NO155135B - Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-amino-1-benzoxepin-derivater. - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-amino-1-benzoxepin-derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO155135B NO155135B NO802325A NO802325A NO155135B NO 155135 B NO155135 B NO 155135B NO 802325 A NO802325 A NO 802325A NO 802325 A NO802325 A NO 802325A NO 155135 B NO155135 B NO 155135B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzoxepin
- formula
- methylamino
- tetrahydro
- acid addition
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- LIYVVGRAWVYPBS-UHFFFAOYSA-N 1-benzoxepin-3-amine Chemical class C1=CC(N)=COC2=CC=CC=C21 LIYVVGRAWVYPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 17
- -1 3,4-methylenedioxy Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 8
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 6
- JWUPWOYNGNTOKD-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound OC1CC(NC)COC2=CC=CC=C21 JWUPWOYNGNTOKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QEPPAFNHWQMPAO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical class O1CC(N)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 QEPPAFNHWQMPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- MUZPHQWEBODJTH-CBAPKCEASA-N (3s,5s)-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical class O[C@H]1C[C@H](N)COC2=CC=CC=C21 MUZPHQWEBODJTH-CBAPKCEASA-N 0.000 claims description 4
- BAGSSJQOBUWNGH-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3,4-dihydro-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical class O=C1CC(N)COC2=CC=CC=C21 BAGSSJQOBUWNGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- FQJYQXONIGBDNO-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 FQJYQXONIGBDNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BPQVCZBLBPZORI-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)-3,4-dihydro-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O=C1CC(NC)COC2=CC=CC=C21 BPQVCZBLBPZORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- NLOOZSXRRUKZSU-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-3-(methylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound OC1CC(NC)COC2=CC=C(C)C=C21 NLOOZSXRRUKZSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 3
- NNNVUQRZTOSSPB-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(methylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound OC1CC(NC)COC2=CC=C(Cl)C=C21 NNNVUQRZTOSSPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- MLCGQYYNYSXDFI-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-3-(methylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC)=CC(=O)C2=CC(C)=CC=C21 MLCGQYYNYSXDFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 6
- 230000004899 motility Effects 0.000 abstract description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 7
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JWUPWOYNGNTOKD-WPRPVWTQSA-N (3s,5s)-3-(methylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound O[C@H]1C[C@H](NC)COC2=CC=CC=C21 JWUPWOYNGNTOKD-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUEHRQQYIFZVFE-ONGXEEELSA-N (3s,5s)-3-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound O[C@H]1C[C@H](N(C)C)COC2=CC=CC=C21 UUEHRQQYIFZVFE-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- ZXCBMTVJPMHQBK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-3-amine Chemical compound O1CC(N)CCC2=CC=CC=C21 ZXCBMTVJPMHQBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRBXPMRKSRRVRM-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=C1NCCC1=CC=CC=C1 JRBXPMRKSRRVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZILCLUARAQDYIS-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=C1NCC1=CC=CC=C1 ZILCLUARAQDYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDWAFJLFRMNCL-UHFFFAOYSA-N 3-(butylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NCCCC)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 WFDWAFJLFRMNCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJZNYNQDWFZWAO-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(N(C)C)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 YJZNYNQDWFZWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUZPHQWEBODJTH-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical class OC1CC(N)COC2=CC=CC=C21 MUZPHQWEBODJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUNNELVORNCPHR-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=C1N1CCOCC1 BUNNELVORNCPHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYLOQXPQEZSUKR-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-yl-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=C1N1CCCCC1 JYLOQXPQEZSUKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 2
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 206010060865 duodenogastric reflux Diseases 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 2
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- CSIOYUAHLJGWCK-DOTOQJQBSA-N (3S,5R)-3-(2-phenylethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CCN[C@@H]1COC2=C([C@@H](C1)O)C=CC=C2 CSIOYUAHLJGWCK-DOTOQJQBSA-N 0.000 description 1
- OXAINOXCUOUXBA-GOEBONIOSA-N (3S,5R)-3-(benzylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N[C@@H]1COC2=C([C@@H](C1)O)C=CC=C2 OXAINOXCUOUXBA-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- ISVMHEOSAYDVNV-WCQYABFASA-N (3S,5R)-3-(butylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound C(CCC)N[C@@H]1COC2=C([C@@H](C1)O)C=CC=C2 ISVMHEOSAYDVNV-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- UUEHRQQYIFZVFE-GXSJLCMTSA-N (3S,5R)-3-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound CN([C@@H]1COC2=C([C@@H](C1)O)C=CC=C2)C UUEHRQQYIFZVFE-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- KTQQEWHPKMZRBB-CMPLNLGQSA-N (3S,5R)-3-(propan-2-ylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound C(C)(C)N[C@@H]1COC2=C([C@@H](C1)O)C=CC=C2 KTQQEWHPKMZRBB-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 1
- YXMHVUDCSOHPDE-WCQYABFASA-N (3S,5R)-3-morpholin-4-yl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound O1CCN(CC1)[C@@H]1COC2=C([C@@H](C1)O)C=CC=C2 YXMHVUDCSOHPDE-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- QFFYUCTZKXECQS-WCQYABFASA-N (3S,5R)-3-pyrrolidin-1-yl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound N1(CCCC1)[C@@H]1COC2=C([C@@H](C1)O)C=CC=C2 QFFYUCTZKXECQS-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- GIEZQTQFOICVJK-QUBYGPBYSA-N (3S,5R)-7,8-dichloro-3-(methylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound CN[C@@H]1COC2=C([C@@H](C1)O)C=C(C(=C2)Cl)Cl GIEZQTQFOICVJK-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- NNNVUQRZTOSSPB-WCBMZHEXSA-N (3S,5R)-7-chloro-3-(methylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound CN[C@@H]1COC2=C([C@@H](C1)O)C=C(C=C2)Cl NNNVUQRZTOSSPB-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- MUFQWDAMZVPVCD-WCBMZHEXSA-N (3S,5R)-8-chloro-3-(methylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound CN[C@@H]1COC2=C([C@@H](C1)O)C=CC(=C2)Cl MUFQWDAMZVPVCD-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- CSIOYUAHLJGWCK-RDJZCZTQSA-N (3S,5S)-3-(2-phenylethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CCN[C@@H]1COC2=C([C@H](C1)O)C=CC=C2 CSIOYUAHLJGWCK-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- OXAINOXCUOUXBA-HOCLYGCPSA-N (3S,5S)-3-(benzylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N[C@@H]1COC2=C([C@H](C1)O)C=CC=C2 OXAINOXCUOUXBA-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- ISVMHEOSAYDVNV-AAEUAGOBSA-N (3S,5S)-3-(butylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound C(CCC)N[C@@H]1COC2=C([C@H](C1)O)C=CC=C2 ISVMHEOSAYDVNV-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- LSOBLZFPQOZXJE-AAEUAGOBSA-N (3S,5S)-3-(diethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound C(C)N([C@@H]1COC2=C([C@H](C1)O)C=CC=C2)CC LSOBLZFPQOZXJE-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- KTQQEWHPKMZRBB-JQWIXIFHSA-N (3S,5S)-3-(propan-2-ylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound C(C)(C)N[C@@H]1COC2=C([C@H](C1)O)C=CC=C2 KTQQEWHPKMZRBB-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 1
