KR100225702B1 - 인돌 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 중추 신경계에 대해 활성이 있는 하기 일반식(I)의 인돌 유도체 및 그의 염에 관한 것이다.
상기식에서, Ind, Q 및 Ar 은 제1항에서 정의한 바와 같다.

Description

인돌 유도체
본 발명은 하기 일반식(I)의 신규한 인돌 유도체 및 그의 염에 관한 것이다.
상기식에서, Ind는 CN, CO-R1, CnH2n-R1, Hal, OH, OA, O-CnH2n-COR1, CO-NR3R4또는 NHR2로 치환된 인돌-3-일 라디칼이고, R1은 OH, OA, NH2, NHA, NA2, NHCnH2nNA2,NHCnH2n-Het, NHCnH2nOA 또는 O-CO-A이며, R2는 H, CO-A, CO-Ar, CO-NH2,CO-NHA, CO-NA2또는 SO2-A 이고, R3와 R4는 함께 O 또는 NR5로 중단되고/되거나 O, NA2, NHCOA, COOA, CONH2, Ar 또는 Het로 치환될 수 있고/있거나 추가의 이중 결합을 함유할 수 있는 C3-7알킬렌기이며, R5는 H, A, Ar, Het, Ar-CO, COOA, CH2CONH2, CH2CONHA, CH2CONA2또는 CHO이고, Q는 CnH2n이며, n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, A는 C1-6알킬이며, Ar은 치환되지 않거나 A, F, Cl, Br, I, CN, OH, OA 및/또는 CF3로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 메틸렌디옥시기로 치환된 페닐 라디칼이고, Het는 1내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 포화 또는 불포화 5-원 또는 6-원 헤테로환형 라디칼(이들은 벤젠 고리와 융합될 수 있으며/있거나 A, Ar, -O(CH2)2O-, 카보닐 산소 또는 추가의 Het 라디칼로 일- 또는 이치환될 수 있다)이며, Hal은 F, Cl, Br 또는 I 이다.
본 발명의 목적은 약품 제조에 유용할 수 있는 신규한 화합물을 발견하는 것이었다.
일반식(I)의 화합물 및 이의 생체적합한 산부가염이 유용한 약리학적 특성을 가짐을 발견하였다. 특히, 이들은 특히 세로토닌 작용제 및 길항제로서 중추신경계에 작용한다. 이들은 해마(hippocampal) 수용체에 삼중 세로토닌 리간드가 결합하는 것을 억제한다(논문[Cossery et al., European J. Pharmacol. 140(1987), 143-155] 참조). 이들은 또한 선조체(corpus striatum)에서의 DOPA의 축적 및 핵 봉TJS(nuclei raphes)에서의 5-HTP의 축적을 조절한다(논문[Seyfried et al. European J. Pharmaco. 160(1989), 31-41]참조). 이들은 또한 진통 및 혈압강하효과를 갖는다.
따라서, 카테터 삽입한(catheterized) 의식 있는 선천성 고혈압쥐에서(스트레인 : SHR/Okamto/NIH-MO-CHB-Kisslegg; 방법 : 논문[Weeks and Jones, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 104(1960), 646-648]참조), 화합물의 경구 투여후 직접 측정된 혈압은 감소된다. 이들은 또한 뇌졸중 및 뇌 국소빈혈과 같은 뇌 경색증(Apoplexiacerebri) 후유증의 예방 및 억제에 유용하다.
일반식(I)의 화합물 및 그의 생체적합한 산부가염은 따라서 불안제거제, 항우울제, 신경이완제 및/또는 항고혈압제용 활성 성분으로서 및 기타 약제학적 활성 성분 제조용 중간체로서 사용될 수 있다.
본 발명은 일반식(I)의 인돌 유도체 및 그의 생체적합한 산 부가염에 관한 것이다.
라디칼 A는 탄소원자 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개, 특히 1 또는 2개를 가진 알킬, 바람직하게는 메틸 및 또한 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 또는 3급-부틸이다. OA는 바람직하게는 메톡시 및 또한 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 또는 3급-부톡시이다. NHA는 바람직하게는 메틸아미노 및 또한 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 이소부틸아미노, 2급-부틸아미노 또는 3급-부틸아미노이다. NA2는 바람직하게는 디메틸아미노 및 또한 N-에틸-N-메틸아미노, 디에틸아미노, 디-n-프로필아미노, 디이소프로필아미노 또는 디-n-부틸아미노이다.
유사하게, CO-NHA는 바람직하게는 N-메틸카바모일 또는 N-에틸카바모일이고, CO-NA2는 바람직하게는 N,N-디메틸카바모일 또는 N,N-디에틸카바모일이며, SO2-A는 바람직하게는 메틸술포닐 또는 에틸술포닐이다.
라디칼 Ar는 바람직하게는 치환되지 않은 페닐이지만, 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐일 수도 있다. 페닐이 이- 또는 삼치환된 경우, 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다. 페닐기 상의 바람직한 치환체는 F, Cl, 메톡시, CN, CF3, NHCOCH3또는 메틸이다. 페닐 라디칼이 치환되는 경우, 치환체는 오르토, 메타- 및/또는 파라-위치에 있으며, 이- 및 삼치환된 페닐 라디칼은 오르토- 및 파라-치환된 것이 바람직하다. 구체적으로 Ar은 바람직하게는 페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오로메틸페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-메틸페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐 또는 2,4-디메톡시페닐, 또한 o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, 2,3- 2,5- 2,6- 3,4- 또는 3,5-디메톡시페닐, 2,3-또는 3,4-메틸렌디옥시 페닐 또는 3,5-디클로로-4-메톡시페닐이다.
Het는 바람직하게는 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1,2-디하이드로-1-피리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로-1-피리디닐, 4-모르폴리닐 또는 1-피페라지닐 및 또한 2,6- 2,5- 3,5- 또는 3,6-디메틸-4-모르폴리닐이다.
Het는 또한 바람직하게는 푸란-2-일 또는 푸란-3-일, 티엔-2-일 또는 티엔-3-일, 피롤-1-, -2- 또는 -3-일, 이미다졸-1-, -2-, -4- 또는 -5-일, 피라졸-1-, -3-, -4- 또는 -5-일, 옥사졸-2-, -4- 또는 -5-일, 이소옥사졸-3-, -4- 또는 -5-일, 티아졸-2-, -4- 또는 -5-일, 이소티아졸-3-, -4- 또는 -5-일, 피리드-2-, -3- 또는 -4-일 또는 피리미딘-2-, -4- -5- 또는 -6-일이며, 기타 바람직한 것으로 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 테트라졸-1-또는 -5-일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 2H-티오피란-2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-일, 4H-티오피란-2-, -3- 또는 -4-일, 피리다진-3- 또는 -4-일, 피라지닐, 벤조푸란-2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 벤조티엔-2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 인돌-1-, -2-, -3-, -4-, -5- -6- 또는 -7-일, 이소인돌-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 벤즈이미다졸-1-, -2-, -4- 또는 -5-일, 벤조피라졸-1-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 벤즈옥사졸-2-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 벤즈이소옥사졸-3-,-4-,-5-.-6- 또는 -7-일, 벤즈티아졸-2-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 벤즈이소티아졸-2-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 벤즈-2,1,3-옥사디아졸-4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 퀴놀-2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-일, 이소퀴놀-1-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-일, 카바졸-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -9-일, 아크리딘-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-, -8- 또는 -9-일, 시놀-3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-일 또는 퀴나졸 -2-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-일이 있다. 부분적으로 또는 전체적으로 수소화될 수 있는 추가의 헤테로환형 라디칼은 또한 예를 들면 2,3-디하이드로푸란-2-, -3-, -4- 또는 -5-일, 2,5-디하이드로푸란-2-, -3-, -4- 또는 -5-일, 테트라하이드로푸란-2-, 또는 -3-일, 테트라하이드로티엔-2- 또는 -3-일, 2,3-디하이드로피롤-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-일, 2,5-디하이드로피롤-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-일, 피롤리딘-1-, -2- 또는 -3-일, 테트라하이드로이미다졸-1-, -2- 또는 -4-일, 2,3-디하이드로피라졸-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-일, 테트라하이드로피라졸-1-, -3- 또는 -4-일, 1,4-디하이드로피리드-1-, -2-, -3- 또는 -4-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리드-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리드-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-일, 피페리딘-1-, -2-, -3- 또는 -4-일, 모르폴린-2- 또는 -3-일, 테트라하이드로피란-2-, -3- 또는 -4-일, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산 -2-, -4- 또는 -5-일, 헥사하이드로피리다진-1-, -3- 또는 -4-일, 헥사하이드로피리미딘-1-, -2-, -4- 또는 -5-일, 피페라진-2- 또는 -3-일, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-일 또는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-일 일 수 있다.
헤테로환형 라디칼은 또한 기재한 바와같이 치환될 수도 있다. Het는 또한 예를 들면 4- 또는 5-메틸티아졸-2-일, 4-, 5- 또는 6-메틸피리미딘-2-일, 4,5-디메틸티아졸-2-일, 3-, 4- 또는 5-메틸푸란-2-일, 2-, 4- 또는 5-메틸푸란-3-일, 2,4-디메틸푸란-3-일, 3-, 4- 또는 5-메틸티엔-2-일, 2-, 4- 또는 5-메틸 티엔-3-일 또는 3-메틸-5-3급 부틸티엔-2-일 일 수 있으며, 추가로 또한 예를 들면 2-, 3- 또는 4-페닐-1-피페리디닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-페닐-1-모르폴리닐 일 수 있다.
라디칼 Ind는 기재한 라디칼들중 하나로 일치환된 인돌-3-일 라디칼이다. 5-위치 또는 그밖에 4-, 6- 또는 7-위치에서 치환되는 것이 바람직하다. 1- 또는 2-위치에서의 치환도 가능하다. 인돌-3-일 라디칼상의 바람직한 치환체는 CO2CH3, CO2H, CN, CONH2, CH2OH, H2N-CO-NH, CH3-SO2-NH 및 CH3-CO-NH 와 OH, 메톡시, 에톡시, NH2, NHA 또는 NA2이며, A는 메틸 또는 에틸이 바람직하다.
변수 n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있으며, 1, 2 또는 4가 바람직하다.
라디칼 Q는 바람직하게는 -(CH2)4-, 추가로 -CH2-, -(CH2)2- 또는 -(CH2)3-이다.
R1은 바람직하게는 OH, 메톡시, CN 또는 NH2, 추가로 바람직하게는 에톡시, NH-CH3또는 N(CH3)2이다.
R2는 바람직하게는 CO-CH3, CO-NH2또는 SO2-CH3, 추가로 CO-NH-CH3또는 CO-N(CH3)2와 CO-페닐 또는 SO2-페닐 또는 SO2-톨릴이다.
R3와 R4는 항상 -NR3R4형태로 존재한다. -NR3R4기는 바람직하게는 1-피페리디닐, 4-R5-피페리디닐 1,2-디하이드로-1-피리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로-1-피리디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐, 3-케토-1-피페라지닐, 4-R5-1-피페라지닐 또는 1-피롤리디노, 및 또한 2,6- 2,5- 또는 3,5-디메틸-4-모르폴리닐이다.
R5는 바람직하게는 H, A, Ar, 2-피리미디닐, 4- 또는 5-메틸-2-티아졸, Ar-CO, COOA, CH2CONHA 또는 CHO이다.
따라서, 본 발명은 특히 상기 라디칼들중 하나 이상이 상기 기재한 의미, 특히 상기 기재한 바람직한 의미중 하나를 갖는 일반식(I)의 화합물에 관한 것이다. 몇몇 바람직한 화합물군은 일반식(I)에 상응하는 하기 부분식(Ia) 내지 (Ii)(이때 보다 상세하게 기술되지 않은 라디칼 및 변수들은 일반식(I)에서 정의한 대로 이다)로 나타내어질 수 있다.
Ia에서, Ind는 5-위치에서 CO-R1으로 치환된 인돌-3-일 라디칼이고;
Ib에서, Ind는 5-위치에서 NHR2로 치환된 인돌-3-일 라디칼이고;
Ic에서, Ind는 5-위치에서 COOH로 치환된 인돌-3-일 라디칼이고;
Id에서, Ind는 5-위치에서 COOCH3로 치환된 인돌-3-일 라디칼이고;
Ie에서, Ind는 5-위치에서 CONH2로 치환된 인돌-3-일 라디칼이고;
If에서, Ind는 5-위치에서 CN으로 치환된 인돌-3-일 라디칼이고;
Ig에서, Ind는 5-위치에서 CH2OH로 치환된 인돌-3-일 라디칼이고;
Ih에서, Ind는 5-위치에서 NH-CO-NH2로 치환된 인돌-3-일 라디칼이고;
Ii에서, Ind는 5-위치에서 NH-SO2-CH3로 치환된 인돌-3-일 라디칼이다.
특히 바람직한 화합물은 부분식(I) 및 (Ia) 내지 (Ii)에 상응하면서 추가로 Q가 -(CH2)4-인 부분식(Ik) 및 (Iak) 내지 (Iik)의 화합물 등이다.
기타의 특히 바람직한 화합물은 부분식(I) 및 (Ia) 내지 (Ii)에 상응하면서 추가로 Ar이 페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐 또는 그외에 o-, m- 또는 p-시아노페닐인 부분식(Il) 및 (Ial) 내지 (Iil)의 화합물들이다.
본 발명은 또한, 하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(III)의 화합물과 반응시키거나, 하기 일반식(IV)의 화합물을 하기 일반식(V)의 화합물과 반응시키거나, 일반식(I)에서 하나 이상의 수소원자가 하나 이상의 환원성 기 및/또는 하나 이상의 추가의 C-C 및/또는 C-N 결합으로 치환되어 있는 화합물을 환원제로 처리하거나 일반식(I)에서 하나 이상의 수소원자가 하나 이상의 가용매분해성기로 치환된 화합물을 가용매분해제로 처리하고/하거나, 경우에 따라 OA기를 분할하여 OH기를 형성하고/하거나, Ind 기 및/또는 Ar 기를 또하나의 Ind 기 및/또는 Ar 기로 전환시키고/시키거나, 생성된 일반식(I)의 염기 또는 산을 산 또는 염기로 처리하여 그의 염중 하나로 전환시킴을 특징으로하는, 일반식(I)의 인돌 유도체 및 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.
Ind-Q-X1(II)
X2-CH2-CH2-NAr-CH2-CH2X3(III)
Ind-Q-N(CH2-CH2-X)2(IV)
Ar-NH2(V)
상기식에서, X1은 X 또는 NH2이고,
X는 Cl, Br, I, OH 또는 반응성 기를 형성하기 위해 작용기적으로 개질된 OH 기 이며, X2및 X3은 동일하거나 상이할 수 있으며, X1이 NH2이면 각각 X이고, 또는 다른 경우에는 함께 NH이며, Ind, Q 및 Ar은 상기 정의한 바와 같다.
일반식(I)의 화합물은 달리, 예를 들면 문헌[Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry), Geory-Thieme-Verlag, Stuttgart]; [Organic Reactions, John Wiley Sons, Inc., New York]; 독일특허 공개공보 제33 42 623호에 기술된 바와 같이 공지된 방법에 의해, 즉 상기 반응에 대해 공지된 적합한 조건과 같은 반응 조건하에 제조된다. 또한 공지된 변형법을 사용할 수도 있으며, 본 명세서에서 더 상세히 언급하지 않는다.
원한다면, 청구된 방법을 위한 출발물질들은 또한 이들을 반응 혼합물로부터 분리하지 않고 즉시 더 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 수득하는 방식으로 동일반응계에서 형성시킬 수 있다.
일반식(II)의 인돌 유도체에서, X1은 바람직하게는 X이며, 따라서 일반식(III)의 화합물에서, X2및 X3는 함께 바람직하게는 NH이다. 라디칼 X는 바람직하게는 Cl 또는 Br이지만, 또한 I, OH 또는 반응기, 특히 C1-6알킬술포닐옥시(예:메탄술포닐옥시) 또는 C6-10아릴술포닐옥시(예:벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 나프탈렌-1- 또는 -2-술포닐옥시)를 형성하도록 작용기적으로 개질된 OH기일 수 있다.
따라서, 일반식(I)의 인돌 유도체는 특히 일반식 Ind-Q-Cl 또는 Ind-Q-Br의 화합물과 X2및 X3가 함께 NH기인 일반식(III)(이하, IIIa로 명명)의 피페라진 유도체를 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
일반식(II)의 화합물과 특히 일반식(III)의 화합물중 몇몇은 공지되어 있으며, 일반식(II) 및 (III)의 공지되지 않은 화합물과 유사하게 쉽게 제조할 수 있다.
일반식 Ind-Q-OH의 1급 알콜은 예를 들면 적절한 카복실산 또는 그의 에스테르를 환원시킴으로써 수득할 수 있다. 염화 티오닐, 브롬화 수소, 포스포러스 트리브로마이드 또는 유사한 할로겐 화합물을 사용하여 처리하면 일반식 Ind-Q-Hal의 상응 할로겐화물이 수득된다. 상응 술포닐옥시 화합물은 일반식 Ind-Q-OH의 알콜로부터 적절한 술포닐 염화물과의 반응에 의해 수득할 수 있다.
일반식 Ind-Q-I의 요오드 화합물은 예를 들면 요오드화 칼륨과 적절한 p-톨루엔술폰산 에스테르를 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 일반식 Ind-Q-NH2의 아민은 예를 들면 할로겐화물과 칼륨 프탈이미드를 사용하거나 적절한 니트릴을 환원시킴으로써 수득할 수 있다.
