JPH07247269A - １−ベンゼンスルホニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン誘導体、それらの調製およびそれらが含まれる医薬組成物 - Google Patents

１−ベンゼンスルホニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン誘導体、それらの調製およびそれらが含まれる医薬組成物

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JPH07247269A
JPH07247269A JP6199069A JP19906994A JPH07247269A JP H07247269 A JPH07247269 A JP H07247269A JP 6199069 A JP6199069 A JP 6199069A JP 19906994 A JP19906994 A JP 19906994A JP H07247269 A JPH07247269 A JP H07247269A
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アラン・ディ・マルタ
Loic Foulon
ロイック・フロン
Georges Garcia
ガルシア ジョルジュ
Dino Nisato
ディノ・ニサト
Richard Roux
リシャール・ルー
Claudine Serradeil-Legal
− レガル クロディーヌ・セラディル
Gerard Valette
ジェラール・バレット
Jean Wagnon
ジャン・バニョン
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】式３で代表される1-ベンゼンスルホニル-1,3-
ジヒドロインドール-2- オン誘導体、それらの適切な
塩、それらの調製方法、およびそれらを含有する医薬組
成物。 式３ 〔式中、Ｒ1 はハロゲン、Ｃ1 −Ｃ7 アルコキシ等であ
り；Ｒ3 ,Ｒ4 はそれらが結合している炭素と一緒にシ
クロヘキサン、4,4-ジメチルシクロヘキサン、4-オキシ
シクロヘキサン等を形成し、あるいは夫々が2-（2-テト
ラヒドロピラニルオキシ）エチルを表わし；Ｒ6 はＲ7
−ＣＯＮＨ−等を表わし、Ｒ7 はピペリジノ、ピペラジ
ノ、モルホリノ、チオモルホリノ等の環状アミノ基等で
ある〕 【効果】バソプレッシンおよび／またはオシトシン・リ
セプターに対する親和性を有し、中枢および末梢神経
系、心血管系、腎体および胃体の疾患の治療、並びに性
行動の不調に対して有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】この発明は1-ベンゼンスルホニル-1,3- ジ
ヒドロ- インドール-2- オン誘導体、それらの調製並び
にそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】国際特許出願 WO 91/01 306 には、老人性
痴呆の治療に有用な2-オキソインドール誘導体が開示さ
れている。これらの化合物は、下記式を有する。
【０００３】
【化４】 （ここで、Ｒ″1 は水素、ハロゲン、アルキルまたはア
ルコキシ、Ｒ″2 は水素または低級アルキル、Ｒ″3 は
アルキル、シクロアルキルメチル、ベンゾジオキサニル
メチルまたは任意に置換されているベンジル、かつＲ″
4 は1-プロピルブチル、ピリジルまたは任意に置換され
ているフェニルである）近年、幾つかの特許出願が、バ
ソプレッシンおよび／またはオシトシン・リセプターに
対して活性な非ペプチド構造を有する化合物のファミリ
ーを開示している。欧州特許出願 EP 382 185 、EP 444
945、EP 450 761、EP 470 514および EP 526 348 、国
際特許出願 WO 91/05 549 、特許出願 JP 04/321 669お
よび、特に特許出願 JP 03/127 732に言及することがで
きる。この最後の特許出願には、下記式で表わされるイ
ンドール-3- プロピオン酸誘導体が開示されている。
【０００４】
【化５】 （ここで、Ｒ″′1 は水素、アルキル、アルケニル、フ
ェニルアルキル、テトラヒドロフリル、アルコキシカル
ボニル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシア
ルキルまたはアルカノイル、Ｒ″′2 は水素、ヒドロキ
シル、アルコキシ、アルキル、フェニルアルキル、フェ
ニルアルコキシまたはハロゲン、Ｒ″′3 は水素、アル
コキシ、フリーもしくは置換アミノ基またはアミノ酸残
基、Ｒ″′4 は水素、アルキルまたはフェニルアルキ
ル、およびＲ″′5 はベンゾイル、フェニル、アルキ
ル、フェニルアルケニルカルボニル、チエニルカルボニ
ル、フェニルスルホニル、ピリジルカルボニルまたはイ
ミダゾリルカルボニルであり、置換基Ｒ″′5 のフェニ
ルおよびアルキル基は置換されていてもよい）これらの
化合物はバソプレッシン・アンタゴニストである。
【０００５】特許 US 4 803 217 は、バソプレッシン・
アンタゴニストである、発酵によって得られるハパリン
ドリノン類を請求している。これらの化合物は下記式を
有している。
【０００６】
【化６】 （ここで、ＲはＨまたはＣｌである）今や、やはりバソ
プレッシンおよびオシトシン・リセプターに対する親和
性を有する新規1-ベンゼンスルホニル-1,3- ジヒドロ-
インドール-2- オン誘導体が見出された。
【０００７】バソプレッシンは、その抗利尿効果および
動脈圧の調節における効果で知られるホルモンである。
【０００８】これは、幾つかのタイプのリセプター、す
なわちＶ1 （Ｖ1a、Ｖ1b）およびＶ2 を刺激する。これ
らのリセプターは、肝臓、血管（冠状、腎臓、脳）、血
小板、腎臓、子宮、副腎、中枢神経系および脳下垂体に
局在する。
【０００９】オシトシンは、バソプレッシンに類似する
ペプチド構造を有している。オシトシン・リセプター
は、乳腺筋上皮細胞上、中枢神経系および腎臓中の他
に、子宮平滑筋上にも見出されている。異なるリセプタ
ーの局在は、S.JARS et al., Vasopressin and Ocytoci
n receptors: an overview, in Progress in Endocrino
logy; H.IMURA and K.SHIZURNE ed., Experta Medica,
Amsterdam, 1988, 1183-1188、並びに Press Medicale,
1987, 114 (6), 617-632 および Pharmacol. Rev., 19
91, 43 (1), 73-108に記述されている。したがって、バ
ソプレッシンは、心血管性、肝性、抗利尿および凝集効
果を発揮し、中枢および末梢神経系並びに子宮領域に作
用する。オシトシンは、出産、授乳および性行動に関与
する。
【００１０】この発明による化合物は、（アゴニストの
場合に）ホルモンの効果を模倣するか、（アンタゴニス
トの場合に）それらを阻害するかのいずれかを選択的に
可能にする。バソプレッシン・リセプター・アンタゴニ
ストは、水化作用および副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴ
Ｈ）放出の調節の他に、中枢および末梢循環系、特に冠
状、腎性および胃循環系の調節に影響を及ぼす。バソプ
レッシン・アゴニストは、尿崩症の治療において、バソ
プレッシンおよびその類似体に有利に取って代わること
ができる。それらはまた、遺尿症の治療および止血の調
節、血友病およびフォン・ウィルブランド症候群の治
療、血小板凝集促進因子の解毒剤にも用いることができ
る（F.A.LASZLO, Pharmacol. Rev., 1991, 43, 73-108
および Drug Investigation, 1990, 2 (Suppl. 5), 1-4
7 ）。ホルモンそれ自体、すなわちバソプレッシンおよ
びオシトシン、並びにそれらのペプチドもしくは非ペプ
チド類似体の幾つかは治療に用いられ、有効であること
が見出されている。幾つかの論評および多くの文献に言
及することができる： Vasopressin, P.GROSS et al.e
d., John Libbey Eurotext, 1993, 特に 243-257および
549-562； F.A.LASZLO and F.A.LASZLO Jr., Clinical
perspectives for vasopressin antagonists,Drug New
s Perspect., 1993, 6 (8) ； W.G.NORTH, J. Clin. En
docrinol., 1991, 73, 1316-1320 ； J.J.LEGROS et a
l., Prog. Neuro-Pharmacol. Biol. Psychiat., 1988,
12, 571-586 ； K.E.ANDERSSON et al., Drug Today, 1
988, 24(7), 509-528； D.L.STUMP et al., Drugs, 199
0, 39, 38-53 ； S.CALTABIANOet al., Drugs Future,
1988, 13, 25-30 ； Y.MURA et al., Clin. Nephrol.,1
993, 40, 60-61 ；および FASEB J., 1994, 8 (5), A 5
87:3398。
【００１１】したがって、この発明による化合物は、特
に、ヒトおよび動物における中枢および末梢神経系、心
血管系、腎体（renal sphere）および胃体（gastric sp
here）の疾患の治療、並びに性行動の不調において有用
である。この発明は、下記式で表わされる化合物およ
び、適切な場合には、それらの塩に関する。
【００１２】
【化７】 （ここで、Ｒ1 およびＲ2 は、各々独立に、水素、ヒド
ロキシル、Ｃ1 −Ｃ7 −ω−ハロゲノアルコキシ、ハロ
ゲン、Ｃ1 −Ｃ7 −アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ
1−Ｃ7 −アルコキシ、Ｃ1 −Ｃ7 −ポリハロゲノアル
コキシ、Ｃ2 −Ｃ7 −ω−ヒドロキシアルコキシ、アル
キルがＣ2 −Ｃ7 であるω−メトキシアルコキシ、フリ
ー（非置換）または１もしくは２のＣ1 −Ｃ7 −アルキ
ルで置換されているＣ2 −Ｃ7 −ω−アミノアルコキ
シ、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルコキシ、シクロアルキルが
Ｃ3 −Ｃ7 であるシクロアルキルメトキシ、フェノキ
シ、ベンジルオキシ、Ｃ1 −Ｃ7 アルキルチオ、フェニ
ルチオ、ニトロ、フリーまたは１もしくは２のＣ1 −Ｃ
7 −アルキルで置換されているアミノ、シアノ、（Ｃ1
−Ｃ6 ）アルキルカルボニル、ホルミル、（Ｃ1 −
Ｃ6 ）アルキルカルボニルオキシ、ホルミルオキシ、Ｃ
1 −Ｃ7 −アルキルスルホンアミド、フェニルスルホン
アミド、ベンジルスルホンアミド、Ｃ1 −Ｃ7 −アルキ
ルアミド、Ｃ1 −Ｃ7 −アルコキシカルボニルアミノ、
無置換あるいはフェニル、ベンジルまたは１もしくは２
のＣ1 −Ｃ7 −アルキルで置換されているウレイド、ま
たは無置換あるいはフェニル、ベンジルまたは１もしく
は２のＣ1 −Ｃ7 −アルキルで置換されているチオウレ
イドであり、Ｒ3 およびＲ4 は、各々独立に、Ｃ1 −Ｃ
7 −アルキル、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキル、フェニ
ル、ベンジル、シクロアルキルがＣ3 −Ｃ7 であるシク
ロアルキルメチル、またはヒドロキシルがフリーである
かもしくはＣ1 −Ｃ4 −アルキル基、アルキルがＣ1 −
Ｃ4 であるＣ1 −Ｃ5 −アルコキシアルキル基、アルコ
キシがＣ1 −Ｃ2 かつアルキルがＣ1 −Ｃ4 であるフェ
ニルアルコキシアルキル基、並びにテトラヒドロフラニ
ルおよびテトラヒドロピラニル基から選択される基によ
って置換されているＣ2 −Ｃ7 −ω−ヒドロキシアルキ
ルであるか、または、Ｒ3 およびＲ4 は、一緒に基 −
（ＣＨ2 ）p Ｘ（ＣＨ2 ）q −を形成するか、または、
Ｒ3 およびＲ4 は、それらが結合する炭素と一緒に、任
意に縮合している、飽和もしくは不飽和Ｃ3 −Ｃ12炭化
水素環を形成し、この炭化水素環は無置換であるか、ま
たは１以上のＣ1 −Ｃ7 アルキル基、オキソ基、Ｃ3 −
Ｃ5 −スピロシクロアルキル、またはヒドロキシルで置
換されており、このヒドロキシルはフリーであるかもし
くはＣ1 −Ｃ4 −アルキル基、アルキルがＣ1 −Ｃ4 で
あるＣ1−Ｃ5 −アルコキシアルキル基、アルキルがＣ
1 −Ｃ4 であるω−ヒドロキシアルキル基、アルキルが
Ｃ1 −Ｃ4 であるトリフェニルメトキシアルキル基、ア
ルコキシがＣ1 −Ｃ2 でありアルキルがＣ1 −Ｃ4 であ
るフェニルアルコキシアルキル基、テトラヒドロフラニ
ルおよびテトラヒドロピラニル基、並びにホルミルおよ
び（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルカルボニル基で置換されてお
り、あるいは、Ｒ1 およびＲ4 は各々上述の意味の１つ
を有し、かつＲ2 はインドールの４位に位置してＲ3 と
共に基（ＣＨ2 ）3 を形成し、Ｒ5 およびＲ6 は、各々
独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ7 −アルキル、トリ
フルオロメチル、シアノ、ニトロ、フリーであるかまた
は１もしくは２のＣ1−Ｃ7 −アルキルで置換されてい
るアミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシル、カルボニ
ル、無置換であるか、またはＣ1 −Ｃ7 −アルキル、フ
ェニルもしくはベンジルで一置換もしくは二置換されて
いるグアニジノ、基ＯＲ7 、基ＳＲ7 、（Ｃ1 −Ｃ6 ）
アルキルカルボニル、ホルミル、Ｃ1 −Ｃ7 −アルコキ
シカルボニル、ホルミルオキシ、フェノキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、基Ｒ′6 およびＲ″6
で置換されているカルバモイル、フリーまたは１もしく
は２のＣ1 −Ｃ7 −アルキルで置換されているチオカル
バモイル、スルファモイル、アルキルがＣ1 −Ｃ7 であ
るアルキルスルファモイルもしくはジアルキルスルファ
モイル、基ＳＯ2 Ｒ′7 、アルキルがＣ1 −Ｃ7 である
アルキルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、ベ
ンジルスルホンアミド、基ＣＯＲ′7 、基ＮＲ8 Ｒ9 、
または基ＣＯ−ＮＨ−ＣＲ10Ｒ′10−ＣＯＲ12であっ
て、適当であるならば、置換基Ｒ5 および／またはＲ6
の一部を形成するフェニル基は無置換であっても、Ｃ1
−Ｃ7 −アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1 −Ｃ7 −
アルコキシ、ハロゲン、スルファモイル、アルキルがＣ
1 −Ｃ7 であるアルキルスルファモイル、カルボキシ、
アルキルがＣ1 −Ｃ7 であるアルコキシカルボニル、Ｃ
1 −Ｃ7 −アシルオキシもしくはイミダゾリルで一置換
もしくは多置換されていてもよく、Ｒ′6 およびＲ″6
は、各々独立に、水素、無置換または１以上の水素もし
くはＲ″′6 で置換されているＣ1 −Ｃ7 −アルキル、
無置換またはＣ1 −Ｃ4 −アルキルで置換されているＣ
3 −Ｃ7 −シクロアルキル、フェニル、ピリジル、メチ
ルピリジル、ピペリジン-4- イル、メチルピペリジン-4
- イルまたはピロリン-1- イルであるか、あるいはＲ′
6 およびＲ″6 は、それらが結合している窒素原子と共
に、無置換であるか、またはヒドロキシメチルで、また
はフリーであるかもしくは１もしくは２のＣ1 −Ｃ7 −
アルキルで置換されているカルバモイルで置換されてい
るピロリジノ基を形成し、Ｒ″′6 は水素、Ｃ1 −Ｃ7
−アルコキシ、フリーまたは１もしくは２のＣ1−Ｃ7
−アルキルで置換されているアミノ、フリーまたは１も
しくは２のＣ1 −Ｃ7 −アルキルで置換されているか、
または２つの置換基がそれらが結合している窒素原子と
共にピロリジノ、ピペリジノもしくはペルヒドロアゼピ
ノを形成するカルバモイル、シアノ、フリーまたはＣ1
−Ｃ7 −アルキルもしくはベンジルでエステル化されて
いるカルボキシ、フェニル、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキ
ル、アダマンチル、またはピリジル、メチルピリジル、
フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、メチルチ
エニル、ピロリジノ、ピペリジノおよびペルヒドロアゼ
ピノ基から選択される複素環基であり、Ｒ7 は、Ｃ1 −
Ｃ7 −アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ3 −Ｃ7 −シ
クロアルキル、Ｃ2 −Ｃ7 −アルケニル、Ｃ2 −Ｃ7 −
ω−ハロゲノアルキル、Ｃ1 −Ｃ7 −ポリハロゲノアル
キル、ω−ヒドロキシ（Ｃ2 −Ｃ7 ）アルキル、（Ｃ1
−Ｃ6 ）アルキルカルボニル、ホルミル、フリーまたは
Ｃ1 −Ｃ7 −アルキルもしくはベンジルでエステル化さ
れているＣ1 −Ｃ7 −ω−カルボキシアルキル、アミノ
基がフリーであるか、１もしくは２のＣ1 −Ｃ7 −アル
キルで置換されているか、またはアンモニウムイオンの
形態にあるＣ2 −Ｃ7 −ω−アミノアルキル、またはフ
リーまたは１もしくは２のＣ1 −Ｃ7 アルキルで置換さ
れているＣ1 −Ｃ7 −ω−カルバモイルアルキルであ
り、Ｒ′7 は、無置換であるかもしくは４位において基
Ｒ″7 で置換されているピペラジン-1- イル基、無置換
であるかもしくは４位において基Ｒ″′7 で置換されて
いるピペリジノ基、無置換であるかもしくは３位におい
て基Ｒ″′7 で置換されているアゼチジン-1- イル、ま
たは無置換であるかもしくは基Ｒ″″7 で置換されてい
るピロリジノ基であり、Ｒ″7 は、Ｃ1 −Ｃ7 −アルキ
ル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルカル
ボニルまたはホルミルであり、Ｒ″′7 は、Ｒ″7 また
はフリーであるかもしくは保護基を有するアミノであ
り、Ｒ″″7 は、Ｒ″′7 またはフリーであるかもしく
はＣ1 −Ｃ7 −アルキルでエステル化されているカルボ
キシ基であり、Ｒ8 およびＲ9 は、各々独立に、水素、
Ｃ1 −Ｃ7 −アルキル、ベンジルまたはフェニルであ
り、Ｒ9 はまた、Ｃ3 −Ｃ4 位に二重結合が存在するＣ
3 −Ｃ8−アルケン、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルカルボニ
ル、ホルミル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルチオカルボニ
ル、シクロアルキルがＣ3 −Ｃ7 であるシクロアルキル
カルボニル、シクロアルキルがＣ3 −Ｃ7 であるシクロ
アルキルチオカルボニル、ω−アミノ（Ｃ2 −Ｃ6 ）ア
ルキルカルボニル、ω−ヒドロキシ（Ｃ1 −Ｃ6 ）アル
キルカルボニル、ω−ベンジルオキシ（Ｃ1 −Ｃ6 ）ア
ルキルカルボニル、フェノキシカルボニル、フェノキシ
チオカルボニル、チエノカルボニル、ピリジルカルボニ
ル、メチルピリジルカルボニル、Ｃ1 −Ｃ7 −アルコキ
シカルボニル、ベンゾイル、フェナセチル、基ＣＯ−Ｃ
Ｒ10Ｒ′10−ＮＲ11Ｒ′11、基ＣＲ10Ｒ′10ＣＯＲ12、
基（ＣＨ2 ）t ＣＯＲ12、基ＣＯ（ＣＨ2 ）t'ＣＯ
Ｒ12、無置換であるかもしくはＲ14およびＲ′14で置換
されているカルバモイル、無置換であるかもしくはＲ14
およびＲ′14で置換されているチオカルバモイル、また
はピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾ
リル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリ
ジルおよびチアゾリル基から選択される複素環基である
か、あるいは、Ｒ8 およびＲ9 は、それらが結合してい
る窒素原子と共に、ヒダントイン、N-メチルヒダントイ
ン、またはピロール-1- イル、Δ3-ピロリン-1- イル、
ピロリジン-1- イル、イソインドリン-1- イルもしくは
イソインドリン-2- イルから選択され、ベンゼン環が無
置換であってもハロゲン、Ｃ1 −Ｃ7 −アルキル、トリ
フルオロメチルもしくはメトキシで置換されていてもよ
い複素環を形成し、Ｒ10およびＲ′10は、各々独立に、
水素、Ｃ1 −Ｃ7 −アルキルまたはベンジルであるか、
あるいは、Ｒ10およびＲ′10はそれらが結合している炭
素原子と共にＣ3 −Ｃ7 −シクロアルキルを形成し、Ｒ
11およびＲ′11は、各々独立に、水素またはＣ1 −Ｃ7
−アルキルであり、Ｒ12は、ヒドロキシル、Ｃ1 −Ｃ7
−アルコキシ、あるいは無置換または１もしくは２のＣ
1 −Ｃ7 −アルキルで置換されているアミノであり、Ｒ
13は、水素、Ｃ1 −Ｃ7 −アルキル、フェニル、ベンジ
ル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルカルボニル、ホルミル、Ｃ
1 −Ｃ7 −アルコキシカルボニルあるいは無置換または
１もしくは２のＣ1 −Ｃ7 −アルキルで置換されている
カルバモイルであり、Ｒ14およびＲ′14は、各々独立
に、無置換もしくはＲ15で置換されているＣ1−Ｃ7 −
アルキル、無置換もしくはＲ′15で置換されているフェ
ニル、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキルまたはアダマンチル
であるか、あるいは、Ｒ14およびＲ′14は、それらが結
合している窒素原子と共に、モルホリン、チオモルホリ
ン、ピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン
およびペルヒドロアゼピンから選択される複素環であっ
て、該複素環は無置換または１以上のメチル基、フェニ
ル基、もしくはフリーであるかあるいは保護基を有して
いるアミノ基で置換されている複素環を形成し、Ｒ
15は、フェニル、ピリジル、ヒドロキシル、Ｃ1 −Ｃ7
−アルコキシ、フリーであるかまたは１もしくは２のＣ
1 −Ｃ7 −アルキルで置換されているアミノ、またはフ
リーであるかもしくはＣ1 −Ｃ7 アルキルでエステル化
されているカルボキシであり、Ｒ′15は、ヒドロキシ
ル、あるいはフリーであるかまたは１もしくは２のＣ1
−Ｃ7 −アルキルで置換されているアミノであり、ｍは
１または、Ｒ6 がハロゲン、Ｃ1 −Ｃ7 −アルキルもし
くはＣ1 −Ｃ7 アルコキシである場合には、ｍは２、３
もしくは４であってもよく、あるいは、（Ｒ6 ）m はハ
ロゲン、Ｃ1 −Ｃ7 −アルキルもしくはＣ1 −Ｃ7 アル
コキシから選択される異なる意味を有するｍ個の置換基
であってもよく、ｐおよびｑは各々整数であって、それ
らの合計は３ないし６の間を変化してもよく、ｔは２な
いし５の間を変化し得る整数であり、ｔ′は０ないし３
の間を変化し得る整数であり、Ｘは酸素、基Ｓ
（Ｏ）n 、基ＮＲ13、または基Ｎ（Ｏ）Ｒ13であり、お
よび、ｎは０、１または２である。
【００１３】ただし、Ｒ1 およびＲ2 が、ベンジル基で
置換されているウレイド基、あるいは無置換またはフェ
ニル、ベンジルまたは１もしくは２のＣ2 −Ｃ4 −アル
キルで置換されているチオウレイド基を除いて上に定義
される通りであり、Ｒ3 およびＲ4 が、各々独立に、Ｃ
1 −Ｃ6 −アルキル、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキル、フ
ェニル、ベンジル、またはシクロアルキルがＣ3 −Ｃ7
であるシクロアルキルメチルであるか、あるいは、Ｒ3
およびＲ4 が、一緒に、Ｘが酸素、硫黄もしくは基ＮＲ
13である基−（ＣＨ2 ）p Ｘ（ＣＨ2 ）q −を形成し、
あるいは、Ｒ3 およびＲ4 が、それらが結合する炭素と
共に、任意に縮合している、飽和しくは不飽和Ｃ3 −Ｃ
10炭化水素環を形成し、この炭化水素環は無置換である
か、または１以上のＣ1 −Ｃ7 アルキル基もしくはＣ3
−Ｃ5 −スピロシクロアルキルで置換されている場合に
は、Ｒ5 およびＲ6 は、水素、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ7 −
アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、フリ
ーであるかまたは１もしくは２のＣ1 −Ｃ7 −アルキル
で置換されているアミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキ
シル、カルボニル、基ＯＲ7 、基ＳＲ7 、（Ｃ1 −
Ｃ6 ）アルキルカルボニル、ホルミル、Ｃ1 −Ｃ7 −ア
ルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル、基Ｒ′6 およびＲ″6 で置換されて
いるカルバモイル、フリーまたは１もしくは２のＣ1 −
Ｃ7 −アルキルで置換されているチオカルバモイル、ス
ルファモイル、アルキルがＣ1 −Ｃ7 であるアルキルス
ルファモイルもしくはジアルキルスルファモイル、基Ｓ
Ｏ2 Ｒ′7 、アルキルがＣ1 −Ｃ7 であるアルキルスル
ホンアミド、基ＣＯＲ′7 、基ＮＲ8 Ｒ9 、または基Ｃ
Ｏ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ10）−ＣＯＲ12以外のものであり、
適当であるならば、置換基Ｒ5 および／またはＲ6 の一
部を形成するフェニル基は無置換であっても、Ｃ1 −Ｃ
7 −アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、ハロゲ
ン、スルファモイル、アルキルがＣ2 −Ｃ7 であるアル
キルスルファモイル、カルボキシ、アルキルがＣ1 −Ｃ
7 であるアルコキシカルボニル、Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル
カルボニルオキシ、ホルミルオキシもしくはイミダゾリ
ルで一置換もしく多置換されていてもよく、この置換基
Ｒ5 および／またはＲ6 においては、Ｒ′6 およびＲ″
6 は、各々独立に、水素、無置換またはＲ″′6 で置換
されているＣ1 −Ｃ7 −アルキル、フェニル、ピリジ
ル、メチルピリジル、ピペリジン-4- イルまたはメチル
ピペリジン-4- イルであり、Ｒ″′6 は水素、シアノ、
フリーまたはＣ1 −Ｃ7 −アルキルもしくはベンジルで
エステル化されているカルボキシ、フェニル、ピリジ
ル、メチルピリジル、あるいはフリーまたは１もしくは
２のＣ1 −Ｃ7 −アルキルで置換されているアミノであ
り、Ｒ7 は、Ｃ1 −Ｃ7 −アルキル、フェニル、ベンジ
ル、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキル、Ｃ2 −Ｃ4 −アルケ
ニル、ω−ハロゲノ−Ｃ2 −Ｃ7 −アルキル、ポリハロ
ゲノ−Ｃ2 −Ｃ7 −アルキル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル
カルボニル、ホルミル、フリーまたはＣ1 −Ｃ4 −アル
キルもしくはベンジルでエステル化されているω−カル
ボキシ−Ｃ1 −Ｃ7 −アルキル、あるいはアミノ基がフ
リーであるか、１もしくは２のＣ1 −Ｃ4 −アルキルで
置換されているか、またはアンモニウムイオンの形態に
あるω−アミノ−Ｃ2 −Ｃ7 −アルキルであり、Ｒ′7
は、無置換であるかもしくは４位において基Ｒ″7 で置
換されているピペラジン-1- イル基、無置換であるかも
しくは４位において基Ｒ″′7 で置換されているピペリ
ジノ基、または無置換であるかもしくは３位において基
Ｒ″′7で置換されているアゼチジン-1- イルであり、
Ｒ″7 は、Ｃ1 −Ｃ4 −アルキル、フェニル、ベンジル
または（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキルカルボニルであり、
Ｒ″′7 は、Ｒ″7 またはフリーであるかもしくは保護
基を有するアミノであり、Ｒ8 およびＲ9 は、各々独立
に、水素、Ｃ1 −Ｃ7 −アルキル、フェニルまたはベン
ジルであり、Ｒ9 はまた、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルカル
ボニル、ホルミル、シクロアルキルがＣ3 −Ｃ7 である
シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルがＣ3 −Ｃ
7 であるシクロアルキルチオカルボニル、ω−アミノ
（Ｃ2 −Ｃ3）アルキルカルボニル、ω−ヒドロキシ
（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキルカルボニル、ω−ベンジルオキ
シ（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキルカルボニル、フェノキシカル
ボニル、チエノカルボニル、ピリジルカルボニル、メチ
ルピリジルカルボニル、Ｃ1 −Ｃ4 −アルコキシカルボ
ニル、ベンゾイル、基ＣＯ−ＣＨ（Ｒ10）−ＮＲ11Ｒ′
11、基ＣＨ（Ｒ10）ＣＯ2 Ｒ11、基（ＣＨ2 ）t'' ＣＯ
Ｒ12、基ＣＯ（ＣＨ2 ）t' ' ＣＯＲ12、または無置換で
あるか、あるいはフェニルまたは１もしくは２のＣ1 −
Ｃ4 −アルキルで置換されているカルバモイルｔ″は１
ないし３をとり得る整数であり、Ｒ10は、水素、Ｃ1 −
Ｃ4 −アルキルまたはベンジルであり、Ｒ11およびＲ′
11は、各々独立に、水素またはＣ1 −Ｃ4 −アルキルで
あり、Ｒ12は、ヒドロキシル、Ｃ1 −Ｃ4 −アルコキ
シ、あるいは無置換または１もしくは２のＣ1 −Ｃ4 −
アルキルで置換されているアミノであり、Ｒ13は、水
素、Ｃ1 −Ｃ4 −アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ
1 −Ｃ3 ）アルキルカルボニル、ホルミル、Ｃ1 −Ｃ4
−アルコキシカルボニルあるいは無置換または１もしく
は２のＣ1 −Ｃ4 −アルキルで置換されているカルバモ
イルである。）この発明による化合物が１以上の不斉炭
素を有する場合には、この発明にはこの化合物の全ての
光学異性体が含まれる。
【００１４】この発明による式（Ｉ）で表わされる化合
物の塩には、式（Ｉ）の化合物の適切な分離または結晶
化を可能にする、ピクリン酸、シュウ酸もしくは任意の
活性酸、例えばマンデル酸もしくはショウノウスルホン
酸のような鉱酸または有機酸との塩、および塩酸、臭化
水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩もしくはナフタレン-2- スルホン
酸塩のような生理学的に許容し得る塩を形成する鉱酸ま
たは有機酸との塩が含まれる。
【００１５】式（Ｉ）の化合物の塩には、有機または無
機塩基との塩、例えばナトリウム、カリウムおよびカル
シウム塩（ナトリウムおよびカリウム塩が好ましい）の
ようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、また
はトロメタモール（trometamol）のようなアミンとの
塩、あるいはアルギニン、リジンまたは生理学的に許容
し得るあらゆるアミンの塩もまた含まれる。
【００１６】この発明によると、ハロゲンは、フッ素、
塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子、好ましく
はフッ素もしくは塩素を意味するものと理解される。ア
ミン保護基は、例えば、メチルもしくは tert-ブチルの
ようなＣ1 −Ｃ4 −アルキル；ベンズヒドリル：トリチ
ル；ベンゾイル；アセチルようなＣ1 −Ｃ4 −アルキル
カルボニル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
もしくは tert-ブトキシカルボニルのようなＣ1 −Ｃ4
−アルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル；
ベンジル；またはp-ニトロベンジル、p-クロロベンジル
もしくはp-メトキシベンジルのような置換ベンジル、等
の基を意味するものと理解される。
【００１７】この発明によると、Ｃ1 −Ｃ4 −アルキ
ル、またはＣ1 −Ｃ3 −、Ｃ1 −Ｃ5−、Ｃ1 −Ｃ
6 −、Ｃ2 −Ｃ6 −もしくはＣ2 −Ｃ7 −アルキルのそ
れぞれは、直鎖または分岐鎖アルキルを意味するものと
理解される。
【００１８】この発明によると、任意に縮合している、
飽和もしくは不飽和Ｃ3 −Ｃ12炭化水素環は、単環、二
員環もしくは三員環構造を有する種々の炭化水素環、例
えば、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサ
ン、シクロヘプタン、シクロオクタン、インダン、ヘキ
サヒドロインダン、アダマンタン、ノルボルナン、ノル
ボルネン、ジヒドロフェナレン、トリシクロ［ 5.2.1.0
2,6 ］デカン、トリシクロ［ 5.2.1.02,6 ］デク-8- エ
ン、ビシクロ［ 2.2.1］ヘプタンまたはビシクロ［ 3.
