HU180540B - Process for producing new,5,11-dihydro-6h-pyrido-square bracket-2,3-b-square bracket closed-square bracket-1,4-square bracket closed-benzodiasepin-6-ones - Google Patents

Process for producing new,5,11-dihydro-6h-pyrido-square bracket-2,3-b-square bracket closed-square bracket-1,4-square bracket closed-benzodiasepin-6-ones Download PDF

Info

Publication number
HU180540B
HU180540B HU78TO1079A HUTO001079A HU180540B HU 180540 B HU180540 B HU 180540B HU 78TO1079 A HU78TO1079 A HU 78TO1079A HU TO001079 A HUTO001079 A HU TO001079A HU 180540 B HU180540 B HU 180540B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
pyrido
dihydro
benzodiazepin
ethyl
Prior art date
Application number
HU78TO1079A
Other languages
English (en)
Inventor
Guenter Schmidt
Matyas Leitold
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2724478A external-priority patent/DE2724478C2/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of HU180540B publication Critical patent/HU180540B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

^^TpLAJDONkFeltalálók: Szabadalmas:
dr. Schroidt Günther vegyész, dr. Leitold Mátyás dr. Kari Thomae GmbH, Biberach/Riss, Német állatorvos, Biberach/Riss, Német Szövetségi Köz- Szövetségi Köztársaság társaság
Eljárás új, 11-helyzetben szulsztituált
5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b]-[1,4] benzodiazepin-6-ionok előállítására
A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új, 11-helyzetben szubsztituált 5,11-dihidro-6H-pirido [2,3—b] [l,4]benzodiazepin-6-on-származékok és szervetlen vagy szerves savakkal alkotott fiziológiailag elviselhető sóik, valamint ezeket 5 tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az I általános képletben
R, amino-, terc-butilamino-, N-ciklohexil-N-metilamino-, dibenzilamino-, benzilamino-, trimetoxi-benzilamino-, l-etil-2-pirrolidinil-me- 10 tilamino-, l-etil-3-piperidinilamino-, 9-metil3,9-diazabiciklo[3.3.1]nonán-3-il-, 1,2,5,6-tetrahidro-l-piridil-, 4-benzilpiperidino-, 1,2,3,6, 7,8,9,9a-oktahidro-4H-pirazino[l,2-a]piriinidin-l(vagy-8)-il-, 3- vagy 4-hidroxipiperidino- 15 vagy metoxipiperidino-, l,2,3,4-tetrahidro-2izokinolil-,3-azaspiro[5.5]undekan-3-il-, 4-oxopiperidino-csoportot vagy etilénketálját, hexahidro-3-metil-l-pirimidinil-, tiomorfolinovagy 1-oxido-tiomorfolino-, hexahidro-4-metil- 20 lH-l,4-diazepin-l-il-, 2,6-dimetilmorfolino-, l,4-diazabiciklo[4.3.0]nonan-4-il-, (1-metilpirrolidin-2-il)-etilamino-, (1-metil-pirrolidin2-il)-metilamino-, (l-n-propil-pirrolidin-2-il)metilamino-, (l-aUil-pirrolidin-2-il)-metilami- 25 no-, (l-n-butil-pirrolidin-2-il)-metilamino-, (1benzil-pirrolidin-2-il)-metilainino- (furán-2-il)metilamino-, (tetrahidrofurán-2-il)-metilamino-, N-[(l-etil-pirrolidin-2-il)-metil]-metilamino-, (l-etil-pirrolidin-2-vagv-3-il)-metilami- 30 no- vagy (l-allil-pirrolidin-3-il)-metilaminocsoportot jelent;
A 1—5 szénatomos alkiléncsoportot és
R, hidrogénatomot vagy metil- vagy etilcsoportot jelent, de
R, di(l—4 szénatomos alkil)-aminocsoportot is jelenthet a di(szek- és terc-butil)-aminocsoport kivételével, illetve pirrolidino-, piperidino-, morfolino-csoportot vagy metil- vagy etilcsoporttal szubsztituált piperidinocsoportot is jelenthet, ha A 2—5 szénatomos alkiléncsoportot jelent.
A di(l—4 szénatomos alkil)-aminocsoport dimetilamino-, dietilamino-, dipropilamino-, diizopropilamino-, di(n-butil)-amino- vagy diizobutilíiminocsoport.Az A egyenes vagy elágazó szénláncú lehet. A 159 680 számú magyar szabadalmi leírás 11helyzetben szubsztituált 5, lI-dihidro-6H-prido[2,3— -b][l,4]benzodiazepin-6-onokat ismertet. A találmány szerinti vegyületek mellékhatásai gyengébbek, mint az ismert vegyuletcknek,.
Az I általános képletéi vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy II általános képletü 11-halogénacilvagy -alkenoil-5-11 -dihidro-6H-pirido [2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepin-6-ont — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű, A’ -A-Hal általános képletü csoportot vagy 2—5 szénatomos alkeniléncsoportot jelent, A a fenti jelentésű és Hal halogénatom — egy III
18054(Γ általános képletü aminnal reagáltatunk — ebben a képletben R, a fenti jelentésű.
A reakciót — ha A’ -A-Hal általános képletü csoport — előnyösen semleges oldószerben, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében magasabb hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten végezzük. Oldószerként előnyösen alkoholokat, például etanolt, n-propanolt, izopropanolt; ketonokat, például acetont vagy étereket, például dioxánt vagy tetrahidrofuránt használhatunk, de aromás szénhidrogének, például benzol vagy toluol is használható. Célszerű a III általános képletü amint megfelelő feleslegben használni, hogy a felszabaduló hidrogénhalogenidet megkösse; de más, hidrogénhalogenidet megkötő szer, például alkálifémkarbonátok, alkálifémhidrokarbonátok vagy tercier szerves aminok, így trietilamin, piridin vágj7 dimetilamin is alkalmazható.
A reakció hidrogénhalogenid lehasadása közben olyan II általános képletü vegyülettel is lejátszódhat, amelyben az -A-Hal csoport helyett megfelelő 2—5 szénatomos alkeniléncsoport van. Ebben az esetben a III általános képletü amin ehhez az alkenilén-csoporthoz kapcsolódik.
Ennek megfelelően az I általános képletü vegyületek úgy is előállíthatok, hogy egy iners oldószerben oldott II általános képletü vegyidéiről melegítés közben, előnyösen a reakciókeverék visszafolvatási hőmérsékletén hidrogénhalogenidet megkötő szerrel a hidrogénhalogenidet lehasítjuk, a kapott II általános képletü vegyületet, amelyben A’ 2—5 szénatomos alkeniléncsoport, elkülönítjük, és ezt a vegyületet alkalmas oldószerben egy III általános képletü aminnal a reakciókeverék forráspontjáig terjedő hőmérsékleten reagáltatjuk. Ez a változat olyan vegyületek előállítására alkalmas, amelyekben az A 2—5 szénatomos alkiléncsoport.