피페라진 유도체(IIIa)의 대부분은 공지되어 있으며, 예를 들면 디-(2-클로로에틸)아민과 아닐린 또는 벤젠 고리상에서 치환된 상응하는 아닐린 유도체를 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 일반식(III)(X2와 X3가 각각 X이다)의 화합물은 예를 들면 일반식 알킬-OOC-CH2-NAr-CH2-COO-알킬의 디에스테르를 환원시켜 일반식 HO-CH2-CH2-NAr-CH2-CH2-OH(III, X2=X3=OH)의 화합물을 수득한 다음, 필요하다면 SOCl2또는 PBr3와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식(II) 및 (III)의 화합물의 반응은 아민의 아킬화에 대한 문헌에 공지된 방법과 같은 방법에 따라 진행시킨다. 성분들을 용매 부재하에 필요하다면 밀폐된 관이나 오토클레이브에서 함께 융용시킨다. 그러나 또한 불활성 용매의 존재하에서 화합물들을 반응시킬 수도 있다. 적절한 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소; 아세톤 또는 부타논과 같은 케톤; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 n-부탄올과 같은 알콜; 테트라하이드로푸란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 아미드; 또는 아세토니트릴과 같은 니트릴과, 그외에 원한다면 이들 용매와 또다른 화합물의 혼합물 또는 물과의 혼합물이 있다. 산-결합제, 예를 들면 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 또는 약산의 알칼리금속 또는 알칼리토 금속염, 바람직하게는 칼륨, 나트륨 또는 칼슘 염을 가하거나, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 유기 염기를 가하거나, 과량의 일반식 Ind-Q-NH2의 아민 성분 또는 일반식(IIIa)의 피페라진 유도체를 가하는 것이 바람직할 수 있다. 반응 시간은 사용된 조건에 따라 수 분 내지 14일 범위이며, 반응 온도는 약 0 내지 150℃, 보통 20 내지 130℃이다.
또한, 일반식 Ind-Q-N(CH2-CH2-X)2(IV)의 화합물과 일반식 Ar-NH2(V)의 화합물을 반응시킴으로써 일반식(I)의 화합물을 수득할 수 있다.
일반식(IV)의 화합물과 특히 일반식(V)의 화합물중 몇몇은 공지되어 있으며, 공지되어 있지 않은 화합물들은 공지된 화합물과 유사하게 쉽게 제조할 수 있다. 따라서, 일반식(IV)의 화합물은 Ind-Q-NH2와 1,2-디할로에탄 또는 할로겐(바람직하게는 염소 또는 브롬)의 반응에 의해 쉽게 제조할 수 있다. 또한, Ind-Q-Cl, Ind-Q-Br 또는 Ind-Q-I 와 일반식 HN(CH2-CH2-X)2의 2급 아민의 반응에 의해 일반식(IV)의 화합물을 수득할 수도 있다.
일반식(V)의 1급 아민은 공지된 방향족 화합물의 여러 가지의 친전자성 치환법에 의해 아닐린으로부터 출발하여 제조할 수 있다. 또한, 적절하게 치환된 니트로 화합물을 환원법에 의해 일반식(V)의 아민으로 전환시킬 수도 있다.
일반식(IV)의 화합물과 일반식(V)의 화합물의 반응은 아민의 알킬화에 대한 문헌에 공지되어 있는 방법에 따라 진행시킨다. 용매 부재하에 적절하다면 밀폐된 관 또는 오토클레이브에서 정상압 또는 승압(압력 증대를 위해 예를 들면 N2와 같은 불활성 가스를 가한다)하에 성분들을 서로 직접 용융시킬 수 있다. 그러나, 또한 불활성 용매 존재하에 화합물들을 반응시킬 수도 있다. 적절한 용매는 앞서 일반식(II)의 화합물과 일반식(III)의 화합물의 반응에 대해 언급한 것들이다. 반응 혼합물에 산-결합제를 가하는 것이 또한 바람직한 효과를 가질 수 있다. 화합물(II)와 (III)의 반응에 대해 앞서 기술한 염기와 동일한 염기들이 적합하다.
선택된 반응 조건에 따라, 최적 반응시간은 수 분 내지 14일이며, 반응 온도는 약 10 내지 150℃, 보통 20 내지 130℃이다.
일반식(I)의 화합물은 또한 수소 원자가 하나 이상의 환원성 기 및/또는 하나 이상의 추가의 C-C 및/또는 C-N 결합으로 치환되어 있는 전구체를 바람직하게는 -80 내지 +250℃의 온도에서 하나이상의 불활성 용매의 존재하에 환원제로 처리함으로써 수득할 수 있다.
환원성 기(수소로 치환될 수 있는 기)는 특히 카보닐기 중의 산소, 히드록실, 아릴술포닐옥시(예:p-톨루엔술포닐옥시), N-벤젠술포닐, N-벤질 또는 O-벤질이다.
원칙적으로, 상기 언급한 기 또는 추가의 결합을 단지 하나만 함유하는 화합물, 또는 상기 언급한 기 또는 서로 인접한 추가의 결합을 둘이상 함유하는 화합물을 환원법에 의해 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있으며, 동시에 출발 화합물에 존재하는 Ind기중의 치환체들을 환원시킬 수 있다. 이것은 발생기 수소 또는 금속 수소화물 착물을 사용하거나, 볼프-키쉬너(Wolff-Kishner) 환원법 또는 전이금속 촉매 작용하에 수소가스를 사용하는 환원법에 의해 수행하는 것이 바람직하다.
환원에 바람직한 출발물질은 하기 일반식(VI)을 갖는다.
상기식에서, Ind'는 추가로 1-위치에서 아릴술포닐기 또는 벤질기로 치환될 수 있는 Ind라디칼이며, L은 Q, 또는 Q에 상응하지만, 단 하나이상의 -CH2그룹이 -CO-로 치환되고/되거나 하나이상의 수소 원자가 Cl, Br, F, SH 또는 OH기로 치환된 쇄이고, Ar'는 치환되지 않거나, A, F, Cl, Br, I, CN, OA, OH, CF3, NHCOA 및/또는 O-벤질로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 메틸렌디옥시 기로 치환된 페닐기이며, 단, Ind'=Ind, L=Q 및 Ar'=Ar이 동시에 성립될 수는 없다.
일반식(VI)의 화합물에서, L은 바람직하게는 -CO-(CH2)n-2-CO-[구체적으로 -COCO-, -COCH2CO-, -CO-(CH2)2-CO- 또는 -CO-(CH2)3-CO-], -(CH2)n-1-CO[구체적으로 -CH2-CO-, -CH2CH2-CO-, -(CH2)3-CO- 또는 -(CH2)4-CO-]이며, 추가의 예로, -CO-CH2CH2-, -CO-(CH2)3-, -CH2-CO-CH2CH2-, -CH2CH2-CO-CH2-, -CO-(CH2)4-, -CH2-CO-(CH2)3-, -CH2CH2-CO-CH2CH2- 또는 -(CH2)3-CO-CH2-가 있다.
일반식(VI)의 화합물은 예를 들면, 4-Ar'-피페라진과 하기 일반식(VII)의 화합물을, 앞에서 일반식(II)의 화합물과 일반식(III)의 화합물의 반응에 대해 기재한 조건하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Ind'-L-X1(VII)
상기식에서, Ar', Ind', L 및 X1은 앞에서 정의한 바와 같다.
만일 발생기 수소를 환원제로 사용한다면, 이 발생기 수소는 예를 들면 금속을 약산 또는 염기로 처리함으로써 제조할 수 있다. 따라서, 예를 들면 아연과 알칼리금속 수산화물 용액의 혼합물 또는 철과 아세트산의 혼합물을 사용할 수 있다. 또한, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 아밀 또는 이소아밀 알콜 또는 페놀과 같은 알콜중에서 나트륨 또는 또다른 알칼리 금속을 사용하는 것도 적합하다. 또한, 알칼리성 수용액에서 알루미늄-니켈 합금을 사용할 수도 있으며, 필요하다면 에탄올을 가한다. 알콜-수용액 또는 수용액중의 나트륨 아말감 또는 알루미늄 아말감이 또한 발생기 수소 제조에 적합하다. 이 반응은 또한 비균질상으로 수행할 수 있으며, 이 경우 수성상과 벤젠 또는 톨루엔 상을 사용하는 것이 편리하다.
