NO149065B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzodiazepinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzodiazepinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO149065B NO149065B NO781880A NO781880A NO149065B NO 149065 B NO149065 B NO 149065B NO 781880 A NO781880 A NO 781880A NO 781880 A NO781880 A NO 781880A NO 149065 B NO149065 B NO 149065B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- methylamino
- group
- general formula
- pyrrolidin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 title 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 title 1
- -1 amino- Chemical class 0.000 claims description 79
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 10
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 10
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- VNLBWIOYHGWVQW-UHFFFAOYSA-N 11-[2-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methylamino]acetyl]-5-methylpyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound CCN1CCCC1CNCC(=O)N1C2=NC=CC=C2N(C)C(=O)C2=CC=CC=C21 VNLBWIOYHGWVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MIRBIZDDMSFTKY-UHFFFAOYSA-N 5,11-dihydropyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical class O=C1NC2=CC=CN=C2NC2=CC=CC=C12 MIRBIZDDMSFTKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 5
- LGZOSKMLOODXAV-UHFFFAOYSA-N 11-(3-chloropropanoyl)-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CN=C2N(C(=O)CCCl)C2=CC=CC=C21 LGZOSKMLOODXAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- RMBZFWLMYVPNGI-UHFFFAOYSA-N 11-(2-chloroacetyl)-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CN=C2N(C(=O)CCl)C2=CC=CC=C21 RMBZFWLMYVPNGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=CC=NC=C2C(=O)C=CC=C21 KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVOVPSBHNNPXOY-UHFFFAOYSA-N 11-(2-chloroacetyl)-5-methylpyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CN=C2N(C(=O)CCl)C2=CC=CC=C21 NVOVPSBHNNPXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUXRBYBHYPKEKD-UHFFFAOYSA-N 11-(4-chlorobutanoyl)-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CN=C2N(C(=O)CCCCl)C2=CC=CC=C21 WUXRBYBHYPKEKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBPPJPQGPQIOCV-UHFFFAOYSA-N 11-(4-pyrrolidin-1-ylbutanoyl)-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical group C12=CC=CC=C2C(=O)NC2=CC=CN=C2N1C(=O)CCCN1CCCC1 CBPPJPQGPQIOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDQSWCYCWMNSIQ-UHFFFAOYSA-N 11-(5-chloropentanoyl)-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CN=C2N(C(=O)CCCCCl)C2=CC=CC=C21 MDQSWCYCWMNSIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJRLIBJHACVBBS-UHFFFAOYSA-N 11-[2-(4-methoxypiperidin-1-yl)acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical group C1CC(OC)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 IJRLIBJHACVBBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDYRORYYEYVRPV-UHFFFAOYSA-N 11-[3-(benzylamino)propanoyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)NC2=CC=CN=C2N1C(=O)CCNCC1=CC=CC=C1 GDYRORYYEYVRPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYUXWMVUCTYLLQ-UHFFFAOYSA-N 11-prop-2-enoyl-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CN=C2N(C(=O)C=C)C2=CC=CC=C21 HYUXWMVUCTYLLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- OEYAFMGVIFWPQI-UHFFFAOYSA-N (1-benzylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound NCC1CCCN1CC1=CC=CC=C1 OEYAFMGVIFWPQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEQDSBVHLKBEIZ-REOHCLBHSA-N (2s)-2-chloropropanoyl chloride Chemical compound C[C@H](Cl)C(Cl)=O JEQDSBVHLKBEIZ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YZPAKBGVJIVPEU-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=NC=CC=C2C(=O)C=CC=C21 YZPAKBGVJIVPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1-oxide Chemical group O=S1CCNCC1 YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAKUKXKZEXFXJP-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperidin-3-amine Chemical compound CCN1CCCC(N)C1 WAKUKXKZEXFXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,4-diazepane Chemical compound CN1CCCNCC1 FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUANOWWXEBXLQN-UHFFFAOYSA-N 11-(2-chloropropanoyl)-5-methylpyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CN=C2N(C(=O)C(Cl)C)C2=CC=CC=C21 LUANOWWXEBXLQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWEKGRDEZAIOFO-UHFFFAOYSA-N 11-(3-piperidin-1-ylpropanoyl)-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)NC2=CC=CN=C2N1C(=O)CCN1CCCCC1 KWEKGRDEZAIOFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIHDMZSKZAVUDA-UHFFFAOYSA-N 11-(4-chlorobutanoyl)-5-methylpyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CN=C2N(C(=O)CCCCl)C2=CC=CC=C21 KIHDMZSKZAVUDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAQZAJWXLCHMGQ-UHFFFAOYSA-N 11-(5-pyrrolidin-1-ylpentanoyl)-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)NC2=CC=CN=C2N1C(=O)CCCCN1CCCC1 UAQZAJWXLCHMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSPCCKLSLZBAOO-UHFFFAOYSA-N 11-(6-chlorohexanoyl)-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CN=C2N(C(=O)CCCCCCl)C2=CC=CC=C21 RSPCCKLSLZBAOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVLHONFAIIXLPC-UHFFFAOYSA-N 11-[2-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)acetyl]-5-methylpyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(C)C2=CC=CN=C2N1C(=O)CN1CCC=CC1 NVLHONFAIIXLPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHBSWFUDHNDTLH-UHFFFAOYSA-N 11-[2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(C)CCCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 CHBSWFUDHNDTLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCMKLMAHZYJZAH-UHFFFAOYSA-N 11-[2-[(1-benzylpyrrolidin-2-yl)methylamino]acetyl]-5-methylpyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C(CCC1)CNCC(=O)N1C2=C(N(C(C3=C1C=CC=C3)=O)C)C=CC=N2 MCMKLMAHZYJZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXWZCJSBXIULG-UHFFFAOYSA-N 11-[2-[(1-ethylpiperidin-3-yl)amino]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1N(CC)CCCC1NCC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 NIXWZCJSBXIULG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONDRGDIUZOUOQK-UHFFFAOYSA-N 11-[2-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethylamino]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound CN1CCCC1CCNCC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 ONDRGDIUZOUOQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKRMKARASCWJLO-UHFFFAOYSA-N 11-[3-(2-methylpiperidin-1-yl)propanoyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound CC1CCCCN1CCC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 HKRMKARASCWJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQZKNJKEUHUQNH-UHFFFAOYSA-N 11-[4-(diethylamino)butanoyl]-5-methylpyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1N(C)C2=CC=CN=C2N(C(=O)CCCN(CC)CC)C2=CC=CC=C21 GQZKNJKEUHUQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYSHALLPAKUHG-UHFFFAOYSA-N 4-methoxypiperidine Chemical compound COC1CCNCC1 ZEYSHALLPAKUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVNNWKWHLOJLOK-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentanoyl chloride Chemical compound ClCCCCC(Cl)=O SVNNWKWHLOJLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZILXAPNPKMOSA-UHFFFAOYSA-N 6-chlorohexanoyl chloride Chemical compound ClCCCCCC(Cl)=O WZILXAPNPKMOSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- JPKKQJKQTPNWTR-KQAYXBCTSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] (2r)-3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfuric acid;hydrate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O.C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3C)=CC=CC=C1.C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3C)=CC=CC=C1 JPKKQJKQTPNWTR-KQAYXBCTSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical group CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on-derivater med den generelle formel
og fysiologisk forlikelige salter derav med uorganiske eller organiske syrer.
I den ovenstående generelle formel I betyr:
en fri amino-, tert.butylamino-, N-cykloheksyl-N-metylamino-,
dibenzylamino-, benzylamino-, trimetoksybenzylamino-, l-etyl-2-pyrrolidinylmetylamino-, l-etyl-3-piperidinylamino-, 9-metyl-3,9-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-yl-,
1,2,3,6,7,8,9,9a-okta-hydro-4H-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-1(eller 8)yl-, en 3- eller 4-hydroksypiperidino- eller metoksypiperidino-, en 1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl-, 3-azaspiro[5.5]undekan-3-yl-,
en 4-oksopiperidinogruppe eller et etylenketal derav,
en heksahydro-3-metyl-l-pyrimidinyl-, tiomorfolino- eller 1-oksydo-tiomorfolingruppe, heksahydro-4-metyl-lH-l,4-diazepin-1-yl eller 2,6-dimetylmorfolinogruppe, en 1,4-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-4-yl-, 1,2,5,6-tetrahydro-pyrid-l-yl-, (1-metyl-pyrrolidin-2-yl)etylamino-, (l-metyi-pyrrolidin-2-yl)metylamino-,
(l-n-propyl-pyrrolidin-2-yl)metylamino-, (1-allyl-pyrrolidin-2- yl)metylamino-, (l-n-butyl-pyrrolidin-2-yl)metylamino-, (1-benzyl-pyrrolidin-2-yl)metylamino-, (furan-2-yl)metylamino-, (tetrahydrofuran-2-yl)metylamino- eller en N-[(l-etyl-pyrrolidin-2-yl)metyl]metylaminogruppe, en (1-etyl-pyrrolidin-3- yl)-metylamino- eller en (1-allyl-pyrrolidin-3-yl)metyl-aminogruppe ,
A en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 1 til 5 karbonatomer,
og
1*2et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe,
idet
også kan bety en dimetylamino-, dietylamino-,
diisopropylamino-, 4-benzylpiperidino-, diisobutylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, en med en metyl- eller etyl-
gruppe substituert piperidinogruppe eller en morfolinogruppe, hvis A betyr en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 2 til 5 karbonatomer.
De nye forbindelser fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved at et ll-halogenacyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-6-on med den generelle formel
I
I I
I
0= C- A - Hal
hvor R2og A er som ovenfor angitt og Hal betyr et halogenatom, omsettes med et amin med den generelle formel
R±- H III
hvor R-^har den ovenfor angitte betydning.
Omsetningen foretas fordelaktig i et indifferent opp-løsningsmiddel, eventuelt under tilsetning av et syrebindende middel, ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur. Som oppløsningsmidler anvendes fortrinnsvis alkoholer så som etanol, n-propanol og isopropanol, ketoner så som aceton, eller eter, så som dioksan eller tetrahydro furan, men man kan også anvende aromatiske hydrokarboner så som benzen eller toluen. Det er hensiktsmessig å anvende aminet med formel III i et passende overskudd for å binde det frigjorte hydrogenhalogenid, men man kan også anvende andre hydrogenhalogenid-bindende midler, f.eks. alkalikarbonater, alkalihydrogenkarbonater eller tertiær organiske aminer så som trietylamin, pyridin eller dimetylanilin. Omsetningen kan forløpe under avspaltning av hydrogenhalogenid over en forbindelse med den generelle formel II hvor det istedenfor gruppen -A-Hal befinner seg en tilsvarende alkenylgruppe. Aminet med den generelle formel III tilleirer seg da denne alkenylgruppe.