- YXMHVUDCSOHPDE-AAEUAGOBSA-N (3S,5S)-3-morpholin-4-yl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound O1CCN(CC1)[C@@H]1COC2=C([C@H](C1)O)C=CC=C2 YXMHVUDCSOHPDE-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- QFFYUCTZKXECQS-AAEUAGOBSA-N (3S,5S)-3-pyrrolidin-1-yl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound N1(CCCC1)[C@@H]1COC2=C([C@H](C1)O)C=CC=C2 QFFYUCTZKXECQS-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- GIEZQTQFOICVJK-WKEGUHRASA-N (3S,5S)-7,8-dichloro-3-(methylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound CN[C@@H]1COC2=C([C@H](C1)O)C=C(C(=C2)Cl)Cl GIEZQTQFOICVJK-WKEGUHRASA-N 0.000 description 1
- WCDHGUIVSKAJDW-KXNXZCPBSA-N (3s,5r)-3-(methylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.O[C@@H]1C[C@H](NC)COC2=CC=CC=C21 WCDHGUIVSKAJDW-KXNXZCPBSA-N 0.000 description 1
- MUZPHQWEBODJTH-IONNQARKSA-N (3s,5r)-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound O[C@@H]1C[C@H](N)COC2=CC=CC=C21 MUZPHQWEBODJTH-IONNQARKSA-N 0.000 description 1
- KYRVDFBYINNTBR-UHFFFAOYSA-N 1,3,5,2,4-trioxadithiepane 2,2,4,4-tetraoxide Chemical compound O=S1(=O)OCCOS(=O)(=O)O1 KYRVDFBYINNTBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLBCQBRUFJODSQ-UHFFFAOYSA-N 1-benzoxepin-5-ol Chemical compound OC1=CC=COC2=CC=CC=C12 KLBCQBRUFJODSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXHBBPNYWKGNHL-UHFFFAOYSA-N 1-benzoxepine-3,5-dione Chemical class O=C1CC(=O)COC2=CC=CC=C21 VXHBBPNYWKGNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBKLCTGJSMNFBR-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethylamino)-3,4-dihydro-2h-1-benzoxepin-5-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC2=CC=CC=C2C(=O)CC1NCCC1=CC=CC=C1 UBKLCTGJSMNFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDFGAHMZDIFQCQ-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylamino)-3,4-dihydro-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=O)CC1NCC1=CC=CC=C1 GDFGAHMZDIFQCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBQZTGAJUAZYSA-UHFFFAOYSA-N 3-(butylamino)-3,4-dihydro-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O=C1CC(NCCCC)COC2=CC=CC=C21 PBQZTGAJUAZYSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXKZVTNWKFLXHJ-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(N(CC)CC)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 AXKZVTNWKFLXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICMZNDVIDGXNEO-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-3,4-dihydro-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O=C1CC(N(C)C)COC2=CC=CC=C21 ICMZNDVIDGXNEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCHSVLPEJPAZBP-UHFFFAOYSA-N 3-(propan-2-ylamino)-3,4-dihydro-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O=C1CC(NC(C)C)COC2=CC=CC=C21 CCHSVLPEJPAZBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPDQMHHPLDWQI-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(dimethylamino)propylamino]-3,4-dihydro-2h-1-benzoxepin-5-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1CC(NCCCN(C)C)COC2=CC=CC=C21 CBPDQMHHPLDWQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOATYHDWYZOONS-UHFFFAOYSA-N 3-pyrrolidin-1-yl-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=C1N1CCCC1 XOATYHDWYZOONS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GASXSJYBQJOITL-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-(methylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC)=CC(=O)C2=CC(Br)=CC=C21 GASXSJYBQJOITL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLEHXIHPRHWOML-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-[3-(dimethylamino)propylamino]-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NCCCN(C)C)=CC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 CLEHXIHPRHWOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYQSDRIMOCNZJR-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-[3-(dimethylamino)propylamino]-3,4-dihydro-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O=C1CC(NCCCN(C)C)COC2=CC=C(Cl)C=C21 BYQSDRIMOCNZJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPHFZCDPYBUAU-UHFFFAOYSA-N Bromocresolgreen Chemical compound CC1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C(=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 FRPHFZCDPYBUAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQUMAOABLMTHFG-GXTWGEPZSA-N CN(CCCN[C@@H]1COC2=C([C@@H](C1)O)C=CC=C2)C Chemical compound CN(CCCN[C@@H]1COC2=C([C@@H](C1)O)C=CC=C2)C UQUMAOABLMTHFG-GXTWGEPZSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCDHGUIVSKAJDW-GNAZCLTHSA-N Cl.O[C@H]1C[C@H](NC)COC2=CC=CC=C21 Chemical compound Cl.O[C@H]1C[C@H](NC)COC2=CC=CC=C21 WCDHGUIVSKAJDW-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 1
- 206010013082 Discomfort Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010057969 Reflux gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002318 cardia Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 description 1
- 230000007661 gastrointestinal function Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960004184 ketamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved
fremstilling av terapeutisk aktive 3-amino-l-benzoxepin-
derivater og salter derav.
Til oppgave for foreliggende oppfinnelse lå fremstill-
ingen av nye forbindelser med verdifulle farmakologiske og terapeutiske egenskaper.
Overraskende nok har det vist seg at de nye 3-amino-l-benzoxepinderivater har en god virkning på motiliteten av magen.
Gjenstand for oppfinnelsen er derfor en analogifremgangs-
måte ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-amino-l-benzoxepinderivater med formelen:
hvor og R2 uavhengig av hverandre er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer som eventuelt på enden
•kan ha en usubstituert fenylgruppe, eller en av de to grupper R^ og R2 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5
carbonatomer, og den annen er en alkylgruppe med 2-5 carbon-
atomer som på enden er substituert med en NR^Rg-gruppe i hvilken 'R7 og Rg uavhengig av hverandre er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, eller alkylgruppene R^,'
og R;2 kan være forbundet direkte eller over et heteroatom 0,
• til en 5- til 7-leddet ring, en av de to gruppene R^ og R^
er et hydrogenatom og den annen er en hydroxygruppe, eller begge grupper R3 og R4 er sammen oxygen, R5 og Rg uavhengig av hverandre er hydrogenatom, halogenatom eller alkyl, idet alkylgruppen alltid har 1-4 carbonatomer, og deres stereo-
isomerer samt syreaddisjonssaltene derav,
3-amino-l-benzoxepinderivatene med formel I, hvor en av de to substituenter R^ og R4 er hydrogen og den annen er hydroxy, lar seg skille i racemat med cis-, hhv. trans-
konfigurasjon av carbinol- og aminogruppen.
Forbindelsene med formel I inneholder minst ett chiralt carbonatom og foreligger i D- og L-formene. Foreliggende oppfinnelse omfatter også fremstilling av de racemiske blandin-ger og de rene D- og L-former av forbindelsene.
Som eventuelt substituerte alkylgrupper og R,, kommer rettkjedede og forgrenede grupper med inntil 5 carbonatomer på tale, således eksempelvis methyl, ethyl, propyl, isopropyi, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl eller neopentyl. Foretrukket er forbindelsene i hvilke bare en av substituentene R^ og R^ er substituert alkyl og den annen er hydrogen eller alkyl.
For og Rg kommer de ovennevnte alkylgrupper med
1-5 carbonatomer på tale.
Når alkylgruppene på nitrogenatomene er forbundet med hverandre enten direkte eller over et heteroatom, kommer f.eks. på tale pyrrolidin, piperidin, azacycloheptan, mor-~folin,,piperazin og homopiperazin, idet sist-
nevnte eventuelt kan være substituert på nitrogenatomet med methyl, benzyl eller fenyl. Foretrukket er forbindelsene med 5-, hhv. 6-leddet ring.
For substituentene R,, og Rg på fenylringen kommer som halogenatomer fluor, klor, brom eller jod, særlig fluor, klor eller brom på tale. Alkylgruppene med 1-4 carbonatomer kan være rettkjedede eller forgrenede, idet særlig ved fler-sub-stitusjon på fenylgruppen fremhersker methylgruppen.
Forbindelsene med formel I kan eventuelt ved omsetning med uorganiske eller organiske syrer på i og for seg kjent vis overføres til deres fysiologisk godtagbare syreaddisjonssalter. Som egnede salter har vist seg f.eks. hydrogenklorid, hydrogenbromid, svovelsyre, salpetersyre, ortho-fosforsyre, maleinsyre, cyclohexylaminosulfonsyre, amido-sulfonsyre eller p-toluensulfonsyre.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at 3-amino-l-benzoxepin-5(2H)-on-derivater med den generelle formel:
hvor R^, R2, R^ og Rg er soiri ovenfor angitt, i et inert opp-løsningsmiddel i temperaturområdet mellom -70°C og tilbake-løpstemperaturen for det anvendte oppløsningsmiddel og eventuelt i nærvær av en uorganisk eller organisk syre reduseres med et hydrid-reduksjonsmiddel eller i et inert oppløsnings-middel underkastes katalytisk liydrogénering med hyarogen, hvorved 3,4-dobbeltbindingen hydrogeneres og 5-ketogruppen reduseres til 5-hydroxygruppen, og 2,3,4,5-tetrahydro-3-amino-l-benzoxepin-5-ol-derivatet med formel Ib hvori R^, R2, R^ og Rg har de ovenfor angitte betydninger, erholdes, eller at bare 3,4-dobbeltbindingen hydrogeneres og 3-amino-3,4-dihydro-l-benzoxepin-5(2H)-on-derivatet med formel Ia
hvori Rx, R2, r5 og Rg har de ovenfor angitte betydninger, erholdes og eventuelt at 3-amino-3,4-dihydro-l-benzoxepin-5(2H)-on-derivatet med formel Ia reduseres til 2,3,4,5-tetrahydro-3-amino-l-benzoxepin-5-ol-derivatet med formel Ib og at de erholdte forbindelser av formel I isoleres og/eller deretter,
om ønsket, at
(a) de erholdte frie baser overføres til de tilsvarende syreaddisjonssalter eller syreaddisjonssaltene over-føres til de frie baser, og/eller (b) om ønsket, at de erholdte forbindelser med formel I opp-deles i de racemiske cis- og racemiske trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-amino-l-benzoxepin-5-ol-derivater med formel I og eventuelt isolert i form av sine syreaddisjonssalter, og/eller (c) om ønsket, at de racemiske forbindelser med formel I
spaltes i de optiske antipoder, og/eller
(d) om ønsket, at eventuelt N-alkylforbindelsene fremstilles ved efterfølgende alkylering.
De som utgangsforbindelser anvendte 3-amino-l-benzoxepin-5(2H)-on-derivater med formel II er beskrevet i norsk patentsøknad 802324. De utgjør selv farmakologisk verdifulle forbindelser, som fremfor alt utviser en hemmende og regul-erende virkning ved spasmer av glattmuskulaturen i magetarm-kanalen.
Forbindelsene kan f.eks. fåes ved at et 2,3,4,5-tetra-hydro-l-benzoxepin-3,5-dion-derivat med formelen:
hvor R(. og Rg er som ovenfor angitt,
a) omsettes med et amin med formelen:
hvor R^ og R2 er som ovenfor angitt, i et inert oppløs-ningsmiddel, eller b) med et syrehalogenid i et inert oppløsningsmiddel over-føres til forbindelser med formelen:
hvor og Rg er som ovenfor angitt, og X er klor eller brom, og at denne forbindelse ved omsetning med et amin med formel IV overføres til forbindelsene med formel II, den frie base isoleres og overføres eventuelt til et syreaddisjonssalt eller den frie base isoleres fra dens syreaddisjonssalt.
Hydrogeneringen av 3,4-dobbeltbindingen og reduksjonen av 5-ketogruppen til 5-hydroxygruppen skjer i ett trinn når forbindelsene med formel II reduseres enten i nøytralt eller svakt surt område, særlig i pH-området 4-7, med natriumborhydrid eller i surt område, fortrinnsvis mellom pH 3 og 4, med natriumcyanoborhydrid. Som oppløsningsmiddel kan anvendes f.eks. dioxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid, ethylen-glycoldimethylether eller diethylenglycoldimethylether. Man kan også anvende lavmolekylære alkoholer, som methanol, ethanol og isopropanol. Til innstilling av det i hvert til-felle gunstige pH-område kan anvendes uorganiske eller organiske syrer, som f.eks. eddiksyre, p-toluensulfonsyre, benzensulfonsyre, saltsyre eller svovelsyre.
Den samtidige hydrogenering og reduksjon skjer også når forbindelsene med formel II reduseres på i og for seg kjent vis ved hjelp av hydrogen i nærvær av Raney-nikkel i et protisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ethanol eller isopropanol .
Herved fåes de racemiske 2,3,4,5-tetrahydro-3-amino-l-benzoxepin-5-oler med formel Ib. De kan isoleres fra reak-sjonsblandingen i form av sine frie baser eller sine syreaddis jonssal ter .
For adskillelse i racematene med cis- hhv. trans-konfigurasjon av carbinol- og aminogruppen kan man på i og for seg kjent vis underkaste de frie baser eller deres syreaddis jonssalter i egnede oppløsningsmidler som f.eks. lavere alkoholer, fraksjonert krystallisasjon. Som særlig egnede syrer for saltdannelse har vist seg bl.a. maleinsyre, p-toluensulfonsyre og cyclohexylaminosulfonsyre. Likeledes kan denne oppdeling skje ved kromatografi av de frie baser med egnede oppløsningsmidler på silicagel eller aluminium-oxyd.
De racemiske cis- og de racemiske trans-2,3,4,5-tetra-hydro-3-amino-l-benzoxepin-5-oler med formel Ib kan på i og for seg kjent vis ved omsetning med egnede optisk aktive syrer, som f.eks. vinsyre, O,0'-dibenzoylvinsyre, mandel-syre, di-0-isopropyliden-2-oxo-L-gulonsyre og påfølgende fraksjonert krystallisasjon av de erholdte salter skilles i sine optisk aktive antipoder. Av disse frie salter kan de frie baser frigjøres, og disse kan eventuelt overføres i deres farmakologisk godtagbare salter. Ved omkrystallisasjon fra oppløsningsmidler som lavere alkoholer og/eller ethere, kan de racemiske forbindelser og deres isomerer såvel som deres syreaddisjonssalter renses.
Bare hydrogenering av 3,4-dobbeltbindingen i forbindelsene med formel II skjer i det svakt sure
område, fortrinnsvis ved pH 4 til 6, ved hjelp av natriumcyanoborhydrid i oppløsningsmidler, som f.eks. lavere alkoholer, dioxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid, ethylen-glycoldimethylether eller diethylenglycoldimethylether.
Som egnede syrer har vist seg f.eks. eddiksyre, p-toluensulfonsyre, benzensulfonsyre, saltsyre eller svovelsyre. Hydrogenering med hydrogen i nærvær av Raney-nikkel i et aprotisk oppløsningsmiddel, som toluen eller benzen, fører likeledes til selektivhydrogenéring' av 3.,4-dobbeltbindingen av forbindelsene med formel II. Ved omsetning med syrer lar syreaddisjonssaltene av de racemiske 3-amino-3,4-dihydro-l-benzoxepin-5(2H)-on-derivater seg utvinne fra de organiske oppløs-ningsmidler. Oppdelingen i de optiske antipoder er mulig på den ovenfor beskrevne måte.