특히 유리하게 사용할 수 있는 기타 환원제로는 LiAlH4, NaBH4, 디이소부틸알루미늄 하이드리드 또는 NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2와 같은 금속 수소화물 착물 및 디보란이 있으며, 바람직하다면 BF3, AlCl3또는 LiBr 과 같은 촉매를 가한다. 이 목적에 적합한 용매는 특히 디에틸에테르, 디-n-부틸에테르, THF, 디옥산, 디글림 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르류, 및 벤젠과 같은 탄화수소류이다. NaBH4에 의한 환원제 적합한 용매에 주로 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜류이며, 물 및 수성 알콜도 적합하다. 이 방법에 의한 환원은 -80 내지 +150℃의 온도, 특히 약 0 내지 약 100℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
산 아미드(예를 들면, L이 a-(CH2)n-1-CO 기인 일반식(VI)의 화합물)중의 -CO기를 CH2로 환원시키는 것은 약 0 내지 66℃의 온도에서 THF 중의 LiAlH4를 사용하여 특히 유리하게 수행할 수 있다. 인돌 고리의 1-위치에 있는 아릴술포닐 보호기를 환원에 의해 동시에 제거시킬 수 있다. N-벤질기를 액상 암모니아 중의 나트륨에 의한 환원에 의해 제거시킬 수 잇다.
또한, 볼프-키쉬너법에 따라, 예를 들면, 약 150 내지 250℃의 온도에서 가압하에서 무수 에탄올중에서 무수 히드라진으로 처리함으로써 하나 이상의 카보닐기를 CH2기로 환원시킬 수 있다. 나트륨 알콜화물을 촉매로 사용하는 것이 유리하다. 상기 환원은 또한 후앙-민론(Huang-Minlon)법에 따라 수산화 나트륨과 같은 알칼리의 존재하에 디에틸렌 글리콜 또는 트리에틸렌 글리콜과 같은 고비점 수혼화성 용매중에서 히드라진 수화물과의 반응을 수행함으로써 변화시킬 수 있다. 반응 혼합물을 보통 약 3 내지 4 시간 동안 비등시킨다. 이어서, 물을 증류시키고, 형성된 히드라존을 약 200℃이하의 온도에서 분해시킨다. 볼프-키쉬너 환원법은 또한 실온에서 디메틸설폭사이드 중에서 히드라진을 사용하여 수행할 수 있다.
또한, 예를 들면 라니 Ni 또는 Pd과 같은 전이 금속의 촉매 작용하에 H2기체를 사용함으로써 특정 환원을 수행할 수 있다. 이 방법에서는, 예를 들면 Cl, Br, I, SH 또는 특정경우에는 OH기까지도 수소로 치환시킬 수 있다. 또한, 메탄올중에서 Pd/H2에 의한 촉매적 수소화에 의해 니트로기를 NH2기로 전환시킬 수 있다.
일반식(I)을 갖지만 하나 이상의 H 원자가 하나 이상의 가용매분해성 기로 치환된 화합물을 가용매분해, 특히 가수 분해 시켜 일반식(I)의 화합물을 제공할 수 있다.
가용매분해를 위한 출발물질은, 예를 들면 일반식(II)(X1=X)를 갖지만 하나 이상의 H 원자가 하나 이상의 가용매분해성기로 치환되어 있는 화합물과 일반식(IIIa)의 화합물을 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 따라서, 특히 1-아실인돌 유도체(일반식(I)을 갖지만 Ind 라디칼의 1-위치에서 아실기, 바람직하게는 탄소수 10 이하의 알카노일, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐기, 예를 들면 메탄술포닐, 벤젠술포닐 또는 p-톨루엔술포닐을 함유한다)를 예를 들면 산성 또는 바람직하게는 중성 또는 알카리성 매질중에서 0 내지 200℃ 의 온도에서 가수분해하여 인돌 고리의 1-위치에서 치환되지 않은 상응하는 인돌유도체를 수득할 수 있다. 수산화나트륨, 칼륨 또는 칼슘, 탄산 나트륨 또는 칼륨, 또는 암모니아를 염기로 사용하는 것이 편리하다. 선택된 용매를 바람직하게는 물; 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알콜; THF 또는 디옥산과 같은 에테르; 테트라메틸렌 술폰과 같은 술폰; 또는 이들의 혼합물, 특히 물을 포함하는 혼합물이다. 가수분해는 또한 물만을 사용하여 특히 비점에서 처리함으로써 간단히 수행할 수가 있다.
일반식(I)의 화합물은 또한 공지된 방법에 따라 일반식(I)의 또 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.
Ind가 CO-R1으로 치환된 인돌-3-일 라디칼인 일반식(I)의 화합물은 적절한 카복시인돌-3-일 화합물을 유도체화함으로써 수득할 수 있다. 예를 들면 산 또는 그의 반응성 유도체, 예를 들면 그의 산 할로겐화물 또는 무수물을 적절한 알콜 또는 알콜화물에 의해, 공지된 방법 또는 여러가지 변형법중 하나를 사용하여 에스테르화 할 수 있다. 또한, 1급 또는 2급 지방적 또는 환형 아민을 사용하여 산, 산 할로겐화물, 무수물 또는 에스테르를 아미드화할 수 있다. 펩티드 합성 조건하에 유리 카복실산과 아민을 반응시키는 것이 바람직하다. 이 반응은 탈수제, 예를 들면 디사이클로헥실카보디이미드 또는 기타 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드와 같은 카보디이미드, 또는 프로판포스폰산 무수물(논문[Angew. Chem. 92, 129(1980)]참조), 디페닐포스포릴 아지드 또는 2-에톡시-N-에톡시-카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린의 존재하에, 불활성 용매, 예를 들면 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 탄화수소, THF 또는 디옥산과 같은 에테르, DMF 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드 또는 아세토니트릴과 같은 니트릴중에서, 약 -10 내지 40℃의 온도, 바람직하게는 0 내지 30℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 산 또는 아미드 대신에, 또한 반응중의 이들 물질의 반응성 유도체, 예를 들면 반응성 기가 중간 단계에서 보호기에 의해 차단된 것들을 사용할 수 있다. 산은 또한 그의 활성화된 에스테르 형태로 사용할 수 있는데, 이 형태는 예를 들면 1-하이드록시벤즈트리아졸 또는 N-하이드록시숙신이미드의 첨가에 의해 동일 반응계에서 형성시키는 것이 편리하다.
또한, 시아노-치환된 인돌-3-일 라디칼을 가수분해하여 카복시-인돌-3-일 또는 카바미도-인돌-3-일 라디칼을 제공할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 또한 라디칼 Ar을 변환시켜 일반식(I)의 다른 유도체로 전환시킬 수 있다.
라디칼 Ar이 O-알킬로 일-또는 이치환된 일반식(I)의 에테르를 분할하여 상응하는 히드록시 유도체를 형성시킬 수 있다. 예를 들면, 황화디메틸-삼브롬화 붕소 착염을 사용하여 예를 들면 톨루엔, 에테르(예:THF 또는 디메틸술폭사이드)중에서 처리하거나, 피리딘 또는 아닐린 하이드로할라이드, 바람직하게는 피리딘 하이드로클로라이드와 함께 약 150 내지 250℃에서 용융시킴으로써 에테르를 분할할 수 있다.
인돌 시스템에서의 부반응이 배제된다면, 예를 들면 루이스산(예:AlCl3, FeBr3또는 Fe)의 촉매 작용하에 30 내지 150℃, 편리하게는 50 내지 150℃의 온도에서 불활성 용매(예:탄화수소, THF 또는 사염화 탄소) 중에서 적합한 할로겐 또는 알킬 염화물 또는 알킬 브롬화물을 유도체화할 일반식(I)의 화합물과 반응시킴으로써, 프리델-크라프트 반응조건하에 라디칼 Ar을 염화, 브롬화 또는 알킬화 할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 따라서, 이들은 제조시에 광학 활성 출발물질을 사용한다면 광학 활성 형태의 라세메이트등으로서 수득될 수 있다. 합성시에, 둘 이상의 비대칭 중심을 갖는 화합물은 일반적으로 라세메이트의 혼합물로서 수득되며, 이로부터 예를 들면 불활성 용매에 의한 재결정법에 의해 개개의 라세메이트를 순수한 형태로 분리할 수 있다. 원한다면, 수득된 라세메이트를 공지된 방법에 의해 그의 광학 이성질체로 기계적 또는 화학적으로 분리할 수 있다. 바람직하게는 광학 활성인 분리용 시약과 반응시켜 라세메이트로부터 디아스테레오머를 형성시킨다. 적합한 분리용 시약은 타타르산, 디벤조일타타르산, 디아세틸타타르산, 캠퍼 (camphor)-술폰산, 만델산, 말산 또는 락트산의 D 및 L 형태와 같은 광학적으로 활성인 산이다. 디아스테레오머의 다른 형태들은 공지된 방법으로, 예를 들면 분류 결정화법에 의해 분리할 수 있으며, 일반식(I)의 광학 활성 화합물은 공지된 방법으로 디아스테레오머들로부터 수득할 수 있다.
