KR850000062B1 - 아미딘의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

아미딘의 제조방법

본 발명은 신규 아미딘, 특히 하기 일반식(I)의 N,N'-가교된(bridged) 카복실산 아미딘 및 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 일반식에서, R₁은 방향족 라디칼이고, R₂는 에스테르화되거나 아미드화된 1-카복시-저급 알킬이고, Ph는 임의로 치환된 1,2-페닐렌이고, alk는 이미노 그룹을 메틴 그룹으로 부터 분리하는 탄소수 1 내지 3의 지방족 탄화수소 라디칼이다.

방향족 라디칼은 탄소환 또는 복소환일 수 있고, 치환될 수 있으며, 그 예를 들면 저급알킬, 저급 알콕시, 임의의 할로겐-함유 저급 알킬티오, 저급 알칸설피닐이나 저급 알칸설포닐, 임의로 치환된 설파모일 및/또는 할로겐으로 임의 치환된 페닐 또는 저급알킬, 저급알콕시 및/또는 할로겐에 의해 임의 치환된 헤테로아릴이다. 치환된 설파모일의 예로는 N-모노-또는 N,N-디-저급 알킬설파모일을 들 수 있다.

헤테로아릴의 예로는 일환성, 바람직하게는 5-또는 6-원 헤테로아릴을 들 수 있으며, 헤테로원자로는 질소, 산소 또는 황, 또는 질소와 그외에 황 또는 산소를 함유한다. 이런 형태의 5-원 라디칼의 예로는 2-피롤릴과 같은 피롤릴, 2-푸릴과 같은 푸릴, 2- 또는 3-티에닐과 같은 티에닐, 또는 2-티아졸릴과 같은 티아졸릴 등이 있다. 6-원 헤테로아릴은 하나 이상의 질소원자를 함유하며, 그 예로는 2-, 3- 또는 4-피리딜과 같은 피리딜 또는 2-피리미딜과 같은 피리미딜을 들 수 있다.

에스테르화 1-카복시-저급 알킬은 에스테르화 카복시 그룹으로써, 예를들어 페닐이나, 피리딜과 같은 임의 치환된 아릴로 일치환되거나 하이드록시, 할로겐 또는 저급 알콕시로 일치환 또는 다치환될 수 있는 저급알콕시 카보닐을 함유하는데, 그 예로는 하이드록시, 저급알콕시 및/또는 할로겐으로 임의 치환된 저급알콕시 카보닐, 즉 모노 또는 디-하이드록시-저급알콕시-, 할로겐-또는 저급알콕시-저급알콕시 카보닐 또는 저급알킬 저급알콕시 및/또는 할로겐으로 치환된 페닐-저급 알콕시카보닐이 있다.

아미드화 1-카복시-저급알킬은 아미드화 카복시그룹으로써, 임의로 하이드록시 또는 아미노로 일치환되거나, 저급알킬 또는 하이드록시-저급 알킬로 일 또는 이치환되거나, 4 내지 7원의 저급알킬렌 또는 3-옥사-, 3-티아- 또는 3-아자-알킬렌으로 이치환될 수 있는 카바모일 등을 합유한다. 그 예로는 하기와 같은 것들을 들 수 있다 : N-하이드록시-, N-아미노-, N-모노- 또는 N,N-디저급 알킬-, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-하이드록시알킬 카바모일.

4 내지 7원의 저급알킬렌으로 두번 N-치환된 카바모일의 예로는 피롤리디노-또는 피페리디노-카보닐, 또는 모르폴리노-, 티오모르폴리노-, 피페라지노- 또는 N-메틸 피페라지노와 같은 N-저급알킬피페라지노-카보닐이 있다.

1,2-페닐렌은 또한, 예를들어, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로 메틸 등으로 한번 또는 그 이상 치환될 수 있다.

라디칼 alk는, 메틴 그룹을 이미노그룹으로부터 분리하는 탄소수 2의 비닐렌 라디칼이다.

"저급"이란 용어는 바람직하게 탄소수 7까지, 특히 탄소수 4까지를 의미한다.

본 명세서에서 사용한 일반 정의는 특히 하기 의미를 나타낸다 :

저급알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실 또는 헵틸라디칼 등이 있다.

저급 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 또는 3급-부톡시 등이 있다.

저급알킬티오의 예로는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, 2급-부틸티오, 3급-부틸티오, n-펜틸티오, n-헥실티오 또는 n-헵틸티오 등이 있으며, 저급 알칸설피닐이나 -설포닐의 예로는 메탄-, 에탄- 또는 n-프로판-설피닐이나 -설포닐 등이 있다.

N-저급 알킬설파모일의 예로는 N-메틸 설파모일, N-에틸 설파모일 또는 N-프로필설파모일 등이 있으며, N,N-디-저급 알킬설파모일의 예로는 N,N-디메틸 설파모일, N,N-디에틸설파모일, N,N-메틸에틸설파모일 또는 N,N-디프로필설파모일 등이 있다.

할로겐의 예로는 원자번호 35번까지의 할로겐으로 불소, 염소 또는 브롬이 있다.

할로-저급 알킬티오의 예로는 클로로메틸티오, 클로로에틸티오 또는 클로로프로필티오, 또는 상응하는 플루오로-또는 브로모-저급알킬티오 그룹등이 있다.

할로-저급 알칸설피닐이나 -설포닐의 예로는 클로로메탄-, 클로로에탄- 또는 클로로프로판-설피닐이나-설포닐, 및 상응하는 플루오로-또는 브로모-저급알칸설피닐이나-저급알칸설포닐 그룹등이 있다.

저급 알콕시카보닐의 예로는 메톡시 카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시 카보닐, 부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐 또는 헵틸옥시카보닐 라디칼 등이 있다. 페닐-및 피리딜-저급알콕시 카보닐의 예로는 페닐메톡시 카보닐, 페닐에톡시카보닐 및 2-, 3- 또는 4-피리딜메톡시카보닐 등이 있다.

하이드록시-저급알콕시카보닐의 예로는 1-또는 2-하이드록시에틸카보닐, 1-이나 3-하이드록시프로필카보닐, 또는 1-이나 4-하이드록시부틸카보닐 등이 있으며, 디하이드록시-저급 알콕시카보닐의 예로는, 2,3-디하이드록시 프로폭시 카보닐, 2,3-, 2,4- 또는 3,4-디하이드록시 부톡시카보닐 등이 있다.

저급알콕시-저급 알콕시카보닐의 예로는 2-메톡시에톡시카보닐, 1- 또는 2-에톡시 에톡시카보닐, 2- 또는 3-메톡시프로폭시카보닐 또는 2-, 3- 또는 4-메톡시부톡시 카보닐 등이 있다.

하이드록시알킬의 예로는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시 프로필 또는 하이드록시부틸 등이 있다.

N-저급 알킬카바모일의 예로는 N-메틸카바모일, N-에틸카바모일, N-프로필 카바모일, N-이소프로필 카바모일 또는 N-부틸카바모일 등이 있으며, N,N-디-저급알킬 카바모일의 예로는 N,N-디메틸카바모일, N,N-디에틸카바모일 또는 N,N-메틸에틸 카바모일 등이 있다.