Az első reakciólépésben, azaz a hidrogénhalogenid lehasításához oldószerként előnyösen magas forráspontú étert, például dioxánt vagy tetrahidrofuránt, de aromás szénhidrogént, például benzolt vagy toluolt is használhatunk; hidrogénhalogenidet lehasító szerként például alkálifémkarbonátot, alkálifémhidrokarbonátot vágj7 tercier szerves amint, amilyen a trietilamin, piridin vagy dimetilanilin, alkalmazunk. Az így kapott termék és a III általános képletü amin reakcióját oldószerben, például alkoholban, így etanolban, n-propanolban, izopropanolban vagy ketonban, így acetonban vágj7 éterben, ígj7 dioxánban vagy tetrahidrofuránban vágj7 aromás szénhidrogénben, így benzolban vágj7 toluolban végezzük.
A fenti eljárással olyan I általános képletü vegyület előállítása, amelynek képletében Rx szabad aminocsoportot jelent, ammóniával, nyomás alatt, zárt edényben dolgozva is lehetséges. A reakciókeverék feldolgozásához és megfelelő kitermelés érdekében előnjTös, ha égj7 II általános képletü vegyületet először benzilaminnal vagy szubsztituált benzilamin-származékkal reagáltatjuk, és a kapott benzilamino-vegyületet ezután ismert módon, például katalitikus hidrogénezéssel olyan I általános képletü vegyületté alakítjuk, ameljmek képletében Rj szabad aminocsoportot jelent.
Az I általános képletü új vegyületek szervetlen vágj7 szerves savval ismert módon fiziológiailag elviselhető sóikká alakíthatók. Savként például sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, borkősav, citromsav, fumársav, inaleinsav, borostyánkősav vagy oxálsav használható.
A II általános képletü kiindulási vegyületek úgy állíthatók elő, hogj7 egy IV általános képletü
5,1 l-dihidro-6H-pir idő [2,3-b ][ 1,4 ]benzodiazepin-6-ont — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű — egy V általános képletü halogénacilhalogeniddel reagáltatunk —- ebben a képletben A a fenti jelentésű és Hal és Hal’ egymástól függetlenül halogénatomot, például klór-, bróm- vagy jódatomot jelentenek. A reakciót előnyösen iners oldószerben hidrogénhalogenidet megkötő szer jelenlétében magasabb hőmérsékleten, célszerűen a reakciókeverék forráspontján végezzük. Oldószerként például aromás szénhidrogéneket, amilyen a benzol, xilol, vagy étereket, amilj7en a dietiíéter, dipropiléter vágj’ előnyösen ciklusos étereket, amilyen a dioxán, használhatunk. Hidrogénhalogenidet megkötő szerként tercier szerves amin, például trietilamin, N,N-dimetilamin, piridin vagy szervetlen bázisok is, például alkálifémkarbonátok vagy alkálifémhidrogénkarbonátok alkalmasak. A reakciókeverék feldolgozását szokásos módon végezhetjük; a kitermelés az elméleti 90%-áig terjedhet. A kapott II általános képletü halogénacil-vegyületek túlnyomórészt jól kristályosítható anj’agok, és további tisztítás nélkül is, nyerstermékként, fel használhatók a következő reakcióhoz.
Például a megfelelő II általános képletü vegyületet
a) 2-klórpropionilkloriddal dioxán oldószerben reagál tat va 11- (2-klórpropionil)-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b]-[l,4)benzodiazepin-6-ont., olvadáspontja etanolból 215—218 °C és ll-(2-klórpropionil)-5-metil-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin 6-ont, olvadáspontja acetonitrilből 210—212 °C,
3-klórpropionilkloriddal dioxán oldószerben 11-(3-klórpropionil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l, 4]benzodiazepin-6-ont, olvadáspontja bomlás közben 216—218 °C;
b) 4-klórbutirilkloriddal xilol oldószerben reagáltatva 1 l-(4-klórbutiril)-5,1 l-dihidro-6H-pirido [2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ont, olvadáspontja etilacetátból 205—207 °C;
c) 5-klórvalerilkloriddal xilolban reagáltatva a 1 l-(5-klórvaleril)-5,1 l-dihidro-6H-pirido [2,3-b ] [ 1, 4]benzodiazepin-6-ont, olvadáspontja n-propanolból 170—172 °C, és
d) 6-klórkaproilkloriddal xilolban reagáltatva a ll-(6-klórkaproil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b]- [l,4]benzodiazepin-6-ont., olvadáspontja bomlás közben 128—130 °C kapjuk.
Az így kapott ll-(halogénacil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onokból — mint már fent említettük —könnyen előállíthatjuk a 11helyzetben alkenilacil-csoportot. tartalmazó közbülső termékeket a III általános képletü aminnal végzendő reakcióhoz. Például ll-(3-kIórpropionil)-5,lI-dihidro-6H-pirido [2,3-b ] [1,4 ] benzodiazepin-6-onból dioxán oldószerben 1 óra hosszat visszafolya tás közben trietilamin feleslege jelenlétében forralva jó kitermeléssel kapjuk a ll-(akriloil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ont; olvadáspontja bomlás közben 235 °C fölött van, acetonitrilből átkristályosítva (1 936 670 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírás).
A IV általános képletü vegyületek az irodalomból ismertek (1 179 943 és 1 204 680 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírások).
Az új vegyíileteknek és sóiknak értékes gyógyászati tulajdonságaik vannak, elsősorban emésztőrendszeri fekélyt gátló és gyomorsav kiválasztást gátló hatásúak.
A következő vegyületek • A ll-{[(l-etil-2-pirrolidinil)-metilamino]-acetil}-5,ll-dihidro-5-metil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on,
B 5,11-dihidro-l 1- [(4-metoxi-piperidmo)-acetil]-6H-pirido [2,3-b ][1,4 ]benzodiazepin-6-on,
C 5,ll-dihidro-ll-[3-(2-metil-piperidino)-propionil ]-6H-pirido [2,3-b ] [l,4]benzodiazepin-6-on, D 5,ll-dihidro-ll-(3-piperidino-propionil)-6H-pirido[2,3-b ] [l,4]benzodiazepin-6-on,
E 5,ll-dihidro-ll-(4-pirrolidino-butiril)-6H-pirido[2,3-b ] [1,4 ]benzodiazepin-6-on, hatását vizsgáltuk patkányokon stresszel kiváltott emésztőszervi fekély kialakulásának gátlása alapján, valamint atropinhoz viszonyított görcsoldó hatásuk alapján akut toxicitásuk figyelembevételével.