I henhold til denne reaksjonsform kan -forbindelsene med
den generelle formel I også fremstilles ved at man først frem-stiller en forbindelse med den generelle formel II, som er oppløst i et inert oppløsningsmiddel, ved oppvarmning, fortrinnsvis til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, med et hydrogenhalogenid-bindende middel som tiltrekker hydrogenhalogenid, den derved dannede forbindelse med den generelle formel II hvor det istedenfor en gruppe -A-Hal står en alkenylgruppe, isoleres, og denne mellomforbindelse omsettes derefter i et egnet oppløsnings-middel med et amin med den generelle formel III ved temperaturer opp til reaksjonsblandingens kokepunkt.
Som oppløsningsmiddel ved det første reaksjonstrinn, avspaltning av hydrogenhalogenidet, tjener fortrinnsvis høyere-kokende etere så som dioksan eller tetrahydrofuran, men også aromatiske hydrokarboner, så som benzen eller toluen, og som hydrogenhalogenid-avspaltende midler anvendes f.eks. alkalikarbonater, alkalihydrogenkarbonater eller tertiære organiske aminer så som trietylamin, pyridin eller dimetylanilin. Omsetningen av det således dannede mellomprodukt med aminet med den generelle formel III foretas i et oppløsningsmiddel, f.eks. i en alkohol så som etanol, n-propanol eller isopropanol, eller i et keton, så som aceton,
eller i en eter så som dioksan eller tetrahydrofuran, eller i et. aromatisk hydrokarbon så som benzen eller toluen.
En forbindelse med den generelle formel I hvor R, betyr
en fri aminogruppe, kan i og for seg fremstilles ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ved omsetning med ammoniakk under trykk i et lukket kar. På grunn av opparbeidelsen av reaksjonsblandingen og for å oppnå et tilfredsstillende utbytte, er det imidlertid fordelaktig at en forbindelse med den generelle formel II først
omsettes med benzylamin eller et passende kjernesubstituert benzylaminderivat, og den derved dannede benzylaminoforbindelse overføres til en forbindelse med den generelle formel I hvor R, betyr en fri aminogruppe, ved kjente metoder, f.eks. ved katalytisk hydrogenering.
Den erholdte forbindelse med den generelle formel I kan på i og for seg kjent måte overføres til sine fysiologisk forlikelige salter ved omsetning med uorganiske eller organiske syrer. Som syrer anvendes hensiktsmessig saltsyre, bromhydrogen-syre, svovelsyre, fosforsyre, vinsyre, sitronsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre eller oksalsyre.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel II kan fremstilles som følger: Ved omsetning av et 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzo-diazepin-6-on med den generelle formel:
hvor R2er som ovenfor angitt, med et halogenacylhalogenid med den generelle formel
hvor A er som ovenfor angitt og Hal og Hal', som kan være like eller forskjellige, betyr halogenatomer så som klor, brom eller jod. Omsetningen foretas fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av et hydrogenhalogenid-bindende middel ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur. Som oppløsningsmidler kan f.eks. anvendes aromatiske hydrokarboner så som benzen og xylen, eller etere, så som dietyleter, dipropyl-eter eller fortrinnsvis cykliske etere så som dioksan. Egnede hydrogenhalogenid-bindende midler er tertiære organiske aminer så som trietylamin, N,N-dimetylanilin og pyridin, eller også uorganiske baser så som alkalikarbonater eller alkalihydrogenkarbonater. Opparbeidelse av reaksjonsblanJinge.n foretas på vanlig måte, og
utbyttene er opptil 90% av det teoretiske. De dannede halogen-acylforbindelser med den generelle formel II er for det meste godt krystalliserbare forbindelser som også uten ytterligere rensning kan anvendes for den videre omsetning. F.eks. fikk man ved omsetning av den passende forbindelse med den generelle formel
IV
a) med 2-klorpropionylklorid i dioksan som oppløsningsmiddel: 11-(2-klorpropionyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzo-diazepin-6-on, sm.p. 215-218°C (fra etanol)
og
11-(2-klorpropionyl)-5-metyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on, sm.p. 210-212°C (fra acetonitril),
med 3-klorpropionylklorid i dioksan som oppløsningsmiddel:
11-(3-klorpropionyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzo-diazepin-6-on, sm.p. 216-218°C (spaltning); b) med 4-klorbutyrylklorid i xylen som oppløsningsmiddel: 11-(4-klorbutyryl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzo-diazepin-6-on, sm.p. 205-207°C (fra etylacetat), c) med 5-klorvalerylklorid i xylen: 11-(5-klorvaleryl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzo-diazepin-6-on, sm.p. 170-172°C (fra n-propanol),
og
d) med 6-klorkaproylklorid i xylen: 11-(6-klorkaproyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzo-diazepin-6-on, sm.p. 128-130°C (spaltning).
Fra de således erholdte 11-(halogenacyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-oner får man lett, slik som angitt ovenfor, mellomproduktene som i 11-stilling inneholder en alkenylacylgruppe, for videre omsetning med et amin med den generelle formel III. Således får man f.eks. fra 11-(3-klor-propionyl) -5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on i dioksan som oppløsningsmiddel efter 1 times kokning ved tilbakeløps-temperatur i nærvær av et overskudd av trietylamin, et godt utbytte av 11-(akryloyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on med smeltepunkt over 2 35°C (spaltning) (fra acetonitril)
(se tysk patent 1.936.670).
Forbindelsene med den generelle formel IV er kjent fra litteraturen (se tysk patent 1.179.943 og 1.204.680).
De nye forbindelser og deres salter oppviser verdifulle terapeutiske egenskaper, særlig virker de uleus-hemmende og sekresjonshemmende.