N-하이드록시-저급 알킬카바모일의 예로는 N-하이드록시메틸 카바모일 또는 N-2-하이드록시 에틸카바모일 등이 있으며, N,N-디하이드록시-저급알킬카바모일의 예로는 N,N-2,3-디하이드록시 프로필 카바모일 등이 있다.

본 발명에 의한 일반식(I) 화합물의 염은 바람직하게 상응하는 산부가염과 같은 제약학상 허용되는 염이다.

적절한 산부가염의 예로는 광산과 같은 무기산, 또는 시클로헥실 설팜산 등의 설팜산, 임의의 불포화된 디키복실산, 하이드록시로 임의 치환되거나 옥소 및/또는 카복시를 부가적으로 함유하는 카복실산, 또는 설폰산 등의 유기산과의 염이 있다. 무기산의 예로는 황산, 또는 브롬화 수소산이나 염산과 같은 할로겐화 수소산이 있다. 임의의 불포화 디카복실산으로는 옥살산, 말론산, 푸마르산 또는 말레산 등이 있으며, 임의로 하이드록시로 부가 치환되거나 옥소 및/또는 카복시를 부가적으로 함유하는 카복실산으로는 타르타르산, 말산, 피루브산 또는 시트르산 등이 사용된다. 설폰산의 예로는 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 메탄설폰산 등이 있다.

일반식(I)의 화합물은 유효한 약리학적 활성을 갖고 있다. 특히, 이들은 현저한 진통 활성을 나타내는데, 이는 쥐(rat)의 아세트산-비틀림 증상에서 약 1 내지 30mg/kg의 용량을 경구 투여하므로써 또는 생쥐를 사용한 페닐-P-벤조퀴논-비틀림 시험에서 약 1 내지 30mg/kg의 용량을 경구 투여하므로써 입증될 수 있다. 또한, 본 화합물은 탁월한 소염 및 항-관절염 활성을 나타내는데, 이는 경구투여용량 약 10 내지 100mg/kg에 의한 정상 쥐의 카올린족(paw) 부종의 억제 및 파스컬 등의 하기 문헌에 기술되어 있는 방법과 유사한 방법에 의한 약 3 내지 300mg/kg의 경구투여 용량에서의 쥐의 케라제닌(carrageenin)족 부종 억제시험으로 입증될 수 있다[참조 : Pasquale 등의 Agents and Actions 5, 256 (1976)].

또한, 경구투여 용량 약 10 내지 100mg/kg을 4회 투여할 때, 일반식(I)의 화합물은 관절염 쥐의 카올린족 부종을 억제한다. 따라서, 일반식(I)의 화합물은 염증성 질환, 특히 류마티스 및 관절염의 치료에서 소염제 및/또는 말초 진통제로서 특히 적절하다.

본 발명은, 예를들어 R₁이 저급알킬, 저급알콕시, 임의의 할로겐-함유 저급알킬티오, 저급 알칸설피닐이나 저급알칸설포닐, 또는 저급알킬 및/또는 할로겐으로 일-이나 이치환된 설파모일 등에 의해 임의 치환된 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및/또는 할로겐을 임의로 함유하고 있으며 헤테로원자로써 질소, 산소 또는 황, 또는 질소와 그외에 황 또는 산소를 갖는 5-또는 6-원의 일환 헤테로아릴을 나타내고, R₂가 일반식 -CH(R₃)R₂'의 1-카복시-저급알킬(여기서, R₂'는 저급알킬-, 저급알콕시-, 할로겐-함유 페닐이나 피리딜, 하이드록시, 또는 저급알콕시로 임의 치환된 저급 알콕시 카보닐을 나타내거나 ; 임의로 하이드록시 또는 아미노에 의해 일치환되거나, 저급알킬 또는 하이드록시-저급알킬에 의해 일- 또는 이치환되거나, 4- 내지 7-원의 저급 알킬렌이나 3-옥사-, 3-티아- 또는 3-아자-알킬렌에 의해 이치환된 카바모일을 나타낸다)을 나타내고, R₃는 수소 또는 저급알킬이고, Ph는 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 임의 치환된 1,2-페닐렌이고, alk는 메틴그룹을 이미노 그룹으로부터 분리하는 탄소수 2의 저급 알킬렌을 나타내는 일반식(I)의 화합물 및 그의 염, 특히 제약학상 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.

상술한 화합물 중에는, 예를들면, R₁이 저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬티오, 할로-저급 알킬티오, 저급알칸설피닐, 할로-저급알칸설피닐, 저급알칸설포닐, 할로-저급알칸설포닐, 설파모일, N-모노-또는 N,N-디저급 알킬설파모일 및/또는 할로겐에 의해 임의 치환된 페닐을 나타내거나, 각각 저급알킬, 저급알콕시 및/또는 할로겐에 의해 임의 치환된 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜 또는 피리미딜을 나타내고, R₂는 일반식 -CH(R₃)-R₂' 그룹(여기서, R₂'는 저급알킬, 저급알콕시 또는 할로겐에 의해 임의 치환된 페닐-이나 피리딜-저급알콕시 카보닐 ; 하이드록시-또는 저급알콕시-저급알콕시 카보닐 ; 저급알콕시 카보닐 ; 카바모일 ; N-하이드록시카바모일 ; N-아미노 카바모일 ; N-모노-또는 N,N-디-저급알킬 카바모일, 또는 -하이드록시-저급알킬-카바모일 ; 또는 4 내지 7원의 저급알킬렌, 또는 3-옥소-, 3-티아-또는 3-아자-알킬렌 아미노-카보닐에 의해 치환된 카바모일을 나타낸다)을 나타내며, R₃는 수소 또는 저급알킬이고, Ph는 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 임의 치환된 1,2-페닐렌을 나타내고, alk는 메틴그룹을 이미노그룹으로부터 분리하는 탄소수 2의 저급 알킬렌을 나타내는 일반식(I)의 화합물 및 그의 염, 특히 제약학상 허용되는 염이 포함된다.

