WO2009131065A1 - アリールスルホニル誘導体を有効成分とする長鎖脂肪酸伸長酵素阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
J.Lipid Res.,43(6),911-920頁(2002年) Cell,126:691-699頁(2006年)
(1) 式(I)
Wは、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又は-N(R1)(R2)を表し、
R1及びR2は、各々独立して、水素原子、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルを表すか、又はR1及びR2が一緒になって、それらが結合する窒素原子とともに含窒素複素環を形成し、
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又は含窒素複素環は、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、スルホ、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、アミノ(該アミノは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、カルバモイル(該カルバモイルは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、スルファニル(該スルファニルは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1置換されていてもよい)、C1-6アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル(該スルファモイルは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、C1-6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルバモイルアミノ(該カルバモイルアミノは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、C1-6アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルキルオキシ及びヘテロアラルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Xは、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルを表し、該基は、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、スルホ、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、アミノ(該アミノは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、カルバモイル(該カルバモイルは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、スルファニル(該スルファニルは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1置換されていてもよい)、C1-6アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル(該スルファモイルは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、C1-6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルバモイルアミノ(該カルバモイルアミノは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、C1-6アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルキルオキシ及びヘテロアラルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Yは、式(II-1)、式(II-2)、式(II-3)又は式(II-4)を表し、
ここで、式(II-1)から式(II-4)における任意の水素原子は、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル又はC3-8シクロアルキルで置換されていてもよく、
Zは、水素原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、スルホ、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、アミノ(該アミノは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、カルバモイル(該カルバモイルは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、スルファニル(該スルファニルは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1置換されていてもよい)、C1-6アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル(該スルファモイルは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、C1-6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルバモイルアミノ(該カルバモイルアミノは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、C1-6アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルキルオキシ及びヘテロアラルキルオキシからなる群から選択される基を表し、
A1、A2、A3及びA4は、各々独立して、CH又はNを表し、但し、A1、A2、A3及びA4のうち少なくとも3つはCHである]で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とする長鎖脂肪酸伸長酵素(LCE)阻害剤を提供する。
(2) 式(I)で表される阻害剤を含有する医薬組成物、
(3) 式(I)で表される阻害剤を有効成分とする、糖尿病、肥満症又は非アルコール性脂肪肝の予防剤又は治療剤、
(4) 長鎖脂肪酸伸長酵素に関連する疾患の治療のために治療活性物質として使用される、(1)に記載の阻害剤、
(5) 後述する式(I-1)で表される化合物、をも提供する。
R3aは、水素原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルを表し、
R3bは、水素原子、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルを表し、但し、R3a-O-は、炭素原子上に結合しており、
R4は、水素原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシを表し、
R5は、イソプロピル又はイソプロピルオキシを表し、
R6は、水素原子又はC1-6アルキルを表し、
R7は、水素原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルファニル、C1-6アルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスルファニル又はアリールスルホニルを表し、
A1、A2及びA3及がCHであり、A4がN、
A1、A2及びA4及がCHであり、A3がN、
A1、A3及びA4及がCHであり、A2がN、
A2、A3及びA4及がCHであり、A1がN、
A1、A2、A3及びA4のいずれもCH、
が例示され、好ましくは、
A1、A2、A3及びA4のいずれもCHが推奨される。
Y1は、式(II-2)又は式(II-3)を表し、
X1は、式(X-1)、式(X-2)又は式(X-3)を表し、
W、Z、A1、A2、A3及びA4は、前記に同じである]で表される化合物が挙げられる。
3-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルスルホニル)-N-(4-イソプロポキシフェニル)ベンズアミド、
3-{[3-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]スルホニル}-N-(4-イソプロポキシフェニル)ベンズアミド、
3-{[3-(1,3-ベンズオキサゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]スルホニル}-N-(4-イソプロポキシフェニル)ベンズアミド、
1-[(3-{[(4-イソプロピルフェニル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド、
3-{[3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]スルホニル}-N-(4-イソプロピルフェニル)ベンズアミド、
3-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルスルホニル)-N-(3-メトキシピリジン-2-イル)ベンズアミド、
3-{[3-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]スルホニル}-N-(3-メトキシピリジン-2-イル)ベンズアミド、
N-ベンジル-1-[(3-{[(3-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド、
3-イソプロポキシ-5-{[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)ベンゾイル]アミノ}-1H-ピラゾール 塩酸塩、
3-イソプロポキシ-5-({3-[(2-メチルピロリジン-1-イル)スルホニル]ベンゾイル}アミノ)-1H-ピラゾール 塩酸塩、
5-[(3-{[3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]スルホニル}ベンゾイル)アミノ]-3-イソプロポキシ-1H-ピラゾール 塩酸塩、
5-({3-[(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)スルホニル]ベンゾイル}アミノ)-3-イソプロポキシ-1H-ピラゾール 塩酸塩、
5-({3-[(4-フルオロピペリジン-1-イル)スルホニル]ベンゾイル}アミノ)-3-イソプロポキシ-1H-ピラゾール 塩酸塩、
5-({3-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)スルホニル]ベンゾイル}アミノ)-3-イソプロポキシ-1H-ピラゾール 塩酸塩、
3-イソプロポキシ-5-{[3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンゾイル]アミノ}-1H-ピラゾール 塩酸塩、
N-(3-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド、
N-(4-イソプロピルフェニル)-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド、
N-(2-メトキシフェニル)-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド、
N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド、
N-(3-メトキシピリジン-2-イル)-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド、
N-(6-イソプロポキシピリジン-3-イル)-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド、
N-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド、
N-(3-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ピリジン-2-イルスルホニル)ベンズアミド、
N-(3-エトキシ-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ピリジン-2-イルスルホニル)ベンズアミド、
N-(3-プロポキシ-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ピリジン-2-イルスルホニル)ベンズアミド、
N-(3-ブトキシ-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ピリジン-2-イルスルホニル)ベンズアミド、
3-(シクロヘキシルスルホニル)-N-(4-イソプロポキシフェニル)ベンズアミド、
N-(4-イソプロピルフェニル)-2-メトキシ-5-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド、
4-イソプロポキシ-N-[3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンジル]ベンズアミド、及び
N-(4-イソプロポキシフェニル)-2-[3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェニル]アセトアミド等が例示される。
本発明に係る化合物は、例えば下記の製造方法又は実施例に示す方法により製造することができる。ただし、本発明に係る化合物の製造方法はこれらの例に限定されるものではない。
式(I)で表される化合物は、以下の方法で調製可能である。
化合物1と化合物2とを有機溶媒中、塩基、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(以下、「Pd2(dba)3」という)及び(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(以下、「Xantphos」という)の存在下で反応を行うことにより、化合物3を得る。
化合物3をメタノール中で塩化チオニルと反応を行い、化合物4を得る。
化合物4を、酸化することにより化合物5を得る。
2~10モルが例示され、通常、室温で1~24時間反応を行えばよい。
2~6モルが例示され、通常、室温で1~24時間反応を行えばよい。
化合物5のエステルを加水分解して化合物6とする。加水分解の方法は、特に限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリを、等モルから過剰モル用い、メタノール、エタノール等の低級アルコール中で行えばよい。
化合物6と化合物7とを、塩基の存在下、アミド化することにより、式(I-a)で表される化合物を得る。
製造方法2は、式(I-b)で表される化合物の製造方法である。
化合物8を有機溶媒中、塩基存在下で化合物7とアミド化反応を行い、化合物9を得る。
化合物9と化合物10とを工程5に準じて有機溶媒中で縮合を行い、式(I-b)で表される化合物を得る。
化合物5を還元剤を用いて還元を行い、化合物11を得る。還元の方法は、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を用いて従来公知の方法によりエステル部分の還元を行えばよい。
化合物11とフタルイミドとを、光延反応により縮合し化合物12を得る。
化合物12を反応溶媒中、ヒドラジン処理を行い化合物13とする。
化合物13と化合物14とを工程5に準じて反応を行い、式(I-c)で表される化合物を得る。
化合物13と化合物15とを工程6に準じて反応を行い、式(I-d)で表される化合物を得る。
化合物13と化合物16とを工程6に準じて反応を行い、式(I-e)で表される化合物を得る。
また本発明は本発明に係る化合物(I)又はそれらの薬学的に許容されうる塩を、その状態の治療又は予防に有用であるとして知られた他の薬剤の治療的又は予防的に有効な量と組み合わせて投与することからなる高脂血症又は異常脂質血症の治療法又は予防法に関する。
通常の内科医、獣医又は臨床医は病状進行を治療し、予防し、阻止し、抑制し又は停止させるに必要な効果的薬物量を容易に決定し処理することができる。
NMR測定における略号の意味を以下に示す。
s:シングレット
d:ダブレット
dd:ダブル ダブレット
t:トリプレット
dt:ダブル トリプレット
q:クァルテット
m:マルチプレット
br:ブロード
J:カップリング定数
Hz:ヘルツ
DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド
N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-[(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イルスルホニル]ベンズアミド
参考例1で得られた化合物(80.0mg)のTHF(3.0mL)溶液に、(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン・1塩酸塩(76.6mg)およびトリエチルアミン(0.16mL)を順次加え、室温にて一終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、水にて3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHバイオタージカラム、酢酸エチル/ヘキサン=0%-80%、グラジェント)にて精製し、表題化合物(80.0mg、85%)を白色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23-1.39(7H,m),1.66-1.78(1H,m),3.19(1H,d,J=9.8Hz),3.38(1H,d,J=9.8Hz),3.65(1H,d,J=7.8Hz),3.82(1H,d,J=7.8Hz),4.41-4.59(3H,m),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.54(2H,d,J=8.8Hz),7.63(1H,t,J=7.8Hz),7.95(1H,d,J=7.8Hz),8.13(1H,d,J=7.8Hz),8.26(1H,s),8.29(1H,s)
3-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルスルホニル)-N-(4-イソプロポキシフェニル)ベンズアミド
参考例1で得られた化合物および2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを原料として用い、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.95-1.04(1H,m),1.18-1.27(1H,m),1.34(6H,d,J=6.3Hz),1.53-1.66(3H,m),1.69-1.78(1H,m),2.49(1H,s),3.01-3.13(2H,m),4.22(1H,s),4.49-4.57(1H,m),6.90(2H,d,J=8.8Hz),7.56(2H,d,J=8.8Hz),7.64(1H,t,J=7.8Hz),7.97(1H,d,J=7.8Hz),8.03(1H,s),8.14(1H,d,J=7.8Hz),8.26(1H,s)
N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-(1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イルスルホニル)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
参考例1で得られた化合物および4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンを原料として用い、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(6H,d,J=5.9Hz),2.80-2.87(2H,m),3.50-3.56(2H,m),4.31(2H,s),4.50-4.58(1H,m),6.92(2H,d,J=8.8Hz),7.35(1H,s),7.53(2H,d,J=8.8Hz),7.63-7.69(1H,m),7.76-7.80(1H,m),7.96-8.01(1H,m),8.08-8.12(1H,m),8.22-8.25(1H,m)
3-(4-アザトリシクロ[4.3.1.13,8]ウンデク-4-イルスルホニル)-N-(4-イソプロポキシフェニル)ベンズアミド
参考例1で得られた化合物および4-アザトリシクロ[4.3.1.13,8]ウンデカンを原料として用い、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34(6H,d,J=6.3Hz),1.39-1.63(7H,m),1.76-1.96(6H,m),2.21-2.29(1H,m),3.41-3.47(2H,m),4.40-4.46(1H,m),4.49-4.58(1H,m),6.91(2H,d,J=8.8Hz),7.55(2H,d,J=8.8Hz),7.64(1H,t,J=7.8Hz),7.92-8.00(2H,m),8.11(1H,d,J=7.8Hz),8.26(1H,s)
3-{[3-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]スルホニル}-N-(4-イソプロポキシフェニル)ベンズアミド
参考例1で得られた化合物および2-ピペリジン-3-イル-1H-ベンズイミダゾールを原料として用い、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28(6H,d,J=5.9Hz),1.36-1.50(1H,m),1.60-1.78(2H,m),2.00-2.10(1H,m),2.27-2.39(1H,m),2.83-2.94(1H,m),3.34-3.48(2H,m),3.89-3.98(1H,m),4.40-4.48(1H,m),6.76(2H,d,J=8.8Hz),7.31-7.37(2H,m),7.41(1H,t,J=8.0Hz),7.50(2H,d,J=8.8Hz),7.53-7.58(2H,m),7.61(1H,d,J=8.0Hz),7.99(1H,d,J=8.0Hz),8.09(1H,s)
3-{[(ジシクロプロピルメチル)アミノ]スルホニル}-N-(4-イソプロポキシフェニル)ベンズアミド
参考例1で得られた化合物および1,1-ジシクロプロピルメタンアミンを原料として用い、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.06-0.16(2H,m),0.21-0.33(4H,m),0.41-0.50(2H,m),0.75-0.86(2H,m),1.34(6H,d,J=5.9Hz),4.49-4.56(1H,m),4.99(1H,d,J=7.0Hz),6.89(2H,d,J=9.0Hz),7.54(2H,d,J=9.0Hz),7.60(1H,t,J=7.8Hz),8.00-8.05(2H,m),8.10(1H,d,J=7.8Hz),8.37-8.39(1H,m)
3-{[3-(1,3-ベンズオキサゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]スルホニル}-N-(4-イソプロポキシフェニル)ベンズアミド
参考例1で得られた化合物および2-ピペリジン-3-イル-1,3-ベンズオキサゾールを原料として用い、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34(6H,d,J=6.3Hz),1.63-1.76(1H,m),1.76-1.90(1H,m),1.91-2.00(1H,m),2.25-2.33(1H,m),2.46-2.57(1H,m),2.75-2.84(1H,m),3.24-3.35(1H,m),3.78-3.88(1H,m),4.16-4.24(1H,m),4.49-4.58(1H,m),6.91(2H,d,J=7.8Hz),7.29-7.35(2H,m),7.47-7.57(3H,m),7.62-7.71(2H,m),7.79-7.85(1H,m),7.93-7.98(1H,m),8.11-8.17(1H,m),8.22(1H,s)
N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-{[(1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]スルホニル}ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
参考例1で得られた化合物および(1S,4S)-2-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを原料として用い、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.17-4.32(8H,m),1.33(6H,d,J=6.3Hz),2.83(3H,s),4.46-4.56(1H,m),6.82-6.91(2H,m),7.48-7.69(3H,m),7.92-8.00(1H,m),8.12-8.19(1H,m),8.31(1H,s)
N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-{[2-(フェノキシメチル)モルホリン-4-イル]スルホニル}ベンズアミド
参考例1で得られた化合物および2-(フェノキシメチル)モルホリンを原料として用い、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34(6H,d,J=6.3Hz),2.33-2.41(1H,m),2.48-2.58(1H,m),3.57-3.64(1H,m),3.70-3.84(2H,m),3.87-4.03(4H,m),4.49-4.57(1H,m),6.84-6.92(4H,m),6.93-6.98(1H,m),7.24-7.30(2H,m),7.53(2H,d,J=8.6Hz),7.69(1H,t,J=7.8Hz),7.87-7.94(2H,m),8.16(1H,d,J=7.8Hz),8.20(1H,s)
N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イルスルホニル]ベンズアミド
参考例1で得られた化合物および(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを原料として用い、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34(6H,d,J=6.3Hz),1.62-1.69(1H,m),1.71-1.77(1H,m),3.19-3.25(1H,m),3.41(1H,d,J=9.8Hz),3.68(1H,dd,J=7.8,1.6Hz),3.85(1H,d,J=7.8Hz),4.47-4.57(3H,m),6.90(2H,d,J=9.0Hz),7.54(2H,d,J=9.0Hz),7.66(1H,t,J=7.8Hz),7.98(1H,d,J=7.8Hz),8.01(1H,s),8.14(1H,d,J=7.8Hz),8.29(1H,s)
N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-{[3-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]スルホニル}ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
参考例1で得られた化合物および3-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジンを原料として用い、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(6H,d,J=6.3Hz),1.52-1.65(1H,m),1.68-1.82(1H,m),1.83-1.92(1H,m),1.95-2.04(1H,m),2.33-2.42(1H,m),2.73(1H,t,J=11.3Hz),2.98-3.09(1H,m),3.70(3H,s),3.81-3.89(1H,m),3.92-4.00(1H,m),4.47-4.55(1H,m),6.86(2H,d,J=8.8Hz),7.53(2H,d,J=8.8Hz),7.61(1H,t,J=7.8Hz),7.84(1H,d,J=7.8Hz),8.12(1H,d,J=7.8Hz),8.16-8.21(2H,m),8.73(1H,s)
3-(オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イルスルホニル)-N-(4-イソプロポキシフェニル)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
参考例1で得られた化合物およびオクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジンを原料として用い、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(6H,d,J=6.3Hz),1.83-2.31(4H,m),2.51-4.24(9H,m),4.47-4.57(1H,m),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.58(2H,d,J=8.8Hz),7.65(1H,t,J=7.8Hz),7.89(1H,d,J=7.8Hz),8.02-8.13(2H,m),9.27(1H,s)
N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-(オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イルスルホニル)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
参考例1で得られた化合物およびオクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジンを原料として用い、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(6H,d,J=5.9Hz),1.42-2.05(6H,m),2.62-2.73(1H,m),2.92-3.06(2H,m),3.13-3.27(2H,m),3.39-3.49(2H,m),3.76-3.86(2H,m),4.47-4.55(1H,m),6.87(2H,d,J=8.8Hz),7.58-7.65(3H,m),7.88(1H,d,J=7.8Hz),8.03-8.08(2H,m),9.35(1H,s)
N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-{[3-(モルホリン-4-イルメチル)ピペリジン-1-イル]スルホニル}ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
参考例1で得られた化合物および4-(ピペリジン-3-イルメチル)モルホリンを原料として用い、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.12-1.80(8H,m),1.33(6H,d,J=6.3Hz),2.17-2.30(1H,m),2.60-2.82(3H,m),3.06-3.14(1H,m),3.47-3.56(1H,m),3.66-3.76(1H,m),3.92-4.04(4H,m),4.47-4.56(1H,m),6.88(2H,d,J=9.0Hz),7.58-7.68(3H,m),7.87(1H,d,J=7.8Hz),8.25(1H,d,J=7.8Hz),8.37(1H,s),9.23(1H,s)
3-[(4-フルオロピペリジン-1-イル)スルホニル]-N-(4-イソプロポキシフェニル)ベンズアミド
参考例1で得られた化合物および4-フルオロピペリジンを原料として用い、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34(6H,d,J=6.3Hz),1.81-2.03(4H,m),2.84-2.98(2H,m),3.34-3.44(2H,m),4.49-4.58(1H,m),4.66-4.85(1H,m),6.91(2H,d,J=9.0Hz),7.54(2H,d,J=9.0Hz),7.68(1H,t,J=7.8Hz),7.85-7.95(2H,m),8.13(1H,d,J=7.8Hz),8.20(1H,s)
3-(2-アザビシクロ[2.2.2]オクト-2-イルスルホニル)-N-(4-イソプロポキシフェニル)ベンズアミド
参考例1で得られた化合物および2-アザビシクロ[2.2.2]オクタンを原料として用い、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34(6H,d,J=6.3Hz),1.44-1.91(9H,m),3.32(2H,s),3.87(1H,s),4.49-4.58(1H,m),6.91(2H,d,J=9.0Hz),7.55(2H,d,J=9.0Hz),7.64(1H,t,J=7.8Hz),7.94-8.02(2H,m),8.12(1H,d,J=7.8Hz),8.27(1H,s)
3-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)スルホニル]-N-(4-イソプロポキシフェニル)ベンズアミド
参考例1で得られた化合物および4,4-ジフルオロピペリジンを原料として用い、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34(6H,d,J=6.3Hz),2.00-2.14(4H,m),3.17-3.28(4H,m),4.48-4.59(1H,m),6.91(2H,d,J=9.0Hz),7.53(2H,d,J=9.0Hz),7.68(1H,t,J=7.8Hz),7.85-7.96(2H,m),8.13(1H,d,J=7.8Hz),8.22(1H,s)
N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-[(3-メトキシピペリジン-1-イル)スルホニル]ベンズアミド
参考例1で得られた化合物および3-メトキシピペリジンを原料として用い、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22-1.38(1H,m),1.34(6H,d,J=5.9Hz),1.45-1.65(1H,m),1.74-1.92(2H,m),2.52-2.71(2H,m),3.28-3.41(2H,m),3.36(3H,s),3.51-3.61(1H,m),4.47-4.60(1H,m),6.91(2H,d,J=9.0Hz),7.54(2H,d,J=9.0Hz),7.66(1H,t,J=7.8Hz),7.88-7.99(2H,m),8.11-8.17(1H,m),8.21(1H,s)
3-[(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)スルホニル]-N-(4-イソプロポキシフェニル)ベンズアミド
参考例1で得られた化合物および3,3-ジフルオロピペリジンを原料として用い、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34(6H,d,J=6.3Hz),1.73-1.82(2H,m),1.83-1.97(2H,m),3.11-3.19(2H,m),3.31-3.41(2H,m),4.48-4.58(1H,m),6.90(2H,d,J=9.0Hz),7.53(2H,d,J=9.0Hz),7.67(1H,t,J=7.8Hz),7.90-7.98(2H,m),8.14(1H,d,J=7.8Hz),8.21(1H,s)
N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-{[3-(ピリジン-3-イルメトキシ)ピペリジン-1-イル]スルホニル}ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
参考例1で得られた化合物および3-[(ピペリジン-3-イルオキシ)メチル]ピリジンを原料として用い、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(6H,d,J=5.9Hz),1.46-1.64(2H,m),1.77-1.93(2H,m),2.86-3.00(2H,m),3.16-3.25(1H,m),3.35-3.43(1H,m),3.57-3.66(1H,m),4.47-4.57(1H,m),4.62(1H,d,J=12.9Hz),4.70(1H,d,J=12.9Hz),6.87(2H,d,J=8.6Hz),7.55(2H,d,J=8.6Hz),7.60-7.67(2H,m),7.84-7.91(1H,m),8.07-8.15(2H,m),8.24(1H,s),8.52(1H,s),8.57-8.62(1H,m),8.66(1H,s)
N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-{[3-(ピリジン-2-イルメトキシ)ピペリジン-1-イル]スルホニル}ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
参考例1で得られた化合物および2-[(ピペリジン-3-イルオキシ)メチル]ピリジンを原料として用い、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(6H,d,J=5.9Hz),1.49-1.63(2H,m),1.78-1.93(2H,m),2.88-3.01(2H,m),3.13-3.22(1H,m),3.33-3.41(1H,m),3.62-3.70(1H,m),4.47-4.56(1H,m),4.85(2H,s),6.88(2H,d,J=9.0Hz),7.49-7.66(4H,m),7.74-7.78(1H,m),7.86-7.91(1H,m),8.06-8.12(1H,m),8.12-8.18(1H,m),8.26(1H,s),8.57(1H,s),8.64-8.69(1H,m)
N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-[(3-オキソ-2,3,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-イル)スルホニル]ベンズアミド
参考例1で得られた化合物および4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3(2H)-オンを原料として用い、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.25(6H,d,J=6.3Hz),2.64-2.74(2H,m),3.42-3.50(2H,m),3.98(2H,s),4.52-4.62(1H,m),6.91(2H,d,J=8.8Hz),7.63(2H,d,J=8.8Hz),7.78(1H,t,J=7.8Hz),8.01(1H,d,J=7.8Hz),8.26(1H,d,J=7.8Hz),8.34(1H,s),10.38(1H,s),11.46(1H,s)
N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-{[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]スルホニル}ベンズアミド
参考例1で得られた化合物および(2S)-2-メチルピロリジンを原料として用い、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,d,J=6.3Hz),1.34(6H,d,J=6.3Hz),1.46-1.62(2H,m),1.65-1.77(1H,m),1.79-1.92(1H,m),3.10-3.21(1H,m),3.40-3.51(1H,m),3.69-3.81(1H,m),4.47-4.58(1H,m),6.90(2H,d,J=8.6Hz),7.55(2H,d,J=8.6Hz),7.64(1H,t,J=7.8Hz),7.94-8.04(2H,m),8.12(1H,d,J=7.8Hz),8.26(1H,s)
N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]スルホニル}ベンズアミド
参考例1で得られた化合物および(2R)-2-メチルピロリジンを原料として用い、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,d,J=6.3Hz),1.34(6H,d,J=6.3Hz),1.46-1.62(2H,m),1.65-1.77(1H,m),1.79-1.92(1H,m),3.10-3.21(1H,m),3.40-3.51(1H,m),3.69-3.81(1H,m),4.47-4.58(1H,m),6.90(2H,d,J=8.6Hz),7.55(2H,d,J=8.6Hz),7.64(1H,t,J=7.8Hz),7.94-8.04(2H,m),8.12(1H,d,J=7.8Hz),8.26(1H,s)
3-({[2-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)プロピル]アミノ}スルホニル)-N-(4-イソプロポキシフェニル)ベンズアミド
参考例1で得られた化合物および2-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)プロパン-1-アミンを原料として用い、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25-1.33(9H,m),3.16-3.37(3H,m),4.43-4.55(1H,m),6.23(1H,s),6.80-6.88(2H,m),7.10-7.21(2H,m),7.35-7.46(3H,m),7.52(2H,d,J=7.8Hz),7.75-7.85(1H,m),7.99(1H,d,J=7.8Hz),8.26(1H,s),8.64-8.84(1H,m)
3-{[(2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル]スルホニル}-N-(4-イソプロピルフェニル)ベンズアミド
(2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジン(50mg)のクロロホルム(1.0mL)溶液に、トリエチルアミン(0.050mL)、参考例2で得られた化合物(50mg)を順次加え、室温にて1時間攪拌した。反応液を濃縮後、逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル:H2O)=10%-95%、グラジェント)で精製し、表題化合物(59mg、100%)を白色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.17(6H,d,J=6.3Hz),1.22(6H,d,J=7.0Hz),1.45-1.60(2H,m),2.02-2.16(2H,m),2.82-2.95(1H,m),3.98-4.09(2H,m),7.18-7.26(2H,m),7.54(2H,d,J=8.2Hz),7.55-7.65(1H,m),7.91(1H,s),7.94-8.01(1H,m),8.03(1H,d,J=7.4Hz),8.25(1H,s)
3-(アゼパン-1-イルスルホニル)-N-(4-イソプロピルフェニル)ベンズアミド
参考例2で得られた化合物およびヘキサメチレンアミンを原料として用い、実施例26に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(6H,d,J=6.8Hz),1.54-1.78(8H,m),2.86-2.98(1H,m),3.30(4H,t,J=5.9Hz),7.25(2H,d,J=7.8Hz),7.57(2H,d,J=8.3Hz),7.64(1H,t,J=7.8Hz),7.92(1H,s),7.95(1H,d,J=7.8Hz),8.10(1H,d,J=7.3Hz),8.22(1H,s)
N-(4-イソプロピルフェニル)-3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
参考例2で得られた化合物およびピロリジンを原料として用い、実施例26に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22(6H,d,J=7.0Hz),1.74(4H,t,J=6.6Hz),2.82-2.96(1H,m),3.22(4H,t,J=6.6Hz),7.21(2H,d,J=8.6Hz),7.55(2H,d,J=8.6Hz),7.63(1H,t,J=7.8Hz),7.94(1H,d,J=7.8Hz),8.07(1H,s),8.11(1H,d,J=7.8Hz),8.23(1H,s)
N-(4-イソプロピルフェニル)-3-(モルホリン-4-イルスルホニル)ベンズアミド
参考例2で得られた化合物およびモルホリンを原料として用い、実施例26に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22(6H,d,J=7.0Hz),2.81-2.94(1H,m),2.99(4H,t,J=4.7Hz),3.70(4H,t,J=4.7Hz),7.22(2H,d,J=8.2Hz),7.53(2H,d,J=8.2Hz),7.66(1H,t,J=7.8Hz),7.87(1H,d,J=7.8Hz),7.93(1H,s),8.12(1H,d,J=7.8Hz),8.17(1H,s)
N-(4-イソプロピルフェニル)-3-[(2-メチルピペリジン-1-イル)スルホニル]ベンズアミド
参考例2で得られた化合物および2-メチルピペリジンを原料として用い、実施例26に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.08(3H,d,J=7.0Hz),1.26(6H,d,J=7.0Hz),1.29-1.60(6H,m),2.85-2.96(1H,m),3.01(1H,td,J=13.0,2.6Hz),3.69-3.78(1H,m),4.21-4.31(1H,m),7.23-7.28(2H,m),7.58(2H,d,J=8.6Hz),7.63(1H,t,J=7.8Hz),7.93-8.01(2H,m),8.09(1H,d,J=7.8Hz),8.26(1H,s)
3-{[(2R,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル]スルホニル}-N-(4-イソプロピルフェニル)ベンズアミド
参考例2で得られた化合物および(2R,6S)-2,6-ジメチルピペリジン、を原料として用い、実施例26に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.17-1.78(6H,m),1.22(6H,d,J=6.6Hz),1.33(6H,d,J=7.0Hz),2.81-2.95(1H,m),4.11-4.22(2H,m),7.19-7.26(2H,m),7.53(2H,d,J=8.6Hz),7.59(1H,t,J=7.8Hz),7.84(1H,s),7.92-7.97(1H,m),8.05(1H,d,J=7.8Hz),8.23(1H,s)
3-[(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)スルホニル]-N-(4-イソプロピルフェニル)ベンズアミド
参考例2で得られた化合物および3-ヒドロキシピペリジンを原料として用い、実施例26に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22(6H,d,J=7.0Hz),1.32-1.45(1H,m),1.48-1.63(1H,m),1.65-1.88(2H,m),2.72-2.96(3H,m),3.06-3.16(1H,m),3.30(1H,dd,J=11.3,2.7Hz),3.78-3.88(1H,m),7.20(2H,d,J=8.2Hz),7.53(2H,d,J=8.6Hz),7.63(1H,t,J=7.8Hz),7.87(1H,d,J=7.8Hz),8.05(1H,s),8.11(1H,d,J=7.8Hz),8.18(1H,s)
(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル}-N-(4-イソプロピルフェニル)ベンズアミド
参考例2で得られた化合物および(3R)-3-フルオロピロリジンを原料として用い、実施例26に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22(6H,d,J=6.6Hz),1.82-2.04(1H,m),2.06-2.22(1H,m),2.81-2.94(1H,m),3.22-3.33(1H,m),3.40-3.66(3H,m),5.13(1H,dt,J=52.5,3.4Hz),7.18-7.24(2H,m),7.53(2H,d,J=8.2Hz),7.64(1H,t,J=7.8Hz),7.92-7.99(2H,m),8.11(1H,d,J=7.8Hz),8.23(1H,s)
1-[(3-{[(4-イソプロピルフェニル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
参考例2で得られた化合物および(3R)-3-フルオロピロリジンを原料として用い、実施例26に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.19-1.30(1H,m),1.19(6H,d,J=6.6Hz),1.39-1.53(1H,m),1.66-1.82(2H,m),2.14-2.29(2H,m),2.30-2.43(1H,m),2.81-2.92(1H,m),3.56-3.71(2H,m),6.92(1H,s),7.23(2H,d,J=8.6Hz),7.41(1H,s),7.66(2H,d,J=8.6Hz),7.81(1H,t,J=7.8Hz),7.93(1H,d,J=7.8Hz),8.22-8.32(2H,m),10.45(1H,s)
1-[(3-{[(4-イソプロピルフェニル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド
参考例2で得られた化合物およびピペリジン-3-カルボキサミドを原料として用い、実施例26に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.19(6H,d,J=6.6Hz),1.45-1.60(2H,m),1.69-1.83(2H,m),1.99-2.11(1H,m),2.27-2.39(2H,m),2.81-2.92(1H,m),3.54-3.66(2H,m),6.79(1H,s),7.19(1H,s),7.23(2H,d,J=8.6Hz),7.66(2H,d,J=8.6Hz),7.80(1H,t,J=7.8Hz),7.93(1H,d,J=7.8Hz),8.23-8.30(2H,m),10.45(1H,s)
3-{[(3R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル]スルホニル}-N-(4-イソプロピルフェニル)ベンズアミド
参考例2で得られた化合物および(R)-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩を原料として用い、実施例26に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22(6H,d,J=7.0Hz),1.31-1.46(1H,m),1.48-1.89(3H,m),2.70-2.93(3H,m),3.06-3.16(1H,m),3.30(1H,dd,J=11.7,3.1Hz),3.77-3.87(1H,m),7.18-7.23(2H,m),7.53(2H,d,J=8.2Hz),7.63(1H,t,J=7.8Hz),7.87(1H,d,J=7.8Hz),8.02(1H,s),8.10(1H,d,J=7.8Hz),8.18(1H,s)
3-{[3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]スルホニル}-N-(4-イソプロピルフェニル)ベンズアミド
参考例2で得られた化合物およびピペリジン-3-イルメタノールを原料として用い、実施例26に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.94-1.10(1H,m),1.22(6H,d,J=7.0Hz),1.48-1.87(4H,m),2.27-2.38(1H,m),2.40-2.54(1H,m),2.82-2.94(1H,m),3.43(1H,dd,J=10.9,7.8Hz),3.48-3.59(2H,m),3.62-3.72(1H,m),7.21(2H,d,J=8.6Hz),7.54(2H,d,J=8.6Hz),7.63(1H,t,J=7.8Hz),7.88(1H,d,J=7.8Hz),8.06-8.21(3H,m)
3-[(シクロヘキシルアミノ)スルホニル]-N-(4-イソプロピルフェニル)ベンズアミド
参考例2で得られた化合物およびシクロヘキサンアミンを原料として用い、実施例26に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.00-1.25(4H,m),1.22(6H,d,J=6.6Hz),1.41-1.54(2H,m),1.54-1.65(2H,m),1.65-1.77(2H,m),2.81-2.94(1H,m),3.05-3.21(1H,m),4.71(1H,d,J=7.8Hz),7.17-7.25(2H,m),7.53(2H,d,J=8.2Hz),7.60(1H,t,J=7.8Hz),7.95-8.05(2H,m),8.08(1H,d,J=8.2Hz),8.32(1H,s)
3-(アニリノスルホニル)-N-(4-イソプロピルフェニル)ベンズアミド
参考例2で得られた化合物およびアニリンを原料として用い、実施例26に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21(6H,d,J=6.6Hz),2.80-2.92(1H,m),7.04-7.15(4H,m),7.15-7.27(4H,m),7.44-7.52(3H,m),7.80(1H,d,J=7.8Hz),7.89(1H,s),8.03(1H,d,J=7.8Hz),8.25(1H,s)
N-(4-イソプロピルフェニル)-3-{[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]スルホニル}ベンズアミド
参考例2で得られた化合物および(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジンを原料として用い、実施例26に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22(6H,d,J=7.0Hz),1.50-1.65(2H,m),1.75-1.90(2H,m),2.76-2.97(2H,m),3.07-3.18(1H,m),3.31-3.36(1H,m),3.32(1H,s),3.37-3.45(1H,m),3.56(2H,dd,J=9.6,3.7Hz),3.70-3.80(1H,m),7.18-7.25(2H,m),7.54(2H,d,J=8.2Hz),7.62(1H,t,J=7.8Hz),7.96(1H,d,J=7.8Hz),8.03(1H,s),8.11(1H,d,J=7.8Hz),8.25(1H,s)
3-{[(3R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル]スルホニル}-N-(2-メトキシフェニル)ベンズアミド
参考例3で得られた化合物および(R)-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩を原料として用い、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39-1.49(1H,m),1.57-1.70(1H,m),1.72-1.82(1H,m),1.82-1.94(1H,m),2.80(1H,dd,J=11.2,7.3Hz),2.84-2.93(1H,m),3.10-3.23(2H,m),3.38(1H,dd,J=11.2,3.4Hz),3.85-3.93(1H,m),3.94(3H,s),6.95(1H,dd,J=8.0,1.2Hz),7.04(1H,td,J=7.8,1.0Hz),7.13(1H,td,J=7.8,1.5Hz),7.69(1H,t,J=7.8Hz),7.95(1H,dt,J=8.1,1.3Hz),8.12(1H,dt,J=7.8,1.5Hz),8.25(1H,t,J=1.7Hz),8.43-8.50(1H,m),8.54(1H,s)
3-{[3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]スルホニル}-N-(2-メトキシフェニル)ベンズアミド
参考例3で得られた化合物およびピペリジン-3-イルメタノールを原料として用い、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.98-1.13(1H,m),1.54-1.97(4H,m),2.30-2.39(1H,m),2.51(1H,td,J=10.9,2.9Hz),2.66(1H,s),3.46-3.75(4H,m),3.94(3H,s),6.95(1H,dd,J=8.0,1.2Hz),7.04(1H,td,J=7.8,1.5Hz),7.13(1H,td,J=7.8,2.0Hz),7.69(1H,t,J=7.8Hz),7.94(1H,dt,J=8.0,1.5Hz),8.10(1H,dt,J=7.6,1.5Hz),8.24(1H,t,J=1.5Hz),8.42-8.50(1H,m),8.55(1H,s)
1-[(3-{[(2-メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
参考例3で得られた化合物およびピペリジン-3-カルボキサミドを原料として用い、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.18-1.32(1H,m),1.39-1.55(1H,m),1.66-1.81(2H,m),2.15-2.31(2H,m),2.31-2.44(1H,m),3.57-3.72(2H,m),3.83(3H,d,J=12.2Hz),6.90-7.01(2H,m),7.08-7.13(1H,m),7.18-7.25(1H,m),7.42(1H,s),7.65(1H,d,J=6.8Hz),7.80(1H,t,J=7.6Hz),7.91-7.96(1H,m),8.21-8.33(2H,m),9.88(1H,s)
5-{[(3-{[(4-メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]アミノ}ペンタン酸
(工程1)3-{[(5-ヒドロキシペンチル)アミノ]スルホニル}-N-(4-メトキシフェニル)ベンズアミドの合成
参考例4で得られた化合物および5-アミノペンタン-1-オールを原料として用い、実施例1に準じた方法により目的化合物を得た。
(工程2)5-{[(3-{[(4-メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]アミノ}ペンタン酸の合成
工程1で得られた化合物(500mg)のアセトン(10mL)溶液に、攪拌下、Jones試薬(クロム酸(280mg)、硫酸(0.25mL)および水(0.50mL)の混合溶液)を室温で滴下し加えた。室温下終夜攪拌後、過剰量のメタノールを加えた。室温下10分攪拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルにて希釈後、水および飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(クロロホルム/メタノール=9/1)表題化合物(58mg、11%)を薄紫固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.35-1.50(4H,m),2.15(2H,t,J=7.1Hz),2.75(2H,q,J=6.3Hz),3.75(3H,s),6.95(2H,d,J=9.3Hz),7.67(2H,d,J=8.8Hz),7.72-7.75(1H,brm),7.75(1H,t,J=7.8Hz),7.97(1H,d,J=8.8Hz),8.19(1H,d,J=7.8Hz),8.33(1H,s),10.41(1H,s)
3-[(tert-ブチルアミノ)スルホニル]-N-(4-メトキシフェニル)ベンズアミド
参考例4で得られた化合物および2-メチルプロパン-2-アミンを原料として用い、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.11(9H,s),3.75(3H,s),6.95(2H,d,J=9.3Hz),7.66-7.69(3H,m),7.73(1H,t,J=7.8Hz),8.02(1H,d,J=7.8Hz),8.16(1H,d,J=7.8Hz),8.37(1H,s),10.37(1H,s)
N-(4-メトキシフェニル)-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
参考例4で得られた化合物およびピペリジンを原料として用い、実施例1に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38-1.47(2H,m),1.57-1.69(4H,m),2.95-3.06(4H,m),3.83(3H,s),6.92(2H,d,J=8.8Hz),7.57(2H,d,J=8.8Hz),7.66(1H,t,J=7.8Hz),7.90(1H,d,J=7.8Hz),7.95(1H,s),8.14(1H,d,J=7.8Hz),8.18(1H,s).
N-(3-メトキシピリジン-2-イル)-3-(モルホリン-4-イルスルホニル)ベンズアミド
参考例5で得られた化合物(50.0mg)のTHF(2.0mL)溶液に、トリエチルアミン(0.13mL)およびモルホリン(41.2mg)を順次加え、室温にて一終夜攪拌した。反応液を減圧留去し、残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル:H2O=10%-90%、グラジェント)にて精製し表題化合物(32mg、90%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.03(4H,t,J=4.6Hz),3.75(4H,t,J=4.6Hz),3.94(3H,s),7.13(1H,dd,J=8.3,4.9Hz),7.23-7.28(1H,m),7.71(1H,t,J=7.8Hz),7.93(1H,d,J=7.8Hz),8.11(1H,d,J=4.9Hz),8.19(1H,d,J=7.8Hz),8.26(1H,s)
N-(3-メトキシピリジン-2-イル)-3-{[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]スルホニル}ベンズアミド
参考例5で得られた化合物および(2S)-2-メチルピロリジンを原料として用い、実施例47に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,d,J=6.5Hz),1.47-1.63(2H,m),1.68-1.78(1H,m),1.82-1.93(1H,m),3.14-3.22(1H,m),3.44-3.52(1H,m),3.71-3.80(1H,m),3.94(3H,s),7.14(1H,dd,J=8.2,4.9Hz),7.23-7.28(1H,m),7.68(1H,t,J=7.7Hz),8.01-8.05(1H,m),8.10-8.14(1H,m),8.15-8.20(1H,m),8.30-8.33(1H,m)
3-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルスルホニル)-N-(3-メトキシピリジン-2-イル)ベンズアミド
参考例5で得られた化合物および2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを原料として用い、実施例47に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.77-1.85(6H,m),2.47(1H,s),3.01-3.12(2H,m),3.91(3H,s),4.20(1H,s),7.09-7.14(1H,m),7.21-7.27(1H,m),7.64(1H,t,J=7.8Hz),7.99(1H,d,J=7.8Hz),8.09(1H,d,J=4.7Hz),8.15(1H,d,J=7.8Hz),8.27(1H,s)
3-{[3-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]スルホニル}-N-(3-メトキシピリジン-2-イル)ベンズアミド
参考例5で得られた化合物および2-ピペリジン-3-イル-1H-ベンズイミダゾールを原料として用い、実施例47に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.63-1.84(2H,m),1.92-2.10(2H,m),2.80-2.91(1H,m),3.11-3.20(1H,m),3.25-3.34(1H,m),3.41-3.51(1H,m),3.69-3.78(1H,m),3.88(3H,s),7.11(1H,dd,J=7.8,4.9Hz),7.19-7.28(3H,m),7.54-7.60(2H,m),7.65(1H,t,J=7.8Hz),7.89-7.93(1H,m),8.03-8.07(1H,m),8.12-8.17(1H,m),8.26-8.29(1H,m)
3-(2-アザビシクロ[2.2.2]オクト-2-イルスルホニル)-N-(3-メトキシピリジン-2-イル)ベンズアミド
参考例5で得られた化合物および2-アザビシクロ[2.2.2]オクタンを原料として用い、実施例47に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47-1.92(9H,m),3.31-3.38(2H,m),3.88(1H,s),3.94(3H,s),7.14(1H,dd,J=8.3,4.9Hz),7.23-7.28(1H,m),7.66(1H,t,J=7.8Hz),8.03(1H,d,J=7.8Hz),8.13(1H,d,J=4.9Hz),8.16(1H,d,J=7.8Hz),8.33(1H,s)
3-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-7-イルスルホニル)-N-(3-メトキシピリジン-2-イル)ベンズアミド
参考例5で得られた化合物および7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを原料として用い、実施例47に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39-1.46(4H,m),1.77-1.85(4H,m),3.94(3H,s),4.20-4.26(2H,m),7.14(1H,dd,J=8.3,4.9Hz),7.23-7.28(1H,m),7.64(1H,t,J=7.8Hz),8.08-8.19(3H,m),8.40(1H,t,J=1.7Hz)
N-(3-メトキシピリジン-2-イル)-3-[(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イルスルホニル]ベンズアミド
参考例5で得られた化合物および(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン・1塩酸塩を原料として用い、実施例47に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(1H,d,J=10.7Hz),1.75(1H,d,J=10.2Hz),3.22(1H,d,J=9.8Hz),3.42(1H,d,J=9.8Hz),3.67-3.73(1H,m),3.89(1H,d,J=7.8Hz),3.93(3H,s),4.52(2H,d,J=11.7Hz),7.13(1H,dd,J=7.8,4.9Hz),7.24(1H,d,J=7.8Hz),7.68(1H,t,J=7.8Hz),8.03(1H,d,J=7.8Hz),8.11(1H,d,J=4.9Hz),8.17(1H,d,J=7.8Hz),8.34(1H,s),8.57(1H,s)
3-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イルスルホニル)-N-(3-メトキシピリジン-2-イル)ベンズアミド
参考例5で得られた化合物および8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを原料として用い、実施例47に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45-1.68(8H,m),1.76-1.89(2H,m),3.93(3H,s),4.24(2H,s),7.11(1H,dd,J=8.3,4.9Hz),7.23(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.63(1H,t,J=7.8Hz),8.03-8.08(1H,m),8.10-8.17(2H,m),8.35(1H,s),8.49(1H,s)
エチル1-[(3-{[(3-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキシレート
(工程1)3-{[3-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル]スルホニル}安息香酸の合成
3-(クロロスルホニル)安息香酸(5.00g)及びエチルピペリジン-3-カルボキシレート(7.04mL)を原料として用い、参考例1に準じた方法により目的化合物(7.12g、92%)を無色固体として得た。
(工程2)エチル1-[(3-{[(3-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキシレートの合成
工程1で得られた化合物(4.00g)及び2-アミノ-3-メトキシピリジン(1.45g)を原料として用い、実施例92に準じた方法により目的化合物(3.66g、70%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.35-1.50(1H,m),1.59-1.73(1H,m),1.76-1.87(1H,m),1.94-2.03(1H,m),2.44(1H,td,J=11.3,3.3Hz),2.56-2.68(2H,m),3.55-3.66(1H,m),3.78-3.88(1H,m),3.93(3H,s),4.14(2H,q,J=7.2Hz),7.12(1H,dd,J=8.3,4.9Hz),7.24(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.69(1H,t,J=7.8Hz),7.94(1H,dt,J=7.8,1.5Hz),8.09-8.13(1H,m),8.18(1H,d,J=7.8Hz),8.25(1H,s),8.59(1H,s)
1-[(3-{[(3-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボン酸
実施例55で得られた化合物(50mg)をメタノール(1.0mL)に溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液(0.056mL)を加えた後、室温にて17時間攪拌した。反応液を濃縮後、逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル:H2O)=10%-95%、グラジェント)で精製し、表題化合物(6mg、13%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.12-1.54(3H,m),1.59-1.81(2H,m),2.38-2.69(2H,m),3.23-3.37(1H,m),3.43-3.54(1H,m),3.76(3H,s),7.31(1H,dd,J=8.3,4.9Hz),7.50-7.55(1H,m),7.76(1H,t,J=8.0Hz),7.88-7.94(1H,m),7.99(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),8.20-8.28(2H,m),10.61(1H,s)
1-[(3-{[(3-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
実施例56で得られた化合物(50mg)をDMF(1.0mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.030mL)、塩化アンモニウム(8mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(22mg)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(27mg)を順次加え、室温にて3日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて4度抽出した。有機層を併せ飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム=0%-20%、グラジェント)で精製し、表題化合物(37mg、74%)を無色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.56-1.73(2H,m),1.74-1.89(2H,m),2.45-2.57(1H,m),2.62-2.73(1H,m),2.79-2.91(1H,m),3.50(1H,d,J=11.5Hz),3.60-3.69(1H,m),3.94(3H,s),5.54(1H,s),5.97(1H,s),7.13(1H,dd,J=8.0,4.9Hz),7.22-7.27(1H,m),7.69(1H,t,J=7.8Hz),7.94(1H,d,J=8.0Hz),8.11(1H,d,J=4.4Hz),8.17(1H,d,J=8.0Hz),8.27(1H,s),8.63(1H,s)
1-[(3-{[(5-イソプロポキシピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
参考例6で得られた化合物およびピペリジン-3-カルボキサミドを用い、実施例47に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.18-1.26(8H,m),1.28(6H,d,J=5.9Hz),1.38-1.52(1H,m),1.68-1.82(2H,m),2.15-2.43(3H,m),3.57-3.73(2H,m),4.63-4.69(1H,m),6.92(1H,s),7.41(1H,s),7.49(1H,dd,J=9.3,2.9Hz),7.78(1H,t,J=7.9Hz),7.89-7.95(1H,m),8.05-8.11(2H,m),8.28-8.35(2H,m),11.07(1H,s)
(3S)-1-[(3-{[(5-イソプロポキシピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド、及び、(3R)-1-[(3-{[(5-イソプロポキシピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
実施例58で得られた化合物(10mg)を、分取HPLC(ChiralpakAD)(ヘキサン/エタノール=70/30)で分離した。
先の溶出物((3S)-1-[(3-{[(5-イソプロポキシピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド)を無色固体(5.0mg)として得た(実施例59)。後の溶出物((3R)-1-[(3-{[(5-イソプロポキシピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド)を無色固体(5.0mg)として得た。(実施例59’)
1-[(3-{[(3-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]-N-メチルピペリジン-3-カルボキサミド
実施例56で得られた化合物およびメチルアミンを原料として用い、実施例57に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.55-1.84(4H,m),2.43-2.54(1H,m),2.81(3H,d,J=4.4Hz),2.81-2.90(1H,m),2.93-3.02(1H,m),3.42-3.52(1H,m),3.54-3.64(1H,m),4.04(3H,s),6.28(1H,s),7.50(1H,dd,J=8.0,5.4Hz),7.66-7.75(2H,m),7.97-8.05(2H,m),8.26(1H,d,J=8.0Hz),8.36(1H,s)
N-ベンジル-1-[(3-{[(3-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
実施例56で得られた化合物およびベンジルアミンを原料として用い、実施例57に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.56-1.90(4H,m),2.45-2.56(1H,m),2.68-2.80(1H,m),2.94(1H,dd,J=11.7,9.8Hz),3.47-3.60(1H,m),3.65-3.77(1H,m),4.02(3H,s),4.35-4.51(2H,m),6.31-6.43(1H,m),7.21-7.36(6H,m),7.43-7.50(1H,m),7.65(1H,d,J=8.3Hz),7.71(1H,t,J=7.8Hz),7.96-8.02(2H,m),8.25(1H,d,J=7.8Hz),8.35(1H,s)
ベンジル1-[(3-{[(3-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキシレート
参考例5で得られた化合物およびベンジルピペリジン-3-カルボキシレートを用い、実施例47に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37-1.53(1H,m),1.57-1.73(1H,m),1.75-1.89(1H,m),1.93-2.06(1H,m),2.38-2.54(1H,m),2.58-2.77(2H,m),3.54-3.68(1H,m),3.81-3.90(1H,m),3.93(3H,s),5.10(1H,d,J=12.2Hz),5.14(1H,d,J=12.2Hz),7.12(1H,dd,J=8.3,4.9Hz),7.23(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.29-7.41(5H,m),7.63-7.74(1H,m),7.92-7.97(1H,m),8.12(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),8.15-8.20(1H,m),8.22-8.25(1H,m),8.48(1H,s)
3-イソプロポキシ-5-{[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)ベンゾイル]アミノ}-1H-ピラゾール塩酸塩
参考例7で得られた化合物(100mg)をTHF(2.0mL)に溶解し、モルホリン(0.10mL)を加え、室温にて18時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0%-100%、グラジェント)で精製し、無色固体(63mg)を得た。得られた個体(61mg)を酢酸エチル(2.0mL)に溶解し、4M塩酸-酢酸エチル溶液(2.0mL)を加えた後、室温にて18時間攪拌した。生じた固体をろ取することにより、表題化合物(50mg、59%)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.28(6H,d,J=6.1Hz),2.90(4H,t,J=4.6Hz),3.63(4H,t,J=4.6Hz),4.52-4.66(1H,m),5.82(1H,s),6.43(1H,brs),7.81(1H,t,J=7.8Hz),7.93(1H,dt,J=8.0,1.3Hz),8.25-8.35(2H,m),11.24(1H,s)
3-イソプロポキシ-5-({3-[(2-メチルピロリジン-1-イル)スルホニル]ベンゾイル}アミノ)-1H-ピラゾール 塩酸塩
参考例7で得られた化合物および2-メチルピロリジンを原料として用い、実施例63に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.23(6H,d,J=6.3Hz),1.28(3H,d,J=6.1Hz),1.34-1.49(2H,m),1.51-1.65(1H,m),1.69-1.85(1H,m),3.14(1H,dt,J=12.8,5.2Hz),3.30-3.40(1H,m),3.63-3.75(1H,m),4.51-4.66(1H,m),5.81(1H,s),6.07(1H,brs),7.77(1H,t,J=7.9Hz),8.02(1H,d,J=7.9Hz),8.27(1H,d,J=7.9Hz),8.35(1H,s),11.22(1H,s)
5-[(3-{[3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]スルホニル}ベンゾイル)アミノ]-3-イソプロポキシ-1H-ピラゾール 塩酸塩
参考例7で得られた化合物およびピペリジン-3-イルメタノールを原料として用い、実施例63に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.81-0.95(1H,m),1.28(6H,d,J=6.1Hz),1.38-1.74(4H,m),1.94-2.04(1H,m),2.18-2.29(1H,m),3.14(1H,dd,J=10.7,7.8Hz),3.30(1H,dd,J=10.7,4.9Hz),3.50-3.60(1H,m),3.62-3.72(1H,m),4.52-4.65(1H,m),5.31(1H,brs),5.81(1H,s),7.79(1H,t,J=8.0Hz),7.88-7.94(1H,m),8.24-8.32(2H,m),11.20(1H,s)
5-({3-[(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)スルホニル]ベンゾイル}アミノ)-3-イソプロポキシ-1H-ピラゾール 塩酸塩
参考例7で得られた化合物および3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩を原料として用い、実施例63に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.99-1.26(1H,m),1.28(6H,d,J=6.1Hz),1.38-1.61(2H,m),1.61-1.80(2H,m),2.87-3.07(2H,m),3.13-3.23(1H,m),4.53-4.64(1H,m),4.69-4.78(1H,m),5.81(1H,s),7.79(1H,t,J=8.0Hz),7.89-7.96(1H,m),8.25-8.33(2H,m),11.17(1H,s)
5-({3-[(4-フルオロピペリジン-1-イル)スルホニル]ベンゾイル}アミノ)-3-イソプロポキシ-1H-ピラゾール 塩酸塩
参考例7で得られた化合物および4-フルオロピペリジン臭化水素酸塩を原料として用い、実施例63に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.28(6H,d,J=6.1Hz),1.69-2.00(4H,m),2.89-2.99(2H,m),3.04-3.15(2H,m),4.53-4.64(1H,m),4.64-4.84(1H,m),5.82(1H,s),6.09(1H,brs),7.80(1H,t,J=8.0Hz),7.93-7.98(1H,m),8.26-8.32(2H,m),11.22(1H,s)
5-({3-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)スルホニル]ベンゾイル}アミノ)-3-イソプロポキシ-1H-ピラゾール 塩酸塩
参考例7で得られた化合物および4,4-ジフルオロピペリジン臭化水素酸塩を原料として用い、実施例63に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.28(6H,d,J=6.1Hz),1.99-2.14(4H,m),3.12(4H,t,J=5.6Hz),4.54-4.64(1H,m),5.83(1H,s),6.75(1H,brs),7.81(1H,t,J=7.8Hz),7.98(1H,dt,J=7.8,1.5Hz),8.27-8.34(2H,m),11.25(1H,s)