Forbindelsene med formel I som, som de efterfølgende farmakologiske prøver viser, selv har verdifull farmakologisk virkning, er dessuten mellomprodukter for fremstilling av de tilsvarende 5-hydroxyforbindelser med formel Ib. Reduksjonen av ketogruppen kan utføres med vanlige reduksjons-midler, som f.eks. i det nøytrale pH-område med natriumborhydrid, lithiumborhydrid, lithiumaluminiumhydrid, natrium-bis-(2-methoxy-ethoxy)-aluminiumhydrid eller lithium-tri-sek-butylhydrid eller i det sterkt sure pH-område med natriumcyanoborhydrid i de ovennevnte oppløsningsmidler og under anvendelse av ovenstående syrer for å innstille pH-verdien. Ved valg av egnet oppløsningsmiddel og reduksjonsmiddel kan der derved oppnåes en anrikning av det ønskede racemat.
Videre er det mulig å overføre forbindelsene med
formel I hvor og R2 såvel som R7 og Rg er hydrogen, ved påfølgende alkylering til de ønskede N-alkylforbindelser. Vanlige metoder er f.eks. omsetning av disse forbindelser med halogenalkyler (se Houben-Weyl, bind XI/1, (1957), s. 24 ff.), med dialkylsulfat, eksempelvis dimethyl- eller diethylsulfat eller ethylendisulfat (ibid. s. 207), med sulfonsyreestere med formelen R'-S0.jR, hvor R' eksempelvis er methyl-, fenyl-eller 4-methylfenyl, og R er en alkylgruppe (ibid. s. 217)
og med ethylen- og propylenoxyd (ibid. s. 311). Også alkyl-eringen med et aldehyd eller keton i nærvær av natriumsyano-borhydrid som reduksjonsmiddel er gjennomførbar (J. Org. Chem. 37, 1673 (1972)).
De nye forbindelser og deres salter utviser verdifulle terapeutiske egenskaper, fremfor alt utviser de en utpreget virkning ved motilitetsforstyrrelser i mage-tarmkanalen.
Det er kjent at en stor del av de gastroenterologiske lidelser skyldes funksjonelle forstyrrelser. I tiltagende grad blir motilitetsforstyrrelser, særlig i magen og dens sphinctere, funnet å være årsak til forskjellige gastro-intestinale lidelser (Leber, Magen, Darm, 8 (1978), nr. 4,
s. 177-182 og 184-190, hhv. Internist 20 (1979), s. 10-17). Fremfor alt opptar en pylorusinkompetens, som gjøres, an-svarlig for den duodénogastriske refluks, bred plass i disku-sjonen om de patofysiologiske årsaker til forskjellige forstyrrelser (Dig. Diseases, 21 (1976), nr. 2, s. 165-173). Således blir refluks-gastritis, ulcus ventriculi og ulcus duodeni såvel som oppblåsthet, kvalme og epigastriske smerter uten anatomisk erkjennelig årsak fremkalt av forstyrrelser i magepassasjen eller komplisert i sitt forløp.
Målet for en her begynnende terapi er derfor å gjen-opprette den fysiologiske magemotilitet og uforstyrret magepassasje.
Overraskende nok har det vist seg at forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har en slik virkning. I dyreforsøk blir under deres innflytelse de peristaltiske bølger i magen forsterket, hvorved frekvensen av bevegelsene avtar til fordel for kraftigere, sterktinnsnørende bølger.
Av disse virkninger følger en forbedring av magetømningen.
Beskrivelse av de farmakologiske undersøkelsesmetoder
1. Akutt toksisitet
Den akutte 7-dagers toksisitet bestemmes efter en gangs applikasjon intraperitonealt på hvite, fastende NMRI-mus. Beregningen av LDgQ-verdiene skjer over EDV ved en probit-analyse (L. Cavalli-Sforza, Gustav-Fischer-Verlag, Stuttgart
(1964), Grundbegriffe der Biometrie, s. 153 ff.).
2. Undersøkelse av mageperistaltikken
For å bestemme mageperistaltikken innføres i ca. 200 g tunge, med ketamino-hydroklorid/xylazin narkotiserte rotter, et karkateter i vena jugularis og et trachealkateter i trachea. I magen innbindes en magesonde som over en treveis-hane forbindes med en Statham-trykkmåler (P 23 DB). Magen lukkes ved pylorus og cardia med en ligatur. Magen fylles
med 3 ml 0,9%-ig vandig natriumkloridoppløsning. De av magen oppviste trykkbølger registreres kontinuerlig med en Watanabe-Multicorder (MC 641). For bestemmelse av virk-ningen av forsøksforbindelsene blir disse administrert opp-løst i fysiologisk natriumkloridoppløsning eller suspendert i Tylose MH50 i en dose på 20 mg/kg intraperitonealt. De før og efter administrasjon av forbindelsene opptredende amplityder og frekvenser av trykkbølgene i magen sammen-lignes.
Bedømmelsen viser at kort efter administrasjon av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, opptrer en betraktelig amplitydeøkning. Denne virkning i forbindelse med en forskjellig utpreget frekvenssenkning fører til en forbedret magepassasje.
Efter de beskrevne metoder ble f.eks. følgende forbindelser undersøkt: A) racrcis-2,3,4,5-tetrahydro-3-methylamino-l-benzoxepin-5-ol
A') rac-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-methylamino-l-benzoxepin-5-ol
B) rac.-cis-2,3,4, 5-tetrahydro-3-methylamino-8-klor-l-benzoxepin-5-ol
B') rac.-trans-2, 3,4, 5-tetrahydro-3-methylamino-8-klor-l-benzdxepin-5-ol
C) rac.-cis-2 ,3,4,5-tetrahydro-3-isopropylamino-l-benzoxepin-5-ol
C') rac.-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-isopropylamino-l-benzoxepin-5-ol
D) rac.-cis-2 ,3,4, 5-tetrahydro-3-benzylamino-l-benzoxepin-5-ol
D') rac.-trans-2 , 3,4, 5-tetrahydro-3-benzylamino-l-benzoxepin-5-ol
E) rac.-cis-2, 3,4, 5-tetrahydro-3- (y-dimethylamino-propyl-amino)-l-benzoxepin-5-ol
E<1>) rac.-trans-2 , 3 ,4 , 5-tetrahydro-3-(Y-dimethylamino-propylamino) -l-benzoxepin-5-ol F) rac,-cis-2 , 3,4, 5-tetrahydro-3-diethylamino-l-benzoxepi.n-5-ol
F" ) rac.-trans-2 , 3 ,4 , 5-tetrahydro-3-diethylamino-l-benzoxepin-5-ol
G) rac.-cis-2, 3,4, 5-tetrahydro-3-methylamino-7-klor-l-benzoxepin-5-ol G') rac-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-methylamino-7-klor- I
l-benzoxepin-5-ol H) rac.-cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-(n-butylamino)-1-benzoxepin-5-ol
H') rac.-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-(n-butylamino)-1-benzoxepin-5-ol
I) rac.-cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-morfolino-l-benzoxepin-5-ol
I') rac.-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-morfolino-l-benzoxepin-5-ol
K) rac.-cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-pyrrolidino-l-benzoxepin-5-ol
K1 ) rac.-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-pyrrolidino-l-benzoxepin-5-ol
L) rac.-cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-fenethylamino-l-benzoxepin-5-ol
L') rac.-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-fenethylamino-l-benzoxepin-5-ol
>M) rac.-cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-methylamino-7,8-diklor-l-benzoxepin-5-ol
M') rac.-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-methylamino-7,8-diklor-l-benzoxepin-5-ol
N) rac.-cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-amino-l-benzoxepin-5-ol
N1 ) rac.-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-amino-l-benzoxepin-5-ol 0) rac.-cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-dimethylamino-l-benzoxepin-5-ol
0 *) rac.-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-dimethylamino-l-benzoxepin-5-ol
1) rac.-3-methylamino-3,4-dihydro-l-benzoxepin-5(2H)-on
2) rac.-3-isopropylamino-3,4-dihydro-l-benzoxepin-5(2H)-on
3) rac.-3-benzylamino-3,4-dihydro-l-benzoxepin-5(2H)-on
4) rac.-3-(Y-dimethylamino-propylamino)-3,4-dihydro-l-benzoxepin-5(2H)-on
5) rac.-3-dimethylamino-3,4-dihydro-l-benzoxepin-5(2H)-on
6) rac.-3-(y-dimethylamino-propylamino)-7-klor-3,4-dihydro-l-benzoxepin-5(2H)-on 7) rac.-3-(n-butylamino)-3,4-dihydro-l-benzoxepin-5(2H)-on 8) rac.cis.-2,3,4,5-tetrahydro-3-methylamino-7-methyl-l-benzoxepin-5-ol-hydroklorid 9) rac.trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-methylamino-7-methyl-l-benzoxepin-5-ol-hydroklorid.
