SE437831B - Analogiforfarande for framstellning av i 11-stellning substituerade pyrido/2,3-b/-/1,4/bensodiazepin-6-oner - Google Patents

Description

7806287-4 I den ovan angivna allmänna formeln I betecknar: Rl fri amino¿ tert.-butylamino, N-cyklohexyl-N-metylamino, dibensylamino, bensylamino, trimetoxibensylamino, l-etyl- 2-pyrrolidinylmetylamino, l-etyl-3-piperidinylamíno,- 9-metyl-3,9-diazabicykloÅš,3,l7nonan-3-yl, l,2,3,6,7,8,- 9,9a-oktahydro-4H-pyrazinoÅl,2-a7pyrimidin-l(eller-8)-yl, 3- eller 4-hydroxipiperidino eller metoxipiperidino, 1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl, 3-azaspiro/5,5/undekan- 3-yl, 4-oxopiperidino eller dess etylenketal, hexahydro- 3-metyl-l- pyrimidinyl, tiomorfolino eller l-oxido-tio- morfolino, hexahydro-4-metyl-lH-l,4~diazepin-1-yl eller 2,6-dimetylmorfolino, 1,4-diazabicyklo¿Ä,3,0 nonan~4-yl, l,2,5,6- tetrahydro-pyrid-1-yl, (l-metyl-pyrrolidin-2-yl)- etylamino, (l-metyl-pyrrolidin-2-yl)metylamino, (l-n- propyl-pyrrolidin-2-yl)metylamino, (l-allyl¥pyrrolidin- 2-yl)metylamino, (1-n-butyl-pyrrolidin-2-yl)metylamino, (l~bensyl-pyrrolidin-2~yl)metylamino, (furan-2-yl)metyl- amino, (tetrahydrofuran-2-yl)metylamino, N-ÅTl-etyl- pyrrolidin~2-yl)metyl]metylamíno,'(l-etyl~pyrrolidin- 3-yl)metylamino eller (1-allyl-pyrrolidin-3-yl)metylamino, A betecknar en rak eller grenad alkylengrupp med l - 5 kolatomer och R betecknar väte, metyl eller etyl; varvid R dock även kan beteckna dimetylamino, dietylamino, di-iso- propylamíno, di-isobutylamino, pyrrolidino, piperidino, 4-bensylpiperidino eller en med en metyl- eller etylgrupp substiêuerad piperidinogrupp eller en morfolínogrupp, om A utgör en rak eller grenad alkylengrupp med 2 4 5 kol- atomer.

De nya föreningarna framställes på följande sätt: Genom omsättning av en ll-halogenacyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido- ÅÉ,3-bfzï,gjbensodiazepin-6-on med den allmänna formeln _¿ë?šä3§%ŧ§ï;ïíšäÉš; F .H _. "JH .~__.”-m_ »ff 3 7eo62e7-4 N----CO I II N O-C - A - hal vari R2 och A har ovan angiven betydelse och hal betecknar en halogenatom, med en amin med den allmänna formeln Rl ~ H III vari Rl har ovan angiven betydelse.

Omsättningen sker företrädesvis i ett indifferent lösningsmedel, eventuellt under tillsats av ett syrabindande medel, vid för- höjda temperaturer, företrädesvis vid det använda lösningsmed- lets koktemperatur. Som lösningsmedel användes företrädesvis alkoholer såsom etanol, n-propanol, isopropanol, ketoner såsom aceton eller etrar såsom dioxan eller tetrahydrofuran, man kan emellertid även använda aromatiska kolväten såsom bensen eller toluen. Det är lämpligt att använda aminen med den allmänna formeln III i ett tillräckligt överskott för att binda det fri- blivande halogenvätet; man kan emellertid även använda andra halogenvätebindande medel, t.ex. alkalikarbonat, alkalivätekar- bonat eller tertiära organiska aminer såsom trietylamin, pyri- din eller dimetylanilin.

Omsättningen kan ske under halogenväteavspjälkning över en för- ening med den allmänna formeln II, vari istället för gruppen -A-hal en motsvarande alkenylengrupp befinner sig. Aminen med den allmänna formeln III lagrar sig då till denna alkenylen- grupp- Enligt detta reaktionssätt kan även föreningarna med den all- männa formeln I framställas genom att man först löser en för- ening med den allmänna formeln II i ett inert lösningsmedel, genom upphettning, företrädesvis till reaktionsblandningens J 7806287-4 återflödestemperatur, med ett halogenvätebindande medel, av- lägsnar halogenvätet, isolerar den därvid bildade föreningen med den allmänna formeln II i vilken istället för en grupp -A- hal en alkenylengrupp står och därefter omsätter denna mellan- produkt i ett lämpligt lösningsmedel med en amin med den all- männa formeln III vid temperaturer upp till reaktionsblandnin- gens kokpunkt.

Som lösningsmedel vid det första reaktionssteget, avspjälkning_ av halogenvätet, användes företrädesvis högre kokande etrar så- som dioxan eller tetrahydrofuran men även aromatiska kolväten såsom bensen eller toluen, som halogenväteavspjälkande medel exempelvis alkalikarbonat, alkalivätekarbonat eller tertiära organiska aminer såsom trietylamin, pyridin eller dimetylani- lin. Omsättningen av den så bildade mellanprodukten med aminen med den allmänna formeln III sker i ett lösningsmedel, exempel- vis i en alkohol såsom etanol, n-propanol, isopropanol eller i en keton, såsom aceton eller i en eter såsom dioxan eller te- trahydrofnran eller i ett aromatiskt kolväte såsom bensen eller toluen.