A stresszel kiváltott fekély képződésére kifejtett gátló hatást patkányokon K. Takagi és S. Okabe módszere szerint [Jap. Journ. Pharmac. 18, 9—18. (1968)] vizsgáltuk. 220—260 g-os, táplált nőstény patkányokat egyenként kis drótketrecbe helyeztünk, majd függőlegesen 23 °C-os vízfürdőbe merítettük 16 óra hosszat úgy, hogy az állatoknak csak a feje és mellső lába volt a víz felszíne felett. A vizsgálati anyagot a kísérlet előtt 5—10 perccel perorálisan adtuk be. Mindegyik anyagot 5 állaton vizsgáltuk.
A kontroll állatok azonos módon 1 ml, 0,9%-os fiziológiás nátriumklorid-oldatot vagy 1 ml, 1%-os tilóz oldatot kaptak. 18 óra múlva a patkányokat klóretil túladagolásával elpusztítottuk, gyomrukat kivettük, nagy görbülete mentén felhasítottuk és parafalemezen kifeszítettük. A kiértékelést Marazzi—Uberti és Túrba módszere [Med. Exp., 4, 284—292 (1961)] és Takagi és Okabe fenti módszere szerint végeztük.
A görcsoldó hatást in vitro tengerimalacok vastagbelén R- Magnus módszere [Pflügers Archív, 102, 123 (1904)] szerint határoztuk meg. A görcsöt acetilkolinnal idéztük elő, összehasonlító anyagként atropinszulfát szolgált. A görcsöt előidéző anyagot a görcsoldó hozzáadása előtt egy perccel alkalmaztuk, a görcsoldó hatása egy percig tartott. A patkányokon is megfigyelhető volt, hogy az atropinszerű mellékhatások, például a váladék-kiválasztás gátlása, az A-E anyagoknál teljesen hiányoztak vagy lényegesen csökkentek.
Az akut toxicitást éheztetett, 18—20 g-os fehér egereken perorális beadással határoztuk meg. A megfigyelési idő 14 nap volt.
A vizsgálatok eredményeit a következő táblázatban adjuk meg.
Az F Összehasonlító vegyület a 159 680 számú magyar szabadalmi leírásból ismert 5,11-dihidro-U-[(4’ -metil-piperazinil)-acetil]-6H-pirido[2,3-b][ l,4]benzo-diazepin-6-on.
Ve- Fekély gátlása, Görcsoldás, LD60, mg/kg gyű- % perorálisan be- atropinhoz perorálisan let adva, mg/kg = 1 viszo- egéren
25 12,5 nyitva
A 95 90 90 1/250 1500*
B 89 79 53 1/125 1000**
C 95 84 79 1/50 1000***
D 84 69 58 1/125 2000****
E 79 58 18 1/190 1500*****
F 80 66 23 1/25
* 1500 mg/kg-tól 4 állat közül 2 elpusztult, ** 1000 mg/kg-tól 5 állat közül 2 elpusztult, *** 1000 mg/kg-tól 5 állat közül 1 elpusztult, **** 2000 mg/kg-tól 5 állat közül 3 elpusztult, ***** 1500 mg/kg-tól 6 állat közül 1 elpusztult.
Az A—E vegyületek görcsoldó hatása az atropinszulfáttal összehasonlítva lényegesen gyengébb, és így az atropinszerű mellékhatások is gyengébbek.
A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsiusfokban adjuk meg.
1. példa ll-{[ (l-Eíil-2-pirrolidinil)-metilamino J-acclü'j-5, ll-dihidro-5-metil-6H-pirido[ 2,3-b ][ 1,4 Jbenzodiazepin-6-on
9,0 g ll-klóracetil-5,ll-dihidro-5-metil-6H-piri‘lo[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ont, 3,5g nátriumkarbonátot és 4 g l-etil-2-ammometil-pirrolidint 100 ml etanolban 1,5 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréket forrón leszívatjuk, a szüredéket szárazra bepároljuk és a maradékot acetonitrilből, majd etilacetátból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 169—171°. Kitermelés 48%. A dihidroklorid olvadáspontja etanolból átkristályosítva 196—198°.
2. példa í,ll-Díhídro-ll-[ ( 4-metoxi-piperidino-acetil J-6H-pirido[2,3-b][1,4 benzodiazepin-6-on
5,8 g ll-klóracetil-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b]- [1.4] benzodiazepin-6-ont és 15 ml 4-metoxipiperidint 200 ml benzolban 15 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréket ezután f orrón leszívatjuk, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 219—220°. Kitermelés 55%.
3. példa
11- Dibenzilam.inoacdil-5 ,ll-dikidro-6H-pirido[2,3-b ][1,4 ]-benzodiazepin-6-on g ll-klóracetil-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b]- [1.4] benzodiazepin-6-ont, 4,2 g dibenzilamint és
2,1 g trietilamint 100 ml vízmentes dioxánban 15 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük és a képződött trietil- amin-hidrokloridot elválasztjuk szűréssel és a szűre déketvákuumban szárazra bepároljuk. A maradékot 2 ízben etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 187—189°. Kitermelés 60%.
4. példa
5.11- Díhidro-ll-[ 3-( 2-metil-piperídino )-propionil ]-6H-pirido[ 2,3-b ][ 1,4 ]benzodiazepin-6-on g ll-(3-klór-propionil)-5,ll-dihidiO-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ont 200 ml izopropanolban 20 ml 2-metil-piperidin hozzáadása után 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban szárazra bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal kirázzuk. A kloroformos kivonat maradékát kovasavgél-oszlopon tisztítjuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja bomlás közben 197—199°. Kitermelés 65%.
5. példa
5.11- Díhidro-ll-( 3-piperidino-propinil) -6H-pirido[ 2,3-b ] [l,4]benzodiazepin-6-on
4,9 g ll-akriloil-5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b ]- [l,4]benzodiazepin-6-ont 150 ml dioxánban 15 ml piperidin hozzáadása után 2 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután az oldószert és az amin feleslegét vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot n-propanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja bomlás közben 230°. Kitermelés 72%.
6. példa ll-[3-(Benzilamino )-propionol ]-5,ll-dihidro-6H-pirido-[2,3-b ][ 1,4 ]benzodiazepin-6’ on
6,0 g ll-(3-klór-propionil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ont, 2,3 g nátriumkarbonátot és 4,4 g benzilamint 80 ml etanolban 8 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakciókeveréket forrón szűrjük, az etanolt ledesztilláljuk és a maradékot kovasavgél-oszlopon szűrve tisztítjuk. A bepárolt eluátumot 2 ízben n-propanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 155—158°. Kitermelés 41%.