3-イソプロポキシ-5-{[3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンゾイル]アミノ}-1H-ピラゾール 塩酸塩
参考例7で得られた化合物およびピペリジンを原料として用い、実施例63に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.29(6H,d,J=6.1Hz),1.32-1.41(2H,m),1.49-1.61(4H,m),2.92(4H,t,J=5.4Hz),4.53-4.70(1H,m),5.77-5.92(1H,m),7.76-7.86(1H,m),7.90-7.99(1H,m),8.25-8.39(2H,m),11.08-11.61(2H,m)
N-(3-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド 塩酸塩
参考例7で得られた化合物およびピロリジンを原料として用い、実施例63に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(6H,d,J=6.1Hz),1.74-1.84(4H,m),3.27(4H,t,J=6.8Hz),4.50-4.63(1H,m),5.99(1H,s),7.66(1H,t,J=7.8Hz),7.99(1H,dt,J=8.0,1.5Hz),8.14(1H,dt,J=7.8,1.5Hz),8.30(1H,t,J=1.5Hz),10.24(1H,s)
N-(4-フルオロフェニル)-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
3-(ピぺリジン-1-イルスルホニル)安息香酸(100mg)のDMF(2.0mL)溶液に、4-フルオロアニリン(41mg)、ピリジン(0.060mL)およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(107mg)を順次加え、室温にて14時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、2M塩酸にて2回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=5%-50%、グラジェント)で精製し、表題化合物(87mg、65%)を白色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37-1.48(2H,m),1.54-1.69(4H,m),2.93-3.08(4H,m),7.09(2H,t,J=8.7Hz),7.61-7.67(2H,m),7.68(1H,t,J=7.8Hz),7.86-7.96(1H,m),8.15(2H,d,J=7.8Hz),8.19(1H,s)
3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド
3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)安息香酸(100mg)及び4-アミノベンゾトリフルオリド(59mg)を原料として用い、実施例71に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38-1.47(2H,m),1.57-1.67(4H,m),3.01(4H,t,J=5.5Hz),7.66(2H,d,J=8.5Hz),7.69(1H,t,J=7.8Hz),7.85(2H,d,J=8.5Hz),7.92(1H,d,J=7.8Hz),8.15-8.20(1H,m),8.21(1H,s),8.35(1H,s)
N-ベンジル-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)安息香酸(30mg)のクロロホルム(0.30mL)溶液に、ベンジルアミン(12mg)、トリエチルアミン(0.047mL)、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリドジクロロメタン25%溶液(0.11mL)を順次加え、室温にて1時間攪拌した。反応液を濃縮後、逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル:H2O)=10%-95%、グラジェント)で精製し、表題化合物(26mg、65%)を白色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37-1.48(2H,m),1.52-1.70(4H,m),3.00(4H,t,J=5.5Hz),4.66(2H,d,J=5.5Hz),6.54(1H,brs),7.28-7.41(5H,m),7.62(1H,t,J=7.8Hz),7.85-7.90(1H,m),8.06(1H,d,J=7.8Hz),8.10(1H,s)
2-{[3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンゾイル]アミノ}ピリジン トリフルオロ酢酸塩
3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)安息香酸および2-アミノピリジンを原料として用い、実施例73に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.31-1.41(2H,m),1.49-1.60(4H,m),2.93(4H,t,J=5.5Hz),7.17-7.24(1H,m),7.78(1H,t,J=7.8Hz),7.83-7.97(2H,m),8.18(1H,d,J=8.2Hz),8.28-8.35(2H,m),8.39-8.44(1H,m),11.24(1H,s)
6-{[3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンゾイル]アミノ}キノリン トリフルオロ酢酸塩
3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)安息香酸および7-アミノキノリンを原料として用い、実施例73に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.30-1.44(2H,m),1.49-1.61(4H,m),2.94(4H,t,J=5.5Hz),7.70-7.78(1H,m),7.85(1H,t,J=7.6Hz),7.97(1H,d,J=7.8Hz),8.10-8.25(2H,m),8.30-8.38(2H,m),8.64-8.76(2H,m),8.96-9.03(1H,m),10.97(1H,s)
5-{[3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンゾイル]アミノ}イソキノリン トリフルオロ酢酸塩
3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)安息香酸および5-アミノイソキノリン塩酸塩を原料として用い、実施例73に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.33-1.43(2H,m),1.51-1.61(4H,m),2.95(4H,t,J=5.1Hz),7.83-7.93(2H,m),7.99(1H,d,J=8.2Hz),8.03-8.14(2H,m),8.21-8.28(1H,m),8.36-8.45(2H,m),8.60(1H,dd,J=6.3,1.2Hz),9.61(1H,d,J=4.7Hz),10.93(1H,s)
N-(4-イソプロピルフェニル)-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)安息香酸および4-イソプロピルアニリンを原料として用い、実施例73に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(6H,d,J=7.0Hz),1.39-1.49(2H,m),1.56-1.74(4H,m),2.87-2.98(1H,m),3.03(4H,t,J=5.3Hz),7.23-7.29(2H,m),7.58(2H,d,J=8.0Hz),7.68(1H,t,J=8.0Hz),7.86-7.96(2H,m),8.14(1H,d,J=8.0Hz),8.18(1H,s)
N-(2-フェニルエチル)-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)安息香酸および2-フェニルエチルアミンを原料として用い、実施例73に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38-1.48(2H,m),1.61-1.70(4H,m),2.93-3.02(6H,m),3.74(2H,q,J=6.5Hz),6.23(1H,brs),7.21-7.28(3H,m),7.30-7.37(2H,m),7.57-7.63(1H,m),7.86(1H,d,J=8.2Hz),7.94-8.00(2H,m)
N-[4-(メチルチオ)フェニル]-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)安息香酸および4-メチルチオアニリンを原料として用い、実施例73に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39-1.49(2H,m),1.61-1.69(4H,m),2.50(3H,s),3.02(4H,t,J=5.5Hz),7.30(2H,d,J=8.6Hz),7.61(2H,d,J=8.6Hz),7.68(1H,t,J=7.8Hz),7.89-7.99(2H,m),8.14(1H,d,J=7.8Hz),8.17(1H,s)
N-(2-メトキシフェニル)-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)安息香酸および2-メトキシアニリンを原料として用い、実施例73に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39-1.49(2H,m),1.61-1.76(4H,m),3.04(4H,t,J=5.5Hz),3.94(3H,s),6.94(1H,d,J=7.8Hz),7.04(1H,t,J=7.6Hz),7.09-7.16(1H,m),7.68(1H,t,J=7.8Hz),7.94(1H,d,J=7.8Hz),8.11(1H,d,J=7.8Hz),8.23(1H,s),8.48(1H,d,J=8.2Hz),8.54(1H,s)
N-(3-メトキシフェニル)-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)安息香酸および3-メトキシアニリンを原料として用い、実施例73に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39-1.49(2H,m),1.60-1.77(4H,m),3.02(4H,t,J=5.5Hz),3.85(3H,s),6.71-6.78(1H,m),7.16(1H,d,J=8.2Hz),7.26-7.33(1H,m),7.42(1H,s),7.68(1H,t,J=7.8Hz),7.92(1H,d,J=7.8Hz),7.96(1H,s),8.14(1H,d,J=8.2Hz),8.18(1H,s)
N-イソオキサゾール-3-イル-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)安息香酸および3-アミノイソオキサゾールを原料として用い、実施例73に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39-1.49(2H,m),1.62-1.73(4H,m),3.04(4H,t,J=5.5Hz),7.23(1H,d,J=1.6Hz),7.72(1H,t,J=7.8Hz),7.99(1H,d,J=7.8Hz),8.18(1H,d,J=7.8Hz),8.28-8.32(1H,m),8.38(1H,d,J=1.6Hz),9.25(1H,s)
3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)-N-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]ベンズアミド
3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)安息香酸および(S)-(+)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミンを原料として用い、実施例73に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38-1.50(2H,m),1.60-1.70(4H,m),1.84-2.05(3H,m),2.11-2.23(1H,m),2.75-2.95(2H,m),3.01(4H,t,J=5.5Hz),5.36-5.46(1H,m),6.34-6.43(1H,m),7.14-7.25(3H,m),7.31-7.35(1H,m),7.62(1H,t,J=7.8Hz),7.85-7.90(1H,m),8.01-8.06(1H,m),8.07-8.11(1H,m)
N-(4-メチルフェニル)-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)安息香酸および4-メチルアニリンを原料として用い、実施例73に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39-1.49(2H,m),1.61-1.70(4H,m),2.36(3H,s),3.03(4H,t,J=5.1Hz),7.20(2H,d,J=8.2Hz),7.54(2H,d,J=8.2Hz),7.68(1H,t,J=7.8Hz),7.85(1H,s),7.92(1H,d,J=7.8Hz),8.14(1H,d,J=7.8Hz),8.17(1H,s)
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)安息香酸および1-アミノインダンを原料として用い、実施例73に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38-1.49(2H,m),1.61-1.70(4H,m),1.91-2.04(1H,m),2.66-2.78(1H,m),2.89-3.13(2H,m),3.01(4H,t,J=5.5Hz),5.71(1H,q,J=7.6Hz),6.40(1H,d,J=9.0Hz),7.21-7.33(3H,m),7.36(1H,d,J=7.4Hz),7.63(1H,t,J=7.8Hz),7.88(1H,d,J=7.8Hz),8.06(1H,d,J=7.8Hz),8.09(1H,s)
N-(3-フェニルプロピル)-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)安息香酸および3-フェニルプロピルアミンを原料として用い、実施例73に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36-1.47(2H,m),1.61-1.67(4H,m),1.96-2.04(2H,m),2.74(2H,t,J=7.4Hz),3.00(4H,t,J=5.5Hz),3.53(2H,q,J=6.6Hz),6.17(1H,brs),7.16-7.34(5H,m),7.60(1H,t,J=7.8Hz),7.86(1H,d,J=7.8Hz),7.92(1H,d,J=7.8Hz),8.02(1H,s)
N-(4-フェノキシフェニル)-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)安息香酸および4-フェニルオキシアニリンを原料として用い、実施例73に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38-1.49(2H,m),1.60-1.71(4H,m),3.03(4H,t,J=5.1Hz),6.98-7.08(4H,m),7.09-7.14(1H,m),7.31-7.38(2H,m),7.63(2H,d,J=8.6Hz),7.69(1H,t,J=7.8Hz),7.89-7.99(2H,m),8.15(1H,d,J=7.8Hz),8.18(1H,s)
N-フェニル-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)安息香酸およびアニリンを原料として用い、実施例73に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38-1.48(2H,m),1.59-1.71(4H,m),3.02(4H,t,J=5.1Hz),7.19(1H,t,J=7.4Hz),7.40(2H,t,J=7.8Hz),7.63-7.73(3H,m),7.92(1H,d,J=7.8Hz),7.97(1H,s),8.15(1H,d,J=7.8Hz),8.19(1H,s)
N-(2-クロロフェニル)-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)安息香酸および2-クロロアニリンを原料として用い、実施例73に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40-1.49(2H,m),1.62-1.71(4H,m),3.05(4H,t,J=5.4Hz),7.13(1H,td,J=7.8,1.5Hz),7.33-7.39(1H,m),7.45(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),7.71(1H,t,J=7.8Hz),7.97(1H,dt,J=8.0,1.5Hz),8.12(1H,dt,J=7.8,1.5Hz),8.28(1H,t,J=1.7Hz),8.43(1H,s),8.51(1H,dd,J=8.3,1.5Hz)
N-(3-クロロフェニル)-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)安息香酸および3-クロロアニリンを原料として用い、実施例73に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38-1.48(2H,m),1.59-1.69(4H,m),3.01(4H,t,J=5.6Hz),7.15-7.19(1H,m),7.32(1H,t,J=8.0Hz),7.50-7.55(1H,m),7.69(1H,t,J=7.8Hz),7.82-7.85(1H,m),7.92(1H,dt,J=7.8,1.5Hz),8.13-8.17(2H,m),8.17-8.20(1H,m)
N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)安息香酸および4-イソプロポキシアニリンを原料として用い、実施例73に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34(6H,d,J=5.9Hz),1.38-1.48(2H,m),1.59-1.69(4H,m),3.01(4H,t,J=5.1Hz),4.48-4.60(1H,m),6.91(2H,d,J=8.8Hz),7.55(2H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,t,J=7.8Hz),7.90(1H,d,J=7.8Hz),7.98(1H,s),8.14(1H,d,J=7.8Hz),8.17(1H,s)
N-(4-アセチルフェニル)-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
3-(ピぺリジン-1-イルスルホニル)安息香酸(200mg)のDMF(4.0mL)溶液に、1-(4-アミノフェニル)エタノン(151mg)、O-(-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラ-メチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(565mg)およびN、N-ジイソプロピルエチルアミン(0.39mL)を順次加え、室温にて2時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水にて3回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0%-80%、グラジェント)で精製し、表題化合物(117mg、41%)を白色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38-1.47(2H,m),1.58-1.67(4H,m),2.61(3H,s),2.97-3.04(4H,m),7.68(1H,t,J=7.8Hz),7.83(2H,d,J=8.8Hz),7.89-7.93(1H,m),8.00(2H,d,J=8.8Hz),8.15-8.19(1H,m),8.20-8.23(1H,m),8.43(1H,s)
N-[4-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
実施例92で得られた化合物(30.0mg)のエタノール(2.0mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(8.8mg)を加え、室温にて一終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて3回抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0%-80%、グラジェント)で精製し、表題化合物(29.7mg、98%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40-1.47(2H,m),1.51(3H,d,J=6.7Hz),1.57-1.75(4H,m),2.98-3.06(4H,m),4.89-4.97(1H,m),7.40(2H,d,J=8.2Hz),7.60-7.74(3H,m),7.91(1H,d,J=8.2Hz),8.05(1H,s),8.15(1H,d,J=7.8Hz),8.18(1H,s)
N-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル]-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
実施例92で得られた化合物(50.0mg)のジエチルエーテル(1.0mL)溶液に、氷冷下、メチルリチウム(0.66mL、0.98Mジエチルエーテル溶液)を滴下し、氷冷下1時間攪拌した。室温まで昇温後、反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて3回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0%-80%、グラジェント)で精製し、表題化合物(51.1mg、99%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40-1.47(2H,m),1.59(6H,s),1.59-1.67(4H,m),2.98-3.04(4H,m),7.49-7.52(2H,m),7.60-7.69(3H,m),7.90(1H,d,J=7.6Hz),8.14-8.19(3H,m)
N-[5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
3-(ピぺリジン-1-イルスルホニル)安息香酸および5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミンを原料として用い、実施例92に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37-1.47(2H,m),1.57-1.68(4H,m),2.97-3.03(4H,m),7.48(2H,d,J=8.8Hz),7.65-7.72(1H,m),7.69(2H,d,J=8.8Hz),7.88-7.93(1H,m),8.12-8.20(3H,m)
N-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
3-(ピぺリジン-1-イルスルホニル)安息香酸および2、6-ジメトキシピリジン-3-アミンを原料として用い、実施例92に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39-1.48(2H,m),1.59-1.70(4H,m),3.04(4H,t,J=5.6Hz),3.92(3H,s),4.04(3H,s),6.38(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,t,J=7.8Hz),7.90-7.96(1H,m),8.06-8.14(2H,m),8.19-8.23(1H,m),8.59(1H,d,J=8.8Hz)
N-(2-メトキシピリジン-3-イル)-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
3-(ピぺリジン-1-イルスルホニル)安息香酸および2-メトキシピリジン-3-アミンを原料として用い、実施例92に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40-1.49(2H,m),1.62-1.71(4H,m),3.04(4H,t,J=5.6Hz),4.08(3H,s),6.98(1H,dd,J=7.8,4.9Hz),7.70(1H,t,J=7.8Hz),7.91-7.98(2H,m),8.07-8.13(1H,m),8.22-8.25(1H,m),8.39(1H,s),8.72(1H,dd,J=7.8,1.5Hz)
N-(3-ヒドロキシピリジン-2-イル)-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
3-(ピぺリジン-1-イルスルホニル)安息香酸および2-アミノピリジン-3-オールを原料として用い、実施例92に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37-1.47(2H,m),1.58-1.69(4H,m),2.99(4H,t,J=5.4Hz),7.17(1H,dd,J=8.0,4.6Hz),7.44(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.70(1H,t,J=7.8Hz),7.83-7.88(1H,m),7.95-8.00(1H,m),8.21-8.26(1H,m),8.34-8.39(1H,m)
N-(3-メトキシピリジン-2-イル)-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
3-(ピぺリジン-1-イルスルホニル)安息香酸および3-メトキシピリジン-2-アミンを原料として用い、実施例92に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38-1.48(2H,m),1.59-1.69(4H,m),3.01(4H,t,J=5.4Hz),3.93(3H,s),7.12(1H,dd,J=8.3,4.9Hz),7.21-7.26(1H,m),7.67(1H,t,J=7.8Hz),7.90-7.95(1H,m),8.08-8.13(1H,m),8.15-8.19(1H,m),8.21-8.25(1H,m)
N-(6-イソプロポキシピリジン-3-イル)-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
3-(ピぺリジン-1-イルスルホニル)安息香酸および6-イソプロポキシピリジン-3-アミンを原料として用い、実施例92に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(6H,d,J=6.3Hz),1.39-1.47(2H,m),1.58-1.69(4H,m),3.02(4H,t,J=5.4Hz),5.22-5.33(1H,m),6.73(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,t,J=7.8Hz),7.88-7.94(1H,m),7.95-8.04(1H,m),8.16(1H,d,J=7.8Hz),8.20(1H,s),8.30-8.35(1H,m).