Framställningen av en förening med den allmänna formeln I vari Rl betecknar en fri aminogrupp är visserligen principiellt möj- lig enligt det ovan beskrivna förfarandet genom omsättning med amoniak under tryck i ett slutet kärl. Det är dock fördelaktigt beträffande upparbetningen av reaktionsblandningen och för att ernå tillfredsställande utbyten att först omsätta en förening med den allmänna formeln II med bensylamin eller ett godtyckligt kärnsubstituerad bensylaminderivat och därefter enligt kända metoder, exempelvis genom katalytisk hydrering överföra den där- vid bildade bensylaminoföreningen i en förening med den allmänna formeln I vari RI betecknar en fri aminogrupp.

De erhållna föreningarna med den allmänna formeln I kan även överföras genom omsättning med oorganiska eller organiska syror enligt kända metoder i sina fysiologiskt fördragbara salter. Som syror lämpar sig exempelvis saltsyra, bromvätesyra, svavelsyra, fosforsyra, vinsyra, citronsyra, fumarsyra, maleinsyra, bärn- stensyra eller oxalsyra. i Pàeèfiigwní 7806287-4 Utgångsföreningarna med den allmänna formeln II kan framställas på följande sätt: Genom omsättning av en 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benso- diazepin-6-on med den allmänna formeln “z L----CO /// \\ | IV N N/ H vari R2 har ovan angiven betydelse, med en halogenacylhaloge- nid med den allmänna formeln O u ' hal' - C ~ A - hal V vari A har ovan angiven betydelse och hal och hal', som kan vara lika eller olika betecknar halogenatomer såsom klor, brom eller jod. Omsättningen sker företrädesvis i ett inert lös- ningsmedel i närvaro av ett halogenvätebindande medel vid för- höjda temperaturer, företrädesvis vid reaktionsblandningens koktemperatur. Som lösningsmedel kan exempelvis aromatiska kol- väten såsom bensen, xylen eller etrar såsom dietyleter, dipro- pyleter eller företrädesvis cykliska etrar såsom dioxan använ- das. Som halogenvätebindande medel lämpar sig tertiära organiska aminer såsom trietylamin, N,N-dimetylanilin, pyridin eller även oorganiska baser såsom alkalikarbonat eller alkalivätekarbonat.

Upparbetningen av reaktionsblandningen sker på godtyckligt sätt, utbytena utgör upp till 90 procent av det teoretiska värdet. De bildade halogenacylföreningarna med den allmänna formeln II är för det mesta välkristalliserbara substanser som utan ytterli- gare rening kan användas som råprodukt för den vidare omsätt- ningen. Man erhåller exempelvis genom omsättning av motsvarande föreningar med den allmänna formeln II Å a g_J< ¿¿§}§Ä_(ëïššïL1üSg: 780628§7~4 a) med 2-klorpropionylklorid i dioxan som lösningsmedel ll- (2-klorpropionyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benso- diazepin-6-on, smälpunkt 215 - 2l8°C (ur etanol)och ll-(2-klorpropionyl)-5-metyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [l,4]bensodiazepin-6-on, smältpunkt 210 - 21200 (ur aceto- nitril), med 3-klorpropionylklorid i Dioxan som lösningsmedel ll- (3-klorpropionyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2.3-b][l,4]benso- diazepin-6-on, smältpunkt 216 - 2l8°C (sönderdelning); b) med 4-klorbutyrylklorid i xylen som lösningsmedel ll-(4- klorbutyryl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2.3-b][l,4]bensodiaze- pin-6-on, smältpunkt 205 - 207°C (ur etylacetat), c) med 5-klorvaleryklorid i xylen ll-(5-klorvaleryl)-5,ll-di- hydro-6H-pyrido[2.3-b][l,4]bensodiazepin-6-on, smältpunkt 170 - l72°C (ur n-propanol) och d) med 6-klorkaproylklorid i xylen ll-(6-klorkaproyl)-5,ll-di- hydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]bensodiazepin-6-on, smältpunkt 128 - l30°C (sönderdelning).

Ur de så erhållna ll-(halogenacyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido- Ä2,3-Qfzl,Qfbensodiazepin-6-onerna erhåller man lätt, såsom ovan nämnts, mellanprodukterna, som i ll-ställning innehåller en alkenylacylgrupp, för den vidare omsättningen med en amin med den allmänna formeln III. Man erhåller exempelvis ur ll-(3-klorpropionyl)-5;ll-dihydro-6H-pyridol2,3-b][l,4]benso- diazepin-6-on i dioxan som lösningsmedel efter en timmes kok- ning vid återflödestemperatur i närvaro av ett överskott av trietylamin i gott utbyte ll-(akryloyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido [2,3-b][l,4]bensodiazepin-6-on med smältpunktJ>235°C (sönder- delning) (ur acetonitril) (jämför DT-PS 1 936 670).

Föreningarna med den allmänna formeln IV är kända från littera- turen (jämför DT-PS l 179 943 och l 204 680).

I n _ 4ç;åšâ«...-m å 7806287-4 De nya föreningarna och deras salter uppvisar värdefulla tera- peutiska egenskaper, speciellt verkar de ulkushämmande och sekre- tionshämmande.

Substanserna ll-íl(-etyl-2-pyrrolidinyl)metylamino]acetyl3--5,ll-di- hydro-5-metyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]bensodiazepin-6-on = A, 5,ll-dihydro-ll-[(4-metoxipiperidino)acetyl]-6H-pyrido [2,3-b][l,4]bensodiazepin-6-on _ B, 5,ll-dihydro-ll-[3-(2-metylpiperidino)propionyl]-6H- PYriå0{2,3-b][l.4]bensodiazepin-6-on = C, 5,ll-dihydro-ll-(3-piperidinopropionyl)-6H-pyrido [2,3-b][l,4]bensodiazepin-6-on = D, 5,ll-dihydro-ll-(4-pyrrolidino-butyryl)-6H-pyrido [Ls-b] [1,4 Ibensaaiazepin-e-on = E undersöktes med avseende på deras hämmande effekt på bildning av stress-ulkera hos råttor och beträffande deras spasmolytiska effekt, i relation till atropin, under iakttagelse av akut toxi- citet.