7. példa ll-( 3-Aminopropionil )-5,ll-dihidro-6H-pirido[ 2,3-b][ 1,4 ]benzodiazepin-6-on
16,4 g ll-[3-(benzilamino)-propionil]5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ont (készül a 6. példa szerint) 3 g 10%-os palládium tartalmú szén jelenlétében 300 ml vízmentes etanolban 7 óra hosszat 70°-on és 5 att nyomáson hidrogénezzünk. Ezután a katalizátort kiszűrjük, az alkoholt ledesztilláljuk és a maradékot kovasavgél-oszlopon szűrve tisztítjuk. Az eluátumot bepároljuk, majd a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 198—200°. Kitermelés 37%.
8. példa ll-[4-( Dietilamino )-butiril]-5,ll-dihidro-5-metil-6H-pirido[ 2,3-b Jbenzodiazepin-6-on-hidroklorid
4,3 g ll-(4-klór-butiril)-5,ll-dihidro-5-metil-6Hpirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ont és 1,9 g dietilamint 70 ml dimetilformamidban 3 hétig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a reakció4 keveréket vákuumban szárazra bepároljuk és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. A kapott hidroklorid olvadáspontja 233—235°. Kitermelés 54%.
9. példa ,ll-Dihidro-ll-( 4-pirrolidino-butiril)-6H-pirido[2, 3,-b]-[ 1,4 ]-benzodiazepin-6-on
5.5 g ll-(4-klór-butiril)-5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzidoazepin-6-ont, 1,4 g pirrolidint és 2,1 g nátriumkarbonát 10 óra hosszat 80 ml vízmentes etanol és 20 ml vízmentes dioxán elegyében visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakciókeveréket forrón szűrjük, a szüredéket vákuumban szárazra bepároljuk és a maradékot kovasavgél-oszlopon tisztítjuk. Az eluátomot szárazra bepároljuk és a maradékot acetonitrilbŐl átkristályosítjuk. Olvadáspontja 163—165°. Kitermelés 55%.
10. példa ll-[ (l-Etil-3-piperidil)-aminoacetil]-ö,ll-diMdro6H-pirido[ 2,3-b ] [ 1,4] benzodiazepin-6-on
7,2 g ll-klór-acetil-5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3b]- [1,4] benzodiazepin-6-ont, 2,8 g nátriumkarbonátot és 3,8 g l-etil-3-amino-piperidint 100 ml etanolban 5 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakciókeveréket forrón leszívatjuk, a szüredéket szárazra bepároljuk és a maradékot kovasavgél-oszlopon tisztítjuk. A bepárolt eluátumot etilacetátból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 147—148°. Kitermelés 58%.
11. példa
5.11- Di]iidro-ll-[(]iex(ihidro-4-metil-lH-1,4-diazepin-l-il)-acfítil}-6H-pirido[2,3-b\ [1,4] benzodiazepín-G-on-diliidroldorid
8.6 g ll-klór-acetil-5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b] -[1,4] benzodiazepin-6-ont, 3,5 g nátriumkarbonátot és 4,5 g hexahidro-l-metil-lH-l,4-diazepint 100 ml etanolban 2,5 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakciókeveréket forrón szűrjük, az alkoholt ledesztilláljuk és a maradékot dioxánnal eldörzsöljük. A kivált kristályokat etanolban feloldjuk és tömény sósav hozzáadásával dihidrokloriddá átalakítjuk. 94%-os eta.nolból átkristályosítva olvadáspontja bomlás közben 241— 243 °. Kitermelés 47%.
12. példa
5.11- Dihidro-ll-(5-pirrolidino-valeril)-6H-pirido [2,3-b]-[l,4]benzodiazepin-6-on
4,5 g ll-(5-klór-valeril)-5-ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-ont és 10 ml pirrolidint 100 ml etanolban 12 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Az alkoholt ledesztilláljuk, a maradékot kloroform és víz elegyében feloldjuk, a szerves fázist szárazra bepároljuk és a maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 157—159°. Kitermelés 45%.
13. p é 1 d a ll-[[{l-Benzil-2-pirrolidinil)-metilamino]-acetU} -5,ll-dihídro-5-metil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
14,3 g ll-klór-acetil-5,ll-dihidro-5-metil-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-ont, 5,3 g nátriumkarbonátot és 11,4 g 2-aminonietil-l-benzol-pirrolidint 300 ml vízmentes dioxánban 2 óra hoszszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakciókeveréket forrón leszívatjuk, a dioxánt ledesztilláljuk és a maradékot kovasavgél-oszlopon tisztítjuk. A bepárolt eluátumot 2 ízben etilaeetátból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 123—124°.
Kitermelés 47%.
A példákban a nyerstermékek oszlopkromatográfiás tisztítását kovasavgél-oszlopon kloroform, metanol, ciklohexán és tömény ammónia 68:15:15:2 5 arányú elegyével cluálva végeztük.
A következő táblázatban felsorolt helyettesítőket tartalmazó vegyületeket az előző példákkal analóg módon állítjuk elő.
Példa A Olvadáspont, °C (átkristályosítási oldószer) Kitermelés, % Analóg példa
14. diinetilamino TI -(CH,),- hidroklorid, bomlik, 207-209° (aeetomtrilből) 48 8.
15. dietilamino -CH3 -CH2-CH2- hidroklorid, 230—232° (eta- nol-izopropanol elegye) 39 2.
Ifi. dietilamino TI -(CH2)3- hidroklorid, 209 — 211° (aeetonitrilbői) 44 8.
17. di-(izobutil)-amino CII3 -(CH3)3- 145—147° (ciklohexánból) 30 3.
18. terc-butilamino II -CTI2- 198—200° (ctilacetát-kloroform elegy éből) 37 6.
19. N-ciklohexil-N-metilamino II -ch2- 213 — 215° (izopropanolhól) 63 2.
20. benzilamino ΙΓ -CIT2- 170 —174° (aeetonitrilbői) 35 6.
21. 3,4,5-trimetoxí-benzHamino TI -CH2- 198-200° (bomlik) (n-propanol hói) 36 fi.
22. l-etil-2-pírról uiinil-metilamino II -CHa- 173 —174° (izopropanolhól) 79 fi.
23. l-etil-2-pirrolidinil-metil- ainino Π -CIT2-CH2. 140 — 143° (etilacetátból) 48 fi.