3.1］ノナンを意味するものと理解される。
【００１９】この発明によると、Ｒ3 およびＲ4 がそれ
らが結合している炭素原子と共に、ヒドロキシルで置換
されている、任意に縮合した飽和もしくは不飽和Ｃ3 −
Ｃ12−炭化水素環を形成する場合には、ヒドロキシルを
置換する好ましい基は、メチル、エチル、メトキシメチ
ル、フェニルメトキシメチル、テトラヒドロフラニルお
よびテトラヒドロピラニル基である。
【００２０】Ｒ1 がインドール-2- オンの５位にあり、
Ｒ2 が水素である式（Ｉ）で表わされる化合物が好まし
い化合物である。
【００２１】Ｒ1 がインドール-2- オンの５位にある塩
素もしくはフッ素原子またはエトキシ基であり、Ｒ2 が
水素である式（Ｉ）で表わされる化合物が好ましい化合
物である。
【００２２】Ｒ3 およびＲ4 が、それらが結合している
炭素と共に、Ｃ3 −Ｃ12−炭化水素環を形成する式
（Ｉ）の化合物は好ましい化合物である。特に好ましい
化合物は、Ｒ3 およびＲ4 がそれらが結合している炭素
と共に、シクロヘプタン、アダマンタン、トリシクロ
［ 5.2.1.02,6 ］デク-8- エン、ビシクロ［ 2.2.1］ヘ
プタン、ビシクロ［ 3.3.1］ノナン、または無置換ある
いはＣ3 −Ｃ5 −スピロシクロアルキルまたは１もしく
は２のＣ1 −Ｃ7 −アルキル基で置換されているシクロ
ヘキサンを形成する化合物である。
【００２３】特に好ましい化合物は、Ｒ3 およびＲ4 が
それらが結合している炭素原子と共に、メトキシ、エト
キシ、2-メトキシ−エトキシから選択される基で置換さ
れているシクロヘキサンを形成する化合物である。
【００２４】置換基Ｒ5 およびＲ6 がフェニル環の２，
４位にある式（Ｉ）で表わされる化合物は好ましい化合
物である。
【００２５】Ｒ5 がオルソメトキシ基であり、パラ位の
Ｒ6 が（ピペリジン-1- イル）カルボキシアミド、（2-
シアノプロプ-2- イル）カルボニル、ピロリジン-1- イ
ル、3,3-ジエチルグアニジノ、およびN',N'-ジエチルチ
オウレイド、から選択される基である式（Ｉ）で表わさ
れる化合物は好ましい化合物である。
【００２６】この出願の説明および実施例において以下
の略語が用いられる。
【００２７】ＤＣＭ：ジクロロメタン エーテル：エチルエーテル イソエーテル：イソプロピルエーテル Ｂｏｃ： tert-ブトキシカルボニル Ｍｅ、ＭｅＯ：メチル、メトキシ Ｅｔ：エチル Ｐｒ、ｉＰｒ、ｎＰｒ：プロピル、イソプロピル、n-プ
ロピル Ｂｕ、ｉＢｕ、ｔＢｕ：ブチル、イソブチル、 tert-ブ
チル Ｐｈ：フェニル Ｂｚ：ベンジル Ａｃ：アセチル ＡｃＯＥＴ：エチルアセテート ＡｃＯＨ：酢酸 ＭｅＯＨ：メタノール ＥｔＯＨ：エタノール ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン ＴＥＡ：トリエチルアミン ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 ＴＭＥＤＡ：テトラメチルエチレンジアミン ロウェッソン試薬（Lawesson's reagent）：2,4-ビス
（4-メトキシフェニル）-1,3- ジチア-2,4- ジホスホエ
タン 2,4-ジスルフィド Ｍ．ｐ．：融点 生理食塩水溶液：飽和塩化ナトリウム水溶液 ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー 水性塩酸：希釈塩酸、約 1Ｎ ＲＴ：室温 Ｂ．ｐ．：沸点 ＮＭＲ：核磁気共鳴 ｓ：一重項 ｂｓ：幅広の一重項 ｄ：二重項 ｔ：三重項 ｑ：四重項 ｍ：非分離信号 ｍｔ：多重項 この発明はさらに、この発明による化合物およびそれら
の塩の調製方法であって、 １）下記式で表わされるベンゼンスルホニルハライド
【化８】 （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素であ
り、Ｒ′5 およびＲVIはそれぞれ（Ｉ）について上に定
義されるＲ5 およびＲ6 のいずれかであるか、もしくは
Ｒ5 およびＲ6 の前駆基である）を下記式で表わされる
３位で二置換されている1,3-ジヒドロ- インドール-2-
オンと反応させ、
【化９】 （ここで、Ｒ′1 、Ｒ′2 、Ｒ′3 およびＲ′4 はそれ
ぞれ（Ｉ）について上に定義されるＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 お
よびＲ4 のいずれかであるか、もしくはＲ1 、Ｒ2 、Ｒ
3 およびＲ4 の前駆基である） ２）Ｒ′1 ＝Ｒ1 、Ｒ′2 ＝Ｒ2 、Ｒ′3 ＝Ｒ3 、Ｒ′
4 ＝Ｒ4 、Ｒ′5 ＝Ｒ5 およびＲVI＝Ｒ6 である場合に
は、得られた式（Ｉ）の化合物を単離し、 ３）あるいは、基Ｒ′1 、Ｒ′2 、Ｒ′3 、Ｒ′4 、
Ｒ′5 およびＲVIの１つがそれぞれＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、
Ｒ4 、Ｒ5 および／またはＲ6 の前駆基である場合に
は、式（Ｉ）で表わされる化合物を調製するために、工
程１）で得られた化合物（以下、式（Ｉ′）の化合物と
称する）に基Ｒ′1 、Ｒ′2 、Ｒ′3 、Ｒ′4 、Ｒ′5
およびＲVIの１つをそれぞれＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、
Ｒ5 およびＲ6 に変換する処理を施し、および ４）得られた式（Ｉ）の化合物を任意にその塩の１つに
変換する、ことを包含する方法に関する。
【００２８】工程１）の反応は、ＤＭＦもしくはＴＨＦ
のような無水の溶液中で、例えば水素化ナトリウムのよ
うな金属水素化物の存在下、またはカリウム tert-ブチ
ラートのようなアルコラートの存在下において行なう。
【００２９】1,3-ジヒドロ- インドール-2- オン（II）
は公知であり、あるいは異なる手順を用いる公知の方法
によって調製することができる。これらの化合物の幾つ
かは新規であり、この発明の一部をなす。
【００３０】Ｒ′1 および／またはＲ′2 がハロゲンで
あり、Ｒ′3 およびＲ′4 がそれらが結合している炭素
と共にスピロシクロブテン、スピロシクロヘキサンまた
はスピロシクロヘプタンを形成する化合物（II）は、例
えば、D.W.Robertson et al., J. Med. Chem., 1987, 3
0 (5), 824-829から公知である。同様に、5-クロロ-3-
スピロシクロペンタンインドール-2- オンが米国特許 3
947 451に記述されている。
【００３１】Ｒ′3 およびＲ′4 が一緒に炭化水素環を
形成している場合、化合物（II）を調製するために、J.
Chem. Soc., 1951, 3475-3478において R.F.Mooreおよ
び S.G.P.Plantによって記述されたブルナー（Brunner
）反応を利用することができる。この反応は、ＣＲ3
Ｒ4 がシクロペンタンまたはシクロヘキサンである化合
物（II）を調製する。
【００３２】この反応は、下記式で表わされるフェニル
ヒドラジド誘導体を環化、例えばキノリン中で酸化カル
シウムの存在下において加熱することにより行なわれ
る。
【００３３】
【化１０】 （ここで、Ｒ′1 、Ｒ′2 、Ｒ′3 およびＲ′4 は（I
I）について上に定義される通りである） 同じ著者によると、フェニルヒドラジド誘導体（IV）
は、下記式で表わされるヒドラジン
【化１１】 （ここで、Ｒ′1 およびＲ′2 は（II）について上に定
義される通りである）を下記式で表わされる酸ハライド
と反応させることにより得られる。
【００３４】
【化１２】 （ここで、Ｒ′3 およびＲ′4 は（II）について上に定
義される通りである） 特定の態様において、Ｒ′3 およびＲ′4 がそれらが結
合している炭素と共に縮合多重炭化水素環、例えばノル
ボルナンもしくはノルボルネンを形成する場合には、反
応は J.Wolff et al., Tetrahedron, 1986, 42 (15), 4
267-4272に記載される方法によって行なわれる。まず最
初に、低温で、ＴＨＦのような不活性溶媒中において、
n-ブチルリチウムのようなリチウム試薬と反応させるこ
とにより、化合物（IV）のリチウム塩を形成する。次い
で、ナフタレンもしくはプレニテン（1,2,3,4-テトラメ
チルベンゼン）のような溶媒中で加熱することにより環
化を行なう。
【００３５】Ｒ′1 ＝Ｒ′2 ＝ＨおよびＣＲ′3 Ｒ′4
がアダマンタンである化合物（II）が、I.Fleming et a
l., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1991, 3, 617-6
26に記載されている。Ｒ′3 およびＲ′4 がそれらが結
合している炭素原子と共にアダマンタンを形成し、かつ
Ｒ′1 およびＲ′2 が水素以外である化合物（II）は新
規であり、この発明の一部をなす。それらは上述の方法
により調製することができる。
【００３６】ヒドラジン誘導体（Ｖ）は公知であり、公
知の方法により調製される。同様のことが酸ハライド
（VI）にも言える。
【００３７】３位において二置換されている1,3-ジヒド
ロ- インドール-2- オン（II）は、下記式で表わされる
1,3-ジヒドロ-2- オンから種々の方法により調製するこ
とができる。
【００３８】
【化１３】 （ここで、Ｒ′1 およびＲ′2 は、（II）について上に
定義される通りである）例えば、Synth. Commun., 198
2, 12 (1), 1-10において A.S.Kendeおよび J.C.Hodges
が記述する方法は、適当な溶媒中においてアルキル化
剤を添加することを包含する。したがって、Ｒ′3 ＝
Ｒ′4 である化合物（II）を調製するには、反応をＴＨ
Ｆ中、 -75℃で、ＴＭＥＤＡの存在下において、ブチル
リチウムのようなアルキルリチウムを添加することによ
り行ない、続いて式Ｒ′3 Ｈａｌで表わされるハライド
と反応させる。Ｒ′3 およびＲ′4 が異なる場合には、
アルキル化反応は、式Ｒ′3 ＨａｌおよびＲ′4 Ｈａｌ
で表わされる２種の異なるアルキルハライドを用いて２
工程で行なうことができる。Ｒ′3 およびＲ′4 が一緒
に式−（ＣＨ2 ）n −（ｎは 3ないし12の間で変化す
る）で表わされる基を形成する場合には、用いられる反
応体は式Ｚ（ＣＨ2 ）n Ｚ（Ｚは、ハロゲン、好ましく
は臭素もしくはヨウ素、トシルオキシ基またはメシルオ
キシ基のような求電子基である）で表わされる化合物で
ある。
【００３９】この方法の変法によると、反応は、ＴＨＦ
中、40℃で式（VII ）の化合物をカリウム tert-ブチラ
ートのようなアルカリ金属アルコラートと反応させ、次
いで上述のように式Ｚ（ＣＨ2 ）n Ｚで表わされる化合
物を添加することにより行なうこともできる。
【００４０】Ｒ′3 およびＲ′4 が、それらが結合して
いる炭素と共に、１種以上のＣ1 −Ｃ7 −アルキル基ま
たはＣ3 −Ｃ5 −スピロシクロアルキルで置換されてい
るＣ4 −Ｃ8 炭化水素環を形成する式（II）で表わされ
る化合物が、同様の方法で調製される。
【００４１】Ｒ′3 およびＲ′4 が各々独立にアルキル
またはフェニルである式（II）で表わされる化合物は公
知である。例えば、ＤＥ特許 3 300 522は5-アルコキシ
-3,3- ジメチルインドール-2- オンを開示する。
【００４２】Ｒ′3 およびＲ′4 が一緒に基 −（ＣＨ
2 ）p −Ｘ（ＣＨ2 ）q − （ｐ、ｑおよびＸは（Ｉ）
について上に定義される通りである）を形成する場合に
は、式（II）で表わされる、３位で二置換されている1,
3-ジヒドロ- インドール-2-オンは、３位で非置換の1,3
-ジヒドロ- インドール-2- オン（VII ）を下記式で表
わされる化合物と反応させることにより調製することが
できる。
【００４３】
【化１４】 （ここで、Ｚは上に定義される通りであり、Ｘ、ｐおよ
びｑは（Ｉ）について上に定義される通りである） この反応は、無水の溶媒、例えばＴＨＦ中において、ア
ルコラート、例えばカリウム tert-ブチラートの存在下
で行なう。
【００４４】Ｘが、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルカルボニ
ル、Ｃ1 −Ｃ7 −アルコキシカルボニル、Ｃ1 −Ｃ7 −
アルキルカルバモイルもしくはホルミルで置換されてい
る窒素原子である場合には、Ｘに対する置換は、窒素原
子（Ｘ＝ＮＨ）が置換されていない化合物から開始して
1,3-ジヒドロ- インドール-2- オン誘導体（II）または
最終化合物（Ｉ）のいずれかに対して行なうことができ
る。
【００４５】したがって、ＸがＣ1 −Ｃ7 −アルコキシ
カルボニルで置換されている窒素原子である場合には、
第１の工程はＸがＮＨである化合物（II）または（Ｉ）
を調製することであり、これは次に適切なクロロホルメ
ートと反応させて所望の化合物（II）または（Ｉ）を得
る。同様にして、Ｃ1 −Ｃ7 −アルキルイソシアネート
をＸ＝ＮＨである化合物（II）または（Ｉ）と反応さ
せ、Ｘがアルキルカルバモイルで置換されている窒素原
子である2-オキソインドール誘導体（II）または化合物
（Ｉ）を得る。Ｘが（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルカルボニル
で置換されている窒素原子である式（II）または（Ｉ）
で表わされる化合物を調製するために、酸クロライドま
たは酸無水物をＸ＝ＮＨである化合物（II）または化合
物（Ｉ）と反応させる。Ｘがホルミルで置換されている
窒素原子である式（II）または（Ｉ）で表わされる化合
物を調製するために、無水酢酸の存在下、ギ酸をＸ＝Ｎ
Ｈである化合物（II）または（Ｉ）と反応させる。
【００４６】Ｘが硫黄原子またはＲ13で置換されている
窒素原子である場合には、最初に下記式で表わされる化
合物を調製し、
【化１５】 （ここで、Ｒ′1 、Ｒ′2 、Ｚ、ｐおよびｑは上に定義
される通りである）アルコール、エーテル、ＤＭＦもし
くはそれらの混合物のような溶媒中において、 5℃ない
し還流温度の温度で、式Ｈ2 ＮＲ13の硫化水素塩もしく
はアミンで求核置換を行なうこともできる。
【００４７】式（II）′の1,3-ジヒドロ- インドール-2
- オンは、対応するジオールそれ自体もしくは、例えば
テトラヒドロピラン-2- イル基で保護されたジオールか
ら得られる。この反応は、J. Chem. Soc., Chem. Commu
n., 1989, 1619に従い、ジブロモトリフェニルホスホラ
ンを用いて行なうことができる。
【００４８】Ｒ′3 およびＲ′4 が、それらが結合して
いる炭素と共に、ピロリジン、N-アルキルピロリジン、
ピペリジンまたはN-アルキルピペリジン環を形成する化
合物（II）は、 M.J.Kronet によって、J. Med. Chem.,
1976, 19 (7), 892-899に記述されている。
【００４９】特に、下記式で表わされるホルスフィリン
は、A.Jossang et al., J. Org. Chem., 1991, 56 (2
3), 6527-6530 に記述されているアルカロイドである。
【００５０】
【化１６】 Ｒ′3 およびＲ′4 が、それらが結合している炭素と共
に、トリシクロ［ 5.2.1.02,6 ］デカンまたはトリシク
ロ［ 5.2.1.02,6 ］デク-8- エンを形成する式（II）で
表わされる化合物を調製するには、それぞれ下記式で表
わされる化合物（VII ）′または化合物（VII ）″を式
（VII ）で表わされる化合物と反応させる。
【００５１】
【化１７】 （ここで、Ｚは上に定義される通りである） １種以上のＣ1 −Ｃ7 −アルキル基で置換されている化
合物（VII ）′および（VII ）″を、当該炭素環が置換
されている化合物（II）の調製に用いる。
【００５２】Ｒ′3 およびＲ′4 が、それらが結合して
いる炭素と共に、トリシクロ［ 5.2.1.02,6 ］デカンを
形成する式（II）で表わされる化合物は、Ｒ′3 および
Ｒ′4 が、それらが結合している炭素と共に、トリシク
ロ［ 5.2.1.02,6 ］デク-8-エンを形成する式（II）で
表わされる化合物を、例えば、パラジウム付着チャコー
ルまたはラネー（標章）ニッケルの存在下において、接
触水素化することによっても調製することができる。
【００５３】Ｒ3 およびＲ4 が、それらが結合している
炭素と共に、トリシクロ［ 5.2.1.02,6 ］デカンを形成
する式（Ｉ）で表わされる化合物は、Ｒ3 およびＲ
4 が、それらが結合している炭素と共に、トリシクロ
［ 5.2.1.02,6 ］デク-8- エンを形成する式（Ｉ）で表
わされる化合物を、例えば、パラジウム付着チャコール
またはラネー（標章）ニッケルの存在下において、接触
水素化することによっても調製することができる。
【００５４】Ｒ′3 およびＲ′4 が、それら結合してい
る炭素と共に、インダンまたはヘキサヒドロインダンを
形成する化合物（II）を調製するためには、それぞれ下
記式で表わされる化合物（VIII）′または化合物（VII
I）″を化合物（VIII）と反応させる。
【００５５】
【化１８】 （ここで、Ｚは（VIII）について上に定義される通りで
ある） １種以上のＣ1 −Ｃ7 −アルキル基で置換されている化
合物（VIII）′および（VIII）″が、インダンおよびヘ
キサヒドロインダンが置換されている化合物（II）の調
製に用いられる。
【００５６】上述の A.S.Kendeおよび J.C.Hodges の方
法およびその変法は、Ｒ′3 およびＲ′4 が、それらが
結合している炭素と共に、任意に縮合している飽和もし
くは不飽和のＣ3 −Ｃ12炭化水素環を形成し、この炭化
水素環が１種以上のＣ1 −Ｃ7 −アルキル基、あるいは
アセタール型の基で保護されているオキソ基、Ｃ3 −Ｃ
5 −スピロシクロアルキル、Ｃ1 −Ｃ4 −アルキルで置
換されている１もしくは２のヒドロキシル、アルキルが
Ｃ1 −Ｃ4 であるＣ1 −Ｃ5 −アルコキシアルキル、ア
ルコキシがＣ1 −Ｃ2 でありアルキルがＣ1 −Ｃ4 であ
るフェニルアルコキシアルキル、アルキルがＣ1 −Ｃ4
であるトリフェニルメトキシアルキル、テトラヒドロフ
ラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される基で
置換されている式（II）で表わされる化合物の調製に用
いられる。Ｒ3 およびＲ4 が、それらが結合している炭
素と共に、１もしくは２のヒドロキシルで置換されてい
る、任意に縮合している飽和もしくは不飽和Ｃ3 −Ｃ12
炭化水素環を形成する式（Ｉ）で表わされる化合物を得
るためには、１もしくは２のヒドロキシル基が、アルキ
ルがＣ1 −Ｃ4 であるＣ1 −Ｃ5 −アルコキシアルキ
ル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル
で置換されている式（Ｉ）で表わされる対応化合物を脱
保護する。この脱保護は、酸媒体中、例えばアルコール
またはＴＨＦのようなエーテル溶媒中鉱酸もしくは有機
酸の存在下において、15℃ないし還流温度の温度で行な
う。この脱保護は、例えば、アルコール中塩酸もしくは
トルエンスルホン酸ピリジニウムの存在下で行なうこと
ができる。
【００５７】Ｒ3 およびＲ4 が、それらが結合している
炭素と共に、１もしくは２のω−ヒドロキシ（Ｃ1 −Ｃ
4 ）アルコキシ基で置換されている、任意に縮合してい
る飽和もしくは不飽和Ｃ3 −Ｃ12炭化水素環を形成する
式（Ｉ）で表わされる化合物を得るには、Ｒ3 およびＲ
4 が、それらが結合している炭素と共に、１もしくは２
の（Ｃ1 −Ｃ5 ）アルコキシ（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシ
基で置換されている、任意に縮合している飽和もしくは
不飽和Ｃ3 −Ｃ12炭化水素環を形成する式（Ｉ）で表わ
される化合物を脱保護する。この脱保護は、酸媒体、例
えばＤＣＭのような溶媒中トリフルオロ酢酸の存在下に
おいて行なう。
【００５８】Ｒ3 およびＲ4 が、それらが結合している
炭素と共に、１もしくは２の（Ｃ1−Ｃ4 ）アルコキシ
基または１もしくは２の（Ｃ1 −Ｃ5 ）アルコキシ（Ｃ
1 −Ｃ4 ）アルコキシ基で置換されている、任意に縮合
している飽和もしくは不飽和Ｃ3 −Ｃ12炭化水素環を形
成する式（Ｉ）で表わされる化合物もまた、Ｒ3 および
Ｒ4 が、それらが結合している炭素と共に、１もしくは
２のヒドロキシルで置換されている、任意に縮合してい
る飽和もしくは不飽和Ｃ3 −Ｃ12炭化水素環を形成する
式（Ｉ）で表わされる化合物をアルキル化することによ
り調製することができる。このアルキル化は、特には、
アルキルトリフルオロメタンスルホネートのような強力
なアルキル化試薬を用いて、ＤＣＭもしくはカーボンテ
トラクロライドのような溶媒中で、2,6-ジ-tert-ブチル
ピリジンのような塩基の存在下において、Carbohydrate
Research, 1975, 44, C5-C7に記載される方法によって
行なわれる。アルキルトリフルオロメタンスルホネート
は、ヨウ化アルキルから、トリフルオロメタンスルホン
酸の塩、例えば銀塩と反応させることにより得ることが
できる（Chemical Reviews, 1977, 77）。
【００５９】Ｒ3 およびＲ4 が、それらが結合している
炭素と共に、１もしくは２のホルミルオキシ基または１
もしくは２の（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルカルボニルオキシ
基で置換されている、任意に縮合している飽和もしくは
不飽和Ｃ3 −Ｃ12炭化水素環を形成する式（Ｉ）で表わ
される化合物は、炭酸セシウムの存在下において硫酸ジ
メチルを、あるいは酸ハライドもしくは酸無水物それぞ
れを、Ｒ3 およびＲ4が、それらが結合している炭素と
共に、１もしくは２のヒドロキシルで置換されている、
任意に縮合している飽和もしくは不飽和Ｃ3 −Ｃ12炭化
水素環を形成する式（Ｉ）で表わされる化合物と反応さ
