KR810000809B1 - 11-위치 치환 5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온의 제조공정 - Google Patents

11-위치 치환 5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온의 제조공정 Download PDF

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KR810000809B1 KR7801481A KR780001481A KR810000809B1 KR 810000809 B1 KR810000809 B1 KR 810000809B1 KR 7801481 A KR7801481 A KR 7801481A KR 780001481 A KR780001481 A KR 780001481A KR 810000809 B1 KR810000809 B1 KR 810000809B1
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귄터 슈미트 닥터
마티야스 라이톨드 닥터
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한스 마하라이트 게라드 오나커
닥터 칼 토매 지엠지 에이취
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Description

11-위치 치환 5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온의 제조공정
본 발명은 다음 일반 구조식(Ⅰ)의 5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온의 신규 유도체 및 약학적으로 무독한 그들의 무기 또는 유기산과의 염의 제조방법 및 이러한 물질을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식에서 R1은 유리 아미노, 3급 부틸아미노, N-사이클로헥실-N-메틸-아미노, 디벤질아미노, 벤질아미노, 트리메톡시벤질아미노, 1-에틸-2-피롤리디닐메틸아미노, 1-에틸-3-피페리디닐아미노, 9-메틸-3,9-디아자바이사이클로 [3.3.1] 노난-3-일, 1,2,5,6-테트라하이드로-1-피라지노 [1,2-a] 피리미딘-1(또는 -8)일, 3- 또는 4-하이드록시피페리디노 또는 메톡시피페리디노, 1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀린, 3-아자스피로 [5,5] 운데칸-3-일, 4-옥소-피페리디노그룹 또는 그의 에틸렌케탈, 헥사하이드로-3-메틸-1-피리미디닐, 티오모르폴리노 또는 1-옥시도-티오모르폴리노그룹, 헥사하이드로-4-메틸-1H-1,4-디아세핀-1-일 또는 2,6-디메틸-모르폴리노그룹, 1,4-디아자바이사이클로 [4,3,0] 노난-4-일, 1,2,5,6-테트라하이드로-피리드-1-일-, (1-메틸피롤리딘-2-일)-에틸아미노-, (1-메틸피롤리딘-2-일)-메틸아미노-, (1-n-프로필-피롤리딘-2-일)-메틸아미노, (1-알릴-피롤리딘-2-일)-메틸아미노-, (1-n-부틸-피롤리딘-2-일)-메틸아미노-, (1-벤질-피롤리딘-2-일)-메틸아미노-, (푸란-2-일)-메틸아미노-, (테트라하이드로푸란-2-일)-메틸아미노-N-[(1-에틸-피롤리딘-2-일)-메틸]-N-메틸-메틸아미노-, (1-에틸-피롤리딘-3-일)-메틸아미노 또는 (1-알릴-피롤리딘-3-일)-메틸아미노그룹을 나타내며,
A는 직쇄 또는 측쇄의 탄소수 1 내지 5개의 알킬렌그룹,
R2는 수소 또는 메틸 또는 에틸그룹을 나타내는데
A는 탄수소 2 내지 5개를 포함한 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌그룹이면 R1은 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디-이소프로필아미노, 디-m-부틸아미노, 디-이소부틸아미노, 피롤리디노, 피레리디노, 메틸 또는 에틸그룹으로 치환된 피페리디노, 또는 모르폴리노그룹을 나타낼 수도 있다.
이 신규의 화합물은 다음과 같이 제조한다 :
다음 일반 구조식(Ⅱ)의 11-할로게노아실-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온을 다음 일반 구조식(Ⅲ)의 아민과 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00002
상기에서 R2및 A는 상기에서 정의한 바와 같고 Hal은 할로겐을 나타낸다.
Figure kpo00003
상기에서 R1은 상기에서 언급한 의미를 지닌다.
이 반응은 중성의 용매내에서 상승된 온도, 바람직하기로는 용매의 비점에서 산결합체를 첨가하면 반응이 잘 일어난다. 바람직하게 쓰이는 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등의 알코올과 아세톤 등의 케톤, 디옥산 등의 에테르 또는 테트라하이드로푸란이 있고 벤젠이나 톨루엔 등의 방향족 탄화수소도 사용할 수 있다. 다음으로 일반구조식(Ⅲ)의 아민을 이 알케닐그룹에 첨가한다.
