KR810000811B1 - 11-위치 치환된 5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온의 제조방법 - Google Patents

11-위치 치환된 5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온의 제조방법 Download PDF

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KR810000811B1 KR7801489A KR780001489A KR810000811B1 KR 810000811 B1 KR810000811 B1 KR 810000811B1 KR 7801489 A KR7801489 A KR 7801489A KR 780001489 A KR780001489 A KR 780001489A KR 810000811 B1 KR810000811 B1 KR 810000811B1
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귄터 슈미드 닥터
마티야스 라이톨드 닥터
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닥터 프리쯔 좀머
닥터 칼 토매 지엠비 에이취
닥터요하네스 케크
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Abstract

내용 없음.

Description

11-위치 치환된 5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온의 제조방법
본 발명은 유효한 약리적 특성을 가진 다음 구조식(Ⅰ)의 5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온의 유도체 및 무기 또는 유기산과의 생리학적으로 무독한 이의 염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식에서 R1은 탄소수 3 내지 12의 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹, 탄소수 3 내지 20 및 1 내지 3의 2중결합 및/또는 3중결합을 가진 불포화 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소그룹, 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 부위에 있는 탄소수 2 내지 4인 페닐알킬그룹, 메틸렌디옥시벤질, 클로로벤질그룹, 인다닐-5(또는-3)-메틸렌그룹, 알킬렌부위가 탄소수 2 내지 4인 페닐알케닐그룹, 탄소수 5 내지 7의 사이클로알킬그룹, 사이클로알킬환에 있는 메틸그룹으로 치환될 수 있는 사이클로알킬환에 있는 탄소수 3 내지 10의 사알클로알킬메틸그룹, 알킬렌부위에 있는 탄소수 2 또는 3의 모르폴리노-, 피롤리디노-, 피페리디노- 또는 4-메틸-피페라지노-알킬그룹이고
R2는 수소원자 또는 메틸 또는 에틸그룹이고
R3및 R4는 같거나 다르며, 수소원자 또는 메틸 또는 에틸그룹이며 R3및/또는 R4가 메틸 또는 에틸그룹이면 R1역시 메틸 또는 에틸그룹일 수 있다. R1의 직쇄 또는 측쇄알킬그룹은 다음과 같은 그룹이다. 즉 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이급부틸, 이소부틸, 3급부틸, 네오펜틸, 이소펜틸, n-펜틸, 1-메틸-부틸, 3-메틸-부틸, n-헥실, 4-메틸-펜틸, 2-에틸-부틸, 3,3-디메틸-부틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 또는 도데실 그룹이고 불포화 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소의 예를 들면 2-메틸-알릴, 알릴, 부트-2-에닐, 1-1-메틸-알릴, 펜트-4-에닐, 3-메틸-부트-2-에닐, n-헥스-5-에닐, n-헵트-6-에닐, 파네실, 네릴, 제라닐, 시트로네릴, 피틸, 또는 프로파길그룹이고 R1의 적합한 페닐알킬그룹은 2-페닐에틸, 1-페닐-에틸, 3-페닐-프로필, 2페닐프로필, 1-페닐-프로필, 페닐-이소프로필 또는 4-페닐-부틸이고 특히 적합한 페닐알케닐그룹은 신나밀, 페닐에틸렌, 4-페닐-부트-2-(또는 -3) 에닐 또는 2- 또는 3-위치에 있는 페닐그룹 및 이의 이성체이고 사이클로알킬그룹은 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이 특히 적합하며 사이클로알킬메틸 그룹으로는 아다만틸, 사이클로헵틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸 또는 비사이클로[2,2,1] 헵트-2-일-메틸이 있다.
신규인 본 화합물들은 다음과 같은 방법으로 제조한다.
a) 다음 구조식(Ⅱ)의 11-할로겐오아세틸-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온을 다음 구조식(Ⅲ)의 피페라진과 반응시킨다.
Figure kpo00002
상기 구조식에서 ＂Hal＂은 할로겐원자이며 R1, R2, R3및 R4는 상기에서 정의된 바와 같다.
