DK157757B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk virksomme pyrimidooe1,6-aaaindol-5-eddikesyrederivater eller salte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk virksomme pyrimidooe1,6-aaaindol-5-eddikesyrederivater eller salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK157757B DK157757B DK095081A DK95081A DK157757B DK 157757 B DK157757 B DK 157757B DK 095081 A DK095081 A DK 095081A DK 95081 A DK95081 A DK 95081A DK 157757 B DK157757 B DK 157757B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- salt
- formula
- acetic acid
- compounds
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Gasification And Melting Of Waste (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Description
DK 157757 B
i
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, terapeutiske virksomme pyrimido/1,6-a7indol-5-eddikesyrederivater med formlen CH9-R’9 5 Ph i 1 (I)
R-L
hvori R-l betyder usubstitueret eller en eller to gange med halogen, lavalkoxy, lavalkylthio, halogenlavalkylthio, lav-alkansulfinyl, lavalkansulfonyl og/eller sulfamoyl substitueret phenyl, picolinyl eller thienyl, R' 2 betyder carb-10 oxy, lavalkoxycarbonyl eller carbamoyl, 1,2-phenylenringen Ph er usubstitueret eller substitueret en eller to gange med halogen, lavalkyl og/eller lavalkoxy, og den stiplede linie betyder, at der også kan foreligge en dobbeltbinding, idet de med "lav" betegnede grupper indeholder højst 4 C-15 atomer, eller deres salte.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at a) en forbindelse med formlen ^CH2-R’2
Ph |] j ^ I I (IVa) ^Y1 X1 hvori Ph, R^ og R'2 har ovennævnte betydninger, betyder 20 hydrogen, og betyder en gruppe med formlen -CH^CH^NH-C^OJ-R-l eller -CH=CH-NH-C( =0)-Rx, eller et salt deraf cycliseres i nærvær af en sur katalysator, eller
DK 157757 B
2 b) i en forbindelse med formlen
. CHo-R'S
_/ 2 2
Ph I
(X) i j
Rx hvori Ph og R^ har ovennævnte betydninger, og R"2 betyder fra R’2 forskellig funktionelt modificeret carboxy, eller i et salt deraf overføres R"2/ °m nødvendigt ved hjælp af en 5 syre eller base, ved hydrolyse til carboxy R'3, ved alkoho-lyse med en lavalkanol til lavalkoxycarbonyl R'2 eller ved ammonolyse til carbamoyl R'2, eller c) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori R’2 betyder lavalkoxycarbonyl eller carbamoyl, den stiplede 10 linie betyder, at der foreligger en dobbeltbinding, og R^ og Ph har ovennævnte betydninger, dehydrogeneres en forbindelse med formlen ^ch2-r'2
Ph [1 f (I,) eller et salt deraf under anvendelse af et dehydrogene-15 ringsmiddel under fraspaltning af hydrogen ved samtidig dannelse af en ekstra binding, eller d) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori R’2 betyder carboxy, og R^ og Ph har ovennævnte betydninger, hydrolyseres en forbindelse med formlen I, hvori R’2 20 betyder lavalkoxycarbonyl eller carbamoyl, eller et salt deraf, om nødvendigt ved hjælp af en syre eller base, eller e) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori R'2 betyder lavalkoxycarbonyl eller carbamoyl, og R^ og Ph
3 DK 157757 B
har ovennævnte betydninger, forestres eller amideres med ammoniak en forbindelse med formlen I eller et salt deraf, hvori R'2 betyder carboxy, eller f) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori 5 betyder med lavalkylthio substitueret phenyl, og R^ og
Ph har ovennævnte betydninger, reduceres en forbindelse med formlen I, hvori R-^ betyder med lavalkansulfinyl eller -sulfonyl substitueret phenyl, eller et salt deraf ved hjælp af et reduktionsmiddel, eller 10 g) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori R^ betyder med lavalkansulfinyl eller -sulfonyl substitueret phenyl, og R’2 og Ph har ovennævnte betydninger, oxideres en forbindelse med formlen I, hvori R^ betyder med lavalkylthio substitueret phenyl, eller et salt deraf ved hjælp 15 af et oxidationsmiddel, hvorpå, om ønsket, en fri forbindelse med formlen I omdannes til et salt eller et salt omdannes til en fri forbindelse med formlen I eller til et andet salt.
Thienyl er 2- eller 3-thienyl, og picolinyl er f.eks. 2-, 20 3- eller 4-picolinyl.
Salte af de omhandlede forbindelser med formlen I er fortrinsvis farmaceutisk anvendelige salte, såsom tilsvarende syreadditionssalte og/eller, når betyder 1-carboxylav-alkyl, indre salte eller salte med baser. Egnede syread-25 ditionssalte er eksempelvis salte med uorganiske syrer, såsom mineralsyrer, eller organiske syrer, såsom sulfamin-syrer, f.eks. cyclohexylsulfaminsyre, eventuelt umættede dicarboxylsyrer eller eventuelt med hydroxy yderligere substituerede eller yderligere oxo og/eller carboxy inde-30 holdende carboxylsyrer, eller sulfonsyrer. Mineralsyrer er eksempelvis svovlsyre eller hydrogenhalogenidsyrer, såsom hydrogenbromid- eller hydrogenchloridsyre. Som eventuelt umættede dicarboxylsyrer kan eksempelvis nævnes 4
DK 157757 B
oxalsyre, malonsyre, fumarsyre eller maleinsyre, som eventuelt med hydroxy yderligere substituerede eller yderligere oxo og/eller carboxy indeholdende carboxylsyrer anvendes eksempelvis vinsyre, æblesyre, pyrodruesyre eller citron-5 syre. Sulfonsyrer er f.eks. benzen-, p-toluen- eller methansulfonsyre.
Egnede salte med baser er eksempelvis metalsalte, såsom alkalimetal- eller jordalkalimetalsalte, f.eks. natrium-, kalium- eller magnesiumsalte, overgangsmetalsalte, såsom 10 zink- eller kobbersalte, eller salte med ammoniak eller substituerede organiske aminer, såsom morpholin, thio-morpholin, piperidin, pyrrolidin, såsom mono-, di- eller trilavalkylaminer eller mono-, di- eller trihydroxylav-alkylaminer, f.eks. mono-, di- eller triethanolamin.
15 Monolavalkylaminer er eksempelvis ethyl- eller tert-butyl-amin. Dilavalkylaminer er eksempelvis diethyl- eller di-propylamin, og som eksempler på trilavalkylaminer kan nævnes triethyl-, tributyl- eller dimethylpropylamin.
Forbindelserne med formlen I har værdifulde farmakolo-20 giske egenskaber. De har især en udtalt antinociceptiv (analgetisk) virkning, der eksempelvis kan påvises ved hjælp af eddikesyre-vridnings-syndromet på rotter i dosisområdet fra ca. 1 til ca. 30 mg/kg p.o. og ved phenyl-p-benzoquinon-vridningstesten på mus i dosisområ-25 det fra ca. 1 til ca. 30 mg/kg p.o.
Endvidere har forbindelserne en udtalt antiinflammatorisk og antiarthritisk virkning, som kan påvises ved hæmning af kaolin-poteødemet hos normalrotter i dosisområdet fra ca. 10 til ca. 100 mg/kg p.o., og som tillige kan påvises 30 ved hæmning af carragenin-poteødemet hos rotter analogt med fremgangsmåden ifølge Pasquale et al., Agents and Actions, 5, 256 (1976), i doser på fra ca. 3 til ca. 300 mg/kg p.o.
Desuden hæmmer forbindelserne med formlen I ved kurativ applikation ved 4 ganges indgift af ca. 10 til ca. 100 mg/kg 35 p.o. kaolin-poteødemet på adjuvans-arthritis-rotter.
DK 157757 E
5
Forbindelserne med formlen I er derfor udmærket egnede som lægemidler til behandling af betændelsesagtige sygdomme, først og fremmest sådanne af rheumatisk eller arthri-tisk art, som antiphlogistika og/eller som perifere anal-5 getika.
Fremgangsmåde a)
Cycliseringen gennemføres på kendt måde, f.eks. i nærværelse af katalysatorer, såsom sure katalysatorer. Som eksempler på sure katalysatorer kan nævnes mineralsyrer, såsom 10 svovlsyre eller polyphosphorsyre, mineralsyrehalogenider, såsom sulfurylchlorid eller phosphorhalogenider, f.eks. phosphorpentachlorid, eller organiske sulfonsyrer, såsom benzen-, p-toluen- eller methansulfonsyre. Om nødvendigt gennemføres omsætningen i et af de ovenfor anførte indif-15 ferente opløsnings- eller fortyndingsmidler, fortrinsvis under opvarmning, f.eks. i temperaturområdet fra ca. 20 til ca. 200°C, i en lukket beholder og/eller under en indifferent gasatmosfære, f.eks. en nitrogenatmosfære.
En særlig fordelagtig udførelsesform for fremgangsmåde a) 20 består eksempelvis i, at man i forbindelser med formlen <ivd) I !
H
hvori Bz betyder en eventuelt substitueret a-phenyllavalk-ylgruppe, fortrinsvis benzyl, kvaterneriserer især med benzylbromid, spalter bindingen ved det kvaternære nitro-25 genatom ved hjælp af cyanider, såsom alkalimetalcyanider, f.eks. natriumcyanid, og i en fremstillet forbindelse med formlen
DK 157757 B
6
--.^^CN
Ph i I
(IVe) f
H S
Ν'
Bz^ ^ Bz solvolyserer cyanogruppen til R* eller R", fraspalter ben-zylgruppen hydrogenolytisk i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator, f.eks. palladium, og omsætter den nu fri 5 aminoforbindelse med en forbindelse med formlen
>Z,;L
Rn “C
^Hal hvori betyder oxo, og Hal betyder halogen, og til slut omsættes ved hjælp af et cycliseringsmiddel, fortrinsvis et mineralsyrehalogenid, såsom phosphoroxychlorid eller 10 phosphorchlorid.
Fremgangsmåde b)
Funktionelt modificerede og fra R*2 forskellig, funktionelt modificeret carboxy er eksempelvis eventuelt funktionelt modificerede orthoestergrupper, såsom trihalogen-, 15 halogendilavalkoxy- eller trilavalkoxymethylgrupper, anhy-dridiseret carboxy, såsom cyano, en gruppe med formlen =C=0, 'cyano-, azido- eller halogencarbonyl, acyloxycarbo-nyl, såsom acetyloxycarbonyl, eller derivater af carboxy med formlen R^ eller R"2/ i hvilke oxo eventuelt er om-20 byttet med thio eller eventuelt substitueret imino, såsom eventuelt forestret thiocarboxy, såsom lavalkylthiocarboxy, f.eks. ethylthiocarboxy, amideret thiocarboxyl, iminoeste-re, såsom imid- eller amidhalogenidgrupper, f.eks. imino-chlor- eller aminodichlormethyl, iminoethergrupper, såsom 25 lavalkyl- eller lavalkyleniminoethergrupper, f.eks. meth-oxy- eller ethoxyiminomethylen, eller amidinogrupper, såsom amidino eller lavalkylamidino, f.eks. methylamidino.
7 DK 157757 B
Funktionelt modificerede carboxyforbindelser, såsom eventuelt funktionelt omdannede orthoestere, anhydridiseret carboxy eller acyloxycarbonyl, kan solvolyseres direkte eller i flere solvolysetrin til fri, forestret eller amideret 5 carboxy.
Solvolysen af R" gennemføres på kendt måde, f.eks. ved hydrolyse med vand, ved ammono lyse med ammoniak, ved aminoly-se med en ønsket primær eller sekundær amin eller ved alkoholyse med en tilsvarende alkohol. Omsætningen gennem-10 føres om nødvendigt i nærværelse af en katalysator, i et opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, i en lukket beholder, i et temperaturområde fra ca. 0 til 150°C og/eller under en indifferent gasatmosfære, f.eks. en nitrogenatmosfære.
15 Som eksempler på katalysatorer kan nævnes basiske kondensationsmidler, såsom alkalimetal- eller jordalkalimetal-hydroxider, f.eks. natrium-, kalium- eller calciumhydroxid, eller tertiære organiske aminer, såsom pyridin eller tri-alkylaminer, f.eks. triethylamin, eller sure hydrolyse-20 midler, såsom mineralsyrer, f.eks. hydrogenhalogenidsyrer, såsom hydrogenchloridsyre, eller organiske carboxyl- eller sulfonsyrer, såsom lavalkancarboxylsyrer eller eventuelt substituerede benzensulfonsyrer, f.eks. eddikesyre eller p-toluensulfonsyre.
25 Omsætningen gennemføres sædvanligvis i et indifferent opløsningsmiddel, eksempelvis i et eventuelt halogeneret carbonhydrid, såsom et aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen eller toluen, en ether, såsom tetrahydrofuran eller dioxan, eller et amid, f.eks. dimethylformamid, i et 30 temperaturområde på fra ca. 20 til 150°C og/eller eventuelt i nærværelse af en katalysator, såsom en base, f.eks. et alkalimetalalkoholat, såsom kalium-tert-butylat.
DK 157757 B
8
Fremgangsmåde c)
Dehydrogeneringen gennemføres på i og for sig kendt måde, især ved højere temperatur, f.eks. i et temperaturinterval på fra ca. 100 til ca. 300°C, samt under anvendelse af et 5 dehydrogeneringsmiddel. Som dehydrogeneringsmiddel kan eksempelvis anvendes dehydrogeneringskatalysatorer, f.eks. grundstoffer fra sidegrupperne, fortrinsvis fra sidegruppe VIII, såsom palladium eller platin, eller deres salte, såsom ruthenium-triphenyl-1-phosphid-chlorid, idet de kataly-10 tisk aktive stoffer eventuelt kan være anbragt på et egnet bæremateriale, såsom kul, aluminiumoxid eller silicium-dioxid. Andre dehydrogeneringsmidler er eksempelvis guinoner, såsom p-benzoguinoner, f.eks. tetrachlor-p-benzoguinon eller 2,3-dichlor-5,6-dicyano-p-benzoguinon, eller såsom 15 anthraguinoner, f.eks. phenanthren-9,10-guinon. Omsætningen gennemføres i et indifferent, eventuelt højtkogende opløsningsmiddel, såsom en ether, f.eks. diphenylether, om nødvendigt under tryk, i en lukket beholder og/eller under en indifferent gasatmosfære, f.eks. en nitrogenatmosfære.
20 De som udgangsmaterialer anvendte forbindelser med formlen I kan fremstilles under anvendelse af de ovenfor beskrevne fremgangsmåder.
En fremstillet forbindelse med formlen I kan på i og for sig kendt måde omdannes til en anden forbindelse med form·-25 len I.
Frit carboxy R'2 kan under anvendelse af i og for sig kendte forestringsmetoder overføres i tilsvarende forestret carboxy, f.eks. ved at man omsætter eventuelt reaktionsdygtigt omdannet carboxy eller et salt deraf ved alkoholyse 30 med en ønsket alkohol, f.eks. et reaktionsdygtigt derivat deraf eller en deraf afledet olefin, eller ved alkylering med diazolavalkan.
„ DK 157757 B
Egnede reaktionsdygtige funktionelle carboxyderivater er eksempelvis anhydrider, idet der som anhydrider især anvendes blandede anhydrider, f.eks. sådanne med uorganiske syrer, såsom hydrogenhalogenidsyrer, f.eks. salt-5 syre, såsom hydrogenazidsyre eller hydrogencyanidsyre, eller med organiske carboxylsyrer, såsom lavalkansyrer, f.eks. eddikesyre.
Reaktionsdygtige derivater af en alkohol er eksempelvis carboxyl-, phosphorsyrling-, svovlsyrling- eller kulsyre-10 estere, f.eks. lavalkancarboxylsyreestere, trilavalkyl-phosphit, dilavalkylsulfit eller pyrocarbonat, eller mineral- eller sulfonsyreestere, f.eks. chlor-, bromeller svovlsyreestere, benzen-, toluen- eller methansulfon-syreestere, af den pågældende alkohol.
15 Forestringen af den fri carboxygruppe gennemføres i nærværelse af et kondensationsmiddel. Som katalytisk vand-fraspaltende middel til forestringen med alkoholer kan eksempelvis anvendes syrer, f.eks. protonsyrer, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre, 20 borsyre, benzensulfonsyre og/eller toluensulfonsyre, eller Lewissyrer, såsom bortrifluorid-etherat. Gængse vandbindende kondensationsmidler er f.eks. med carbonhydrid-grupper substituerede carbodiimider, f.eks. N,N1-diethyl-, N,N-dicyclohexyl- eller N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-25 carbodiimider. Kondensationsmidler til forestringen med reaktionsdygtige estere er f.eks. basiske kondensationsmidler, såsom uorganiske baser, f.eks. alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxider eller -carbonater, såsom natrium-, kalium- eller calciumhydroxid eller -carbonat, 30 organiske nitrogenbaser, f.eks. tertiære organiske aminer, såsom triethylamin eller pyridin. Forestringen gennemføres fortrinsvis med overskud af den anvendte alkohol. Omsætningen gennemføres fortrinsvis i et vandfrit medium, om nødvendigt i nærværelse af et indifferent opløsningsmid-35 del, såsom i halogenerede carbonhydrider, f.eks. chloroform eller chlorbenzen, eller i ethere, f.eks. tetrahydro-furan eller dioxan.