이 방법에 의하면 일반 구조식(Ⅰ)의 화합물은 불활성 용매에 녹인 일반 구조식(Ⅱ)의 화합물을 할로겐화수소 결합제 존재하에서 환류시켜 할로겐화 수소를 분열시킴으로써 제조할 수도 있다. 이렇게 하여 -A-Hal 대신에 알킬렌그룹을 포함한 일반 구조식(Ⅱ)의 화합물을 유리시켜 중간물을 수득하여 일반 구조식(Ⅲ)의 아민을 포함한 적절한 용매내에서 반응 혼합물의 비점에서 반응시킨다.
반응의 첫단계 즉 할로겐화 수소를 분열시킬 때는 바람직하기로는 디옥산 또는 테트라하이드로푸란등의 에테르 및 벤젠 또는 톨루엔등의 방향족 탄화수소를 고온으로 비등하는 상태로 용매로서 사용하고 산결합제로는 알칼리 카보네이트, 알칼리수소카보네이트 또는 트리에틸아민, 피리딘 또는 디메틸아닐린등의 3급 유기아민등이 있다. 이렇게 수득된 중간물을 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올등의 알코올 또는 아세톤등의 케톤 또는 디옥산이나 테트라하이드로푸란등의 에테르 또는 벤젠이나 톨루엔드의 방향족 탄화수소등을 용매로 하여 일반 구조식(Ⅲ)의 아민과 반응시킨다. 주로 상기의 방법에 의하여 밀폐된 용기내의 압력하에서 암모니아와 반응시킴으로서 R1이 유리아미노그룹인 일반 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조할 수 있다.
그러나 이외의 반응을 더욱 진행시키고 충분한 수율을 얻기 위해서는 일반 구조식(Ⅱ)의 화합물을 벤질아민 또는 그의 유도체와 먼저 반응시켜 방향 핵내의 치환을 하고 이 벤질아미노화합물을 공지의 방법, 즉 예를 들면 촉매적으로 수소첨가시켜 R1이 유리아미노그룹인 일반 구조식(Ⅰ)의 화합물을 만드는 것이 유리하다.
수득된 일반 구조식(Ⅱ)의 화합물은 공지된 방법에 의해 무기 또는 유기산과 반응하여 그들의 생리학적으로 무독한 염으로 전환된다. 적합한 산으로는 염산, 취화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 석신산 또는 옥살산이 있다.
일반 구조식(Ⅱ)의 화합물의 출발물질은 다음과 같다. 일반 구조식(Ⅳ)인 5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온을 일반 구조식(Ⅴ)인 할로게노아실 할로게나이드와 반응시킨다.
Figure kpo00004
상기 구조식에서 R2는 상기에서 정의한 바와 같다.
Figure kpo00005
상기 구조식에서 A는 상기에서 정의한 바와 같고 Hal 및 Hal'는 서로 같거나 다른, 염소, 취소, 요오드등의 할로겐을 나타낸다.
이 반응은 바람직하게는 할로겐화수소결합제 존재하의 불활성 용매내에서 상승된 온도, 바람직하기로는 반응 혼합물의 비점에서 수행된다. 사용되는 용매의 예를 들면 벤젠, 크실렌등의 방향족 탄화수소 또는 디에틸에테르, 디프로필에테르등의 에테르 바람직하기로는 디옥산 같은 사이클릭에테르가 있다. 할로겐화수소결합제로는 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘등의 유기 3급 아민 또는 알칼리카보네이트나 알칼리 수소 카보네이트등의 무기염기가 있다. 더 이상의 반응진행은 통상의 방법에 의하는데 이론상의 수율은 90% 이상이다. 수득된 일반 구조식(Ⅱ)의 할로게노아실화합물은 대부분 결정화하기 쉬운 물질인데 더 정제하지 않고 반응에 사용할 수 있다. 예를 들면 일반 구조식(Ⅱ)의 상응하는 화합물과
a) 2-클로로프로피오닐클로라이드를 디옥산을 용매로 하여 반응시키면 11-(2-클로로프로피오닐)-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온 융점 215 내지 218℃(에탄올에서) 및 11-(2-클로로프로피오닐)-5-메틸-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온 융점 210 내지 212℃(아세토니트릴에서)이 수득된다.