Forbindelsene
A = 11-([(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metylamino]acetyl)-5,11-dihydro-5-metyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
B = 5,11-dihydro-ll-[(4-metoksypiperidino)acetyl]-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on
C = 5,11-dihydro-ll-[3-(2-metylpiperidino)propionyl]-6H-pyrido-[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on
D = 5,11-dihydro-ll-(3-piperidinopropionyl)-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on
E = 5,11-dihydro-ll-(4-pyrrolidino-butyryl)-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on
ble undersøkt med henblikk på deres hemmende virkning på dannelsen av stress-sår hos rotter og deres spasmolytiske virkning, i forhold til atropin, under hensyntagen til den akutte toksisitet.
Den hemmende virkning på dannelsen av stress-sår hos
rotter ble undersøkt ved metoden ifølge K. Takagi og S. Okabe,
Jap. Journ. Pharmac. 1JS, s. 9 til 18 (1969). Forte hunnrotter
med en kroppsvekt mellom 220 og 260 g ble satt enkeltvis i små trådbur og derefter anbragt loddrett i et vannbad, som ble holdt ved en konstant temperatur på 23°C, i 16 timer, slik at bare hodet og brystbenet raget over vannoverflaten. De aktive stoffer ble administrert peroralt til dyrene ca. 5 til 10 minutter på forhånd. Pr. forbindelse ble 5 dyr anvendt. Kontrolldyrene fikk på samme måte 1 ml av en 0,9%ig fysiologisk koksaltoppløsning eller 1 ml av en l%ig tyloseoppløsning. Efter 18 timer ble rottene avlivet ved hjelp av en overdose av kloretyl, mavesekkene ble tatt ut, snittet opp langs den store kurvatur og utspent på
en korkskive. Bedømmelsen ble foretatt ved den fremgangsmåte ifølge Marazzi-Uberti og Turba som er beskrevet i Med. Exp. 4,
s. 284 til 292 (1961) og ved fremgangsmåten beskrevet av Takagi og Okabe i det ovenfor angitte litteratursted.
Den spasmolytiske virkning ble bestemt in vitro på marsvin-kolon ved forsøksanordningen ifølge R. Magnus, Pflugers Archiv. 102, s. 123 (1904). Som middel til å frembringe krampe,
ble anvendt .acetylcholin, som sammenlignings forbindelse atropinsulfat.
Spastikumet ble tilsatt 1 minutt før tilsetningen av spasmolytikumet, og spasmolytikumets innvirkningstid var 1 minutt. På rotter kunne det også iakttas at de atropinaktige bivirkninger, så som hemning av spyttsekresjonen, mangler fullstendig eller er tydelig redusert for forbindelsene A til E.
Den akutte toksisitet ble bestemt efter peroral administrering av de aktive stoffer til fastende, hvite mus med kroppsvekt 18-20 g. Observasjonstiden var 14 dager.
Den følgende tabell inneholder de fundne verdier:
Den spasmolytiske virkning hos forbindelsene A til E er betydelig svakere enn virkningen av atropinsulfat, og dermed også de atropinaktige bivirkninger.
Forsøksrapport
Forbindelsene
A' = 5,ll-dihydro-5-metyl-ll-[(1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on (eksempel 64),
B' = 5,11-dihydro-ll-[(1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on (eksempel 45),
C<1>= 5,11-dihydro-ll-[3-(1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)propionyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on (eksempel 65),
D' = 11-([2-(l-metyl-2-pyrrolidinyl)etylamino]acetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on
(eksempel 61)
E' = 5,ll-dihydro-5-metyl-ll-([2-(l-metyl-2-pyrrolidinyl)etyl-amino] acetyl)-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on (eksempel 66),
F' = 5 ,11-dihydro-ll-([(l-metyl-2-pyrrolidinyl)metylamino]-acetyl)-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on (eksempel 56),
G ' = 11-([(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metylamino]acetyl)-5,11-dihydro-5-metyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-2HCl (eksempel 1),
H' = 5,ll-dihydro-5-metyl-ll-([(l-n-propyl-2-pyrrolidinyl)metylamino] acetyl)-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on (eksempel 69),
1<1>= 11-([(1-ally1-2-pyrrolidinyl)metylamino]acetyl)-5,11-dihydro-5-metyl-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on
(eksempel 70)
ble undersøkt med hensyn til sin sårhemmende virkning og sin akutte toksisitet og i denne henseende sammenlignet med følgende kjente forbindelser: K<1>= 5,11-dihydro-ll-[(4'-metyl-piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-dihydroklorid (norsk patent 124.073, eksempel 8), og
L' = 5 , ll-dihydro-ll-pyrrolidinoacetyl-6H-pyrido [2 , 3-b-] [1, 4 ]-benzodiazepin-6-on (NP 124.073, eksempel 16).
Metodikk:
Undersøkelsen av den sår-hemmende virkning ble foretatt
som beskrevet i beskrivelsen på side 6. Den akutte toksisitet ble bestemt ved peroral administrering av prøveforbindelsene i en tylose-suspensjon eller en vandig oppløsning til grupper på hver 5 hannmus og 5 hunnmus av NMRI-stammen med en gjennomsnitts-vekt på 18 til 20 g. En gruppe av 10 mus fikk i hvert tilfelle en bestemt dosemengde. På grunnlag av de verdier som ble funnet ved de forskjellige doseringer, ble ifølge Litchfield og Wilcoxon LD50bestemt som den dose som medførte at 50% av dyrene døde innen 14 dager efter administreringen.