24. pirrolidino II -ch2-ch2- 204-207° (bomlik) (aeetonitrilbői) 83 4.
25. pirrolidino -ch3- -CH2-CH3- 155 — 156° (xilolból) 88 4.
26. pirrolidino -ch3 .(C‘h2)3- 12'2—123° (butilacetátból) 21 3.
27. piperidino -ch3 -CHa-CTTa- 160—162° (xilolból) 53 4.
28. piperidino H -(CH2)3- 157 —158° (aeetonitrilbői) 33 3.
29. piperidino -ch3 -ích2)3- 124—125° (izopropanolhól) 26 3.
30. 2-metil-piperidino -ch3 -CH2-CH2- 104 —106° (izopropanolhól) hidroklorid: 260—262° (metanol-etanol elegy éből) 90 4.
31. 2-nietil-piperidino II -(CH2)3- 174 —175° (aeetonitrilbői) 29 8.
32. 2 -etil -piperidino H -ch2-ch2- 185-187° (bomlik) (aeetonitrilbői) 78 4.
33. 2-etil-piperidino -ch3 -cii2-ch2- 115 —116° (ciklohexánból) 53 4.
34. 3-hidroxi-piperidino H -ch2- 218 — 219° (etanol-éter clegyéből) 03 2.
35. 4-hidroxi-piperidino TI -ch2- 247 — 248° (etanol-éter elegvéből) 54 2.
36. 4-benzil-piperidino TI -ch2- 228—230° (etanolból) G0 fi.
37. 3-azaspirolfo.5]nn<lekán- -3-il II -cit2- 216 — 218° (aeetonitrilbői) 5!) 2.
38. 4-oxo-piperidino II -cií2- 223-225° (bomlik) (etanolból) L fi-
39. 4-oxo-piperidino -ch3 -ch2- 177 —178° (izopropanolhól) 39 6.
40. 4-oxo-piperidino H -CH2-CH2- 210-212° (bomlik) (etanolból) 24 6.
41. 8-aza-l,4-dioxaspiro[4.5]- dekán-8-il H -ch2- 219—221° (izopropanolhól) 72 6.
42. 8-aza-I,4-dioxa-spiro[4.5J- dekán-8-il -ch3 -ch2- 191 —192° (etanolból) 83 6.
43. 8-aza-1,4-dioxa-spiro [4.5]- dekán-8-il H -ch2-ch2- 228—230° (etanolból) 18 2. 5
-511
18054'3
Példa R»2 A Olvadáspont, °C (átkristálvosítási oldószer) Kitermelés, % Analóg példa
44. 8-aza-l,4-dioxa-spiro[4.5J- dekán-8-il- TI -(CH2)3- 138—140° (etilacetátból) 27 6.
45. J ,2,5-tetrahidro-piriil-] -51- H -CJL.- 217 — 219° (izopropanolból) 58 6.
46. morfolino H -CH2-CH2- 208 — 210° (bomlik) (acetonitrilböl) 85 4.
47. morfolino -CH3 -CH2-CIT2- 200 — 202° (xilolból) 55 4.
48. 2,6-dimetil-morfolino H -CHa- 262 — 264° (izopropanolból) 51 4.
49. tiomorfolino H -ch2- 246 — 248° (n-propanolból) 62 6.
50. 1 -oxido-tiomorfolino II -ch2- 245—246° (n-propanolból) 59 6.
51. 1,2,3,4-tetrahidro-2-izo- kinolil H -ch2- 210—211° (izopropanolból) 72 2.
52. liexahidro-3-metil-1 - pinmidiml H -ch2- 214 — 216° (izopropanolból) 45 6.
53. 9-metil-3,9-diazabiciklo- H -ch2- 237 — 240° (bomlik) 57 6.
[3.3.1 ]nonan-3-il -(izopropanolból)
54. 1,2,3,6,7,9,9a-oktahidro- -4H-pirazino[l ,2-a]-pirimidin-l(vagy 8)-51- 11 -ch2- 237 — 239° (etanolból) 46 6.
55. dimetilamino -CTI3 -ch2-ch2- hidroklorid: 220 — 221° (acetonitrilböl) 47 3.
56. (1 -metil-pirrolÍdin-2-il)-metilamino H -ch2- 168 —170° (etilacetátból) 49 6.
57. (furán-2-il)-metilamino H -ch2- 181 —183° (etanolból) 50 1.
58. (l-benzil-pirrolidin-2-il)- Π -ch2- 179 —180° (etanolból) 30 13.
-metilamino
59. (tetrahidrofurán-2-il)- metilamino H -ch2- 169 —171° (acetonitrilböl) 51 5.
60. N-[(l-ctil-pirrolidin-2-il)- H -ch2- 143—145° (ciklohexán és 43 13.
-metil ]-metilamino etilacetát elegyéből)
61. (1 ->netil-pirrolidin-2-il)- H -ch2- 154 —156° (butilaeetátból) 31 13.
-etilamino
62. (l-etil-pirrolidin-2-iI)- -ch3 -ch2-ch2- 84—86° (ciklohexán-etilace- 49 13.
-metilamino tát elegyéből)
63. 1,4-diazabiciklo[4.30.1 ]- nonán-4-il- H -ch2- 219—221° (izopropanolból) 63 1.
64. 1,2,5,6-tetrahidro-pirid- 1-il -CH3 -ch2- 162 — 163° (izopropanolból) 81 1.
65. 1,2,5,6-tetrahidro-pirid- l-il H -ch2-ch2- 207—209° (etanolból) 65 1.
66. (l-metil-pirrolidin-2-il)- -etilamino -ch3 -ch2- 141 —144° (etilacetátból) 32 1.
67. (l-metil-pirrolidin-2-il)- -metilamino -CTT3 -CHa- 179 — 181° (izopropanolból) 54 1.
68. (1 -etil-pirrolidin-2-il)•mctilamino -C'2H5 -CHa- 119 —120° (acetonitrilböl) 46 1.
69. (1-n -propil -pírról idi n- 2 -il) -metilamino -ch3 -CHa- 147 —148° (etilacetátból) 52 1.
70. (1 -allil-pirrolidin-2-iI)- CH3 -CHa- 123 — 125° (etilacetát és 45 6.
-metilamino ciklohexán elegyéből)
7). (1 -n-butil-pirrolidin-2-il)- -cti3 -CTTa- 64 — 67° (etilacetát és eiklo- 34 6
-metilamino hexán elegyéből)
72. (1 -etil-pirrolidin-2-il)- -ch3 -(CH2)5- hidrobromid: 186 —188” 50 5.
-metilamino (izopropanol és etanol elegyéből)
73. pirrolidino II -(CHA- 140 — 142° (etilacetátból) 58 5.
