xx unknown
- 1978-05-30 NZ NZ187428A patent/NZ187428A/xx unknown
- 1978-05-30 DK DK239378A patent/DK148233C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-05-30 IL IL54815A patent/IL54815A/xx unknown
- 1978-05-30 YU YU01294/78A patent/YU129478A/xx unknown
- 1978-05-30 CA CA304,423A patent/CA1081220A/en not_active Expired
- 1978-05-30 PT PT68114A patent/PT68114A/pt unknown
- 1978-05-30 BE BE188180A patent/BE867639A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-30 AU AU36624/78A patent/AU516712B2/en not_active Expired
- 1978-05-30 ZA ZA783086A patent/ZA783086B/xx unknown
- 1978-05-30 SE SE7806287A patent/SE437831B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-05-31 FR FR7816248A patent/FR2392991A1/fr active Granted
-
1981
- 1981-05-07 HK HK193/81A patent/HK19381A/xx unknown
- 1981-12-30 MY MY362/81A patent/MY8100362A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI63233B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ulcushaemmande 5,11-dihydro-6h-pyrido-(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-on-derivat | |
| DE60307483T2 (de) | Organische verbindungen als mittel zur behandlung von aldosteronbedingten zuständen | |
| DE60210067T2 (de) | Tricyklische diazepine als tocolytische oxytocinrezeptor-antagonisten | |
| KR920003980B1 (ko) | 축합 디아제핀온의 제조방법 | |
| EP1377581A1 (en) | Novel tricyclic pyridyl benzazepine carboxamides and derivatives thereof as tocolytic oxytocin receptor antagonists | |
| US4762832A (en) | Morpholine containing pyrrolidinones pharmaceutical compositions and use | |
| WO2002083680A1 (en) | Novel tricyclic hydroxy carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists | |
| FI63029C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ulcushaemmande n-substituerade 5,11-dihydro-(piperazin-1'-yl-alkanoyl)-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)-benzodiazepin-6-on-derivater | |
| JP2006519798A (ja) | ５ＨＴ２ｃ受容体に活性を有する化合物及びその使用 | |
| US5175158A (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| EP0064317B1 (en) | Pyrrolo(2,3-d)carbazole derivatives, preparation thereof and their therapeutical use | |
| DE60218646T2 (de) | N-biphenylcarbonyl- und n-phenylpyridylcarbonyl substituierte bi- und tricyclische azepine und diazepine als vasopressin-agonisten | |
| JPS6335573A (ja) | 新規置換ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン，その製法及びその化合物を含む医薬 | |
| DE60222879T2 (de) | Cyclohexylphenyl vasopressin agonisten | |
| US4873236A (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US5002943A (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| RU2057754C1 (ru) | Гетероциклические соединения или их кислотно-аддитивные соли | |
| US4946840A (en) | Benzazepine and benzothiazepine derivatives | |
| KR920000763B1 (ko) | 신규 벤조디아제핀의 제조 방법 | |
| US4931436A (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| EP0743946A1 (en) | 5ht2b receptor antagonists condensed indoles | |
| US3483187A (en) | Certain n11-substituted pyridobenzodiazepine derivatives | |
| US4515949A (en) | [2-(1H-indol-1-yl)ethyl]-2-piperazine and pyrido[1,2-a]indol-9-one as intermediates for pyrazino(2,3-3,4)pyrido(1,2-a) indoles which are useful for treating hypertension in mammals | |
| KR810000809B1 (ko) | 11-위치 치환 5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온의 제조공정 | |
| GB2067555A (en) | Benzoxazocines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT |