SU1017170A3

SU1017170A3 - Способ получени производных 3-амино-1-бензоксепина или их стереоизомеров, или их солей

Info

Publication number: SU1017170A3
Application number: SU802953852A
Authority: SU
Inventors: Олендорф Хайнрих-Вильхельм; Вольф Клаус-Ульрих; Каупманн Вильхельм; Хайнеманн Хеннинг
Original assignee: Кали-Хеми Фарма Гмбх (Фирма)
Priority date: 1979-08-02
Filing date: 1980-08-01
Publication date: 1983-05-07
Also published as: AU6039080A; DD154018A5; IE50100B1; EP0024560B1; IL60552A0; IL60552A; DK152044B; NO155135C; DK152044C; PT71600A; CA1161857A; GR69358B; JPS6360750B2; NO802325L; ES8104269A1; ES493926A0; JPS5649374A; ATE3038T1; DE3062741D1; EP0024560A1

Abstract

.Способ получени производных З-амино-1-бензоксёпина общей формулы I V ..в R где R и Rj, независимо друг от друга - водород, С -С -алкил, незамещенный или замещенный фенилом, или Сл - Си-алкил, содержащий на концах в качестве заместителей метоксильные остатки, или один из Rxj и R j, - водород или С - С -алкил, а другой из лих - С2 - Са-алкил, имеющий на конце в качестве заместител группу - В которой К и Rg независимо друг от друга - водород или С - Сс-алкил, или R и R, вместе с атомом азота, с которым они св заны , образуют пирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо; один из Нз и R4 - водород, а другой из них - оксигруппа,. или оба R и R совместно - кислород; Rg- и R независимо друг от друга - водород или галоген, С - С -алкил или С С -алкоксигруппа , или их стереоизомеров , или их солей, о т л и ч. а и и с тем, что производное 3-амино-1-бензоксепинона-5

Description

литийтри-- 7С/ -бутилборгидрида в, нейтральной среде или натрийцианборгидрида в сильпокислой области значений рН и выдел ют целевой продукт в свободном виде, или в виде соли,

или в виде стереоизомеров, или соединение формугш I, где R и Rg водород , перевод т в соединение 1, где R-, - водород . или С - С.-алкил и Rg - С - Сс--алкил.

Изобретение относитс к способу лолучени. новых соединений: производных З-амино-1-бензоксепина общей формулы где R, и 5 независимо друг от друга водород, С - С5 алкил, незамещенный или амещенный фенилом, или С - С -алкил , содержащий на концах в качестве заместителей метоксильные остатки, или один из R;, и R,,, - водород или Ц - С -алкил, а другой из них С2 С -алкил, имекхций на конце в качестве заместител группу в которой Rf и К g независимо друг от друга - водород или С - Сд--алкил или R и R вместе с атомом азота, ,с которым они св заны, образуют пирролидиновое , пиперидиновое или морфолиновое кольцо; один из R и R водород , а другой из них - оксигруппа , или оба Rt- и R совместно кислород; Rg- и R независимо друг от друга - водород или галоген, С Сф-алкил или С - С4-алкоксигруппа, или их стереоизомеров, или их солей. Эти соединени обладают фармакологической активностью, оказыва хорошее действие на подвижность мышц желудка. Известен способ получени 2-этил-4-оксихромана или 2-этилхромана каталитическим восстановлением 2-этилхромена в присутствии никел Рене Г Цель изобретени - получение новы производных З-амино-1-бензоксепина общей формулы I, обладающих ценными биологически активными свойствами. Указанна цель достигаетс способом , который заключаетс в том, что производное З-амино-1-бензоксепинона -5(2Н) общей формулы « (Д). 1 имеют указанные RF 6 где Н , R значени . подвергают восстановлению боргидридом натри при рН 4-7 или натрийцианборгидридом при рН 3-4 при температуре от до температуры окружающей среды или каталитическому гидрированию водородом в присутствии никел Рене , предп4)чтительно при давлении водорода 2-150 бар, в среде протонного растворител , предпочтительно этанола или изопропанола, и выдел ют целевой продукт формулы I, где R - водород и R. - оксигруппа, в свободном виде, или в виде соли, или в виде стереоизомеров, или соединение формулы II подвергают восстановлению натрийцианборгидридом при рН 4-6 при температуре от (f С до температуры окружающей среды или каталитическому гидрированию водородом , предпочтительно при давлении водорода 50-150 бар, в присутствии никел Рене в среде апротонного растворител , предпочтительно толуола или бензола, и выдел ют целевой продукт форму ты I, где R и R совместно - кислород, в свободном виде или в виде соли, или перевод т его в соединение формулы I, где R - водород и R - оксигруппа, действием натрийборгидрида, литийборгидрида, литийалюмогидрида, натрий- 5к -(2-метоксиэтокси )-алкмогидрида или литийтри-й 7С1 -бутилборгидрида в нейтральной среде или натрийцианборгидрида в сильнокислой области значений рН и выдел ют целевой продукт в свободном виде, или в виде соли, или в виде стереоизомеров, или соединение формулы 1, где R7 и Rg - водород , перевод т в соединение формулы Т, где R-, - водород или Q - С -алкил и R0, - Q - С -алкил. Производные З-амино-1-бензоксепина формулы 1, в которых один из двух остатков R и R представл ет собой атом водорода, а другой из них обозначает гидроксильную группу, могут быть разделены на рацематы с и,ис- к ктранс -конфигурацией карбинольного остатка и аминоостатка. Соединени формулы 1 содержат по крайней мере один хиральный атом углерода и наход тс в D- или L-форме , а также в виде рацемической .

В одну стадию происходит гидрирование двойной св зи, расположенной в положении 3, 4,и восстановление 5-кетогруппы, в расположенную в положении 5 гидроксильную группу в том случае, когда соединение формулы П восстанавливают боргидридом натри . в нейтральной или слабокислой среде, в особенности в области значений рН от 4 до 7, или цианборгидридом натри S кислой среде/ преимуществен но при значени х рН от 3 до 4, в качестве растворител могут быть применены, например, ,диоксан, тетрагидрофуран , диметилфорамид, диметиловый эфир этиленгликол или диметиловый эфир диэтиленгликол . Кроме того, могут быть применены такие ниэкомолекул рные спирты, как метиловый спирт, этиловый спирт и изопропиловый спирт. Дл создани зна- чени рН,-лежащего в благопри тной области, могут быть применены такие органические или неорганические кислоты , как, например, уйсусна кислота , паратолуолсульфокислота, бен30лсульфокислота , сол на кислота, или серна кислота.

Одновременное гидрирование и восстановление также происходит в том случа1е, когда соединение формулы П подвергают восстановлениюводородом в присутствии никел Рене в среде протонного растворител , в качестве которого преимущественным образом

примен ют этиловый или ИЗОПрОПИЛО ,вый спирт.

При этом образуетс рацемический 2,3,4,5-тетрагидро-3-амино-1-бензоксепинод-5 формулы 1. Он может быть вицелен из реакционной смеси в форме свободного основани или в виде соли с кислотой.

Дл разделени на рацематы сцмс- соответственно,/7&лс -конфигураци ми карбинольных остатков и аминоостатков полученное свободное основан или его аддитивна соль с кислртой известными способами может быть подвергнута фракционной кристаллизации в подход щем растворителе, в качест которого может быть применен, напри мер, низший спирт. Предпочтительно в качестве кислоты при получении соли используют малеиновую кислоту, паратолуолсульфокислоту и циклогексаминосульфокислоту . Разделение изо меров MpmjsT быть произведено с помощью хроматографии свободного основани подход щим растворителем на силикагеле или окисИ алюмини .

..-цга и рац - ум /С-2,3,4,5-тётрагидро-З-амино-1-бензоксепинолы-5 формулы I в результате взаимодействи с подход щей оптически активной кислотой, например винной кислотой, о, (/-дибензоилвинной кисл

той, миндальной кислотой, ди-О-изопропилиден-2-оксо-Ь-гулоновой кислот той, и последующе.й фракционной кристаллизации полученной соли могут быть разделены на оптически активные антиподы. Из этих солей могут быть выделены свободные основани , которые при желании могут быть переведены в пригодные с фармакологической точки зрени соли. Б рзезультате перекристаллизации из такого растворител , как низший спирт и/или простой эфир, рацемические соединени и их изомеры, а также их аддитивные соли с кислотами могут быть очищены. 1идрирование расположенной в положении 3, 4 двойной св зи в соединени х формулы 11 провод т в слабокислой среде, преимущественным образом при значени х рН от 4 до 6, при применении цианборгидрида натри в таком растворителе, как, например, низший спирт, диоксан, тетрагидрюфуран , диметилформамид, диметиловый эфир этиленгликол или диметиловый эфир диэтиленгликол . В качестве подходшцей кислоты примен ют, например , уксусную кислоту, паратОлуол сульфокислоту, бензосульфоКислоту, сол ную или серную кислоту. ГидрирЬвание- водородом в присутствии никел Рене а таком апротонном растворителе , как толуол или бензол, равным образом приводит к селективному гидрированию 3,4-двойной св зи в соединени х формулы II. В результате взаигмодействи с кислотой в среде .9Рганического растворител могут быть получены аддитивные соли производных рац.-3-амино-3,4-дигидро-1-бензоксепинона-5 (2Н). Разделение на . оптически активные антиподы может быть I осуществлено описанными способами.

Пример. К охлажденному на .-бане со льдом 1,8,8 г (0,1 моль) З-метиламино-1-бензоксепинона-5 (2Н) в смеси, состо щей из 125 мл диоксана и 125 мл уксусной кисло ы, прибавл ют при охлаждении небольшими порци ми боргидрид. натри до завершени , реакции 0,4 моль рН 4-5. Затем реакционный раствор выливают в воду со льдом, смесь довод т до щелочной реакции посредств прибавлени углекислого натри , после чего производ т экстрагирование дихлорметаном. Органический раствор промывают насыщенным раствором поваренной соли и сушат над сернокислым натрием. После отгонки растворител получают 16,4 г (85% от теоретического ) рац.-2j3,4,5-тетрагидро-З-. -метиламино-1-бензоксепинола-5 в . виде маслообразного остатка.

Температура плавлени гидрохлорида полученного соединени составл е 152-157 С (из изопропилового спирта Дл разделени изомеров полученный описанным способом маст1Ообразны продукт раствор ют в изопропиловом спирте и раствор смешивают с избыточ ным количеством малеиновой кислоты, В результате фракционной кристаллизации малеината из изопропилового спирта и последующего переведени полученного соединени в гидрохлорид получают гидрохлорид рац.-чмг-2, 3, 4 5-тетрагидро-З-метиламино-1-бензоксепинола-5 , температура плавлени которого составл ет (метиловый спирт) диэтиловый, эфир, и гидрохлорид рац.-транс -2,3,4,5-тетрагидро-3-метиламино-1-бензоксепинола-5 , температура плавлени которого 170173 С (метиловый спирт) диэтиловый эфир. Эти соединени формулы I, которые сами обладают ценной фармакологичесКОЙ Активностью, представл ют собой промежуточные продукты, примен емые дл получени соответствующих 5-гидроксисоединений формулы 1. Восстановление кетогруппы может быть осуществлено с применением обычных восстановителей , например, в нейтрально области значений рН с применением боргидрата натри , боргидрата лити литийалюминийгидрида, натрий-гЯкс-(2-метоксиэтокси ) -алюминийгидрида или три- 77го/ -бутилгидрида лити или э силънокислой области значений рН с применением цианборгидрида натри в указанных растворител х и при применении указанных кислот дл поддержани требуемого значени рН. При этом посредством выбора подход щегси растворител и восстановител может быть достигнуто увеличение количества желаемого рацемата. П р и м е р2.18,8 г (0,1 моль) 3-метиламино-1-бензоксепинона-5(2Н) перемешивают с 40 г никел Рене в 400 мл этилового спирта в течение 5 ч при давлении водорода 55 бар. Непосредственно после этого от реакционной смеси отфильтровывают ката лизатор, от фильтрата отгон ют растворитель , в результате чего получают 7,7 г (40% от теоретического) рад. -2, 3,4,5-тетрагидро-З- метиламино -1-бенэоксепинола-5 в виде, маслообразного остатка. По аналогии с описанным полученное соединение может быть разделено на изомеры. П р и м е р 3. К раствору 94,2 г (0,5 моль) З-метиламино-1-бензоксепинона-5 (2Н) в смэси, состо щей из 300 мл дйоксана. и 300 мл лед ной уксусной кислоты, при охлаждении прибавл ю небольшими порци ми 18,9 г (0,3 моль) цианборгидрата натри таким образом, чтобы температура реакционной смеси не превышала . Непосредственно после этого реакционную массу перемешивают при комнатной температуре до : авершени реакции, после чего реакционный раствор выливают в зоду со льдом, смесь довод т до щелочной реакции посредством прибавлени углекислого натри и затем производ т экстрагирование дихлорметаном. Органическую фазу промывают насьвденным раствором поваренной соли и сушат над сернокислым натрием. Посредством введени в раствор хлористого водорода осаждают гидрохлорид рац.-3-метиламино3 ,4-дигидро-1-бензоксепинона-5(2Н), который непосредственно после этого отфильтровывают. Выход продукта составл ет 89,9 г (79% от теоретического ), т.пл. 184-18бс ( метиловый спирт/диэтиловый эфир). Пример4.К раствору 2,3 г (0,01 моль) 3-(rt.-бyтилaминo)-l бeнзoкceпинoнa-5 (2Н) в 10 мл метилового спирта прибавл ют следы бромкрезолового зеленого. К смеси по капл м прибавл ют раствор хлористого водорода в метиловом спирте (3 н.) до перехода индикатора (рН 4-6). Непосредственно после этого к смеси медленно прибавл ют при комнатной температуре раствор 0,65 г цианборгидрида натри (0,01 моль) в 10 мл метилового спирта, после чего реакционную массу дополнительно перемешивают в течение 1-2 ч до .завершени реакции. При этом посредством прибавлени по капл м раствора хлористого водорода в метиловом спирте поддерживают желтую окраску индикатора . Затем раствор упаривают, остаток экстрагируют водой, посредством прибавлени диметиламина реакцию t)acTBopa довод т до щелочной, после чего производ т .экстрагирование диэтиловым эфиром. Эфирные растворы объедин ют и сушат над сернокислым натрием. Посредством введени в раствор хлористого водорода производ т осаждение гидрохлорида рац.-3(и.-бутиламино )-3,4-дигидро-1-бенэоксепинона-5 (2Н). Полученный продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают . Выход продукта составл ет. 2,0 г (74,1% от теоретического), т.пл. 154-158с (изопропиловый спирт/диэтиловый эфир). Приме р 5. 27,9 г (0,1 моль) 3-фенэтиламино-1-бензоксепинона-5(2Н) перемешивают с 25 г никел Рене в 350 мл толуола в течение 20 ч при давлении водорода 150 бар. Непосредственно после этого .от реакционной смеси отфильтровывают катализатор, от фильтрата отгон ют раствс ритель и остаток экстрагируют метиловым спиртом. Посредством введени в раствор хлористого водоррда получают 14,6 г (46% от теоретичёского ) гидрохлорида рац.-3-фенэтиламино-3 ,4-дигидро-1-6енэоксепинона -5(2Н) с температурой плавлени (разл.) из метилового спирта Пример 6. Способами, описанными в примерах 3-5, соединени 3-Метилс1Мино-7-метил-1-6ензоксе пинон-5{2Н) 3-Кетиламино-7-этил-1-бензоксеп нон-5(2Н) 3-Метиламино-7-бром-1-бензоксеп нон-5{2Н) 3-Метиламино-7-метокси-1-бензок сепинон-5 (2Н) 3-Метиламино-8-метокси-1-бензок сепинон-5(2Н) З-Иирролидино-Ыгбензоксепинон-5t2H ) 3-Матиламино-7,8-дихлор-1-бенз сепинон-5(2Н) 3-Метиламино-7,8-диМетил-1-бен ксеп11нон-5 (2Н) З-Изопропиламино-1-бензоксепин -5{2Н) 3-Бензиламино-1-бензоксепинон-5 2Н ) З-Диметиламино-1-бензоксепинон -5(2Н) З-Пиперидино-1-бензоксепинон-5 (2Н) 3-Морфолино-1-бензоксепинон-5( 3- (ЗГ-Диметиламинопропиламино)-хлор-1-бензоксепинон-5 (2Н) 3-(Диметиламинопропиламино)-бензоксепинон-5 (2Н) 3- (|3-Диметиламиноэтиламино}-1-бёнзоксепинон-5{2Н ) 3-Амино-1-бензоксепинон-5(2Н) 3- (1 -Метоксиэтиламино)-1-бензо пинон-5(2Н) перевод т в следующие соединени : т,пл. , Гидрохлорид рац.-3-метиламино-3 ,4-дигйдро-6-метил-1-бензоксепинона-5 (2Н) 183-185 Гидрохлорид рац.-Зметиламино-3 ,4-дигидро-7-этил-1-бен зоксепинона-5{2Н) 146-148 Гидрохлорид рац.-3мeтилaминo- 3 , 4-дигидро-7-бром-1-бензоксепинона-5 (2Н) 193-195 Гидрохлорид рац-3- -метиламино-3,4-дигидро-7-метокси-1-бензоксепинона-5 (2Н) 178-180 Гйдрохлорид рац,-3-метиламино-3 ,4-дигидро-8-метокси-1-бензоксепинона-Т-5{2Н )168-170 Гидрохлорид рац.-З-пирролидино-3 ,4-дигидро-1-бензоксепинона-5 (2Н) 128-130 Гидрохлорид рац.-З-метиламино-3 ,4-дигидро-7 ,8-дихлор-1-бензоксепинона-5 (2Н) 194 Гидрохлорид рац.-З-метиламино-3 ,4-дигидро-7 ,8-диметил-1-бензоксепинона-5 (2Н)206 Гидрохлорид рац.-З-и 3 опропиламино-3,4-дигидро-1-бензоксепинона-5 (2Н)171-175 Гидрохлорид рац.-З-бензиламино- 3,. гидро-1-бензоксепинона-5 (2Н)141-145 Малеинат рац.-3-диметиламино-3 ,4-дигидpo-l-бeнзoкceпинона-5 (2н)107-109 Гидрохлорид рац.-З-пиперидино-3 ,4-дигидро-1-бензоксепинона-5 (2Н)154-156 Гидрохлорид рац.-З-морфолино-3 ,4-дигидро-1-бензоксепинона-5 (2Н)148-150 Моногидрат дигидрохлррида рац„-3(у-диметиламинопропиламино )-3,4-дигидро-7-хлор-1-бензоксепинона-5 (2Н)150-154 Дигидрохлорид рац.тЗ- (-Диметилс1минопропиламино )-3,4-дигидро-1-бензоксепинона-5 (2Н) :154-158 Дигидрохлорид рац.-З- ((Ь-диметиламиноэтиламино ) - 3,4-дигидро-1-бен .зоксепинона-5 (2Н)150-157 Гидрохлорид рац.-З-амино-3 ,4-дигидро-1-бензоксепинона- -5(2Н)211 Гидрохлорид рац.-3-{ Ь-метоксиэтиламино )-3,4-дигидро-1-бензоксепинона-5 (2Я)133-135 ример 7. К раствору 33,5 г моль) дигидрохлорида рац.-Здиметиламинопропиламино )-3,4идpo-l-бeнзoкceпинoнa-5 (2Н) в мл метилового спирта при охлажи прибавл ют небольшими порци оргидрид натри до завершени ций рН 7. Затем реакционный растподкисл ют посредством прибавлесол ной кислоты и производ т ивание досуха. Полученный остаэкстрагируют водой, раствор до щелочной реакции посредством

прибавлени водного раствора аммиака , после чего производ т экстрагирова .ние дихлорметаном. После промывки органического раствора насыщенным раствором поваренной соли, сушки над сернокислым натрием и упаривани получают 23,8 г (90% от теоретического ) рац.-2,3,4,5-тетрагидро-З- ( -диметиламинопропиламино)-1-бензоксепинола-5 в виде маслообразного остатка.

С помощью хроматографии на силикагеле и последующего образовани дималеината получают дималеинат pau,-i4wr-2,3,4, 5-тетрагидро-З- (у-дкметиламинопропилг мино )-1-бензоксепинола-5 с температурой плавлени leg-lTO C (метиловый спирт) и дималеинат рац.-w/3 7Wc-2, 3,4,5-тетрагидро-3- (9-Диметиламинопропиламино)-1-бензоксепинола-т5 с температурой плавлени 157-159с (метиловый спирт).

Пример 8. К нагретому до температуры кипени раствору 80 г (0,5 моль) рац.-З-метиламино-3,4-дигидро-1 бензоксепинона-5 (2Н) в смеси, состо щей из 550 мл толуола и 300 мл гексана, прибавл ют по капл м 550 мл 1 М три- w y-бутилборгидрид а лити в тетрагидрофуране таким образом, чтобы раствор поддерживалс в состо нии кипени . После завершени прибавлени по капл м указанного раствора реакционную массу нагревают при температуре кипени в течение последующего часа. После охлаждени реакционную смесь довод т до кислой реакции посредством прибавлени по капл м метанольного раствора хлористого водорода, непосредственно после этого метаноль ную фазу отдел ют и смесь толуола и гёксана еще раз экстрагируют метрнольиым раствором хлористого водорода. Экстракт упаривают, остаток экстрагируют дихлорметаном и раствором углекислого натри (10%), органическую фазу промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сернокислым натрием и упаривают досуха.В результате получают 67,6 г (70%.от теоретического) рац.-2,3,4, 5-тетрагидро-3-метиламино-1-бензок-, сепинола-5 в виде маслообразного остатка , в котором содержитс 32 ч. рац. -Ц.с-2,3,4, 5-тетрагидро-З-метиламино-1-бензоксепинола-5 и 18 ч. рац. fn/yaMC-2,3,4, 5-тетрагидро-3-метиламино-1-бензоксепинола-5 . Указанные соединени можно разделить и охарактеризовать по аналогии с описанным .

Пример 9. К раствору 3,9 г (0,02 моль) рац.- / сгхс-2,3,4,5-тетрагидро-З-метиламино-1-бензоксепинола-5 в 80 мл ацетонитрила и 17,1 мл

водного раствора формальдегида (35%) прибавл ют 3,9 г (0,06 моль) цианборгидрида натри . Непосредственно после этого к реакционной смеси прибавл ют 2,1 мл лед ной уксусной кислоты -и смесь перемешивают в течение 2. ч при комнатной температуре. Затем реакционный раствор разбавл ют 270 мл диэтилового эфира, промывают разбавленным раствором гидроокиси натри , сушат над сернокислым натрием и упаривают. Полученный остаток раствор ют в метиловом спирте, после чепо производ т выделение рац.-луга -2 ,3,4,5-тетрагидрю-З-диметиламино-1-бензоксепинола-5 в виде малеината . Выход продукта составл ет 3,9 г (60% от теоретического), т. пл. 157-158 С (метиловый спирт/диэтиловый эфир).

П р и м е .р 10. По аналогии с описанными примерами из

3-Амино-1-бензоксапинона-5(2Н) 3-( -0утиламино)-1-бензоксепинона-5 (2Н)

З-Бензиламино-1-бензоксепинона-5 (2Н)

3-Фенэтиламино-1-бензоксепинона-5 (2Н)

3-Диметиламино-1-бензоксепинона-5 UH)

З-Диэтиламино-1-бензоксепинона-5 (2Н)

З-Пирролидино-1-бензоксепинона-5 (2Н)

З-Пиперидино-1-бензоксепинона-5 (2Н)

З-Морфолино-1-бензоксепинона-5 (2Н)

3-Метиламино-7-этил-1-бензоксепинона-5 (2Н)

3-Метиламино-7-хлор-1-бензоксепинона-5 (2Н)

3-Метиламино-8-хлор-1-бензоксепинона-5 (2Н)

3-Метиламино-7-бром-1-бензоксепинона-5 (2Н)

3-Метиламино-7-метокси-1-бензоксепинона-5 (2Н)

3-Метиламино-7-хлор-8-метил-1-бензоксепинона-5 (2Н)

Диметиламинопропиламино) - 7-хлор-1-бензоксепинона-5 (2Н) 3-(р,р -Диметил- -диметиламинопропиламино ) -1- бензоксепинона-5 (2Н)

3-(Э-Метоксиэтиламино)-1-бензоксепинона-5 (2Н) 3-Мётилги«1ино-7гметил-1-бензоксепинона-5 (2Н)

3- Метиламино-8-мётокси-1-бензоксепинона-5 (2Н)

3-Метиламино-7,8-дихлор-1-бензоксепинона-5 (2Н) 3-МетИламино-7,8-диметил-1-бензоксепинона-5 (2Н) получают следующие соединени : Гидрохлорид рац.-Чг«;-2 ,3 ,.4,5-тетрагидро-3-амино-1-бензоксепинола-5 Гнщюхлорид рац.- ty&cu c-2,3,4,5-тетрагидрс-3-амиио-1-6енэоксепи нола-5 Толуол-4-сульфонат рац.-4ttc-2,3,4,5тетрагидро- 3- (Н,-бутиламиио )-1-бензоксепинола-5 Толуол-4-сульфонат рац.-ifpzwc-2, 3,4,5 тетрагидро-3- (Н-бутиламино )-1-бензоксепинола-5 Мешеннат рац. ,3,4,5-тетрагидро-3-бензиламнно-1-бензоксепинола-5 Малеинат рац. -2,Э,4,5-тетрагндро-З-бензн амйно-1-бензонсёпинола-5 Иалеинат рац.Ч «с-2 ,3,4,5-тетрагидро-З-фенэтилаютно- 1 -бвнзоксепииола-5 Малеинат pau. -2,3,4,5-тетрагидро- 3- фенэти лами но- 1 -бензохсепинола-5 Малеинат рац. -TfUc -2 ,3,4,5-тетрагидро-3-диметйламино-1 -бензоксепинола-5 Малеинат pan. -2,3,4,5-тетрагидро -диметиламино-1-бен зоксепинола-5 Толуол-4-сульфонат рац .-IfUC-2,3,4,5-тетрагидро-3-диэти амино-1-бензоксепнн ла-5 Толуол-4-сульфонат рац.,3,4, 5-тетрагидро-3-диэти амино-1-бензоксепин ла-5 Толурл-4-сульфонат рад .Чис.- 2,3,4,5-тет ро-3-пиppoлидинo-l-бeнзoкceпинoлa-5 Толуол-4-сульфонат рац.-«y cwo-2,3,4,5тетрагидро-3-пиррЬлидино-1-бензоксепи нола-5 Толуолг4-сульфонат рац.,3,4,5-тетрагидро-3-пипериди но-1-бензоксепи нола-5 Толуол-4-сульфонат рац. 2,3,4 / 5-тетрагидро-3-пиперидино-1-бвнэоксепинола-5142-144 Толуол-4-сульфонат рац.-VZffi-2, 3,4, 5-тетрагидро-3-морфолино- . -1-бензоксепинола-5154-156 Толуол-4-сульфонат рац.-« /галс-2, 3 , 4 ,5-тетрагидро-3-морфолино-1-бензоксепинола-5 . 145-146 Гидрохлорид рац.-Чггс-2 ,3,4,5-тeтpaгндpo-3-мeтилaминo -7-этил- -бeнзoкceпинола-5138-140 Гидрохлорид рац.- iyb«wc-2 ,3,4,5-тетрагищю-З-метила но-7-этил-1-бензоксепинола-5197-198 ГидрохлоЕ сд рац. -H«f-2,3,4,5-тетрагидро-3-метиламино-7-хлор-1-бензоксепинола-5172-173 Гидрохлорид рац.- . -wyW.wc-2, 3,4,5-тетрагидро-З-метиламшно-7-хлор-1-бензоксепинола-5242 (разл.) Гидрохлорид рац,-I Zir-2 ,3,4, 5-тетра-, гидро-3-метиламино-8-хлор-1-бензоксепинола-5194-195 Гидрохлорид . 2,3,4,5-тетрагидоо-З-метиламино-8-хлор-1-бензоксепинола-5189-190 Гидрохлорид рац. ,3,4,5-тётрагидро-З-метиламино-7-бром-1-бензоксепинола-5 186-188 Гидрохлорид рац.-w/ aAc-2 ,3,4,5-тетрагидро-З-метиламино-7-бром-1-бензоксепино- : ла-5 .243 (разл.) Гидрохлорид рац.- fftc-2 ,3,4,5-тетрагидро- . ггЗ-метиламино-7-метокси-1-бензоксепинола-5198-200 Гидрохлорид рац.- с;Ьеглс-2 ,3,4,5-тетрагидро-З-метиламино-7-метокси-1-бензоксепино223-22S Гидрохлорид рац,-е{йЕ г 2,3,4,5-тетрагидро-3-метиламино-7-хлор-8-метил-1233 (разл. -бензоксепинола-5