Den hämmande effekten på bildningen av stress-ulkera hos råttor undersöktes enligt metoden av K. Takagi och S. Okabe. Jap. Journ.

Pharmac. volym 18, (1968) sid. 9 - 18. Utfodrade råttor av hon- kön med en kroppsvikt mellan 220 och 260 gram sattes en och en i en liten trådbur och sänktes därefter lodrätt i ett vattenbad, som hölls konstant vid en temperatur av 23°C, 16 timmar så att endast huvudet och bröstbenet sträckte sig över vattenytan. Den aktiva substansen gavs ungefär 5 - 10 minuter dessförinnan per- oralt till djuren. Per substas användes fem djur. Kontrolldjuren erhöll på samma sätt l ml av en 0,9 procentig fysiologisk kok- saltlösning eller l ml av en l procentig tyloslösning. Efter 18 timmar dödades råttorna med en överdos av kloretyl, magen uttogs, skars längs den stora kurvaturen och utspändes på en korkskiva. 78Ü6287~4 Utvärderingen skedde enligt det i Med. Exp. volym 4, (1961) sid. 284 - 292 beskrivna förfarandet av Marazzi-Uberti och Turba och enligt det av Takagi och Okabi i det ovan angivna litteraturstället angivna förfarandet.

Den spasmolytiska effekten bestämdes in vitro på marsvinsko- lon i en försöksanordning av R. Magnus, Pflügers arkiv, vo- lym 102 (1904) sid. l23. För krampalstring användes acetyl- kolin, som jämförelsesubstans atropinsulfat. Spastikum till- fördes 1 minut före tillförseln av spasmolytikumet, inverk- ningstiden för spasmolytikumet uppgick till en minut. Man kunde även på råttorna iakttaga att de atropinartade bieffekterna, såsom hämning av salivsekretionen, helt fattades för substan- serna A - E eller var tydligt nedsatta.

Den akuta toxiciteten bestämdes efter peroral applikation av den aktiva substansen på svältande vita möss med 18 - 20 grams kroppsvikt. Iakttagelsetiden uppgick till 14 dagar.

Följande tabell innehåller de funna värdena: Substans Ulkushämning i % Spasmolys DLSO (råttor)efter per- 1 (acetylkolin) eroral oral applikation av i relation till å /k atropin = 1 9 g 50 25 12,5 mus Ing/kg A 95 9o 9o 1/250 ~15oo x s 89 79 53 1/125 >1ooo xx c 95 84 79 l/so >1ooo xxx n 84 69 ss 1/125 ...zooo xxxx E 79 se 18 1/190 >1soo xxxxx x vid 1500 mg/kg dog två av fyra djur xx vid 1000 mg/kg dog två av fem djur xxx vid 1000 mg/kg dog ett av fem djur xxxx vid 2000 mg/kg dog tre av fem djur xxxxx vid 1500 mg/kg dog ett av sex djur 7806287-4 Den spasmolytiska effekten hos substanserna A - E är i jämförelse med atropinsulfat betydligt svagare hos därmed även de atropin- liknande bieffekterna.

Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel vari temperaturen avser celsiusgrader.

Exempel 1 ll-={[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metylaminolacetylš -5,ll-dihydro- 5-metyl-6H-pyrid0[2,3-b][l,4]bensodiazepin~6-on 9,0 gram ll-kloracetyl-5,1l-dihydro-5-metyl-6H-pyridoI2,3-b] [l,4]bensodiazepin-6-on, 3,5 gram natriumkarbonat och 4 gram l- etyl-2-amino-metyl-pyrrolidin kokades i 100 ml etanol l,5 timmar under återflöde. Man avsög blandningen het, indunstade filtratet i torrhet och omkristalliserade återstoden ur acetonitril och därefter ur etylacetat. smältpunkt = 169 - 171°c Utbyte: 48 procent av det teoretiska värdet Dihydroklorid: Smältpunkt = 196 - l98°C (ur etanol) Exempel 2 5,ll-dihydro-ll-{(4-metoxipiperidino)acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [l,4]bensodiazepin-6-on 5,8 gram ll-kloracetyl-5,ll~dihydro-6H~pyrido[2,3-b][l,4]benso- diazepin-6~on och 15 ml 4-metoxipiperidin kokades i 200 ml ben- sen l5 timmar under återflöde. Man avsög blandningen het, av- destillerade lösningsmedlet och omkristalliserade återstoden ur isopropanol. I smältpunkt = 219 - 2zo°c Utbyte: 55 procent av det teoretiska värdet Exempel 3 ll-dibensylaminoacetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benso- diazepin-6~on 6 gram ll-kloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bensodia- zepin-6~on, 4,2 gram dibensylamin och 2,1 gram trietylamin upp- hettades i lOO ml absolut dioxan l5 timmar under återflöde. Efter avkylningen avskildes den bildade trietylamin-hydrokloriden och filtratet industades i vakuum till torrhet. Återstoden omkristal- PQÛR Qznffz-zm, 7QÜ6É87~4 10 liserades två gånger ur etanol.

Smältpunkt = 187 - 18900.

Utbyte: 60 procent av det teoretiska värdet Exempel 4 5fll-dihydro-ll-[3-(2-metylpiperidino)propionyl]-6H-pyrido [2,3-b][l,4]bensodiazepin-6-on 16 gram ll-(3-klorpropionyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [l,4]bensodiazepin-6-on kokades i 200 ml isopropanol under till- sats av 20 ml 2-metylpiperidin en timme under återflöde och in- dunstades i vakuum till torrhet. Äterstoden försattes med vatten, gjordes ammoniakalisk och utskakades med kloroform. Återstoden av kloroformextraktet renades över en kiselgelkolonn. Eluatet in- dunstades i vakuum och återstoden omkristalliserades ur isopro- panol.