b) 3-클로로프로피오닐클로라이드를 디옥산을 용매로 하여 반응시키면 11-(3-클로로프로피오닐)-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온이 수득된다. 융점 216 내지 218℃(분해)
c) 4-클로로부티릴클로라이드를 크실렌을 용매로 하여 반응시키면 11-(4-클로로부티릴)-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온 융점 205 내지 207℃(아세트산에스테르에서)이 수득된다.
d) 5-클로로발레릴클로라이드를 크실렌을 용매로 하여 반응시키면 11-(5-클로로발레릴)-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온 융점 170 내지 172℃(n-프로판올에서)이 수득된다.
e) 6-클로로카프로일클로라이드를 크실렌을 용매로 하여 반응시키면 11-(6-클로로카프로일)-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온 융점 128 내지 130℃(분해)이 수득된다.
이렇게 수득된 11-(할로게노아실)-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온으로부터 11-위치에 알케닐아실그룹을 포함한 중간물을 쉽게 수득할 수 있는데, 이것은 일반 구조식(Ⅲ)의 아민과 반응한다. 따라서 예를 들면 11-(3-클로로프로피오닐)-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온을 디옥산을 용매로 하여 과량의 트리에틸아민(참조 : DT-PS 1,936,670) 존재하에 1시간 동안 환류시키면 높은 수율의 11-(아크릴로일)-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온; 융점 235℃(분해)(아세토니트릴에서)이 수득된다. 일반구조식(Ⅴ)의 화합물은 문헌에 잘 알려져 있다(참조 : DT-PS 1,179,943 및 1,204,680). 이 신규의 화합물 및 그의 염은 약학적으로 유효하며 특히 궤양 억제 및 분비억제 효과가 있다. 따라서 구조식(Ⅰ)의 화합물은 위, 십이지장궤양, 위염 및 위장관의 장해 치료에 효과가 있다.
다음 실예의 물질들을 쥐에서의 긴장성 궤양 형성 억제효과 및 급성독성을 고려하여 아트로핀과 동시에 사용했을 때에 진경효과를 조사하였다.
11-{[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸아미노]아세틸}-5,11-디하이드로--5-메틸-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온=A
5,11-디하이드로-11-[(4-메톡시피리디노)아세틸]-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온=B
5,11-디하이드로-11-[3-(2-메틸피페리디노)프로피오닐]-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온=C
5,11-디하이드로-11-(3-피페리디노프로피오닐)-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온=D
5,11-디하이드로-11-(4-피롤리디노-부티릴)-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온=E
쥐에서의 긴장성궤양 억제효과에 관한 실험은 케이·다까기와 에스·오까베의 Jap. Journ. Pharmac 18 pp 9-18(1968)의 방법을 사용한다. 체중 220 내지 260g인 잘 사육된 암컷쥐를 작은 철망장에 각각 넣고 수옥에 쥐의 머리와 가슴만이 물위에 나오도록 하여 수적으로 넣어서 23℃를 유지하며 16시간 동안 둔다. 이 실험을 시작하기 5 내지 10분 전에 유효물질을 경구투여하며 각 물질당 5마리의 쥐를 사용한다. 대조용 쥐에게는 같은 방법으로 0.9% 생리적 식염수 1ml 또는 1%의 틸로즈용액 1ml를 투여한다. 18시간 후 과량의 클로로에틸을 투여하여 쥐를 죽인 후 위를 꺼내서 절개하여 원형의 코르크판에 편다. 평가는 마라지-우베르티와 투르바, 나까기와 오까베의 Med. Exp. 4, pp 284-292(1961)의 방법을 인용하였다.