상기 반응은 산 결합제를 상승온도(바람직하게는 사용된 용매의 비점)에서 임의로 첨가시키는 통상의 용액에서 수행하는 것이 유리하다. 적합한 용매로서는 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올과 같은 알콜, 아세톤과 같은 케톤 또는 디옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 벤젠과 같은 방향족 탄화수소이며 톨루엔을 사용할 수도 있다. 구조식(Ⅲ)의 피페라진을 충분한 량으로 가하여 유리된 할로겐화수소를 결합시키는 것이 바람직하다. 그러나 다른 할로겐화 수소결합제, 예를 들면 알카리 탄산염, 알카리 중탄산염, 또는 트리에틸아민, 피리딘 또는 디메틸아닐린과 같은 3급 유기아민을 가할 수도 있다.
b) 구조식(Ⅰ) 화합물은 다음 구조식(Ⅳ)의 5,11-디하이드로-11-[(1-피페라지닐)아세틸]-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온을 다음 구조식(Ⅴ)의 할로겐과 반응시켜서 수득할 수 있다.
Figure kpo00003
상기 구조식에서 R1, R2, R3및 R4는 상기에서 정의된 바와 같고, ＂Hal＂은 할로겐원자이다.
상기 반응은 통상의 용매 바람직하게는 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올과 같은 알콜, 디옥산 또는 하이드로푸란과 같은 에테르, 또는 아세톤과 같은 케톤중에 상승된 온도, 바람직하게는 사용된 용매의 비점에서 수행시킨다.
할로겐화 수소 결합제(예, 알카리 탄산염, 알카리 중탄산염, 또는 트리에틸아민, 피리딘 또는 디메틸아닐린과 같은 유기아민)를 이용하여 유리된 할로겐화 수소를 결합시킨다.
수득한 구조식(Ⅰ)화합물은 기지방법에 따라 무기 또는 유기산과 반응시켜서 생리적으로 무독한 이의 염으로 전환시킬 수 있다. 사용되는 적합한 산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산, 초산, 푸마르산, 시트르산, 말레인산, 석신산 또는 옥살산이 있다.
구조식(Ⅱ)의 출발화합물은 다음 구조식(Ⅵ)의 5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4]-벤조디아제핀-6-온을 다음 구조식(Ⅷ)의 할로겐오-아세틸 할로겐화물과 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
상기 구조식에서 R2는 상기에서 정의한 바와 같고, ＂Hal＂ 및 ＂Hal＂는 같거나 서로 다르며, 염소, 브롬 또는 요드이다.
상기 반응은 할로겐화 수소 결합제의 존재하에 불활성 용매중에서 상승온도, 바람직하게는 사용된 용매의 비점에서 수행시킨다. 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 또는 디에틸에테르, 디프로필 에테르와 같은 에테르가 있으며 바람직하기로는 디옥산과 같은 에테르가 적합하다. 할로겐화 수소 결합제인 3급 유기염기는 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린 및 피리딘이 적합하며, 무기염기로서 알카리 탄산염 또는 알카리 중탄산염이 있다. 반응 혼합물의 제조공정은 통상적인 방법으로 수행하며 이론양의 90%까지 수득할 수 있다. 구조식(Ⅱ)인 생성된 할로겐오 아세틸-화합물은 거의 다 결정성 물질이다. (참조 DT-PS 1, 795, 183).
구조식(Ⅵ)의 화합물은 문헌에 잘 알려져 있는 화합물이다. (참조, 독일특허 1,179,943 및 1,024,680).
구조식(Ⅳ)의 화합물은 구조식(Ⅱ)화합물을 N-벤질피페라진과 에테르, 디옥산, 에탄올, 프로판올, 또는 벤젠과 같은 용매중에서 환류하에 반응시켜 수득한다. 수득한 결정성 침전물을 흡인 여과시키고 염산염으로서 분리한 다음 이어서 생성된 다음 구조식(Ⅶ)의 화합물을 알콜(예, 메탄올)중에 유리염기로서 용해시키고 20°내지 80℃, 바람직하게는 50℃의 온도 및 수소압 1 내지 100atm, 바람직하게는 50atm하에 촉매 존재하에서 수소화한 다음 반응 혼합물로 부터 구조식(Ⅳ)에 상응하는 화합물을 분리해 낸다.
Figure kpo00005
상기 구조식에서 R2, R3및 R4는 상기에서 정의된 바와 같다.
신규의 화합물 및 이의 염은 유효한 약리적 특성을 나타내며 특히 궤양억제 및 분비억제/효과가 있다. 구조식(Ⅰ)화합물은 위궤양, 십이지장궤양 및 위염 및 기타 위장장애에 대한 치료제로서 대단히 유효하다, 다음 물질은 쥐에 나타난 긴장성, 궤양억제 효과를 시험한 것이며 아트로핀에 대한 진경효과를 급성독성 면에서 조사했다.
5,11-디하이드로-11-{[4-(2-메틸알릴)-1-피페라지닐]-아세틸}-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온=A
5,11-디하이드로-11-{[4-(3-메틸-1-부트-2-에닐)-1-피페라지닐]아세틸}-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온-디하이드로클로라이드=B
5,11-디하이드로-11-{[4-(2,2-디메틸-프로필)-1-피페라지닐]아세틸}-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온=C
11-{[4-(1-아다만틸메틸)-1-피페라지닐]아세틸}-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온=D
5,11-디하이드로-11-{[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-1-피페라지닐]아세틸}-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온=E
5,11-디하이드로-11-[(2,4-디메틸-1-피페라지닐)-아세틸]-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온-하이드로클로하이드=F
5,11-디하이드로-5-메틸-11-{[4-(3,4-메틸렌-디옥시벤질)-1-피페라지닐]아세틸}-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온=G
11-[(4-신나밀-1-피페라지닐)아세틸]-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온=H
쥐에 긴장성 궤양에 대한 억제 효과는 케이 티까지 및 에스 오까베[Jap, Jaurn-pharmac. 18, pp. 9 To 18(1968)]방법에 따라 시험하였다. 사육한 암쥐(체중 220 내지 260g)를 작은 철망속에 각각 넣고 수욕상에 똑바로 있게 한다음 쥐의 목과 가슴은 물표면 밖으로 나오게 하고 16시간동안 23℃의 일정한 온도로 유지시켰으며 유효화합물을 5 내지 10분 전에 경구 투여하고 각 물질을 쥐 5마리에 처리했다. 0.9% 생리적 식염수 1ml 또는 1%메틸 섬유소 용액 1ml를 같은 방법으로 대조용 쥐에 투여했다. 18시간후에 클로로에틸을 과량 투여하여 살해하고 위를 꺼낸 다음 굴곡에 따라 자른 것을 콜크판 위에 폈다. 마라찌-우버터 및 투르바 및 다까기 및 오까베[참조 Med. Exp. 4, pp 284 to 292(1961)]의 방법에 따라 결과를 평가하였다.
진경효과는 알 마그누스(참조 : pfliigers Achiv. 102, pp. 123(1904))법에 따른 실험장치를 이용하여 기나아 피그 결장의 시험관내 실험으로 측정했다. 경축의 유발에는 아세틸 콜린을 대조용 물질로서 아트로핀설페이트를 사용하였다. 경련 유발제를 진경제 투여 1분전에 투여시킨 결과 진경제의 유효기간은 1분이었다. 쥐를 관찰한 결과 타액 분비억제와 같은 아트로핀의 부작용은 A에서 H까지의 물질을 투여할 경우에 한하여 완전히 소멸하거나 현저히 감소됨이 나타났다.
급성독성은 체중 18 내지 20g의 굶긴 흰쥐에게 유효물질을 경구 투여한 후에 측정하였다. 관찰한 기간은 14일 이었으며 6마리의 쥐를 한 그룹으로 하여 각기 투여하였다.
다음 표는 측정한 결과를 나타낸 수치이다.
Figure kpo00006
+ 6마리중 한마리도 사망하지 않음. +++ 6마리중 2마리 사망.
++6마리중 1마리 사망. ++++6마리중 4마리 사망.
A에서 H까지 물질의 진경효과는 아트로핀설페이트와 비교했을 때 현저하게 약하였으므로 따라서 아트로핀의 부작용도 약하다.
다음 실시예는 본 발명을 설명한 것이다.