せることにより調製することができる。
【００６０】Ｒ3 およびＲ4 が、それらが結合している
炭素と共に、トリシクロ［ 5.2.1.02,6 ］デカン-8,9-
ジオールを形成する式（Ｉ）で表わされる化合物はま
た、Ｒ3 およびＲ4 が、それらが結合している炭素と共
に、トリシクロ［ 5.2.1.02,6］デク-8- エンを形成す
る式（Ｉ）で表わされる化合物から得ることができる。
すなわち、Ｒ3 およびＲ4 が、それらが結合している炭
素と共に、トリシクロ［5.2.1.02,6 ］デク-8- エンを
形成する式（Ｉ）で表わされる化合物を、室温で、ＤＣ
Ｍのような溶媒中において、メタクロロペル安息香酸と
反応させ、Ｒ3 およびＲ4 が、それらが結合している炭
素と共に、トリシクロ［ 5.2.1.02,6 ］デカン-8,9- エ
ポキシを形成する式（Ｉ）で表わされる中間化合物を得
る。次いで、この中間エポキシド誘導体を、水中硫酸の
存在下、あるいは塩基性媒体中において還流により加水
分解する。
【００６１】Ｒ′3 およびＲ′4 が、それらが結合して
いる炭素と共に、オキソ基またはＸが基ＳＯ、ＳＯ2 も
しくはＮ（Ｏ）Ｒ13である基−（ＣＨ2 ）p −Ｘ−（Ｃ
Ｈ2）q −のいずれかで置換されている、任意に縮合し
ている飽和もしくは不飽和Ｃ3 −Ｃ12炭化水素環を形成
する式（II）で表わされる化合物は、Ｒ′3 およびＲ′
4 が、それらが結合している炭素と共に、それぞれヒド
ロキシルまたはＸが硫黄原子もしくは基ＮＲ13である基
−（ＣＨ2 ）p −Ｘ−（ＣＨ2 ）q −のいずれかで置換
されている、任意に縮合している飽和もしくは不飽和Ｃ
3 −Ｃ12炭化水素環を形成する式（II）で表わされる対
応化合物から開始して公知の酸化反応によって調製す
る。
【００６２】例えば、第２アルコールからケトンへの酸
化は、ピリジウムクロロクロメートのような酸化クロム
錯体の存在下において、塩化メチレンのような不活性溶
媒中で、もしくはＤＭＳＯのような酸化剤を用いて、Te
trahedron, 1978, 34, 1651に記載される方法によって
行なうことができる。
【００６３】硫黄もしくは窒素原子を含有する化合物
（II）（Ｘ＝Ｓ、ＮＲ13）の酸化は、過酸化水素または
過酸、例えば過酢酸もしくはメタクロロ過安息香酸の存
在下において、ケトンもしくは酢酸のような不活性溶媒
中、 0℃ないし50℃の温度で行なうことができる。
【００６４】Ｒ′3 およびＲ′4 が各々フェニルである
場合には、Helv. Chem. Acta, 1946, 29, 415-432 に記
載される方法を化合物（II）の調製に用いることができ
る。
【００６５】1,3-ジヒドロ- インドール-2- オン誘導体
（VII ）は公知であり、あるいは公知の方法で調製され
る。引用できる例としては、J.V.RajanBabu in J. Org.
Chem., 1986, 51, 1704-1712 を挙げることができる。
【００６６】ベンゼン部位に特定の置換基Ｒ′1 および
Ｒ′2 を有する式（II）で表わされる化合物は、他の置
換基Ｒ′1 およびＲ′2 を有する式（II）で表わされる
化合物を調製するための前駆体として用いられる。例え
ば、Ｒ′1 および／またはＲ′2 ＝Ｈである化合物（I
I）を従来の試薬で硝化することができる。これらはま
た、Ｒ′1 および／またはＲ′2 ＝ＣＯＲである化合物
（II）を調製するために、塩化アルミニウムのようなル
イス酸の存在下において、ＲがＣ1 −Ｃ7 −アルキルで
あるＲＣＯＣｌで表わされる酸クロライドと反応させる
ことによりアシル化することができる。Ｒ′1 がアミノ
基である化合物（II）は、Ｒ′1 がニトロ基でありＲ′
2 が水素である化合物（II）を接触水素化することによ
り調製される。
【００６７】ベンゼンスルホニルハライド（III ）は公
知の方法によって調製される。したがって、例えば、4-
ジメチルアミノベンゼンスルホニルクロライドは、C.N.
Sukenik et al., J. Amer. Chem. Soc., 1977, 99, 851
-858に従って調製される。より一般的には、置換基Ｒ′
5 がジメチルアミノ基であるベンゼンスルホニルハライ
ド（III ）は公知であり、あるいは公知の方法により調
製される。p-ベンジロキシベンゼンスルホニルクロライ
ドは、欧州特許出願 EP 229 566 に従って調製される。
【００６８】アルコキシベンゼンスルホニルクロライド
は、それ自身はアルキルハライドとヒドロキシベンゼン
スルホン酸ナトリウムとを反応させることにより調製さ
れるアルコキシベンゼンスルホン酸ナトリウムから調製
される。
【００６９】2,4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロラ
イドは、J. Am. Chem. Soc., 1952,74, 2008 に従って
調製される。
【００７０】ハロゲンアルコキシベンゼンスルホニルク
ロライドは、米国特許 2 540 057に従って調製すること
ができる。
【００７１】下記式で表わされるベンゼンスルホニルハ
ライドは新規であり、この発明の一部をなす。
【００７２】
【化１９】 （ここで、ＡｌｋはＣ1 −Ｃ7 −アルキル、ＹはＯもし
くはＳ、およびＲv はＣ1 −Ｃ7 −アルキル、Ｃ3 −Ｃ
7 −シクロアルキル、Ｃ2 −Ｃ7 −アルケニル、Ｃ1 −
Ｃ7 −ω−ハロゲノアルキル、Ｃ1 −Ｃ7 −ポリハロゲ
ノアルキル、ベンジル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルカルボ
ニル、ホルミル、またはＣ1−Ｃ4 −アルキルもしくは
ベンジルでエステル化されているＣ1 −Ｃ7 −ω−カル
ボキシアルキルである） これらの化合物は、D.Hofmann et al., in Liebigs An
n. Chem., 1982, 287-297に従って調製される。
【００７３】１位および３位に置換基ＹＲv およびＯＡ
ｌｋを有するベンゼン化合物を、ＤＣＭのような溶媒中
において、ＲＴで、トリメチルシリルクロロスルホネー
トと反応させる。その後、R.Passerini et al., in Gaz
z. Chim. Ital., 1960, 90,1277-89 の方法を適用し、
続いて、例えばアルカリ金属炭酸塩を用いて中和し、Ｐ
ＯＣｌ3 のようなハライドと反応させることにより、所
望のベンゼンスルホニルハライドを得る。
【００７４】置換基Ｒ′5 がアルコキシカルボニル、フ
ェノキシカルボニル、ベンジロキシカルボニル、アルキ
ルチオ、フェニルチオ、ベンジルチオまたは基ＳＲ
7 （Ｒ7は（Ｉ）について定義された通りである）であ
るベンゼンスルホニルハライド（III ）は、Col. Czech
oslov. Chem. Commun., 1984, 49, 1184に従い、同じ基
Ｒ′5 で置換されているアニリン誘導体から調製する。
このアニリン誘導体自身は、対応する硝化誘導体から得
られる。
【００７５】ニトロ安息香酸誘導体は公知である。この
酸を適切なエステル化反応に処することにより対応する
アルキルおよびフェニルエステルが得られる。
【００７６】ベンゼンジスルホニルジハライド（ III、
Ｒ′5 ＝ＳＯ2 Ｈａｌ）は公知であり、あるいは公知の
方法により調製される。例えば、2,4-ジメトキシベンゼ
ン-1,5- ジスルホニルジクロライドが、R.J.W.Cremlyn,
J. Chem. Soc. C, 1969, 1344に記載されている。
【００７７】ハロゲノアルコキシベンゼンスルホニルク
ロライド（ III、Ｒ′5 ＝ω−ハロゲノアルコキシ）
が、置換基Ｒ′5 が無置換または１もしくは２のアルキ
ルで置換されているω−アミノアルコキシであるこの発
明による化合物の、下記式による調製に用いられる。
【００７８】−Ｏ−Ａｌｋ′−Ｈａｌ＋ＮＨＡＡ′ →
−ＯＡｌｋ′−ＮＡＡ′ （ここで、Ａｌｋ′はＣ1 −Ｃ7 −アルキル、およびＡ
およびＡ′は各々水素もしくはＣ1 −Ｃ7 −アルキルで
ある） 特定の意味の置換基Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ5 および／またはＲ
6 について、この発明による化合物（Ｉ）を、Ｒ1 、Ｒ
2 、Ｒ5 および／またはＲ6 の前駆基と呼ばれる基Ｒ′
1 、Ｒ′2 、Ｒ′5 および／またはＲVIで置換されてい
る式（Ｉ）′で表わされる前駆体から、当業者に公知の
方法を用いて調製することができる。
【００７９】以下の説明は、置換基Ｒ1 および／または
Ｒ5 を有する式（Ｉ）で表わされる化合物の調製を説明
する。同様の方法が、置換基Ｒ2 および／またはＲ6 を
Ｒ1およびＲ5 を示すものと定義して化合物の調製に用
いられる。
【００８０】Ｒ1 および／またはＲ5 がヒドロキシルで
ある化合物（Ｉ）は、Ｒ′1 および／またはＲ′5 がベ
ンジロキシである式（Ｉ）′で表わされる化合物を、例
えばパラジウム付着チャコールの存在下において、接触
水素化することにより得ることができる。これらの化合
物は、Ｒ1 および／またはＲ5 がアミノ基である式
（Ｉ）で表わされる類似化合物から、J. Org. Chem., 1
977, 42, 2053 に記述される方法を用いることにより調
製することができる。
【００８１】Ｒ1 および／またはＲ5 がＣ1 −Ｃ7 −ア
ルコキシである式（Ｉ）で表わされる化合物は、式（I
I）および（III ）で表わされる適確に置換された化合
物から始める、この発明に従う方法によって、直接調製
することができる。
【００８２】Ｒ′1 および／またはＲ′5 がヒドロキシ
ルである化合物（Ｉ）′は、金属水素化物またはＫ2 Ｃ
Ｏ3 もしくはＣｓ2 ＣＯ2 等のアルカリ金属もしくはア
ルカリ土類金属炭酸塩のような塩基の存在下において、
ＴＨＦもしくはＤＭＦのような溶媒中でアルキルハライ
ドと反応させることによる、Ｒ1 および／またはＲ5が
アルコキシである化合物（Ｉ）の調製に用いることがで
きる。同様に、Ｒ1 および／またはＲ5 がω−アミノア
ルコキシである式（Ｉ）で表わされる化合物は、ω−ク
ロロアルキルアミンをＲ′1 および／またはＲ′5 ＝Ｏ
Ｈである化合物と反応させることにより調製する。同じ
く、Ｒ1 および／またはＲ5 がω−ヒドロキシアルコキ
シである化合物は、クロロアルキルアルコールと反応さ
せることにより調製する。Ｒ1 および／またはＲ5 がＯ
（ＣＨ2 ）2 ＯＨである化合物（Ｉ）の調製の特別な場
合には、炭酸エチレンをＲ′1 および／またはＲ′5 ＝
ＯＨである化合物（Ｉ）′と反応させることも可能であ
る。
【００８３】Ｒ1 および／またはＲ5 が（Ｃ1 −Ｃ6 ）
アルキルカルボニルオキシである式（Ｉ）で表わされる
化合物は、酸ハライドまたは酸無水物を、Ｒ′1 および
／またはＲ′5 がヒドロキシルである化合物（Ｉ）′と
反応させることにより得られる。
【００８４】Ｒ1 および／またはＲ5 がホルミルオキシ
である式（Ｉ）で表わされる化合物は、例えば、ジシク
ロヘキシルカルボジイミドの存在下において、ギ酸を
Ｒ′1および／またはＲ′5 がヒドロキシルである化合
物（Ｉ）′と反応させることにより得られる（J.HUANG
et al., J. Chem. Res. (S), 1991, 292-293）。
【００８５】Ｒ5 が基ＯＲ7 （Ｒ7 は、フリーまたは１
もしくは２のＣ1 −Ｃ7 −アルキルで置換されているＣ
1 −Ｃ7 −ω−カルバモイルアルキル）である式（Ｉ）
で表わされる化合物は、Ｒ′5 が基ＯＲV （ＲV はＣ1
−Ｃ7 アルキルでエステル化されているＣ1 −Ｃ7 −ω
−カルボキシアルキル）である化合物（Ｉ）′から調製
することができる。
【００８６】この調製は、常法により、適確に選択され
たアミンと反応させることにより行なわれる。
【００８７】Ｒ1 および／またはＲ5 が（Ｃ1 −Ｃ7 ）
モノアルキルアミノである式（Ｉ）で表わされる化合物
を調製するために、Ｒ′1 および／またはＲ′5 がアミ
ノである式（Ｉ）′で表わされる化合物を、水素化シア
ノホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下において、
アルデヒドを用いる還元アルキル化に処することができ
る。Ｒ1 および／またはＲ5 がジアルキルアミノである
化合物（Ｉ）は、同じ反応によって調製される。
【００８８】Ｒ5 がベンジルで置換されているか、もし
くは二重結合がＣ3 −Ｃ4 位に存在するＣ3 −Ｃ8 アル
ケンで置換されているアミノ基である式（Ｉ）で表わさ
れる化合物は、塩化ベンジルまたは二重結合がＣ3 −Ｃ
4 位に存在するＣ3 −Ｃ8 −クロロアルケンをＲ′5 が
アミノもしくはアルキルアミノ基である式（Ｉ）′で表
わされる化合物と反応させることにより調製することが
できる。
【００８９】Ｒ5 がΔ3-ピロリン-1- イル基である式
（Ｉ）で表わされる化合物は、シス-1,4- ジクロロブト
-2- エンとＲ′5 がアミノ基である式（Ｉ）′で表わさ
れる化合物とを、トリエチルアミンのような塩基の存在
の下、不活性雰囲気下で反応させることにより調製され
る。その後、加水分解により、Ｒ5 がピロリジン-1- イ
ル基である式（Ｉ）で表わされる化合物が調製される。
シス-1,4- ジクロロブト-2- エンとＲ′5 がアミノ基で
ある式（Ｉ）′で表わされる化合物との反応は、気相に
おいて、炭酸ナトリウムのような塩基の存在下において
行なうこともできる。この条件下では、Ｒ5 がΔ3-ピロ
リン-1- イルである式（Ｉ）で表わされる化合物とＲ5
がピロール-1- イル基である式（Ｉ）で表わされる化合
物との混合物が形成される結果となり、これはクロマト
グラフィーにより分離することが可能である。
【００９０】Ｒ5 がイソインドリン-2- イル基である式
（Ｉ）で表わされる化合物は、α、α′- ジブロモ-o-
キシレンとＲ′5 がアミノ基である式（Ｉ）′で表わさ
れる化合物とを、トリエチルアミンのような塩基の存在
下において、還流条件下の溶媒、例えばジメチルホルム
アミド中で反応させることにより調製される。
【００９１】Ｒ5 が1-メチル-2,4- ジオキソイミダゾリ
ン-3- イル基（ＮＲ8 Ｒ9 ＝N-メチルヒダントイン）で
ある式（Ｉ）で表わされる化合物は２工程で調製され
る。すなわち、まず、サルコシンとＲ′5 がフェノキシ
カルボキシアミドである式（Ｉ）′で表わされる化合物
とを、トリエチルアミンのような塩基の存在下で反応さ
せ、Ｒ′5 が N'-カルボキシメチル-N'-メチルウレイド
である式（Ｉ）′で表わされる化合物を得る。次いで、
得られた生成物を減圧下、 100℃で加熱することにより
環化する。
【００９２】Ｒ5 が2,4-ジオキソイミダゾリン-3- イル
基（ＮＲ8 Ｒ9 ＝ヒダントイン）である式（Ｉ）で表わ
される化合物は、グリシンと上に定義される式（Ｉ）′
で表わされる化合物とを反応させることにより同様の方
法で調製される。
【００９３】Ｒ′1 および／またはＲ′5 がアミノであ
る場合には、例えば亜硝酸もしくは亜硝酸ナトリウムの
存在下において、ニトロ化し、Ｒ′1 および／または
Ｒ′5がジアゾニウム塩である化合物（Ｉ）′を調製す
ることも可能である。次いで、当業者に公知の方法によ
り、Ｒ1 および／またはＲ5 がシアノ、ハロゲノ、もし
くはＣ1 −Ｃ7 −アルキルである、この発明による化合
物（Ｉ）が得られる。最後に、Ｒ1 および／またはＲ5
が、式ＲＣＯＮＨ−、ＲＯＣＯＮＨ−、ＲＮＨＣＯＮＨ
−およびＲＳＯ2 ＮＨ−（ここで、ＲはＣ1 −Ｃ7 −ア
ルキル、フェニルもしくはベンジルである）の群のうち
の１種である化合物（Ｉ）を、Ｒ′1 および／または
Ｒ′5 ＝ＮＨ2 である化合物（Ｉ）′から始める通常の
反応によって調製することができる。
【００９４】Ｒ5 がＣ1 −Ｃ7 −アルコキシカルボニル
である式（Ｉ）で表わされる化合物は、この発明の方法
によって直接調製することができる。当業者に公知の方
法を用いて、Ｒ5 がカルボキシル基である式（Ｉ）で表
わされる化合物を得ることが可能である。
【００９５】Ｒ′5 がベンジルオキシカルボニルである
式（Ｉ）′で表わされる化合物は、接触水素化によっ
て、Ｒ5 がカルボキシである式（Ｉ）で表わされる化合
物を得るために用いることができる。チオニルハライド
との反応により、Ｒ5 がハロゲノカルボニルである式
（Ｉ）で表わされる化合物が得られる。この化合物は、
化合物ＨＮＲ′6 Ｒ″6 との反応による、Ｒ5 がＲ′6
およびＲ″6 で置換されているN-置換カルバモイルであ
る式（Ｉ）の化合物の調製に用いられる。置換基Ｒ′5
がフェノキシカルボニルである式（Ｉ）′で表わされる
化合物もまた、アニリンもしくはＣ1 −Ｃ7 −アルキル
アミンとの反応によって、Ｒ5 がフェニルカルバモイル
もしくはＣ1 −Ｃ7 −アルキルカルバモイルである化合
物（Ｉ）を得るために用いることができる。フェニル上
で置換されているアニリンまたはアルキル上で置換され
ているアルキルアミンは、それぞれ、Ｒ5 がフェニルカ
ルバモイルまたはアルキル上においてＲ6 で置換されて
いるアルキルカルバモイルである式（Ｉ）で表わされる
化合物を得るために用いることができる。
【００９６】同様の方法で、Ｒ5 が基ＣＯＮＨＣＲ
10Ｒ′10ＣＯＲ12である式（Ｉ）で表わされる化合物
が、Ｒ′5 が基ＣＯＣｌもしくはフェノキシカルボニル
基のいずれかである式（Ｉ）′で表わされる化合物か
ら、Ｈ2 ＮＣＲ10Ｒ′10ＣＯＲ12との反応により調製さ
れる。
【００９７】Ｒ5 が基ＣＯＲ′7 である式（Ｉ）で表わ
される化合物が、Ｒ′5 がフェノキシカルボニルである
対応する化合物（Ｉ）′から、Ｒ′7 Ｈと反応させるこ
とにより調製される。
【００９８】Ｒ′5 がニトロ基である化合物（Ｉ）′
は、例えば酸化白金、ラネー（標章）ニッケルもしくは
パラジウム付着チャコールの存在下における接触水素化
により、あるいは、例えば酸性媒体中スズもしくは鉄の
存在下における化学還元により、Ｒ5 がアミノ基である
式（Ｉ）の化合物を得るために用いることができる。次
いで、当業者に公知の反応を用いて、アミノ基が置換さ
れている他の化合物を調製することができる。
【００９９】例えば、Ｒ5 が基ＮＲ8 Ｒ9 （Ｒ9 は任意
に置換されているベンゾイルである）である、この発明
による化合物（Ｉ）を得ることを望むのであれば、フェ
ニルが適切な置換基を有する塩化ベンゾイルとＲ′5 が
アミノ基である化合物（Ｉ）′とを、トリエチルアミン
のようなアミンの存在下において反応させる。例えば、
Ｒ′5 が4-クロロスルホニルベンズアミド基である化合
物（Ｉ）′を調製するために、4-クロロスルホニルベン
ゾイル・クロライドを反応させることができ、その後、
アンモニアまたはＣ1 −Ｃ4 −アルキルアミンと反応さ
せることにより、置換基Ｒ5 がそれぞれ4-スルファモイ
ルベンズアミド基または4-アルキルスルファモイルベン
ズアミドである化合物（Ｉ）が得られる。同様にして、
Ｒ5 がＣＯＣＲ10Ｒ′10ＮＲ11Ｒ′11で置換されている
ＮＲ8 である式（Ｉ）で表わされる化合物を調製するた
めに、酸クロライドＲ11Ｒ′11ＮＣＲ10Ｒ′10ＣＯＣｌ
をＲ′5 が基ＮＨＲ8 である式（Ｉ）′で表わされる化
合物と反応させる。
【０１００】Ｒ5 が基ＮＲ8 Ｒ9 （Ｒ9 は（Ｃ1 −
Ｃ6 ）アルキルカルボニル）である化合物（Ｉ）を調製
することを望むのであれば、適切な無水物とＲ′5 がア
ミノ基である化合物（Ｉ）′とを、トリエチルアミンの
ようなアミンの存在下において反応させる。
【０１０１】Ｒ5 が基−ＮＲ8 Ｒ9 （Ｒ9 はホルミル）
である化合物（Ｉ）を調製するためには、無水酢酸存在
下のギ酸とＲ′5 がアミノ基である化合物（Ｉ）とを、
トリエチルアミンのようなアミンの存在下において反応
させる。
【０１０２】他の調製例においては、Ｒ5 がアルキルス
ルホンアミドである化合物（Ｉ）が、アルキルスルホニ
ルハライドとＲ′5 がアミノ基である化合物（Ｉ）′と
を反応させることにより得られる。
【０１０３】Ｒ′5 がアミノ基である式（Ｉ）′で表わ
される化合物はまた、このアミノ基が基（ＣＨ2 ）t −
ＣＯＲ12で置換されている化合物の調製に有用でもあ
る。この場合、式 Ｈａｌ−（ＣＨ2 ）t −ＣＯＯＡｌ
ｋ （ここで、Ｈａｌはハライド、例えば臭素であり、
ＡｌｋはＣ1 −Ｃ7 −アルキルである）で表わされる化
合物を、塩化銅の存在下において（Ｉ）′と反応させ
る。適切であるならば、得られたエステルを酸もしくは
アミドに変換する。無水コハク酸または無水グルタミン
酸のような無水物とＲ′5 がアミノである化合物
（Ｉ）′との反応は、Ｒ5＝ＮＨＣＯ（ＣＨ2 ）t'ＣＯ
2 Ｈ（ｔ′＝ 2もしくは 3）である化合物（Ｉ）の調製
に用いることができる。適切であるならば、得られた酸
をエステルまたはアミドに変換する。
【０１０４】Ｒ5 が−ＮＨＣＯＣＯ2 Ｅｔもしくは−Ｎ
ＨＣＯＣＨ2 ＣＯ2 Ｅｔである化合物（Ｉ）は、それぞ
れ、塩化エチロキサリルまたは塩化エチルマロニルを
Ｒ′5がアミノである化合物（Ｉ）′と反応させること
により調製することができる。
【０１０５】同様にして、Ｒ5 が基ＣＲ10Ｒ′10ＣＯＲ
12で置換されているアミノ基である式（Ｉ）で表わされ
る化合物が、式 Ｈａｌ−ＣＲ10Ｒ′10ＣＯＲ12で表わ
される化合物を置換基Ｒ′5 がアミノ基である対応化合
物（Ｉ）′と反応させることにより調製される。
【０１０６】Ｒ5 がＣ1 −Ｃ7 −アルコキシカルボニル
もしくはフェニルカルボニルで置換されているアミノ基
である化合物（Ｉ）は、Ｃ1 −Ｃ7 −アルキルもしくは
クロロホルメートを置換基Ｒ′5 がアミノである化合物
（Ｉ）′と反応させることにより調製される。
【０１０７】同様に、Ｒ5 がフェノキシチオカルボニル
アミノである式（Ｉ）で表わされる化合物は、塩基フェ
ノキシチオカルボニルをＲ′5 がアミノ基である式
（Ｉ）′で表わされる化合物と反応させることにより得
られる。
【０１０８】Ｒ5 がウレイドもしくはチオウレイドであ
る式（Ｉ）で表わされる化合物は、アンモニアを、Ｒ′
5 がフェノキシカルボニルもしくはフェノキシチオカル
ボニルで置換されている式（Ｉ）′で表わされる化合物
と反応させることにより調製される。Ｒ5 が適確に置換
されているN-フェニルウレイドまたはアルキルがＣ1−
Ｃ7 である適確に置換されている N'-アルキルウレイド
もしくはN',N'-ジアルキルウレイドである式（Ｉ）で表
わされる化合物は、適確に置換されているアニリンまた
は適確に置換されているＣ1 −Ｃ7 −モノアルキルアミ
ンもしくは−ジアルキルアミンを式（Ｉ）′で表わされ
る対応化合物と反応させることにより調製される。
【０１０９】Ｒ5 がウレイド（−ＮＨＣＯＮＲ
14Ｒ′14）もしくはチオウレイド（−ＮＨＣＳＮＲ′14
Ｒ″14）である化合物（Ｉ）は、それぞれ、アミンＮＨ
Ｒ14Ｒ′14もしくはＮＨＲ′14Ｒ″14を、Ｒ′5 がそれ
ぞれフェノキシカルボニルアミノ基もしくはフェノキシ
チオカルボニルアミノである化合物（Ｉ）と反応させる
ことにより調製することも可能である。
【０１１０】Ｒ5 がウレイド（−ＮＨＣＯＮＲ
14Ｒ′14）もしくはチオウレイドである化合物（Ｉ）
は、それぞれ、塩化カルバモイル（ＣｌＣＯＮＲ14Ｒ′
14）もしくは塩化チオカルバモイルを、Ｒ′5 がアミノ
基である式（Ｉ）で表わされる化合物と反応させること
により調製することも可能である。
【０１１１】さらに、ロウェッソン試薬をＲ′5 が対応
ウレイドである化合物（Ｉ）と反応させることにより、
Ｒ5 がチオウレイドである化合物（Ｉ）を調製すること
が可能である。
【０１１２】Ｒ5 が無置換またはＣ1 −Ｃ7 −アルキ
ル、フェニルもしくはベンジルで一置換もしくは二置換
されているグアニジノ基である化合物（Ｉ）は、Ｒ′5
がフェノキシアミド基である化合物（Ｉ）′から、シア
ンアミドもしくは窒素源市場で適格に置換されているそ
の誘導体と反応させることにより調製することができ
る。
【０１１３】Ｒ5 が無置換または１もしくは２のＣ1 −
Ｃ7 −アルキルで置換されているカルバモイルである化
合物（Ｉ）は、適確なアミンを、置換基Ｒ′5 がアミノ
である化合物（Ｉ）′と、ホスゲンの存在下において反
応させることにより調製される。
【０１１４】Ｒ5 がアルキルカルボニルもしくはフェニ
ルカルボニルで置換されているアミノ基である化合物
（Ｉ）を、アルキルもしくはフェニルイソシアネ−トを
置換基Ｒ′5 がアミノである化合物（Ｉ）′と反応させ
ることにより調製することも可能である。
【０１１５】さらに、Ｒ5 が無置換もしくはＣ1 −Ｃ7
アルキルで置換されているスルファモイルである化合物
（Ｉ）は、アンモニアもしくはＣ1 −Ｃ7 −アルキルア
ミンをＲ′5 がハロゲノスルホニル基である化合物
（Ｉ）′と反応させることにより調製される。この発明
による化合物のバソプレッシン・リセプターに対する親
和性を、イン・ビトロにおいて、C.J.Lynch et al., H.
Biol. Chem., 1985, 260 (5), 2844-2851に記載される
方法を用いることにより測定した。この方法は、ラット
肝臓膜のＶ1 部位に結合している三重水素化バソプレッ
シンの置換を研究することにある。この発明による化合
物の、三重水素化バソプレッシンの結合を50％阻害する
濃度（ＩＣ50）は低く、10-7Ｍまでの範囲をとる。
【０１１６】Ｖ2 リセプターに対するこの発明による化
合物（Ｉ）の親和性を、P.Crause et al., Molecular a
nd Cellular Endocrinology, 1982, 28, 529-541, およ
び F.L.Stassen et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1
982, 223, 50-54 に適合する方法を用いて、ウシ腎臓膜
調製品について測定した。この発明による化合物は、三
重水素アルギニン−バソプレッシンの膜調製品のリセプ
ターへの結合を阻害する。この発明による化合物のＩＣ
50は低く、10-9Ｍまでの範囲をとる。
【０１１７】この発明による化合物のＶ2 リセプター・
アンタゴニストとしての活性は、M.Laburthe et al., M
olecular Pharmacol., 1986, 29, 23-27に適合する方法
によって行なわれるアデニレートサイクラーゼ活性アッ
セイによって示された。ウシ腎臓膜調製品を用い、各々
の製品をそれ自身で、もしくは 3×10-8Ｍの濃度のＡＶ
Ｐ（アルギニン−バソプレッシン）の存在下において、
37℃で10分間インキュベートした。生成した環状ＡＭＰ
（環状アデノシン一リン酸）をラジオイムノアッセイに
よって測定した。 3×10-8ＭのＡＶＰによって誘発され
たアデニレートサイクラーゼの刺激の50％阻害（Ｉ
Ｃ50）を引き起こす濃度を決定した。決定されたＩＣ50
値は10-7Ｍのオーダーであり、10-8Ｍまでの範囲であっ
た。
【０１１８】経口投与されたこの発明による化合物のバ
ソプレッシン・リセプターに対するアゴニストまたはア
ンタゴニスト活性を、バソプレッシンで処置した過水症
ラット（ＯＦＡ、Spague-Dawley 株）において評価し
た。
【０１１９】また、この発明による化合物のアンタゴニ
スト活性を、Br. J. Pharmacol., 1992, 105, 787-791
に記述される技術により、通常の過水症ラット（ＯＦＡ
株または Sprague-Dawley 株）においても評価した。
【０１２０】同様に、この発明による化合物（Ｉ）のオ
シトシン・リセプターに対する親和性を、Eur. J. Phar
macol., 1987, 147, 197-207に J. Eland らによって記
述された技術に類似する技法を用いて、懐妊ラットの乳
腺膜調製品のリセプターに結合している放射性ヨウ素化
オシトシン類似体の置換により、イン・ビトロで決定し
た。この発明による化合物のＩＣ50値は10-8Ｍに到達し
た。
【０１２１】この発明による化合物は、種々の経路によ
る投与、特に経口投与の後も活性である。
【０１２２】これらの化合物を薬理学的に活性な投与量
で用いても、毒性の兆しは観察されていない。
【０１２３】このように、この発明による化合物は種々
のバソプレッシン依存またはオシトシン依存疾患、特
に、心血管性疾患、例えば、特に喫煙者における高血圧
症、肺性高血圧症、心機能不全、心筋梗塞もしくは冠状
血管攣縮、心性虚血、止血障害、特に血友病、およびフ
ォン・ヴィレブランド症候群；中枢神経系の疾患、例え
ば、脳浮腫、偏頭痛、脳血管攣縮、脳出血、うつ病、不
安、心理学的状態および記憶障害；腎臓系の疾患、例え
ば、浮腫、腎性血管攣縮、腎皮質の壊死、低ナトリウム
血症、低カリウム血症およびシュワルツ・バーター症候
群（Schwartz Bartter's syndrome ）；並びに腹部系統
（gastric system）の疾患、例えば、胃性血管攣縮、肝
硬変、潰瘍、嘔吐症状（例えば、化学療法によるものを
含む悪心、乗物酔い）、さもなくば抗利尿ホルモンの不
適切な分泌を伴う症候群（ＳＩＡＤＨ）、尿崩症、およ
び遺尿症の治療および予防に用いることができる。この
発明による化合物はまた、性行動の失調の治療に用いる
ことができる。女性においては、この発明による化合物
は、月経困難または早産の苦しみの治療に用いることが
できる。
【０１２４】この発明による化合物はまた、小細胞の肺
ガン、低ナトリウム血性脳障害、レーノー病、肺性症候
群および緑内障における治療、並びに術後、特に腹部手
術の後の処置に用いることもできる。
【０１２５】この発明はさらに、この発明による化合
物、もしくはその薬学的に許容し得る塩の有効投与量、
および適切な賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
【０１２６】前記賦形剤は、剤形および所望の投与形態
に従って選択される。
【０１２７】この発明による、経口、舌下、皮下、筋肉
内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮および直腸内
投与のための医薬組成物において、上記式（Ｉ）で表わ
される活性成分、または適切であるならばそれらの塩
を、上記障害および疾患の予防並びに治療のために、通
常の薬学的担体と混合して、投与単位形態で、動物およ
びヒトに投与することができる。適切な投与単位形態に
は、錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および口から
摂取される溶液もしくは懸濁液のような経口投与形態、
舌下、口腔、気管内または鼻腔内投与のための形態、皮
下、筋肉内または静脈内投与のための形態、並びに直腸
内投与のための形態が含まれる。局所投与のために、こ
の発明による化合物をクリーム、軟膏またはローション
に用いることができる。
【０１２８】所望の予防および治療効果を得るために、
活性成分の投与量は、 1日につき体重ｋｇ当り、0.01な
いし50ｍｇの間で変更することができる。
【０１２９】単位投与量の各々は、薬学的担体と組み合
わせて、活性成分 0.5ないし1000ｍｇ、好ましくは 1な
いし 500ｍｇを含有することができる。この単位投与量
は、0.5ないし5000ｍｇ、好ましくは 1ないし2500ｍｇ
の１日投与量を投与するために、１日当り 1ないし 5回
投与することができる。
【０１３０】錠剤の形態の固形組成物を調製した場合に
は、主活性成分は、ゼラチン、スターチ、乳糖、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムのような薬
学的担体と混合する。錠剤は、ショ糖、セルロース誘導
体または他の適切な物質でコートすることができ、ある
いは活性が引き延ばされもしくは活性が遅れるように、
または所定量の活性成分を連続的に放出するように処理
することができる。
【０１３１】ゼラチンカプセルの形態の調製品は、活性
成分を希釈剤と混合し、得られた混合物をソフトもしく
はハードゼラチンカプセルに収容することにより得られ
る。
【０１３２】シロップもしくはエリキシルの形態にある
調製品、あるいはドロップの形態での投与のための調製
品は、調香料および適切な色素の他に、好ましくはカロ
リーフリーの甘味料、並びに防腐剤としてのメチルパラ
ベンおよびプロピルパラベンと組み合わせて、活性成分
を含むことができる。
【０１３３】水に分散可能な顆粒または粉末は、甘味料
もしくは矯味料の他に、分散剤もしくは湿潤剤、あるい
はポリビニルピロリドンのような懸濁剤と混合した活性
成分を含有することができる。
【０１３４】直腸内投与は、直腸温度で溶融する結合
剤、例えばカカオバターもしくはポリエチレングリコー
ルを用いて調製される坐剤を用いて行なわれる。
【０１３５】非経口投与は、薬理学的に適合する分散剤
および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールも
しくはブチレングリコールを含有する水性懸濁液、等張
生理食塩水または無菌注射用溶液を用いて行なう。
【０１３６】活性成分は、適当であるならば１種以上の
担体もしくは添加物と共に、マイクロカプセルとして処
方することもできる。
【０１３７】上述の式（Ｉ）で表わされる化合物もしく
はその薬学的に許容し得る塩の１種は別にして、この発
明の組成物は、上に示す障害もしくは疾患の治療に有用
であり得る他の活性成分を含むことができる。
【０１３８】したがって、この発明はさらに、関連付け
られた複数の活性成分を含み、そのうちの１種がこの発
明による化合物である医薬組成物に関する。
【０１３９】よって、この発明によると、レニン−アン
ギオテンシン系に作用する化合物、例えば、転化酵素阻
害剤（converting enzyme inhibitor ）、アンギオテン
シンII・アンタゴニストまたはレニン阻害剤と関連付け
られているこの発明による化合物を含有する医薬組成物
を調製することができる。この発明による化合物はま
た、例えば、末梢血管拡張剤、カルシウム阻害剤、β-
ブロッカー、α-1- ブロッカーもしくは利尿剤と関連付
けることもできる。そのような組成物は、特に、高血圧
症または心臓欠陥の治療に有用である。
【０１４０】この発明による２種類の化合物、すなわ
ち、特異的Ｖ1 リセプター・アンタゴニストと特異的Ｖ
2 リセプター・アンタゴニストとを、さもなくば特異的
Ｖ1 リセプター・アンタゴニストと特異的オシトシン・
アンタゴニストとを関連付けることも可能である。
【０１４１】これらの関連付けは、この発明による化合
物の治療活性を高めることを可能にするであろう。
【０１４２】1,3-ジヒドロ- インドール-2- オンの調製 調製例１ 1,3-ジヒドロ-4,6- ジメチル-3- スピロシクロヘキサン
インドール-2- オンこの化合物は、J. Chem. Soc., 195
1, 3275 の Moore and Plantに従って調製する。
【０１４３】キノリン15ｍｌおよび酸化カルシウム10ｇ
を含有する混合物を不活性雰囲気下で還流し、シクロヘ
キサンカルボン酸の3,5-ジメチルフェニルヒドラジド
（II、Ｒ′1 、Ｒ′2 ＝ＣＨ3 、ＣＲ′3 Ｒ′4 ＝シク
ロヘキサン） 5ｇを30分にわたって添加する。この反応
媒体を冷却した後、氷／塩酸混合液に注ぎ入れる。酢酸
エチルで抽出し、抽出物を通常の塩酸および水で洗液が
中性になるまで洗浄する。その後、減圧下で乾燥および
濃縮を行ない、褐色固体を得る。イソエーテル中で粉砕
することにより所期の化合物を得る。
【０１４４】M.p.＝ 223℃ 下記表１に記載されるインドール-2- オン誘導体は、同
様の手順で出発ヒドラジンを変えることにより得られ
る。
【０１４５】これらの化合物は、溶出液としてＤＣＭを
用いるシリカカラムでのクロマトグラフィー、または溶
出液としてＤＣＭもしくはイソエーテルを用いるアルミ
ナカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。
【０１４６】
【表１】 調製例２ 上記表１に記載される1,3-ジヒドロ-3- スピロシクロヘ
キサンインドール-2-オンは、以下に記述する A.S.Kend
e and J.C.Hodges による方法またはそれらの変法を用
いてインドール-2- オンをアルキル化することによって
も得ることが可能である。
【０１４７】ＴＨＦ 900ｍｌ中1,3-ジヒドロ- インドー
ル-2- オン30ｇの溶液を窒素雰囲気下で -40℃に保ち、
カリウム tert-ブチラート 101ｇを添加する。温度を 1
時間にわたって 0℃に上げ、次いでこの混合物を -60℃
に冷却してＴＨＦ50ｍｌ中1,5-ジブロモペンタン52ｇの
溶液を滴下により添加する。 -60℃で30分後、温度をＲ
Ｔに上昇させ、その後水30ｍｌを加えて減圧下で溶媒を
留去する。残渣をＤＣＭ 500ｍｌおよび水 200ｍｌにと
り、非溶解物を濾過して有機相を分離し、水 100ｍｌで
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて減圧下で蒸発
させる。残渣を、溶出液としてシクロヘキサン／エーテ
ル混合物を用いるシリカでのクロマトグラフィーにかけ
ることにより、所期の化合物を得る。この化合物はヘプ
タンから再結晶される。
【０１４８】ｍ＝34ｇ M.p.＝ 123-124℃ 他の1,3-ジヒドロインドール-2- オンおよび他のアルキ
ル化剤から始めて同様の手順を適用することができる。
【０１４９】例として、式（VII ）で表わされる出発化
合物のうち、5-クロロインドール-2- オンが J. Am. Ch
em. Soc., 1956, 79, 221 において Wright により、お
よびJ. Org. Chem., 1986, 51, 1704において RajanBab
uにより記述されている。4-クロロ-1,3- ジヒドロイン
ドール-2- オンは、J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 221
に記述される方法により2-クロロ-6- ニトロトルエンか
ら調製することができる。
【０１５０】1,3-ジヒドロ-5- メトキシインドール-2-
オンは、J. Am. Chem. Soc., 1974,96, 5512 に記述さ
れる方法により、4-メトキシアニリンから調製される。
同様にして、種々の1,3-ジヒドロインドール-2- オン類
が適切なアニリン誘導体から調製される。
【０１５１】調製例３ 5-エトキシ-1,3- ジヒドロインドール-2- オン Ａ）3-チオメチル-5- エトキシ-1,3- ジヒドロインドー
ル-2- オン ＤＣＭ60ｍｌ中23.6ｇのエチルチオメチルアセテート
を、約 -70℃に冷却した、ＤＣＭ 400ｍｌ中12.5ｇの塩
素の溶液に添加する。同じ温度で 5分間撹拌した後、Ｄ
ＣＭ 120ｍｌ中4-エトキシアニリン（48.3ｇ）の溶液を
添加する。この混合物を約70℃で 1時間撹拌し、トリエ
チルアミン39.3ｍｌを添加して得られた混合物を放置し
て室温まで暖める。水 200ｍｌを添加して有機相を静か
に別の容器に移し、硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧
下で蒸発させた。残渣をイソプロパン 500ｍｌおよび濃
塩酸20ｍｌにとる。この混合物を室温で約16時間撹拌し
て濾過し、沈殿を分離する。濾液を減圧下で濃縮するこ
とにより所期の生成物が得られる。
【０１５２】Ｂ）5-エトキシ-1,3- ジヒドロインドール
-2- オン イソプロパノール1500ｍｌ中の上記固体を、ラネーニッ
ケル（ｇ当り80ないし100ｍ2 ） 100ｇの存在下、還流
条件で、 3時間、窒素雰囲気下において、脱チオメチル
化する。この混合物をタルクで濾過し、フィルター上の
物質をイソプロパノール1000ｍｌですすいで減圧下で濾
液を濃縮する。トルエンからの再結晶の後、16ｇの所期
生成物が単離される。
【０１５３】M.p.＝ 156℃ 以下が、対応するアニリンから始めて同じ方法で単離さ
れる。
【０１５４】5-ベンジルオキシ-1,3- ジヒドロインドー
ル-2- オン m.p.＝ 152℃ 5-n-プロピル-1,3- ジヒドロインドール-2- オン
m.p.＝ 136℃ 5-エチル-1,3- ジヒドロインドール-2- オン
m.p.＝ 152℃ 5-（2,2,2-トリフルオロエトキシ）-1,3- ジヒドロイン
ドール-2- オンm.p.＝ 145℃ 5-トリフルオロメチル-1,3- ジヒドロインドール-2- オ
ン m.p.＝ 193℃ 5-フルオロ-1,3- ジヒドロインドール-2- オン
m.p.＝ 143℃ 以下に記載される式（II）で表わされる化合物は、調製
例２に記載される技法に従い、出発1,3-ジヒドロインド
ール-2- オン誘導体およびアルキル化剤を変えることに
より得られる。
【０１５５】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】 調製例４ 1,3-ジヒドロ-3- スピロアダマンタンインドール-2- オ
ン この化合物は、I.Fleming et al., Tetrahedron Letter
s, 1982, 2053-2056,に従い、2-ブロモアニリンおよび
アダマンタン-2- オンから調製される。
【０１５６】調製例５ 5-クロロ-1,3- ジヒドロ-3,3- ジフェニルインドール-2
- オン この化合物は、Helv. Chim. Acta, 1946, 29, 415-431
に記載される方法によって、塩化アルミニウムの存在下
においてベンゼンと5-クロロイサチンとを反応させるこ
とにより調製される。
【０１５７】M.p.＝ 281℃ 調製例６ 1,3-ジヒドロ-5- ニトロ-3- スピロシクロヘキサンイン
ドール-2- オン この化合物は、J. Am. Chem. Soc., 1945, 67, 499に記
述される方法によって、3-スピロシクロヘキサンインド
ール-2- オンを硝化することにより調製される。
【０１５８】M.p.＝ 192℃ 1,3-ジヒドロ-5- ニトロ-3- スピロアダマンタンインド
ール-2- オンは、1,3-ジヒドロ-3- スピロアダマンタン
インドール-2- オンから出発して同様の方法で調製され
る。
【０１５９】M.p.＞ 260℃ 1,3-ジヒドロ-5- ニトロ-3- スピロ（4,4-ジメチル）シ
クロヘキサンインドール-2- オンもまた調製される。
【０１６０】M.p.＝ 195℃ 調製例７ 5-アミノ-1,3- ジヒドロ-3- スピロシクロヘキサンイン
ドール-2- オン この化合物は、J. Chem. Soc., 1951, 3475 に記載され
る方法によって、上で調製される5-アミノ-1,3- ジヒド
ロ-3- スピロシクロヘキサンインドール-2- オンを還元
することにより調製される。
【０１６１】M.p.＝ 176℃ 5-アミノ-1,3- ジヒドロ-3- スピロアダマンタンが同様
の方法により調製される。
【０１６２】M.p.c ＝ 245℃ 調製例８ 5-フルオロ-1,3- ジヒドロ-3- スピロシクロヘキサンイ
ンドール-2- オン Ａ）5-ジアゾニウム-1,3- ジヒドロ-3- スピロシクロヘ
キサンインドール-2- オン・テトラフルオロボレート 6Ｎ塩酸 9.2ｍｌ中 4ｇの5-アミノ-1,3- ジヒドロ-3-
スピロシクロヘキサンインドール-2- オンを含有する溶
液を 0℃に冷却し、水 2.6ｍｌ中 2.27 ｇの亜消散ナト
リウムを、次いで水 9ｍｌ中 2.54 ｇのテトラフルオロ
ホウ酸ナトリウムを添加する。 5分間撹拌した後、沈殿
を濾別し、テトラフルオロホウ酸の 5％溶液、約 0℃に
冷却したメタノール 3ｍｌ、次いでエーテル 5ｍｌで洗
浄する。得られる塩を、五酸化リンの存在下、ＲＴで、
減圧下において乾燥させる。
【０１６３】Ｂ）5-フルオロ-1,3- ジヒドロ-3- スピロ
シクロヘキサンインドール-2- オン 工程Ａ）において得られる化合物 1ｇをキシレン 5ｍｌ
中に入れ、約 115℃で2時間加熱する。この混合物をＲ
Ｔに冷却し、沈殿を濾別してトルエンですすぎ、活性炭
0.1ｇを濾液に加えた。濾過後、減圧下で溶媒を留去す
ることにより、ペンタンから再結晶される所期化合物0.