진경 효과는 기니아 피그-결장을 사용하여 생체실험하는데 R. Magnus, Pflugers Archiv 102, pp 123(1904)의 방법을 사용한다. 경련자극제로는 아세틸콕린을 사용하고 대조물질로는 아트로핀설페이트를 사용한다. 경련자극제는 진경제를 투여하기 1분전에 투여하는데 경련자극제의 약효기간은 1분이다. 또한 A부터 E까지의 물질에 의해, 타액분비억제등의 아트로핀성 부작용이 완전히 없어지거나 현저하게 감소됨을 관찰할 수 있다. 급성독성측정은 체중 18 내지 20g의 기아상태의 흰쥐에게 경구로 투여한 후 측정하는데 관찰기간은 14일간이고 각 용량당 6마리씩의 생쥐를 사용하였다. 다음의 표는 관찰된 결과이다 :
Figure kpo00006
* 1500mg/kg을 투여하면 2 내지 4마리가 사망했다;
** 1000mg/kg을 투여하면 2 내지 5마리가 사망했다;
*** 1000mg/kg을 투여하면 1 내지 5마리가 사망했다;
**** 2000mg/kg을 투여하면 3 내지 5마리가 사망했다;
***** 1500mg/kg을 투여하면 1 내지 6마리가 사망했다;
A부터 E까지의 물질의 진경효과는 아트로핀 설페이트에 비하여 현저하게 낮으며 따라서 아트로핀성 부작용도 낮다.
다음의 실시예들은 본 발명을 설명해 준다.
[실시예 1]
11{[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸아미노]아세틸}-5,11-디하이드로-5-메틸-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온
9.0g의 11-클로로아세틸-5,11-디하이드로-5-메틸-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온, 3.5g의 탄산나트륨 및 4g의 1-에틸-2 아미노-메틸-피롤리딘을 100ml의 에탄올내에서 1.5시간 동안 환류시킨다. 뜨거운 혼합물을 흡입여과하여 여액을 진공에서 건조시켜 잔사를 아세토니트릴에서 재결정하고 에틸아세테이트에서 다시 재결정한다.
융점 : 169 내지 171℃
수율 : 이론량의 48%
디하이드로클로라이드 : 융점 196 내지 198℃(에탄올에서)
[실시예 2]
5,11-디하이드로-11-[(4-메톡시피페리디노)아세틸]-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온
5.8g의 11-클로로아세틸-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온 및 15ml의 4-메톡시피페리딘을 200ml의 벤젠내에서 15시간 동안 환류시킨다. 뜨거운 혼합물을 흡입여과하여 용매를 증류하고 잔사를 이소프로판올에서 재결정한다.
융점 : 219 내지 220℃
수율 : 이론량의 55%
[실시예 3]
11-디벤질아미노아세틸-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온
6g의 11-클로로아세틸-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온, 4.2g의 디벤질아민 및 2.1g의 트리에틸아민을 100ml의 무수디옥산내에서 15시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후 형성된 트리에틸아민-하이드로클로라이드를 분리하고 여액을 진공에서 증발건조시킨다. 잔사는 에탄올에서 두번 재결정한다.
융점 : 187 내지 189℃
수율 : 이론량의 60%
[실시예 4]
5,11-디하이드로-11-[3-(2-메틸피페리디노)프로피오닐]-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온
16g의 11-(3-클로로프로피오닐)-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온에 20ml의 2-메틸피페리딘을 첨가한 후 200ml의 이소프로판올내에서 1시간 동안 환류하고 진공에서 증발건조시킨다. 잔사를 물과 혼합하고 암모니아를 첨가하여 알칼리성으로 한 후 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출잔사는 실리카겔컬럼으로 정제한다. 용출제를 진공에서 증발시켜 건조시킨 후 잔사를 이소프로판올로부터 재결정한다.
융점 : 197 내지 199℃(분해)
수율 : 이론량의 65%
[실시예 5]
5,11-디하이드로-11-(3-피페리디노프로피오닐)-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온
4.9g의 11-아크릴로일-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온에 15ml의 피페리딘을 첨가한 후 150ml의 디옥산내에서 2시간 동안 환류시킨다. 용매 및 과량의 아민은 진공에서 증발하고 잔사는 n-프로판올로부터 재결정한다.
융점 : 230℃(분해)
수율 : 이론량의 72%
[실시예 6]
11-[3-(벤질아미노)프로피오닐]-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온
6.0g의 11-(3-클로로프로피오닐)-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온, 2.3g의 탄산나트륨 및 4.4g 벤질아민을 80ml의 에탄올내에서 4시간 동안 환류시킨다. 뜨거운 혼합물을 흡입여과하여 알코올을 증류한 후 잔사는 실리카겔칼럼으로 정제한다. 용출액을 증발시키고 잔사를 n-프로판올에서 2번 재결정한다.