[실시예 1]
5,11-디하이드로-11-{[4-(2-메틸알릴)-1-피페라지닐]아세틸}-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온
8.62g의 11-클로로아세틸-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온, 3.5g의 탄산나트륨 및 4.6g의 1-(2-메틸알릴)-피페라진을 100ml의 무수에탄올에 가하고 2시간동안 환류시킨 다음 반응 혼합물을 뜨거울 동안 흡인 여과시킨다. 여액을 40ml로 농축시켜서 냉각하여 침전된 결정을 활성탄을 가하여 에탄올로부터 재결정시킨다.
융점 : 205 내지 207℃
수율 : 이론량의 75%
[실시예 2]
5,11-디하이드로-11-{[4-(3-메틸-부트-2-에닐)-1-피페라지닐]아세틸}-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온디하이드로클로라이드
8.62g의 11-클로로아세틸-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온, 3.5g의 탄산나트륨 및 5.07g의 1-(3-메틸-부트-2-에닐)-피페라진(R1=-CH2- CH=C(CH3)2)을 100ml의 이소프로판올 중에서 2.5시간동안 환류시킨 다음 반응 혼합물을 뜨거울 동안 흡인 여과한다. 여액을 40ml가 될때까지 증발시키고 냉각한다. 침전된 결정을 100ml의 무수 에탄올에 가열하면서 용해시키고 계산량의 진한 염산을 가한다. 냉각하면 디하이드로클로라이드가 결정화한다.
융점 : 208 내지 211℃
수율 : 이론량의 70%
[실시예 3]
5,11-디하이드로-11-{[4-(2,2-디메틸-프로필)-1-피페라지닐]아세틸}-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온
7.15g의 11-클로로아세틸-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온, 2.9g의 탄산칼륨 및 4.5g의 1-(2,2-디메틸-프로필)-피페라진을 100ml의 무수에탄올 중에서 5시간동안 환류시킨 다음 뜨거울 동안 반응 혼합물을 흡인 여과시킨다. 침전된 결정을 활성탄을 사용하여 이소프로판올로부터 재결정시킨다.
융점 : 232 내지 234℃
수율 : 이론량의 40%
[실시예 4]
11-[(4-알릴-1-피페라지닐)아세틸]-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온
8.62g의 11-클로로아세틸-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온 및 8.3g의 1-알릴피페라진을 100ml의 에탄올 중에 2시간동안 환류시킨 다음 반응 혼합물을 증발시키고 결정성 침전물을 30ml의 이소프로판올로 재결정시킨후 활성탄을 사용하여 94% 에탄올로 재결정시킨다.
융점 : 230 내지 233℃
수율 : 이론량의 47%
[실시예 5]
11-{[4-(n-부트-2-에닐)-1-피페라지닐]아세틸}-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온-디하이드로클로라이드-디하이드레이트
8.62g의 11-클로로아세틸-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온 및 8.7g의 1-(n-부트-2-에닐)-피페라진(R1=-CH2-CH=CH-CH3)을 100ml의 디옥산 중에서 3시간동안 환류시키고 진공하에 증발시킨다. 침전을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 얻어진 오일상 염기를 70ml의 이소프로판올로 뜨거울 동안 희석시키면 여기에서 디하이드로 클로라이드가 결정된다. 반응혼합물을 94% 에탄올로 재결정시킨다. 수득한 결정에는 2몰의 결정수가 함유되여 있다.
융점 : 207 내지 210℃
수율 : 이론량의 35%
[실시예 6]
5,11-디하이드로-11-[(4-네릴-1-피페라지닐)아세틸]-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온-디하이드로클로라이드
5.8g의 11-클로로아세틸-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온, 2.4g의 탄산나트륨 및 5.3g의 1-네릴-피페라진을 100ml의 무수에탄올에 가하고 실시예 1의 방법에 따라 제조한다. 수득한 불순한 생성물을 실리카겔 컬럼상에서 정제하고 무수에탄올 중에서 진한 염산으로 전환시켜 다하이드로클로라이드를 얻는다. 무수 에탄올로 재결정시킨다.