Smältpunkt = l97 - l99°C (under sönderdelning) Utbyte: 65 procent av det teoretiska värdet Exemgel 5 U . 5,ll-dihydro-ll-(3-piperidinopropionyl)-6H-pyrido[2,3-b][l,4] bensodiazepin-6-on 4,9 gram ll-akryloyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l;4]bensodia- zepin-6-on upphettades i l5O ml dioxan efter tillsats av 15 ml piperidin tvâ timmar under återflöde. Lösningsmedlet och över- skottet amin avdestillerades därefter i vakuum, återstoden om- kristalliserades ur n-propanol.

Smältpunkt = 230°C (under sönderdelning)' Utbyte: 72 procent av det teoretiska värdet Exempel 6 ll-[3-(bensylamino)propionyl1-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4] bensodiazepin-6-on 6.0 gram ll-(3-klorpropionyl)-5,ll-dihydro-GH-pyrido[2,3-b][l,4] bensodiazepin-6-on, 2,3 gram natriumkarbonat och 4,4 gram bensyl- amin kokades i 80 ml etanol fyra timmar under återflöde. Bland- ningen avsögs het alkoholen avdestillerades och återstoden rena- des över en kiselgelkolonn. Det indunstadeaeluatet omkristalli- serades två gånger ur n-propanol. --fe-.-_-_._....,_. _... _ 7806287-4 ll smältpunkt = 155 - 1ss°c Utbyte: ål procent av det teoretiska värdet Exemgel 7 ll-(3-aminopropionyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benso~ diazepin-6~on _ 16,4 gram ll-[3~(bensylamino)propionyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido [2,3-b][l,4]bensodiazepin~6-on (framställt enligt exempel 6) hydrerades med 3 gram palladium-kol i 300 ml absolut etanol sju timmar vid 70°C och 5 atm. Katalysatorn avsögs, alkoholen av- destillerades och återstoden renades över en kolonn. Efter in- dunstning av eluatet omkristalliserades återstoden ur etanol. smältpunkt = 198 - 2oo°c Utbyte: 37 procent av det teoretiska värdet Exemgel 8 ll~[4~(dietylamino)butyryl]-5,ll-dihydro-5-metyl-6H-pyrido [2,3~b]Il,4]bensodiazepin-6-on-hydroklorid 4,3 gram ll~(4~klorbutyryl)~5,ll-dihydro-5-metyl-6H-pyrido [2,3-b][l,4]bensodiazepin-6-on och l,9 gram dietylamin fick stå i 70 ml dimetylformamid tre veckor vid rumstemperatur. Därefter indunstades blandningen i vakuum till torrhet och återstoden omkristalliserades ur isopropanol. Man erhöll hydrokloriden med smältpunkt = 233 - 235°c ' Utbyte: 54 procent av det teoretiska värdet Exemgel 9 5,ll-dihydro-ll-(4~pyrrolidino-butyryl)-6H-pyrido[2,3~b][l,4] bensodiazepin~6~on 5,5 gram ll-(4-klorbutyryl)-5,11-dihydro-GH-pyridol2,3-b][l,4] bensodiazepin-6-on, 1,4 gram pyrrolidin och 2,1 gram natriumkar- bonat upphettades lO timmar i en blandning av 80 ml absolut eta- nol och 20 ml absolut dioxan under återflöde. Blandningen avsögs het, filtratet indunstades i vakuum till torrhet och återstoden renades över en kiselgelkolonn. Eluatet indunstades till torrhet och återstoden omkristalliserades ur acetonitril. smältpunkr = 163 » 165°c Utbyte: 55 procent av det teoretiska värdet i row QUALnfrL 78Û62$7~4 12 Exemgel lO ll-[(l-etyl-3-piperidyl)aminoacetyl]~5,ll-dihydro-6H-pyrido [2,3-b][l,4]bensodiazepin-6~on 7,2 gram ll-kloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benso- diazepin-6-on, 2,8 gram natriumkarbonat och 3,8 gram l-etyl-3- aminopiperidin upphettades i 100 ml etanol fem timmar under åter- flöde. Blandningen avsögs het, filtratet indunstades till torrhet och återstoden renades över en kiselgelkolonn. Det indunstade eluatet omkristalliserades ur etylacetat; smältpunkt = 147 - 14s°c Utbyte: 58 procent av det teoretiska värdet Exemgel ll 5,11-dihydro-ll-[(hexahydro-4-metyl-lH-l,4-diazepin-l-yl)acetyl]- 6H-pyridof2,3-b][l,4]bensodiazepin-6-on-dihydroklorid 8,6 gram ll-kloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benso- diazepin-6-on, 3,5 gram natriumkarbonat och 4,5 gram hexahydro~ l~metyl-lH-1,4-diazepin kokades i 100 ml etanol 2,5 timmar under återflöde. Blandningen avsögs het, alkoholen avdestillerades och återstoden revs med dioxan. De avskilda kristallerna löstes i etanol och överfördes i en tillsats av konc. saltsyra i dihydro- kloriden. Efter omkristallisation ur 94 procentig etanol erhölls' slutprodukten med smältpunkt = 241 - 243°C (under sönderdelning) Utbyte: 47 procent av det teoretiska värdet.

Exemgel 12 _ 5,ll-dihydro-ll-(5-pyrrolidino-valeryl)-GH-pyrido[2,3-b][l,4] bensodiazepin-6~on 4,5 gram ll-(5-klorvaleryl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4] bensodiazepin-6-on och 10 ml pyrrolidin upphettades i 100 ml eta- nol 12 timmar under återflöde. Alkoholen avdestillerades, åter- stoden löstes i kloroform/vatten, den organiska fâsên inåflnstäåes till torrhet och återstoden omkristalliserades ur etylacetat. smältpunkt = 157 - 159°c Utbyte: 45 procent av det teoretiska värdet 7806287-4 l3 Den kolonnkromatografiska reningen av råprodukten skedde i motsvarande exempel på kiselgelkolonner med användning av en blandning av kloroform, metanol, cyklohexan och konc.ammoniak i förhållandet 68:l5:l5:2 som lösningsmedel och eluens.