10
DK 157757B
Omsætningen med en olefin kan eksempelvis gennemføres i nærværelse af en sur katalysator, f.eks. en Lewissyre, f.eks. bortrifluorid, en sulfonsyre, f.eks. p-toluen-sulfonsyre, eller først og fremmest en basisk katalysa-5 tor, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid, fordelagtigt i et indifferent opløsningsmiddel, såsom i en ether, f.eks. i diethylether eller tetrahydrofuran.
Endvidere kan man overføre frit carboxy R'2 eller reaktionsdygtige funktionelle carboxyderivater til en ønsket ami-10 deret form ved solvolyse med ammoniak på gængs måde under dehydratisering, f.eks. i nærværelse af et kondensationsmiddel. Som kondensationsmiddel anvendes fortrinsvis baser, eksempelvis uorganiske baser, såsom alkalimetalhydroxider, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid, organiske nitrogen-15 baser, såsom tert-aminer, f.eks. pyridin, tributylamin eller N-dimethylanilin, eller tetrahalogensilaner, såsom tetrachlorsi1an.
Endvidere kan de fremstillede forbindelser med formlen I, hvori R'2 er forestret carboxy, på sædvanlig måde omestres, 20 f.eks. ved omsætning med en tilsvarende alkohol eller et metalsalt deraf, såsom et alkalimetalsalt, f.eks. natriumeller kaliumsalte, om nødvendigt i nærværelse af en katalysator, f.eks. en stærk base, såsom, et alkalimetalhydroxid, alkalimetalamid eller alkalimetalalkoholat, f.eks. kalium-25 hydroxid, natriumamid eller -methylat, eller en stærk syre, såsom en mineralsyre, f.eks. svovlsyre, phosphorsyre eller saltsyre, eller en organisk sulfonsyre, f.eks. en aromatisk sulfonsyre, såsom p-toluensulfonsyre.
Forestret carboxy kan endvidere overføres i den fri carb-30 oxygruppe på i og for sig kendt måde, f.eks. ved hydrolyse i nærværelse af en katalysator. Som katalysatorer anvendes fortrinsvis baser, f.eks. alkalimetalhydroxider, såsom natrium- eller kaliumhydroxid. Forestret carboxy kan endvidere omdannes til carboxy, f.eks. ved solvolyse, eventu-35 elt i nærværelse af en katalysator, f.eks. et surt eller
11 DK 157757 B
et basisk middel, eller til amideret carboxy ved ammonolyse eller aminolyse med ammoniak eller med en primær eller sekundær amin. Som baser kan eksempelvis anvendes alkali-metalhydroxider, såsom natrium- eller kaliumhydroxid, og 5 som syrer kan eksempelvis anvendes mineralsyrer, såsom svovlsyre, phosphorsyre eller saltsyre. Ligeledes kan man i forbindelser med formlen I, hvori indeholder substi-tuenten amideret carboxy, på i og for sig kendt måde spalte amidbindingen og på denne måde overfører carbamoyl i 10 frit carboxy. Denne omsætning gennemføres i nærværelse af en katalysator, f.eks. en base, såsom et alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxid eller -carbonat, f.eks. natrium-, kalium- eller calciumhydroxid eller -carbonat, eller en syre, såsom en mineralsyre, f.eks. saltsyre, svovlsyre 15 eller phosphorsyre.
Når gruppen R'2 i forbindelserne med formlen I er en for-estret carboxygruppe, kan man overføre denne i en amideret carboxygruppe, f.eks. ved gængs solvolyse, fordelagtigt med et overskud af ammoniak, eventuelt i nærværelse af en 20 katalysator. Som katalysatorer anvendes eksempelvis syrer, såsom mineralsyrer, f.eks. saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre, eller baser, såsom alkalimetalhydroxider, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid.
25 Når gruppen R'2 i forbindelserne med formlen I er amideret carboxy, kan denne overføres i forestret carboxy f.eks. ved gængs solvolyse med en alkohol i nærværelse af en katalysator. Til dette formål anvendes eksempelvis sure katalysatorer, såsom mineralsyrer, f.eks. phosphorsyre, saltsyre el-30 ler svovlsyre.
Når substituenten i forbindelserne med formlen I er substitueret med lavalkylthio, kan denne gruppe oxideres på gængs måde til tilsvarende lavalkansulfinyl eller -sulf-onyl. Som egnede oxidationsmidler til oxidationen til 35 sulfoxidtrinnet kan eksempelvis anvendes uorganiske persyrer, såsom persyrer af mineralsyrer, f.eks. periodsyre
12 DK 157757 B
eller persvovlsyre, organiske persyrer, såsom tilsvarende percarboxyl- eller persulfonsyrer, f.eks. permyresyre, pereddikesyre, trifluorpereddikesyre eller perbenzoesyre eller p-toluenpersulfonsyre, eller blandinger af hydrogen-5 peroxid og syrer, f.eks. blandinger af hydrogenperoxid med eddikesyre.
Oxidationen gennemføres ofte i nærværelse af egnede katalysatorer, idet der som katalysatorer kan anvendes egnede syrer, såsom eventuelt substituerede carboxylsyrer, 10 f.eks. eddikesyre eller trifluoreddikesyre, eller overgangsmetaloxider, såsom oxider af grundstofferne i sidegruppe VII, f.eks. vanadium-, molybden- eller wolframoxid. Oxidationen gennemføres under milde betingelser, f.eks. ved temperaturer på fra ca. -50 til 100°C.
15 Oxidationen til sulfontrinnet kan man også gennemføre tilsvarende med dinitrogentetroxid som katalysator i nærværelse af oxygen ved lave temperaturer på samme måde som den direkte oxidation af lavalkylthio til lavalkansulfonyl.
Her anvender man dog sædvanligvis oxidationsmidlet i over-20 skud.
Forbindelser med formlen I, hvori betyder en med lav-alkylsulfinyl eller -sulfonyl substitueret aromatisk gruppe, kan på i og for sig kendt måde reduceres til de tilsvarende lavalkylthio-forbindelser, ved lavalkansulfonyl-deri-25 vaterne til lavalkan-sulfinyl. Som reduktionsmiddel kan eksempelvis anvendes katalytisk aktiveret hydrogen, idet der anvendes ædelmetaller eller oxider deraf, såsom palladium, platin eller rhodium eller deres oxider, eventuelt på et egnet bæremateriale såsom aktivt kul eller bariumsul-30 fat. Endvidere kan der anvendes reducerende metalkationer, såsom tin II-, bly II-, kobber I-, mangan II-, titan II-, vanadium II-, molybden III- eller wolfram III-forbindelser, hydrogenhalogenider, såsom hydrogenchlorid, hydrogenbromid eller hydrogeniodid, hydrider, såsom komplekse metalhydri-35 der, f.eks. lithiumaluminium-, natriumbor-, tributyltinbor-hydrid, phosphorforbindelser, såsom phosphorhalogenider,
13 DK 157757B
f.eks. phosphortrichlorid, -bromid, phosphorpentachlorid eller phosphoroxichlorid, phosphiner, såsom triphenyl-phosphin, eller phosphorpentasulfid-pyridin, eller svovlforbindelser, såsom mercaptaner, thiosyrer, såsom thio-5 phosphorsyren eller dithiocarboxy1syrer, dithionit eller svovl-oxygen-komplekser, såsom iod-pyridin-svovldioxid-kompleks.
Fremstillede salte kan på i og for sig kendt måde omdannes til de fri forbindelser, f.eks. ved behandling med et surt 10 reagens, såsom en mineralsyre, eller en base, f.eks. alka-limetalhydroxidopløsning.
De omhandlede forbindelser kan alt efter valg af udgangsstoffer og reaktionsbetingelser foreligge i form af de mulige isomere eller som blandinger deraf, f.eks. af-15 hængigt af antallet af asymmetriske carbonatomer som rene optiske isomere, såsom antipoder, eller som isomerblandin-ger, såsom racemater, diastereoisomerblandinger eller racematblandinger.
Fremstillede diastereomerblandinger og racematblandinger 20 kan som følge af bestanddelenes fysisk-kemiske forskelle adskilles på kendt måde i de rene isomere, diastereo-mere eller racemater, eksempelvis ved kromatografering og/eller fraktioneret krystallisation.
Fremstillede racemater kan endvidere adskilles i de 25 optiske antipoder på i og for sig kendt måde, f.eks.
ved omkrystallisation af et optisk aktivt opløsningsmiddel, ved hjælp af mikroorganismer eller ved omsætning af et surt slutprodukt med en optisk aktiv base, som danner salte med den racemiske syre, og adskillelse af de på 30 denne måde fremstillede salte, f.eks. på grund af forskellige opløseligheder, i de diastereomere, hvorfra antipoderne frigøres ved indvirkning af et egnet middel. Fortrinsvis isoleres den mest virksomme af de to antipoder .
14
DK 157757 B
Forbindelserne og deres salte kan også fås i form af hydrater eller indeslutte andre opløsningsmidler, som anvendes til krystallisationen.
Da de omhandlede forbindelser i fri form og i form af 5 deres salte er nært beslægtede er i det foregående og efterfølgende de fri forbindelser eller deres salte ækvivalente med de tilsvarende salte eller fri forbindelser.
Opfindelsen angår også sådanne udførelsesformer for frem-10 gangsmåden, ifølge hvilke man går ud fra på et vilkårligt trin af fremgangsmåden som mellemprodukt fremstillede forbindelser og gennemfører de manglende trin eller anvender et udgangsstof i form af et salt eller især danner det under reaktionsbetingelserne.
15 De farmacetiske præparater, som indeholder forbindelserne med formlen I eller farmaceutisk anvendelige salte deraf, er præparater til enteral, såsom oral eller rektal, og parenteral indgift samt til topisk anvendelse hos varmblodede dyr. Præparaterne indeholder det farmakologisk 20 virksomme stof alene eller i blanding med et farmaceutisk anvendeligt bæremateriale. Doseringen af det virksomme stof afhænger af arten af det varmblodede dyr, alderen og den individuelle tilstand samt indgiftsmåden. I normale tilfælde anvendes ved oral indgift en omtrentlig dagsdosis på 25 ca. 30-300 mg, fordelagtigt opdelt i flere deldoser, til et varmblodet dyr med en legemsvægt på 75 kg.
De farmaceutiske præparater indeholder f.eks. fra ca. 10 til ca. 80, fortrinsvis fra ca. 20 til ca. 60% virksomt stof. De omhandlede præparater til enteral eller parenteral 30 indgift er f.eks. sådanne i dosisenhedsformer, såsom dragéer, tabletter, kapsler eller suppositorier, endvidere ampuller. Disse fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. ved konventionelle blande-, granulerings-, dragérings-, opløsnings- eller lyofiliseringsfremgangs-
DK 157757B
15 måder. Således kan der fremstilles farmaceutiske præparater til oral indgift, når det virksomme stof kombineres med faste bærestoffer og den fremstillede blanding eventuelt granuleres, hvorpå blandingen eller granulatet, 5 om ønsket, eller om nødvendigt, efter tilsætning af egnede hjælpestoffer forarbejdes til tabletter eller dragékerner.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de efterfølgende eksempler.
10 De i litteraturen anvendte betegnelser for bindingsstederre i pyrimido-indol-ringsysternet .7 i i som ligger til grund for forbindelserne med formlen I, er ikke ensartede. I ældre litteratur betegnes bindingsste-15 derne i ringsystemet således med [3,4-a], medens der i nyere litteratur anvendes betegnelsen [1,6-a],
Af principielle grunde anvendes i det følgende betegnelsen pyrimido[1,β-a]indol for det ovenfor angivne ringsy stem.
20 Eksempel 1 7-Methoxy-l(p-chlorphenyl)-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol- 5-eddikesyreethylester-hydrochlorid_ 165 g (0,4 mol) 2-[(p-chlorbenzoyl-amino)-ethyl]-5-methoxy-indol-3-eddikesyreethylester opvarmes til kogning i 825 ml 25 phosphortrichlorid i 3 timer under tilbagesvaling, hvorefter overskud af phosphortrichlorid afdestilleres ved en badtemperatur på 60°C under svagt vakuum. Remanensen opløses i 1500 ml methylenchlorid, udrøres med 2000 ml is-
DK 157757 B
16 vand, gøres basisk ved tilsætning af 500 ml koncentreret ammoniakvand, og efter kort tids omrøring isoleres methylen-chloridfasen. Der vaskes med vand til neutral reaktion, tørres over Na2SO^, hvorefter methylenchloridet afdestille-5 res. Remanensen (136,7 g) opløses i 120 ml acetone og 500 ml ether, og til opløsningen sættes 100 ml ca. 4 N hydrogen-chloridopløsning i ether. Derved krystalliserer hydrochlor-idet af 7-methoxy-l-(p-chlorphenyl)-3,4-dihydro-pyrimido [1,6-a]indol-eddikesyreethylester.
CH-0 CHn-C00CoH[-
Vv/ 10 vv\ I . HCl
Ay
Cl
Forbindelsen frasuges og vaskes med en blanding af acetone og ether i blandingsforholdet 1:10, hvorved der fås ulige krystaller med smp. 204-208°C, som efter omkrystallisation fra en blanding af methanol og acetone har smp. 205-208°C.
15 Udgangsforbindelsen kan fremstilles på følgende måde: a) 131 g (0,45 mol) 3-benzyl-6-methoxy-tetrahydro-Y-carbolin opløses under omrøring i 1300 ml acetonitril ved 40°C, og i løbet af 10 minutter tilsættes 94 g (0,55 mol) benzylbromid. Efter kort tid begynder benzylammonium-20 derivatet at udkrystallisere. Der omrøres i yderligere ca. 15 timer ved stuetemperatur, hvorefter blandingen afkøles i et isbad, og det krystallinske produkt frasuges, smp. 150-151°C.
DK 157757B
17 b) 464 g (1 mol) af det således fremstillede N,N-diben2-yl-6-methoxy-tetrahydro-Y-carboliminiumbromid opløses i 4250 ml methanol under opvarmning til 65°C, og i løbet af 5 minutter tilsættes under omrøring en opløsning af 5 196 g (4 mol) natriumcyanid i 500 ml vand. Opløsningen opvarmes til kogning i 3 timer med tilbagesvaling. Ved afkøling udkrystalliserer efter podning 2-(dibenzylamino-ethyl)-3-cyano-methyl-5-methoxy-indol i form af farveløse krystaller med snip. 102-104°C.
10 c) 220 g (0/537 mol) af det ifølge b) fremstillede nitril opløses i 300 ml absolut ethanol, og opløsningen mættes ved -5°C med tør hydrogenchlorid. Derpå omrøres opløsningen i 5 1/2 dag ved 20°C. Man lader de udskilte krystaller bundfælde,, dekanterer den ovenstående opløs-15 ning, opløser bundfaldet i 2000 ml isvand og omrører opløsningen ved ca. 3 timer ved 20°C. Derpå gøres opløsningen basisk med koncentreret ammoniakopløsning under isafkøling, og der udrøres med 1500 ml toluen/isvand.
Den udskilte toluenfase vaskes med vand, tørres over 23 natriumsulfat og filtreres over 1000 g aluminiumoxid (aktiveringstrin 3), og der eftervaskes med toluen. Efter destillation af toluenet fås som remanens en gulbruri olie, som uden yderligere rensning underkastes hydrogenering i det efterfølgende trin d).
25 d) 181,3 g af den ifølge c) fremstillede 2-dibenzylamino- 5-methoxy-indol-3-eddiksyreethylester opløses i 1500 ml absolut alkohol, og der hydrogeneres under tilsætning af 18 g Pd/C (5%) ved normaltryk og 20-35°C. Efter optagelse af 12500 ml tilsættes yderligere 18 g katalysator, 30 og hydrogeneringen fortsættes til ophør af hydrogenoptagelsen, hvorved der i alt er optaget 17300 ml. Efter fra-filtrering af katalysatoren og vaskning med methylenchlor-id inddampes opløsningen til tørhed, og remanensen opløses i 250 ml ether. Efter podning udkrystalliserer 2-amino-35 ethy1-5-methoxy-indo1-3-eddikesyreethylesterJ. form af far veløse krystaller med smp. 79-80°C.