본 발명은 특히 R₁이 메틸같은 탄소수 4까지의 저급알킬, 메톡시와 같은 탄소수 4까지의 저급 알콕시, 클로로메틸티오와 같은 탄소수 4까지의 할로-저급알킬티오, 메틸티오와 같은 탄소수 4까지의 저급알킬티오, 클로로메탄 설피닐과 같은 탄소수 4까지의 할로-저급알칸 설피닐, 메탄 설피닐과 같은 탄소수 4까지의 저급알칸설피닐, 클로로메탄 설포닐과 같은 할로-저급알칸설포닐, 메탄설포닐과 같은 탄소수 4까지의저급 알칸설포닐, 설파모일, N-메탄설파모일 또는 N,N-디에틸설파모일과 같은 N-모노-또는 N,N-디-저급알칸설파모일 (알킬라디칼의 탄소수는 4이하이다) 및 /또는 염소와 같은 원자번호 35까지의 할로겐으로 임의 치환된 페닐을 나타내거나 ; 각각 메틸 같은 탄소수 4까지의 저급알킬, 메톡시 같은 탄소수 4까지의 저급알콕시 및/또는 염소 같은 원자번호 35까지의 할로겐으로 임의 치환되는 2-, 3- 또는 4-피리딜과 같은 피리딜 또는 2-티에닐 같은 티에닐을 나타내며, R₂는 일반식 -CH(R₃)-R₂'의 그룹(여기서, R₂'는 메틸과 같은 탄소수 4까지의 저급알킬, 메톡시와 같은 탄소수 4까지의 저급알콕시 및/또는 염소와 같은 원자번호 35까지의 할로겐으로 임의 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜-저급알콕시 카보닐과 같은 페닐- 또는 피리딜-저급 알콕시카보닐 ; 메톡시카보닐과 같은 저급알콕시카보닐 ; 2-하이드록시에톡시-또는 2,3-디하이드록시프로폭시카보닐과 같은 모노-또는 디-하이드록시 저급알콕시 카보닐 ; 2-메톡시에톡시카보닐과 같은 저급 알콕시-저급 알콕시카보닐 ; N-하이드록시-또는 N-아미노-카바모일 ; N-메틸- 또는 N,N-디에틸카바모일과 같은 N-모노-또는 N,N-디-저급알콕시카바모일 ; 또는 카바모일을 나타낸다)을 나타내고, R₃는 수소 또는 메틸과 같은 탄소수 4까지의 저급알킬을 나타내고, Ph는 메틸과 같은 탄소수 4까지의 저급알킬, 메톡시와 같은 탄소수 4까지의 저급알콕시 및/또는 불소와 같은 원자번호 35까지의 할로겐으로 임의 치환된 1,2-페닐렌을 나타내고, alk는 1,2-에틸렌을 나타내는 일반식(I)의 화합물 및 그의 염, 특히 제약학상 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 우선적으로, R¹이 할로겐, 저급알킬티오, 저급 알칸설피닐, 저급알칸설포닐, 할로-저급알킬티오 및/또는 설파모일로 임의 치환된 페닐, 또는 피리딜이나 티에닐을 나타내고, R₂가 일반식 -CH₂-R₂'그룹(여기서 R₂'는 저급알콕시카보닐 또는 카바모일이다)을 나타내고, Ph는 저급알콕시, 저급알킬 및/또는 할로겐으로 임의 치환된 1,2-페닐렌을 나타내고, alk는 비닐렌을 나타내는 일반식(I)의 화합물 및 그의 염, 특히 제약학상 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 바람직하게 R₁이 염소와 같은 원자번호 35까지의 할로겐, 메틸티오와 같은 탄소수 4까지의 저급알킬티오, 메탄설피닐과 같은 탄소수 4까지의 저급알칸 설피닐, 클로로 메틸티오와 같은 탄소수 4까지의 할로-저급 알킬티오 및/또는 설파모일로 치환된 페닐, 또는 피리딜 특히 2-피리딜이나 티에닐 특히 2-티에닐을 나타내고, R₂는 일반식 -CH₂-R₂' 그룹(여기서 R₂'는 에톡시카보닐과 같은 탄소수 5까지의 저급알콕시카보닐 또는 카바모일이다)을 나타내고, Ph 는 메톡시와 같은 탄소수 4까지의 저급 알콕시, 메틸 같은 탄소수 4까지의 저급알킬 및/또는 불소와 같은 원자번호 35까지의 할로겐으로 임의 치환된 1,2-페닐렌을 나타내고, alk는 비닐렌인 일반식(I)의 화합물 및 그의 염, 특히 제약학상 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 특히 바람직하게, R₁이 클로로메틸티오와 같은 탄소수 4 까지의 할로-저급알킬티오, 메틸티오와 같은 탄소수 4까지의 저급 알킬티오, 메탄 설피닐과 같은 탄소수 4까지의 저급 알칸설피닐, 또는 염소와 같은 원자번호 35까지의 할로겐으로 p-위치가 임의 치환되거나, 설파모일로 3위치가 임의 치환되며 또한 4-위치가 염소와 같은 원자번호 35까지의 할로겐으로 임의 치환된 페닐, 피리딜, 특히 2-피리딜, 또는 티에닐 특히 2-티에닐을 나타내고, R₂는 일반식 -CH₂-R₂'그룹(여기서 R₂'는 에톡시카보닐과 같은 탄소수 5까지의 저급알콕시 카보닐, 또는 카바모일이다)을 나타내고, Ph 는 결합된 질소원자에 대해 4-위치가 메톡시와 같은 탄소수 4까지의 저급알콕시로, 3- 및 5-위치가 메틸 같은 탄소수 4까지의 저급알킬로, 및/또는 4-위치가 불소 같은 원자번호 35까지의 할로겐으로 임의 치환된 1,2-페닐렌을 나타내고, alk는 비닐렌인 일반식(I)의 화합물 및 그의 염, 특히 제약학상 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.

즉, 본 발명은 하기 실시예에 언급된 일반식(I)의 화합물 및 그의 염, 특히 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다.

일반식(I)의 화합물 및 그의 염은, 하기 일반식(I')의 적절한 화합물을 탈수소화시켜 수소를 제거함과 동시에 결합을 추가 형성하고, 필요에 따라, 본 발명에 의해 제조된 일반식(I)의 유리화합물을 염으로 전환시키거나, 이 방법에 의해 제조된 염을 일반식(I)의 유리화합물 또는 다른 염으로 전환시켜 제조한다.

상기 일반식에서, R₁,Ph 및 R₂는 상기에서 정의한 바와 같고, alk'는 에틸렌이다.

탈수소화는 약 100°내지 300℃ 등의 고온에서 탈수소화제를 사용하여 공지의 방법으로 수행한다. 이러한 약제의 예로는 아족원소, 바람직하게는 팔라듐이나 백금과 같은 Ⅷ족의 아족 원소 또는 루테늄-트리페닐-포스파이드-클로라이드 등과 같은 그의 염 등의 탈수소화 촉매가 있는데, 이러한 촉매는 임의로 탄소, 산화알루미늄 또는 이산화규소 같은 적절한 담체상에 지지된다. 그외의 탈수소화제의 예로는 테트라클로로-P-벤조퀴논 또는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-P-벤조퀴논 등의 P-벤조퀴논, 또는 페난트렌-9,10-퀴논 등의 안트라퀴논과 같은 퀴논이 있다.

이 반응은 디페닐에테르등의 에테르와 같은 불활성이면서 임의로는 그 비점인 용매중에서, 필요에 따라, 가압하에 밀폐용기 내에서 및/또는 질소등의 불활성 기체하에 수행된다.