융점 : 188 내지 191℃
수율 : 이론량의 65%
[실시예 7]
5,7-디하이드로-11-{[4-(α-메틸벤질)-1-피페라지닐]아세틸}-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온
5.8g의 11-클로로아세틸-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온, 3ml의 트리에틸아민 및 4.2g의 1-(α-메틸벤질)-피페라진
Figure kpo00007
을 40ml의 디옥산 중에 80℃에서 2시간동안 환류시킨다. 암흑색의 용액을 진공하에 증발시킨후 침전을 클로로포름/물 용매에 진탕하면서 용해시킨다. 유기층을 활성탄으로 청정하고 황산나트륨으로 탈수시킨 후 진공하에 증발한다. 침전을 초산에테르 및 사이클로헥산 혼합물로 재결정시킨다.
융점 : 204 내지 206℃
수율 : 이론량의 62%
[실시예 8]
5,11-디하이드로-11-{[4-(2-모르폴리노에틸)-1-피페라지닐]아세틸}-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온
8.62g의 11-클로로아세틸-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온, 3.5g의 탄산나트륨 및 6.1g의 1-(2-모르폴리노-에틸)-피페라진을 100ml의 무수 에탄올에 가하고 실시예 1에 따라서 제조한다.
융점 : 227 내지 229℃(n-프로판올의 재결정)
수율 : 이론량의 63%
[실시예 9]
11-{[4-(1-아다만틸 메틸)-1-피페라지닐]아세틸}-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온
4.4g의 11-클로로아세틸-5,11-디하이드로-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온, 1.8g의 탄산나트륨 및 3.75g의 1-(1-아다만틸 메틸)-피페라진을 80ml의 무수 에탄올과 반응시킨 후 실시예 1에 따라 조작한다. n-프로판올 및 디메틸포름아미드의 혼합물로 재결정시킨다.
융점 : 284 내지 287℃(분해)
수율 : 이론량의 64%
[실시예 10]
5,11-디하이드로-11-{[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-1-피페라지닐]-아세틸}-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온
8g의 11-클로로아세틸-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온 및 14g의 1-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-피페라진을 400ml의 무수 벤젠에 18시간동안 환류시킨다. 반응혼합물을 냉각 한후 에탄올과 혼합하고 암모니아를 가한 다음 혼합물을 진공하에 증발시킨다. 침전을 수성 이소프로판올로 재결정시킨후 다시 이소프로판올로 재결정시킨다.
융점 : 192 내지 193℃
수율 : 이론량의 51%
[실시예 11]
5,11-디하이드로-11-[(2,4-디메틸-1-피페라지닐)아세틸]-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온-하이드로 클로라이드
8.6g의 11-클로로아세틸-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온, 3.1g의 탄산나트륨 및 4.5g의 1,3-디메틸-피페라진을 100ml의 무수에탄올중에서 3.5시간동안 환류시킨다. 여과한 후 여액을 증발, 건조시킨 후 잔사를 실리카겔 컬럼으로 정제한다. 수득한 염기를 에탄올 중에 염산을 가하여 용해시켜서 염산염의 형태로 만든 다음 에탄올로 재결정시킨다.
융점 : 301 내지 303℃
수율 : 이론량의 20%
[실시예 12]
5,11-디하이드로-메틸-11-{[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-1-피페라지닐]아세틸}-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온
10.5g의 11-클로로아세틸-5,11-디하이드로-5-메틸-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온, 3.8g의 탄산나트륨 및 8g의 1-[(3,4-메틸렌디옥시)벤질]-피페라진을 200ml의 무수 에탄올과 반응시키고 실시예 1에 따라 조작한다.
융점 : 200 내지 202℃
수율 : 이론량의 52%
[실시예 13]
11-[(4-사이클로헥실메틸-1-피페라지닐)아세틸]-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온-디하이드레이트
5.05g의 5,11-디하이드로-11-[(1-피페라지닐)아세틸]-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온, 2.07ml의 트리에틸아민 및 2.5ml의 사이클로헥실메틸 브로마이드를 150ml의 무수 에탄올 중에서 16시간동안 환류시킨다. 진공하에 증발시킨 후 잔사를 실리카겔 컬럼으로 정제하고 에탄올로 재결정시키면 디하이드레이트가 수득된다.