Den følgende tabell inneholder de fundne verdier:
Resultat:
Forbindelsene A<1>til I<1>viser i doseringer fra 6,25 til 1,56 mg/kg, delvis til og med til 0,78 mg/kg, god hemmende virkning mot sår, også i doseområder hvor forbindelsene K og-
i praksis også L ikke mer oppviser noen virkninger. Everituelle toksisitetsforskjeller er her av liten betydning på grunn av de vesentlig bedre virkninger ved forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen. Forbindelse L' er imidlertid vesentlig mer toksisk enn alle forbindelsene A<1>til I'.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
11-([( l- etyl- 2- pyrrolidinyl) metylamino] acetyl)- 5, 11- dihydro-5- metyl- 6H- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- 6- on
9,0 g ll-kloracetyl-5,ll-dihydro-5-metyl-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on, 3,5 g natriumkarbonat og 4 g l-etyl-2-aminometyl-pyrrolidin ble kokt i 100 ml etanol i 1,5 timer under tilbakeløpskjøling. Avsugning ble foretatt i varm tilstand, filtratet ble inndampes til tørrhet, og residuet ble omkrystallisert fra acetonitril og derefter fra etylacetat.
Sm.p. = 169-171°C
Utbytte: 48% av det teoretiske
Dihydroklorid: Sm.p. = 196-198°C (fra etanol).
Eksempel 2
5, 11- dihydro- ll-[( 4- metoksypipéridino) acetyl]- 6H- pyrido[ 2 , 3- b]-[ 1, 4] benzodiazepin- 6- on
5,8 g ll-kloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on og 15 ml 4-metoksypiperidin ble kokt i 200 ml benzen i 15 timer under tilbakeløpskjøling. Avsugning ble foretatt i varm tilstand, oppløsningsmidlet ble avdestillert, og residuet ble omkrystallisert fra isopropanol.
Sm.p. = 219-220°C
Utbytte: 55% av det teoretiske.
Eksempel 3
ll- dibenzylaminoacetyl- 5, ll- dihydro- 6H- pyrido[ 2, 3- b][ l, 4] benzo-diazepin- 6- on 6 g ll-kloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzo-diazepin-6-on, 4,2 g dibenzylamin og 2,1 g trietylamin ble oppvarmet i 100 ml absolutt dioksan i 15 timer under tilbakeløpskjøling. Efter avkjøling ble det dannede trietylamin-hydroklorid fraskilt,
og filtratet ble inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert to ganger fra etanol.
Sm.p. = 187-189°C
Utbytte: 60% av det teoretiske.
Eksempel 4
5, 11- dihydro- ll-[ 3-( 2- metylpiperidlno) propionyl]- 6H- pyrido-[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- 6- on 16 g 11-(3-klorpropionyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on ble kokt i 200 ml isopropanol efter tilsetning av 20 ml 2-metylpiperidin i 1 time under tilbakeløps-kjøling, og det hele ble inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble 'tilsatt vann, gjort ammoniakkalsk og utristet med kloroform. Residuet av kloroformekstrakten ble renset over en silikagelkolonne. Eluatet ble inndampet i vakuum, og residuet ble omkrystallisert fra isopropanol.
Sm.p. = 197-199°C (under spaltning).
Utbytte: 65% av det teoretiske.
Eksempel 5
5, 11- dihydro- ll-( 3- piperidinopropionyl)- 6H- pyrido[ 2, 3- b] [ 1, 4]-b enzodiazepin- 6- on
4,9 g ll-akryloyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzo-diazepin-6-on ble oppvarmet i 150 ml dioksan efter tilsetning av 15 ml piperidin i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Opp-løsningsmidlet og overskudd av amin ble derefter avdestillert i vakuum, og residuet ble omkrystallisert fra n-propanol.
Sm.p. = 230°C (under spaltning).
Utbytte: 72% av det teoretiske.
E ksempel 6
11-[ 3-( benzylamino) propionyl]- 5, ll- dihydro- 6H- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4]-b enzodiazepin- 6- on
6,0 g 11-(3-klorpropionyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on, 2,3 g natriumkarbonat og 4,4 g benzylamin ble kokt i 80 ml etanol i 4 timer under tilbakeløpskjøling. Avsugning ble foretatt i varm tilstand, alkoholen ble avdestillert, og residuet ble renset over en silikagelkolonne. Det inndampede eluat ble omkrystallisert to ganger fra n-propanol.
Sm.p. = 155-158°C.
Utbytte: 41% av det teoretiske.
Eksempel 7
11-( 3- aminopropionyl)- 5, ll- dihydro- 6H- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzo-diazepin- 6- on
16,4 g 11-[3-(benzylamino)propionyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on (fremstilt ifølge eksempel 6) ble hydrogenert med 3 g palladium-kull i 300 ml absolutt etanol i 7 timer ved 70°C og 5 atmosfærers trykk. Katalysatoren ble av-suget, alkoholen ble avdestillert, og residuet ble renset over en kolonne. Efter inndampning av eluatet ble residuet omkrystallisert fra etanol.
Sm.p. = 198-200°C.
Utbytte: 37% av det teoretiske.
Eksempel 8
11-[ 4-( dietylamino) butyryl]- 5, ll- dihydro- 5- metyl- 6H- pyrido[ 2, 3- b]-[ 1, 4] benzodiazepin- 6- on- hydroklorid
4,3 g 11-(4-klorbutyryl)-5,ll-dihydro-5-metyl-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 1,9 g dietylamin lot man stå
i 70 ml dimetylformamid i 3 uker ved romtemperatur. Derefter ble inndampning foretatt til tørrhet i vakuum, og residuet ble omkrystallisert fra isopropanol. Man fikk hydrokloridet med sm.p. = 233-235°C.
Utbytte: 54% av det teoretiske.