DK 157757 B
18 e) 61,7 g (0,223 mol) af den ifølge d) fremstillede 2-aminoethyl-5-methoxy-indol-3-eddikesyreethylester opløses i 600 ml methylenchlorid, og opløsningen overhældes med 150 ml 2 N natriumhydroxidopløsning. Under kraftig 5 omrøring tilsættes ved 0-5°C i løbet af 2 1/2 time en opløsning af 43 g (0,245 mol) p-chlorbenzoylchlorid, hvorefter der omrøres i endnu 1 time. Methylenchloridfasen isoleres, vaskes med vand, tørres over MgSO^ og inddampes til tørhed. Remanensen krystalliserer ved optagelse 10 i ether i farveløse krystaller med smp. 136-138°C, 2-[(p-chlorbenzoyl-amino)-ethyl]-5-methoxy-indol-3-eddikesyre-ethylester.
Eksempel 2 l-Phenyl-3,4-dihydro-pyrimido[l,6-a]indol-5-eddikesyre-•j 5 ethylester_ 54 g (0,154 mol) 2-(benzoylamino-ethyl)-indol-3-eddikesyre-ethylester opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 3 timer i 250 ml phosphoroxychlorid. Overskud af phosphor-oxychlorid afdestilleres i vakuum ved 60°C, og remanensen 20 udrøres i 1000 ml isvand. Den vandige opløsning klares ved filtrering over hyflo, gøres basisk med koncentreret ammoniakvand og ekstraheres med 500 ml ether. Etherfasen tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed. Remanensen opløses i 200 ml acetone, og der tilsættes 25 ml 25 af en ca. 4 N hydrogenchloridopløsning i ether. Efter podning krystalliserer hydrochloridet af l-phenyl-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5-eddikesyreethylester i gullige krystaller med smp. 172-175°C, som kan omkrystalliseres af 1 N saltsyre (smp. 187-189°C). Den fra saltet 30 frigjorte base smelter efter omkrystallisation fra ether ved 83-84°C.
Den som udgangsmateriale anvendte 2-(benzoylamino-ethyl)-indol-3-eddikesyreethylester med smp. 162-163°C kan fremstilles analogt med den i eksempel la) - e) anførte 35 f remgangsmå de.
DK 157757B
19
Eksempel 3
Analogt med den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde fremstilles ud fra 2-[(p-methylthio-benzoyl-amino)-ethyl]- 5-fluor-indol-eddikesyreethylester med smp. 157-158°C 5 7-fluor-1-(p-methylthio-phenyl-3,4-dihydro-pyrimidin [1,6-a]indol-5-eddikesyreethylester med smp. 119-120°C.
Eksempel 4
Analogt med ovenstående fremgangsmåde fremstilles ud fra 2-benzoyl-aminomethyl-4,5-dimethyl-indol-3-eddikesyre-10 ethylester med smp. 183-184°C 6,8-dimethyl-1-phenyl- 3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5-eddikesyreethylester med smp. 142-143°C.
Eksempel 5
Analogt med ovenstående fremgangsmåde fremstilles ud fra 15 2- [ (l-sulfamoyl-^-chlorbenzoyl-aminoO-ethyl] -indol-3- eddikesyreethylester med smp. 212-213°C 1-(3-sulfamoyl- 4-chlor-phenyl)-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5-eddikesyreethylester med smp. 227-228°C.
Eksempel 6 20 Analogt med ovenstående fremgangsmåde fremstillet ud fra 2-(2,6-dichlorbenzoyl-aminoethyl)-indol-3-eddikesyreethyl-ester med smp. 125-126°C 1-(2,6-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-pyrimido [1,6-a]indol-5-eddikesyreethylester med smp. 92-93°C (hydrochlorid/smp. 138-142°C).
25 Eksempel 7
Analogt med ovenstående fremgangsmåde fremstilles ud fra 2-(2-picolinoyl-amino-ethyl)-indol-3-eddikesyreethylester med smp. 117-118°C 1-(2-picolinyl)-3,4-dihydro-pyrimido [1,6-a]indol-5-eddikesyreethylester med smp. 113-114°C 30 (hydrochlorid smp. 194-204°C).
DK 157757 B
20
Eksempel 8
Analogt med ovenstående fremgangsmåde fremstilles ud fra 2-(2-thienylamino-ethyl)-indol-3-eddikesyreethylester med smp. 140-141°C hydrochloridet af l-(2-thienyl)-3,4-di-5 hydro-pyrimido[1,6-a]indol-5-eddikesyreethylester med smp. 153-157°C.
Eksempel 9 7-Methoxy-l-(p-chlorphenyl)-3,4-dihydro-[1,6-a]-indol- 5-eddikesyre_ 10 Til en opløsning af 550 g kaliumhydroxid i 200 ml vand og 1500 ml methanol sættes under omrøring 117/2 g (0,27 mol) 7-methoxy-l-(p-chlorphenyl)-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indo 1-5-eddikesyreethylester-hydrochlor id. Der omrøres i 10 timer ved stuetemperatur, hvorefter methanolet af-15 destilleres i vakuum, og remanensen opløses i 1500 ml isvand, hvorpå der tilsættes 700 ml koncentreret saltsyre under isafkøling. Det udskilte hydrochlorid frasuges og omkrystalliseres fra 2300 ml 50%'s ethanol. På denne måde fås 7-methoxy-l-(p-chlorphenyl)-3,4-dihydro-pyri-20 mido[1,6-a]indol-5-eddikesyrehydrochlorid i form af gullige krystaller med smp. 225-228°C (sønderdeling).
Eksempel 10
Analogt med ovenstående fremgangsmåde fremstilles ud fra den tilsvarende ethylester hydrochloridet af l-phenyl-3,4-25 dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5-eddikesyre med smp. 235-240°C (sønderdeling).
Eksempel 11
Analogt med ovenstående fremgangsmåde fremstilles ud fra den tilsvarende ethylester hydrochloridet af 7-fluor-l-3 o (p-methylthio-phenyl)-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5-eddikesyre med smp. 220-222°C (sønderdeling).
2, DK 157757B
Eksempel 12
Analogt med ovenstående fremgangsmåde fremstilles ud fra den tilsvarende ethylester hydrochloridet af 7-fluor-l-(p-methylsulfinyl-phenyl)-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a] 5 indol-5-eddikesyre med smp. 208-210°C (sønderdeling).
Eksempel 13
Analogt med ovenstående fremgangsmåde fremstilles ud fra den tilsvarende ethylester hydrochloridet af 6,8-dimethyl- l-phenyl-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5-eddikesyre 10 med smp. 212-220°C (sønderdeling). Det tilsvarende hemi-hydrat smelter ved en temperatur over 210°C.
Eksempel 14
Analogt med ovenstående fremgangsmåde fremstilles ud fra den tilsvarende ethylester hydrochloridet af l-(3-sulfa-1 5 moyl-4-chlor-phenyl)-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5-eddikesyre med smp. 216-220°C (sønderdeling).
Eksempel 15
Analogt med ovenstående fremgangsmåde fremstilles ud fra den tilsvarende ethylester hydrochloridet af 1-(2,6-20 dichlorphenyl)-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5-eddike-syre med smp. 270-277°C (sønderdeling). .
Eksempel 16
Analogt med ovenstående fremgangsmåde fremstilles ud fra den tilsvarende ethylester hydrochloridet af 1-(2-thienyl)-25 3,4-dihydro-pyrimido-[1,6-a]indol-5-eddikesyre med smp.
230-235°C (sønderdeling). Fra en vandig opløsning af hydrochloridet krystalliserer ved pH-værdien 6-7 1-(2-thienyl)-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5-eddike-syre som det indre salt med smp. 187-189°C,
DK 157757 B
22
Eksempel 17 l-Phenyl-3,4-dihydro-pyrimido [1,6-a j indol-5-eddikesyr eajnid 1 g (0,003 mol) 1-phenyl-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5-acetonitril opvarmes til 100°C i 10 g polyphosphorsyre 5 i 30 minutter. Reaktionsblandingen opløses i 100 ml vand, opløsningen gøres basisk under isafkøling ved tilsætning af koncentreret ammoniakvand, og reaktionsproduktet eks-traheres med methylenchlorid. Methylenchloridfasen vaskes neutral med vand, tørres over natriumsulfat, og 10 opløsningen inddampes til tørhed. Som remanens fås fast l-phenyl-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5-eddike-syreamid, som omkrystalliseres fra methanol. Der fås farveløse krystaller med smp. 239-240°C. Det tilsvarende hydrochlorid smelter ved 253-260°C (sønderdeling).