Гидрохлорид рац.- л/ «злс-2 , 3, 4 , 5-тетрагидро-3-метиламино-7-хлор-8-метил-1-бензоксепинола-5

Дигидрохлорид рац.-1 -ис-2 ,3,4, 5-тетрагидро-3- (Т диметиламинопропиламино )-7-хлор-1-бензоксепинола-5

Дималеинат рац.-г мс-2р3 ,4,5-тетрагидро-3- (1, (Ь -диметил-диметиламинопропиламино )-бензоксепинола 5

Дималеинат рац.-inpcMC-2 ,3,4, 5-тетрагидро-3- ( , / -диметил- диметиламинопропиламино )-1-бензоксепинола-5

Циклогексиламиносульфонат рац. -2,3, 5-тетрагидрогЗ- -метоксйэтиламино )-1-бензоксепинола-5 Циклогексиламиносульфонат рац.-йчл 2лс-2 ,3,4,5-тетрагидро-3 (-метоксиртиламино )-1-бензоксепинола-5 : Гидрохлорид рац. - 2 , 3,4 , 5г тетрагидро-3-метиламино-7-метил-1-б;ензоксепинола-5 ;

Гидрохлорид рац. (, 3,4;, 5-тетрагидро-3-метиламино-7-метил-1-бензоксепинола-5

Гидрохлорид рац.- $гл:-2 , 3,4, 5:-тетрагидро-3-ме;ти|ламино-8-метокси-1-бензоксепинола-5 Гидрохлорид рац.- г;5САС-2 ,3, 4|, 5-тетрагидро-3-ме тиламино-8-метокси|-1-бензоксепино/ а- 5 Гидрохлорид |рац.-Ц-ис -2,3,4 ,|5-тетрагидро-3-мети;ламино-7 ,8-дихлор- 1-бензоксепинола-5

Гидрохлорид-|рац, -t f ciHc-l , 3,;4, 5тетрагидро-3:-метиламино-7 ,8-ди;Xлop-l-бeнзoкceпин:Oлa-5 Ридрохлорид ;рац.-iA ,tfC -2,3,4 5-тетрагидро-З-метиламино-7 ,8-диметил-1-бензоксепинола-5198 (разл.)

Гидрохлорид рац.- и/эсг;л:-2 ,3,4,5тетрагидро-3-метил5 амино-7,8-диметил-1-бензоксепинола-5 208 (разл.)

Пример 11. К раствору 1,9 г (0,01 моль) З-метиламино-1-бензоксепин (2Н)-она в 10 мл метанола добавл ют небольшое количество метилоранжа, после чего прибавл ют к нему по капл м метанольный раствор хлористого водорода ( 3 н.) до изменени окраски индикатора. К подкисленному раствору медленно при

комнатной температуре добавл ют раствор 1,3 г (0,02 моль) цианборгидрида натри в 20 мл метанола и перемешивают еще 6 ч до окончани реакQ ции. При этом к нему добавл ют по

капл м метанольный раствор хлористого водорода таким образом, чтобы индикатор все врем был окрашен в красный цвет (рН 3-4). Раствор упаривают, раствор ют остаток в воде, добавл ют диметиламин до щелочной реакции и провод т экстракцию диэтиловым эфиром. Эфирные выт жки объедин ют и высушивают сульфатом натри . После отгонки растворител по лучают рацемат 2, 3, 4, 5-тетрагидро-3-метиламино-1-бензоксепин-5-она в виде масл нистой жидкости.

Выход 71%, т. пл. 152-157 С (после перекристаллизации из изопропано5 ла). Дл разделени изомеров полученную масл нистую жидкость обрабатывают так же, как в примере 1.

Соединени формулы Г или их соли обладают ценными терапевтическими 0 свойствами, причем прежде всего они про вл ют рко выраженную активность при нарушении двигательной способности в желудочно-кишечном тракте.

с В проведенных на животных экспериментах под их вли нием усиливаютс перистальтические волнообразные движени желудка, причем частота движени уменьшаетс в пользу возникновени более сильных и более глубоко зат нутых волнообразных движений. Подобна активность про вл етс в улучшенном опорожнении желудка.

Описание методов фармакологических исследований.

1.Острую токсичность за 7 сут определ ли на белых здоровых NMRI-мышах после однократного введени препарата интраперитонеально. Расчет значени LD производили через EDV

0 посредством анализа проб.