Eksempel 9
5, 11- dihydro- ll- ( 4- pyrrolidino- butyryl)- 6H- pyrido[ 2, 3- b] [ 1, 4]-benzodiazepin- 6- on
5,5 g 11-(4-klorbutyryl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on, 1,4 g pyrrolidin og 2,1 g natriumkarbonat ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 10 timer i en blanding av 80 ml absolutt etanol og 20 ml absolutt dioksan. Avsugning ble foretatt i varm tilstand, filtratet ble inndampet til tørrhet i vakuum, og residuet ble renset over en silikagelkolonne. Eluatet ble inndampet til tørrhet, og residuet ble omkrystallisert fra acetonitril.
Sm.p. = 163-165°C.
Utbytte: 55% av det teoretiske.
Eksempel 10
11-[( l- etyl- 3- piperidyl) aminoacetyl]- 5, ll- dihydro- 6H- pyrido[ 2, 3- b]-[ 1, 4] benzodiazepin- 6- on
7,2 g ll-kloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-6-on, 2,8 g natriumkarbonat og 3,8 g 1-etyl-3-amino-piperidin ble oppvarmet i 100 ml etanol i 5 timer under tilbakeløps-kjøling. Avsugning ble foretatt i varm tilstand, filtratet ble inndampet til tørrhet, og residuet ble renset over en silikagelkolonne. Det inndampede eluat ble omkrystallisert fra etylacetat. Sm.p. = 147-148°C.
Utbytte: 58% av det teoretiske.
Eksempel 11
5, 11- dihydro- ll-[( heksahydro- 4- metyl- lH- l, 4- diazepin- l- yl) acetyl]-6H- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- 6- on- dihydroklorid
8,6 g ll-kloracetyl-5,"ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-6-on, 3,5 g natriumkarbonat og 4,5- g heksahydro-1-metyl-lH-1,4-diazepin ble kokt under tilbakeløpskjøling i 100 ml etanol i 2,5 timer. Avsugning ble foretatt i varm tilstand, alkoholen ble avdestillert, og residuet ble utgnidd med dioksan.
De utskilte krystaller ble oppløst i etanol og overført til dihydrokloridet ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Efter omkrystallisering fra 94%ig etanol var
sm.p. = 241-243°C (under spaltning),
Utbytte: 47% av det teoretiske.
Eksempel 12
5, 11- dihydro- ll- ( 5- pyrrolidino- valeryl)- 6H- pyrido[ 2, 3- b] [ 1, 4]-benzodiazepin- 6- on
4,5 g 11-(5-klorvaleryl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-6-on og 10 ml pyrrolidin ble oppvarmet under tilbake-løpskjøling i 100 ml etanol i 12 timer. Alkoholen ble avdestillert, residuet ble oppløst i kloroform/vann, den organiske fase ble inndampet til tørrhet, og residuet ble omkrystallisert fra etylacetat.
Sm.p. = 157-159°C.
Utbytte: 45% av det teoretiske.
Den kolonnekromatografiske rensning av råproduktene ble foretatt i de aktuelle eksempler på silikagelkolonner under anvendelse av en blanding av kloroform, metanol, cykloheksan og konsentrert ammoniakk i forholdet 68:15:15:2 som oppløsningsmiddel og elueringsmiddel.
Eksempel 13
11-([( l- benzyl- 2- pyrrolidinyl) metylamino] acetyl)- 5, 11- dihydro-5- metyl- 6H- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- 6- on
14,3 g ll-kloracetyl-5,ll-dihydro-5-metyl-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on, 5,3 g natriumkarbonat og 11,4 g 2-amino-metyl-l-benzyl-pyrrolidin ble kokt under tilbakeløpskjøling i 300 ml absolutt dioksan i 2 timer. Avsugning ble foretatt i varm tilstand, dioksanet ble avdestillert, og residuet ble renset over en silikagelkolonne. Det inndampede eluat ble omkrystallisert to ganger fra eddiksyreetylester.
Sm.p. = 123-124°C
Utbytte: 4 7% av det teoretiske.