15 Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: a) 38 g (0,1 mol) 2-(dibenzylamino-ethyl)-indol-3-acetonitril sættes til 300 g polyphosphorsyre, og blandingen opvarmes til 100°C under omrøring i ca. 60 minutter.
Derpå hældes blandingen ud i 1 kg is, der gøres basisk 20 ved tilsætning af koncentreret ammoniakvand, hvorefter der ekstraheres med ether. Efter vaskning, tørring og inddampning af etherfasen fås 2-(dibenzylamino-ethyl)-in-dol-3-acetamid i form af en sirup, der kan omkrystalliseres fra en smule ether, smp. 135-136°C.
25 b) 120 g (0,3 mol) 2-(dibenzylamino-ethyl)-indol-3- acetamid hydrogeneres under tilsætning af 12 g 5%'s Pd/C i 1,2 liter methanol ved normaltryk og en temperatur på 30-35°C. Efter optagelse af 14,4 liter hydrogen afbrydes hydrogeneringen, katalysatoren frafiltreres, og 30 opløsningen inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen omkrystalliseres fra 100 ml ethanol under tilsætning af 250 ml ether. Det således fremstillede 2-aminoethyl-indol-3-acetamid smelter ved 156-157°C.
23 DK 157757B
c) Til 21,7 g (0,1 mol) 2-aminoethyl-indol-3-acetamid i en blanding af 200 ml ether og 100 ml vand sættes under god omrøring og afkøling til ca. 5°C 17,5 ml (0,15 mol) benzoylchlorid, og lidt efter lidt tilsættes dråbevis 5 100 ml 2 N natriumhydroxidopløsning. Reaktionen er af sluttet efter ca. 1 time. Derefter omrøres blandingen i yderligere 1 time ved 0-5°C, hvorpå der frasuges det udskilte 2-(benzoylamino-ethyl)-indol-3-acetamid med smp. 223-225°C.
10 d) 1,6 g (0,005 mol) 2-(benzoylamino-ethyl)-indol-3-acetamid opvarmes i 16 ml phosphoroxichlorid i 2 timer under tilbagesvaling. Overskud af phosphoroxichloridet afdestilleres, den olieagtige remanens optages i vand, og biprodukter dannet ved reaktionen fjernes ved ekstrak-15 tion med ether. Til den vandige fase sættes under afkøling koncentreret ammoniakvand, hvorefter der ekstraheres med ether. Efter vaskning, tørring og inddampning af etherfa-sen fås l-phenyl-3,4-dihydro-pyrimido[l,6-a]indol-5-aceto-nitril i form af en gullig olie, som ved opløsning i meth-20 anol og tilsætning af etherisk saltsyre kan overføres i et krystallinsk hydrochlorid med smp. 195-205°C.
Eksempel 18
Analogt med den i eksempel 17 beskrevne fremgangsmåde fremstilles ud fra 1-(3-sulfamoyl-4-chlor-phenyl)-3,4-25 dihydro-pyrimido-[1,6-a]indol-5-acetonitril med smp.
280-285°C hydrochloridet af l-(3-sulfamoyl-4-chlor-phenyl)- 3,4-dihydro-pyrimido[l,6-a]indol-5-acetamid med smp.
249-257°C (sønderdeling).
Eksempel 19 30 12 g (0,03 mol) 1-(p-methylthio-phenyl)-3,4-dihydro- pyrimido [1,6-a]indol-5-eddikesyreethylester opløses i 120 ml iseddike, og der tilsættes 4 ml 30%'s hydrogen-peroxid. Blandingen henstilles i ca. 20 timer ved stue-
DK 157757 B
24 temperatur, hvorpå den hældes ud i 1 liter isvand, blandingen gøres basisk med koncentreret ammoniakvand og eks-traheres med ethylacetat. Ethylacetatfasen vaskes, tørres og inddampes. Den fremstillede 1-(p-methylsulfoxy-5 phenyl)-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5-eddikesyre-ethylester udkrystalliserer fra ether i gullige krystaller med smp. 150-151°C.
Eksempel 20
Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde frem-10 stilles ud fra 2-[(p-methylthio-phenyl-amino)-ethyl]-5- fluor-indol-5-eddikesyreethylester hydrochloridet af 7-fluor-1-(p-methylthio-phenyl)-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]-indol-3-eddikesyreethylester med smp. 210°C (sønderdeling) og ud fra 2-[(p-chlormethyl-thio-phenyl-amino)-ethyl]-5-15 fluor-indol-3-eddikesyreethylester hydrochloridet af 7-fluor-1-(p-chlormethylthio-phenyl)-3,4-dihydro-pyrimido [1, 6-a] indol-5-eddikesyreethylester med smp. 198-202°C.
Eksempel 21 20 Analogt med den i eksempel 19 beskrevne fremgangsmåde fremstilles ud fra 7-fluor-1-(p-methylthio-phenyl)- 3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5-eddikesyreethylester-hydrochlorid hydrochloridet af 7-fluor-1-(p-methylsulf-oxyphenyl)-3,4-dihydro-pyrimido-[1,6-a]indol-5-eddikesyre-25 ethylester med smp. 261-264°C.
Eksempel 22
Analogt med den i eksempel 9 beskrevne fremgangsmåde fremstilles ved forsæbning af 7-fluor-1-(p-methylthio-phenyl)-pyrimido[1,6-a]indol-5-eddikesyreethylester 7-fluor-l-30 (p-methylthio-phenyl)-pyrimido-[1,6-a]indo1-5-eddike syre med smp. 213-220°C (sønderdeling).
DK 157757B
25
Eksempel 23 7-Fluor-l-(p-methylthio-phenyl)-pyrimido[1,6-a]indol-5-eddlkesyreethylester_ 2 g 7 fluor-1-(p-methylthio-phenyl)-3,4-dihydro-pyrimido 5 [1,6-a]indol-5-eddikesyreethylester opvarmes til tilbage svaling i 20 ml diphenylether med 0,5 g palladium/kul (10%) under omrøring. Efter 2 timers forlæb tilsættes yderligere 0,5 g palladium/kul, og blandingen opvarmes i yderligere 3 timer. Efter frafiltrering af katalysatoren 10 inddampes reaktionsblandingen i vakuum, remanensen optages i lidt ethylacetat og kromatograferes over kiselgel. Med hexan/ethylacetat (9:1) fås fraktioner, som efter inddampning og omkrystallisation fra ether giver 7-fluor-1-(p-methylthio-phenyl)-pyrimido[1,6-a]indol-5-ed-15 dikesyreethylester med smp. 120-122°C.
F CHo-C00CoHc ΎυΥ
Ar ch3s På analog måde fremstilles l-phenyl-pyrimido[l,6-a]indol-5-eddikesyreethylester med smp. 59-62°C og 7-methoxy-l-(p-chlorphenyl)-pyrimido[1,6-a]indol-5-eddikesyreethyl-20 ester, smp. 130-131°C.
Eksempel 24 1,0 g (0,003 mol) l-phenyl-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]-indol-5-acetonitril omrøres i 50 ml absolut ethanol og 50 ml med hydrogenchlorid mættet ethanol i 48 timer ved
DK 157757B
26 0°C. Derefter afdestilleres opløsningsmidlet under formindsket tryk. Det tilbageblevne rå hydrochlorid af 1-phenyl-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5-acetiminoethyl-ether suspenderes i 10 ml vand og opvarmes under omrø-5 ring i 15 minutter til 40°C. Efter afkøling udkryatalli-serer l-phenyl-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5-eddike-syreethylester-hydrochlorid, som efter omkrystallisation fra 1 N saltsyre giver krystaller med smp. 187-189°C.
Eksempel 25 10 3,84 g (0,01 mol) 7-fluor-1-(p-methylsulfoxy-phenyl)- 3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]-indol-5-eddikesyreethylester opvarmes under tilbagesvaling i 500 ml ethylacetat med 40 g desaktiveret Raney-nikkel under omrøring i 2 timer.
Derpå frafiltreres katalysatoren, og filtratet inddampes 15 under formindsket tryk. Remanensen omkrystalliseres fra ether, og der fås 7-fluor-l-(p-methylthio-phenyl)-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5-eddikesyreethylester med smp. 119-120°C.