출발물질인 일반식(I')의 화합물 및 그의 염은, 예를들어, 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물이나 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 염으로부터 H-Z₁을 제거하고 부가결합을 도입시키며, 필요에 따라 생성된 화합물을 일반식(I')의 다른 화합물로 전환시키거나, 생성된 유리 화합물을 염으로 전환시키거나, 생성된 염을 유리 화합물 또는 다른 염으로 전환시키므로써 제조할 수 있다.

상기 일반식에서, R₁,R₂,Ph 및 alk는 상기에서 정의한 바와 같고, Z₁은 임의로 기능상 변형된 하이드록시 또는 메르캅토이다.

기능상 변형된 하이드록시 또는 메르캅토의 예로는 메탄올이나 에탄올과 같은 저급알콜, 또는 페놀같은 임의로 치환된 방향족 알콜에 의해 에테르화된 하이드록시 또는 메르캅토, 또는 염산과 같은 할로겐화 수소산 등의 무기산과 같은 무기산에 의해 에스테르화된 하이드록시가 있으며, 메톡시와 같은 저급알콕시, 페녹시와 같은 임의로 치환된 아릴옥시, 메틸티오와 같은 저급알킬티오, 또는 염소나 브롬과 같은 할로겐 등을 나타낸다.

H-Z₁은 가열에 의해 자연적으로, 또는 촉매제의 존재하에 통상적인 방법으로 분리한다. 가열에 의한 분리 반응은 통상적으로 약 50°내지 약 200℃의 온도에서 수행된다. 사용되는 촉매제의 예로는 염기성 또는 산성촉매제가 있는데, 염기로서 사용되는 촉매의 예로는 수산화칼륨, 나트륨 아미드 또는 수소화나트륨과 같은 알칼리금속 수산화물, 아미드 또는 수산화물, 산화 알루미늄과 같은 금속 산화물, 또는 피리딘, 퀴놀린 또는 N,N-디메틸아닐린 등의 3급아민과 같은 유기질소 염기가 있으며, 산성촉매의 예로는 황산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 그의 산성염이나 무수물, 황산수소 칼륨등의 알칼리금속 황화수소산염과 같은 황화수소산염, 오산화인, 또는 설퍼릴 클로라이드 등의 황산 할로겐화물과 같은 무기산 할로겐화물 등이 있다. 이 반응은, 필요에 따라, 불활성 용매 또는 희석제의 존재하에, 밀폐용기 및/또는 질소등의 불활성기체 존재하에 수행된다.

불활성 용매 및 희석제로는 클로로포름 또는 클로로벤젠 등의 임의로 할로겐화된 지방족이나 방향족 탄화수소와 같은 임의 치환된 탄화수소 ; 디에틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디페닐에테르 또는 아니솔 등의 지방족, 지환족 또는 방향족 에테르와 같은 에테르 ; 아세톤이나 메틸에틸케론 등의 지방족 케톤과 같은 케톤 ; 디메틸포름아미드 등의 디알킬아미드와 같은 아미드 ; 또는 디메틸설폭사이드 등의 디-저급알킬 설폭사이드와 같은 설폭사이드 등이 있다.

출발물질인 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물은, 하기 일반식(Ⅳa)의 화합물 또는 이의 염을 폐환시키고, 필요에 따라, 수득한 일반식(Ⅱ)의 유리 화합물을 다른 유리화합물 또는 염으로 전환시키거나, 수득한 염을 유리화합물 또는 다른 염으로 전환시키는 등의 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.

상기일반식에서, X₁은 수소를 나타내며 Y₁은 일반식-alk-NH-C(=Z₁') (R₁)의 그룹을 나타내거나, X₁은 -C(=Z₁') (R₁)을 나타내고 Y₁은 일반식 -alk-NH₂그룹을 나타내며, Z₁'는 임의로 기능상 변형된 옥소를 나타내며, R₁,R₂,alk 및 ph는 상기에서 정의한 바와 같다.

기능상 변형된 옥소의 예로는 티옥소, 케탈화 또는 티오-케탈화된 옥소, 에스테르화된 디옥시 또는 이미노 등이 있다.

케탈화 옥소화합물의 예로는 메탄올이나 에탄올과 같은 저급알칸올 또는 에틸렌글리콜이나 프로필렌글리콜(예, 1,3-디하이드록시프로판)과 같은 저급알칸디올과의 케탈이 있으며, 티오케탈로는 메탄티올이나 에탄티올등의 저급알칸티올 또는 1,2-에탄디티올이나 프로판디티올(예, 프로판-1,3-과 같은 저급알칸디티올과의 티오케탈이 있다.

이미노의 예로는 N-프로필이미노 등의 N-저급알킬이미노와 같은, 저급알킬 또는 페닐로 임의 치환된 이미노이다.

폐환 반응은 산성촉매와 같은 촉매 존재하에 공지된 방법으로 수행된다. 이러한 촉매의 예로는 황산 또는 폴리인산과 같은 무기산, 설푸릴 클로라이드와 같은 무기산 할로겐화물, 오염화인과 같은 포스포러스할라이드, 또는 벤젠설폰산, P-톨루엔설폰산 또는 메탄설폰산과 같은 유기설폰산 등이 있다. 이 폐환 반응은, 필요에 따라, 상기에서 언급된 불활성 용매 또는 희석제 중의 한가지 존재하에, 바람직하게는 가열하면서, 예를들면 약 20°내지 200℃의 온도에서, 밀폐 용기내 및/또는 질소등의 불활성 기체하에 공지된 방법으로 수행한다.

상술한 방법중의 바람직한 방법은 일반식(Ⅳa)의 화합물을 출발물질로 사용하여, 폐환시켜 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조한후, 중간생성물을 분리하지 않고 그대로 일반식(Ⅱ)의 화합물로부터 H-Z₁을 분리하는 것이다.

상술한 일반식(Ⅱ)의 화합물의 제법중 특히 유리한 방법은, 하기 일반식(Ⅳd)의 화합물을 특히 벤질브로마이드로 4급화하고, 4급 질소원자상의 결합을 시안화나트륨 등의 알칼리금속 시안화물과 같은 시안화물에 의해 제거하여, 하기 일반식(Ⅳe)의 화합물을 제조한 후, 여기에서, 필요에 따라, 시아노그룹을 가용매분해하고, 팔라듐 등의 수소화촉매존재하에 가수소 분해시켜 벤질그룹을 제거한 다음, 이결과 생성된 유리 아미노 화합물을 일반식

화합물(여기서, Z₁'는 임의로 기능상 변형된 옥소이고 Hal은 할로겐이다)과 반응시킨후 최종적으로 폐환제, 바람직하게는 포스포러스 옥시클로라이드 또는 포스포러스 클로라이드와 같은 무기산할로겐화물로 반응시켜 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 것이다.

상기 일반식에서, ph는 상기에서 정의한 바와 같고, Bz는 임의로 치환된 α-페닐-저급알킬 라디칼, 바람직하게 벤질이다.

생성된 염은 공지된 방법으로, 예를들면, 광산과 같은 산성시약, 또는 알칼리 수산화물 용매등의 염기로 처리하여 유리화합물로 전환시킬 수 있다.