De foregående tabeller inneholder de målte verdier. Fra disse fremgår det entydig at allerede små doser av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen og deres syreaddisjonssalter, bevirker en signifikant forsterkning av de peristaltiske bølger i magen, hvorved den høye virksomhet og den lave toksisitet av forbindelsene peker på en god forlikelig-het. En annen fordel er den iakttatte raske inntreden av virkning.
Av de farmakologisk iaktatte virkninger kan sluttes at forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, motvirker forstyrrelser i mage-tarmfunksjonen, som f.eks. pylorus-stenoser, duodenogastrisk refluks såvel som atoniske til-stander. En gunstig terapeutisk effekt kan dessuten ventes ved forskjellige funksjonelle lidelser, som fører til epi-•gastriske smerter, kvalme, oppblåsthet og andre ubehagelig-heter. Til dette hører symptomene ved ulcus ventriculi og ulcus duodeni, ved gastritis og nervøse magesmerter. Likeledes oppnåes den i røntgendiagnostikken av mage-tarm-
kanalen ønskede økede magepassasje av konstrastmidlet.
Doseringen av fremgangsmåteforbindelsene i legemiddel-preparater avhenger av forskjellige faktorer som arten og graden av sykdom eller av den anvendte forbindelse. I alminnelighet er ved oral administrasjon en enkeltdose på 0,1-20, særlig 0,5-10 mg, tilstrekkelig til å oppnå tilfreds-stillende resultater.
Eksempel 1
Til en i isbad avkjølt oppløsning av 18,8 g (0,1 mol) 3-methylamino-l-benzoxepin-5(2H)-on i en blanding av 125 ml dioxan og 125 ml eddiksyre blir under avkjøling tilsatt natriumborhydrid i små porsjoner inntil reaksjonen er av-
i sluttet (ca. 0,4 mol). Reaksjonsoppløsningen helles i isvann, j gjøres alkalisk med natriumcarbonat og ekstraheres med I
i diklormethan. Den organiske oppløsning vaskes med mettet koksaltoppløsning og tørres over natriumsulfat. Efter av-trekning av oppløsningsmidlet får man 16,4 g (85% av det teoretiske) rac.-2,3,4,5-tetrahydro-3-methylamino-l-benzoxepin-5-ol som et oljeaktig residuum.
Smeltepunktet av hydrokloridet er 152-157 C (isopropanol).
For adskillelse av isomerene opptaes den ovennevnte erholdte olje i isopropanol og tilsettes et overskudd av maleinsyre. Ved fraksjonert krystallisasjon av maleinatet fra isopropanol og påfølgende overføring i hydrokloridet får man rac.-cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-methylamino-l-benzoxepin-5-ol-hydroklorid med smp. 190°C (methanol/ether) og rac-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-methylamino-l-benzoxepin-5-ol-hydroklorid med smp. 170-173°C (methanol/ether).
Eksempel 2
18,8 g (0,1 mol) 3-methylamino-l-benzoxepin-5(2H)-on omrøres med 40 g Raney-nikkel i 400 ml ethanol i 5 timer ved et hydrogentrykk på 55 bar. Derpå frafiltreres katalysatoren, oppløsningsmidlet fordampes, og man får 7,7 g (40% av det teoretiske) av rac.-2,3,4,5-tetrahydro-3-methylamino-l-benzoxepin-5-ol som et oljeaktig residuum. Forbindelsene kan skilles og karakteriseres som beskrevet ovenfor.
Eksempel 3
Til en oppløsning av 94,2 g (0,5 mol) 3-methylamino-l-benzoxepin-5(2H)-on i en blanding av 300 ml dioxan og 300 ml iseddik ble under avkjøling tilsatt 18,9 g (0,3 mol) natriumcyanoborhydrid i små porsjoner slik at temperaturen ikke oversteg 25°C. Derpå ble der ved værelsetemperatur omrørt inntil reaksjonen var avsluttet, og derpå ble reaksjonsopp-løsningen helt i isvann, gjort alkalisk med natriumcarbonat og ekstrahert med diklormethan. Den organiske fase ble vasket med mettet koksaltoppløsning og tørret over natriumsulfat. Ved innledning av hydrogenklorid ble hydrokloridet av rac.-3-methylamino-3,4-dihydro-l-benzoxepin-5(2H)-on ut-felt og derpå avsuget. Utbyttet utgjorde 89,9 g (79% av det teoretiske), smp. 184-186°C (methanol/ether).
Eksempel 4
Til en oppløsning av 2,3 g (0,01 mol) 3-(n-butylamino)-l-benzoxepin-5(2H)-on i 10 ml methanol tilsettes et spor av bromcresoIgrønt. Derpå tildryppes en oppløsning av hydrogenklorid i methanol (ca. 3 n) inntil indikatoren slår om. Derpå tilsettes langsomt ved værelsetemperatur en oppløsning av 0,65 g natriumcyanoborhydrid (0,01 mol) i 10 ml methanol, og der omrøres i ytterligere 1-2 timer inntil reaksjonen er avsluttet. Herunder opprettholdes ved dråpevis tilsetning av en oppløsning av hydrogenklorid i methanol den gule indikatorfarve. Oppløsningen inndampes,.taes opp i vann, gjøres alkalisk ved innføring av dimethylamin og ekstraheres med ether. De etheriske oppløsninger forenes og tørres med natriumsulfat. Ved innføring av hydrogenklorid utfelles det racemiske 3-(n-butylamino)-3,4-dihydro-l-behzoxepin-5(2H)-on-hydroklorid. Produktet avsuges og omkrystalliseres. Utbyttet utgjorde 2,0 g (74,1% av det teoretiske), smp. 154-158°C (isopropanol/ether).
Eksempel 5
27,9 g (0,1 mol) 3-fenethylamino-l-benzoxepin-5(2H)-on omrøres med 25 g Raney-nikkel i 350 ml toluen i 20 timer ved et hydrogentrykk på 150 bar. Derpå frafiltreres katalysatoren, oppløsningsmidlet fordampes, og residuet taes opp i methanol. Efter innføring av hydrogenklorid fåes 14,6 g (4 6% av det teoretiske) racemisk 3-fenethylamino-3,4-dihydro-l-benzoxepin-5(2H)-on-hydroklorid med smp. 160°C (spaltning) fra methanol.