Exempel l3 ll* {[(l-bensyl-2-pyrrolodinyl)metylamino]acetyl} -5,ll-dihydro- 5-metyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]bensodia2epin-6-on 14,3 gram ll-kloracetyl-5,ll-dihydro-5-metyl-6H-pyrido[2,3-b] [l,4]bensodiazepin-6-on, 5,3 gram natriumkarbonat och 11,4 gram 2-aminometyl-l-bensyl-pyrrolidin kokades i 300 ml absolut dio- xan två timmar under återflöde. Blandningen avsögs het, dio- xanen avdestillerades och återstoden renades över en kiselgel- kolonn. Det indunstade eluatet omkristalliserades två gånger ur ättiksyraetylester. smältpunkt = 123 - 124% Utbyte: 47 procent av det teoretiska värdet 78Û6287~4 ÉQ/ INÉO Aflmxwsoaxhuv nmo Xmo / m om Uowwfilmwflflwxusmuflwëw rm ANmUV 1 mmU mmo/ _ m \\ zu »a x? :u nmo Sflwnäcoßmomv m m ooïwfmomnuxasmwfimsw _ m o w ï ëünoflgoflfišfi |m ANHÖT m /zu 3 \ mmmo fi._..oflmmonmomfl\aoc.mßmv m oommmnommnuuficsmpfimsm mwo N m m Svflnofifionwæs lmmulmmul mmu / z... mfl mm~u\ Öfifinuflcøuwvmv flmflflfifiwwnmwfißmv 0 momlßømflvxcdmufimëw w www 0 “Ufluoflxowwæs um Ammov | m mmol/ . zu .w m X z , v mo .wwmšmxw umfl .nam w Én umuøwflflfiwuwfinvfišov »ïmpmamäm mflflfio flšnømïwaw. q Nm fim .am 788628744 15 Aumwwumflæpwv w ww uom«H|owHn»x:øm»Hwsm nw Afionmmonmowfiv Z N w mw Uowßfllmßflnflxflømufiwšm f\ I mo|mz| Nm ^HoQmmOum|flv Awüflcfimwummfißwv w mm oooomuæmflußxcsmpfimem flw ^Hflußfifl0vwUmV m mm uovßqfoßfiuuxcømpfimsw oN ^HosmmoHm0mflv N Mw uomfimlmflwnpxnsmpfimaw ma ÅEMOM |oHoflx\umnw0mHmuwv w ßm U0O0N|æmHnux:fiQpHmEm wfl Hwmñmxw umfiflnm w ^nfl umnmmwflfißnmfiuxëov yfiflwuwæßuu wßwnuø pxuømßfiwaw .NN "Afïršcibn wïzëäzlïfyfæf W W 7806287-4 16 Afiocmmonmomflv N NN uomNH|«NNn»xø:m»Nmam |n^Nmuv\ mmm A z- NN ^HNu»fico»mo~v n N.

N mm uowmfllßmflnflxssmßfimsm | A mova m zu NN ^QmHmMv N ,m n N mm uoN@H|o@Nupxnsm@Hmam 1 mo| mo: mv zu »N Aumpwomflmuønv _» N m / N HN uomNH|NNHnuxnømpHNam 1 A nov: mo 2- wN Anmfiæxv n N NN uo@mH|mmHupgcøm»HmEw |Nmu|N=o| fmu ,z| mN .fiflnpflcopmomv |: 1 . ^mQfiøHmUnwU:mwv / N NN uo>oN|NøNu»N:sm@Hmsw |Nmo|Nmu| m z- :N Hmnämxw uwflflflw N ^H5 umnwmflflflßumflnxšøv pflfimumamum wpwnflø uxasmwflmem N Nm Nm .xm 7806287~4 mm ^Mmuw\AoGmuwv oomH~|wHNnuga:mp~wam nn mm Aflmxwcofixwov U0wfifl|mHHnuMGømuHmEm |Nmor~mu| nu mn 17 ww Aafiuuflcouwumv Åmfiflcfimwuwwfißmv oo>wH|mmHnpxasmpHmEm mn mm Aflfiuuflnopmumv uom>H|w>Hnux::muHwem am Hwmëmxw flwwflcm om w ^H0Gmu®\fiocm@®EV O0NmN|OmNnßMGumvHwEw uwwnofixouflhs Aflonmmoumømflv uowofiiwofluwmsømßfiwam mo Om uafiwømšmhm w@>mßa_ AH: Qmuwmflaamumflumšov pxcsmßflwfim .NM _______ _______________________ __ __ _ 78Û6287~4 18 ^HoGmumv ^m:fiGHwflHmUQmmv w å uoflwfoflmnfifinømuflwsm uwmoawxo- m o||..|..^ .J o: fifionmmoumomflv _ m 2 uowßfinßßfinpxøsmfimaw ammo- fö. o" . ... mn ^Hc=«+wv Åmnfiafimwuwwcmmv w Q uomälmfimuuxnømpflwem »NET m a" | mm ¶ Sflüënopwum. ~ N mm uøwfiwlwflmnnzñnømufimam 1 mo.. m n R fifionmuwv .. N w ow uoomwfwwmuuxnømvflmaw hä.. m O! m z.. wm ^Hwpm\HoGmuwv N N 3 uomwmåwwupvfinømuämsm | mo.. m mo z.. mm ammëwxw ßmflflfim w HS ßmnmmfiaamumflnxäov pïmßmånm. mini: pååmnåwsw < Nm flm å. 7806287-4 19 Amâfiuflnoumomv o\ / Gflnflwwnwwdmmv | z mm UOOHNImONHInMHHWEw INEUINIUI m / \ m: Ãonmmonmomflv m l w mm uoflwåänàfiwsm .. m? m / m: o . Smäomfifimv m N _ z.. w .E uoowTwmfiuäwpfiwem 1 ^ muT m o .3 Ûoflmumv , , N Ü uoomwlwmmnàuäwam -Nmonmmon m _ 1 Q Sošßbv m _ z: w Q uowmfiåmflïfiwšmew nmmo.. mu o Na O :Osmáoumomflv m Zl w E. uoäwàfimuipfiwam | m? m 2 awnämwxm umflfidw w Høumnmwflfiflævwflnxäø »Swßwamgw minä flsêsmpflwsw m Nm Hm . ä 78Û6287“4 20 ^HOGmm0Hm0mflv N w E. oofimiämnuxaømflšwam | ma: m Nm Ãonmmonmowflv N 1 7 Û N S. uofififoßuuxaømnâmam .. un.. m R Ãonmmoußzcv m \ / w mm uoåäåflšuuxqømflämem .. ä.. m o n m. ~z| om fnonmmmnmldv N wx / m: w mm uofiäèwmupzøs Uämaw .. mo.. m z| /||.\ mEOIINIJ ^H0cmm0H&0wflV N z flm ooïmåwwupxnsmuàmsm | mo... m n E.. m: , EU Auwamxv m N Q ,Z| 1 z mm uomomnocmupznsmnšmsw u mo- mo.. man . \ S Hwmäwxw umflacw R AMS umnmmflaflmßwflnxåov _ . pflmpwåuu wflflä Énsmfimsm 4 Nm flm xm Käg 7806287-4 +¿ f!- PUU. “zåb v I , ,, mi.