74. (l-n-propil-pirrolidin-2-il)- -metilamino H -CHa- 150 — 152° (acetonitrilböl) 41 6.
75. (l-allil-pirrolidin-2-il)- H -CH2- 126 —128° (etilacetát és 35 6.
-metilamino ciklohexán elegyéből)
76. (1 -etil-pirrolidin- 3 - i 1) - -ch3 -CHa- 97 — 100° (dietiléterből) 41 6.
6 -metilamino
-613
Példa R, Ra A Olvadáspont, °C (átkristályosítási oldószer) Kitermelés % Analóg példa
77. (l-n-butil-pirrolidin-2-il)- -metil amino H -CH2- 114 — 116° (butilacetátból) 31 6.
78. (1 -allil-pirrolidin-3-il)-metilamino -CIT8 -CH,- 78—81° (dietiléterből) 27 6.
79. (1 -otil-pirrolidin-3-il)- -mctil amino H -CHa- 86 — 88° (dietiléterből) 32 6.
Az I általános képletü vegyületek és sóik ismert módon feldolgozhatok a szokásos gyógyszerkészítményekké, például oldatokká, kúpokká, tablettákká vagy cseppoldatokká. Felnőttek napi adagja perorálisan beadva 20—100 mg, előnyösen 30—100 mg, az egyszeri adag 5—50 mg, előnyösen 10—30 mgA következő példák néhány gyógyszerkészítmény előállítását szemléltetik.
Kúpok 15 mg {[(l-etil-2-pirrolidinil)-metilaminol]acetil}-5,ll-dihidro-5-metil-6H-pirido[2,3-b][l,4] benzodiazepin-6-on tartalommal
Egy kúp összetétele: hatóanyag kúpalapanyag (Witepsol W 45R)
15,0 mg
I. példa
Tabletták 10 mg ll-{[{l-etil-2-pirrőlidinir)-metilamino\-acetiVj-5,ll-dihidro-5-metil-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepín-6-on tartalommal
685,0 mg
700,0 mg
Egy tabletta tartalma: hatóanyag tejcukor burgonyakeményítő magnéziumsztearát
Előállítás:
10,0 mg
148,0 mg
60,0 mg
2,0 mg 220,0 mg
Előállítás:
A finomra porított hatóanyagot a megolvasztott és 40°-ra hűtött kúpalapanyagban szuszpendáljuk. Az olvadékot 37°-on enyhén hűtött formákba öntjük.
Egy kúp súlya: 1,7 g.
V. példa
Cseppek 10 mg ll-{[{l-etÍl-2-pirrolidinil)-metilaminol-a<xtií}-5,ll-diliidro-5-metil-6H-pirido\2,3-b] [l,4^)enzodiazepin-6-on-dihidroklorid
A burgonyakeményítőből melegítéssel 10%-os nyákot készítünk. A hatóanyagot, tejcukrot és a maradék burgonyakeményítőt összekeverjük és a nyákkal 1,5 mm lyukbőségű szitán granuláljuk. A granulátumot 45°-on szárítjuk, ismét átpréseljük az előző szitán, magnéziumsztearáttal összekeverjük és tablettákká préseljük.
Egy tabletta súlya: 220 mg.
Bélyeg: 9 mm-es.
II. példa
Drazsék 10 mg ll-{[{l-etil-2-pirrolidinil)-metilamino]-acetü]-5,ll-dohidro-5-metil-6H-pirido [2,3-6] [1,4]benzodiazepin-6-on tartalommal
Az I. példa szerint előállított tablettákat ismert módon főleg cukorból és talkumból álló bevonattal látjuk el. A kész drazsékat méhviasszal polírozzuk.
Drazsésúly: 300 mg.
100 ml cseppoldat tartalma:
35 p-oxibenzoesav-metilészter p-oxibenzoesav-propil- 0,035 g
cszter 0,015 g
anizol 0,05 g
40 metanol 0,06 g
etanol (tiszta) 10,0 g
hatóanyag 1,0 g
nátriumciklamát 1,0 g
glicerin 15,0 g
45 desztillált vízzel kiegészítve 100,0 ml-i
•re
III. példa
Ampullák 2 mg ll-[[(etil-2-pírrólídinil)-metilaminol]-acetil]-5,ll-dihidro-5-metil-6H-pirido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on-dihidroklorid-tartalommal.
Egy ampulla tartalma:
hatóanyag 2,0 mg nátriumklorid 8,0 mg desztillált vízzel kiegészítve 1 ml-re. Előállítás:
A hatóanyagot és a nátriumkloridot desztillált vízben feloldjuk, majd a megadott térfogatra kiegészítjük. Az oldatot sterilen szűrjük és 1 ml-es ampullákba töltjük.
Sterilizálás: 20 percig 120° -on.
Előállítás:
A hatóanyagot és a nátriumciklamátot körülbelül 60 ml vízben feloldjuk és hozzáadjuk a glicerint. A p-oxibenzoesav-észtereket, az anizolt és a metanolt e tan ólban feloldjuk és ezt az oldatot keverés közben a vizes oldathoz adjuk. Ezután vízzel 100 ml-re kiegészítjük és rostmentesre szűrjük.