Eksempel 26 20 Tabletter indeholdende 25 mg virksomt stof, f.eks. 7-fluor-1-(p-methylthio-phenyl)-3,4-dihydro-pyrimido-[1,6-a]indol-5-eddikesyre eller et salt deraf, f.eks. hydrochlorid, kan fremstilles på følgende måde:
Bestanddele (til 1000 tabletter): 25 Virksomt stof 25,0 g
Lactose 100,7 g
Hvedestivelse 7,5 g
Polyethylenglycol 6000 5,0 g
Talkum 5,0 g 30 Magnesiumstearat 1/8 g
Demineraliseret vand g.s.
DK 157757 B
27
Fremstilling
Samtlige faste bestanddele sigtes først gennem en sigte med en maskevidde på 0,6 mm. Derpå blandes det virksomme stof, lactosen, talkummet og magnesiumstearatet med halv-5 delen af stivelsen. Den øvrige halvdel af stivelsen suspenderes i 40 ml vand, og suspensionen sættes til en kogende opløsning af polyethylenglycolen i 100 ml vand.
Det fremstillede stivelsesklister sættes til hovedmængden, og blandingen granuleres, om nødvendigt under til-10 sætning af vand. Granulatet tørres natten over ved 35°C, trykkes gennem en sigte med en maskevidde på 1,2 mm og presses til dobbelt konkave tabletter med en diameter på ca. 6 mm.
På tilsvarende måde kan der også fremstilles tabletter 15 indeholdende 25 mg af en af de i eksemplerne 1 til 19 nævnte forbindelser med formlen I, idet forbindelserne også kan anvendes i form af syreadditionssalte, såsom hydrochlorider, og forbindelser, hvori R2 er 1-carboxy-methyl, tillige i form af salte med baser, såsom natrium-, 20 kalium- eller zinksalte.
Eksempel 27
Tyggetabletter indeholdende 30 mg virksomt stof, f.eks.
7-fluor-1-(p-methylthio-phenyl)-3,4-dihydro-pyrimido [1,6-a]indol-5-eddikesyre eller et salt deraf, f.eks.
25 hydrochloridet, kan fremstilles på følgende måde:
Sammensætning (til 1000 tabletter):
Virksomt stof 30,0 g
Mannitol 267,0 g
Lactose 179,5 g 30 Talkum 20,0 g
Glycin 12,5 g
Stearinsyre 10,0 g
Saccharin 1,0 g 5%'s gelatineopløsning q.s.
DK 157757B
28
Fremstilling
Alle faste bestanddele sigtes først gennem en sigte med en maskevidde på 0,25 mm. Mannitolen og lactosen blandes, granuleres under tilsætning af gelatineopløsning, presses 5 gennem en sigte med en maskevidde på 2 mm, tørres ved 50°C og presses endnu en gang gennem en sigte med en maskevidde på 1,7 mm. Det virksomme stof, glycinet og saccharinet blandes omhyggeligt, mannitolen, lactosegranulatet, stearinsyren og talkummet tilsættes, og det hele blandes 10 grundigt og komprimeres til dobbelt konkave tabletter med en diameter på ca. 100 mm og med delekærv på oversiden.
På tilsvarende måde kan der også fremstilles tyggetabletter indeholdende 30 mg af en af de i eksemplerne 1 til 19 nævnte forbindelser med formlen I, idet forbindelserne 15 også kan anvendes i form af syreadditionssalte, såsom hydrochlorider, og forbindelser, hvori er 1-carboxy-methyl, også i form af salte med baser, såsom natrium-, kalium- eller zinksalte.
Eksempel 28 20 Tabletter indeholdende 100 mg virksomt stof, f.eks. 7-fluor-1-(p-methylthio-phenyl)-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a] indol-5-eddikesyre eller et salt deraf, f.eks. hydrochlor-idet, kan fremstilles på følgende måde:
Sammensætning (til 1000 tabletter): 25 Virksomt stof 100,0 g
Lactose 248,5 g
Majsstivelse 17,5 g
Polyethylenglycol 6000 5,0 g
Talkum 15,0 g 30 Magnesiumstearat 4,0 g
Demineraliseret vand q.s.
Fremstilling
De faste bestanddele sigtes gennem en sigte med en maskevidde på 0,6 mm. Derefter foretages grundig blanding af 35 det virksomme stof, lactose, talkum, magnesiumstearat og
DK 157757 B
29 halvdelen af stivelsen. Den anden halvdel af stivelsen suspenderes i 65 ml vand, og denne suspension sættes til en kogende opløsning af polyethylenglycolen i 260 ml vand. Det fremstillede klister sættes til de pulverformi-5 ge stoffer, det hele blandes og granuleres, om nødvendigt under tilsætning af vand. Granulatet tørres natten over ved 35°C, sigtes gennem en sigte med en maskevidde på 1,2 mm og presses til dobbelt konkave tabletter med en diameter på ca. 10 mm og med delekærv på oversiden.
10 På analog måde kan der også fremstilles tabletter indeholdende 100 mg af en forbindelse med formlen I fremstillet ifølge eksemplerne 1 til 25, idet forbindelserne også kan anvendes i form af syreadditionssalte, såsom hydrochlorider, og forbindelser, hvori betyder 1-15 carboxymethyl, også i form af salte med baser, såsom natrium-, kalium- eller zinksalte.
Claims (6)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk virksomme pyrimido/1,6-a7indol-5-eddikesyrederivater med formlen ^/CH2-R'2 Ph |] I 5 (I) i ’ hvori R^ betyder usubstitueret eller en eller to gange med halogen, lavalkoxy, lavalkylthio, halogeniavalkylthio, lav-alkansulfinyl, lavalkansulfonyl og/eller sulfamoyl substitueret phenyl, picolinyl eller thienyl, R'2 betyder carb-10 oxy, lavalkoxycarbonyl eller carbamoyl, 1,2-phenylenringen Ph er usubstitueret eller substitueret en eller to gange med halogen, lavalkyl og/eller lavalkoxy, og den stiplede linie betyder, at der også kan foreligge en dobbeltbinding, idet de med "lav" betegnede grupper indeholder højst 4 ΟΙ 5 atomer, eller deres salte, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med formlen ^ch2-R’2 Ph I I (IVa) X1 hvori Ph, R^ og R?2 har ovennævnte betydninger, betyder 20 hydrogen, og betyder en gruppe med formlen -CH2-CH2-NH“C(=0)-1^ eller -CH=CH-NH-C( =0)-Rx, eller et salt deraf cycliseres i nærvær af en sur katalysator, eller DK 157757 B b) i en forbindelse med formlen CH2-R"2 Ph I L JL (x) j hvori Ph og R^ har ovennævnte betydninger, og R"2 betyder fra R'2 forskellig funktionelt modificeret carboxy, eller i 5 et salt deraf overføres R"2, om nødvendigt ved hjælp af en syre eller base, ved hydrolyse til carboxy R’2, ved alkoho-lyse med en lavalkanol til lavalkoxycarbonyl R'2 eller ved ammonolyse til carbamoyl R'2, eller c) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori
10 R'2 betyder lavalkoxycarbonyl eller carbamoyl, den stiplede linie betyder, at der foreligger en dobbeltbinding, og R·^ og Ph har ovennævnte betydninger, dehydrogeneres en forbindelse med formlen ^CH2-R,2 Ph I i (I'} Rx 15 eller et salt deraf under anvendelse af et dehydrogene-ringsmiddel under fraspaltning af hydrogen ved samtidig dannelse af en ekstra binding, eller d) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori R'2 betyder carboxy, og R^ og Ph har ovennævnte betydnin- 20 ger, hydrolyseres en forbindelse med formlen I, hvori R’2 betyder lavalkoxycarbonyl eller carbamoyl, eller et salt deraf, om nødvendigt ved hjælp af en syre eller base, eller DK 157757 B e) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori R'2 betyder lavalkoxycarbonyl eller carbamoyl, og R-l og Ph har ovennævnte betydninger, forestres eller amideres med ammoniak en forbindelse med formlen I eller et salt deraf, 5 hvori R' 2 betyder carboxy, eller f) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori R-j_ betyder med lavalkylthio substitueret phenyl, og R*2 og Ph har ovennævnte betydninger, reduceres en forbindelse med formlen I, hvori R^ betyder med lavalkansulfinyl eller 10 -sulfonyl substitueret phenyl, eller et salt deraf ved hjælp af et reduktionsmiddel, eller g) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori R^ betyder med lavalkansulfinyl eller -sulfonyl substitueret phenyl, og R'2 og Ph har ovennævnte betydninger, oxideres 15 en forbindelse med formlen I, hvori R-^ betyder med lavalkylthio substitueret phenyl, eller et salt deraf ved hjælp af et oxidationsmiddel, hvorpå, om ønsket, en fri forbindelse med formlen I omdannes til et salt eller et salt omdannes til en fri forbin-20 delse med formlen I eller til et andet salt.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 7-meth-oxy-1-(p-chlorphenyl)-3,4-dihydro-pyrimido/l,6-a7~5-eddike-syre eller et salt deraf, kendetegnet ved, at der gås ud fra forbindelser med formlerne IVa, X, 1’ eller 25 1 eller et salt deraf.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 7- fluor-1-(p-methylthiophenyl)-3,4-dihydro-pyrimido/l,6-a7in-dol-5-eddikesyre eller et salt deraf, kendetegnet ved, at der gås ud fra forbindelser med formlerne IVa, X, 1' 30 eller I eller et salt deraf.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 7- fluor-1-(p-methylthiophenyl)-3,4-dihydro-pyrimido/l,6-§7in- DK 157757B dol-5-eddikesyreethylester eller et salt deraf, kendetegnet ved, at der gås ud fra forbindelser med formlerne IVa, X, 1' eller I eller et salt deraf.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 7- 5 fluor-1-(p-methylthiophenyl)-pyrimido/1,6-§7indol-5-eddikesyre, ethylesteren eller et salt deraf, kendetegnet ved, at der gås ud fra forbindelser med formlerne IVa, X, 1' eller I eller et salt deraf.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af l-(2-10 thienyl)-3,4-dihydro-pyrimido/!L,6-a7indol-5-eddikesYre eller et salt deraf, kendetegnet ved, at der gås ud fra forbindelser med formlerne IVa, X, 1' eller I eller et salt deraf.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH170380 | 1980-03-04 | ||