출발물질 및 방법의 선택에 따라, 신규 화합물이 가능한 이성체 중의 한가지 형태 또는 그의 혼합물 형태로 될 수 있는데, 그 예를들면, 부제 탄소원자의 수에 따라 대장체와 같은 순수한 광학이성체 형태로, 또는 라세메이트, 디아스테레오머의 혼합물 또는 라세메이트의 혼합물과 같은 이성체의 혼합물 형태로 제조된다.

생성된 디아스테레오머 혼합물 및 라세메이트 혼합물은, 크로마토그래피법 및/또는 분별결정화법등의 공지된 방법으로, 성분의 물리화학적 차이를 근거로 하여 순수한 이성체, 디아스테레오머 또는 라세메이트로 분리할 수 있다.

생성된 라세메이트는 또한 공지된 방법, 예를들면, 광학적 활성용매로부터의 재결정화법 ; 미생물의 사용 ; 또는 산성 최종 생성물과 라세미산과의 염을 생성하는 광학적 활성염기와 반응시킨후, 이렇게하여 수득된 염을, 예를들어 이들의 용해도 차이를 근거로하여 디아스테레오머를 분리하고, 이로부터 적절한 작용제를 작용시켜 대장체를 유리시키는 방법등에 의해 광학대장체로 분해할 수 있다. 바람직하게, 두 종류의 대장체중 보다 활성이 큰 것을 분리한다.

염을 포함하는 본 화합물은 또한 수화물 형태로 제조될 수 있으며, 또는 결정화에 사용한 다른 용매를 포함하기도 한다.

신규화합물의 유리형태와 그의 염 형태 사이에는 밀접한 관계가 있으므로, 유리화합물 또는 이들의 염은 본 명세서에서 각각 상응하는 염 또는 유리화합물도 나타낸다는 것에 주의해야 한다.

본 발명은 또한 제조도중 중간생성물로 수득된 화합물을 출발물질로하여 나머지 단계를 수행하거나, 출발물질이 염 형태 , 특히 반응조건하에서 형성된 염형태로 사용하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 방법에 있어서, 특히 유효하다고 전술한 화합물을 출발물질로 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명은 또한 신규 출발물질 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.

일반식(I)의 화합물이나 약제학상 허용되는 이들의 염을 함유하는 본 발명에 의한 약제는 온혈동물에게 경구 또는 직장투여와 같은 장내투여, 외용투여 및 비경구 투여할 수 있으며, 이 약제는 약리학적 활성물질만을 함유하거나 제약학상 허용되는 담체를 함께 함유하기도 한다. 활성물질의 용량은 온혈동물의 종류, 나이, 개별적 조건 및 투여방법에 따라 좌우된다. 통상적으로, 체중이 약 75kg인 온혈동물에 경구 투여할 경우, 약 30 내지 300mg의 1일 용량을 수회로 나누어 투여하는 것이 유리하다.

신규 약제는, 예를들어 약 10% 내지 약 80%, 바람직하게는 약 20% 내지 약 60%의 활성물질을 함유한다. 장내 또는 비경구투여용 본 발명에 의한 약제는 예를들어 당의정, 정제, 캅셀제 또는 좌제 등의 단위제형 또는 앰플제등이 있다. 이들은, 통상적인 방법으로, 예를들면, 통상의 혼화, 입화, 코팅, 용해 또는 동결건조 방법등으로 제조된다. 그려므로, 경구투여용 약제는 활성물질을 고형 담체와 혼합한후, 이혼합물을 임의로 입화하고, 필요에 따라, 적절한 보조제를 가한 후에 혼합물이나 과립을 처리하여 정제 또는 당의정핵으로 타정한다.

적절한 담체로는 락토오스, 사카로오스, 만니톨 또는 소르비톨 등의 당류, 셀롤로오스 제제 및/또는 트리칼슘 포스페이트나 인산수소칼슘 등의 칼슘 포스페이트와 같은 충전제가 특히 적절하며 ; 또한 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자전분등을 사용한 전분호, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제 ; 및/또는 필요에 따라, 상기에서 언급한 전분, 카복시메틸전분, 교차-결합된 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 이의 염등과 같은 붕해제도 적절하다. 보조제로는 특히 유동성 조절제 및 활제를 들 수 있는데, 그 예를들면, 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트와 같은 이들의 염, 및/또는 폴리에틸렌글리콜 등이 있다. 당의정 핵은 적절한, 임의로는 위액에 견디는, 피막을 입혀 제조하는데, 그중에서도 아라비아고무, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 이산화티탄을 함유하는 농축된 당용액, 적절한 유기용매나 용매 혼합물중의 락커용액, 또는 위액에 견디는 피막을 형성하기 위한 아세틸셀룰로오스프탈레이트 또는 하이드록시 프로필메틸셀룰로오스프탈레이트와 같은 적절한 셀룰로오스 제제용액을 사용한다. 착색물질이나 색소를, 예를들어, 구별을 위해서나 활성물질의 용량차이를 나타내기 위해, 정제 또는 당의정 피막에 가할 수도 있다.

그외의 경구투여용 약제로는, 젤라틴으로 제조한 무수-충전 캅셀, 및 젤라틴과 글리세린이나 소르비톨과 같은 가소제로 이루어진 연질밀봉캅셀제가 있다. 무수-충전 캅셀은 활성물질을 과립형태로, 예를들어 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크나 스테아르산 마그네슘과 같은 활제, 및 임의로 인정화제와의 혼합상태로 함유할 수 있다. 연질 캅셀제에 있어서, 활성물질을 바람직하게 지방유, 파라핀유 또는 액체 폴리에틸렌글리콜과 같은 적절한 액체에 용해시키거나 현탁시키며, 또한 안정화제를 가할 수도 있다.

직장투여용 약제로는, 활성물질을 좌제기제와 혼합하여 제조한 좌제가 있다. 적절한 좌제기제의 예로는 천연 또는 합성 트리글리세라이드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌글리콜 또는 고급 알칸올 등이 있다. 또한 활성물질과 기제를 혼합한 직장용 젤라틴 캅셀제를 사용할 수도 있으며, 이때 사용되는 기제물질의 예로는 액성 트리글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜 또는 파라핀 탄화수소가 있다.

비경구투여에 특히 적절한 형태는 수용성염 등의 수용성 형태로 된 활성물질의 수용액 ; 또는 참기름등의 지방유 또는 에틸올레이트나 트리글리세라이드 등의 합성 지방산 에스테르와 같은 친유성 용매나 부형제를 사용한 상응하는 유성 주사용 현탄액, 또는 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 소르비톨 및/또는 덱스트란 등의 점성증가제 및 임의로 안정화제를 함유하는 수성 주사용 현탁액과 같은 활성물질의 현탁액이 있다.

외용 투여용으로는 특히 크림제, 연고제, 페이스트, 기포제, 팅크제, 약 0.5% 내지 약 20%의 활성물질을 함유하는 액제가 있다.