융점 : 222 내지 224℃
수율 : 이론량의 33%
[실시예 14]
5,11-디하이드로-11-[(4-파네실-1-피페라지닐)아세틸]-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온-디하이드로 클로라이드
8.4g의 5,11-디하이드로-11-[(1-피페라지닐)아세틸]-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온, 3.45ml의 트리에틸아민 및 10.5g의 파네실 브로마이드를 140ml의 n-프로판올 중에서 6시간동안 환류시킨다.
반응 혼합물을 증발시킨후 잔사를 클로로포름/물에 용해시킨다. 유기층을 황산나트륨으로 탈수한 후 클로로포름을 증류해 버리고 잔사를 실리카겔 컬럼으로 정제한다. 수득한 염기를 이소프로판올에 용해시키고 진한 염산을 가한다. 결정화한 디하이드로클로라이드를 무수 에탄올로 재결정시킨다.
융점 : 164 내지 170℃(분해)
수율 : 이론량의 29%
[실시예 15]
11-[(4-신나밀-1-피페라지닐)아세틸]-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온
5.05g의 5,11-디하이드로-11-[(1-피페라지닐)아세틸]-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온, 1.6g의 탄산나트륨 및 3.7g의 신나밀-브로마이드를 80ml의 n-프로판올 중에서 3.5시간동안 환류시킨다. 증발한 후 잔사를 클로로포름/물에 용해시킨다. 유기층은 황산나트륨으로 탈수시키고 클로로포름을 증류해 낸후 잔사를 실리카겔 컬럼으로 정제한다. 초산 에스테르로 재결정시킨다.
융점 : 196 내지 198℃
수율 : 이론량의 41%
다음 표의 화합물은 실시예 1 내지 15의 방법에 따라 제조한 것이다.
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
불순한 생성물(실시예 전부)을 실리카겔 컬럼상에서 클로로포름, 메탄올, 사이클로헥산 및 농암모니아를 용매 및 용출액으로서 68 : 15 : 15 : 2의 비율로 사용하여 정제하였다.
구조식(Ⅰ)화합물을 기지방법에 따라 통상적인 약제, 예를 들면 액제, 좌약, 정제 또는 다제(茶濟)에 혼입시킬 수 있다. 성인의 경우 5 내지 50mg 바람직하기는 10 내지 30mg을 1회에 경구 투여할 수 있고 1일에는 20 내지 100mg, 바람직하기는 30 내지 90mg이 1일 투여량으로 바람직하다.

Claims (1)

  1. 다음 구조식(Ⅱ)의 11-할로겐오아세틸-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온을 다음 구조식(Ⅲ)의 피페라진과 반응시키거나 다음 구조식(Ⅳ)의 5,11-디하이드로-11-[(1-피페라지닐)아세틸]-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온을 통상의 용매중에서 구조식(Ⅴ)의 할로겐화물과 반응시킴을 특징으로 하는 구조식(Ⅰ)의 5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 유도체 및 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00011
    상기 구조식에서 R1은 탄소수 3 내지 12의 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹, 탄소수 3 내지 20 및 1 내지 3의 2중결합 및/또는 3중결합을 가진 불포화 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소그룹, 직쇄 또는 측쇄 알킬렌부위에 있는 탄수소 2 내지 4인 페닐알킬그룹, 메틸렌디옥시벤질, 클로로벤질그룹, 인다닐-5(또는-3)-메틸렌그룹, 알킬렌부위가 탄소수 2 내지 4인 페닐알케닐그룹, 탄소수 5 내지 7의 사이클로알킬그룹, 사이클로알킬환에 있는 메틸그룹으로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬메틸그룹, 알킬렌부위에 있는 탄소수 2 또는 3의 모르폴리노-, 피롤리디노-, 피페리디노- 또는 4-메틸-피페라지노-알킬그룹이고 R2는 수소원자 또는 메틸 또는 에틸그룹이고 R3및 R4는 같거나 다르며 수소원자 또는 메틸 또는 에틸그룹이며 R3및/또는 R4가 메틸 또는 에틸그룹이면 R1역시 메틸 또는 에틸 그룹일 수 있다.
    ＂Hal＂은 할로겐원자이다.
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