Forbindelsene med den generelle formel I og deres salter kan innarbeides på i og for seg kjent måte i vanlige farmasøytiske tilberedelsesformer, f.eks. i oppløsninger, suppositorier, tabletter eller te-preparater. Enkeltdosen utgjør for voksne ved oral administrering 5 til 50 mg, og den foretrukne enkeltdose er 10 til 30 mg, mens den daglige dose er 20 til 100 mg, fortrinnsvis 30 til 100 mg.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivater med den generelle formel
hvor R, betyr en fri amino-, tert.butylamino-, N-cykloheksyl-N-metyl
amino-, dibenzylamino-, benzylamino-, trimetoksybenzylamino-, l-etyl-2-pyrrolidinylmetylamino-, l-etyl-3-piperidinylamino-, 9-metyl-3,9-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-yl-, 1,2,3,6,7,8,9,9a-oktahydro-4H-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-1(eller -8)-yl-, en 3- eller 4-hydroksypiperidino- eller metoksypiperidino-, 1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl-, 3-azaspiro[5.5]undekan-3-yl-, 4- oksopiperidinogruppe eller et etylenketal derav, en heksahydro-3-metyl-l-pyrimidinyl-, tiomorfolino- eller 1-oksydo-tiomorfolinogruppe, en heksahydro-4-metyl-lH-l,4-diazepin-l-yl- eller 2,6-dimetylmorfolinogruppe, en 1,4-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-4-yl-, 1,2,5,6-tetrahydro-pyrid-l-yl-, (l-metyl-pyrrolidin-2-yl)etylamino-, (l-metyl-pyrrolidin-2-yl)-metylamino-, (l-n-propyl-pyrrolidin-2-yl)metylamino-,
(l-allyl-pyrrolidin-2-yl)metylamino-, (1-n-butyl-pyrrolidin-2-yl)metylamino-, (l-benzyl-pyrrolidin-2-yl)metylamino-, (furan-2-yl)metylamino-, (tetrahydrofuran-2-yl)metylamino-, N-[(l-etyl-pyrrolidin-2-yl)metyl]-metylamino-, (l-etyl-pyrrolidin-3-yl)-metylamino- eller (1-allyl-pyrrolidin-3-yl)-metylaminogruppe,
A betyr en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 1 til 5
karbonatomer, og 1*2 betyr et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe,
idet
også kan bety en dimetylamino-, dietylamino-,
diisopropylamino-, diisobutylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, 4-benzylpiperidino-, en med en metyl- eller etylgruppe substituert piperidinogrupper eller en morfolinogruppe, såfremt A betyr en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 2 til 5 karbonatomer,
og fysiologisk fbrlikelige syreaddisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer,
karakterisert vedat et ll-halogenacyl-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on med den generelle formel
hvor R2og A er som ovenfor angitt og Hal betyr et halogenatom, omsettes med et amin med den generelle formel hvor R^har den ovenfor angitte betydning, idet forbindelsen med den generelle formel II eventuelt omsettes med et hydrogenhalogenid-bindende middel til en slik forbindelse med den generelle formel II hvor det istedenfor gruppen -A-Hal befinner seg en alkenylgruppe, og en slik mellomforbindelse omsettes derefter med aminet med den generelle formel III, eller for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor betyr en fri aminogruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel II først med benzylamin eller et benzyl-aminoderivat, hvorefter den derved dannede benzylaminoforbindelse ved katalytisk hydrogenering overføres til en forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en fri aminogruppe , og eventuelt omdannes derefter en således erholdt forbindelse med den generelle formel I til sitt syreaddisjonssalt med uorganiske eller organiske syrer.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 11-([(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metylamino]acetyl)-5,11-dihydro-5-metyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,karakterisert vedat det anvendes utgangs-materialer hvor R-^er (l-etyl-2-pyrrolidinyl)metylamino, A er metylen og R 2 er metyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2724478A DE2724478C2 (de) | 1977-05-31 | 1977-05-31 | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO781880L NO781880L (no) | 1978-12-01 |
| NO149065B true NO149065B (no) | 1983-10-31 |
| NO149065C NO149065C (no) | 1984-02-08 |
Family
ID=6010286
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO781880A NO149065C (no) | 1977-05-31 | 1978-05-30 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzodiazepinderivater |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4210648A (no) |
| JP (1) | JPS543092A (no) |
| AT (1) | AT361929B (no) |
| AU (1) | AU516712B2 (no) |
| BE (1) | BE867639A (no) |
| BG (1) | BG28712A3 (no) |
| CA (1) | CA1081220A (no) |
| CH (1) | CH637956A5 (no) |
| CS (1) | CS202600B2 (no) |
| DD (1) | DD135490A5 (no) |
| DK (1) | DK148233C (no) |
| ES (1) | ES470269A1 (no) |
| FI (1) | FI63233C (no) |
| FR (1) | FR2392991A1 (no) |
| GB (1) | GB1581500A (no) |
| GR (1) | GR64535B (no) |
| HK (1) | HK19381A (no) |
| HU (1) | HU180540B (no) |
| IE (1) | IE46909B1 (no) |
| IL (1) | IL54815A (no) |
| MY (1) | MY8100362A (no) |
| NL (1) | NL7805848A (no) |
| NO (1) | NO149065C (no) |
| NZ (1) | NZ187428A (no) |
| PL (1) | PL113999B1 (no) |
| PT (1) | PT68114A (no) |
| SE (1) | SE437831B (no) |
| SU (1) | SU797578A3 (no) |
| YU (1) | YU129478A (no) |
| ZA (1) | ZA783086B (no) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2053187A (en) * | 1979-07-09 | 1981-02-04 | Grissmann Chem Ltd | Process for preparing pyrenzepine |
| GR72993B (no) * | 1980-01-24 | 1984-01-25 | Crc Ricerca Chim | |
| IT1130973B (it) * | 1980-03-17 | 1986-06-18 | Microsules Argentina Sa De S C | Processo per la preparazione di derivati di 5,11-di-idro-6h-pirido(2,3-b) (1,4)-benzodiazepin-6-one,derivati finali ed intermedi di sintesi in tal modo ottenuti |
| DE3212794A1 (de) * | 1982-04-06 | 1983-10-13 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 5,6-dihydro-11-alkylen-morphantridin-6-one, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| IT1212742B (it) * | 1983-05-17 | 1989-11-30 | Dompe Farmaceutici Spa | Derivati dibenzo [1,4]diazepinonici pirido [1,4] benzodiazepinonici,pirido [1,5] benzodiazepinonici e loro attivita' farmacologica |
| IT1212743B (it) * | 1983-05-17 | 1989-11-30 | Dompe Farmaceutici Spa | Sali quaternari di derivati di benzo[ 1,4 ]diazepinonici,pirido [1,4]benzodiazepinonici,prido [1,5]benzodiazepinonici e loro atti vita' farmacologica |