크림제는 50%이상의 물로 이루어진 수증유형(oil-in-water)유제이다. 유성기제로는 특히 라우릴, 세틸 또는 스테아릴 알콜 등의 지방알콜 ; 팔미트산 또는 스테아르산등의 지방산 ; 이소프로필마이리스테이트, 모납(Wool Wax), 밀랍등의 액체 내지 고체 납 ; 및/또는 바셀린(광유) 또는 파라핀유 등의 탄화수소가 사용된다. 유화제로는 폴리글리세린 지방산 에스테르 또는 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르(트윈), 또한 폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에테르나 지방산 에스테르와 같은 폴리알콜의 지방산 에스테르 또는 이의 에틸렌 옥사이드 부가물등의 상응하는 비-이온성 유화제 ; 또는 나트륨 라우실 설페이트, 나트륨 세틸 셀페이트 또는 나트륨 스테아릴 설페이트 등의 지방 알콜 설페이트의 알칼리금속염과 같은 상응하는 이온성 유화제를 들 수 있으며, 후자는 보통 세틸알콜 또는 스테아릴 알콜 등의 지방족 알콜 존재하에 사용한다.

수성상에 대한 첨가제로는 무엇보다도, 글리세린, 소르비톨, 프로필렌글릴콜 및/또는 폴리에틸렌글리콜과 같은 폴리알콜 등의 크림의 건조감소제를 들 수 있으며, 또한 방부제, 및 향료등도 들 수 있다.

연고제는 70%까지, 바람직하게는 약 20%내지 약 50%의 물이나 수성상을 함유하는 유중수형(water in oil)유제이다. 지방상으로는 특히, 바셀린, 파라핀유 및/또는 경질 파라핀 등의 탄화수소를 들수 있으며, 수-결합성을 증진시키기 위해서는 바람직하게 세틸알콜 또는 모납알콜등의 지방알콜이나, 이의 에스테르, 또는 모납과 같은 적절한 하이드록시 화합물을 함유시킨다. 유화제는 소르비탄 올레에이트 및/또는 소르비탄 이소스테아레이트 등의 소르비탄 지방산 에스테르(스판)와 같은 상응하는 친유성 물질이다. 수성상 첨가제로는 글리세린, 프로필렌글리콜, 소르비톨 및/또는 폴리에틸렌글리콜 등의 폴리알콜과 같은 보습제, 방부제 및 향료등이 있다.

지방성 연고제는 무수상태이며, 기제로서는 특히, 파라핀, 바셀린 및/또는 액성 파라핀등의 탄화수소, 또한 코코넛 지방산 트리글리세라이드 등의 천연 또는 부분 합성지방, 또는 바람직하게 수소화된 피너트유 또는 피마자유등의 경화유, 또한 글리세린 모노-및 디-스테아레이트 등의 글리세린의 지방산부분 에스테르를 함유하며, 그뿐만 아니라, 예를들어 흡수성을 증가시키는 지방 알콜, 유화제 및/또는 연고제에 관련해 언급한 첨가제를 함유한다.

페이스트제는 산화티탄 또는 산화아연등의 금속산화물과 같은 분비물-흡수분말성분, 및 수분 또는 분비물을 굳히는 탈크 및/또는 알루미늄 실리케이트를 함유하는 크림제 및 연고제이다.

기포제는 압축용기로부터 분산되며, 에어로솔형태의 수중유형 유제로써, 디클로로디플루오로메탄 및 디클로로테트라플루오로에탄 등의 클로로플루오로-저급알칸과 같은 할로겐화 탄화수소를 프로펠란트로서 사용한다.

유상으로는, 파라핀유등의 탄화수소, 세틸알콜 등의 지방알콜, 이소프로필 마이리스테이트 등의 지방산 에스테르 및/또는 기타 납을 사용한다.

유화제로는 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르(트윈)와 같은 친수성이 강한 유화제와 소르비탄 지방산 에스테르(스판)와 같은 친유성이 강한 유화제와의 혼합물을 사용한다. 이외에도, 방부제등과 같은 통상적인 첨가제를 사용한다.

팅크제 및 액제는 보통 수성 에탄올성 기제를 함유하며, 여기에는 글리세린, 글리콜 및/또는 폴리에틸렌글리콜 등의 폴리알콜을 증발감소 보습제로서 가하며, 또한 에탄올에 의해 피부로부터 제거되는 지방물질을 대신하여 수성혼합물에 용해되는 친유성 물질인 지방산의 저급폴리에틸렌글리콜 에스테르와 같은 지방-회복물질, 및, 필요에 따라, 그외의 보조제와 첨가제를 가한다.

외용 투여용 약제의 제조는, 활성물질을 기제물질 또는, 필요에 따라, 그 일부에 용해시키거나 현탁시키는 공지의 방법으로 수행된다. 활성물질을 액체형태로 제조할때는, 보통 이를 유화하기전에 두상 중의 하나에 용해시키며 ; 현탁제로 제조할때에는, 보통 유화한후에 기재의 일부와 혼합한 다음, 나머지 제형을 가한다.

하기 실시예는 전술한 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 하는 것이며, 이것으로 그 범위를 제한하는 것은 아니다. 온도는 섭씨온도이다.

일반식(I)화합물의 기본을 이루는 피리미도-인돌환계의 결합부위에 대한 명명은 문헌간에 일관성이 없다.

종래 문헌에 의하면, 환계내에서의 결합 부위를 [3,4-a]로 나타내지만, 최근에는 [1,6-a]로 나타낸다.

이후로는, 상기 환구조에 대해 하기와 같은 명칭을 사용한다.

피리미도[1,6-a]인돌

[실시예 1]

7-플루오로-1-(P-메틸티오-페닐)-피리미도[1,6-a]인돌-5-아세트산 에틸 에스테르

2g의 7-플루오로-1-(P-메틸티오-페닐)-3,4-디하이드로-피리미도[1,6-a]인돌-5-아세트산에틸 에스테르를 20ml의 디메틸 에테르내에서 0.5g의 Pd/c(10%)와 함께 환류하에서 교반하면서 가열한다. 2시간후 0.5g의 Pd/c를 더 첨가한다음, 이 혼합물을 3시간 동안 더 가열한다. 촉매를 여과한 후 반응혼합물을 진공중에서 농축시키고 잔류물을 소량의 에틸 아세테이트에 용해시킨후, 실리카겔상에서 크로마토그라피한다. 헥산/에틸 아세테이트(9 : 1)획분이 수득되며 이것을 증발 농축 및 에테르내에서 재결정화하여 융점이 120내지 122℃인 7-플루오로-1-(P-메틸티오-페닐)-피리미도[1,6-a]인돌-5-아세트산에틸 에스테르를 수득한다.

하기 화합물들을 이와 유사한 방법으로 제조한다 :

1-페닐-피리미도[1,6-a]인돌-5-아세트산 에틸에스테르(융점 : 59내지 62℃) 및 7-메톡시-1-(P-클로로페닐)-피리미도[1,6-a]인돌-5-아세트산 에틸에스테르(융점 : 130내지 131℃).