45ｇが得られる。
【０１６４】M.p.＝ 114℃ 調製例９ 5-シアノ-1,3- ジヒドロ-3- スピロシクロヘキサンイン
ドール-2- オン シアン化カリウム4.78ｇおよびシアン化銅4.95ｇをＲＴ
でＤＭＳＯ 40 ｍｌに溶解する。この溶液を約15℃に冷
却し、前記調製例の工程Ａ）で得られたジアゾニウム塩
4.15ｇを添加する。
【０１６５】ＲＴで30分間撹拌した後、水 100ｍｌおよ
びエーテル 100ｍｌを添加する。その後、有機相を分離
し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させ
る。残渣を、シクロヘキサン／エーテル混合物を溶出液
とし、シリカを用いるクロマトグラフィーにかけること
により、所期の化合物を得る。これをヘプタンから再結
晶する。
【０１６６】ｍ＝ 1.4ｇ M.p.＝ 216℃ 調製例10 5-シクロ-1,3- ジヒドロ-3- スピロアダマンタンインド
ール-2- オン アダマンタン-2- カルボン酸のp-クロロフェニルヒドラ
ジド 1ｇをＴＨＦに溶解し、n-ブチルリチウムの溶液
（ヘキサン中 1.6Ｍ） 2.5ｍｌを -40℃で添加する。 5
分間撹拌した後、この混合物を、減圧下で温度を 30 ℃
未満に維持しながら濃縮する。1,2,3,4-テトラメチルベ
ンゼン 30 ｍｌを添加し、この混合物を 1時間還流す
る。これを減圧下で濃縮し、残渣を通常の塩酸にとる。
エーテルで抽出し、抽出物を洗浄し、乾燥させて減圧下
で濃縮する。得られた油を、ＤＣＭを溶出液として用
い、シリカカラムを用いるクロマトグラフィーにかけ
て、ワックスの形態にある所期生成物 0.3ｇを得る。こ
れはイソエ−テルから再結晶する。
【０１６７】M.p.＝ 249℃ 調製例11 5-クロロ-3- シクロヘキシル-1,3- ジヒドロ-3- メチル
インドール-2- オン 中間体としての5-クロロ-1,3- ジヒドロ-3- シクロヘキ
シルインドール-2- オンの調製に Synth. Commun., 198
2, 12 (1), 1-10 に記載される方法を用い、次いでヨウ
化メチルと反応させることにより所期化合物を得る。
【０１６８】調製例12 5-アセチル-1,3- ジヒドロ-3- スピロシクロヘキサンイ
ンドール-2- オン 5℃に冷却されている、1,2-ジクロロエタン 35 ｍｌ中
4ｇの1,3-ジヒドロ-3- スピロシクロヘキサンインドー
ル-2- オンの溶液に、塩化アセチル 2.56 ｇ、次いで無
水の塩化アルミニウム 8.25 ｇを添加する。この混合物
を 2時間還流し、減圧下で溶媒を留去し、氷 50 ｇで媒
体を加水分解し、酢酸エチルで抽出する。
【０１６９】有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させた後、減圧下で蒸発させる。残渣を、ヘプタン
およびエチルエーテルの混合液を溶出液とし、シリカカ
ラムを用いるクロマトグラフィーにかけて所期化合物
3.6ｇを得る。
【０１７０】M.p.＝ 192℃ 調製例13 5-クロロ-1,3- ジヒドロ-3- スピロ（4-テトラヒドロチ
オピラン）インドール-2- オン Ａ）5-クロロ-1,3- ジヒドロ-3,3- ジ（2-ブロモエチ
ル）インドール-2- オン 約 0℃に冷却されている、ＤＣＭ 70 ｍｌ中 12.4 ｇの
トリフェニルホスフィンの混合物に臭素 7.66 ｇを徐々
に添加し、次いで、表２に記載される5-クロロ-1,3- ジ
ヒドロ-3,3- ジ［2-（テトラヒドロピラン-2- イルオキ
シ）エチル］インドール-2- オン 4.58 ｇを添加する。
ＲＴで16時間後、水60ｍｌを添加して有機相を分離す
る。これを水60ｍｌで洗浄した後、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、減圧下で蒸発させる。残渣を、ＤＣＭを溶出
液とし、シリカカラムを用いるクロマトグラフィーにか
け、所期生成物 3.12 ｇを得る。
【０１７１】M.p.＝ 215℃ Ｂ）5-クロロ-1,3- ジヒドロ-3- スピロ（4-テトラヒド
ロチオピラン）インドール-2- オン 不活性雰囲気下において、工程Ａ）において調製した生
成物 3ｇをＤＭＦ 3.2ｍｌおよび硫化ナトリウム一水和
物 2ｇに添加し、この混合物を50℃に 2時間加熱する。
これをＲＴまで冷却して水 6ｍｌを添加し、ＤＣＭを用
いてこの混合物を抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させる。得ら
れた油状残渣を、ＤＣＭを溶出液とし、シリカを用いる
クロマトグラフィーによって精製し、所期生成物 2.02
ｇを得る。
【０１７２】ＣＤＣｌ3 における 200ＭＨｚでのＮＭＲ
スペクトル 8.12ｐｐｍ：ｓ： 1Ｈ 7.2 ｐｐｍ：ｍ： 2Ｈ 6.8 ｐｐｍ：ｄ： 1Ｈ 3.25ｐｐｍ：ｍ： 2Ｈ 2.65ｐｐｍ：ｍ： 2Ｈ 2 ｐｐｍ：ｍ： 4Ｈ 調製例14 5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-3- スピロ［4-（メトキシメ
トキシ）シクロヘキサン］インドール-2- オン Ａ）3-（メトキシメトキシ）ペンタン-1,5- ジオール 無水のＴＨＦ 540ｍｌで希釈されている、水素化アルミ
ニウムリチウムの 1ＭＴＨＦ溶液 270ｍｌを 0℃に冷却
し、ＴＨＦ 400ｍｌ中 63 ｇのジエチル 3-（メトキシ
メトキシ）グルタレート（Synthesis, 1985, 74 におけ
る J.L.Grasに従って調製）を添加する。この混合物を
ＲＴで16時間撹拌した後、 0℃に冷却し、水 9ｍｌ、Ｎ
ａＯＨの15％溶液30ｍｌおよび水 9ｍｌを連続的に添加
する。無機塩を濾別し、濾液を減圧下で蒸発させ、減圧
下で蒸留した後、所期生成物24ｇを得る。
【０１７３】B.p.＝ 125℃（ 1.2Ｐａ） Ｂ）3-（メトキシメトキシ）-1,5- ジトシルオキシペン
タン ＴＨＦ 80 ｍｌ中 46 ｇのp-トルエンスルホニルクロラ
イドおよび 38 ｍｌのトリエチルアミンを 0℃に冷却
し、ＴＨＦ 100ｍｌ中前工程で得られた化合物18ｇの溶
液を添加して、この混合物をＲＴで16時間撹拌する。こ
の反応混合物に水150ｍｌを添加し、減圧下で溶媒を蒸
発させる。残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、後者を減圧下で
蒸発させる。得られた油をエーテル 250ｍｌおよび 2Ｎ
ＮａＯＨにとり、この混合物をＲＴで16時間撹拌す
る。別の容器に静かに移した後、有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させる。シクロヘ
キサンからの結晶化の後、所期生成物 45 ｇを得る。M.
p.＜50℃。
【０１７４】Ｃ）5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-3- スピロ
［4-（メトキシメトキシ）シクロヘキサン］インドール
-2- オン この化合物は、5-エトキシ-1,3- ジヒドロインドール-2
- オンおよび前工程で得られた化合物から出発して、調
製例２に記述した手順により調製される。所期生成物が
異性体の混合物の形態で得られる。M.p.＝98℃。
【０１７５】調製例15 5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-3- スピロ［4-トリシクロ
［ 5.2.1.02,6 ］デカン］インドール-2- オン 表２に記載される5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-3- スピロ
［4-トリシクロ［ 5.2.1.02,6 ］デク-8- エン］インド
ール-2- オン 3ｇおよびＭｅＯＨ 160ｍｌ中 1.5ｇの10
％パラジウム付着チャコールの混合物を、20バールの圧
力下において、40℃で16時間水素添加した。セライト
（Celite、標章）で触媒を濾別し、ＭｅＯＨで洗浄す
る。この濾液を減圧下で蒸発させ、所期生成物 2.95 ｇ
を得る。
【０１７６】M.p.＝236 ℃。
【０１７７】調製例16および17 5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-3- スピロ（4-メトキシシク
ロヘキサン）インドール-2- オン、より極性の小さい異
性体並びにより極性の高い異性体 Ａ）3-メトキシペンタン-1,5- ジオール メチルトリフルオロメチルスルホネート 25 ｍｌを、Ｃ
ＤＭ 500ｍｌ中30ｇのジエチル 3-ヒロドキシグルタレ
ートおよび33ｍｌの2,6-ジ-tert-ブチルピリジンの溶液
に添加し、この混合物を 6時間還流する。冷却後、ＨＣ
ｌの 0.5Ｎ溶液500ｍｌを添加し、有機相を静かに別の
容器に移す。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下で溶媒を蒸発させる。得られた残渣を無水の
ＴＨＦ 200ｍｌにとり、この混合物を濾過した後、濾液
を -5 ℃に冷却する。次いで、水素化アルミニウムリチ
ウムの 1Ｍ ＴＨＦ溶液 160ｍｌを徐々に添加し、温度
をＲＴまで上昇させて、この混合物を16時間撹拌する。
この反応混合物を 0℃に冷却し、水 5.5ｍｌ、ＮａＯＨ
の15％溶液18ｍｌおよび水 5.5ｍｌを連続的に添加す
る。無機塩を濾別し、濾液を減圧下で蒸発させる。減圧
下で蒸留した後、所期生成物が得られる。B.p.＝ 104℃
（ 1.5Ｐａ）。
【０１７８】Ｂ）3-メトキシ-1,5- ジトシルオキシペン
タン ＴＨＦ 120ｍｌ中、31ｇのp-トルエンスルホニルクロラ
イドおよび26ｍｌのトリエチルアミンの溶液を 0℃に冷
却し、前工程で得られた化合物10ｇを添加して混合物を
ＲＴで24時間撹拌する。この反応混合物に水 120ｍｌを
添加し、減圧下で溶媒を蒸発させる。残渣をＡｃＯＥｔ
で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下で溶媒
を蒸発させる。得られた油をエーテル 200ｍｌおよび 2
Ｎ ＮａＯＨにとり、この混合物をＲＴで16時間撹拌す
る。静かに別の容器に移した後、有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させる。シクロヘ
キサンからの結晶化の後、所期生成物26ｇが得られる。
M.p.＝58℃。
【０１７９】Ｃ）5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-3- スピロ
（4-メトキシシクロヘキシル）インルール-2- オン、よ
り極性の小さい異性体並びにより極性の高い異性体 これらの化合物は、5-エトキシ-1,3- ジヒドロインドー
ル-2- オン 11.85ｇ、カリウム tert-ブチラート 34 ｇ
および前工程で得られた化合物 26 ｇから出発して、調
製例２に記載される手順によって調製される。これら
は、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合液（80／20；Ｖ／
Ｖ）を溶出液とし、シリカを用いるクロマトグラフィー
にかけられる。２種類の異性体が、 より極性の低い異性体：調製例16の化合物、m.p.＝ 173
℃ より極性の高い異性体：調製例17の化合物、m.p.＝ 186
℃ 加えて、下記表に記載されるベンゼンスルホニルクロラ
イドを、一般的な記載の部分に記述した手順を用いて調
製した。
【０１８０】
【表６】 上述の種々の2-オキソインドール類および適切なベンゼ
ンスルホニルクロライド類から出発して、下記例に報告
する手順を用いて、この発明による化合物を調製した。 例１および２ 5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-1- ［2-メトキシ-4- （ピロ
ール-1- イル）ベンゼンスルホニル］-3- スピロシクロ
- ヘキサンインドール-2- オンおよび5-エトキシ-1,3-
ジヒドロ-1- ［2-メトキシ-4- （Δ3-ピロリン-1- イ
ル）ベンゼンスルホニル］-3- スピロシクロヘキサンイ
ンドール-2- オン Ａ）5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-1- （2-メトキシ-4- ニ
トロベンゼンスルホニル）-3- スピロシクロヘキサンイ
ンドール-2- オン ＴＨＦ 150ｍｌ中、15ｇの5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-3
- スピロシクロヘキサンインドール-2- オンの溶液を氷
浴中で10℃ないし15℃の温度に冷却する。水素化ナトリ
ウムの60％油中分散物 2.4ｇを 2時間にわたって添加し
た後、2-メトキシ-4- ニトロベンゼンスルホニルクロラ
イド18ｇを少しずつ30分間にわたって導入する。ＲＴで
18時間撹拌した後、得られた懸濁液を塩化ナトリウムの
氷冷溶液に注ぎ入れ、次いでＡｃＯＥｔで抽出する。有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて乾固さ
せる。その後、残渣を熱イソエーテル 200ｍｌから結晶
化し、所期生成物23ｇを得る。
【０１８１】M.p.＝ 160℃ この化合物はまた、下記手順に従うことにより得られ
る。
【０１８２】Ａ′）5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-1- （2-
メトキシ-4- ニトロベンゼンスルホニル）-3- スピロシ
クロヘキサンインドール-2- オン ＴＨＦ 300ｍｌ中、15ｇの5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-3
- スピロシクロヘキサンインドール-2- オンの溶液を約
-50℃に冷却し、カリウム tert-ブチラート 7.2ｇを添
加する。この混合物を、温度を約 0℃に上昇させて撹拌
した後、 -50℃に冷却し、ＴＨＦ中16.2ｇの2-メトキシ
-4- ニトロベンゼンスルホニルクロライドの溶液を添加
する。この混合物をＲＴで 1時間撹拌し、水 100ｍｌを
添加して減圧下で溶媒を蒸発させる。水相をＤＣＭで抽
出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸
発させる。熱イソエーテルから結晶化させた後、所期の
生成物を得る。
【０１８３】適切な1,3-ジヒドロインドール-2- オンか
ら出発して、同様の方法で以下の硝化誘導体を調製す
る。
【０１８４】
【表７】 ＊ＤＭ50における 200ＭＨｚでのＮＭＲスペクトル 1.3 ｐｐｍ：ｔ： 3Ｈ 1.3 - 1.5 ｐｐｍ：ｍｔ： 6Ｈ 2.2 ｐｐｍ：ｍｔ： 4Ｈ 3.7 ｐｐｍ：ｓ： 3Ｈ 4.0 ｐｐｍ：ｑ： 2Ｈ 7.0 ｐｐｍ：ｍｔ： 2Ｈ 7.6 ｐｐｍ：ｄ： 1Ｈ 7.9 ｐｐｍ：ｍｔ： 2Ｈ 8.2 ｐｐｍ：ｄ： 1Ｈ Ｂ）1-（4-アミノ-2- メトキシベンゼンスルホニル）-5
- エトキシ-1,3- ジヒドロ-3- スピロシクロヘキサンイ
ンドール-2- オン 前工程で得られた化合物20ｇ、鉄粉20ｇ、水70ｍｌおよ
び96°アルコール70ｍｌを含有する懸濁液を還流温度に
する。水35ｍｌ中、 7ｍｌの濃塩酸の溶液を30分にわた
って添加する。還流条件下で 4時間後、水酸化ナトリウ
ム溶液15ｍｌを添加し、次いでこの混合物をＤＣＭで抽
出する。有機相をセライトで濾過した後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させる。残渣を熱イソエーテル／ＡｃＯＥｔ混
合液（80／20；Ｖ／Ｖ） 100ｍｌから結晶化させて所期
生成物15.8ｇを得る。
【０１８５】M.p.＝ 177℃ 工程Ｂ）の生成物はまた、水素圧の下でのラネーニッケ
ルの存在下における水素化、もしくはスズおよび塩酸の
存在下における35℃での水素化によって調製することも
できる。
【０１８６】Ｂ′）1-（4-アミノ-2- メトキシベンゼン
スルホニル）-5- エトキシ-1,3- ジヒドロ-3- スピロシ
クロヘキサンインドール-2- オン ＥｔＯＨ 10 ｍｌ中、 0.5ｇの工程Ａ）で得られた化合
物の溶液を約 5℃に冷却し、濃塩酸 0.8ｍｌおよびスズ
粉末 0.4ｇを添加する。この混合物を40℃で45分間加熱
し、減圧下で溶媒を蒸発させる。ＮａＯＨを添加して残
渣を中和し、ＡｃＯＥｔで抽出し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、セライトで濾過して減圧下で濾液を蒸発させ
る。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（99／1 ；Ｖ／Ｖ）を溶
出液とし、シリカを用いるクロマトグラフィーにかけ、
所期生成物を得る。
【０１８７】以下のアニリン類もまた、後者の手順によ
り調製される。
【０１８８】
【表８】 Ｂ１″）上記工程Ｂ）で得られた化合物はまた、対応す
るニトロ誘導体から、10％パラジウム付着チャコールの
存在下、50℃で 2時間、 1バールの圧力の下で水素添加
することにより調製することもできる。
【０１８９】Ｃ）5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-1- ［2-メ
トキシ-4- （ピロール-1- イル）ベンゼンスルホニル］
-3- スピロシクロヘキサンインドール-2- オンおよび5-
エトキシ-1,3- ジヒドロ-1- ［2-メトキシ-4- （Δ3-ピ
ロリン-1- イル）ベンゼンスルホニル］-3- スピロシク
ロヘキサンインドール-2- オン 工程Ｂ）で調製した化合物 500ｇ、ＤＭＦ10ｍｌ、炭酸
ナトリウム 0.3ｇおよびシス-1,4- ジクロロブタン 300
ｍｇを含有する混合物を 4時間還流する。この反応混合
物を水／氷混合物に注ぎ入れた後、ＡｃＯＥｔで抽出
し、抽出物を水で洗浄する。溶媒を留去した後、得られ
た残渣を、ＤＣＭ／ヘプタン混合液（95／5 ；Ｖ／
Ｖ）、続いて純粋ＤＣＭを溶出液とし、シリカを用いる
クロマトグラフィーにかける。まず、より極性の低い生
成物（例１の生成物）70ｍｇ、m.p.＝ 174℃、が得ら
れ、続いてより極性の高い生成物（例２の生成物）60ｍ
ｇ、m.p.＝170℃、が得られる。
【０１９０】上記工程Ａ）およびＢ）の表に記載される
化合物は、工程Ｃ）で得られる化合物の類似体である、
この発明による化合物の調製に用いることができる。
【０１９１】例 ３ 5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-1- ［2-メトキシ-4- （ピロ
リジン-1- イル）ベンゼンスルホニル］-3- スピロシク
ロヘキサンインドール-2- オン 例２において得られる化合物 450ｇを、 5％パラジウム
付着チャコール 150ｍｇの存在下において、95°アルコ
ール25ｍｌおよびＡｃＯＥｔ25ｍｌ中に入れ、35℃で、
40バールの圧力の下で、 4時間水素化する。触媒を濾別
し、濾液を蒸発させて乾固させる。所期生成物をイソエ
ーテルから結晶化させる。
【０１９２】ｍ＝ 110ｍｇ M.p.＝ 185℃ 例 ４ 5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-1- ［4-（イソインドリン-2
- イル）-2- メトキシベンゼンスルホニル］-3- スピロ
シクロヘキサンインドール-2- オン 例１、工程Ｂ）において調製される化合物 500ｍｇ、Ｄ
ＭＦ10ｍｌ、ＴＥＡ 0.5ｍｌおよびα、α′- ジブロモ
オルトオキシレン 310ｍｇを含有する混合物を、 2時間
還流する。この反応媒体を水／氷混合物に注ぎ入れてＡ
ｃＯＥｔで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、蒸発させて乾固させる。残渣を、ＤＣＭ、次いでＤ
ＣＭ／ＡｃＯＥｔ（95／5 ；Ｖ／Ｖ）を溶出液とし、シ
リカを用いるクロマトグラフィーにかけて所期生成物を
得る。これをイソエーテルから結晶化する。
【０１９３】ｍ＝ 170ｍｇ M.p.＝ 190℃ 例 ５ 5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-1- ［2-メトキシ-4-
（（（3-メチル）チエン-2- イル）カルボキシアミド）
ベンゼンスルホニル］-3- スピロシクロヘキサンインド
ール-2- オン 例１、工程Ｂ）において調製される化合物 500ｍｇ、Ｄ
ＣＭ10ｍｌ、ピリジン2ｍｌおよび3-メチルチオフェン-
2- カルボン酸塩化物 250ｍｇを含有する混合物を、Ｒ
Ｔで 3時間撹拌する。この媒体を 1Ｎ塩酸、次いで水で
洗浄する。これを硫酸ナトリウムで乾燥させた後、蒸発
させて乾固させる。残渣を、ＤＣＭを溶出液とし、シリ
カを用いるクロマトグラフィーにかける。所期生成物を
イソエーテルから結晶化する。
【０１９４】ｍ＝0.21ｇ M.p.＝ 174℃ 例 ６ 1-［4-（N-ベンジルカルバモイル）-2- メトキシベンゼ
ンスルホニル］-5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-3- スピロ
シクロヘキサンインドール-2- オン Ａ）ベンジル 3-メトキシ-4- ［（5-エトキシ-2,3- ジ
ヒドロ-2- オキソ-3- スピロシクロヘキサンインドール
-1- イル）スルホニル］ベンゾエート ＴＨＦ 100ｍｌ中、11.8ｇの5-エトキシ-1,3- ジヒドロ
-3- スピロシクロヘキサンインドリン-2- オンの溶液
に、水素化ナトリウム 1.4ｇを少量ずつ添加する。ＲＴ
で30分間撹拌した後、ベンジル 4-クロロスルホニル-3
- メトキシベンゾエート17ｇを添加し、ＲＴで 1時間撹
拌し続ける。反応媒体を水／アルコール混合液（50／5
0；Ｖ／Ｖ） 400ｍｌに注ぎ入れる。形成された沈殿を
濾別し、乾燥させた後、アルコールから再結晶化する。
【０１９５】ｍ＝ 22.65ｇ M.p.＝ 135℃ Ｂ）3-メトキシ-4- ［（5-エトキシ-2,3- ジヒドロ-2-
オキソ-3- シピロシクロヘキサンインドール-1- イル）
スルホニル］- 安息香酸 油中 2.5ｇの10％パラジウム付着チャコールを、ＡｃＯ
Ｅｔ 600ｍｌ中、前工程において調製されるベンジルエ
ステル 22.65ｇの溶液に添加し、次いで、この混合物を
大気圧の下で、40℃で 2時間水素化する。不溶物質を濾
別した後、媒体を濃縮する。ペンタンから所期生成物を
結晶化する。
【０１９６】ｍ＝18.3ｇ M.p.＝ 181℃ Ｃ）3-メトキシ-4- ［（5-エトキシ-2,3- ジヒドロ-2-
オキソ-3- スピロシクロヘキサンインドール-1- イル）
スルホニル］ベンゾイルクロライド 塩化チオニル20ｍｌ中、 2.3ｇの上記酸の溶液を 3時間
還流する。この反応媒体を濃縮して乾固させ、その生成
物を、粗形態で、ＤＣＭ溶液として次工程で用いる。
【０１９７】Ｄ）1-［4-（N-ベンジルカルバモイル-2-
メトキシベンゼンスルホニル］-5- エトキシ-1,3- ジヒ
ドロ-3- スピロシクロヘキサンインドール-2- オン ＤＣＭ20ｍｌおよびＴＥＡ 0.5ｍｌ中、前工程において
調製される化合物 500ｍｇおよびベンジルアミン 200ｍ
ｇを含有する混合物をＲＴで30分間撹拌する。これをＨ
Ｃｌの 1Ｎ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濃縮する。イソエーテルから所期生成物を結晶化する。
【０１９８】ｍ＝ 440ｍｇ M.p.＝ 196℃ 例６の化合物は、この発明による式（Ｉ）で表わされる
化合物には属さないが、工程Ｃ）において得られる中間
体は例８の化合物の調製に用いられる。
【０１９９】例６、工程Ｄ）に記載される手順はまた、