Eksempel 6
På de i eksempel 3-5 beskrevne måter kan: 3-methylamino-7-methyl-l-benzoxepin-5(2H)-on 3-methylamino-7-ethyl-l-benzoxepin-5(2H)-on
3-methylamino-7-brom-l-benzoxepin-5(2H)-on
3-methylamino-7-methoxy-l-benzoxepin-5(2H)-on 3-methylamino-8-methoxy-l-benzoxepin-5(2H)-on 3-pyrrolidino-l-benzoxepin-5(2H)-on
3-methylamino-7,8-diklor-l-benzoxepin-5(2H)-on 3-methylamino-7,8-dimethyl-l-benzoxepin-5(2H)-on 3-isopropylamino-l-benzoxepin-5(2H)-on
3-benzylamino-l-benzoxepin-5(2H)-on
3-dimethylamino-l-benzoxepin-5(2H)-on
3-piperidino-l-benzoxepin-5(2H)-on
3-morfolino-l-benzoxepin-5(2H)-on
3-(Y-dimethylamino-propylamino)-7-klor-l-benzoxepin-5(2H)-on 3-(Y-dimethylamino-propylamino)-l-benzoxepin-5(2H)-on 3-(p-dimethylamino-ethylamino)-l-benzoxepin-5(2H)-on 3-amino-l-benzoxepin-5(2H)-on
3-(Ø-methoxy-ethylamino)-l-benzoxepin-5(2H)-on overføres til de følgende forbindelser:
Eksempel 7
Til en oppløsning av 33,5 g (0,1 mol) racemisk 3-( y-dimethylamino-propylamino)-3,4-dihydro-l-benzoxepin-5(2H)-on-dihydroklorid i 300 ml methanol tilsettes under avkjøling natriumborhydrid i små porsjoner inntil reaksjonen er avsluttet. Reaksjonsoppløsningen surgjøres med saltsyre og inndampes til tørrhet. Residuet taes opp med vann, gjøres alkalisk med vandig ammoniakkoppløsning og ekstraheres med diklormethan. Efter vasking av den organiske fase med mettet koksaltoppløsning, tørring over natriumsulfat og inndampning får man 23,8 g (90% av det teoretiske) racemisk 2,3,4,5-tetrahydro-3-(y-dimethylamino-propylamino)-l-benzoxepin-5-ol som et oljeaktig residuum.
Ved kromatografi på silicagel og påfølgende dannelse av dimaleinatet får man racemisk cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-( y-dimethylamino-propylamino)-l-benzoxepin-5-ol-dimaleinat med smp. 169-170°C (methanol) og racemisk trans-2,3,4,5-tetra-hydro-3-(Y-dimethylamino-propylamino)-l-benzoxepin-5-ol-dimaleinat med smp. 157-159°C (methanol).
Eksempel 8
Til en kokende oppløsning av 80 g (0,5 mol) racemisk 3-methylamino-3,4-dihydro-l-benzoxepin-5(2H)-on i en blanding av 550 ml toluen og 300 ml hexan tildryppes 550 ml av en 1 molar oppløsning av lithium-tri-sek-butylborhydrid i tetrahydrofuran slik at oppløsningen holdes under kokning. Efter avsluttet tildrypning oppvarmes ved kokning i ytterligere 1 time. Efter avkjøling surgjøres ved tildrypning av methanolisk saltsyre, derpå fraskilles den methanoliske fase, og toluen/hexanblandingen ekstraheres nok en gang med methanolisk saltsyre.. Ekstraktene inndampes, opptaes med di
klormethan og 10%-ig natriumcarbonatoppløsning, den organiske fase vaskes med mettet koksaltoppløsning, tørres over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Man får 67,6 g (70% av det teoretiske) racemisk 2,3,4,5-tetrahydro-3-methylamino-l-benzoxepin-5-ol som et oljeaktig residuum hvori den racemiske cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-methylamino-l-benzoxepin-5-ol over-veier den racemiske trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-methylamino-l-benzoxepin-5-ol med 82 deler til 18 deler. Forbindelsene som tidligere beskrevet, skilles og karakteriseres.
Eksempel 9
Til en oppløsning av 3,9 g (0,02 mol) racemisk trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-methylamino-l-benzoxepin-5-ol i 80 ml acetonitril og 17,1 ml vandig (35%-ig) formaldehydoppløsning tilsettes 3,9 g (0,06 mol) natriumcyanoborhydrid. Derpå tilsettes 2,1 ml iseddik, og der omrøres i 2 timer ved værelsetemperatur. Oppløsningen fortynnes med 270 ml ether, vaskes med fortynnet natronlut, tørres over natriumsulfat og inndampes. Residuet taes opp i methanol, og den racemiske trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-dimethylamino-l-benzoxepin-5-ol isoleres som maleinat. Utbyttet utgjør 3,9 g (60% av det teoretiske), smp. 157-158°C (methanol/ether).
Eksempel 10
På de i de foregående eksempler beskrevne måter kan man fra: 3-amino-l-benzoxepin-5(2H)-on
3-(n-butylamino)-l-benzoxepin-5(2H)-on
3-benzylamino-l-benzoxepin-5(2H)-on
3-fenethylamino-l-benzoxepin-5(2H)-on
3-dimethylamino-l-benzoxepin-5(2H)-on
3-diethylamino-l-benzoxepin-5(2H)-on
3-pyrrolidino-l-benzoxepin-5(2H)-on
3-piperidino-l-benzoxepin-5(2H)-on
3-morfolino-l-benzoxepin-5(2H)-on
3-methylamino-7-ethyl-l-benzoxepin-5(2H)-on 3-methylamino-7-klor-l-benzoxepin-5(2H)-on 3-methylamino-8-klor-l-benzoxepin-5(2H)-on 3-methylamino-7-brom-l-benzoxepin-5(2H)-on 3-methylamino-7-methoxy-l-benzoxepin-5(2H)-on 3-methylamino-7-klor-8-methyl-l-benzoxepin-5(2H)-on 3-(y-dimethylamino-propylamino)-7-klor-l-benzoxepin-5(2H)-on 3-(0,|3-dimethyl-Y-dimethylamino-propylamino)-1-benzoxepin-5(2H)-on
3-(P-methoxy-ethylamino)-l-benzoxepin-5(2H)-on 3-methylamino-7-methyl-l-benzoxepin-5(2H)-on 3-methylamino-8-methoxy-l-benzoxepin-5(2H)-on 3-methylamino-7,8-diklor-l-benzoxepin-5(2H)-on 3-methylamino-7,8-dimethyl-l-benzoxepin-5(2H)-on fremstille følgende forbindelser:
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-amino-l-benzoxepinderivater med formelen:
hvor og R2 uavhengig av hverandre er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer som eventuelt på enden kan ha en usubstituert fenylgruppe, eller en av de to grupper R^ og R2 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, og den annen er en alkylgruppe med 2-5 carbonatomer som på enden er substituert med en NR^Rg-gruppe i hvilken R7 og Rg uavhengig av hverandre er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, eller alkylgruppene R^ og R2 kan være forbundet direkte eller over et heteroatom 0,
til en 5- til 7-leddet ring, en av de to gruppene R^ og R^ er et hydrogenatom og den annen er en hydroxygruppe, eller begge grupper R^ og R^ er sammen oxygen, R^ og R^ uavhengig av hverandre er hydrogenatom, halogenatom eller alkyl, idet alkylgruppen alltid har 1-4 carbonatomer, og deres stereoisomerer samt syreaddisjonssaltene derav,
karakterisert ved at 3-amino-l-benzoxepin-5(2H)-on-derivater med den generelle formel:
hvor R^, R2, Rg og Rg er som ovenfor angitt, i et inert opp-løsningsmiddel i temperaturområdet mellom -70°C og tilbake-løpstemperaturen for det anvendte oppløsningsmiddel og eventuelt i nærvær av en uorganisk eller organisk syre reduseres med et hydrid-reduksjonsmiddel eller i et inert oppløsnings-middel underkastes katalytisk Tiydrogénering med hyarogen, hvorved 3,4-dobbeltbindingen hydrogeneres og 5-ketogruppen reduseres til 5-hydroxygruppen, og 2,3,4,5-tetrahydro-3-amino- l-benzoxepin-5-ol-derivatet med formel Ib