일반식(I)의 염기는 산에 의해 상응하는 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 생체적합한 염을 생성시키는 산이 이 반응에 적합하다. 따라서, 무기산, 예를 들면 황산, 할로겐화 수소산(예:염산 또는 브롬산), 오르토-인산과 같은 인산, 질산 및 설팜산 뿐만아니라, 유기산, 즉 구체적으로 지방족, 지환족, 아르지방족, 방향족 또는 헤테로환형 일염기성 또는 다염기성 카복실산, 술폰산 또는 황산, 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타타르산, 말산, 벤조산, 살리실산, 2-페닐프로피온산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈레모노-또는 디술폰산 및 라우릴 황산을 사용할 수 있다.
원한다면, 수산화 나트륨 또는 칼륨, 또는 탄산 나트륨 또는 칼륨과 같은 강염기로 처리함으로써 염으로부터 일반식(I)의 유리 염기를 수득할 수 있다(단, 분자내에 다른 산그룹이 없다면). 일반식(I)의 화합물이 유리산 그룹을 갖는 경우에는, 염기로 처리함으로써 역시 염형성을 달성할 수 있다. 적합한 염기는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리토 금속 수산화물 또는 일급, 2급 또는 3급 아민 형태의 유기 염기이다.
본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물 및 그의 생체적합한 염의, 특히 비-화학적 방식에 의해 약제적 제제를 제조하는데 대한 용도에 관한 것이다. 이러한 목적을 위해서는, 이들을 하나 이상의 부형제 또는 보조제와 함께, 원한다면 하나 이상의 추가의 활성성분과 배합하여 적합한 투여용량 형태로 전환시킬 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 일반식(I)의 화합물 및/또는 그의 생체적합한 염중 하나를 함유하는 조성물, 특히 약제학적 제제에 관한 것이다. 이들 제제는 인간용 약물 또는 가축용 약제로 사용할 수 있다. 가능한 부형제는, 내복(예를 들면 경구), 비경구 또는 국소 투여에 적합하고 신규한 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질이며, 그러한 부형제의 예로는 물, 식물성오일, 벤질 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 카보하이드레이트 (예:락토오스 또는 스타치), 마그네슘 스테아레이트, 탤크 및 피트로리엄젤 리가 있다. 특히 내복 투여용으로는 정제, 피복 정제, 캅셀제, 시럽제, 즙제, 적제 또는 좌제를 사용하며, 비경구 투여용으로는 액제, 바람직하게는 유성 또는 수성 액제 뿐아니라 현탁제, 유제 또는 삽입물(implant)을 사용하며, 국소 투여용으로는 연고, 크림 또는 분말을 사용한다. 신규한 화합물은 또한 친유성화될 수 있으며, 생성된 친유성 물질을 예를 들면 주사용 제제 제조에 사용할 수 있다.
기재한 제제는 살균될 수 있고/있거나 활제, 방부제, 안정제 및/또는 수화제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제, 착색제, 향미제 및/또는 향료와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 원한다면, 이들은 또한 하나 이상의 추가의 활성 성분, 예를 들면 하나 이상의 비타민을 함유할 수 있다.
일반식(I)의 화합물 및 그의 생체적합한 염은 인간 또는 동물의 치료 및 질병 억제에 사용될 수 있다. 이들은 중추 신경계의 질병, 예를 들면 긴장, 우울증 및/또는 정신병 치료 및 고혈압 치료(예를 들면 α-메틸도파에 의한)에서의 부작용에 사용될 수 있다. 상기 화합물은 또한 내분비학 및 부인과학분야, 예를 들면 선단 거대증, 성선기능저하증, 이차적 무월경증, 월경전 징후군 및 원치않는 산후 유즙분비 치료, 및 또한 노인병에 있어서, 특히 특정 에르고트 알칼로이드와 유사한 방식으로 뇌질병(예:편두통)의 예방 및 치료, 및 발작 및 뇌 허혈과 같은 뇌 경색증(뇌졸중)의 후유증 방제에 사용될 수 있다.
이러한 치료에 있어서, 본 발명의 물질은 공지된 시판제제(예:브로모크립틴, 디하이드로에르고닌)와 유사하게, 단위 용량당 바람직하게는 약 0.2 내지 500mg, 특히 0.2 내지 50mg의 용량으로 투여하는 것이 보통이다. 일일 투여용량은 약 0.001 내지 10mg/체중의 kg이 바람직하다. 항-편두통 제제로 사용하기 위해서는 적은 투여용량(단위 용량당 약 0.2 내지 1mg; 체중의 kg당 약 0.001 내지 0.005mg)이 특히 적합하고, 기타 증상의 경우에는 단위 용량당 10 내지 50mg의 투여용량이 바람직하다. 그러나, 개별환자에 대한 특정 용량은 다양한 변수, 예를 들면 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여시간 및 방법, 배출속도, 약물 배합 및 적용하는 특정 질병의 심각성에 좌우된다. 경구 투여가 바람직하다.
하기 실시예에서, 통상적인 방식의 조작이란 구절은 필요하다면 물을 가하고, 염화 메틸렌으로 추출하여, 유기 상을 분리하고, 황산 나트륨상에서 건조시켜 여과한 후, 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고/하거나 결정화함으로써 정제함을 의미한다. 온도는 ℃단위이다. Rf값은 실리카겔 상에서의 박층 크로마토그래피에 의해 수득하였다.
[실시예 1]
아세토니트릴 200ml 중의 3-(4-클로로부틸)-5-인돌릴-우레아[5-니트로인돌과 4-클로로부티릴 클로라이드를 반응시켜 3-(4-클로로부티릴)-5-니트로인돌을 얻은 후, 이를 디보란에 의해 환원시켜 3-(4-클로로부틸)-5-니트로인돌을 얻고, 이를 수소화하여 3-(4-클로로부틸)-5-아미노인돌로 전환시킨 후, 이를 KCNO와 반응시킴으로써 수득할 수 있음] 2.6g과 1-페닐피페라진(A) 16.3g의 용액을 20℃에서 12시간 동안 교반시킨 다음, 통상적인 방식으로 조작하여 3-[4-(4-페닐피페라지노)부틸]-5-인돌릴우레아, 하이드로클로라이드를 수득한다 : m.p. 207℃(분해).
유사하게 하기 화합물을 수득한다 :
3-(4-클로로부틸)-5-시아노인돌 및 A로부터
3-[4-(4-페닐피페라지노)부틸]-5-시아노인돌, 하이드로클로라이드, m.p. 225 내지 227°;
3-(4-브로모부틸)인돌-5-카복스아미드 및 A로부터
3-[4-(4-페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복스아미드, 하이드레이트, 하이드로클로라이드, Rf0.45(디클로로메탄 : 메탄올=20:1);
3-(4-클로로부틸)-5-하이드록시메틸인돌 및 A로부터
3-[4-(4-페닐피페라지노)부틸]-5-하이드록시메틸인돌, m.p. 157 내지 158°;
메틸 3-(4-브로모부틸)인돌-5-카복실레이트 및 A로부터
메틸 3-[4-(4-페닐페페라지노)부틸]인돌-5-카복실레이트, m.p. 126 내지 128°;
3-(4-클로로부틸)인돌-5-카복실산 및 A로부터
3-[4-(4-페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산, 하이드로클로라이드, m.p. 305 내지 307°;
3-(4-브로모부틸)인돌-5-카복실산 모르폴리드 및 A로부터
3-[4-(4-페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산 모르폴리드;
3-[4-클로로부틸]인돌-5-카복실산 피페리디드 및 A로부터
3-[4-(4-페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산 피페리디드;
3-(4-브로모부틸)인돌-5-카복실산 4-피페리디노피페리디드 및 A로부터
3-[4-(4-페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산 4-피페리디노 피페리디드;
3-(4-클로로부틸)인돌-5-카복실산 4-모르폴리노피페리디드 및 A로부터
3-[4-(4-페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산 4-모르폴리노 피페리디드;
3-(4-클로로부틸)인돌-5-카복실산 4-p-클로로페닐피페리디드 및 A로부터
3-[4-(4-페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산 4-p-클로로페닐피페리디드;
3-(4-클로로부틸)인돌-5-카복실산 4-N,N-디메틸아미노피페리디드 및 A로부터
3-[4-(4-페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산 4-N,N-디메틸아미노피페리디드;
3-(4-브로모부틸)인돌-5-카복실산 p-플루오로아닐리드 및 A로부터;
3-[4-(4-페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산 p-플루오로아닐리드;
3-(4-클로로부틸)인돌-5-카복실산 N-벤질아미드 및 A로부터;
3-[4-(4-페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산 N-벤질아미드;
3-(4-브로모부틸)인돌-5-카복실산 피롤리디드 및 A로부터;
3-[4-(4-페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산 피롤리디드;
3-(4-클로로부틸)인돌-5-카복실산 4-메틸피페라지드 및 A로부터
3-[4-(4-페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산 4-메틸피페라지드;
3-(4-클로로부틸)인돌-5-카복실산 4-N-(2-아세톡시에틸)아미드 및 A로부터
3-[4-(4-페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산 4-N-(2-아세톡시에틸)아미드.