適切なアミンと共に、例43−54の化合物の調製に用いら
れる。
【０２００】例 ７ 1-［4-（2-カルバモイルピロリジン-1- イルカルボニ
ル）-2- メトキシベンゼンスルホニル］-5- クロロ-1,3
- ジヒドロ-3- スピロシクロヘキサンインドール-2- オ
ン Ａ）フェニル 4-［（5-クロロ-2,3- ジヒドロ-2- オキ
ソ-3- スピロシクロヘキサンインドール-1- イル）スル
ホニル］-3- メトキシベンゾエート 5-クロロ-1,3- ジヒドロ-3- スピロシクロヘキサンイン
ドール-2- オン 1ｇ、ＴＨＦ50ｍｌおよび水素化ナトリ
ウム 115ｍｇを含有する混合物を、窒素雰囲気下、ＲＴ
で30分間撹拌する。2-メトキシ-4- フェノキシカルボニ
ルベンゼンスルホニルクロライド 1.5ｇを導入し、ＲＴ
で20時間撹拌し続ける。この反応媒体を減圧下で濃縮
し、残渣を水30ｍｌにとってＡｃＯＥｔで抽出する。有
機相を洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた
生成物を、イソエーテル／ヘキサン混合液（40／60；Ｖ
／Ｖ）を溶出液とし、シリカを用いるクロマトグラフィ
ーにかけることにより精製し、所期生成物 1.4ｇを得
る。
【０２０１】M.p.＝ 165℃ Ｂ）1-［4-（2-カルバモイルピロリジン-1- イルカルボ
ニル）-2- メトキシベンゼンスルホニル］-5- クロロ-
1,3- ジヒドロ-3- スピロシクロヘキサンインドール-2-
オン 前工程において調製される化合物 300ｍｇ、(L)-プロリ
ンアミド塩酸塩、ＴＥＡ 1ｍｌおよびプレニテン20ｍｌ
の混合物を 1時間還流する。冷却後、この反応媒体をＡ
ｃＯＥｔにとり、ＨＣｌの 1Ｎ溶液および水で洗浄した
後、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮する。残渣を、Ｄ
ＣＭ／ＭｅＯＨ混合液（98／2 ；Ｖ／Ｖ）を溶出液と
し、シリカを用いるクロマトグラフィーにかける。
【０２０２】例 ８ 5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-1- ［2-メトキシ-4- （2-メ
トキシカルボニルピロリジン-1- イルカルボニル）- ベ
ンゼンスルホニル］-3- スピロシクロヘキサンインドー
ル-2- オン (L)-プロリンのメチルエステルの塩酸塩 500ｍｇ、ＴＥ
Ａ 0.5ｍｌおよびＤＣＭ20ｍｌを、例６、工程Ｃ）にお
いて調製される3-メトキシ-4- ［（5-エトキシ-2,3- ジ
ヒドロ-2- オキソ-3- スピロシクロヘキサンインドリン
-1- イル）スルホニル］ベンゾイル塩酸塩 500ｍｇに添
加する。ＲＴで 1時間撹拌した後、この混合物を 1Ｎ
ＨＣｌで洗浄し、乾燥して濃縮する。残渣を、ＤＣＭ／
ＭｅＯＨ混合液（98／2 ；Ｖ／Ｖ）を溶出液とし、シリ
カを用いるクロマトグラフィーにかけ、所期生成物 300
ｍｇを得る。これはそのＮＭＲスペクトルによって特徴
付けられる。
【０２０３】ＤＭＳＯ（ 2.5ｐｐｍ）における 200ＭＨ
ｚでのＮＭＲ 1.25ｐｐｍ：ｔ： 3Ｈ 1.3 - 2.35ｐｐｍ：ｍ：14Ｈ 3.1 - 3.7 ｐｐｍ：ｍ： 8Ｈ 3.8 ｐｐｍ：ｑ： 2Ｈ 4.35ｐｐｍ：ｍ： 1Ｈ 6.7 - 8 ｐｐｍ：ｍ： 6Ｈ 例 ９ 1-［4-（N'- シクロペンチルウレイド）-2- メトキシベ
ンゼンスルホニル］-5- エトキシ-1,3- ジヒドロ-3- ス
ピロシクロヘキサンインドール-2- オン Ａ）5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-1- （2-メトキシ-4- フ
ェノキシカルボキシアミドベンゼンスルホニル）-3- ス
ピロシクロヘキサンインドール-2- オン （例１、工程Ｂ）において調製される）1-（4-アミノ-2
- メトキシベンゼンスルホニル）-5- エトキシ-1,3- ジ
ヒドロ-3- スピロシクロヘキサンインドール-2- オン 2
ｇ、フェニルクロロホルメート 3.6ｍｌおよびエーテル
120ｍｌの混合物を 5℃未満の温度に冷却する。水16ｍ
ｌ中、 960ｍｇの水素化ナトリウムを添加し、撹拌しな
がら、温度を24時間上昇させる。沈殿を濾別し、水、次
いでエーテルで洗浄する。残渣を、ＤＣＭを溶出液と
し、シリカを用いるクロマトグラフィーにかけ、所期生
成物を得る。
【０２０４】M.p.＝ 181℃ Ｂ）1-［4-（N'- シクロペンチルウレイド）-2- メトキ
シベンゼンスルホニル］-5- エトキシ-1,3- ジヒドロ-3
- スピロシクロヘキサンインドール-2- オン 前工程において調製される化合物 2ｇを 100°アルコー
ル40ｍｌおよびＤＣＭ30ｍｌに溶解する。シクロペンチ
ルアミン 2ｍｌを添加し、この混合物をＲＴで18時間撹
拌する。減圧下でアルコールを留去した後、残渣を、Ｄ
ＣＭ／ＡｃＯＥｔ混合液（95／5 ；Ｖ／Ｖ）を溶出液と
し、シリカを用いるクロマトグラフィーにかけ、所期生
成物 1.8ｇを得る。これは、イソエーテルから結晶化す
る。
【０２０５】M.p.＝ 195℃ 例 10 5-クロロ-1,3- ジヒドロ-1- ［4-（N',N'-ジエチルウレ
イド）-2- メトキシベンゼンスルホニル］-3- スピロ
（テトラヒドロチオピラン-4- イル-1- オキシド）イン
ドール-2- イル これは、例（工程Ａ）およびＢ））と同じ方法で調製さ
れる。
【０２０６】Ａ）5-クロロ-1,3- ジヒドロ-1- ［4-アミ
ノ-2- メトキシベンゼンスルホニル］-3- スピロ（テト
ラヒドロチオピラン-4）インドール-2- オン、m.p.＝ 2
29℃から、5-クロロ-1,3- ジヒドロ-1- ［4-（N',N'-ジ
エチルウレイド）-2- メトキシベンゼンスルホニル］-3
- スピロ（テトラヒドロチオピラン-4）インドール-2-
オン、m.p.＝ 214℃ Ｂ）5-クロロ-1,3- ジヒドロ-1- ［4-（N',N'-ジエチル
ウレイド）-2- メトキシベンゼンスルホニル］-3- スピ
ロ（1-オキシデテトラヒドロチオピラン-4）インドール
-2- オン メタノール 3ｍｌおよび水 2ｍｌ中、工程Ａ）において
調製される化合物0.45ｇおよび過ヨウ素酸ナトリウム
0.2ｇの混合物をＲＴで24時間撹拌する。沈殿を濾別
し、減圧下で濾液からメタノールを留去する。残渣をＤ
ＣＭで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ
て、溶媒を留去する。残渣を、ＤＣＭ／メタノール混合
液（98／2 ；Ｖ／Ｖ）を溶出液とし、シリカカラム用い
るクロマトグラフィーにかけ、所期生成物 0.4ｇを単離
する。
【０２０７】M.p.＝ 217℃ 例 11 5-シクロ-1,3- ジヒドロ-1- ［4-（N',N'-ジエチルウレ
イド）-2- メトキシベンゼンスルホニル］-3- スピロ
（テトラヒドロチオピラン-4- イル-1- オキシド）イン
ドール-2- オン ＤＣＭ10ｍｌ中、例10の化合物0.45ｇおよびメタクロロ
過安息香酸 0.5ｇの混合物をＲＴで 4時間撹拌する。そ
の後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液12ｍｌを添加して有
機相を静かに別の容器に移し、水で洗浄し、乾燥させて
減圧下で蒸発させる。残渣をシクロヘキサンと酢酸エチ
ルとの混合液（ 7／3 ；Ｖ／Ｖ）から再結晶させて所期
生成物0.35ｇを得る。
【０２０８】M.p.＝ 211ｇ 例 12 1-［4-（N'- シクロペンチルチオウレイド）-2- メトキ
シベンゼンスルホニル］-5- エトキシ-1,3- ジヒドロ-3
- スピロシクロヘキサンインドール-2- オン 例９において得られる化合物を、ロウェッソン試薬 1.5
ｇの存在下で、トルエン50ｍｌに入れる。この混合物を
24時間還流する。トルエンを留去した後、残渣を、純粋
ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ混合液（90／10；Ｖ
／Ｖまでの範囲をとる）を溶出液とし、シリカを用いる
クロマトグラフィーにかけ、所期生成物を得る。これは
イソエーテルから結晶化する。
【０２０９】M.p.＝ 197℃ 例 13 1-［4-（3-（N-Boc アミノ）アゼチジン-1- イルカルボ
キシアミド）-5- メトキシベンゼンスルホニル］-2- エ
トキシ-1,3- ジヒドロ-3- スピロシクロヘキサンインド
ール-2- オン Ａ）1-ベンズヒドリル-3- （N-Boc-アミノ）アゼチジン ジオキサン 130ｍｌおよびＴＥＡ 4ｍｌ中、 5ｇの3-ア
ミノ-1- ベンズヒドリルアゼチジンおよび 5ｇの（Ｂｏ
ｃ）2 Ｏを含有する混合物をＲＴで 2時間撹拌する。ジ
オキサンを留去し、残渣をＡｃＯＥｔにとって、この混
合物を水で洗浄する。これを硫酸ナトリウムで乾燥させ
た後、蒸発させて乾固させる。所期生成物はイソエーテ
ルから結晶化する。
【０２１０】ｍ＝ 6ｇ Ｂ）3-（N-Boc-アミノ）アゼチジン塩酸塩 前工程において調製される化合物 6ｇ、95°アルコール
300ｍｌ、水酸化パラジウム 700ｍｇおよび濃ＨＣｌ 3
ｍｌの混合物を調製する。これを 2バールの圧力の下
で、35 - 40 ℃で 2時間水素化する。触媒を濾別し、濾
液を蒸発させて乾固させる。所期生成物はイソエーテル
から結晶化させる。
【０２１１】ｍ＝ 3.4ｇ Ｃ）1-［4-（3-（N-Boc アミノ）アゼチジン-1- イルカ
ルボキシアミド）-5- メトキシベンゼンスルホニル］-2
- エトキシ-1,3- ジヒドロ-3- スピロシクロヘキサンイ
ンドール-2- オン 例９、工程Ａ）において調製される化合物 500ｍｇ、 1
00°アルコール20ｍｌ、ＤＣＭ15ｍｌ、工程Ｂ）におい
て調製される化合物 250ｍｇおよびＴＥＡ 0.5ｍｌを含
有する混合物をＲＴで24時間撹拌する。溶媒を留去した
後、残渣を、ＤＣＤＭ／ＡｃＯＥｔ混合液（95／5 ；Ｖ
／Ｖ）を溶出液とし、シリカカラムを用いるクロマトグ
ラフィーにかける。所期生成物はイソエーテルから結晶
化する。
【０２１２】ｍ＝ 200ｍｇ M.p.＝ 156℃ 例 14 1-［4-（N'- カルボキシメチル-N'-メチルウレイド）-2
- メトキシベンゼンスルホニル］-5- エトキシ-1,3- ジ
ヒドロ-3- スピロシクロヘキサンインドール-2- オン 例９、工程Ａ）において調製される化合物 500ｍｇ、 1
00°アルコール10ｍｌ、ＤＣＭ15ｍｌ、サルコシン 1.5
ｇおよびトリエチルアミン 2ｍｌを含有する混合物を調
製する。ＲＴで24時間撹拌した後、溶媒を留去し、次い
で残渣を熱ＡｃＯＥｔにとって不溶物質を濾別する。濾
液を蒸発させて乾固させた後、残渣を、純粋ＤＣＭ、次
いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合液（85／15；Ｖ／Ｖ）を溶出
液とし、シリカを用いるクロマトグラフィーにかけ、所
期生成物を得る。これは、ＤＭＳＯ（ 2.5ｐｐｍ）にお
ける 200ＭＨｚでのＮＭＲスペクトルによって特徴付け
られる。
【０２１３】1.3 ｐｐｍ：ｔ： 3Ｈ 1.4 ｐｐｍ：ｍ： 1Ｈ 2.95ｐｐｍ：ｓ： 3Ｈ 3.5 ｐｐｍ：ｓ： 3Ｈ 3.9 ｐｐｍ：ｓ： 2Ｈ 4 ｐｐｍ：ｑ： 2Ｈ 6.7 - 7.9 ｐｐｍ：ｍ： 6Ｈ 9.54ｐｐｍ：ｓ．ｂ．： 1Ｈ 例 15 5-エトキヂ-1,3- ジヒドロ-1- ［2-メトキシ-4- （1-メ
チル-2,4- ジオキソイミダゾリン-3- イル）ベンゼンス
ルホニル］-3- スピロシクロヘキサンインドール-2- オ
ン 減圧下において 100℃で24時間加熱することにより、前
工程において調製される生成物を環化し、所期生成物23
0 ｍｇを得る。
【０２１４】M.p.＝ 200℃ 例 16 1-［4-（N',N'-ジエチルチオウレイド）-2- メトキシベ
ンゼンスルホニル］-5- エトキシ-1,3- ジヒドロ-3- ス
ピロシクロヘキサンインドール-2- オン Ａ）5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-1- （2-メトキシ-4- フ
ェノキシチオカルボキシアミドベンゼンスルホニル）-3
- スピロシクロヘキサンインドール-2- オン 例９、工程Ａ）において得られる化合物 500ｍｇ、フェ
ノキシチオカルボニル塩化物 900ｍｇ、エーテル30ｍ
ｌ、水 8ｍｌ、水素化ナトリウム 120ｍｇおよびＤＣＭ
20ｍｌの混合物を調製する。ＲＴで24時間撹拌した後、
溶媒を留去し、次いで残渣を、ＤＣＭを溶出液とし、シ
リカを用いるクロマトグラフィーにかける。所期生成物
はイソエーテルから結晶化する。
【０２１５】ｍ＝ 140ｍｇ M.p.＝15℃7 Ｂ）1-［4-（N',N'-ジエチルチオウレイド）-2- メトキ
シベンゼンスルホニル］-5- エトキシ-1,3- ジヒドロ-3
- スピロシクロヘキサンインドール-2- オン 工程Ａ）において調製される化合物 140ｍｇ、 100°ア
ルコール20ｍｌ、ＤＣＭ 5ｍｌおよびジエチルアミン 1
ｍｌを含有する混合物をＲＴで18時間撹拌する。溶媒を
留去した後、残渣を、純粋ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／Ａｃ
ＯＥｔ混合液（90／10；Ｖ／Ｖまで）を溶出液とし、シ
リカカラムを用いるクロマトグラフィーにかける。所期
生成物はイソエーテルから結晶化する。
【０２１６】ｍ＝ 105ｍｇ M.p.＝ 167℃ 例 17 5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-1- （2-メトキシ-4- グアニ
ジノベンゼンスルホニル）-3- スピロシクロヘキサンイ
ンドール-2- オン 例１、工程Ｂ）において調製される化合物 500ｍｇ、シ
アンアミド 125ｍｇ、ＡｃＯＥｔ 7ｍｌ、アルコール 1
ｍｌおよび塩酸のエーテル（20％）溶液 0.2ｍｌを含有
する混合物を 1時間還流する。溶媒を留去した後、残渣
を、ＤＣＭ、次いでＭｅＯＨを溶出液とし、シリカカラ
ムを用いるクロマトグラフィーにかける。単離した生成
物をエーテル中で固化させる。ＮａＨＣＯ3 の 2Ｎ溶液
を添加した後、形成された塩基をＡｃＯＥｔで抽出す
る。抽出物を蒸発させて乾固させ、所期生成物をイソエ
ーテル中で固化させる。
【０２１７】ｍ＝ 0.055ｇ M.p.＝ 235℃ 例 18 5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-1- ［2-メトキシ-4- （（N-
メチル）カルバモイルメトキシ）- ベンゼンスルホニ
ル］-3- スピロシクロヘキサンインドール-2-オン Ａ）2-メトキシ-4- （エトキシカルボニルメトキシ）フ
ェニルスルホン酸カリウム （3-メトキシフェノキシ）酢酸エチル10ｇおよびＤＣＭ
30ｍｌを 0℃で混合し、ＤＣＭ30ｍｌ中 7.5ｍｌのトリ
メチルシリルスルホニルクロライドを20分にわたって添
加する。撹拌しながら温度をＲＴまで上昇させ、 2時間
後に氷30ｇを加えて再び撹拌する。静かに別の容器に移
した後、水相をエーテルで洗浄し、ｐＨを 7にするに十
分な量の炭酸カリウムを添加する。形成された白色沈殿
を濾別した後、アセトンおよびエーテルで洗浄して、所
期生成物 3.1ｇを得る。これは、そのＮＭＲスペクトル
により特徴付けられる。
【０２１８】Ｂ）（2-メトキシ-4- エトキシカルボニル
メトキシ）フェニルスルホニルクロライド オキシ塩化リン30ｍｌ中、前工程において得られる化合
物 3.1ｇを 3時間還流する。この媒体を減圧下で濃縮し
た後、氷と混合する。この混合物を酢酸エチルで抽出
し、抽出物を水、Ｎ水酸化ナトリウム、次いで再び水で
洗浄する。所期生成物はイソエーテルから結晶化する。
【０２１９】ｍ＝ 2.5ｇ M.p.＝89℃ Ｃ）3-メトキシ-4- ［（5-エトキシ-2,3- ジヒドロ-2-
オキソ-3- スピロシクロヘキサンインドリン-1- イル）
スルホニル］フェノキシ酢酸エチル 5-エトキシ-3- スピロシクロヘキサンインドール-2- オ
ン 0.5ｇ、ＴＨＦ 5ｍｌおよび水素化ナトリウム60ｍｇ
の混合物を調製する。15℃で15分間撹拌した後、前工程
において調製される化合物0.66ｇを添加する。15分間撹
拌し続けた後、減圧下で媒体を濃縮する。これをエーテ
ルで抽出して抽出物を水で洗浄し、その後所期生成物を
イソエーテルから結晶化する。
【０２２０】ｍ＝0.85ｇ M.p.＝ 160℃ Ｄ）5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-1- ［2-メトキシ-4-
（（N-メチル）カルバモイルメトキシ）ベンゼンスルホ
ニル］-3- スピロシクロヘキサンインドール-2- オン 前工程において調製される化合物 0.5ｇ、メチルアミン
の33％溶液15ｍｌおよびアルコール15ｍｌを含有する混
合物をＲＴで 4日間撹拌する。これを減圧下で濃縮した
後、残渣をシリカを用いるクロマトグラフィーにかけ
る。カラムをＤＣＭで洗浄した後、ＡｃＯＥｔで溶出さ
せ、所期生成物を得る。
【０２２１】ｍ＝ 0.1ｇ M.p.＝ 192 - 195℃ 例 19 5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-1- ［2-メトキシ-4- （N-メ
チル-N- （2-メチルアリール）アミノ）ベンゼンスルホ
ニル］-3- スピロシクロヘキサンインドール-2- オン Ａ）5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-1- ［2-メトキシ-4-
（N-メチル）アミノベンゼンスルホニル］-3- スピロシ
クロヘキサンインドール-2- オン 氷浴において10℃に冷却されている、例１、工程Ｂ）に
おいて調製される化合物 2ｇを、ホルムアルデヒドの37
％水溶液 6ｍｌおよびアセトニトリル40ｍｌに溶解す
る。85％純粋水素化シアノホウ素ナトリウム 1.7ｇ、次
いで酢酸 0.5ｍｌを添加し、この混合物をＲＴで24時間
撹拌する。アセトニトリルを留去し、残渣を水およびＡ
ｃＯＥｔにとる。有機相を静かに別の容器に移し、乾燥
させる。その後、ＤＣＭ／ヘプタン混合液（85／15；Ｖ
／Ｖ）、次いで純粋ＤＣＭ、最後にＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ
混合液（98／2 ；Ｖ／Ｖ）を溶出液とし、シリカを用い
るクロマトグラフィーに連続して２回かけ、所期生成物
を得る。
【０２２２】ｍ＝0.36ｇ M.p.＝ 157℃ Ｂ）5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-1- ［2-メトキシ-4-
（N-メチル-N- （2-メチルアリール）アミノ）- ベンゼ
ンスルホニル］-3- スピロシクロヘキサンインドール-2
- オン 前工程において得られる化合物 500ｍｇ、ＤＭＦ10ｍ
ｌ、ジエチルアミン 0.5ｍｌおよび3-クロロ-2- メチル
プロペン 0.5ｍｌを含有する混合物を10時間還流する。
この反応媒体を水／氷混合物に注ぎ入れた後、ＡｃＯＥ
Ａｔで抽出し、抽出物を水で洗浄して、ＤＣＭを溶出液
とし、シリカを用いるクロマトグラフィーにかける。所
期化合物をペンタンから結晶化する。
【０２２３】ｍ＝ 190ｍｇ M.p.＝ 118℃ 下記表３に記載されるこの発明による化合物（Ｉ）は、
前述の例に記載される手順に従って調製した。
【０２２４】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】 （ａ）この化合物は、例２、工程Ｃ）に記載される方法
であって、反応を不活性雰囲気下で行ない、トリエチル
アミンを塩基として用いる方法によって調製される。
【０２２５】（ｂ）この化合物は、適当なアミンまたは
窒素複素環を用いて、例９、工程Ａ）、次いでＢ）に記
載される方法によって調製される。
【０２２６】（ｃ）この化合物は、適当なアミンまたは
窒素複素環を用いて、例９、工程Ｂ）に記載される方法
によって調製される。
【０２２７】（ｄ）この化合物は、例16、工程Ａ）、次
いで工程Ｂ）に記載される方法によって調製される。
【０２２８】（ｅ）この化合物は、適当なアミン類を用
いて、例６、工程Ｄ）に記載される方法によって調製さ
れる。
【０２２９】（ｆ）この化合物は、N,N-ジエチルシアン
アミドを用いて、例17に記載される方法によって調製さ
れる。
【０２３０】（ｇ）この化合物は、2,4-ジメトキシベン
ゼンスルホニルクロライドおよび適当なインドール-2-
オンを用いて、例１、工程Ａ）に記載される方法によっ
て調製される。
【０２３１】（ｈ）この化合物は、例57（異性体の混合
物）において得られる化合物から出発して、例68に記載
される方法によって調製される。
【０２３２】（ｉ）異性体の混合物。
【０２３３】例 59 5-エトキシ-1- ［4-（N',N'-ジエチルウレイド）-2- メ
トキシ- ベンゼンスルホニル］-1,3- ジヒドロ-3- スピ
ロ（4-オキソシクロヘキサン）- インドール-2- オン
0.25水和物 例68において得られる化合物 0.3ｇ、ピリジニウムクロ
ロクロメート 0.3ｇおよびＤＣＭ 1.5ｍｌの混合物をＲ
Ｔで16時間撹拌する。この反応混合物に水10ｍｌを添加
し、減圧下でＤＣＭを留去する。残渣をＡｃＯＥｔで抽
出し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で溶媒を
濃縮する。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合液（98／2 ；
Ｖ／Ｖ）を溶出液とし、シリカを用いるクロマトグラフ
ィーにかけ、所期生成物0.26ｇを得る。
【０２３４】M.p.＝ 100℃ 例 60 5-フルオロ-1,3- ジヒドロ-1- ［2-メトキシ-4- （Δ3-
ピロリン-1- イル）ベンゼンスルホニル］-3- スピロ
（4,4-ジメチルシクロヘキサン）インドール-2- オン この化合物は、例２、工程Ｃ）に記載される方法であっ
て、反応を不活性雰囲気下で行ない、トリエチルアミン
を塩基として用いる方法によって調製される。 例 61 5-クロロ-3,3- ジヒドロキシエチル-1- （2,4-ジメトキ
シベンゼンスルホニル）インドール-2- オン この化合物は、J. Org. Chem., 1977, 42, 3772 に記載
される方法によって調製される。エタノール12ｍｌ中、
0.037ｇのピリジニウムトルエンスルホネートを、蒸気
表３に記載される例56の化合物0.92ｇに加え、この混合
物を約55℃で 3時間加熱する。減圧下で溶媒を留去し、
残渣を、ＤＣＭを溶出液とし、シリカカラムを用いるク
ロマトグラフィーにかける。所期生成物を単離し、熱シ
クロヘキサン／酢酸エチル混合液（50／50；Ｖ／Ｖ）か
ら結晶化する。
【０２３５】例 62および63 5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-1- （2-メトキシ-4- ニトロ
ベンゼンスルホニル）-3- スピロ［4-（メトキシメトキ
シ）シクロヘキサン］- インドール-2- オン、より極性
の低い異性体およびより極性の高い異性体 これらの化合物は、5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-3- スピ
ロ［4-（メトキシメトキシ）シクロヘキサン］- インド
ール-2- オンから出発して、例１、工程Ａ′）に記載さ
れる方法によって調製される。これらを、シクロヘキサ
ン／ＡｃＯＥｔ混合物（95／5 ；Ｖ／Ｖ）を溶出液と
し、シリカを用いるクロマトグラフィーにかける。２種
類の異性体が以下の通りに分離される。
【０２３６】より極性の低い異性体：例62の化合物、m.