| CH170380 | 1980-03-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK95081A DK95081A (da) | 1981-09-05 |
| DK157757B true DK157757B (da) | 1990-02-12 |
| DK157757C DK157757C (da) | 1990-07-16 |
Family
ID=4216625
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK095081A DK157757C (da) | 1980-03-04 | 1981-03-03 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk virksomme pyrimidooe1,6-aaaindol-5-eddikesyrederivater eller salte deraf |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0035474B1 (da) |
| JP (1) | JPS56138188A (da) |
| KR (5) | KR850000045B1 (da) |
| AT (1) | ATE13673T1 (da) |
| AU (1) | AU544236B2 (da) |
| CA (1) | CA1161433A (da) |
| CY (1) | CY1340A (da) |
| DD (1) | DD156599A5 (da) |
| DE (1) | DE3170801D1 (da) |
| DK (1) | DK157757C (da) |
| ES (3) | ES8301989A1 (da) |
| FI (1) | FI74007C (da) |
| GB (1) | GB2070608B (da) |
| GR (1) | GR74470B (da) |
| HK (1) | HK80086A (da) |
| HU (1) | HU186385B (da) |
| IE (1) | IE50985B1 (da) |
| IL (1) | IL62249A (da) |
| KE (1) | KE3646A (da) |
| MY (1) | MY8600361A (da) |
| NO (1) | NO156012C (da) |
| NZ (1) | NZ196393A (da) |
| PT (1) | PT72597B (da) |
| ZA (1) | ZA811398B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4444768A (en) * | 1980-03-04 | 1984-04-24 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimido[1,6-a]indoles, pharmaceutical preparations containing them, and methods of treating pain and inflammation with them |
| DE3270406D1 (en) * | 1981-08-03 | 1986-05-15 | Ciba Geigy Ag | Amidines, process for their preparation, pharmaceutical compounds containing them and their use |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4307234A (en) * | 1978-09-11 | 1981-12-22 | American Home Products Corp. | Pyrimido[1,6-a]indole derivatives |
-
1981
- 1981-02-26 EP EP81810064A patent/EP0035474B1/de not_active Expired
- 1981-02-26 DE DE8181810064T patent/DE3170801D1/de not_active Expired
- 1981-02-26 AT AT81810064T patent/ATE13673T1/de active
- 1981-02-27 DD DD81227945A patent/DD156599A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-02 PT PT198172597A patent/PT72597B/pt unknown
- 1981-03-02 ES ES499973A patent/ES8301989A1/es not_active Expired
- 1981-03-02 FI FI810647A patent/FI74007C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-03-02 GR GR64268A patent/GR74470B/el unknown
- 1981-03-02 CA CA000372095A patent/CA1161433A/en not_active Expired
- 1981-03-02 IL IL62249A patent/IL62249A/xx unknown
- 1981-03-03 NZ NZ96393A patent/NZ196393A/xx unknown
- 1981-03-03 AU AU68016/81A patent/AU544236B2/en not_active Ceased
- 1981-03-03 DK DK095081A patent/DK157757C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-03-03 CY CY1340A patent/CY1340A/xx unknown
- 1981-03-03 IE IE455/81A patent/IE50985B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-03-03 HU HU81531A patent/HU186385B/hu unknown
- 1981-03-03 NO NO810719A patent/NO156012C/no unknown
- 1981-03-03 ZA ZA00811398A patent/ZA811398B/xx unknown
- 1981-03-04 KR KR1019810000711A patent/KR850000045B1/ko active
- 1981-03-04 JP JP3001481A patent/JPS56138188A/ja active Granted
- 1981-05-03 GB GB8106589A patent/GB2070608B/en not_active Expired
-
1982
- 1982-02-16 ES ES509645A patent/ES8402301A1/es not_active Expired
- 1982-07-30 ES ES514590A patent/ES514590A0/es active Granted
-
1984
- 1984-08-27 KR KR1019840005218A patent/KR850000044B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-08-27 KR KR1019840005217A patent/KR850000062B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-08-27 KR KR1019840005215A patent/KR850000060B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-08-27 KR KR1019840005216A patent/KR850000061B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-06-11 KE KE3646A patent/KE3646A/xx unknown
- 1986-10-23 HK HK800/86A patent/HK80086A/xx unknown
- 1986-12-30 MY MY361/86A patent/MY8600361A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5338849A (en) | Azaindoles, preparation processes and medicinal products containing them | |
| DK170444B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af bicycliske aminosyrederivater og deres fysiologisk uskadelige salte | |
| EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| KR950007753B1 (ko) | 신규 인돌 유도체, 그 제조방법 및 그를 함유하는 의약 조성물 | |
| US4059621A (en) | Substituted benzamido propanolamines | |
| CZ289787A3 (cs) | Substituovaný benzamidový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek na jeho bázi | |
| OA11820A (en) | Functionalized heterocycles as chemokine receptor modulators. | |
| NO164349B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter. | |
| KR20050087792A (ko) | 피리도피리미디논 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물 | |
| US20060234997A1 (en) | Tetrahydro-pyridoazepin-8-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia | |
| FI63402C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara d- och d1-trans-5-fenyl 2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)indolderivat | |
| US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| DK157757B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk virksomme pyrimidooe1,6-aaaindol-5-eddikesyrederivater eller salte deraf | |
| CA2655399A1 (en) | Pyrrolidine derivatives having activity at the glyt1 transporter | |
| EP0424851A1 (en) | Quinolone compounds and a process for their preparation | |
| US3972994A (en) | Disubstituted azabicycloalkanes | |
| AU699636B2 (en) | Bicyclic amino group-substituted pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof and salts thereof, and bicyclic amines useful as intermediates thereof | |
| DK170670B1 (da) | Kondenserede diazepinoner, fremgangsmåde til deresfremstilling, lægemidler indeholdende en sådan diazepinon, samt anvendelse af sådanne diazepinoner til fremstilling af lægemidler | |
| US4252811A (en) | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents | |
| GB2030133A (en) | Tetrahydrothiopyrano (2,3-b) indole derivatives | |
| EP0646116B1 (en) | Process and intermediates for bis-aza-bicyclic anxiolytic agents | |
| DK143752B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridobenzodiazepinoner eller farmakologisk acceptable salte deraf | |
| NO155135B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-amino-1-benzoxepin-derivater. | |
| AU622506B2 (en) | Novel derivatives of 1,7-(imidazo-(1,2-a)pyridine)5'-6'h) ones | |
| AU603081B2 (en) | Symmetrical O-substituted dioximes of benzo-fused beta- diketocycloalkylenes, the processes for their preparation and their application as drugs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AHS | Application shelved for other reasons than non-payment | ||
| PBP | Patent lapsed |