[실시예 2]
실시예 1과 유사하게, 메틸 3-(4-브로모부틸)인돌-5-카복실레이트와 1-(o-메톡시페닐)피페라진(B)의 반응에 의해 메틸 3-[4-(4-o-메톡시페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실레이트를 수득한다; 하이드레이트, 하이드로클로라이드, m.p. 195 내지 196℃;
유사하게 하기 화합물을 수득한다 :
3-(4-클로로부틸)인돌-5-카복실산 및 B로부터
3-[4-(4-o-메톡시페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산, 디하이드레이트, 하이드로클로라이드, m.p. 202 내지 204℃;
3-(4-클로로부틸)인돌-5-카복스아미드 및 B로부터
3-[4-(4-o-메톡시페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복스아미드, 하이드레이트, 하이드로클로라이드, m.p. 157°;
3-(4-클로로부틸)인돌릴우레아 및 B로부터
3-[4-(4-o-메톡시페닐피페라지노)부틸]인돌-5-인돌릴우레아, 하이드로클로라이드, m.p. 130° (분해);
3-(4-클로로부틸)인돌-5-카복실산 모르폴리드 및 B로부터
3-[4-(4-o-메톡시페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산 모르폴리드;
3-(4-클로로부틸)인돌-5-카복실산 아닐리드 및 B로부터
3-[4-(4-o-메톡시페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산 아닐리드;
3-(4-브로모부틸)-5-시아노인돌 및 B로부터
3-[4-(4-o-메톡시페닐피페라지노)부틸]-5-시아노인돌;
3-(4-클로로부틸)인돌-5-카복실산 N-메틸피페라지드 및 1-페닐피페라진으로부터
3-[4-(4-페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산 N-메틸피페라지드;
3-(4-클로로부틸)인돌-5-카복실산 N-p-메톡시페닐피페라지드 및 1-페닐피페라진으로부터
3-[4-(4-페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산 N-p-메톡시페닐피페라지드;
3-(4-클로로부틸)인돌-5-카복실산 3-케토피페라지드 및 1-페닐피페라진으로부터
3-[4-(4-페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산 3-케토피페라지드;
3-(4-클로로부틸)인돌-5-카복실산 N-2-피리미디닐피페라지드 및 1-페닐피페라진으로부터
3-[4-(4-페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산 N-2-피리미디닐피페라지드;
3-(4-클로로부틸)인돌-5-카복실산 N-포르밀피페라지드 및 1-페닐피페라진으로부터
3-[4-(4-페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산 N-포르밀피페라지드;
3-(4-클로로부틸)인돌-5-카복실산 4-에톡시카보닐피페리디드 및 1-페닐피페라진으로부터
3-[4-(4-페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산 4-에톡시카보닐피페리디드;
3-(4-클로로부틸)인돌-5-카복실산 1,2,3,6-테트라하이드로피리디드 및 1-페닐피페라진으로부터
3-[4-(4-페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산 1,2,3,6-테트라하이드로피리디드.
[실시예 3]
아세톤 40ml 와 물 40ml 중의 3-(4-아미노부틸)-5-인돌릴우레아[5-인돌릴우레아로부터 3-(4-클로로부티릴)-5-인돌릴우레아, 3-(4-클로로부틸)-5-인돌릴우레아 및 3-(4-프탈이미도부틸)-5-인돌릴우레아를 거쳐 수득할 수 있음] 2.87g과 1당량 N,N-비스(2-클로로에틸)-o-시아노아닐린(C)의 혼합물을 24시간동안 비등시킨 후 통상적인 방식으로 조작한다. 3-[4-(4-o-시아노페닐피페라지노)부틸]-5-인돌릴우레아, 하이드로클로라이드가 수득된다. m.p. 164 내지 166℃.
유사하게 하기 화합물을 수득한다 :
3-(4-아미노부틸)-5-시아노인돌 및 N,N-비스(2-클로로에틸)-p-메톡시아닐린으로부터
3-[4-(4-p-메톡시페닐피페라지노)부틸]-5-시아노인돌, 하이드로클로라이드, m.p. 207° (분해);
3-(4-아미노부틸)-5-시아노인돌 및 C로부터
3-[4-(4-o-시아노페닐피페라지노)부틸]-5-시아노인돌;
3-(4-아미노부틸)인돌-5-카복스아미드 및 N,N-비스(2-클로로에틸)-p-메톡시아닐린으로부터
3-[4-(4-p-메톡시페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복스아미드. 하이드로클로라이드, m.p. 217°(분해).
[실시예 4]
THF 35ml 중의 3-[4-(4-p-메톡시페닐피페라지노)부틸]-5-아미노인돌 [D; 상응하는 5-니트로인돌의 환원에 의해 수득할 수 있음] 3.5g의 용액을 THF 10ml 중의 아세틸 클로라이드 0.9g의 용액으로 처리한 후, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고 농축시켜 통상적인 방식으로 조작한다. 3-[4-(4-p-메톡시페닐피페라지노)부틸]-5-아세트아미도인돌, 하이드로클로라이드가 수득된다(m.p. 240℃(분해)).
유사하게 하기 화합물을 수득한다 :
메탄술포닐 클로라이드 및 D로부터
3-[4-(4-p-메톡시페닐피페라지노)부틸]-5-메탄술폰아미도인돌, 하이드로클로라이드, m.p. 208° (분해);
N,N-디메틸카바모일 클로라이드 및 D로부터
3-[4-(4-p-메톡시페닐피페라지노)부틸]-5-N,N-디메틸우레이도인돌, 하이드로클로라이드, m.p. 187° (분해);
N,N-디에틸카바모일 클로라이드 및 D로부터
3-[4-(4-p-메톡시페닐피페라지노)부틸]-5-N,N-디에틸우레이도인돌, 하이드로클로라이드, m.p. 145° (분해);
벤조일 클로라이드 및 D로부터
3-[4-(4-p-메톡시페닐피페라지노)부틸]-5-벤즈아미도인돌.
[실시예 5]
DMF 500ml 중의 3-[4-(4-페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산 3.74g의 용액을 N-메틸모르폴린 1.01g으로 처리한다. DMF 5ml 중의 1당량의 3급-부틸아민의 용액, 1-하이드록시벤조트리아졸 1.35g 및 DMF 20ml 중의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 염산염 1.92g의 용액을 교반하면서 가한다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반한 후 여액을 농축시킨다. 통상적인 방식으로 조작하여, 3-[4-(4-페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산 N-3급 부틸아미드를 수득한다.
유사하게 하기 화합물을 수득한다 :
3-[4-(4-p-메톡시페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산 및 3급-부틸아민으로부터
3-[4-(4-p-메톡시페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산 N-3급-부틸아미드;
3-[4-(4-p-메톡시페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산 및 모르폴린으로부터
3-[4-(4-p-메톡시페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산 모르폴리드, m.p.112-116°;
3-[4-(4-p-메톡시페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산 및 4-피페리디노피페리딘으로부터
3-[4-(4-p-메톡시페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산 4-피페리디노피페리디드, 하이드레이트, m.p. 116-124°;
3-[4-(4-p-메톡시페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산 및 2,6-디메틸모르폴린으로부터
3-[4-(4-p-메톡시페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산 2,6-디메틸 모르폴리드, 하이드레이트, m.p. 115-120°.
[실시예 6]
3-[4-(4-p-메톡시페닐피페라지노)부틸]-5-시아노인돌 4.05g, 피리딘 염산염 3.5g 및 피리딘 80ml의 혼합물을 3시간 동안 비등시킨다. 이를 냉각시키고 농축시키고 통상적인 방식으로 조작하여 3-[4-(4-p-하이드록시페닐피페라지노)부틸]-5-시아노인돌을 수득한다.
[실시예 7]
진한 염산 45ml 와 에탄올 30ml 중의 3-[4-(4-페닐피페라지노)부틸]-5-니트로인돌 3.75g의 현탁액을 교반하면서 SnCl29.3g 으로 처리한 후 0.5 시간동안 비등시킨다. 혼합물을 얼음 위에 붓고 통상적인 방식으로 조작하여 3-[4-(4-페닐피페라지노)부틸]-5-아미노인돌을 수득한다(Rf=0.45(디클로로메탄:메탄올=20:1)).
유사하게, 3-[4-(4-p-메톡시페닐피페라지노)부틸]-5-니트로인돌로부터 환원에 의해 3-[4-(4-p-메톡시페닐피페라지노-부틸]-5-아미노인돌을 수득한다.
[실시예 8]
3-[4-(4-m-메톡시페닐피페라지노)부틸]-5-시아노인돌 30.6g, NaOH 27.1g, 물 520ml 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 420ml의 혼합물을 140℃의 욕 온도에서 3시간 동안 교반시킨다. 이를 냉각시킨 후 통상적인 방식으로 조작하여 3-[4-(4-m-메톡시페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복스아미드를 수득한다.