p.＝ 127℃ より極性の高い異性体：例63の化合物、m.p.＝ 118℃ 例 64および65 1-（4-アミノ-2- メトキシベンゼンスルホニル）-5- エ
トキシ-1,3- ジヒドロ-3- スピロ［4-（メトキシメトキ
シ）シクロヘキサン］- インドール-2- オン、より極性
の低い異性体およびより極性の高い異性体 これらの化合物は、例62および63において得られる、ク
ロマトグラフィーにかける前の化合物の混合物から出発
して、例１、工程Ｂ″）に記載される方法によって調製
される。これらを、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合液
（95／5 ；Ｖ／Ｖ）を溶出液とし、シリカを用いるクロ
マトグラフィーにかける。２種類の異性体が以下の通り
分離される。
【０２３７】より極性の低い異性体：例64の化合物、m.
p.＝ 103℃ より極性に高い異性体：例65の化合物、m.p.＝ 111℃ 例 66 5-エトキシ-1- ［4-（N',N'-ジエチルウレイド）-2- メ
トキシベンゼンスルホニル］-1,3- ジヒドロ-3- スピロ
［4-（メトキシメトキシ）シクロヘキサン］インドール
-2- オン、より極性の低い異性体 この化合物は、例64において得られる化合物から出発
し、第２工程でジエチルアミンを用いて、例９、工程
Ａ）、次いで工程Ｂ）に記載される方法で調製される。
シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物からの再結晶の後、
所期生成物が得られる。
【０２３８】M.p.＝ 160℃ 例 67 5-エトキシ-1- ［4-（N',N'-ジエチルウレイド）-2- メ
トキシベンゼンスルホニル］-1,3- ジヒドロ-3- スピロ
［4-（メトキシメトキシ）シクロヘキサン］インドール
-2- オン、より極性の高い異性体 この化合物は、例65において得られる化合物から出発
し、第２工程でジエチルアミンを用いて、例９、工程
Ａ）、続いて工程Ｂ）に記載される方法によって調製さ
れる。シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合液からの再結晶
の後、所期生成物が得られる。
【０２３９】M.p.＝ 137℃ 例 68 5-エトキシ-1- ［4-（N',N'-ジエチルウレイド）-2- メ
トキシベンゼンスルホニル］-1,3- ジヒドロ-3- スピロ
（4-ヒドロキシシクロロヘキサン）インドール-2- オン
一水和物、より極性の低い異性体 ＭｅＯＨ 6ｍｌおよび濃ＨＣｌ 1.2ｍｌ中、例66におい
て得られる化合物 2.2ｇの溶液を、50℃で30分間加熱す
る。この反応混合物に水10ｍｌを添加し、ＡｃＯＥｔで
抽出する。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧
下で溶媒を留去する。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合液
（90／10；Ｖ／Ｖ）を溶出液とし、シリカを用いるクロ
マトグラフィーにかけ、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混
合液からの再結晶の後、所期生成物 1.9ｇを得る。
【０２４０】M.p.＝ 111℃ 例 69 5-エトキシ-1- ［4-（N',N'-ジエチルウレイド）-2- メ
トキシベンゼンスルホニル］-1,3- ジヒドロ-3- スピロ
（4-ヒドロキシシクロロヘキサン）インドール-2- オン
一水和物、より極性の高い異性体 この化合物は、例67において得られる化合物から出発し
て、例68に記載される方法によって調製される。シクロ
ヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合液からの再結晶の後、所期生
成物が得られる。
【０２４１】M.p.＝ 144℃ 例 70 5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-1- （2-メトキシ-4- ニトロ
ベンゼンスルホニル）-3- スピロ（4-メトキシシクロヘ
キサン）インドール-2- オン、より極性の高い異性体 この化合物は、5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-3- スピロ
（4-メトキシシクロヘキサン）インドール-2- オンのよ
り極性の高い異性体（調製例17の化合物）から出発し
て、例１、工程Ａ）に記載される方法によって調製され
る。所期生成物が得られる。
【０２４２】M.p.＝ 141℃ 例 71 1-（4-アミノ-2- メトキシベンゼンスルホニル）-5- エ
トキシ-1,3- ジヒドロ-3- スピロ（4-メトキシシクロヘ
キサン）インドール-2- オン、より極性の高い異性体 この化合物は、例70において得られる化合物から出発し
て、例１、工程Ｂ″）に記載される方法によって調製さ
れる。
【０２４３】M.p.＝ 199℃ 例 72 5-エトキシ-1- ［4-（N',N'-ジエチルウレイド）-2- メ
トキシベンゼンスルホニル］-1,3- ジヒドロ-3- スピロ
（4-メトキシシクロヘキサン）インドール-2- オン、よ
り極性の低い異性体 Ａ）5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-1- （2-メトキシ-4- ニ
トロベンゼンスルホニル）-3- スピロ（4-メトキシシク
ロヘキサン）インドール-2- オン、より極性の低い異性
体 この化合物は、調製例16において得られる化合物（より
極性の低い異性体）から出発して、例１、工程Ａ′）に
記載される方法によって調製される。
【０２４４】Ｂ）1-（4-アミノ-2- メトキシベンゼンス
ルホニル）-5- エトキシ-1,3- ジヒドロ-3- スピロ（4-
メトキシシクロヘキサン）インドール-2- オン、より極
性の低い異性体 この化合物は、前工程において得られる化合物から出発
して、例１、工程Ｂ″）に記載される方法によって調製
される。
【０２４５】Ｃ）5-エトキシ-1- ［4-（N',N'-ジエチル
ウレイド）-2- メトキシベンゼンスルホニル］-1,3- ジ
ヒドロ-3- スピロ（4-メトキシシクロヘキサン）インド
ール-2- オン、より極性の低い異性体 この化合物は、前工程において得られる化合物から出発
して、例９、工程Ａ）、次いで工程Ｂ）に記載される方
法によって調製される。
【０２４６】M.p.＝ 118℃ 例 73 5-エトキシ-1- ［4-（N',N'-ジエチルウレイド）-2- メ
トキシベンゼンスルホニル］-1,3- ジヒドロ-3- スピロ
（4-メトキシシクロヘキサン）インドール-2- オン、よ
り極性の高い異性体 この化合物は、例71において得られる化合物から出発し
て、第２工程においてジエチルアミンを用いて、例９、
工程Ａ）、次いで工程Ｂ）に記載される方法によって調
製される。シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合液からの再
結晶の後、所期生成物が得られる。
【０２４７】M.p.＝ 164℃ 例 74 5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-1- （2-メトキシ-4- ニトロ
ベンゼンスルホニル）-3- スピロ（4-ヒドロキシシクロ
ヘキサン）インドール-2- オン、より極性の高い異性体 ＭｅＯＨ 6ｍｌ中、例63において得られる化合物 2.2ｇ
および濃ＨＣｌ 1.2ｍｌの混合物を、50℃で 1時間加熱
する。この反応混合物に水10ｍｌを添加して、形成され
た沈殿を濾別し、水で洗浄して減圧下、50℃で乾燥さ
せ、所期生成物 1.3ｇを得る。
【０２４８】M.p.＝ 135℃ 例 75 5-エトキシ-1- ［4-（N',N'-ジエチルウレイド）-2- メ
トキシベンゼンスルホニル］-1,3- ジヒドロ-3- スピロ
（4-エトキシシクロヘキサン）インドール-2- オン Ａ）5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-1- （2-メトキシ-4- ニ
トロベンゼンスルホニル）-3- スピロ（4-エトキシシク
ロヘキサン）インドール-2- オン （例62および63において、クロマトグラフィーにかける
前に得られる異性体の混合物から出発して、例74に記載
される方法によって調製される）5-エトキシ-1,3- ジヒ
ドロ-1- （2-メトキシ-4- ニトロベンゼンスルホニル）
-3- スピロ（4-ヒドロキシシクロヘキサン）インドール
-2- オン 0.25ｇ、2,6-ジ-tert-ブチルピリジン 0.6ｍ
ｌおよびトリフルオロメタンスルホン酸エチル0.37ｍｌ
のＤＣＭ溶液を40℃で 6時間撹拌する。この反応混合物
に 5Ｎ ＨＣｌ 5ｍｌを添加し、ＡｃＯＥｔで抽出す
る。有機相を 0.5Ｎ ＨＣｌおよびＮａＣｌ飽和溶液で
３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下で溶
媒を留去し、油状の所期生成物 0.5ｇを得る。これは、
そのまま次工程で用いられる。
【０２４９】Ｂ）1-（4-アミノ-2- メトキシベンゼンス
ルホニル）-5- エトキシ-1,3- ジヒドロ-3- スピロ（4-
エトキシシクロヘキサン）インドール-2- オン この化合物は、前工程において得られる化合物を化学還
元することにより、例１、工程Ｂ′）に記載される方法
によって調製される。これを、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合液
（99／1 ；Ｖ／Ｖ）を溶出液とし、シリカを用いるクロ
マトグラフィーにかけ、所期生成物を得る。
【０２５０】M.p.＝ 110℃ Ｃ）5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-1- （2-メトキシ-4- フ
ェノキシカルボキシアミドベンゼンスルホニル）-3- ス
ピロ（4-エトキシシクロヘキサン）- インドール-2- オ
ン この化合物は、前工程において得られる化合物から出発
して、例９、工程Ａ）に記載される方法によって調製さ
れる。これにより所期生成物が得られ、これは次工程で
そのまま用いられる。
【０２５１】Ｄ）5-エトキシ-1- ［4-（N',N'-ジエチル
ウレイド）-2- メトキシベンゼンスルホニル］-1,3- ジ
ヒドロ-3- スピロ（4-エトキシシクロヘキサン）インド
ール-2- オン この化合物は、前工程において得られる化合物およびジ
エチルアミンから出発して、例９、工程Ｂ）に記載され
る方法によって調製される。所期生成物が得られる。
【０２５２】M.p.＝ 121℃ 例 76 5-エトキシ-1- ［4-（N',N'-ジエチルウレイド）-2- メ
トキシベンゼンスルホニル］-1,3- ジヒドロ-3- スピロ
［4-（2-メトキシエトキシ）シクロヘキサン］インドー
ル-2- オン Ａ）5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-1- （2-メトキシ-4- ニ
トロベンゼンスルホニル）-3- スピロ［4-（2-メトキシ
エトキシ）シクロヘキサン］インドール-2- オンＣＣｌ
4 17ｍｌおよびＤＣＭ 8ｍｌ中、 0.2ｇの5-エトキシ-
1,3- ジヒドロ-1- （2-メトキシ-4- ニトロベンゼンス
ルホニル）-3- スピロ（4-ヒドロキシシクロヘキサン）
インドール-2- オン、 2ｇの1-ヨード-2- メトキシエタ
ン、 0.9ｍｌの2,6-ジ-tert-ブチルピリジンおよび2.15
ｇのトリフルオロメタンスルホン酸銀の混合物をＲＴで
24時間撹拌する。この反応混合物に 0.1Ｎ ＨＣｌ 100
ｍｌを添加し、減圧下で溶媒を留去する。残渣をＡｃＯ
Ｅｔで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下
で溶媒を留去する。残渣を、シクロヘキサンを溶出液と
し、シリカを用いるクロマトグラフィーにかけ、所期生
成物0.36ｇを得る。これは、そのまま次工程に用いられ
る。
【０２５３】Ｂ）1-（4-アミノ-2- メトキシベンゼンス
ルホニル）-5- エトキシ-1,3- ジヒドロ-3- スピロ［4-
（2-メトキシエトキシ）シクロヘキサン］インドール-2
- オン この化合物は、前工程において得られる化合物を還元す
ることにより、例１、工程Ｂ′）に記載される方法によ
って調製される。所期生成物が得られる。
【０２５４】M.p.＝ 118℃ Ｃ）5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-1- （2-メトキシ-4- フ
ェノキシカルボキシアミドベンゼンスルホニル）-3- ス
ピロ［4-（2-メトキシエトキシ）シクロヘキサン］イン
ドール-2- オン この化合物は、前工程において得られる化合物から出発
して、例９、工程Ａ）に記載される方法によって調製さ
れる。これにより、そのまま次工程に用いられる、所期
生成物が得られる。
【０２５５】Ｄ）5-エトキシ-1- ［4-（N',N'-ジエチル
ウレイド）-2- メトキシベンゼンスルホニル］-1,3- ジ
ヒドロ-3- スピロ［4-（2-メトキシエトキシ）シクロヘ
キサン］インドール-2- オン この化合物は、前工程において得られる化合物およびジ
エチルアミンから出発して、例９、工程Ｂ）に記載され
る方法によって調製される。所期生成物が得られる。
【０２５６】M.p ＝98℃ 例 77 5-エトキシ-1- ［4-（N',N'-ジエチルウレイド）-2- メ
トキシベンゼンスルホニル］-1,3- ジヒドロ-3- スピロ
（4-n-プロポキシシクロヘキサン）インドール-2- オン この化合物は、5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-1- （2-メト
キシ-4- ニトロベンゼンスルホニル）-3- スピロ（4-ヒ
ドロキシシクロヘキサン）インドール-2- オンおよびベ
ンゼン中の1-ヨードプロパンから出発して、例76、工程
Ａ）、次いで工程Ｂ）、Ｃ）およびＤ）に記載される方
法により調製される。所期生成物が得られる。
【０２５７】M.p.＝ 115℃ 例 78 5-エトキシ-1- ［4-（N',N'-ジエチルウレイド）-2- メ
トキシベンゼンスルホニル］-1,3- ジヒドロ-3- スピロ
（4-イソプロポキシシクロヘキサン）インドール-2- オ
ン・ヘミハイドレート この化合物は、5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-1- （2-メト
キシ-4- ニトロベンゼンスルホニル）-3- スピロ（4-ヒ
ドロキシシクロヘキサン）インドール-2- オンおよびベ
ンゼン中の2-ヨードプロパンから出発して、例76、工程
Ａ）、次いで工程Ｂ）、Ｃ）およびＤ）に記載される方
法によって調製される。所期生成物が得られる。
【０２５８】M.p.＝ 130℃ 例 79 5-エトキシ-1- ［4-（N',N'-ジエチルウレイド）-2- メ
トキシベンゼンスルホニル］-1,3- ジヒドロ-3- スピロ
［4-（2-tert- ブトキシエトキシ）シクロヘキサン］イ
ンドール-2- オン この化合物は、5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-1- （2-メト
キシ-4- ニトロベンゼンスルホニル）-3- スピロ（4-ヒ
ドロキシシクロヘキサン）インドール-2- オンおよび1-
ヨード-2-tert-ブトキシエタンから出発して、例76、工
程Ａ）、次いで工程Ｂ）、Ｃ）およびＤ）に記載される
方法によって調製される。所期生成物が得られる。
【０２５９】M.p.＝ 103℃ 例 80 5-エトキシ-1- ［4-（N',N'-ジエチルウレイド）-2- メ
トキシベンゼンスルホニル］-1,3- ジヒドロ-3- スピロ
［4-（2-ヒドロキシエトキシ）シクロヘキサン］インド
ール-2- オン ＤＣＭ15ｍｌ中、例79において得られる化合物0.35ｇお
よびトリフルオロ酢酸4ｍｌの混合物をＲＴで 2時間撹
拌する。ＮａＨＣＯ3 飽和溶液40ｍｌを添加し、混合物
のデカンテーシュンを行なう。有機相を水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で溶媒を留去す
る。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合液（90／10；Ｖ／
Ｖ）を溶出液とし、シリカを用いるクロマトグラフィー
にかけ、所期生成物を得る。
【０２６０】M.p.＝ 109℃ 例 81 5-エトキシ-1- ［4-（N',N'-ジエチルウレイド）-2- メ
トキシベンゼンスルホニル］-1,3- ジヒドロ-3- スピロ
（4-ホルミルオキシシクロヘキサン）インドール-2- オ
ン、より極性の高い異性体 例69において得られる化合物0.25ｇ、炭酸セシウム0.18
ｇ、硫酸ジメチル0.45ｍｌおよびＤＭＦ12ｍｌの混合物
を40℃で12時間加熱する。水10ｍｌを添加し、この反応
混合物をＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で溶媒を留去す
る。残渣を、ＤＣＭを溶出液とし、シリカを用いるクロ
マトグラフィーにかけ、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混
合液からの再結晶の後、所期生成物 0.2ｇを得る。
【０２６１】M.p.＝ 155℃ 例 82 5-エトキシ-1- ［4-（N',N'-ジエチルウレイド）-2- メ
トキシベンゼンスルホニル］-1,3- ジヒドロ-3- スピロ
（4-アセトキシシクロヘキサン）インドール-2- オン、
より極性の高い異性体 例69において得られる化合物 3ｇ、4-ジメチルアミノピ
リジン0.75ｇ、無水酢酸 3ｍｌおよびＤＣＭ 5ｍｌの混
合物を40℃で 5時間加熱する。この反応混合物に水を添
加し、ＤＣＭで抽出する。抽出物を水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させて、減圧下で溶媒を留去する。残
渣を、ＤＣＭ／シクロヘキサン混合液を溶出液とし、シ
リカを用いるクロマトグラフィーにかけ、イソエーテル
からの再結晶の後、所期生成物を得る。
【０２６２】M.p.＝ 140℃ 例 83 5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-1- （2,4-ジメトキシベンゼ
ンスルホニル）-3-スピロ（8,9-ジヒドロキシトリシク
ロ［ 5.2.1.02,6 ］- デカン-4- イル）インドール-2-
オン Ａ）5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-1- （2,4-ジメトキシベ
ンゼンスルホニル）-3-スピロ（8,9-エポキシトリシク
ロ［ 5.2.1.02,6 ］デカン-4- イル）インドール-2- オ
ン ＤＣＭ20ｍｌ中、5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-1- （2,4-
ジメトキシベンゼンスルホニル）-3- スピロ（トリシク
ロ［ 5.2.1.02,6 ］デク-8- エン-4- イル）インドール
-2- オン 0.3ｇおよびメタクロロ過安息香酸 0.2ｇの混
合物を、ＲＴで3時間撹拌する。ＮａＨＣＯ3 飽和溶液1
5ｍｌを添加し、混合物のデカンテーションを行なう。
ＤＣＭで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ
て、減圧下で溶媒を留去する。残渣を、ＤＣＭを溶出液
とし、シリカを用いるクロマトグラフィーにかけ、アセ
トン／ＤＣＭ混合液からの再結晶の後、所期生成物0.25
ｇを得る。
【０２６３】M.p.＝ 263℃ Ｂ）5-エトキシ-1,3- ジヒドロ-1- （2,4-ジメトキシベ
ンゼンスルホニル）-3-スピロ（8,9-ジヒドロキシトリ
シクロ［ 5.2.1.02,6 ］デカン-4- イル）インドール-2
- オン 前工程において得られる化合物 0.2ｇ、水20ｍｌ、濃硫
酸 2ｍｌおよびＴＨＦ20ｍｌの混合物を、 8時間還流す
る。ＮａＨＣＯ3 飽和溶液を添加することによりこの反
応混合物を中和し、減圧下で溶媒を留去する。残渣をＤ
ＣＭで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下
で溶媒を留去する。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合液
（99／1 ；Ｖ／Ｖ）を溶出液とし、シリカを用いるクロ
マトグラフィーにかけ、所期生成物0.17ｇを得る。
【０２６４】M.p.＝ 150℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＡＥ ＡＡＫ 31/495 ＡＢＮ ＡＢＳ 31/535 ＡＢＵ 31/54 ＡＣＶ 31/55 ＡＣＪ Ｃ０７Ｄ 209/34 8217−4Ｃ 401/12 ２０９ 405/12 ２０９ 405/14 ２０９ 491/107 7019−4Ｃ 495/10 //(Ｃ０７Ｄ 405/12 209:96 307:06） (Ｃ０７Ｄ 405/14 209:96 309:04） (72)発明者 ジョルジュ ガルシア フランス国、34980 サン・ジェリ・デ ュ・フェス、リュ・デゼール 27 (72)発明者 ディノ・ニサト フランス国、34680 サン・ジョルジュ・ ドルケ、リュ・ドゥ・テール・ルージュ ２ (72)発明者 リシャール・ルー フランス国、34570 バイローク、シュマ ン・デ・ロシニョール 420 (72)発明者 クロディーヌ・セラディル − レガル フランス国、31750 エスカルカン、アブ ニュ・デ・トルバドゥール 45 (72)発明者 ジェラール・バレット フランス国、31120 ラクロワ − サス ギャルド、リュ・ドゥ・モンセギュール ８ (72)発明者 ジャン・バニョン フランス国、34000 モンペリエ、リュ・ デ・ギャラクシ − ル・アモ・ドゥ・ ラ・ローズ 90

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式で表わされる化合物およびその
    適切な塩。 【化１】 （ここで、 Ｒ1 およびＲ2 は、各々独立に、水素、ヒドロキシル、
    Ｃ1 −Ｃ7 −ω−ハロゲノアルコキシ、ハロゲン、Ｃ1
    −Ｃ7 −アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ7 −
    アルコキシ、Ｃ1 −Ｃ7 −ポリハロゲノアルコキシ、Ｃ
    2 −Ｃ7 −ω−ヒドロキシアルコキシ、アルキルがＣ2
    −Ｃ7 であるω−メトキシアルコキシ、フリー（非置
    換）または１もしくは２のＣ1 −Ｃ7 −アルキルで置換
    されているＣ2 −Ｃ7 −ω−アミノアルコキシ、Ｃ3 −
    Ｃ7 −シクロアルコキシ、シクロアルキルがＣ3 −Ｃ7
    であるシクロアルキルメトキシ、フェノキシ、ベンジロ
    キシ、Ｃ1 −Ｃ7 アルキルチオ、フェニルチオ、ニト
    ロ、フリーまたは１もしくは２のＣ1 −Ｃ7 −アルキル
    で置換されているアミノ、シアノ、Ｃ1 −Ｃ6 −アルキ
    ルカルボニル、ホルミル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルカル
    ボニルオキシ、ホルミルオキシ、Ｃ1 −Ｃ7 −アルキル
    スルホンアミド、フェニルスルホンアミド、ベンジルス
    ルホンアミド、Ｃ1 −Ｃ7 −アルキルアミド、Ｃ1 −Ｃ
    7 −アルコキシカルボニルアミノ、無置換あるいはフェ
    ニル、ベンジルまたは１もしくは２のＣ1−Ｃ7 −アル
    キルで置換されているウレイド、または無置換あるいは
    フェニル、ベンジルまたは１もしくは２のＣ1 −Ｃ7 −
    アルキルで置換されているチオウレイドであり、 Ｒ3 およびＲ4 は、各々独立に、Ｃ1 −Ｃ7 −アルキ
    ル、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキル、フェニル、ベンジ
    ル、シクロアルキルがＣ3 −Ｃ7 であるシクロアルキル
    メチル、またはヒドロキシルがフリーであるかもしくは
    Ｃ1 −Ｃ4 −アルキル基、アルキルがＣ1 −Ｃ4 である
    Ｃ1 −Ｃ5 −アルコキシアルキル基、アルコキシがＣ1
    −Ｃ2 かつアルキルがＣ1 −Ｃ4 であるフェニルアルコ
    キシアルキル基、並びにテトラヒドロフラニルおよびテ
    トラヒドロピラニル基から選択される基によって置換さ
    れているＣ2 −Ｃ7 −ω−ヒドロキシアルキルである
    か、または、 Ｒ3 およびＲ4 は、一緒に基 −（ＣＨ2 ）p Ｘ（ＣＨ
    2 ）q −を形成するか、または、 Ｒ3 およびＲ4 は、それらが結合する炭素と一緒に、任