Egy ml cseppoldat: 10 mg hatóanyagot tartalmaz. —

Claims (11)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az I. általános képletü, új, 11-helyzetben szuszbsztituált, 5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] 6Ö [l,4]benzodiazepin-6-on-származékok és szervetlen vagy szerves savakkal alkotott addíciós sóik előállítására — ebben a képletben
    Rx amino-, terc-butilamino-, N-ciklohexil-N-metilamino-, dibenzilamino-, benzilamino-, tri65 metoxibenzilamino-, l-etil-2-pirrolidinil-metil-715 amino-, l-etil-3-piperidinilamino-, 9-metil-3,9-diazabiciklo [3.3.1]nonan-3-il-, 1,2,5,6-tetrahidro-l-piridil-, 4-benzilpiperidino-, 1,2,3,6,7,8, 9,9a-oktahidro-4H-pirazino [1,2-a] pirimidin-1 (vagy-8)-il-, 3-vagy 4-hidroxipiperidino-, -metoxipiperidino-, 1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil -, 3-azaspiro [5.5]undekan-3-il-, 4-oxopiperidinovagy etilénketálja, hexahidro-3-metil-l-pirimidinil-, tiomorfolino-, 1-oxido-tiomorfolino-, hexahidro-4-metil-lH-l,4-diazepin-l-il-, 2,6dimetil-morfolino-, 1,4-diaza-biciklo [4.3.0] nonan-4-il-, (l-metil-pirrolidin-2-il)-etilamino-, (l-metil-pirrolidih-2-il)-metalimino-, (1-n- propil-pirrolidin-2-il)-metilamino-, (1-allil-pirrolidin-2-il)-metil-amino-, (l-n-butil-pirrolidin-2il)-metilamino-, (l-benzil-pirrolidin-2-il)-metilamino-, (furan-2-il)-metilamino-, (tetrahidrofuran-2-il)-metil-amino-, N-[(l-etil-pirrolidin-2il)-metil]-metil-amino-, (l-etil-pirrolidin-2-vagy-3-il)-metil-ainino- vagy (1-allil-pirrolidin-3-il)-metilamino-csoportot jelent;
    A 1—5 szénatomos alkiléncsoportot;
    R2 hidrogénatomot vagy metil- vagy etilcsoportot jelent, vagy
    R4 di(l—4 szénatomos alkil)-aminocsoportot is jelenthet a di(szek- és terc-butil)-aminocsoport kivételével, illetve pirollidino-, piperidino- vágj7 morfolino-csoportot vagy metil- vagy etilcsoporttal szubsztituált piperidino-csoportot is jelenthet, ha A 2—5 szénatomos alkiléncsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy egy II- általános képletü 11-halogén-acil- vagy -alkenoil-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-ont — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű, A’ -A-Hal általános képletü csoportot vagy 2—5 szénatomos alkeniléncsoportot jelent, A a fenti jelentésű, és Hal halogénatom — egy III általános képletü aminnal reagáltatunk — ebben a képletben R, a fenti jelentésű —, kívánt esetben olyan I általános képletü vegyületről, amelynek képletében Rí benzilaminocsoportot vagy trimetoxi-benzilaminocsoportot jelent, a benzil-, illetve trimetoxi-benzilcsoportot előnyösen katalitikus hidrogénezéssel lehasítjuk, és egy kapott I általános képletü vegyületet kívánt esetben szervetlen vagy szerves savval savaddlciós sójává alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót közömbös oldószer jelenlétében az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten végezzük.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót hidrogénhalogenidet megkötő szer jelenlétében végezzük, illetve hidrogénhalogenidet megkötő szerként a III általános képletü amin feleslegét használjuk.
  4. 4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy oldószerként kevés szénatomos alkanolt, ciklusos vagy alifás étert vagy aromás szénhidrogént és hidrogénhalogenidet megkötő szerként alkálifémkarbonátot vagy alkálifémhidrogénkarbonátot vagy tri(kevés szénatomos alkil)-amint használunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja ll-([(l-etil-2-pirrolidinil)-metilamino]-acetil}-5,ll-dihidro-5-metil-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on előállítására azzal jellemezve, hogy ll-klóracetil-5,ll-dihidro-5-metil-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-ont l-etil-2-aminometil-pirrolidinnal reagál tatunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 5,ll-dihidro-ll-[(4-metoxi-piperidino)-acetil]-6H-pirido [2,3-b] (1,4] benzodiazepin-6-on előállítására azzal jellemezve, hogy ll-klóracetil-5,11-dihidro-6H-pirido [2,3-b]-[1,4] benzodiazepin-6-ont 4-metoxipiperidinnel reagáltatunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 5,ll-dihidro-ll-[3-(2-metil-piperidino)-propionil]-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on előállítására azzal jellemezve, hogy ll-(3-klórpropionil)-5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-ont 2-metilpiperidmnel reagáltatunk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 5,ll-dihidro-ll-(3-piperidino-propionil)-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on előállítására azzal jellemezve, hogy ll-akriloil-5,1 l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [l,4]-benzodiazepin-6-ont piperidinnel reagáltatunk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 5,ll-dihidro-ll-(4-pirrolidino-butiril)-6H-pirido- [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on előállítására azzal jellemezve, hogy ll-(4-klórbutiril)-5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-ont pirrolidinnel reagáltatunk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módj a 11- [(l-etil-3-piperidil)-aminoacetil]-5,11-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on előállítására azzal jellemezve, hogy 11-klóracetil-5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-ont l-etil-3-aininopiperidinnel reagáltatunk.
  11. 11. Eljárás hatóanyagként I általános képletü 5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on-származékot vagy szervetlen vagy szerves savval alkotott, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját — ebben a képletben R1; R2 és A az 1. igénypont tárgyi körében megadott jelentésű — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1—10. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltőés/vagy egyéb segédanyagaival együtt összekeverve gyógyszerkészítménnyé kikészítj ük.
    1 rajz
    A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója
    83. saail Petőfi Nyomda, Kecskemét Felelős vezető: Ablaka István igazgató
    -8180 540
HU78TO1079A 1977-05-31 1978-05-30 Process for producing new,5,11-dihydro-6h-pyrido-square bracket-2,3-b-square bracket closed-square bracket-1,4-square bracket closed-benzodiasepin-6-ones HU180540B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2724478A DE2724478C2 (de) 1977-05-31 1977-05-31 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU180540B true HU180540B (en) 1983-03-28

Family

ID=6010286

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78TO1079A HU180540B (en) 1977-05-31 1978-05-30 Process for producing new,5,11-dihydro-6h-pyrido-square bracket-2,3-b-square bracket closed-square bracket-1,4-square bracket closed-benzodiasepin-6-ones

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4210648A (hu)
JP (1) JPS543092A (hu)