융점 : 155 내지 158℃
수율 : 이론량의 41%
[실시예 7]
11-(3-아미노프로오닐)-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온
16.4g의 11-[3-(벤질아미노)프로피오닐]-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온(실시예 6의 방법에 의하여 제조된 것)을 3g의 Pd/C와 함께 300ml의 무수 에탄올 내에서, 70℃ 5기압으로 7시간 동안 수소첨가시킨다. 촉매를 여과한 후 알코올을 증류하고 잔사는 컬럼으로 정제한다. 용출제를 증발시킨 후 잔사를 에탄올로부터 재결정시킨다.
융점 : 198 내지 200℃
수율 : 이론량의 37%
[실시예 8]
11-[4-(디에틸아미노)부티릴]-5,11-디하이드로-5-메틸-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온-하이드로클로라이드
4.3g의 11-(4-클로로부티릴)-5,11-디하이드로-5-메틸-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온 및 70ml의 디메틸포름아미드에 녹인 1.9g의 디에틸아민을 혼합하여 실온에서 3주 동안 방치한다. 이 반응 혼합물을 진공에서 증발건조하여 이소프로판올로부터 재결정한다.
융점 : 233 내지 235℃인 수소염화물이 수득된다.
수율 : 이론량의 54%
[실시예 9]
5,11-디하이드로-11-(4-피톨리디노-부티릴)-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온
5.5g의 11-(4-클로로부티릴)-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온, 1.4g의 피롤리딘 및 2.1g의 탄산나트륨을 80ml의 무수 에탄올과 20ml의 무수 디옥산의 혼합물내에서 10시간 동안 반응시킨다. 뜨거운 혼합물을 흡입 여과하여 여액을 진공에서 증발건조하고 잔사는 실리카겔칼럼으로 정제한다. 용출제를 진공에서 증발시켜 건조시키고 잔사를 아세토니트릴로부터 재결정한다.
융점 : 163 내지 165℃
수율 : 이론량의 55%
[실시예 10]
11-[(1-에틸-3-피페리딜)아미노아세틸]-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온
7.2g의 11-클로로아세틸-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온, 2.8g의 탄산나트륨 및 3.8g의 1-에틸-3-아미노-피페리딘을 100ml의 에탄올내에서 5시간 동안 환류시킨다. 뜨거운 혼합물을 흡입 여과한 후에 여액을 진공에서 증발 건조시킨 후 잔사를 실리카겔 칼럼으로 정제한다. 용출액를 증발하고 잔사를 에틸아세테이트로부터 재결정한다.
융점 : 147 내지 148℃
수율 : 이론량의 58%
[실시예 11]
5,11-디하이드로-11-[(헥사하이드로-4-메틸-1H-1, 4-디아제핀-1-일)-아세틸]-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-l-디하이드로 클로라이드
8.6g의 11-클로로아세틸-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온, 3.5g의 탄산칼슘 및 4.5g의 헥사하이드로-1-메틸-1H-1,4-디아제핀을 100ml의 에탄올 내에서 2.5시간동안 환류시킨다. 뜨거운 혼합물을 흡입 여과하고 알코올을 증류한 후 잔사를 디옥산과 함께 마쇄한다. 침전된 결정은 에탄올에 녹이고 농염산을 첨가하여 디하이드로클로라이드로 전환시킨다. 94% 에탄올에서 재결정시킨다.
융점 : 241 내지 243℃(분해)
수율 : 이론량의 47%
[실시예 12]
5,11-디하이드로-11-(5-피롤리디노-발레릴)-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온
4.5g의 11-(5-클로로발레릴)-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온 및 10ml의 피롤리딘을 100ml의 에탄올 내에서 12시간 동안 환류시킨다. 알코올을 증류 제거한 후 잔사를 클로로포름/물에 녹여 유기상을 진공에서 증발시켜 건조시키고 잔사를 에틸아세테이트로부터 재결정한다.