hvori Rn , R„, R,_ og R_ har de ovenfor angitte betydninger, 1 z. 5 D
erholdes,
eller at bare 3,4-dobbeltbindingen hydrogeneres og 3-amino-3,4-dihydro-l-benzoxepin-5(2H)-on-derivatet med formel Ia
hvori RL, R2, R5 og Rg har de ovenfor angitte betydninger, erholdes og eventuelt at 3-amino-3,4-dihydro-l-benzoxepin-5(2H) on-derivatet med formel Ia reduseres til 2,3,4,5-tetrahydro-3-amino-l-benzoxepin-5-ol-derivatet med formel Ib og at de erholdte forbindelser av formel I isoleres og/eller deretter,
om ønsket, at (a) de erholdte frie baser overføres til de tilsvarende syreaddisjonssalter eller syreaddisjonssaltene over-føres til de frie baser, og/eller (b) om ønsket, at de erholdte forbindelser med formel I opp-
deles i de racemiske cis- og racemiske trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-amino-l-benzoxepin-5-ol-derivater med formel I og eventuelt isolert i form av sine syreaddisjonssalter, og/eller (c) om ønsket, at de racemiske forbindelser med formel I spaltes i de optiske antipoder, og/eller (d) om ønsket, at eventuelt N-alkylforbindelsene fremstilles ved etterfølgende alkylering.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2,3,4,5-tetrahydro-3-methylamino-l-benzoxepin-5-ol av formel
dets sterecisomerer såvel som syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at 3-methylamino-l-benzoxepin-5(2H)-on av formel II
i et inert løsningsmiddel i temperaturområdet mellom -70 og løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur, og eventuelt i nærvær av en uorganisk eller organisk syre, reduseres med et hydrid-reduksjonsmiddel eller i et inert løsningsmiddel underkastes katalytisk hydrogenering rned hydrogen, hvorved 3,4-dobbeltbindingen hydrogeneres oe; 5-ketogruppen reduseres til 5-hydroxygruppe og at 2,3, 4,5-tetrahydro-3-methylamino-l-benzoxepin-5-ol av formel I isoleres, eller at 3-methylamino-3,4-dihydro-l-benzoxepin-5 (2H)-on av formel Ia
reduseres til 2,3,4 jS-tetrahi^EO^-iRethY/laraiino-l-benzoxepin-5-ol av formel I og isoleares, og om ønsket at den erholdte frie base overføres; til eiet tilsvarende syreaddis jonssalt eller at syreaddis jjonssaltet omdannes til den frie base,
eller om ønsket afc dert erholdte forbindelse av formel I separeres i rac.-cis- og rac.-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-amino-l-benzoxepin-5-ol og eventuelt at disse isoleres i form av deres syreaddisjonssaiter, og om ønsket at de racemiske forbindelser spaltes i de optiske antipodesr-
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstillimgr aiv 2,3r4l„5-tetrahydro-3-methylamino-7-klor-l-benzoxepin-5-ol av foarmel.
deres stereoisomeirejr såvel som syreaddisjonssalteir derav,
k a r a k t e r i s - c t v e d ' at 3-methylamino-7"-klor-l-benzoxepin-5 (2H)-cftp atOf formel II
i et inert løsningsmiddel i temperaturområdet mellom -70°C og løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur, og eventuelt i nærvær av en uorganisk eller organisk syre, reduseres med et hydroreduksjonsmiddel eller i et inert løsningsmiddel underkastes katalytisk hydrogenering med hydrogen, hvorved 3,4-dobbeltbindingen hydrogeneres og 5-ketogruppen reduseres til 5-hydroxygruppe, og at 2,3,4,5-tetrahydro-3-methylamino-7-klor-l-benzoxepin-5-ol av formel I isoleres, eller at 3-methylamino-3,4-dihydro-7-klor-l-benzoxepin-5(2H)-on av formel Ia
reduseres til 2,3,4,5-tetrahydro-3-methylamino-7-klor-l-benzoxepin-5-ol av formel I og at denne isoleres, og om ønsket at den erholdte frie base overføres til det tilsvarende syreaddisjonssalt eller at syreaddisjonssaltet omdannes til den frie base, eller om ønsket at den erholdte forbindelse av formel I separeres i rac-cis- og rac.-trans-2,3,4,5-tetra-hydro-3-methylamino-7-klor-l-benzoxepin-5-»l, og eventuelt at disse isoleres i form av deres syreaddisjonssalter, og om ønsket at de racemiske forbindelser spaltes i de optiske antipoder.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2,3,4, 5-tetrahydro-3-methylamino-7-methyl-l-benzoxepin-5-ol av formel I
dens stereoisomerer såvel som syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at 3-methylamino-7-methyl- l-benzoxepin-5(2H)-on av formel II
i et inert løsningsmiddel i temperaturområdet mellom -70°C og løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur, og eventuelt i nærvær av en uorganisk eller organisk syre, reduseres med et hydrodreduksjonsmiddel eller i et inert løsningsmiddel underkastes katalytisk hydrogenering med hydrogen, hvorved 3,4-dobbeltbindingen hydrogeneres og 5-ketogruppen reduseres til 5-hydroxygruppe, og at 2,3,4,5-tetrahydro-3-methylamino-7-methyl-l-benzoxepin-5-ol av formel I isoleres, eller at 3-methylamino-3,4-dihydro-7-methyl-l-benzoxepin-5(2H)-on
av formel Ia
reduseres til 2,3,4,5-tetrahydro-3-methylamino-7-methyl-l-benzoxepin-5-ol av formel I og at denne isoleres, og om ønsket at den erholdte frie base overføres til det tilsvarende syreaddisjonssalt eller at syreaddisjonssaltet omdannes til den frie base, eller om ønsket at den erholdte forbindelse av formel I separeres i rac.-cis- og rac.-trans-2,3,4,5-tetra-hydro-3-methylamino-7-methyl-l-benzoxepin-5-ol, og eventuelt at disse isoleres i form av deres syreaddisjonssalter, og om ønsket at de racemiske forbindelser spaltes i de optiske antipoder.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792931399 DE2931399A1 (de) | 1979-08-02 | 1979-08-02 | Neue 3-amino-1-benzoxepin-derivate und ihre salze, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO802325L NO802325L (no) | 1981-02-03 |
| NO155135B true NO155135B (no) | 1986-11-10 |
| NO155135C NO155135C (no) | 1987-02-18 |
Family
ID=6077478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO802325A NO155135C (no) | 1979-08-02 | 1980-08-01 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-amino-1-benzoxepinderivater. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4279904A (no) |
| EP (1) | EP0024560B1 (no) |
| JP (1) | JPS5649374A (no) |
| AT (1) | ATE3038T1 (no) |
| AU (1) | AU532394B2 (no) |
| CA (1) | CA1161857A (no) |
| DD (1) | DD154018A5 (no) |
| DE (2) | DE2931399A1 (no) |
| DK (1) | DK152044C (no) |
| ES (1) | ES8104269A1 (no) |
| FI (1) | FI802384A (no) |