AT (1) AT361929B (hu)
AU (1) AU516712B2 (hu)
BE (1) BE867639A (hu)
BG (1) BG28712A3 (hu)
CA (1) CA1081220A (hu)
CH (1) CH637956A5 (hu)
CS (1) CS202600B2 (hu)
DD (1) DD135490A5 (hu)
DK (1) DK148233C (hu)
ES (1) ES470269A1 (hu)
FI (1) FI63233C (hu)
FR (1) FR2392991A1 (hu)
GB (1) GB1581500A (hu)
GR (1) GR64535B (hu)
HK (1) HK19381A (hu)
HU (1) HU180540B (hu)
IE (1) IE46909B1 (hu)
IL (1) IL54815A (hu)
MY (1) MY8100362A (hu)
NL (1) NL7805848A (hu)
NO (1) NO149065C (hu)
NZ (1) NZ187428A (hu)
PL (1) PL113999B1 (hu)
PT (1) PT68114A (hu)
SE (1) SE437831B (hu)
SU (1) SU797578A3 (hu)
YU (1) YU129478A (hu)
ZA (1) ZA783086B (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2053187A (en) * 1979-07-09 1981-02-04 Grissmann Chem Ltd Process for preparing pyrenzepine
GR72993B (hu) * 1980-01-24 1984-01-25 Crc Ricerca Chim
IT1130973B (it) * 1980-03-17 1986-06-18 Microsules Argentina Sa De S C Processo per la preparazione di derivati di 5,11-di-idro-6h-pirido(2,3-b) (1,4)-benzodiazepin-6-one,derivati finali ed intermedi di sintesi in tal modo ottenuti
DE3212794A1 (de) * 1982-04-06 1983-10-13 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 5,6-dihydro-11-alkylen-morphantridin-6-one, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel
IT1212742B (it) * 1983-05-17 1989-11-30 Dompe Farmaceutici Spa Derivati dibenzo [1,4]diazepinonici pirido [1,4] benzodiazepinonici,pirido [1,5] benzodiazepinonici e loro attivita' farmacologica
IT1212743B (it) * 1983-05-17 1989-11-30 Dompe Farmaceutici Spa Sali quaternari di derivati di benzo[ 1,4 ]diazepinonici,pirido [1,4]benzodiazepinonici,prido [1,5]benzodiazepinonici e loro atti vita' farmacologica
DE3626095A1 (de) * 1986-07-31 1988-02-11 Thomae Gmbh Dr K Neue substituierte pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3643666A1 (de) * 1986-12-20 1988-06-30 Thomae Gmbh Dr K Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3802334A1 (de) * 1988-01-27 1989-08-10 Thomae Gmbh Dr K Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3820347A1 (de) * 1988-06-15 1989-12-21 Thomae Gmbh Dr K Verwendung von in 11-stellung substituierten 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-onen zur behandlung von bradycardien und bradyarrhythmien in der human- und veterinaermedizin
DE3820346A1 (de) * 1988-06-15 1989-12-21 Thomae Gmbh Dr K Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5264432A (en) * 1989-07-31 1993-11-23 Arzneimittelwerk Dresden G.M.B.H 5-(1-aminoacyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e](1,4)diazepin-11-ones
DE3930262A1 (de) * 1989-09-11 1991-03-21 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3930266A1 (de) * 1989-09-11 1991-03-14 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB9000302D0 (en) * 1990-01-06 1990-03-07 Pfizer Ltd Muscarinic receptor antagonists
US5418229A (en) * 1990-01-06 1995-05-23 Alker; David Muscarinic receptor antagonists
US8039464B2 (en) 2004-07-16 2011-10-18 Proteosys Ag Muscarinic antagonists with PARP and SIR modulating activity as agents for inflammatory diseases
US20110294791A1 (en) 2009-01-13 2011-12-01 Proteosys Ag Pirenzepine as an agent in cancer treatment

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1795183B1 (de) * 1968-08-20 1972-07-20 Thomae Gmbh Dr K 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel
US3691152A (en) * 1971-03-10 1972-09-12 Texaco Inc Hydrodesulfurization and blending of residue-containing petroleum oil

Also Published As

Publication number Publication date
SE7806287L (sv) 1978-12-01
FI63233B (fi) 1983-01-31
ZA783086B (en) 1980-02-27
US4210648A (en) 1980-07-01
AT361929B (de) 1981-04-10
ES470269A1 (es) 1979-01-01
DK239378A (da) 1978-12-01
NO781880L (no) 1978-12-01
NZ187428A (en) 1981-01-23
AU3662478A (en) 1979-12-06
NL7805848A (nl) 1978-12-04
GB1581500A (en) 1980-12-17
AU516712B2 (en) 1981-06-18
GR64535B (en) 1980-04-10
PL207192A1 (pl) 1979-04-23
FI63233C (fi) 1983-05-10
YU129478A (en) 1983-02-28
NO149065B (no) 1983-10-31
BE867639A (fr) 1978-11-30
MY8100362A (en) 1981-12-31
IE46909B1 (en) 1983-11-02
SU797578A3 (ru) 1981-01-15
NO149065C (no) 1984-02-08
CS202600B2 (en) 1981-01-30
FI781690A (fi) 1978-12-01
JPS6216952B2 (hu) 1987-04-15
DD135490A5 (de) 1979-05-09
SE437831B (sv) 1985-03-18
CH637956A5 (de) 1983-08-31
HK19381A (en) 1981-05-15
BG28712A3 (en) 1980-06-16
FR2392991A1 (fr) 1978-12-29
DK148233B (da) 1985-05-13
JPS543092A (en) 1979-01-11
IE781073L (en) 1978-11-30
PT68114A (de) 1978-06-01
DK148233C (da) 1985-10-21
FR2392991B1 (hu) 1982-10-22
PL113999B1 (en) 1981-01-31
IL54815A (en) 1981-07-31
ATA367778A (de) 1980-09-15
CA1081220A (en) 1980-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU180540B (en) Process for producing new,5,11-dihydro-6h-pyrido-square bracket-2,3-b-square bracket closed-square bracket-1,4-square bracket closed-benzodiasepin-6-ones
KR101864561B1 (ko) Jak 억제제
EP0384349B1 (de) Substituierte Pyrrole
EP0261763B1 (en) Novel bridged bicyclic N-heterocycles
EP1467995B1 (en) Pyrrolopyrimidine a2b selective antagonist compounds, their synthesis and use
FI81342B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla basiskt substituerade tricykliska diazepinoner.
HU211920A9 (en) 3-aminopyridazine derivatives active on the central nervous system
NZ250682A (en) Heterotricyclyloxoalkyl substituted piperidine, piperazine and 4-benzylpiperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions
AU1594988A (en) Psychotropic bicyclic imides
WO2009130231A1 (en) Pyrrolo [1, 2-a] pyrazine derivatives as vasopressin vib receptor antagonists
EP0528026A1 (en) New meso-azacyclic aromatic acid amides and esters as novel serotonergic agents
HU180999B (en) Process for producing new 11-substituted 5,11-dihydro-6h-pyrido-square bracket-2,3-b-square bracket closed-square bracket-1,4-square bracket closed-benzodiazepin-6-ones
AU658533B2 (en) Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapy
CA1321996C (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
IE922342A1 (en) Imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acetamide derivatives, their¹preparation and their use in therapeutics
PT97013A (pt) Processo para a preparacao de compostos azabiciclicos
IE902208A1 (en) R(-)3-Quinuclidinol Derivatives
AU617814B2 (en) Condensed diazepinones
KR20180088318A (ko) 다중 표적 키나아제 저해제로서 융합피리미딘 유도체
US4873236A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
DE2724478A1 (de) Neue, in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CA1320198C (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
HU201759B (en) Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same
JP2003321461A (ja) 縮合ビフェニル誘導体
GB2154584A (en) Diazepinoindoles

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628