N-(6-フェノキシピリジン-3-イル)-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
3-(ピぺリジン-1-イルスルホニル)安息香酸および6-フェノキシピリジン-3-アミンを原料として用い、実施例92に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35-1.45(2H,m),1.54-1.64(4H,m),2.98(4H,t,J=5.4Hz),6.93(1H,d,J=8.8Hz),7.09-7.14(2H,m),7.16-7.22(1H,m),7.35-7.42(2H,m),7.66(1H,t,J=7.8Hz),7.85-7.90(1H,m),8.13-8.24(3H,m),8.39(1H,d,J=2.4Hz),8.54(1H,s)
N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
3-(ピぺリジン-1-イルスルホニル)安息香酸および6-メトキシピリジン-3-アミンを原料として用い、実施例92に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36-1.46(2H,m),1.56-1.65(4H,m),2.98(4H,t,J=5.4Hz),3.94(3H,s),6.78(1H,d,J=8.8Hz),7.66(1H,t,J=7.8Hz),7.86-7.90(1H,m),8.03(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),8.17(1H,d,J=7.8Hz),8.23(1H,s),8.39(1H,d,J=2.9Hz),8.44(1H,s)
N-(3-メチルピリジン-2-イル)-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
3-(ピぺリジン-1-イルスルホニル)安息香酸および3-メチルピリジン-2-アミンを原料として用い、実施例92に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37-1.47(2H,m),1.57-1.67(4H,m),2.35(3H,s),2.95(4H,t,J=5.6Hz),7.11-7.21(1H,m),7.61-7.68(2H,m),7.91(1H,dt,J=7.8,1.5Hz),8.14-8.31(2H,m),8.34(1H,s),9.36(1H,s)
N-(3-メトキシピリジン-2-イル)-3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)安息香酸および3-メチルピリジン-2-アミンを原料として用い、実施例92に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.75-1.82(4H,m),3.24-3.31(4H,m),3.94(3H,s),7.13(1H,dd,J=8.3,4.9Hz),7.25(1H,dd,J=8.3,1.0Hz),7.68(1H,t,J=7.8Hz),8.02(1H,d,J=7.8Hz),8.12(1H,dd,J=4.9,1.0Hz),8.18(1H,d,J=7.8Hz),8.30(1H,s)
N-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
3-(ピぺリジン-1-イルスルホニル)安息香酸および5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-アミンを原料として用い、実施例92に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.72-0.80(2H,m),0.94-1.03(2H,m),1.38-1.49(2H,m),1.60-1.71(4H,m),1.83-1.94(1H,m),3.03(4H,t,J=5.6Hz),6.43(1H,s),7.66(1H,t,J=7.8Hz),7.90(1H,d,J=7.8Hz),8.15(1H,d,J=7.8Hz),8.24(1H,s)
N-(5-ブロモ-3-メトキシピリジン-2-イル)-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
3-(ピぺリジン-1-イルスルホニル)安息香酸および5-ブロモ-3-メトキシピリジン-2-アミンを原料として用い、実施例92に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39-1.49(2H,m),1.59-1.74(4H,m),3.01(4H,t,J=5.4Hz),3.94(3H,s),7.36(1H,d,J=2.0Hz),7.69(1H,t,J=7.8Hz),7.94(1H,d,J=7.8Hz),8.12-8.23(3H,m),8.43(1H,s)
N-(3-メトキシ-5-ビニルピリジン-2-イル)-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
実施例106で得られた化合物(30.0mg)のn-プロパノール(1.0mL)溶液に、室温にて[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(9.7mg)、カリウムビニルトリフルオロボレート(10.6mg)、トリエチルアミン(0.010mL)を順次加え、80℃にて10時間撹拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加えた後、水にて3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHバイオタージカラム、酢酸エチル/ヘキサン=0%-80%、グラジェント)にて精製し、表題化合物(11.0mg、42%)を無色油状物質として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38-1.48(2H,m),1.59-1.69(4H,m),3.01(4H,t,J=5.1Hz),3.96(3H,s),5.37(1H,d,J=10.7Hz),5.78(1H,d,J=17.6Hz),6.72(1H,dd,J=17.6,10.7Hz),7.28(1H,s),7.68(1H,t,J=7.8Hz),7.93(1H,d,J=7.8Hz),8.09(1H,s),8.17(1H,d,J=7.8Hz),8.22(1H,s)
N-(5-エチル-3-メトキシピリジン-2-イル)-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
実施例107で得られた化合物(9.0mg)のエタノール(2.0mL)溶液に、触媒として10%パラジウム-炭素(3.0mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて一終夜撹拌した。触媒をろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム=0%-20%、グラジェント)にて精製し、表題化合物(8.5mg、94%)を無色油状物質として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.6Hz),1.39-1.47(2H,m),1.61-1.69(4H,m),2.68(2H,q,J=7.6Hz),3.01(4H,t,J=5.4Hz),3.92(3H,s),7.09(1H,d,J=1.5Hz),7.67(1H,t,J=7.8Hz),7.93(1H,d,J=7.8Hz),7.96(1H,d,J=1.5Hz),8.18(1H,d,J=7.8Hz),8.22(1H,s)
N-(3-メトキシ-5-フェニルピリジン-2-イル)-3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
(工程1)N-(5-ブロモ-3-メトキシピリジン-2-イル)-3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミドの合成
3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)安息香酸および5-ブロモ-3-メトキシピリジン-2-アミンを原料として用い、実施例92に準じた方法により目的物を得た。
(工程2)N-(3-メトキシ-5-フェニルピリジン-2-イル)-3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミドの合成
工程1で得られた化合物(50mg)のエチレングリコールジメチルエーテル(1.0mL)溶液に、室温にてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(13.1mg)、フェニルボロン酸(18.0mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液(0.2mL)を順次加え、マイクロ波照射下、180℃で20分間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過、減圧下濃縮した。残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル:H2O=10%-90%、グラジェント)で精製した後、さらに分取用薄層クロマトグラフィー(NHシリカゲル、メタノール/クロロホルム=10%)にて精製し、表題化合物(14.0mg,28%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.75-1.82(4H,m),3.25-3.32(4H,m),4.00(3H,s),7.38-7.44(2H,m),7.46-7.52(2H,m),7.56-7.61(2H,m),7.69(1H,t,J=7.8Hz),8.02(1H,dt,J=8.0,1.5Hz),8.20(1H,dt,J=7.8,1.5Hz),8.33(1H,t,J=1.5Hz),8.35(1H,d,J=2.0Hz)
N-(3-メトキシ-5-フェノキシピリジン-2-イル)-3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
実施例109(工程1)で得られた化合物(50.0mg)のN-メチルピロリジノン(1.0mL)溶液に、フェノール(21.4mg)、炭酸セシウム(74.0mg)、塩化銅(I)(11.2mg)および2,2,6,6-テトラメチルヘプタン-3,5-ジオン(2.1mg)を加え、マイクロ波照射下、180℃で20分間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈した後、水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過、減圧下濃縮した。残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル:H2O=10%-90%、グラジェント)で精製した後、さらに分取用薄層クロマトグラフィー(NHシリカゲル、メタノール/クロロホルム=10%)にて精製し、表題化合物(4.0mg,8%)を無色油状物質として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.70-1.83(4H,m),3.27-3.33(4H,m),3.88(3H,s),7.00-7.06(3H,m),7.16-7.19(1H,m),7.37-7.41(2H,m),7.69(1H,t,J=7.4Hz),7.87(1H,s),8.02(1H,d,J=7.4Hz),8.17(1H,d,J=7.4Hz),8.30(1H,s),8.45(1H,brs)
N-[3-メトキシ-5-(フェニルチオ)ピリジン-2-イル]-3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
実施例109(工程1)で得られた化合物およびベンゼンチオールを原料として用い、参考例8(工程1)に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.70-1.83(4H,m),3.20-3.33(4H,m),3.87(3H,s),7.18-7.37(6H,m),7.69(1H,t,J=7.8Hz),8.02(1H,d,J=7.8Hz),8.10(1H,d,J=2.0Hz),8.17(1H,d,J=7.8Hz),8.29(1H,s),8.55(1H,brs)
N-[3-メトキシ-5-(フェニルスルホニル)ピリジン-2-イル]-3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
実施例111で得られた化合物(51.0mg)のクロロホルム(1.0mL)溶液に、m-クロロ過安息香酸(28.0mg)を加え、室温にて一終夜攪拌した。反応溶媒を減圧濃縮した後、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル100%)にて精製し、表題化合物(14.0mg,28%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.74-1.84(4H,m),3.21-3.32(4H,m),4.02(3H,s),7.51-8.00(7H,m),8.02-8.07(1H,m),8.14(1H,d,J=7.8Hz),8.26(1H,d,J=1.5Hz),8.62(1H,d,J=2.0Hz),8.67(1H,s)
N-(3-エトキシピリジン-2-イル)-3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)安息香酸および3-エトキシピリジン-2-アミンを原料として用い、実施例92に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(3H,t,J=7.0Hz),1.75-1.83(4H,m),3.25-3.31(4H,m),4.17(2H,q,J=7.0Hz),7.10(1H,dd,J=7.8,4.9Hz),7.22(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.69(1H,t,J=7.8Hz),8.02(1H,dt,J=7.8,1.5Hz),8.10(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),8.18(1H,dt,J=7.8,1.5Hz),8.30(1H,t,J=1.5Hz)
N-(4-シアノ-1H-イミダゾール-5-イル)-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
3-(ピぺリジン-1-イルスルホニル)安息香酸および5-アミノ-1H-イミダゾール-4-カルボニトリルを原料として用い、実施例92に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38-1.47(2H,m),1.59-1.68(4H,m),3.03(4H,t,J=5.4Hz),7.61(1H,s),7.70(1H,t,J=7.8Hz),7.95(1H,d,J=7.8Hz),8.23(1H,d,J=7.8Hz),8.37(1H,s),10.42(1H,s)
N-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)安息香酸および5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-アミンを原料として用い、実施例92に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.72-0.80(2H,m),0.94-1.03(2H,m),1.74-1.84(4H,m),1.85-1.95(1H,m),3.20-3.34(4H,m),6.41(1H,s),7.64(1H,t,J=7.8Hz),7.97(1H,d,J=7.8Hz),8.12(1H,d,J=7.8Hz),8.30(1H,s),11.36(1H,s)
N-(3-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ピリジン-2-イルスルホニル)ベンズアミド
(工程1)N-(5-イソプロポキシ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(ピリジン-2-イルスルホニル)ベンズアミドの合成
参考例8で得られた化合物(2.43g)のクロロホルム(50mL)溶液に二塩化オキサリル(0.88mL)およびDMF(0.20mL)を順次加え、室温にて2時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去した後、残渣をクロロホルム(50mL)に溶解した。トリエチルアミン(4.68mL)及び参考例9で得られた5-イソプロポキシ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-3-アミン(2.28g)を順次加え室温にて10分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、クロロホルムにて抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0%-60%、グラジェント)で精製し、目的化合物(3.38g、78%)を淡黄色油状物質として得た。
(工程2)N-(3-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ピリジン-2-イルスルホニル)ベンズアミドの合成
工程1で得られた化合物(3.38g)をトリフルオロ酢酸(27mL)-蒸留水(3.0mL)の混合溶媒に溶解し、室温にて4時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム=0%-20%、グラジェント)で精製した後、得られた化合物を再結晶(ヘプタン/エタノール)にて精製し、表題化合物(1.42g、56%)を白色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(6H,d,J=6.3Hz),4.54-4.66(1H,m),5.94(1H,s),7.48-7.52(1H,m),7.67(1H,t,J=7.8Hz),7.97(1H,td,J=7.8,1.5Hz),8.18-8.27(3H,m),8.56-8.60(1H,m),8.66-8.69(1H,m),9.91(1H,s)
N-(3-エトキシ-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ピリジン-2-イルスルホニル)ベンズアミド
エタノールおよび3-アミノ-5-ヒドロキシピラゾールアミンを原料として用い参考例9(工程1)に準じた方法により得られた5-エトキシ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-3-アミンおよび参考例8で得られた化合物を原料として用い、実施例116(工程1)に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,t,J=7.2Hz),4.19(2H,q,J=7.2Hz),5.87(1H,s),7.48-7.54(1H,m),7.69(1H,t,J=7.8Hz),7.98(1H,td,J=7.8,1.6Hz),8.18-8.28(3H,m),8.53-8.57(1H,m),8.65-8.70(1H,m),9.54(1H,s)
N-(3-プロポキシ-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ピリジン-2-イルスルホニル)ベンズアミド
1-プロパノールおよび3-アミノ-5-ヒドロキシピラゾールアミンを原料として用い参考例9(工程1)に準じた方法により得られた5-プロポキシ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-3-アミンおよび参考例8で得られた化合物を原料として用い、実施例116(工程1)に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.99(3H,t,J=7.6Hz),1.72-1.82(2H,m),4.06(2H,t,J=6.6Hz),5.93(1H,s),7.46-7.54(1H,m),7.66(1H,t,J=7.8Hz),7.97(1H,td,J=7.8,2.0Hz),8.16-8.27(3H,m),8.58(1H,s),8.64-8.70(1H,m),10.10(1H,s).