AHÛCMHQV N m Å z, w ä. uommmåmm u »xmømfiwam u mo.. :zfr I :m Hmfiam a m W W Afiocmmonmomfiv M àïll/ w :wfiøàwwwøwanwv N mo n z.. mm M w S uoøäåmm u Écømïwsw .. mo.. h Hwmäwwm wmflfiflm w And nmumwfififlmflmfiwxšov. W wflmpmâpw wEEÉ »Mcømïmem m fim .Jfi 78Û6287~4 ma nd , ^Hwwwwfi%ww _|mHMwMfiußm\cmxws0fix>ov oom«H|m«H -~mu- om rm Aflflnuflnouwumv o@H>H|mwH -wmul mm ma 22 Om Afioflmuwv Uooæalmßfl mm Om Aflocmumv Uomæfllfiwfl Nm m? Anmflmmflæuwmuæmzfiunmv Uoowalwwfi mm :AMmHWfiW\#u«HGm wa _ .flflnflfinoumomv uoflmwfowm n vxøømpflmsm flwfluofixouøwn nwmulmmufl EU mm uflfimumëmhw wuænuø And umnwmfififimumfluxšov Qxnuflpfiwaw .NN _... . .-._v-+--v'fl**'*' ygflfiífißåw m» ,--- - 7so62a7-4 23 rrfáfš Aaocmmoumowwv _ d .B uoüñnm 5 hmu.. nmu n z Uxwmuumz.. .E mfl% % Agwwmwflmpmmumwxflpumv H Nm 0% Så 3 hu? nä n z Uhmuhmu|z| mm Afiocmumv H mm oomomåofl |~mo|~mu| m A/ W.. mm Aflocmlonmowflv N M ._.. vw Uomwfinmwfl | mon mo | :m ^HOnmm0Hm0mHV H mm o Såå HN ..Nmo| m film Wu o T mm ^Hwßmmflmu®mu>m mmU|NEU bfipflíiamwmnofimwov LH 2 3 00313 hmuhmu- mmm n MNEYET Nm Smflöumfiwpønv z 3 E uommfièm H hä.. m å Uwmuhmnwáhk.. å _HwmEmxm umflflam ä Ann Mmnmmflfiamumfluxšov ßafimumëmhw wumnuü uxmdmufimñm 4 Nm vw .wm LTWY Y, »_- 78Û6287@4 mm Aumvmmflæuwmuämxfluvwv ¶ Uomwflnovfl z' nß om ^HoGm#u\H0Gmm0Hm0mflv Ooææfllmæfl øflšønnonfläs ImANmUvl mmu mmwu _ z %@ @@<~mu|mz| Nb 24 än ñømxwnoammu \HmßmwH>ummu>mxflßumv uoßwlww mmu|~mu| mmm ~mu|~mw z @@ @@fNmo|mz| vb md Nm .^nmXm30HM>U \HmumwH>ummHmmxfluumV uommazmma ^nmumwHmuwmuæmMfiuumv1 oowwflxßwfl EU! Iwan- SU WU ~muumu»~mw fi\\z///fiNmu|mz| mmu|~mu|~m@ fi@@ @@@%~mu|mz| ON mm wa Aflfiuuflnouwomv uoo~H|mHH namn mmmw @@@z@@@%~mu|mz» mm ammåwxmïumflflmm uflfiwuwämuw muænpø ~u5 umuwmflfiflmumflnxäov uxcflmufiwäm «m .ufimn 7806287-4 mmu|~mo|~mu»~mw _ z _ N ~mu|mz F» m .Hm umuwumfimudn | mo... m o°@f«- Mmmm ß w .Q _ umuwünuwflu nwmu: mmm z m» o°ooP|ßm %\\ 1% Nmo|mz ~munmu|~mw | cmxmsofivrflo m Z Nmuamz w m m Nuwuwmfiï-vwmnwmxfiuum | mu| m nu. uomw-|m~v Å mmu»~mu|~mu .MflHMHGOUwÜOÜ w-m w Hw ooNmF|om« lmmul m fl\ /%|||~mu|mz :N Hmmšwwm. umfiafl w Anm umnmwflfiflmvmflnxäov 4 m p. .ám x , m Ö.