| GR (1) | GR69358B (no) |
| HU (1) | HU181736B (no) |
| IE (1) | IE50100B1 (no) |
| IL (1) | IL60552A (no) |
| NO (1) | NO155135C (no) |
| NZ (1) | NZ194329A (no) |
| PH (1) | PH15870A (no) |
| PT (1) | PT71600A (no) |
| SU (1) | SU1017170A3 (no) |
| ZA (1) | ZA804548B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4556656A (en) * | 1978-10-23 | 1985-12-03 | The Upjohn Company | 2-Benzoxepins |
| DE3440296A1 (de) * | 1984-11-05 | 1986-05-15 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 3-amino-2,3-dihydro-1-benzoxepin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3440295A1 (de) * | 1984-11-05 | 1986-05-15 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Verfahren zur diastereoselektiven reduktion von 3-amino-1-benzoxepin-5(2h)-onen |
| AU597671B2 (en) * | 1986-06-20 | 1990-06-07 | Suntory Limited | 2-Phenylbenzoxepin derivative |
| JP2931986B2 (ja) * | 1989-02-17 | 1999-08-09 | 武田薬品工業株式会社 | アラルキルアミン誘導体 |
| CN103554077B (zh) * | 2013-10-29 | 2014-12-17 | 云南烟草科学研究院 | 一种色酮类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1593760A1 (de) * | 1967-02-01 | 1972-06-08 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung neuer Benz-epinderivate |
| US3991082A (en) * | 1975-03-03 | 1976-11-09 | Warner-Lambert Company | 4-Substituted-2,3-dihydro-1-benzoxepin-3,5-diones and tautomers |
| US4153612A (en) * | 1977-10-31 | 1979-05-08 | The Upjohn Company | 2-Benzoxepins |
-
1979
- 1979-08-02 DE DE19792931399 patent/DE2931399A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-07-03 IE IE1386/80A patent/IE50100B1/en unknown
- 1980-07-11 NZ NZ194329A patent/NZ194329A/xx unknown
- 1980-07-11 IL IL60552A patent/IL60552A/xx unknown
- 1980-07-14 AU AU60390/80A patent/AU532394B2/en not_active Ceased
- 1980-07-16 PH PH24296A patent/PH15870A/en unknown
- 1980-07-24 PT PT71600A patent/PT71600A/pt unknown
- 1980-07-28 US US06/173,075 patent/US4279904A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-28 ZA ZA00804548A patent/ZA804548B/xx unknown
- 1980-07-29 EP EP80104467A patent/EP0024560B1/de not_active Expired
- 1980-07-29 AT AT80104467T patent/ATE3038T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-29 HU HU801889A patent/HU181736B/hu unknown
- 1980-07-29 DE DE8080104467T patent/DE3062741D1/de not_active Expired
- 1980-07-30 FI FI802384A patent/FI802384A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-07-31 GR GR62576A patent/GR69358B/el unknown
- 1980-08-01 ES ES493926A patent/ES8104269A1/es not_active Expired
- 1980-08-01 NO NO802325A patent/NO155135C/no unknown
- 1980-08-01 DK DK333380A patent/DK152044C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-08-01 SU SU802953852A patent/SU1017170A3/ru active
- 1980-08-01 DD DD80223066A patent/DD154018A5/de unknown
- 1980-08-01 CA CA000357545A patent/CA1161857A/en not_active Expired
- 1980-08-01 JP JP10515880A patent/JPS5649374A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1161857A (en) | 1984-02-07 |
| DE2931399A1 (de) | 1981-02-26 |
| HU181736B (en) | 1983-11-28 |
| NO155135C (no) | 1987-02-18 |
| DK152044B (da) | 1988-01-25 |
| ATE3038T1 (de) | 1983-04-15 |
| AU532394B2 (en) | 1983-09-29 |
| DD154018A5 (de) | 1982-02-17 |
| DK152044C (da) | 1988-06-20 |
| ES493926A0 (es) | 1981-04-01 |
| IL60552A (en) | 1984-10-31 |
| NO802325L (no) | 1981-02-03 |
| ES8104269A1 (es) | 1981-04-01 |
| IE50100B1 (en) | 1986-02-19 |
| EP0024560A1 (de) | 1981-03-11 |
| JPS5649374A (en) | 1981-05-02 |
| EP0024560B1 (de) | 1983-04-13 |
| IL60552A0 (en) | 1980-09-16 |
| NZ194329A (en) | 1982-05-25 |
| FI802384A (fi) | 1981-02-03 |
| SU1017170A3 (ru) | 1983-05-07 |
| PH15870A (en) | 1983-04-13 |
| JPS6360750B2 (no) | 1988-11-25 |
| DE3062741D1 (en) | 1983-05-19 |
| US4279904A (en) | 1981-07-21 |
| GR69358B (no) | 1982-05-20 |
| DK333380A (da) | 1981-02-03 |
| ZA804548B (en) | 1981-07-29 |
| IE801386L (en) | 1981-02-02 |
| PT71600A (en) | 1980-08-01 |
| AU6039080A (en) | 1981-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4076820A (en) | Benzoquinolizines and hypotensive compositions containing them | |
| US4059621A (en) | Substituted benzamido propanolamines | |
| CS275837B6 (en) | Method of production of new cycloalkan0-|1,2b¨-indole sulfonamides | |
| NO167282B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye 8-substituerte 2-aminotetraliner. | |
| NO118710B (no) | ||
| NO162176B (no) | Middel for bekjempelse av plantesykdommer og anvendelse derav. | |
| NO171269B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive propenonoksimetere og mellomprodukter | |
| NO884008L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonanforbindelser. | |
| DE2711655C2 (no) | ||
| NO155135B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-amino-1-benzoxepin-derivater. | |
| CA1100959A (en) | Indolo (2,3-a) quinolizidines, preparation and therapeutic use | |
| CA1264741A (en) | Tetrahydronaphthalene derivatives as dopamine agonists | |
| US3118884A (en) | Derivatives of 3-azaphenothiazine and 3-azaphenoxazine | |
| NO143625B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 2-metoksy-benzamider | |
| US3972994A (en) | Disubstituted azabicycloalkanes | |
| US4853406A (en) | Polyhydrobenzi[c,d]indolesulphonamides | |
| US4987137A (en) | Certain 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-α]indoles and their use for the treatment of cerebrovascular disorders | |
| CA1145747A (en) | N-aminoalkylindol derivatives, their salts and pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation | |
| IE46097B1 (en) | 3-amino-2-phenyl-benzo (b) thiophenes and related compounds | |
| HU209890B (en) | Process for producing n-substituted 2-aminomethyl-2,3-dihydro-pyrano[2,3-b]pyridine derivatives | |
| NO142218B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme aminderivater | |
| DK169549B1 (da) | Pyrimidoindoler, deres fremstilling og farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| NO144099B (no) | Dyse for maskinell flammehoevling av enkelte defekter paa overflaten til et metallegeme | |
| Jiménez et al. | Derivatives of benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2‐b] thiophene. 4. Synthesis of 1‐(9, 10‐dihydro‐4H‐benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2‐b] thiophen‐4‐yl)‐3‐alkylaminoazetidines | |
| DE2306809A1 (de) | Oxazinoindol- und thiazinoindolderivate |