유사하게, 상응하는 니트릴을 부분 가수분해시켜 하기 화합물을 수득한다 :
3-[4-(4-o-메톡시페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복스아미드;
3-[4-(4-페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복스아미드;
3-[4-(4-p-메톡시페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복스아미드, m.p. 217℃ (분해);
3-[4-(4-o-플루오로페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복스아미드;
3-[4-(4-m-플루오로페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복스아미드;
3-[4-(4-p-플루오로페닐피페라지노)부틸]일돌-5-카복스아미드;
3-[4-(4-p-트리플루오로메틸페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복스아미드.
[실시예 9]
실시예 8과 유사하게 3-[4-(4-p-메톡시페닐피페라지노)부틸]-5-시아노인돌로부터 출발하여 16시간동안 비등시킨 후 통상적인 방식으로 조작하여 3-[4-(4-p-메톡시페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산, 디하이드레이트, 하이드로클로라이드를 수득한다(m.p. 268 내지 270℃(분해)).
유사하게 하기 화합물을 수득한다 :
3-[4-(4-m-메톡시페닐피페라지노)부틸]-5-시아노인돌로부터
3-[4-(4-m-메톡시페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산, m.p. 146-148℃;
3-[4-(4-o-플루오로페닐피페라지노)부틸]-5-시아노인돌로부터
3-[4-(4-o-플루오로페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산, m.p. 281-283℃ (분해);
3-[4-(4-m-플루오로페닐페라지노)부틸]-5-시아노인돌로부터
3-[4-(4-m-플루오로페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산:
3-[4-(4-p-플루오로페닐피페라지노)부틸]-5-시아노인돌로부터
3-[4-(4-p-플루오로페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산, m.p. 264-266°(분해);
3-[4-(4-o-메틸페닐피페라지노)부틸]-5-시아노인돌로부터
3-[4-(4-o-메틸페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산;
3-[4-(4-m-메틸페닐피페라지노)부틸]-5-시아노인돌로부터
3-[4-(4-m-메틸페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산;
3-[4-(4-p-메틸페닐피페라지노)부틸]인돌-5-시아노인돌로부터
3-[4-(4-p-메틸페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산;
3-[4-(4-o-트리플루오로메틸페닐피페라지노)부틸]-5-시아노인돌로부터
3-[4-(4-o-트리플루오로메틸페닐피페라지노)부틸]-5-카복실산;
3-[4-(4-m-트리플루오로메틸페닐피레라지노)부틸]-5-시아노인돌로부터
3-[4-(4-m-트리플루오로메틸페닐피페라지노)부틸-인돌-5-카복실산, m.p. 217-219°;
3-[4-(4-p-트리플루오로메틸페닐피레라지노)부틸]-5-시아노인돌로부터
3-[4-(4-p-트리플루오로메틸페닐피페라지노)부틸]-인돌-5-카복실산;
3-[4-(4-(2,4-디메톡시페닐)피페라지노)부틸]-5-시아노인돌로부터
3-[4-(4-(2,4-디메톡시페닐)피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산, m.p. 257-258°;
3-[4-(4-(2,4-디플루오로페닐)피페라지노)부틸]-5-시아노인돌로부터
3-[4-(4-(2,4-디플루오로페닐)피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산.
[실시예 10]
THF 20ml 중의 수소화 리튬 알루미늄 0.6g의 현탁액에, N2대기하에 20℃에서 THF 40ml 중의 메틸 3-[4-(4-페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실레이트 4.3g의 용액을 적가한다.
혼합물을 20℃에서 1시간동안 교반한 후 묽은 수산화 나트륨 용액으로 분해하고 여과하여, 여액을 통상적인 방식으로 조작하여 3-[4-(4-페닐피페라지노)부틸]-5-하이드록시메틸인돌을 수득한다(m.p. 157 내지 158℃).
유사하게, 3-[4-(4-p-메톡시페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실레이트로부터 3-[4-(4-p-메톡시페닐피페라지노)부틸]-5-하이드록시메틸인돌을 수득한다 (m.p. 162 내지 164℃).
[실시예 11]
무수 메탄올 50ml 중의 3-[4-(4-m-메톡시페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산 4g의 비등 용액내로 HCl 기체를 2시간동안 통기시킨다. 이어서, 혼합물을 1시간 더 비등시킨 후 통상적인 방식으로 조작하여 메틸 3-[4-(4-m-메톡시페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실레이트를 수득한다(m.p. 176 내지 177℃).
유사하게, 메탄올에 의한 에스테르화에 의해 하기 화합물을 수득한다 :
3-[4-(4-o-메톡시페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산으로부터
메틸 3-[4-(4-o-메톡시페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실레이트;
3-[4-(4-p-메톡시페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산으로부터
메틸 3-[4-(4-p-메톡시페닐피페라지노)부틸]-인돌-5-카복실레이트, m.p. 236-238°(분해);
3-[4-(4-o-플루오로페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산으로부터
메틸 3-[4-(4-o-플루오로페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실레이트, m.p. 214-217°;
3-[4-(4-m-플루오로페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산으로부터
메틸 3-[4-(4-m-플루오로페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실레이트;
3-[4-(4-p-플루오로페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산으로부터
메틸 3-[4-(4-p-플루오로페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실레이트, m.p. 121-124°;
3-[4-(4-p-트리플루오로메틸페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산으로부터
메틸 3-[4-(4-p-트리플루오로메틸페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실레이트;
3-[4-(4-m-트리플루오로메틸페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산으로부터
3-[4-(4-m-트리플루오로메틸페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실레이트, m.p. 142-144°;
3-[4-(4-m-메틸페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산으로부터
메틸 3-[4-(4-m-메틸페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실레이트, m.p. 158-162°;
3-[4-(4-o-시아노페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산으로부터
메틸 3-[4-(4-o-시아노페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실레이트, m.p. 230-232°;
3-[4-(4-p-시아노페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산으로부터
메틸 3-[4-(4-p-시아노페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실레이트;
3-[4-(4-m-시아노페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산으로부터
메틸 3-[4-(4-m-시아노페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실레이트;
3-[4-(4-(2,4-디메톡시페닐)피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산으로부터
메틸 3-[4-(4-(2,4-디메톡시페닐)피페라지노)부틸]인돌-5-카복실레이트, m.p. 190-192°.
[실시예 12]
메틸 3-[4-(4-o-메톡시페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실레이트 4.8g을 반시간동안 물 20ml 및 2N 에탄올성 KOH 100ml와 함께 비등시킨 후 통상적인 방식으로 조작하여 3-[4-(4-o-메톡시페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산을 수득한다.
[실시예 13]
실시예 1과 유사하게, 3-(4-클로로부틸)-5-인돌릴 우레아 17.8g 과 1당량의 1-(o-시아노페닐)피페라진을 반응시켜 3-[4-(4-o-시아노페닐피페라지노)부틸] -5-인돌릴우레아를 수득한다(m.p. 220 내지 222℃).
[실시예 14]
실시예 1과 유사하게, 3-(4-클로로부틸)-5-인돌릴 우레아 9.6g과 1당량의 1-(p-메톡시페닐)피페라진을 반응시켜 3-[4-(4-p-메톡시페닐피페라지노)부틸] -5-인돌릴우레아를 수득한다(m.p. 225℃ (분해)).
[실시예 15]
3-[4-(4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노)부틸]-5-시아노인돌(E)[3-(4-클로로부틸)-5-시아노인돌과 N,N-비스(2-클로로에틸)아민의 반응에 의해 수득할 수 있음] 10.8g과 1당량의 p-메톡시아닐린의 아세토니트릴 200ml 중의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한 후 통상적인 방식으로 조작하여 3-[4-(4-p-메톡시페닐피페라지노)부틸]-5-시아노인돌을 수득한다(m.p. 207℃(분해)).
유사하게 하기 화합물을 수득한다 :
E와 o-메톡시아닐린의 반응에 의한
3-[4-(4-o-메톡시페닐피페라지노)부틸]-5-시아노인돌;
E와 2,4-디메틸아닐린의 반응에 의한
3-[4-(4-(2,4-디메틸페닐피페라지노)부틸]-5-시아노인돌;
E와 p-플루오로아닐린의 반응에 의한
3-[4-(4-p-플루오로페닐피페라지노)부틸]-5-시아노인돌;
E와 o-플루오로아닐린의 반응에 의한
3-[4-(4-o-플루오로페닐피페라지노)부틸]-5-시아노인돌;
E와 m-메톡시아닐린의 반응에 의한
3-[4-(4-m-메톡시페닐피페라지노)부틸]-5-시아노인돌;
E와 P-트리플루오로메틸아닐린의 반응에 의한
3-[4-(4-P-트리플루오로메틸페닐피페라지노)부틸]-5-시아노인돌;
E와 2,4-디메톡시아닐린의 반응에 의한
3-[4-(4-(2,4-디메톡시페닐)피페라지노)부틸]-5-시아노인돌.