QHHWNwEMHM. ÜUMÅUD PMCÉQMHWEW :ma Qïïših ?âQ6287~4 26 mmmw nwuøinumäu z 2. w Nm uowmuwm km? m 7 _ w . muumz Nmuumolwww nwuøünpmflø nwmu- mmm z _ w w >N oofmflwß %\ få www mz w HmmEwNm ßmflflnm w AMS flmumwflfifimuwwnxšcv w. H »Hfiwuwânw minus »Mnšfiäwam m . m m .xm 7806287-4 27 Föreningarna med den allmänna formeln I och deras salter kan på i och för sig känt sätt inarbetas i sedvanliga farmaceptiska beredningsformer, t.ex. i lösningar, suppositoria, tabletter eller teberedningar. Enkeldosen uppgår för vuxna vid peroral applikation till 5 - 50 mg, föredragen enkel dos till 10 - 30 mg, dagsdosen till 20 - 100 mg, föredragen dagsdos till 30 - 100 mg.

Nedanstående exempel åskådliggör framställningen av av några farmaceptiska beredningsformer: Exempel I _ Tabletter med 10 mg ll-{[(1-etyl-2-pyrrolidinyl)metylaminolace- tylš--5,11~dihydro-5-metyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]bensodiazepin- 6-on Sammansättning: l tablett innehåller: aktiv substans 10,0 mg mjölksocker 148,0 mg potatisstärkelse 60.0 mg magnesiumstearat 2,0 mg 220,0 mg Framställningsförfarande: Ur potatisstärkelse framställes genom uppvärmning ett 10 pro- centigt slem. Den aktiva substansen, mjölksockret och den re- sterande mängden potatisstärkelse blandades och granulerades med det ovan angivna slemmet genom en sikt med maskvidden 1,5 mm.

Granulatet torkades vid 4500, revs ännu en gång genom den ovan angivna sikten, blandades med magnesiumstearat och pressades till tabletter. tablettviktz 220 mg stans: 9 mm Exempel II Dragëer med 10 mg ll- fl[(1-etyl-2-pyrrolidinyl)metylamino]ace- ty1}>-5,1l-dihydro-5-mety1~6H-pyrido[2,3-b][l,4]bensodiazepin- 6-on flzj pmm-f: f , . u 2 11, _ \ .

L1\~..,,. 78Û6287==4 28 De enligt exempel I framställda tabletterna överdrogs på känt sätt med ett hölje, som huvudsakligen bestod av socker och talk.

De färdiga dragèerna polerades med hjälp av bivax. dragëvikt: 300 mg Exemgel III Ampuller med 2 mg mm-{[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metylaminolacetyfi 5 , 1l-dihydro-s-metyl-aH-pyriao [ 2 , 3 -bl [1 , 4 haensoaiazepin-s-on- dihydroklorid Sammansättning: l ampull innehåller: aktiv substans 2,0 mg natriumklorid 3,0 mg dest.vatten ad. 1 ml Framställningsförfarande: Den aktiva substansen och natriumkloriden löstes i dest. vatten och fylldes därefter till angiven volym. Lösningen sterilfiltre- rades oeh fylldes i en ml~ampuller. ' sterilisering: 20 minuter vid l20°C.

Exempel IV Suppositoria med l5 mg ll-:I(1-etyl-2-pyrrolodinyl)metylamino] acetylš-5,ll-dihydro-5~metyl-GH-pyrido[2,3-b][l,4]bensodiazepin- 6-on! Sammansättning: l suppositoria innehåller: aktiva substans 15,0 mg suppositoriemassa R_ (t.ex.Witepsol W 45 ) l 685,0 mg l 700,0 mg Framställningsförfarande: Den finpulveriserade aktiva substansen suspenderades i den smälta och till 4000 kylda suppositoriemassan. Man hällde massan vid 3700 i lätt för-kylda suppositorieformar. suppositorievikt: 1:7 gram 7806287-4 Exempelïv Droppar med 10 mg ll-{[(l~etyl-2~pyrrolodinyl)metylaminolace- tyg -s , 11-aihyaro-s-metyl-an-pyr:du[2 , s-b] [1 , 4 ] bensodiazepin- 6-on-dihydroklorid Sammansättning: 100 ml dropplösning innehåller: p~oxibensoesyrametylester 0,035 g p-oxibensoesyrapropylester 0,015 g anisolja 0,05 g mentol 0,06 g ren etanol 10,0 g aktiv substans 1,0 g natriumcyklamat l,O g glycerin 15,0 g dest. vatten ad. 100,0 ml Framställningsförfarande: Den aktiva substansen och natriumcyklamatet löstes i cirka 70 ml vatten och glycerin tillsattes. Man löste p-oxibensoesyraestern, anisoljan samt mentolen i etanol och tillsatte denna lösning un- der omrörning till vattenlösningen. Därefter fyllde man med vatten till 100 ml och filtrerade blandningen fri från svävande beståndsdelar. 1 ml dropplösning = 10 mg aktiv substans ïfl-ffi ,. QTWTPW, är' JJ 'uWä-rl t fa

Claims (10)