| DE3626095A1 (de) * | 1986-07-31 | 1988-02-11 | Thomae Gmbh Dr K | Neue substituierte pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3643666A1 (de) * | 1986-12-20 | 1988-06-30 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3802334A1 (de) * | 1988-01-27 | 1989-08-10 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3820347A1 (de) * | 1988-06-15 | 1989-12-21 | Thomae Gmbh Dr K | Verwendung von in 11-stellung substituierten 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-onen zur behandlung von bradycardien und bradyarrhythmien in der human- und veterinaermedizin |
| DE3820346A1 (de) * | 1988-06-15 | 1989-12-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5264432A (en) * | 1989-07-31 | 1993-11-23 | Arzneimittelwerk Dresden G.M.B.H | 5-(1-aminoacyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e](1,4)diazepin-11-ones |
| DE3930262A1 (de) * | 1989-09-11 | 1991-03-21 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3930266A1 (de) * | 1989-09-11 | 1991-03-14 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| GB9000302D0 (en) * | 1990-01-06 | 1990-03-07 | Pfizer Ltd | Muscarinic receptor antagonists |
| US5418229A (en) * | 1990-01-06 | 1995-05-23 | Alker; David | Muscarinic receptor antagonists |
| US8039464B2 (en) | 2004-07-16 | 2011-10-18 | Proteosys Ag | Muscarinic antagonists with PARP and SIR modulating activity as agents for inflammatory diseases |
| US20110294791A1 (en) | 2009-01-13 | 2011-12-01 | Proteosys Ag | Pirenzepine as an agent in cancer treatment |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1795183B1 (de) * | 1968-08-20 | 1972-07-20 | Thomae Gmbh Dr K | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel |
| US3691152A (en) * | 1971-03-10 | 1972-09-12 | Texaco Inc | Hydrodesulfurization and blending of residue-containing petroleum oil |
-
1978
- 1978-05-19 US US05/907,823 patent/US4210648A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-05-22 AT AT367778A patent/AT361929B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-24 GR GR56316A patent/GR64535B/el unknown
- 1978-05-26 GB GB23186/78A patent/GB1581500A/en not_active Expired
- 1978-05-26 FI FI781690A patent/FI63233C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-05-29 CS CS783472A patent/CS202600B2/cs unknown
- 1978-05-29 ES ES470269A patent/ES470269A1/es not_active Expired
- 1978-05-29 IE IE1073/78A patent/IE46909B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-29 SU SU782621051A patent/SU797578A3/ru active
- 1978-05-29 CH CH586378A patent/CH637956A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-30 NZ NZ187428A patent/NZ187428A/xx unknown
- 1978-05-30 JP JP6484378A patent/JPS543092A/ja active Granted
- 1978-05-30 HU HU78TO1079A patent/HU180540B/hu unknown
- 1978-05-30 CA CA304,423A patent/CA1081220A/en not_active Expired
- 1978-05-30 YU YU01294/78A patent/YU129478A/xx unknown
- 1978-05-30 PT PT68114A patent/PT68114A/pt unknown
- 1978-05-30 SE SE7806287A patent/SE437831B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-05-30 NL NL7805848A patent/NL7805848A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-05-30 AU AU36624/78A patent/AU516712B2/en not_active Expired
- 1978-05-30 IL IL54815A patent/IL54815A/xx unknown
- 1978-05-30 BG BG039909A patent/BG28712A3/xx unknown
- 1978-05-30 ZA ZA783086A patent/ZA783086B/xx unknown
- 1978-05-30 NO NO781880A patent/NO149065C/no unknown
- 1978-05-30 DK DK239378A patent/DK148233C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-05-30 BE BE188180A patent/BE867639A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-30 DD DD78205666A patent/DD135490A5/xx unknown
- 1978-05-30 PL PL1978207192A patent/PL113999B1/pl unknown
- 1978-05-31 FR FR7816248A patent/FR2392991A1/fr active Granted
-
1981
- 1981-05-07 HK HK193/81A patent/HK19381A/xx unknown
- 1981-12-30 MY MY362/81A patent/MY8100362A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO149065B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzodiazepinderivater | |
| NO177590B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cykliske aminforbindelser | |
| KR920003980B1 (ko) | 축합 디아제핀온의 제조방법 | |
| NO163816B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive piperazinderivater. | |
| CA1335502C (en) | Psychotropic bicyclic imides | |
| CA3155864A1 (en) | MUSCARINIC ACETYLCHOLINE M4 RECEPTOR ANTAGONISTS | |
| NO149313B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridobenzodiazepiner | |
| NO149037B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridobenzodiazepiner | |
| NO812529L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzo-diazepin-derivater | |
| NO163597B (no) | Styreinnretning for et ett-eller tosporet kjoeretoey. | |
| NO167146B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte diazepinoner. | |
| EP0657455A1 (en) | Epi-epibatidine derivatives, a process and intermediates for preparing them and epi-epibatidine and medicaments containing the epi-epibatidine derivatives and/or epi-epibatidine and the use of them | |
| KR100196969B1 (ko) | 축합 디아제피논, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| DE2724478A1 (de) | Neue, in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| NO163099B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzodiazepin-6-on-derivater. | |
| JPH0228163A (ja) | 新規縮合ジアゼピノン、それらの製造方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物 | |
| DE3820346A1 (de) | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| CA1320198C (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| NO146360B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 10alfa- og 10beta-methyl-2,9-dioxatricyclo-(4.3.1.03,7)-decaner | |
| US3483187A (en) | Certain n11-substituted pyridobenzodiazepine derivatives | |
| DK165878B (da) | 3-substituerede-5-aminoalkyl-beta-carbolinderivater og fremgangsmaade til deres fremstilling | |
| KR810000809B1 (ko) | 11-위치 치환 5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온의 제조공정 | |
| NO168586B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diazepinon-forbindelser | |
| SE500580C2 (sv) | Indolföreningar och förfaranden för framställning därav |