N-(3-ブトキシ-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ピリジン-2-イルスルホニル)ベンズアミド
1-ブタノールおよび3-アミノ-5-ヒドロキシピラゾールアミンを原料として用い参考例9(工程1)に準じた方法により得られた5-ブトキシ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-3-アミンおよび参考例8で得られた化合物を原料として用い、実施例116(工程1)に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.91(3H,t,J=7.3Hz),1.32-1.47(2H,m),1.59-1.71(2H,m),4.04(2H,t,J=6.6Hz),5.50-6.11(1H,m),7.70(1H,ddd,J=7.7,4.8,1.1Hz),7.80(1H,brs),8.12-8.20(2H,m),8.24-8.31(2H,m),8.51(1H,s),8.69-8.72(1H,m)
N-(3-メトキシピリジン-2-イル)-3-(ピリジン-2-イルスルホニル)ベンズアミド
参考例8で得られた化合物および3-メトキシピリジン-2-アミンを原料として用い、実施例92に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.93(3H,s),7.12(1H,dd,J=8.3,4.9Hz),7.23(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.47-7.51(1H,m),7.69(1H,t,J=7.8Hz),7.96(1H,td,J=7.8,2.0Hz),8.10(1H,d,J=4.4Hz),8.19-8.28(3H,m),8.49-8.58(2H,m),8.66-8.70(1H,m)
N-(4-イソプロピルフェニル)-3-(ピリジン-2-イルスルホニル)ベンズアミド
参考例8で得られた化合物および4-イソプロピルアニリンを原料として用い、実施例92に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24(6H,d,J=6.8Hz),2.83-2.95(1H,m),7.21(2H,d,J=8.8Hz),7.45-7.49(1H,m),7.56(2H,d,J=8.8Hz),7.63(1H,t,J=7.8Hz),7.93(1H,td,J=7.8,1.8Hz),8.15-8.21(3H,m),8.32(1H,s),8.49-8.53(1H,m),8.62-8.67(1H,m)
N-(5-イソプロポキシピリジン-2-イル)-3-(ピリジン-2-イルスルホニル)ベンズアミド
参考例8で得られた化合物および5-イソプロポキシピリジン-2-アミンを原料として用い、実施例92に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(6H,d,J=5.9Hz),4.48-4.61(1H,m),7.30(1H,dd,J=9.3,2.9Hz),7.46-7.52(1H,m),7.70(1H,t,J=7.8Hz),7.93-8.00(2H,m),8.21(1H,d,J=7.8Hz),8.23-8.31(3H,m),8.53-8.56(1H,m),8.60(1H,s),8.66-8.70(1H,m)
N-[2-フルオロ-4-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)フェニル]-3-(ピリジン-2-イルスルホニル)ベンズアミド
1-メトキシプロパン-2-オール(29.0mg)の酢酸エチル(1mL)溶液に室温にて、トリエチルアミン(0.045mL)、塩化メタンスルホニル(0.025mL)を順次加えた。室温にて15分間撹拌した後、析出した固体をろ取した。ろ液を濃縮した後、得られた残渣をDMF(1.0mL)に溶解し、参考例11で得られた化合物(80.0mg)および炭酸カリウム(89.0mg)を順次加えた。反応液を60℃にて一終夜撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=20%)にて精製し、表題化合物(37.0mg,39%)を淡赤色油状物質として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,d,J=6.3Hz),3.41(3H,s),3.49(1H,dd,J=10.2,4.4Hz),3.58(1H,dd,J=10.2,6.3Hz),4.46-4.55(1H,m),6.72-6.79(2H,m),7.46-7.52(1H,m),7.68(1H,t,J=7.8Hz),7.92-8.01(2H,m),8.07(1H,t,J=8.8Hz),8.16(1H,d,J=7.8Hz),8.21-8.28(2H,m),8.49-8.54(1H,m),8.65-8.70(1H,m)
N-{2-フルオロ-4-[2-フルオロ-1-(フルオロメチル)エトキシ]フェニル}-3-(ピリジン-2-イルスルホニル)ベンズアミド
参考例11で得られた化合物および1,3-ジフルオロプロパン-2-オールを原料として用い、実施例123に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.57-4.78(5H,m),6.79-6.87(2H,m),7.47-7.53(1H,m),7.69(1H,t,J=7.8Hz),7.96(1H,td,J=7.8,2.0Hz),8.03(1H,s),8.12-8.20(2H,m),8.22-8.29(2H,m),8.51-8.55(1H,m),8.65-8.70(1H,m)
N-[4-(シクロペンチルオキシ)-2-フルオロフェニル]-3-(ピリジン-2-イルスルホニル)ベンズアミド
実施例11で得られた化合物(50.0mg)のDMF(1.0mL)溶液に、室温にて臭化シクロペンタン(40.0mg)、炭酸カリウム(55.7mg)を順次加え、60℃にて5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈した後、飽和重曹水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム=1%)にて精製し、表題化合物(37.5mg,63%)を淡赤色油状物質として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.58-1.69(2H,m),1.74-1.96(6H,m),4.68-4.77(1H,m),6.65-6.72(2H,m),7.47-7.52(1H,m),7.68(1H,t,J=7.8Hz),7.92-7.99(2H,m),8.06(1H,t,J=8.8Hz),8.16(1H,d,J=7.8Hz),8.22-8.28(2H,m),8.51(1H,s),8.68(1H,d,J=4.9Hz)
N-(2-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-3-(ピリジン-2-イルスルホニル)ベンズアミド
参考例11で得られた化合物および2-ブロモプロパンを原料として用い、実施例125に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34(6H,d,J=6.3Hz),4.45-4.57(1H,m),6.68-6.74(2H,m),7.47-7.52(1H,m),7.70(1H,t,J=7.8Hz),7.91(1H,s),7.96(1H,td,J=7.8,2.0Hz),8.10(1H,t,J=9.0Hz),8.16(1H,d,J=7.8Hz),8.23-8.29(2H,m),8.51(1H,s),8.66-8.70(1H,m)
N-(2-フルオロ-4-イソブトキシフェニル)-3-(ピリジン-2-イルスルホニル)ベンズアミド
参考例11で得られた化合物および1-ブロモ-2-メチルプロパンを原料として用い、実施例125に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.03(6H,d,J=6.8Hz),2.04-2.15(1H,m),3.71(2H,d,J=6.8Hz),6.68-6.75(2H,m),7.46-7.52(1H,m),7.68(1H,t,J=7.8Hz),7.92-8.01(2H,m),8.07(1H,t,J=8.8Hz),8.16(1H,d,J=7.8Hz),8.21-8.27(2H,m),8.52(1H,s),8.65-8.70(1H,m)
N-(4-sec-ブトキシ-2-フルオロフェニル)-3-(ピリジン-2-イルスルホニル)ベンズアミド
参考例11で得られた化合物および2-塩化ブタンを原料として用い、実施例125に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.98(3H,t,J=7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.3Hz),1.58-1.81(2H,m),4.21-4.31(1H,m),6.67-6.75(2H,m),7.46-7.54(1H,m),7.69(1H,t,J=7.8Hz),7.90(1H,s),7.96(1H,td,J=7.8,1.5Hz),8.09(1H,t,J=9.3Hz),8.16(1H,d,J=7.8Hz),8.23-8.29(2H,m),8.49-8.53(1H,m),8.66-8.70(1H,m)
N-(6-ブロモ-5-イソプロポキシピリジン-2-イル)-3-(ピリジン-2-イルスルホニル)ベンズアミド
参考例13で得られた化合物および2-ヨードプロパンを原料として用い、実施例125に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(6H,d,J=5.9Hz),4.50-4.60(1H,m),7.29(1H,d,J=8.8Hz),7.47-7.52(1H,m),7.71(1H,t,J=7.8Hz),7.97(1H,td,J=7.8,1.5Hz),8.19(1H,d,J=7.8Hz),8.23-8.33(3H,m),8.51-8.55(1H,m),8.62(1H,s),8.68(1H,d,J=4.9Hz)
N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-(ピリジン-3-イルスルホニル)ベンズアミド
参考例14で得られた化合物及び3-ヨードピリジンを原料として用い、参考例8(工程1)および実施例112に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34(6H,d,J=6.1Hz),4.49-4.59(1H,m),6.91(2H,d,J=8.8Hz),7.45-7.56(3H,m),7.65-7.73(1H,m),7.81(1H,s),8.09-8.17(2H,m),8.24(1H,d,J=8.0Hz),8.40(1H,s),8.82(1H,dd,J=4.9,1.7Hz),9.17(1H,d,J=2.0Hz)
N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-[(4-メチルピリジン-2-イル)スルホニル]ベンズアミド
参考例14で得られた化合物及び2-ブロモ-4-メチルピリジンを原料として用い、参考例8(工程1)および実施例112に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34(6H,d,J=6.1Hz),2.49(3H,s),4.48-4.59(1H,m),6.90(2H,d,J=8.8Hz),7.27-7.31(1H,m),7.53(2H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,t,J=7.8Hz),7.96-8.04(1H,m),8.05(1H,s),8.20(2H,d,J=7.8Hz),8.49(1H,s),8.51(1H,d,J=4.9Hz)
N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-[(6-メチルピリジン-2-イル)スルホニル]ベンズアミド
参考例14で得られた化合物及び2-ブロモ-6-メチルピリジンを原料として用い、参考例8(工程1)および実施例112に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34(6H,d,J=6.1Hz),2.57(3H,s),4.48-4.59(1H,m),6.86-6.95(2H,m),7.30-7.36(1H,m),7.54(2H,d,J=9.0Hz),7.67(1H,t,J=7.8Hz),7.81(1H,t,J=7.8Hz),7.98(1H,s),8.03(1H,d,J=7.8Hz),8.17-8.24(2H,m),8.49(1H,s)
N-(4-メトキシフェニル)-3-(フェニルスルホニル)ベンズアミド
3-(フェニルスルホニル)安息香酸および4-メトキシアニリンを原料として用い、実施例92に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.83(3H,s),6.93(2H,d,J=8.8Hz),7.50-7.68(6H,m),7.78(1H,s),7.94-8.01(2H,m),8.07-8.14(2H,m),8.38(1H,s)
N-(2-メトキシフェニル)-3-(フェニルスルホニル)ベンズアミド
3-(フェニルスルホニル)安息香酸および2-メトキシアニリンを原料として用い、実施例92に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.93(3H,s),6.93(1H,d,J=8.0Hz),7.00-7.03(1H,m),7.11(1H,dt,J=7.8,1.4Hz),7.51-7.55(2H,m),7.63(1H,d,J=7.8Hz),7.64(1H,d,J=7.8Hz),7.98(2H,d,J=7.2Hz),8.06-8.11(2H,m),8.43-8.52(3H,m)
N-(3-メトキシピリジン-2-イル)-3-(フェニルスルホニル)ベンズアミド
3-(フェニルスルホニル)安息香酸および3-メトキシピリジン-2-アミンを原料として用い、実施例92に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.93(3H,s),7.12(1H,dd,J=8.3,4.9Hz),7.23(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.50-7.68(4H,m),7.94-8.00(2H,m),8.07-8.17(3H,m),8.41(1H,s),8.44(1H,s)
N-(4-イソプロピルフェニル)-3-(フェニルスルホニル)ベンズアミド
3-(フェニルスルホニル)安息香酸および4-イソプロピルアニリンを原料として用い、実施例92に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(6H,d,J=7.0Hz),2.86-2.97(1H,m),7.22(2H,d,J=8.4Hz),7.49-7.63(6H,m),7.95(2H,d,J=8.4Hz),8.06-8.11(3H,m),8.40(1H,s)
3-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-(4-イソプロピルフェニル)ベンズアミド
参考例15で得られた化合物および4-イソプロピルアニリンを原料として用い、実施例92に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(6H,d,J=6.8Hz),2.84-2.97(1H,m),7.15-7.23(4H,m),7.55(2H,d,J=8.4Hz),7.62(1H,t,J=7.8Hz),7.94-7.98(2H,m),8.04(1H,d,J=7.8Hz),8.09-8.10(2H,m),8.39(1H,s)
N-(5-イソプロポキシピリジン-2-イル)-3-(ピリミジン-2-イルスルホニル)ベンズアミド
参考例16で得られた化合物および5-イソプロポキシピリジン-2-アミンを原料として用い、実施例116(工程1)に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(6H,d,J=5.9Hz),4.50-4.60(1H,m),7.31(1H,dd,J=9.3,2.9Hz),7.50(1H,t,J=4.9Hz),7.74(1H,t,J=7.8Hz),7.98(1H,d,J=2.9Hz),8.24-8.29(2H,m),8.30-8.35(1H,m),8.59(1H,s),8.61-8.64(1H,m),8.92(2H,d,J=4.9Hz)
N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-(ピリミジン-2-イルスルホニル)ベンズアミド
参考例16で得られた化合物および4-イソプロポキシアニリンを原料として用い、実施例116(工程1)に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34(6H,d,J=5.9Hz),4.46-4.59(1H,m),6.86-6.93(2H,m),7.47-7.56(3H,m),7.72(1H,t,J=7.8Hz),7.98(1H,s),8.24-8.31(2H,m),8.53(1H,s),8.89(2H,t,J=5.4Hz)
N-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ピリミジン-2-イルスルホニル)ベンズアミド
参考例16で得られた化合物および5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-アミンを原料として用い、実施例116(工程1)に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.71-0.80(2H,m),0.92-1.01(2H,m),1.85-1.96(1H,m),6.38(1H,s),7.52(1H,t,J=4.9Hz),7.70(1H,t,J=7.8Hz),8.22(1H,d,J=7.8Hz),8.27(1H,d,J=7.8Hz),8.62(1H,s),8.91(2H,d,J=4.9Hz),11.12(1H,s).