1. 78®62â7~4 30 PATENTKRAV l. Förfarande för framställning av nya 5,l1-dihydro-6H- pyrido¿§,3-@7¿ï,%7bensodiazepin-6-on-derivat med den allmänna formeln ïz . N..---CO / x \ I. N N cø - A - R1 vari Rl betecknar fri amino, tert.~but§lamino, N-cyklohexyl-N- metylamino, dibensylamino, bensylamino, trimetoxibensylamino, l-etyl-2-pyrrolidinylmetylamino, l-etyl-3-piperidinylamino, s-metyl-s , s-aiazabicykloß , 3 .ljnonan-s-yl , 1 , 2 , 3 , 6 , 7 , a , 9 , ea- oktahydro-4H-pyrazinozï,2-a7pyrimidin-l(eller-8)-yl. 3- eller LL-hydroxipiperidino eller metoxipiperiaino, 1,2,3,4-tetrahyaro- 2-isokinolyl, 3-azaspirojš,57undekan-3-yl, 4-oxopíperidino eller dess etylenketal, hexahydro-3-metyl-l-pyrimidinyl, tiomorfolino eller l-oxido-tiomorfolino, hexahydro-4-metyl- lH-l,4?diazepin-l-yl eller 2,6-dimetylmorfolino, l,4-diaza- bicyklo¿ï,3,Q7nonan-4-yl, l,2,5,6-tetrahydro-pyrid-l-yl, (l-metyl-pyrrolidin-2-yl)etylamino, (1-metyl-pyrrolidin-2-yl)- metylamino, (l-n-propyl-pyrrolidin-2-yl)metylamino,_(l-allyl- pyrrolidin-2~yl)metylamino, (l-njbutyl-pyrrólidin-2-yl)metyl- amino, (l-bensyl-pyrrolidin-2-yl)metylañino, (furan-2~yl)- metylamino, (tetrahydrofuran-2-yl)metylamino, N-¿Yl-etyl- pyrrolidin-2-yl)metyl7metylamino, (l-etyl-pyrrolidin-3-yl)- metylamíno eller (l-allyl-pyrrolidin-3-yl)metylamino, A betecknar en rak eller grenad alkylengrupp med l - 5 kol- atomer och R2 betecknar väte, metyl eller etyl, varvid Rl dock även kan beteckna dimetylamino, dietylamino, di-iso- ríêiyššïš çïšššgššfïfiš 7866287-4 31 propylamino, di-isobutylamino, pyrrolidino, piperidino, 4- bensylpiperidino, eller en med en metyl- eller etylgrupp sub- stituerad piperidinogrupp eller en morfolinogrupp, om A utgör en rak eller grenad alkylengrupp med 2 - 5 kolatomer, och deras fysiologiskt fördragbara syraadditionssalter med oorganiska eller organiska syror, k ä n n e t e c k n a t därav, att en ll-halogenacyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido¿ï,3-b7- Åï,47bensodiazepin-6-on med den allmänna formeln “z l N----co / \N N O-C_- A - Hal vari R2 och A har ovan angiven betydelse och Hal betecknar en halogenatom, omsättes med en amin med den allmänna formeln R - H III l vari Rl har ovan angiven betydelse, eller att eventuellt föreningen med den allmänna formeln II med ett halogenväte- bindande medel överföras i en sådan förening med den allmänna formeln II, som i stället för gruppen -A-Hal uppvisar en alkenylgrupp, och en sådan mellanförening därefter omsättes med en amin med den allmänna formeln III, eller att för framställning av en förening med den allmänna formeln I, vari R1 utgör den fria aminogruppen, en förening med den allmänna formeln II först omsättes med bensylamin eller ett bensyl- aminderivat och den därvid bildade bensylaminoföreningen genom katalytisk hydrering överföres i en sådan förening med den allmänna formeln I, vari Rl betecknar den fria aminogrup- pen och att därefter, om så önskas, en så erhållen förening med den allmänna formeln I överföres i dess syraadditions- _..-----__._.._.-. . . ..- 7806287-4 32 salter med oorganiska eller organiska syror.

2. Förfarande enligt patentkravet l för framställning av 11-([11-etyl-2-pyrroliainyl)mety1aminq7acetyr}-5,11-aihydr0- 5-metyl-6H-pyridozï,3-Qfzl,gjbensodiazepin-6-on och dess syraadditionssalter med oorganiska eller organiska syror.

3. Förfarande enligt patentkravet lför framställning av 5,ll~dihydro-ll-114-metoxipiperidino)acetyl?@6H-pyridoáf,3-§]- ¿l,¿7bensodiazepin-6-on och dess syraadditionssalter med oorganiska eller organiska syror.

4. Förfarande enligt patentkravet l för framställning av 5,ll-dihydro-ll-¿§-(2-metylpiperidino)propionyl7-6H-pyrido- ¿É,3-Qfzl,Qjbensodiazepin-6-on och dess syraadditionssalter med oorganiska eller organiska syror.-

5. Förfarande enligt patentkravet l för framställning av s,11-dihyaro-11-(3-piperiainopropionyl)-6H-pyriao¿â,3-p7Zï,¿Z- bensodiazepin-6-on och dess syraadditionssalter med oorganiska eller organiska syror.

6. Förfarande enligt patentkravet l för framställning av s,11-aihyaro-11-(4-pyrroliainø-butyryl)~5H-pyrido¿ï,3-n]2ï,g7- vbensodiazepin-6-on och dess syraadditionssalter med oorganiska eller organiska syror.

7. Förfarande enligt patentkravet 1 för framställning av ll-[ll-etyl-3-piperidyl)aminoacetyl¿:5,ll~dihydro-6H-pyrido- 15,3-bfll,¿Zbensodiazepin-6-on och dess syraadditionssalter med oorganiska eller organiska syror.

8. Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e'c k - n a t därav, att omsättningen sker i ett indifferent lös- ningsmedel vid temperaturer upp till lösningsmedlets kokpunkt.

9. Förfarande enligt patentkraven 1 och 8, k ä n n e - 7806287- 33 t e c k n a t därav, att omsättningen sker i närvaro av ett halogenvätebindande medel, varvid som halogenvätebindande medel även ett överskott av aminen med den allmänna formeln III kan användas.

10. Förfarande enligt patentkraven l och 8, k ä n n e - t e c k n a t därav, att som lösningsmedel användes alkoholer, ketoner, estrar eller aromatiska kolväten och som halogen- vätebindande medel alkalikarbonater eller alkalivätekarbonater eller tertiära organiska aminer. 4 si” ff