융점 : 157 내지 159℃
수율 : 이론량의 45%
[실시예 13]
11-{[(1-벤질-2-피롤리디닐)-메틸아미노]아세틸}-5,11-디하이드로-5-메틸--6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온
14.3g의 11-클로로아세틸-5,11-디하이드로-5-메틸-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온, 5.3g의 탄산나트륨 및 11.4g의 2-아미노메틸-1-벤질-피롤리딘을 300ml의 무수 디옥산에 녹여 2시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 뜨거운 동안에 여과하여 디옥산을 증발시키고 잔사는 실리카겔 칼럼으로 정제한다. 용출물은 증발시켜 에틸아세테이트를 사용하여 2번 재결정한다.
융점 : 123 내지 124℃
수율 : 이론량의 47%
상기 실시예에서 실리카겔 칼럼 크로마토그라피에 의해 조생성물을 정제할 때 용매 및 용출제로는 클로로포름, 메탄올, 사이클로헥산 및 활성암모니아를 68 : 15 : 15 : 2의 비율로 혼합하여 사용한다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012

Claims (1)

  1. 다음 일반 구조식(Ⅱ)의 11-할로게노아실-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온을 다음 일반 구조식(Ⅲ)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하는 다음 일반 구조식(Ⅰ)의 5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온의 유도체 및 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00013
    상기 구조식에서
    R1은 유리 아미노, 3급 부틸아미노, N-사이클로헥실-N-메틸-아미노, 디벤질아미노, 벤질아미노, 트리메톡시-벤질아미노, 1-에틸-2-피롤리디닐메틸아미노, 1-에틸-3-피페리디닐아미노, 9-메틸-3,9-디아자비이사이클로 [3.3.1]-노난-3-일; 1,2,5,6-테트라하이드로-1-피리딜, 4-벤질피페리디노, 1,2,3,6,7,8,9,9a-옥타하이드로-4H-피라지노 [1,2-a] 피리미딘-1(또는 -8)일, 3- 또는 4-하이드록시 피페리디노 또는 메톡시피페리디노, 1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀린, 3-아자스피로 [5,5] 운데칸-3일, 4-옥소피페리디노그룹 또는 그의 에틸렌케탈, 헥사하이드로-3-메틸-1-피리미디닐, 티오-모르폴리노 또는 1-옥시도-티오모르폴리노 그룹, 헥사하이드로-4-메틸-1H-1,4-디아제핀-1-일 또는 2,6-디메틸-모르폴리노 그룹, 1,4-디아자비사이클로 [4,3,0] 노난-4-일, 1,2,5,6-테트라-하이드로-피리드-1-일-, (1-메틸피롤리딘-2-일)-에틸아미노-, (1-메틸피롤리딘-2-일)-메틸아미노-, (1-n-프로필-피롤리딘-2-일)-메틸아미노-, (1-알릴-피롤리딘-2-일)-메틸아미노-, (1-n-부틸-피롤리딘-2-일)-메틸아미노-, (1-벤질-피롤리딘-2-일)-메틸아미노-, (푸란-2-일)-메틸아미노, (테트라하이드로푸란-2-일)-메틸아미노-, N-[(1-에틸-피롤리딘-2-일)-메틸]-N-메틸-메틸아미노, (1-에틸-피롤리딘-3-일)-메틸아미노 또는 (1-알릴-피롤리딘-3-일)-메틸아미노 그룹을 나타내며,
    A는 탄소수 1 내지 5개의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 그룹
    R2는 수소 또는 메틸 또는 에틸그룹이며 이때에 A는 탄수소 2 내지 5개의 알킬렌 그룹이면 R1은 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디-이소프로필아미노, 디-n-부틸아미노, 디-이소부틸아미노, 피롤리디노, 피레리디노, 메틸 또는 에틸로 치환된 피페리디노, 또는 모르폴리노 그룹을 나타낼 수도 있다.
    Figure kpo00014
    상기 구조식에서 R2및 A는 상기에서 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐원자를 나타낸다.
    Figure kpo00015
    상기 구조식에서 R1은 상기에서 언급한 의미를 가진다.
KR7801481A 1978-05-16 1978-05-16 11-위치 치환 5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온의 제조공정 KR810000809B1 (ko)

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