N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-(ピラジン-2-イルスルホニル)ベンズアミド
参考例17で得られた化合物および4-イソプロポキシアニリンを原料として用い、実施例116(工程1)に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34(6H,d,J=5.9Hz),4.48-4.59(1H,m),6.91(2H,d,J=8.8Hz),7.52(2H,d,J=8.8Hz),7.72(1H,t,J=7.8Hz),7.89(1H,s),8.21-8.26(2H,m),8.49(1H,s),8.63-8.66(1H,m),8.80(1H,d,J=2.4Hz),9.43(1H,d,J=1.5Hz)
N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルスルホニル)ベンズアミド
参考例18で得られた化合物および1H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールを原料として用い、参考例8(工程1)および実施例112に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.25(6H,d,J=6.1Hz),4.51-4.62(1H,m),6.91(2H,d,J=8.8Hz),7.62(2H,d,J=8.8Hz),7.82(1H,t,J=8.0Hz),8.12-8.18(1H,m),8.28-8.34(1H,m),8.49(1H,s),8.84(1H,s),10.43(1H,s)
N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-(1H-ピラゾール-4-イルスルホニル)ベンズアミド
参考例14で得られた化合物及び4-ヨード-1H-ピラゾールを原料として用い、参考例8(工程1)および実施例112に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.25(6H,d,J=6.1Hz),4.50-4.64(1H,m),6.91(2H,d,J=9.0Hz),7.62(2H,d,J=9.0Hz),7.75(1H,t,J=7.8Hz),8.02(1H,s),8.09-8.13(1H,m),8.19(1H,dt,J=7.8,1.3Hz),8.43(1H,t,J=1.6Hz),8.58(1H,s),10.36(1H,s),13.82(1H,s)
3-(シクロヘキシルスルホニル)-N-(4-イソプロポキシフェニル)ベンズアミド
参考例19で得られた化合物および4-イソプロポキシアニリンを原料として用い、実施例73に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.04-1.30(3H,m),1.34(6H,d,J=5.9Hz),1.36-1.48(2H,m),1.63-1.72(1H,m),1.80-1.92(2H,m),1.98-2.12(2H,m),2.87-3.02(1H,m),4.47-4.61(1H,m),6.91(2H,d,J=8.8Hz),7.54(2H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,t,J=7.8Hz),7.94(1H,s),8.01(1H,d,J=7.8Hz),8.21(1H,d,J=7.8Hz),8.27(1H,s)
3-(シクロヘキシルスルホニル)-N-(2-メトキシフェニル)ベンズアミド
参考例19で得られた化合物および2-メトキシアニリンを原料として用い、実施例73に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.07-1.32(3H,m),1.37-1.51(2H,m),1.63-1.73(1H,m),1.83-1.93(2H,m),2.03-2.13(2H,m),2.96(1H,tt,J=12.2,3.4Hz),3.94(3H,s),6.95(1H,dd,J=8.0,1.5Hz),7.04(1H,td,J=7.8,1.5Hz),7.13(1H,td,J=7.8,1.8Hz),7.72(1H,t,J=7.8Hz),8.05(1H,dt,J=8.0,1.5Hz),8.19(1H,dt,J=7.8,1.5Hz),8.34(1H,t,J=1.5Hz),8.48(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),8.54(1H,s)
3-(シクロヘキシルスルホニル)-N-(4-メトキシフェニル)ベンズアミド
3-ヨード-N-(4-メトキシフェニル)ベンズアミドおよびシクロヘキサンチオールを原料として用い、参考例8(工程1)および実施例112に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.05-1.29(3H,m),1.33-1.49(2H,m),1.64-1.72(1H,m),1.81-1.91(2H,m),1.99-2.11(2H,m),2.90-3.00(1H,m),3.83(3H,s),6.93(2H,d,J=9.0Hz),7.57(2H,d,J=9.0Hz),7.70(1H,t,J=7.8Hz),8.01(1H,d,J=7.8Hz),8.01-8.07(1H,m),8.22(1H,d,J=8.0Hz),8.28(1H,s)
3-(シクロヘキシルスルホニル)-N-(3-メトキシピリジン-2-イル)ベンズアミド
(工程1)3-(シクロヘキシルスルホニル)-N-[3-(シクロヘキシルスルホニル)ベンゾイル]-N-(3-メトキシピリジン-2-イル)ベンズアミドの合成
参考例19で得られた化合物(100mg)をクロロホルム(2.0mL)に溶解し、2-アミノ-3-メトキシピリジン(46mg)、トリエチルアミン(0.156mL)、25%2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリドジクロロメタン溶液(0.200mL)を順次加え、室温にて30分間攪拌した。反応液を濃縮後、逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル:H2O)=10%-95%、グラジェント)で精製し、目的化合物(44mg、19%)を白色結晶として得た。
(工程2)3-(シクロヘキシルスルホニル)-N-(3-メトキシピリジン-2-イル)ベンズアミド
工程1で得られた化合物(25mg)をメタノール(2.0mL)に溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液(0.20mL)を加えた後、室温にて4時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧留去し、表題化合物(15mg、100%)を無色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.06-1.34(3H,m),1.36-1.50(2H,m),1.61-1.74(1H,m),1.82-1.92(2H,m),2.01-2.11(2H,m),2.89-3.00(1H,m),3.94(3H,s),7.13(1H,dd,J=8.0,4.9Hz),7.24(1H,dd,J=8.2,1.3Hz),7.72(1H,t,J=7.8Hz),8.05(1H,dt,J=7.8,1.5Hz),8.12(1H,d,J=4.9Hz),8.25(1H,d,J=7.8Hz),8.32(1H,s),8.48(1H,s)
3-(ブチルスルホニル)-N-(3-メトキシピリジン-2-イル)ベンズアミド
参考例20で得られた化合物およびブタン-1-チオールを原料として用い、参考例8(工程1)および実施例112に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.41-1.52(2H,m),1.62-1.71(2H,m),2.98(2H,t,J=7.4Hz),3.93(3H,s),7.08(1H,dd,J=8.3,4.9Hz),7.20(1H,dd,J=8.0,1.5Hz),7.39(1H,t,J=7.6Hz),7.45-7.50(1H,m),7.66(1H,dt,J=7.6,1.3Hz),7.85(1H,t,J=1.7Hz),8.13(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),8.45(1H,s)
2-メトキシ-N-(4-メトキシフェニル)-5-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
2-メトキシ-5-(ピペリジン-1-イルスルホニル)安息香酸および4-メトキシアニリンを原料として用い、実施例92に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37-1.46(2H,m),1.57-1.68(4H,m),2.96-3.06(4H,m),3.82(3H,s),4.14(3H,s),6.91(2H,d,J=8.9Hz),7.14(1H,d,J=8.8Hz),7.57(2H,d,J=8.9Hz),7.87-7.89(1H,m),8.62-8.63(1H,m),9.45(1H,s)
N-(4-イソプロピルフェニル)-2-メトキシ-5-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
2-メトキシ-5-(ピペリジン-1-イルスルホニル)安息香酸および4-イソプロピルアニリンを原料として用い、実施例92に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(6H,d,J=6.8Hz),1.39-1.46(2H,m),1.62-1.72(4H,m),2.89-2.98(1H,m),3.00-3.07(4H,m),4.13(3H,s),7.14(1H,d,J=8.8Hz),7.23(2H,d,J=8.5Hz),7.58(2H,d,J=8.5Hz),7.88(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.63(1H,d,J=2.4Hz),9.49(1H,s)
2-ヒドロキシ-N-(4-イソプロポキシフェニル)-5-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
2-ヒドロキシ-5-(ピペリジン-1-イルスルホニル)安息香酸(470mg)にクロロベンゼン(2.0mL)を加え攪拌しているところに、三塩化りん(0.072mL)を加え、130℃にて1時間攪拌した。4-イソプロピルアニリン(249mg)を加え、130℃にて16時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0%-50%、グラジェント)で精製し、目的物(515mg、75%)を無色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(6H,d,J=6.1Hz),1.38-1.47(2H,m),1.53-1.65(4H,m),2.98(4H,t,J=5.4Hz),4.50-4.61(1H,m),6.93(2H,d,J=8.8Hz),7.13(1H,d,J=8.8Hz),7.51(2H,d,J=8.8Hz),7.76(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),8.11(1H,d,J=2.2Hz),8.49(1H,s),12.91(1H,s)
2-エトキシ-N-(4-イソプロポキシフェニル)-5-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
実施例151で得られた化合物(30mg)をDMF(0.50mL)に溶解し、炭酸カリウム(30mg)、ヨードエタン(0.030mL)を順次加え、室温にて18時間攪拌した。逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル:H2O)=10%-95%、グラジェント)で精製し、表題化合物(25mg、78%)を無色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34(6H,d,J=6.1Hz),1.37-1.45(2H,m),1.60-1.73(7H,m),3.01(4H,t,J=5.5Hz),4.36(2H,q,J=7.0Hz),4.48-4.60(1H,m),6.90(2H,d,J=9.0Hz),7.11(1H,d,J=8.5Hz),7.56(2H,d,J=9.0Hz),7.87(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),8.66(1H,d,J=2.4Hz),9.76(1H,s)
2-(シアノメトキシ)-N-(4-イソプロポキシフェニル)-5-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
実施例151で得られた化合物およびブロモアセトニトリルを原料として用い、実施例152に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34(6H,d,J=6.1Hz),1.38-1.48(2H,m),1.60-1.71(4H,m),3.00(4H,t,J=5.5Hz),4.48-4.60(1H,m),5.06(2H,s),6.90(2H,d,J=9.0Hz),7.13(1H,d,J=8.8Hz),7.55(2H,d,J=9.0Hz),7.81(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.39(1H,d,J=2.2Hz),8.74(1H,s)
[2-{[(4-イソプロポキシフェニル)アミノ]カルボニル}-4-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェノキシ]酢酸
実施例151で得られた化合物(100mg)をDMF(2.0mL)に溶解し、炭酸カリウム(50mg)、tert-ブチルブロモアセテート(0.047mL)を順次加え、室温にて21時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0%-100%、グラジェント)で精製し、無色油状化合物(125mg)を得た。得られた化合物(100mg)にトリフルオロ酢酸(2.0mL)を加え、室温にて3時間攪拌した。溶媒を減圧留去することにより、表題化合物(100mg、100%)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.25(6H,d,J=5.9Hz),1.30-1.39(2H,m),1.49-1.60(4H,m),2.88(4H,t,J=5.2Hz),4.51-4.64(1H,m),5.03(2H,s),6.91(2H,d,J=9.0Hz),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.72(2H,d,J=9.0Hz),7.85(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.16-8.20(1H,m),10.44(1H,s)
N-(4-イソプロピルフェニル)-4-メトキシ-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
4-メトキシ-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)安息香酸および4-イソプロピルアニリンを原料として用い、実施例92に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(6H,d,J=6.8Hz),1.46-1.71(6H,m),2.86-2.95(1H,m),3.17-3.25(4H,m),3.95(3H,s),7.05(1H,d,J=8.8Hz),7.23(2H,d,J=8.8Hz),7.58(2H,d,J=8.8Hz),8.10(1H,s),8.14(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.31(1H,d,J=2.4Hz)
2-メトキシ-N-(3-メトキシピリジン-2-イル)-5-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド
2-メトキシ-5-(ピペリジン-1-イルスルホニル)安息香酸および3-メトキシピリジン-2-アミンを原料として用い、実施例92に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37-1.46(2H,m),1.58-1.69(4H,m),2.98-3.03(4H,m),3.97(3H,s),4.14(3H,s),7.09(1H,dd,J=7.8,4.9Hz),7.15(1H,d,J=8.8Hz),7.22(1H,d,J=7.8Hz),7.89(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.16(1H,d,J=4.9Hz),8.68(1H,d,J=2.4Hz)
N-(4-イソプロピルフェニル)-6-(フェニルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
(工程1)6-クロロ-N-(4-イソプロピルフェニル)ピリジン-2-カルボキサミドの合成
6-クロロピリジン-2-カルボン酸および4-イソプロピルアニリンを原料として用い、実施例92に準じた方法により目的化合物を得た。
(工程2)N-(4-イソプロピルフェニル)-6-(フェニルチオ)ピリジン-2-カルボキサミドの合成
工程1で得られた化合物(500mg)のNMP(4.0mL)溶液に、ベンゼンチオール(221mg)および炭酸セシウム(889mg)を順次加え、200℃にて1時間攪拌した。放冷後、反応溶液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて3回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0%-80%、グラジェント)で精製し、目的物(639mg、100%)を白色固体として得た。
(工程3)N-(4-イソプロピルフェニル)-6-(フェニルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミドの合成
工程2で得られた化合物(100mg)のクロロホルム(3.0mL)溶液に、m-クロロ過安息香酸(99.0mg)を加え、室温にて3時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて3回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHバイオタージカラム、酢酸エチル/ヘキサン=0%-100%、グラジェント)で精製し、表題化合物(47.0mg、86%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(6H,d,J=6.8Hz),2.87-2.98(1H,m),7.23-7.28(2H,m),7.55-7.59(2H,m),7.59-7.65(2H,m),7.67-7.73(1H,m),8.10-8.13(2H,m),8.17(1H,t,J=7.8Hz),8.35(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),8.43(1H,dd,J=7.8,1.0Hz),9.40(1H,s)
N-(4-イソプロピルフェニル)-5-(フェニルスルホニル)ニコチンアミド
(工程1)5-ブロモ-N-(4-イロプロピルフェニル)ニコチンアミドの合成
5-ブロモニコチン酸および4-イソプロピルアニリンを原料として用い、実施例92に準じた方法により目的化合物を得た。
(工程2)N-(4-イソプロピルフェニル)-5-(フェニルチオ)ニコチンアミドの合成
工程1で得られた化合物およびベンゼンチオールを原料として用い、参考例8(工程1)に準じた方法により目的化合物を得た。
(工程3)N-(4-イソプロピルフェニル)-5-(フェニルスルホニル)ニコチンアミドの合成
工程2で得られた化合物を原料として用い、実施例112に準じた方法により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(6H,d,J=6.5Hz),2.85-3.00(1H,m),7.20-7.30(3H,m),7.50-7.68(3H,m),7.97(2H,d,J=7.0Hz),8.19(1H,s),8.66(1H,s),9.22(1H,s),9.26(1H,s)
4-イソプロポキシ-N-[3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンジル]ベンズアミド
参考例22で得られた化合物(200mg)をDMF(2.0mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(200mg)を加え、室温にて22時間攪拌した。酢酸エチルを加えた後、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0%-50%、グラジェント)で精製し、無色油状化合物(205mg)を得た。得られた無色油状化合物(200mg)を、メタノール(4.0mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(60mg)を加えた後、水素雰囲気下、室温にて23時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去することにより無色油状化合物(181mg)を得た。得られた無色油状化合物(181mg)および4-イソプロポキシ安息香酸(128mg)を用い、実施例92に準じた方法により目的化合物(172mg、57%)を無色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(6H,d,J=6.3Hz),1.37-1.46(2H,m),1.55-1.68(4H,m),2.97(4H,t,J=5.4Hz),4.57-4.67(1H,m),4.71(2H,d,J=6.3Hz),6.52(1H,brs),6.90(2H,d,J=8.8Hz),7.46-7.53(1H,m),7.59(1H,d,J=8.3Hz),7.63-7.71(2H,m),7.75(2H,d,J=8.8Hz)
N-(4-イソプロポキシフェニル)-2-[3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェニル]アセトアミド
参考例23で得られた化合物(100mg)に30%硫酸水溶液(3.0mL)を加え、80℃にて4日間攪拌した。0℃にて、5M水酸化ナトリウム水溶液を用いpH=10にした後、5M塩酸を用いpH=3にし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧留去することにより無色油状化合物(101mg)を得た。得られた無色油状化合物(100mg)及び4-イソプロポキシアニリン(53mg)を用い、実施例92に準じた方法により目的化合物(124mg、79%)を無色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30(6H,d,J=6.3Hz),1.34-1.48(2H,m),1.59-1.69(4H,m),3.00(4H,t,J=5.4Hz),3.76(2H,s),4.43-4.54(1H,m),6.82(2H,d,J=8.8Hz),7.07-7.21(1H,m),7.33(2H,d,J=8.8Hz),7.50-7.57(1H,m),7.61(1H,d,J=7.8Hz),7.69(1H,d,J=7.8Hz),7.72(1H,s)
4-イソプロポキシ-N-{2-[3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェニル]エチル}ベンズアミド
参考例23で得られた化合物(100mg)をメタノール(2.0mL)に溶解し、塩酸-メタノール溶液(0.50mL)及び10%パラジウム炭素(50mg)を加えた後、水素雰囲気下、室温にて22時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去することにより黄色油状化合物(120mg)を得た。得られた黄色油状化合物(120mg)及び4-イソプロポキシ安息香酸(68mg)を用い、実施例92に準じた方法により表題化合物(111mg、68%)を無色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34(6H,d,J=6.3Hz),1.35-1.44(2H,m),1.55-1.69(4H,m),2.94(4H,t,J=5.6Hz),3.02(2H,t,J=7.1Hz),3.68-3.78(2H,m),4.54-4.67(1H,m),6.10(1H,brs),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.45-7.50(2H,m),7.58-7.69(4H,m)
N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-[3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェニル]プロパンアミド
(工程1)3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアルデヒドの合成
参考例21で得られた化合物(1.00g)をアセトン(10mL)に溶解し、二酸化マンガン(500mg)を加え、55℃にて5日間攪拌した。放冷後、反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0%-50%、グラジェント)で精製し、目的化合物(572mg、58%)を無色固体として得た。
(工程2)エチル(2E)-3-[3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェニル]アクリレートの合成
トリエチルホスホノアセテート(398mg)をTHF(3.0mL)に溶解し、0℃にて水素化ナトリウム(62mg)を加え、0℃にて10分間攪拌した。工程1で得られた化合物(300mg)をTHF(3.0mL)に溶解したものを加え、室温にて90分間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0%-50%、グラジェント)で精製し、目的化合物(380mg、99%)を無色固体として得た。
(工程3)(2E)-3-[3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェニル]アクリル酸の合成
工程2で得られた化合物(380mg)をメタノール(6.0mL)に溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液(1.10mL)を加えた後、室温にて1日間攪拌した。0℃にて、2M塩酸を用いpH=3にし、水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧留去し、目的化合物(339mg、98%)を無色固体として得た。
(工程4)(2E)-N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-[3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェニル]アクリルアミドの合成
工程3で得られた化合物(150mg)及び4-イソプロポキシアニリン(77mg)を実施例92に準じた方法により目的化合物(193mg、89%)を無色固体として得た。
(工程5)N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-[3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェニル]プロパンアミドの合成
工程4で得られた化合物(64mg)をメタノール(2.0mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(30mg)を加えた後、水素雰囲気下、室温にて21時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0%-100%、グラジェント)で精製し、表題化合物(55mg、86%)を無色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(6H,d,J=6.1Hz),1.32-1.40(2H,m),1.53-1.62(4H,m),2.66(2H,t,J=7.4Hz),2.93(4H,t,J=5.5Hz),3.13(2H,t,J=7.4Hz),4.42-4.55(1H,m),6.82(2H,d,J=9.0Hz),7.17(1H,s),7.34(2H,d,J=9.0Hz),7.41-7.51(2H,m),7.59(1H,dt,J=7.4,1.6Hz),7.62(1H,s)
3-{[(4-イソプロポキシフェニル)アミノ]カルボニル}ベンゼンスルホニルクロリド
4-イソプロポキシアニリン(3.17g)のトルエン(50mL)溶液に、3-(クロロスルホニル)ベンゾイルクロリド(5.00g)を加え、室温にて一終夜攪拌した。反応中の固体をろ別後、ろ液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0%-100%、グラジェント)で精製した後、得られた化合物にジイソプロピルエーテルを加え懸濁させた後、固体をろ取し、表題化合物(2.27g、35%)を淡青色固体として得た。