2.Дл определени перистальтики желудка крыс весом 200 г, подвергнутых наркозу при применении кетамино-гидрохлорида (хилазина), вводили в

5 Vena ugularis сосуд-катетер и в

трахею - трахеа ьный катетер, в желудок вводили желудочный зонд, который через трехходовой кран соедин ли с датчиком давлени (Р 23 DB).. Желудок у пилоруса и у входа в желудок перет гивали лигатурной нитью. Желудок заполн ли 3 мл 0,9%-ного водного раствора хлористого натри . Производимые желудком волнообразные движени непрерывно регистрировали мультикордером Ватайабе (МС 641). Дл определени активности исследуемых веществ последние раствор ли в физиологическом растворе.хлористого натри Hjm суспендировали в тилозе МН50, причем введение производили интраперитонеально в дозе 20 мг/кг. Затем сравнивали возникающие до и после введени веществ амплитуды и частоты волнообразных движений желудка . . , .

Оценка показала, что вскоре после введени соот ветствующих соединений формулы 1 наблюдаетс значительное увеличение амплитуд. Этот эффек в соединении с различно вырс1женным понижением частоты приводит к улучшенной проходимости желудка.

По описанной методике исследовали следующие соединени :

А) рац. ,3,4,5-тетрагидро-3-метиламино -1-бензокеапин-5-о ,

А ) рац.-««/гсг/ с-С2,3,4, Б-тетрагидро-З-метиламиноД -1-бензоксепин-5-ол

В), рац. - ;2,3,4 ,5-тeтpaгидpo-3-мeтилaминo -8-xлop-l- eнзoкceпин-5-oл

в ) рац. -C2,3,4,5-тeтpaгидpo-3-мeтилaминo -8-xлop-l-бeнзoкceпин-5-pл

C)рац.-tfUc -2,3,4,5-тетрагидро-3-изопропиламино -1-бензоксепин-5-ол

с ) рац.-(р12ис-1 2,3,4,5-тетрагиро-З-изопропиламин }-1-бензоксепин

D)рац.- гглг- 2,3,4,5-тетрагидро-З-бензиламино}-1-бензоксепин-5-ол

D ) рац. 2,3,4,5-тетрагидро-З-бензиламиноЗ-1-бензоксепин-5-ол

E)рац. 2,3,4,5-тетрагидро-3- (з -димeтилaминoпpoпилaминo)J-l-бензоксепин-5-ол

Е ) рац. -wfyOHC -12,3,4,5- тетрагиро-3- (у-диметиламинопропиламино) -1-бен .зоксепин-5-ол

F) a.u.,-ifuc- 2,3,4,5-тетрагидро-3-диэтиламино -1-бензоксепин-5-ол

F) рац. 2,3,4,5-тeтpaгидpo-3-диэтилaминoJ-l-бeнзoкceпин-5-oл

G) рад.-tittc ,3,4, 5-тeтpaгидpo-3-мeтилйминo-7-xлopj- -бeнзoкceпин-5-ол

G ) рац. -wfiOifc С2,3,4,5-тетрагидро-З-метиламино-Т-хлорЗ-1-бензоксепин-5-ол

Н) рац. -L2,3,4,5-тeтpaгидpo-3- (|г-бутиламино)3 -1-бе 13окселин-5-ол

Н ) рац. - 7/гсг.,3,4, Б-тетрагнд;РО-3- (п--бутиламино) -1-бензоксепин-5-ол

D) рац. ,3,4, 5-тетрагидро-3-морфолиноJ-1-бечзоксепин-5-ол

3} рац. 2,3,4,5-тетрагидро-3-морфолино -1-бензоксепин -5-ол

К) рац., 3, 4, 5-тетрагидро-3-пирролидино -1-бензоксепин-5-ол

к ) рац..л с-С2, 3,4 ,5-тетра- . гидро-З-пирролидинсЗ-1-бензоксепин-5-ол

5L) рац.,3,4,5-тетрагидро-5-фенэтиламиноЗ 1-бензоксепин-5-ол

L ) рац. -inpcLHC -2,3,4,5-тетрагидро-5-фенэтиламино -1-бензоксепин-5-ол

0М) pau.-i{-ac -L 2,3, 4,5-тетрагидро .-З-метиламино-7,8-дихлор -1-бензоксепин-5-ол

М ) рац. ,3 ,4, 5-тетрагидро-З-метиламино-7 ,8-дихлор}-1-бен о5 ксепин-5-ол

N) рац.--«ле-t2,3,4,5-тeтpaгидpo-3-aминo -1-бензоксепин-5-ол

N) рац.--fti /OKc- 2,3,4 ,5-тетрагидро-З-аминоЗ-1-бензоксепин-5-о 0О) рац.,3,4 ,5-тетрагидро-3-диметиламино1-1-бензоксепин

оИ рац.-Ш77а с- 2,3,4, 5-тeтpaгидpo-3-димeтилaминo -l-бeнзoкceпин

1)рац.-3-метиЛамино-З,4-дигидрос -1-бензоксепин-5(2Н)-ОН

2)рац.-3-изопропиламиио-3,4-дигидро-1-бензоксепин-5 (2Н)-ОН

3)рац.-3-бензиламино-3,4-дигидро-1-бензоксепин-5 (2Н)

4)рац.-З-О-диметиламинопропил амино)-3,4-дигидро-1-бензоксепин-5 (2Н)-ОН

5)рац.-3-диметиламино-3,4-дигидро-1-бензоксепин-5 (2Н)-ОН

6)рац.-З-СЗ-диметиламинопропил5 амино)-7-хлор-З,4-дигидро-1-бензоксепин-5 (2Н)-ОН

7)рац.-3-(ц-бутиламино)-3,4-дигидро-1-бензоксепин-5 (2Н)-ОН

Данные проведенных tja желудке измерений представлены в таблице. I .