    意に縮合している、飽和しくは不飽和Ｃ3 −Ｃ12炭化水
    素環を形成し、この炭化水素環は無置換であるか、また
    は１以上のＣ1 −Ｃ7 アルキル基、オキソ基、Ｃ3 −Ｃ
    5 −スピロシクロアルキル、またはヒドロキシルで置換
    されており、このヒドロキシルはフリーであるかもしく
    はＣ1 −Ｃ4 −アルキル基、アルキルがＣ1 −Ｃ4 であ
    るＣ1 −Ｃ5 −アルコキシアルキル基、アルキルがＣ1
    −Ｃ4 であるω−ヒドロキシアルキル基、アルキルがＣ
    1 −Ｃ4 であるトリフェニルメトキシアルキル基、アル
    コキシがＣ1 −Ｃ2 でありアルキルがＣ1 −Ｃ4 である
    フェニルアルコキシアルキル基、テトラヒドロフラニル
    およびテトラヒドロピラニル基、並びにホルミルおよび
    （Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルカルボニル基で置換されてお
    り、 Ｒ5 およびＲ6 は、各々独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1
    −Ｃ7 −アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニト
    ロ、フリーであるかまたは１もしくは２のＣ1−Ｃ7 −
    アルキルで置換されているアミノ、ヒドロキシアミノ、
    ヒドロキシル、カルボニル、無置換であるか、またはＣ
    1 −Ｃ7 −アルキル、フェニルもしくはベンジルで一置
    換もしくは二置換されているグアニジノ、基ＯＲ7 、基
    ＳＲ7 、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルカルボニル、ホルミ
    ル、Ｃ1 −Ｃ7 −アルコキシカルボニル、ホルミルオキ
    シ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
    ル、基Ｒ′6 およびＲ″6 で置換されているカルバモイ
    ル、フリーまたは１もしくは２のＣ1 −Ｃ7 −アルキル
    で置換されているチオカルバモイル、スルファモイル、
    アルキルがＣ1 −Ｃ7 であるアルキルスルファモイルも
    しくはジアルキルスルファモイル、基ＳＯ2 Ｒ′7 、ア
    ルキルがＣ1 −Ｃ7 であるアルキルスルホンアミド、フ
    ェニルスルホンアミド、ベンジルスルホンアミド、基Ｃ
    ＯＲ′7 、基ＮＲ8 Ｒ9 、または基ＣＯ−ＮＨ−ＣＲ10
    Ｒ′10−ＣＯＲ12であって、適当であるならば、置換基
    Ｒ5 および／またはＲ6 の一部を形成するフェニル基は
    無置換であっても、Ｃ1 −Ｃ7 −アルキル、トリフルオ
    ロメチル、Ｃ1 −Ｃ7 −アルコキシ、ハロゲン、スルフ
    ァモイル、アルキルがＣ1 −Ｃ7 であるアルキルスルフ
    ァモイル、カルボキシ、アルキルがＣ1 −Ｃ7 であるア
    ルコキシカルボニル、Ｃ1 −Ｃ7 −アシルオキシもしく
    はイミダゾリルで一置換もしく多置換されていてもよ
    く、 Ｒ′6 およびＲ″6 は、各々独立に、水素、無置換また
    は１以上の水素もしくはＲ″′6 で置換されているＣ1
    −Ｃ7 −アルキル、無置換またはＣ1 −Ｃ4 −アルキル
    で置換されているＣ3 −Ｃ7 −シクロアルキル、フェニ
    ル、ピリジル、メチルピリジル、ピペリジン-4- イル、
    メチルピペリジン-4- イルまたはピロリン-1- イルであ
    るか、あるいはＲ′6 およびＲ″6 は、それらが結合し
    ている窒素原子と共に、無置換であるか、またはヒドロ
    キシメチルで、またはフリーであるかもしくは１もしく
    は２のＣ1 −Ｃ7 −アルキルで置換されているカルバモ
    イルで置換されているピロリジノ基を形成し、 Ｒ″′6 は水素、Ｃ1 −Ｃ7 −アルコキシ、フリーまた
    は１もしくは２のＣ1−Ｃ7 −アルキルで置換されてい
    るアミノ、フリーまたは１もしくは２のＣ1 −Ｃ7 −ア
    ルキルで置換されているか、または２つの置換基がそれ
    らが結合している窒素原子と共にピロリジノ、ピペリジ
    ノもしくはペルヒドロアゼピノを形成するカルバモイ
    ル、シアノ、フリーまたはＣ1 −Ｃ7 −アルキルもしく
    はベンジルでエステル化されているカルボキシ、フェニ
    ル、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキル、アダマンチル、また
    はピリジル、メチルピリジル、フラニル、テトラヒドロ
    フラニル、チエニル、メチルチエニル、ピロリジノ、ピ
    ペリジノおよびペルヒドロアゼピノ基から選択される複
    素環基であり、 Ｒ7 は、Ｃ1 −Ｃ7 −アルキル、フェニル、ベンジル、
    Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキル、Ｃ2 −Ｃ7 −アルケニ
    ル、Ｃ2 −Ｃ7 −ω−ハロゲノアルキル、Ｃ1 −Ｃ7 −
    ポリハロゲノアルキル、ω−ヒドロキシ（Ｃ2 −Ｃ7 ）
    アルキル、（Ｃ1−Ｃ6 ）アルキルカルボニル、ホルミ
    ル、フリーまたはＣ1 −Ｃ7 −アルキルもしくはベンジ
    ルでエステル化されているＣ1 −Ｃ7 −ω−カルボキシ
    アルキル、アミノ基がフリーであるか、１もしくは２の
    Ｃ1 −Ｃ7 −アルキルで置換されているか、またはアン
    モニウムイオンの形態にあるＣ2 −Ｃ7 −ω−アミノア
    ルキル、またはフリーまたは１もしくは２のＣ1 −Ｃ7
    アルキルで置換されているＣ1 −Ｃ7 −ω−カルバモイ
    ルアルキルであり、 Ｒ′7 は、無置換であるかもしくは４位において基Ｒ″
    7 で置換されているピペラジン-1- イル基、無置換であ
    るかもしくは４位において基Ｒ″′7 で置換されている
    ピペリジノ基、無置換であるかもしくは３位において基
    Ｒ″′7 で置換されているアゼチジン-1- イル、または
    無置換であるかもしくは基Ｒ″″7 で置換されているピ
    ロリジノ基であり、 Ｒ″7 は、Ｃ1 −Ｃ7 −アルキル、フェニル、ベンジ
    ル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルカルボニルまたはホルミル
    であり、 Ｒ″′7 は、Ｒ″7 またはフリーであるかもしくは保護
    基を有するアミノであり、 Ｒ″″7 は、Ｒ″′7 またはフリーであるかもしくはＣ
    1 −Ｃ7 −アルキルでエステル化されているカルボキシ
    基であり、 Ｒ8 およびＲ9 は、各々独立に、水素、Ｃ1 −Ｃ7 −ア
    ルキル、ベンジルまたはフェニルであり、Ｒ9 はまた、
    Ｃ3 −Ｃ4 位に二重結合が存在するＣ3 −Ｃ8−アルケ
    ン、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルカルボニル、ホルミル、
    （Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルチオカルボニル、シクロアルキ
    ルがＣ3 −Ｃ7 であるシクロアルキルカルボニル、シク
    ロアルキルがＣ3 −Ｃ7 であるシクロアルキルチオカル
    ボニル、ω−アミノ（Ｃ2 −Ｃ6 ）アルキルカルボニ
    ル、ω−ヒドロキシ（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルカルボニ
    ル、ω−ベンジルオキシ（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルカルボ
    ニル、フェノキシカルボニル、フェノキシチオカルボニ
    ル、チエノカルボニル、ピリジルカルボニル、メチルピ
    リジルカルボニル、Ｃ1 −Ｃ7 −アルコキシカルボニ
    ル、ベンゾイル、フェナセチル、基ＣＯ−ＣＲ10Ｒ′10
    −ＮＲ11Ｒ′11、基ＣＲ10Ｒ′10ＣＯＲ12、基（Ｃ
    Ｈ2 ）t ＣＯＲ12、基ＣＯ（ＣＨ2 ）t'ＣＯＲ12、無置
    換であるかもしくはＲ14およびＲ′14で置換されている
    カルバモイル、無置換であるかもしくはＲ14およびＲ′
    14で置換されているチオカルバモイル、またはピラゾリ
    ル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリ
    ジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジルおよび
    チアゾリル基から選択される複素環基であるか、あるい
    は、 Ｒ8 およびＲ9 は、それらが結合している窒素原子と共
    に、ヒダントイン、N-メチルヒダントイン、またはピロ
    ール-1- イル、Δ3-ピロリン-1- イル、ピロリジン-1-
    イル、イソインドリン-1- イルもしくはイソインドリン
    -2- イルから選択され、ベンゼン環が無置換であっても
    ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ7 −アルキル、トリフルオロメチル
    もしくはメトキシで置換されていてもよい複素環を形成
    し、 Ｒ10およびＲ′10は、各々独立に、水素、Ｃ1 −Ｃ7 −
    アルキルまたはベンジルであるか、あるいは、Ｒ10およ
    びＲ′10はそれらが結合している炭素原子と共にＣ3 −
    Ｃ7 −シクロアルキルを形成し、 Ｒ11およびＲ′11は、各々独立に、水素またはＣ1 −Ｃ
    7 −アルキルであり、 Ｒ12は、ヒドロキシル、Ｃ1 −Ｃ7 −アルコキシ、ある
    いは無置換または１もしくは２のＣ1 −Ｃ7 −アルキル
    で置換されているアミノであり、 Ｒ13は、水素、Ｃ1 −Ｃ7 −アルキル、フェニル、ベン
    ジル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルカルボニル、ホルミル、
    Ｃ1 −Ｃ7 −アルコキシカルボニルあるいは無置換また
    は１もしくは２のＣ1 −Ｃ7 −アルキルで置換されてい
    るカルバモイルであり、 Ｒ14およびＲ′14は、各々独立に、無置換もしくはＲ15
    で置換されているＣ1−Ｃ7 −アルキル、無置換もしく
    はＲ′15で置換されているフェニル、Ｃ3 −Ｃ7 −シク
    ロアルキルまたはアダマンチルであるか、あるいは、 Ｒ14およびＲ′14は、それらが結合している窒素原子と
    共に、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、アゼ
    チジン、ピロリジン、ピペリジンおよびペルヒドロアゼ
    ピンから選択される複素環であって、該複素環は無置換
    または１以上のメチル基、フェニル基、もしくはフリー
    であるかあるいは保護基を有しているアミノ基で置換さ
    れている複素環を形成し、 Ｒ15は、フェニル、ピリジル、ヒドロキシル、Ｃ1 −Ｃ
    7 −アルコキシ、フリーであるかまたは１もしくは２の
    Ｃ1 −Ｃ7 −アルキルで置換されているアミノ、または
    フリーであるかもしくはＣ1 −Ｃ7 アルキルでエステル
    化されているカルボキシであり、 Ｒ′15は、ヒドロキシル、あるいはフリーであるかまた
    は１もしくは２のＣ1−Ｃ7 −アルキルで置換されてい
    るアミノであり、 ｍは１または、Ｒ6 がハロゲン、Ｃ1 −Ｃ7 −アルキル
    もしくはＣ1 −Ｃ7 アルコキシである場合には、ｍは
    ２、３もしくは４であってもよく、あるいは、（Ｒ6 ）
    m はハロゲン、Ｃ1 −Ｃ7 −アルキルもしくはＣ1 −Ｃ
    7 アルコキシから選択される異なる意味を有するｍ個の
    置換基であってもよく、 ｐおよびｑは各々整数であって、それらの合計は３ない
    し６の間を変化してもよく、 ｔは２ないし５の間を変化し得る整数であり、 ｔ′は０ないし３の間を変化し得る整数であり、 Ｘは酸素、基Ｓ（Ｏ）n 、基ＮＲ13、または基Ｎ（Ｏ）
    Ｒ13であり、および、 ｎは０、１または２である。ただし、 Ｒ1 およびＲ2 が、ベンジル基で置換されているウレイ
    ド基、あるいは無置換またはフェニル、ベンジルまたは
    １もしくは２のＣ2 −Ｃ4 −アルキルで置換されている
    チオウレイド基を除いて上に定義される通りであり、 Ｒ3 およびＲ4 が、各々独立に、Ｃ1 −Ｃ6 −アルキ
    ル、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキル、フェニル、ベンジ
    ル、またはシクロアルキルがＣ3 −Ｃ7 であるシクロア
    ルキルメチルであるか、あるいは、 Ｒ3 およびＲ4 が、一緒に、Ｘが酸素、硫黄もしくは基
    ＮＲ13である基−（ＣＨ2 ）p Ｘ（ＣＨ2 ）q −を形成
    し、あるいは、 Ｒ3 およびＲ4 が、それらが結合する炭素と共に、任意
    に縮合している、飽和しくは不飽和Ｃ3 −Ｃ10炭化水素
    環を形成し、この炭化水素環は無置換であるか、または
    １以上のＣ1 −Ｃ7 アルキル基もしくはＣ3 −Ｃ5 −ス
    ピロシクロアルキルで置換されている場合には、 Ｒ5 およびＲ6 は、水素、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ7 −アル
    キル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、フリーで
    あるかまたは１もしくは２のＣ1 −Ｃ7 −アルキルで置
    換されているアミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシ
    ル、カルボニル、基ＯＲ7 、基ＳＲ7 、（Ｃ1 −Ｃ6 ）
    アルキルカルボニル、ホルミル、Ｃ1 −Ｃ7 −アルコキ
    シカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ
    カルボニル、基Ｒ′6 およびＲ″6 で置換されているカ
    ルバモイル、フリーまたは１もしくは２のＣ1 −Ｃ7 −
    アルキルで置換されているチオカルバモイル、スルファ
    モイル、アルキルがＣ1 −Ｃ7 であるアルキルスルファ
    モイルもしくはジアルキルスルファモイル、基ＳＯ
    2 Ｒ′7 、アルキルがＣ1 −Ｃ7 であるアルキルスルホ
    ンアミド、基ＣＯＲ′7 、基ＮＲ8 Ｒ9 、または基ＣＯ
    −ＮＨ−ＣＨ（Ｒ10）−ＣＯＲ12以外のものであり、適
    当であるならば、置換基Ｒ5 および／またはＲ6 の一部
    を形成するフェニル基は無置換であっても、Ｃ1 −Ｃ7
    −アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、ハロゲ
    ン、スルファモイル、アルキルがＣ2 −Ｃ7 であるアル
    キルスルファモイル、カルボキシ、アルキルがＣ1 −Ｃ
    7 であるアルコキシカルボニル、Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル
    カルボニルオキシ、ホルミルオキシもしくはイミダゾリ
    ルで一置換もしく多置換されていてもよく、この置換基
    Ｒ5 および／またはＲ6 においては、 Ｒ′6 およびＲ″6 は、各々独立に、水素、無置換また
    はＲ″′6 で置換されているＣ1 −Ｃ7 −アルキル、フ
    ェニル、ピリジル、メチルピリジル、ピペリジン-4- イ
    ルまたはメチルピペリジン-4- イルであり、 Ｒ″′6 は水素、シアノ、フリーまたはＣ1 −Ｃ7 −ア
    ルキルもしくはベンジルでエステル化されているカルボ
    キシ、フェニル、ピリジル、メチルピリジル、あるいは
    フリーまたは１もしくは２のＣ1 −Ｃ7 −アルキルで置
    換されているアミノであり、 Ｒ7 は、Ｃ1 −Ｃ7 −アルキル、フェニル、ベンジル、
    Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキル、Ｃ2 −Ｃ4 −アルケニ
    ル、ω−ハロゲノ−Ｃ2 −Ｃ7 −アルキル、ポリハロゲ
    ノ−Ｃ2 −Ｃ7 −アルキル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルカ
    ルボニル、ホルミル、フリーまたはＣ1 −Ｃ4 −アルキ
    ルもしくはベンジルでエステル化されているω−カルボ
    キシ−Ｃ1 −Ｃ7 −アルキル、あるいはアミノ基がフリ
    ーであるか、１もしくは２のＣ1 −Ｃ4 −アルキルで置
    換されているか、またはアンモニウムイオンの形態にあ
    るω−アミノ−Ｃ2 −Ｃ7 −アルキルであり、 Ｒ′7 は、無置換であるかもしくは４位において基Ｒ″
    7 で置換されているピペラジン-1- イル基、無置換であ
    るかもしくは４位において基Ｒ″′7 で置換されている
    ピペリジノ基、または無置換であるかもしくは３位にお
    いて基Ｒ″′7で置換されているアゼチジン-1- イルで
    あり、 Ｒ″7 は、Ｃ1 −Ｃ4 −アルキル、フェニル、ベンジル
    または（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキルカルボニルであり、 Ｒ″′7 は、Ｒ″7 またはフリーであるかもしくは保護
    基を有するアミノであり、 Ｒ8 およびＲ9 は、各々独立に、水素、Ｃ1 −Ｃ7 −ア
    ルキル、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ9 はまた、
    （Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルカルボニル、ホルミル、シクロ
    アルキルがＣ3 −Ｃ7 であるシクロアルキルカルボニ
    ル、シクロアルキルがＣ3 −Ｃ7 であるシクロアルキル
    チオカルボニル、ω−アミノ（Ｃ2 −Ｃ3）アルキルカ
    ルボニル、ω−ヒドロキシ（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキルカル
    ボニル、ω−ベンジルオキシ（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキルカ
    ルボニル、フェノキシカルボニル、チエノカルボニル、
    ピリジルカルボニル、メチルピリジルカルボニル、Ｃ1
    −Ｃ4 −アルコキシカルボニル、ベンゾイル、基ＣＯ−
    ＣＨ（Ｒ10）−ＮＲ11Ｒ′11、基ＣＨ（Ｒ10）ＣＯ2 Ｒ
    11、基（ＣＨ2 ）t'' ＣＯＲ12、基ＣＯ（ＣＨ2 ）t' '
    ＣＯＲ12、または無置換であるか、あるいはフェニルま
    たは１もしくは２のＣ1 −Ｃ4 −アルキルで置換されて
    いるカルバモイルｔ″は１ないし３をとり得る整数であ
    り、 Ｒ10は、水素、Ｃ1 −Ｃ4 −アルキルまたはベンジルで
    あり、 Ｒ11およびＲ′11は、各々独立に、水素またはＣ1 −Ｃ
    4 −アルキルであり、 Ｒ12は、ヒドロキシル、Ｃ1 −Ｃ4 −アルコキシ、ある
    いは無置換または１もしくは２のＣ1 −Ｃ4 −アルキル
    で置換されているアミノであり、 Ｒ13は、水素、Ｃ1 −Ｃ4 −アルキル、フェニル、ベン
    ジル、（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキルカルボニル、ホルミル、
    Ｃ1 −Ｃ4 −アルコキシカルボニルあるいは無置換また
    は１もしくは２のＣ1 −Ｃ4 −アルキルで置換されてい
    るカルバモイルである。）
  2. 【請求項２】Ｒ1 が、インドールの５位の塩素もしくは
    フッ素原子、またはエトキシ基であり、Ｒ2 が水素であ
    る請求項１記載の式（Ｉ）で表わされる化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ3 およびＲ4 が、それらが結合している
    炭素原子と共にＣ3 −Ｃ12炭化水素環を形成する請求項
    １または２に記載の式（Ｉ）で表わされる化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ3 およびＲ4 が、それらが結合している
    炭素原子と共に、シクロヘプタン、アダマンタン、トリ
    シクロ［ 5.2.1.02,6 ］デク-8- エン、ビシクロ［2.2.
    1 ］ヘプタン、ビシクロ［3.3.1 ］ノナン、または無置
    換であるかあるいはＣ3 −Ｃ5 −スピロシクロアルキル
    または１もしくは２のＣ1 −Ｃ7 −アルキル基で置換さ
    れているシクロヘキサンを形成する請求項３記載の式
    （Ｉ）で表わされる化合物。
  5. 【請求項５】Ｒ3 およびＲ4 が、それらが結合している
    炭素原子と共に、メトキシ、エトキシおよび2-メトキシ
    エトキシで置換されているシクロヘキサンを形成する請
    求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｒ5 がオルソメトキシ基であり、パラ位に
    あるＲ6 が（ピペリジン-1- イル）カルボキサミド、
    （2-シアノプロプ-2- イル）カルボニル、ピロリジン-1
    - イル、3,3-ジエチルグアニジノおよびN',N'-ジエチル
    チオウレイドより選択される基である請求項１記載の式
    （Ｉ）で表わされる化合物。
  7. 【請求項７】請求項１記載の化合物（Ｉ）の調製方法で
    あって、 １）下記式で表わされるベンゼンスルホニルハライド 【化２】 （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素であ
    り、Ｒ′5 およびＲVIはそれぞれ（Ｉ）について上に定
    義されるＲ5 およびＲ6 のいずれかであるか、もしくは
    Ｒ5 およびＲ6 の前駆基である）を下記式で表わされる
    ３位で二置換されている1,3-ジヒドロ- インドール-2-
    オンと反応させ、 【化３】 （ここで、Ｒ′1 、Ｒ′2 、Ｒ′3 およびＲ′4 はそれ
    ぞれ（Ｉ）について上に定義されるＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 お
    よびＲ4 のいずれかであるか、もしくはＲ1 、Ｒ2 、Ｒ
    3 およびＲ4 の前駆基である） ２）Ｒ′1 ＝Ｒ1 、Ｒ′2 ＝Ｒ2 、Ｒ′3 ＝Ｒ3 、Ｒ′
    4 ＝Ｒ4 、Ｒ′5 ＝Ｒ5 およびＲVI＝Ｒ6 である場合に
    は、得られた式（Ｉ）の化合物を単離し、 ３）あるいは、基Ｒ′1 、Ｒ′2 、Ｒ′3 、Ｒ′4 、
    Ｒ′5 およびＲVIの１つがそれぞれＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、
    Ｒ4 、Ｒ5 および／またはＲ6 の前駆基である場合に
    は、式（Ｉ）で表わされる化合物を調製するために、工
    程１）で得られた化合物に基Ｒ′1 、Ｒ′2 、Ｒ′3 、
    Ｒ′4 、Ｒ′5 およびＲVIの１つをそれぞれＲ1 、
    Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 に変換する処理を施
    し、および ４）適当であるならば、得られた式（Ｉ）の化合物をそ
    の塩の１つに変換する、ことを包含する方法。
  8. 【請求項８】請求項１ないし６のいずれか１項に記載の
    化合物を活性成分として含有する医薬組成物。
  9. 【請求項９】請求項１ないし６のいずれか１項に記載の
    化合物を他の活性成分と共に含有する医薬組成物。
  10. 【請求項１０】請求項１ないし６のいずれか１項に記載
    の２種の化合物を含有する医薬組成物であって、該化合
    物の１種はリセプターＶ1 の特異アンタゴニストであ
    り、かつ他の１種はリセプターＶ2 の特異アンタゴニス
    トである組成物。
  11. 【請求項１１】請求項１ないし６のいずれか１項に記載
    の２種の化合物を含有する医薬組成物であって、該化合
    物の１種はリセプターＶ1 の特異アンタゴニストであ
    り、かつ他の１種はオシトシンの特異アンタゴニストで
    ある組成物。
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