3-{[(4-イソプロピルフェニル)アミノ]カルボニル}ベンゼンスルホニルクロリド
4-イソプロピルアニリン、3-(クロロスルホニル)ベンゾイルクロリドを原料として用い、参考例1に準じた方法により表題化合物を得た。
3-{[(2-メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}ベンゼンスルホニルクロリド
2-メトキシアニリン、3-(クロロスルホニル)ベンゾイルクロリドを原料として用い、参考例1に準じた方法により表題化合物を得た。
3-{[(4-メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}ベンゼンスルホニルクロリド
4-メトキシアニリン、3-(クロロスルホニル)ベンゾイルクロリドを原料として用い、参考例1に準じた方法により表題化合物を得た。
3,3’-{[(3-メトキシピリジン-2-イル)イミノ]ジカルボニル}ジベンゼンスルホニルクロリド
3-(クロロスルホニル)ベンゾイルクロリド(3.00g)のトルエン(50mL)溶液に、3-メトキシピリジン-2-アミン(780mg)を加え、室温にて一終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水にて2回、飽和食塩水にて1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0%-80%、グラジェント)で精製し、表題化合物(608mg、18%)を白色固体として得た。
3,3’-{[(5-イソプロポキシピリジン-2-イル)イミノ]ジカルボニル}ジベンゼンスルホニルクロリド
2-アミノ-5-イソプロポキシピリジン及び3-(クロロスルホニル)ベンゾイルクロリドを用い、参考例5に準じた方法により表題化合物を得た。
tert-ブチル5-{[3-(クロロスルホニル)ベンゾイル]アミノ}-3-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート
(工程1)
tert-ブチル5-アミノ-3-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートの合成
参考例9(工程1)で得られた化合物(5.35g)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、5M水酸化ナトリウム水溶液(30mL)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(8.68g)を加え、室温にて3日間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0%-50%、グラジェント)で精製し、目的化合物(6.28g、69%)を淡黄色固体として得た。
(工程2)tert-ブチル5-{[3-(クロロスルホニル)ベンゾイル]アミノ}-3-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートの合成
工程1で得られた化合物およびm-クロロスルホニルベンゾイルクロライドを用い、参考例1に準じた方法により表題化合物を得た。
3-(ピリジン-2-イルスルホニル)安息香酸
(工程1)3-(ピリジン-2-イルチオ)安息香酸の合成
2-ヨードピリジン(7.31g)、3-メルカプト安息香酸(5.0g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(11.30mL)のジオキサン(150mL)溶液にXantphos(3.75g)及びPd2(dba)3(2.97g)を順次加え、窒素雰囲気下、100℃にて一終夜攪拌した。放冷後、反応溶液を減圧留去した後、残渣に酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液にて3回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム=0%-20%、グラジェント)で精製し、目的物(4.95g、66%)を褐色固体として得た。
(工程2)3-(ピリジン-2-イルチオ)安息香酸メチルエステルの合成
工程1で得られた化合物(4.95g)のメタノール(100mL)溶液に塩化チオニル(2.34mL)を滴下し、60℃にて3時間攪拌した。放冷後、反応溶液を減圧留去した後、残渣に酢酸エチルを加えた。水にて2回洗浄後、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0%-80%、グラジェント)で精製し、目的物(3.64g、69%)を無色油状物質として得た。
(工程3)3-(ピリジン-2-イルスルホニル)安息香酸メチルエステルの合成
工程2で得られた化合物(3.64g)のアセトン(50mL)-蒸留水(50mL)の混合溶液に、酢酸(4.25mL)と過マンガン酸カリウム(7.04g)を加え、室温にて一終夜攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、1時間攪拌した後、反応溶液をあらかた減圧濃縮した。残渣にクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて3度抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0%-100%、グラジェント)にて精製し、目的物(3.44g、84%)を白色固体として得た。
(工程4)3-(ピリジン-2-イルスルホニル)安息香酸の合成
工程3で得られた化合物(3.44g)のメタノール(50mL)溶液に、5M水酸化ナトリウム水溶液(12.4mL)を加えた後、室温にて一終夜攪拌した。反応液を5M塩酸にて中和した後、溶媒を減圧留去した。残渣にメタノールを加え、攪拌させた後、固体をろ別後、溶媒を減圧留去し表題化合物(2.83g、87%)を白色固体として得た。
5-イソプロポキシ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-3-アミン
(工程1)5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-アミンの合成
3-アミノ-5-ヒドロキシピラゾールアミン(25g)の2-プロパノール(250mL)溶液に、メタンスルホン酸(25mL)を加え、120℃にて2日間攪拌した。反応液を放冷後、溶媒を減圧留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧留去し、目的物(5.35g、15%)を淡褐色固体として得た。
(工程2)5-イソプロポキシ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-3-アミンの合成
工程1で得られた化合物(4.84g)のDMF(100mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(1.44g)を加え、氷冷下、2時間攪拌した。反応液を-18℃に冷却後、塩化2-(トリメチルシリル)エトキシメチル(6.38mL)を滴下した。-18℃にて2時間攪拌した後、室温まで昇温させ、さらに1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0%-40%グラジェント、その後、メタノール/クロロホルム=0%-20%、グラジェント)で精製し、表題化合物(2.28g、25%)を淡黄色油状物質として得た。
2-フルオロ-4-(メトキシメトキシ)アニリン
2-フルオロ-4-(メトキシメトキシ)-1-ニトロベンゼン(3.86g)のエタノール(100mL)溶液に、触媒として10%パラジウム-炭素(390mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて一終夜撹拌した。触媒をろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム=0%-20%、グラジェント)にて精製し、表題化合物(2.40g,73%)を茶色油状物質として得た。
N-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-(ピリジン-2-イルスルホニル)ベンズアミド
(工程1)N-[2-フルオロ-4-(メトキシメトキシ)フェニル]-3-(ピリジン-2-イルスルホニル)ベンズアミドの合成
参考例8で得られた化合物および参考例10で得られた化合物を原料として用い、実施例116(工程1)に準じた方法により目的物を得た。
(工程2)N-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-(ピリジン-2-イルスルホニル)ベンズアミドの合成
工程1で得られた化合物(1.58g)のTHF(40mL)溶液に、5M塩酸を加えた後、60℃にて5時間攪拌した。放冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム=0%-20%、グラジェント)で精製し、表題化合物(800mg、57%)を白色固体として得た。
6-ブロモ-5-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-アミン
(工程1)2-ブロモ-3-(メトキシメトキシ)-6-ニトロピリジンの合成
2-ブロモ-6-ニトロピリジン-3-オール(1.0g)のアセトン(30mL)溶液に、氷冷下、クロロメチルメチルエーテル(1.04mL)および炭酸カリウム(3.16g)を順次加え、室温にて一終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0%-50%、グラジェント)にて精製し、目的物(1.16g,97%)を褐色固体として得た。
(工程2)6-ブロモ-5-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-アミンの合成
工程1で得られた化合物(482mg)のエタノール(20mL)溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液(2.0mL)および鉄粉(4.0g)を加え、加熱還流下12時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム=0%-20%、グラジェント)にて精製し、表題化合物(294mg,69%)を褐色固体として得た。
N-(6-ブロモ-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)-3-(ピリジン-2-イルスルホニル)ベンズアミド
参考例8で得られた化合物および参考例12で得られた6-ブロモ-5-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-アミンを原料として用い、実施例116(工程1)に準じた方法により表題化合物物を得た。
N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-メルカプトベンズアミド
4-イソプロポキシアニリン、3-メルカプト安息香酸を原料として用い、実施例92に準じた方法により表題化合物を得た。
3-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]安息香酸
(工程1)3-[(4-フルオロフェニル)チオ]安息香酸の合成
4-フルオロベンゼンチオール(3.10g)、3-ヨード安息香酸(5.00g)のN-メチルピロリジノン(100mL)溶液に、酸化銅(II)(4.01g)および炭酸セシウム(19.7g)を順次加え、160℃にて一終夜攪拌した。放冷後、反応溶液内の固体をろ別した。ろ液に1M塩酸を加えた後、酢酸エチルにて3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルム-ヘキサンの混合溶媒に懸濁させた後、固体をろ取し目的物(4.08g、82%)を白色固体として得た。
(工程2)3-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]安息香酸の合成
工程1で得られた化合物(1.00g)のアセトニトリル(46mL)溶液に、硫酸マンガン五水和物(20.0mg)を加えた後、30%過酸化水素水(34mL)-0.2M炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶液を滴下し、室温にて一終夜攪拌した。反応液に0.1M塩酸を加えた後、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム-ヘキサンの混合溶媒に懸濁させた後、固体をろ取し表題化合物(921mg、82%)を白色固体として得た。
3-(ピリミジン-2-イルスルホニル)安息香酸
2-ブロモピリミジン、3-メルカプト安息香酸を原料として用い、参考例8に準じた方法により表題化合物を得た。
3-(ピラジン-2-イルスルホニル)安息香酸
2-ヨードピラジン、3-メルカプト安息香酸を原料として用い、参考例8に準じた方法により表題化合物を得た。
3-ヨード-N-(4-イソプロポキシフェニル)ベンズアミド
3-ヨード安息香酸及び4-イソプロポキシアニリンを原料として用い、実施例92に準じた方法により表題化合物を得た。
3-(シクロヘキシルスルホニル)安息香酸
(工程1)3-(シクロヘキシルチオ)安息香酸エチルエステルの合成
3-ヨード安息香酸エチルエステル(5.00g)、をジオキサン(100mL)に溶解し、シクロヘキサンチオール(2.32mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.29mL)、Xantphos(2.09g)およびPd2(dba)3(1.66g)を順次加え、窒素雰囲気下、100℃にて7時間攪拌した。放冷後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0%-25%、グラジェント)で精製し、目的化合物(5.11g)をオレンジ色油状物として得た。
(工程2)3-(シクロヘキシルスルホニル)安息香酸エチルエステルの合成
工程1で得られた化合物(5.11g)をクロロホルム(100mL)に溶解し、0℃にてm-クロロ過安息香酸(15.0g)を加え、0℃にて2時間攪拌した。反応液に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、10%炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を10%炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0%-50%、グラジェント)で精製し、目的物(5.30g、99%)を淡黄色油状物として得た。
(工程3)3-(シクロヘキシルスルホニル)安息香酸の合成
工程2で得られた化合物(5.30g)をメタノール(80mL)に溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液(17.9mL)を加えた後、室温にて5時間攪拌した。2M塩酸を加えおよそpH=2にした後、メタノールを減圧下留去した。残渣を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧留去した。残渣にジエチルエーテルを加え懸濁させた後、固体をろ取する事により、表題化合物(3.78g、79%)を無色固体として得た。
3-ヨード-N-(3-メトキシピリジン-2-イル)ベンズアミド
2-アミノ-3-メトキシピリジン(1.50g)をTHF(20mL)に溶解し、0℃にてトリエチルアミン(3.37mL)、3-ヨードベンゾイルクロライド(3.23g)を加え、室温にて30分間攪拌した。トリエチルアミン(3.37mL)、3-ヨードベンゾイルクロライド(3.23g)を再び加え、室温にて18間攪拌した。反応液にクロロホルムを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル(約50mL)を加え懸濁させた後、固体をろ取し、無色固体(5.96g)を得た。得られた個体(2.00g)にメタノール(50mL)、2M炭酸水素ナトリウム水溶液(3.42mL)を加え、室温にて18間攪拌した。メタノールを減圧下留去した後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0%-100%、グラジェント)で精製し、表題化合物(1.15g、80%)をオレンジ色油状物として得た。
[3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェニル]メタノール
3-(ピぺリジン-1-イルスルホニル)安息香酸(7.00g)をTHF(70mL)に溶解し、0℃にてN,N’-カルボジイミダゾール(6.32g)を加えた後、0℃にて4時間攪拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム(1.97g)を水(10mL)に溶解させたものを滴下し、その後0℃にて1時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0%-100%、グラジェント)で精製し、表題化合物(7.01g、100%)を無色油状物として得た。
1-{[3-(クロロメチル)フェニル]スルホニル}ピペリジン
DMF(5.0mL)にオキシ塩化りん(1.00mL)を加え、80℃にて30分間攪拌した。参考例21で得られた[3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェニル]メタノール(2.00g)をDMF(5.0mL)に溶解したものを加え、80℃にて30分間攪拌した。0℃にて飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0%-50%、グラジェント)で精製し、表題化合物(1.26g、59%)を無色固体として得た。
[3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェニル]アセトニトリル
参考例22で得られた化合物(500mg)をDMF(5.0mL)に溶解し、テトラエチルアンモニウムシアニド(500mg)を加え、室温にて18時間攪拌した。酢酸エチルを加えた後、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0%-50%、グラジェント)で精製し、表題化合物(342mg、71%)を無色固体として得た。
被検化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に10mMとなるように溶解し、更にDMSOで希釈し、評価濃度の1000倍濃縮溶液を作製した。LCE酵素活性阻害試験はMoon(J.Biol.Chem.,276巻,45358-45366頁(2001年))らの方法を改良して行った。すなわち、希釈した被検化合物を96ウェルアッセイプレート(Corning、96ウェルアッセイブロック)へ1ウェルあたり1.0μL添加した後、50μLのリン酸緩衝溶液(100mM リン酸カリウム緩衝溶液(pH6.5))、25μLの基質溶液(100mM リン酸カリウム緩衝溶液(pH6.5)、4.0μM rotenone、80μM 脂肪酸不含ウシ血清アルブミン、160μM パルミトイルCoA、80μM マロニルCoA、3.5μM[14C]-マロニルCoA(1.92GBq/mmol、Amersham製))を各ウェルに加え、更に25μLの酵素溶液(100mM リン酸カリウム緩衝溶液(pH6.5)、100μg/mL ヒトLCE)を添加してプレート上部をシールで密閉し、37℃で90分間穏やかに振盪攪拌しながらインキュベーションした。その後、各ウェルに100μLの5M 塩酸を添加して室温で5分間アッセイプレートを攪拌して酵素反応を停止させるとともにアシルCoAを加水分解した。その後、各ウェルの酵素反応溶液をあらかじめ水を通液させておいた96ウェルGF/Cフィルタープレート(PerkinElmer ユニフィルター96GF/C)の各ウェルに吸着させ、各ウェルを水で洗浄し非吸着のマロニルCoAを除去した後、50℃で60分間GF/Cフィルタープレートを乾燥させた。その後、各ウェルに30μLのシンチレーター(PerkinElmer マイクロシンチ0)を加えてプレート上部をシールし、固定された[14C]の放射活性をマイクロプレートシンチレーションカウンター(PerkinElmer トップカウント)で測定し酵素活性とした。被検化合物によるヒトLCEの酵素阻害活性は被検化合物を含まないDMSO添加のウェルにおける放射活性をコントロールとして算出した。本発明化合物の活性を本アッセイを用いて調べたところ、それらの化合物はヒトLCEの活性を阻害した。結果を表1に示す。
Claims (11)
- 式(I)
Wは、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又は-N(R1)(R2)を表し、
R1及びR2は、各々独立して、水素原子、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルを表すか、又はR1及びR2が一緒になって、それらが結合する窒素原子とともに含窒素複素環を形成し、
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又は含窒素複素環は、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、スルホ、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、アミノ(該アミノは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、カルバモイル(該カルバモイルは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、スルファニル(該スルファニルは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1置換されていてもよい)、C1-6アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル(該スルファモイルは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、C1-6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルバモイルアミノ(該カルバモイルアミノは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、C1-6アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルキルオキシ及びヘテロアラルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Xは、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルを表し、該基は、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、スルホ、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、アミノ(該アミノは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、カルバモイル(該カルバモイルは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、スルファニル(該スルファニルは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1置換されていてもよい)、C1-6アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル(該スルファモイルは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、C1-6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルバモイルアミノ(該カルバモイルアミノは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、C1-6アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルキルオキシ及びヘテロアラルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Yは、式(II-1)、式(II-2)、式(II-3)又は式(II-4)を表し、
ここで、式(II-1)から式(II-4)における任意の水素原子は、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル又はC3-8シクロアルキルで置換されていてもよく、
Zは、水素原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、スルホ、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、アミノ(該アミノは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、カルバモイル(該カルバモイルは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、スルファニル(該スルファニルは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1置換されていてもよい)、C1-6アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル(該スルファモイルは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、C1-6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルバモイルアミノ(該カルバモイルアミノは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、C1-6アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルキルオキシ及びヘテロアラルキルオキシからなる群から選択される基を表し、そして
A1、A2、A3及びA4は、各々独立して、CH又はNを表し、但し、A1、A2、A3及びA4のうち少なくとも3つはCHである]
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とする長鎖脂肪酸伸長酵素(LCE)阻害剤。 - Wがアリール又はヘテロアリールである、請求項1に記載の長鎖脂肪酸伸長酵素(LCE)阻害剤。
- Wが-N(R1)(R2)であり、R1及びR2は、各々独立して、水素原子、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルを表すか、又はR1及びR2が一緒になって、それらが結合する窒素原子とともに含窒素複素環を形成する、請求項1に記載の長鎖脂肪酸伸長酵素(LCE)阻害剤。
- R1及びR2が、各々独立して、水素原子、C1-6アルキル又はC3-8シクロアルキルを表す、請求項3に記載の長鎖脂肪酸伸長酵素(LCE)阻害剤。
- R1及びR2が一緒になって、それらが結合する窒素原子とともに5-7員の単環式含窒素複素環を形成する、請求項3に記載の長鎖脂肪酸伸長酵素(LCE)阻害剤。
- R1及びR2が一緒になって、それらが結合する窒素原子とともに5-7員の2環式含窒素複素環を形成する、請求項3に記載の長鎖脂肪酸伸長酵素(LCE)阻害剤。
- Zが、水素原子である、請求項1~6のいずれかの請求項に記載の長鎖脂肪酸伸長酵素(LCE)阻害剤。
- Yが、式(II-2)又は式(II-3)で表される、請求項1~7のいずれかの請求項に記載の長鎖脂肪酸伸長酵素(LCE)阻害剤。
- Yが、式(II-1)であり、Xが、アリール又はヘテロアリールである、請求項1~7のいずれかの請求項に記載の長鎖脂肪酸伸長酵素(LCE)阻害剤。
- Xが、式(X-1)、式(X-2)又は式(X-3)
R3aは、水素原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルを表し、
R3bは、水素原子、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルを表し、但し、R3a-O-は、炭素原子上に結合しており、
R4は、水素原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシを表し、
R5は、イソプロピル又はイソプロピルオキシを表し、
R6は、水素原子又はC1-6アルキルを表し、
R7は、水素原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルファニル、C1-6アルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスルファニル又はアリールスルホニルを表し、
- 長鎖脂肪酸伸長酵素に関連する疾患の治療のために治療活性物質として使用される、請求項1~10のいずれかの請求項に記載の阻害剤。
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