출발물질은 하기와 같이 제조할 수 있다 :

A : 7-(메톡시-1-(P-클로로페닐)-3,4-디하이드로피리미도[1,6-a]인돌-5-아세트산 에틸에스테르 하이드로클로라이드

165g(0.4몰)의 2-[P-클로로벤조일-아미노)-에틸]-5-메톡시-인돌-3-아세트산 에틸에스테르를 825ml의 포스포러스 트리클로라이드 중에서 3시간 동안 환류 비등시킨후, 과량의 포스포러스 트리클로라이드를 다소 진공상태의 60℃욕상에서 증류시킨다. 잔류물을 1500ml의 메틸렌클로라이드에 용해시킨후, 교반하면서 2000ml의 얼음물로 추출하고 500ml의 농암모니아를 첨가하여 알카리로 만든 다음, 잠시 더 교반한후, 메틸렌 클로라이드를 분리한다.

이 메틸렌 클로라이드상을 물로 중성이 되게 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시킨후, 메틸렌클로라이드를 증류시킨다. 이 잔류물(136.7g)을 120ml의 아세톤 및 500ml의 에테르에 용해시킨후, 이용액에 약 4노르말 농도의 염화수소-에테르 용액 100ml를 첨가한다. 이렇게하여, 7-메톡시-1-(P-클로로페닐)-3,4-디하이드로-피리미도[1,6-a]인돌-아세트산에틸에스테르의 하이드로클로라이드가 결정화된다.

이 결정을 흡인여과하고 아세톤/에테르 1 : 10용액으로 세척하여 융점 204내지 208℃인 황색 결정을 수득하며, 또 이를 메탄올/아세톤 용액내에서 재결정화시키면 융점은 205내지 208℃로 된다.

출발물질은 하기와 같이 제조할 수 있다 :

a) 131g(0.45몰)의 3-벤질-6-메톡시-테트라하이드로-카보린을 40℃에서 교반하면서 1300ml의 아세토니트릴에 용해시킨 후, 10분간에 걸쳐 94g(0.55몰)의 벤질브로마이드를 첨가한다. 잠시후 벤질 암모늄 유도체가 결정으로 석출되기 시작한다. 실온에서 약 15시간동안 계속 교반한후, 혼합물을 얼음욕내에서 냉각시켜 결정을 흡인 여과한다. 융점 150내지 151℃

b) 464g(1몰)의, 상기에서 수득한 N,N-디벤질-6-메톡시-테트라하이드로-r-카보리미늄브로마이드를 65℃로 가열하면서 4250ml의 메탄올 중에 용해시킨후, 5분간에 걸쳐 교반하면서 500ml의 물에 196g(4몰)의 나트륨시아나이드를 용해시킨 용액을 첨가한다. 이 용액을 3시간동안 환류비등시킨후 냉각시켜 침전형성 핵을 첨가하면, 2-(디벤질아미노에틸)-3-시아노-메틸-5-메톡시-인돌 결정이 무색결정으로 생성되며 이의 융점은 102내지 104℃이다.

c) b)에서 제조된 220g(0.537몰)의 니트릴 300ml의 무수 에탄올에 용해시킨후, 이 용액을 -5℃에서 무수염화수소로 포화시킨다. 그런후, 이 용액을 20℃에서 5 1/2일동안 교반한다. 분리된 침전을 침강시키고, 상등용액을 경사분리시킨후, 침전물을 2000ml의 빙수에 용해시킨 다음, 이 용액을 20℃에서 약 3시간동안 교반한다. 얼음으로 냉각하면서 농암모니아 용액을 가하여 알칼리성으로 만든후, 교반하면서 1500ml의 톨루엔/빙수 혼합액으로 추출한다. 분리된 톨루엔상을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨후, 1000g의 산화알루미늄(실용등급 3)을 통하여 여과한 다음, 톨루엔으로 세척한다. 그런후 톨루엔을 증발시켜서 얻은 연갈색 오일상을 더 정제하지 않고 (d)에서 기술한 바와같이 수소화시킨다.

d) 상술한 c)에서 수득한 181.3g의 2-디벤질아미노-5-메톡시-인돌-3-아세트산 에틸에스테르를 1500ml의 무수 알콜에 용해한 후, 18g의 탄소상 팔라듐(5%)촉매를 가하고 20내지 35℃에서 정상기압하에 수소화시킨다. 12500ml의 수소가 흡수되면, 18g의 촉매를 추가로 더 첨가하여 H₂흡수가 총 17300ml에 이르도록 반응을 계속한다. 촉매를 여과분리한 다음, 염화메틸렌으로 세척한후 용액을 증발건조시켜서, 얻은 잔사를 250ml의 에테르에 용해시킨다. 시딩한후 2-아미노에틸-5-메톡시-인돌-3-아세트산 에스테르를 무색 결정형태로 결정화한다. 융점은 79내지 80℃이다.

e) d)에서 수득한 61.7g(0.223mol)의 2-아미노에틸-5-메톡시-인돌-3-아세트산에틸에스테르를 600ml/의 염화메틸렌에 용해시킨후, 이 용액에 의해 150ml의 2N수산화나트륨 용액을 조용히 부어 덮는다. 격렬히 교반하면서 2시간 반사이에 0°내지 5°에서 43g(0.245mol)의 P-클로로벤질 클로라이드 용액을 가하고, 교반하면서 1시간동안 추출한다. 염화메틸렌층을 분리제거하고 물로 세척한후, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 증발건조시킨다. 이 잔류물을 에테르로 결정화하여 2-[(P-클로로벤조일-아미노)-에틸]-5-메콕시-인돌-3-아세트산 에틸에스테르를 수득한다.

융점은 136내지 138℃이다.

B : 1-페닐-3,4-디하이드로-피리미도[1,6-a]인돌-5-아세트산 에틸에스테르

54g(0.154몰)의 2-(벤조일아미노-에틸)-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 250ml의 포스포러스옥시클로라이드 내에서 3시간동안 환류하에 비등시킨다. 이어서 과량의 포스포리스옥시클로라이드를 진공하여 60℃에서 증류제거한후, 잔사를 1000ml의 빙수로 교반한다. 수용액을 하이플루오(Hyflo)상에서 여과하여 맑게하고 농암모니아로 알카리화한 다음, 500ml의 에테르로 추출한다. 이 에테르상을 황산나트륨 존재하에 건조시키고 증발 농축시킨다. 잔사를 200ml의 아세톤에 용해시킨후, 에테르내의 약 4N염화수소용액 25ml를 가한다. 시드(seed)한후, 융점이 172내지 175℃인 황색결정의 1-페닐-3,4-디하이드로-피리미도[1,6-a]인돌-5-아세트산 에틸에스테르의 하이드로클로라이드를 융점이 172내지 175℃인 황색결정 형태로 결정화하며, 이것은 1N염산으로 재결정화 할 수 있다(융점 187내지 189℃). 상기 염에서 유리된 염기를 에테르로 재결정화하면, 83내지 84℃에서 용해된다.