[실시예 16]
3-[4-(4-p-메톡시페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산 4g, 피리딘 염산염 3.2g 및 피리딘 80ml의 혼합물을 3시간동안 비등시킨다. 이를 냉각 및 농축시킨 후 통상적인 방식으로 조작하여 3-[4-(4-p-하이드록시페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산을 수득한다.
유사하게, 3-[4-(4-(2,4-디메톡시페닐)피페라지노)부틸]-5-시아노인돌로부터 3-[4-(4-(2,4-디하이드록시페닐)피페라지노)부틸]-5-시아노인돌을 수득한다.
[실시예 17]
1-벤젠술포닐-3-[4-(4-페닐피페라지노)부틸]-5-인돌릴 우레아[1-벤젠술포닐-3-(4-클로로부틸)-5-인돌릴우레아와 1-페닐피페라진으로부터 수득할 수 있음] 4.6g을 수성 에탄올 용액상태의 KOH 1.5g과 함께 16시간동안 비등시킨 후 통상적인 방식으로 조작하여 3-[4-(4-페닐피페라지노)부틸]-5-인돌릴우레아, 하이드로클로라이드를 수득한다(m.p. 207℃(분해)).
[실시예 18]
톨루엔 30ml에 3-[4-(4-p-벤질옥시페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복스아미드 2.4g을 용해시키고, Pd/C(Pd 함량 1%) 200mg의 촉매 작용하에 실온에서 1시간동안 H2기체(P=1기압)로 처리한다. 이어서, 반응 혼합물을 여과한 후, 통상적인 조작에 의해 3-[4-(4-p-하이드록시페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복스아미드를 수득한다.
[실시예 19]
실시예 1과 유사하게 1-(4-메톡시페닐)피페라진과의 반응에 의해 하기 화합물을 수득한다 :
3-(4-클로로부틸)인돌-5-카복실산-4-(p-메톡시페닐)피페라지드로부터
3-[4-(4-(4-메톡시페닐)피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산-4-(p-메톡시페닐)피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산-4-(p-메톡시페닐)피페라지드, m.p. 146 내지 148°;
3-(4-클로로부틸)인돌-5-카복실산-4-메틸-피페라지드로부터
3-[4-(4-(4-메톡시페닐)피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산-4-메틸-피페라지드, m.p. 92-94°;
3-(4-클로로부틸)인돌-5-카복실산-(N-메틸-4-피리딘)아미드로부터
3-[4-(4-(4-메톡시페닐)피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산-(N-메틸-4-피리딘)아미드, m.p. 180-182°;
3-(4-클로로부틸)인돌-5-카복실산-3-옥소-피페라지드로부터
3-[4-(4-(4-메톡시페닐)피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산-3-옥소피페라지드, m.p. 162-164°;
3-(4-클로로부틸)인돌-5-카복실산-4-포르밀-피페라지드로부터
3-[4-(4-(4-메톡시페닐)피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산-4-포르밀 피페라지드, m.p. 159-162°;
3-(4-클로로부틸)인돌-5-카복실산-N-(2-메톡시에틸)아미드로부터
3-[4-(4-(4-메톡시페닐)피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산-N-(2-메톡시에틸)아미드, m.p. 187-190°;
3-(4-클로로부틸)인돌-5-카복실산-N-(2-피페리디노에틸)아미드로부터
3-[4-(4-(4-메톡시페닐)피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산-N-(2-피페리디노에틸)아미드, m.p, 219-221°;
3-(4-클로로부틸)인돌-5-카복실산-N-(2-피롤리디노에틸)아미드로부터
3-[4-(4-(4-메톡시페닐)피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산-N-(2-피롤리디노에틸)아미드, m.p. 180-184°;
3-(4-클로로부틸)인돌-5-카복실산-N-(2-(N,N-디에틸아미노)에틸)아미드로부터:
3-[4-(4-(4-메톡시페닐)피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산-N-(2-N,N-디에틸아미노)에틸)아미드, m.p. 221- 225°;
3-(4-클로로부틸)인돌-5-카복실산-(4-디옥소에틸렌)피페리디드;
3-[4-(4-(4-메톡시페닐)피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산-(4-디옥소에틸렌)피페리디드, m.p. 120-131°.
[실시예 20]
실시예 8과 유사하게 상응하는 니트릴의 부분 가수분해에 의해 하기 화합물을 수득한다 :
3-[4-(4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산아미드, m.p. 177-179°;
3-[4-(4-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산 아미드, m.p. 115°(분해);
3-[4-(4-(4-히드록시페닐)피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산아미드, m.p. 141°(분해);
3-[4-(4-(4-아세트아미도페닐)피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산아미드, m.p. 230°(분해).
하기 실시예는 일반식(I)의 아민 또는 그의 산 부가염을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
[실시예 A : 정제]
메틸 3-[4-(4-페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실레이트 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탤크 0.2kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1kg 의 혼합물을, 각각 10mg의 활성성분을 함유할 수 있도록 통상적인 방식으로 정제로 압축시킨다.
[실시예 B : 피 정제]
실시예 A와 유사하게 압축시켜 정제를 형성시킨 다음 이에 통상적인 방식으로 수크로즈, 감자 전분, 탤크, 트라가칸트 및 착색제의 피막을 입힘으로써 제조한다.
[실시예 C : 캅셀제]
경질 젤라틴 캅셀내에 각각 20mg의 활성 성분을 함유할 수 있도록 3-[4-(4-페닐피페라지노)부틸]-5-인돌릴우레아 2kg을 통상적인 방식으로 충진시킨다.
[실시예 D : 앰플]
이중-증류된 물 60ℓ 중의 3-[4-(4-페닐피페라지노)부틸]-5-인돌릴우레아 이수화물 1kg의 용액을 멸균 상태하에 여과시킨 후 앰플내에 충진시켜 멸균 상태하에 동결건조시키고, 이 앰플을 멸균 상태하에 밀폐시킨다. 각각의 앰플은 10mg의 활성성분을 함유한다.
유사하게, 하나 이상의 일반식(I)의 다른 활성성분 및/또는 그의 생체적합한 산 부가염을 함유하는 정제, 피정제 캅셀제 및 앰플을 얻을 수 있다.

Claims (3)

  1. 하기 일반식(I)의 인돌 유도체 및 그의 염.
    상기식에서, Ind는 4,5 또는 6의 위치에서 CO-R1로 치환된 인돌-3-일 라디칼이고, R1은 NH2이며, Q는 -(CH2)4- 이며, Ar는 메틸렌디옥시기로 치환된 페닐 라디칼이다.
  2. (a) 메틸 3-[4-(4-p-메톡시페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실레이트;
    (b) 3-[4-(4-p-메톡시페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복실산;
    (c) 3-[4-(4-p-메톡시페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복스아미드;
    (d) 3-[4-(4-p-메톡시페닐피페라지노)부틸]-5-시아노인돌;
    (e) 3-[4-(4-p-메톡시페닐피페라지노)부틸]-5-아세트아미도인돌;
    (f) 3-[4-(4-o-메톡시페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복스아미드;
    (g) 3-[4-(4-페닐피페라지노)부틸]인돌-5-카복스아미드; 및
    상기 언급한 화합물들의 산 부가염중에서 선택된 화합물.
  3. 하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(III)의 화합물과 반응시키거나; 하기 일반식(IV)의 화합물을 하기 일반식(V)의 화합물과 반응시키거나; 일반식(I)에서 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 환원성기 및/또는 하나 이상의 추가의 C-C 및/또는 C-N 결합으로 치환되어 있는 화합물을 환원제로 처리하거나; 일반식(I)에서 하나 이상의 수소원자가 하나 이상의 가용매분해성 기로 치환되어 있는 화합물을 가용매 분해제로 처리하고/하거나, 경우에 따라 OA 기를 분할하여 OH 기를 형성하고/하거나, Ind 기 및/또는 Ar 기를 또하나의 Ind 기 및/또는 Ar 기로 전환시키고/시키거나, 생성된 일반식(I)의 염기 또는 산을 산 또는 염기로 처리하여 그의 염중 하나로 전환시킴을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 일반식(I)의 인돌 유도체 및 그의 염의 제조방법.
    Ind-Q-X1(II)
    X2-CH2-CH2-NAr-CH2-CH2X3(III)
    Ind-Q-N(CH2-CH2-X)2(IV)
    Ar-NH2(V)
    상기식에서, X1은 X 또는 NH2이고, X는 Cl, Br, I, OH 또는 반응성 기를 형성하기 위해 작용기적으로 개질된 OH 기이며, X2및 X3는 동일하거나 상이할 수 있으며, X1이 NH2이면 각각 X이고, 또는 다른 경우에는 함께 NH이며, Ind, Q 및 Ar은 제1항에서 정의한 바와 같다.
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