Из таблицы видно, что уже незначительные дозы соединений формулы Т или их аддитивных солей с кислотами вызывают значительное усиление перистальтических волнообразных движений желудка, причем высока активность и незначительна токсичность веществ (п.в) указывают на их хорошую переносимость организмом. Другим

0 преимуществом вл еах: быстро наблюдаемое про вление активности.

Наблюдаема фармакологическа активность может быть объ снена тем, что соединени формулы I устран ют

5 У человека нарушени желудочно-кишечных функций, например стеноз пилоруса , дуоденог|астрический обратный ток, а также атонические состо ни . Кроме того,| благопри тный терапевтический эффект можно ожидать при различных фу|нкцйональных расстройствах , привод т к бол м в верхней части Ьсивота, тошноте, чувству полноты другим непри тным ощущени м.К ним принадлежат симптомы при Ulcus ventriculi и ulcus duocleni , при гастрите| и нервозных раздражени х желудка. |Равн ым образом может быть достигнута повышенна проходимость через |желудок контрастного средства, что желательно в рентгеновской диагностике желудочно-кишечHO .ro тракта. |

Лекарственные препараты содержат соединени форму|лы Г или их фармакологически приемлемые соли в качестве биологически активного вещества в комбинации с обычными пригодными с фармакологической точки зрени веществс1ми-носител;Ями и/иЛИ разбавител ми . Лекарственное средство может быть введено через рот или парентерально , причем о1но может быть изготовлено в виде таблеток, капсул, сиропа, сухого порошка, растворов инъекций и вливаний или в виде суспензий . Но лекарственное средство также может быть приготовлено в виде суппозитори|эв. В большинстве случаев предпочтительныпрепараты, которые- могут введены в организм через рот. |

Дозировка соо|гветствующего лекарственного ередстЬа зависит от раз9 ,6

4,5

6,3

12,5

7,6

12,4

22,9

личных факторов, в частности от типа и т жести заболевани или от примен емого соединени . В большин::тве случаев при введении через, рот е1диничной дозы от 0,1 до 20 мг, предпочтительно от 0,5 до 10 мг, достаточно дл того, чтобы были получены удовлетворительные результаты.

Пример 12. Капсулы с 10 мг рац. -2, 3,4, 5-тетрагидро-З-метиламино-1-бензоксепинола-5 , примен емого в качестве биологически активного вещества, имеют следующий состав, ч:

Биологически активное вещество10

Лактоза65 .

Кукурузный крахмал, высушенный 40

Растворимый крахмал 4 Стёарат магни 1

Биологически активное вещество см« шивают с лактозой и кукурузным крахмалом . Приготовленную смесь увлажн ют 15%-ным водным растворюм растворимого крахмала и производ т ,-:гранулирование . Влажную массу протирают через сито с отверсти ми 1,6 мм, материал сушат при 40с на решетчатой полке и 0 непосредственно после этого протирают через сито с отверсти ми 1,0 мм. После смешени полученного гранулированного материала со стеаратом магни образовавшуюс смесь в количестве 120 мг перерабатывают в капсулы таким образом, чтобы кажда капсула содержала 10 мг биологически активного вещества.

200

83

272

664

92

113

664

191017170

Продолжение таблицы

Claims

Способ получения производных

З-амино-1-бензоксёпина общей формулы I где R₊ и R_t независимо друг от друга - водород, С^-С^-алкил, незамещенный или замещенный фенилом, или Cj, - Су-алкил, содержащий на концах в качестве заместителей метоксильные остатки, или один из R^ и R_г- водород или С₄ - Су-алкил, а другой из лих - С2 - С₅-алкил, имеющий на конце в качестве заместителя группу

- NR₇Rg, в которой R₇ и R независимо друг от друга - водород или С( - Cj-алкил, или R^ и R^ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо; один из R з и Rj - водород, а другой из них - оксигруппа, или оба R₃ и совместно - кислород; Ryи Ry независимо друг от друга - водород или галоген, - С^-алкил или С^ С^-алкоксигруппа, или их стереоизомеров , или их солей, отличающийся тем, что производное 3-амино-1-бензоксепинона-5(2Н) общей формулы и где R., R , R, и R имеют указанные < ² * значения, подвергают восстановлению боргидридом натрия при pH 4-7 или натрийцианборгидрйдом при pH 3-4 при температуре от 0^еС до*температуры окружающей среды или каталитическому гидри рованию водородом в присутствии НИт* келя Ренея, предпочтительно при давлении водорода 2-150 бар, в среде протонного растворителя, предпочтительно этанола или изопропанола, и выделяют целевой продукт формулы I, где R_a- водород и R^-оксигруппа, в свободном виде, или в виде соли, или в виде стереоизомеров, или соединение формулы Й подвергают восстановлению натрийцианборгидридом при pH 4-6 при температуре от 0°С до температуры окружающей среды или каталитическому гидрированию водородом, предпочтительно при давлении водорода 50-150 бар, в присутствии никеля Ренея в среде апротонного растворителя, предпочтительно толуола или бензола, и выделяют целевой продукт формулы I, где Rj H R^ совместно - кислород, в свободном,виде или в виде соли/ или переводятего в соединение формулы I, где R^ - водород и R^ - оксигруппа, действием натрийборгидрида, литий -боргидрида, литийалюмогидрида, натрий-^ис-(2-f -метоксиэтокси)-алюмогидрида или

SU ,_Я1 1017170 литийтри-^wo^-бутилборгидрида в, нейтральной среде или натрийцианборгидрида в. сильнокислой области значений pH и выделяют целевой продукт в свободном виде, или в виде соли, или в виде стереоизомеров, или соединение формулы I, где R₇ и Rg водород, переводят в соединение I, где R-j - водород . или C_d - С^-алкил и Rg - С₄ - С^-алкил.