출발물질로서 사용되는 융점이 162내지 163℃인 2-(벤조일아미노-에틸)-인돌-3-아세트산에틸 에스테르는 실시예 1a)내지 e)의 방법과 유사하게 제조할 수 있다.

C : 실시예 A의 방법과 유사한 방법으로, 융점이 157내지 158℃인 2-[(P-메틸티오-벤조일-아미노)-에틸]-5-플루오로-인돌-아세트산 에틸에스테르로부터 융점이 119내지 120℃인 7-플루오로-1-(P-메틸티오-페닐)-3,4-디하이드로-피리미도[1,6-a]인돌-5-아세트산 에틸 에스테르를 수득한다.

[실시예 2]

상기와 유사한 방법으로, 상응하는 에틸에스테르로부터 1-(2-티에닐)-3,4-디하이드로-피리미도[1,6-a]인돌-5-아세트산의 하이드로클로라이드(융점 : 230내지 235℃, 분해)를 수득한다. 1-(2-티에닐)-3,4-디하이드로-피리미도[1,6-a]인돌-5-아세트산을 pH6내지 7에서 하이드로클로라이드의 수용액으로부터 융점이 187내지 189℃인 분자내 염형태로 결정화한다.

[실시예 3]

실시예 1내지 2에서 기술한 바와 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조할 수 있다 : 7-플루오로-1-(P-메틸티오-페닐)-피리미도[1,6-a]-인돌-5-아세트산, 융점 213내지 220℃ ; 7-플루오로-1-(P-메틸티오-페닐)-피리미도[1,6-a]인돌-5-아세트산 에틸 에스테르, 융점 120내지 122℃ : 1-페닐-피리미도[1,6-a]인돌-5-아세트산 에틸 에스테르, 융점 59내지 60℃ ; 7-메톡시-1-(P-클로로페닐)-피리미도[1,6-a]인돌-5-아세트산 에틸 에스테르, 융점 130내지 131℃.

[실시예 4]

활성물질, 예를들면 7-플루오로-1-(P-메틸티오-페닐)-3,4-디하이드로피리미도[1,6-a]인돌-5-아세트산 또는 그의 염, 예를들면 하이드로클로라이드를 각각 25mg함유하는 정제들은 하기 방법으로 제조할 수 있다.

조 성(1000정당)

제 조 :

모든 고형성분을 0.6mm의 메쉬 크기를 갖고 있는 체로 친다. 그런후, 활성물질, 락토오스, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 전분의 반을 혼합한다. 전분의 나머지 반을 40ml의 물에 현탁시키고 이현탁액을 폴리에틸렌글리콜이 함유된 100ml의 비등수용액에 가한다. 이렇게하여 만들어진 전분 페이스트를 주부분에 가한후,이 혼합물을, 필요하다면, 물을 가하여 입화시킨다. 과립을 35℃에서 밤새도록 건조시킨후, 1.2mm메쉬 체로 친 다음, 양면에 오목한 면을 가지고 있는 직경이 약 6mm인 정제형태로 압출시킨다.

이와 유사한 방법으로, 실시예 1내지 3에서 언급된 일반식(I)의 화합물중 하나를 25mg함유하는 정제를 제조할 수 있으며, 이때 화합물은 하이드로클로라이드와 같은 산부가염의 형태일 수도 있으며 R₂가 1-카복시메틸인 화합물의 경우 나트륨, 칼륨 또는 아연염 등과 같은 염 및 염기의 형태일 수도 있다.

[실시예 5]

각각 30mg의 활성물질, 예를들면 7-플루오로-1-(P-메틸티오페닐)-3,4-디하이드로-피리미도[1,6-a]인돌-5-아세트산 또는 그의 염, 예를들면 하이드로클로라이드를 함유하는 츄잉정은 하기 방법으로 제조될 수 있다 :

조 성(1000정당)

제 조 :

모든 고형성분을 먼저 0.25mm메쉬 넓이의 체로 친 다음, 만니톨과 락토오스를 혼합하고 젤라틴 용액을 가하여 입화시킨 후, 이 혼합물을 2mm메쉬넓이의 체에 통과시키고 50℃에서 건조시킨 다음, 다시 1.7mm의 메쉬넓이의 체에 통과시킨다. 활성물질, 글리신 및 사카린을 조심스럽게 혼합하고 만니톨, 락토오스과립, 스테아르산 및 활석을 가하고 충분히 혼합한후, 양쪽면이 요면이며 상층면에 절단선이 있는 직경이 약 100mm인 정제로 압축시킨다.

이와 유사한 방법으로, 실시예 1내지 3에서 언급한 일반식(I)의 화합물 30mg이 함유된 츄잉정도 제조할 수 있다.

이때 일반식(I)의 화합물은 하이드로클로라이드와 같은 산부가염 형태일 수 있으며 R₂가 1-카복시메틸인 화합물의 경우, 염기와 결합된 염형태(예 : 나트륨, 칼륨 또는 아연염)일 수 있다.

[실시예 6]

각각 100mg의 활성물질, 예를들면, 7-플루오로-1-(P-메틸티오-페닐)-3,4-디하이드로-피리미도[1,6-a]인돌-5-아세트산 또는 이의 염(예 : 염산염)을 함유하는 정제는 하기와 같이 제조된다 :

조 성(정제 1000정당)

제 조 :

고체성분들을 먼저 0.6mm의 메쉬넓이를 가진 체로 친 다음, 활성물질, 락토오스, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 전분의 반을 잘 혼합한다. 전분의 나머지 반을 65ml의 물에 현탁시킨후, 이 현탁액을 폴리에틸렌글리콜이 함유된 260ml의 비등수용액에 가한다. 생성된 페이스트를 분쇄된 물질에 가하고 전체적으로 잘 혼합한후 입화시킨다(필요한 경우, 물을 가함). 과립을 35℃에서 밤새도록 건조시킨후, 1.2mm메쉬 넓이의 체로 친후, 양쪽면이 요면이고 상층면에 절단선이 있는 직경 10mm의 정제로 압축시킨다. 실시예 1내지 3에 의한 일반식(I)의 화합물을 각각 100mg함유하는 정제를 제조할 수 있으며, 또한 이 화합물은 하이드로클로라이드와 같은 산부가염 형태의 화합물일 수 있으며, R₂가 1-카목시메틸인 화합물의 경우, 나트륨, 칼륨 또는 아연염과 같은 염 형태일 수 있다.

Claims (1)

1. 하기 일반식(I')의 화합물을 탈수소화제의 존재하에 탈수소화시켜 수소를 제거함과 동시에 부가결합을 형성하여 하기 일반식(I)의 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법.

   

   상기 일반식에서, R₁은 방향족 라디칼이고, R₂는 에스테르화되거나 아미드화된 1-카복시-저급알킬이고, Ph는 임의 치환된 1,2-페닐렌이고, alk는 비닐렌이며, alk'는 에틸렌이다.