JP2000500145A - 環式および複素環式のＮ−置換α−イミノヒドロキサム酸およびカルボン酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉ

Description

【発明の詳細な説明】 環式および複素環式のＮ−置換α−イミノヒドロキサム酸 およびカルボン酸 本発明は、環式および複素環式のＮ−置換α−イミノヒドロキサム酸およびカ ルボン酸、それらの製造法、並びに医薬としてのそれらの使用に関する。 EP-0 606 046には、いくつかのアリールスルホンアミドヒドロキサム酸誘導体 およびマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのそれらの作用が開示さ れている。 ここで、結合組織疾患治療のためのさらに別の効能ある化合物を見出す研究努 力において、本発明によるイミノヒドロキサム酸誘導体は、メタロプロテイナー ゼの阻害剤であることがわかった。 本発明は、式Ｉ の化合物および／または場合により立体異性の形態の式Ｉの化合物および／また は式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩に関し、 式中、ｉ）の場合、 R¹は、 a) 式IIの基 b) 式IIIの基 c) 式IVの基 （ここで、Ｚは複素環または置換複素環の基、例えば 1) ピロール、 2) チアゾール、 3) ピラゾール、 4) ピリジン、 5) イミダゾール、 6) ピロリジン、 7) ピペリジン、 8) チオフェン、 9) オキサゾール、 10) イソオキサゾール、 11) モルホリン、または 12) ピペラジン である） d) ナフチル、 e) R₂によってモノ−またはトリ−置換されたナフチル、または f) 式Ｖの基 (ここで、ｏは１または２の数であり、そして環中の炭素原子の一つは-O-または -S-によって置き換えることができる) であり、そして 構造式Ｉの部分： としてのＱは、 1) 構造部分VI 2) 構造部分VII 3) 構造部分VIII 4) 構造部分IX または、 5) 構造部分Ｘ （ここでＤはNR⁴またはＳである） であり、 R²は、 1) フェニルであるかまたは 2) 2.1 ヒドロキシル、 2.2 -O-R¹⁰（ここでR¹⁰は、 1) (C₁〜C₆)−アルキルであり、 2) (C₃〜C₆)−シクロアルキルであり、 3) ベンジルであるか、または 4) フェニルである）、 2.3 -COOH、 2.4 (C₁〜C₆)−アルキル、 2.5 (C₃〜C₆)−シクロアルキル−Ｏ−(C₁〜C₄)−アルキル、 2.6 ハロゲン、 2.7 -CN、 2.8 -NO₂、 2.9 -CF₃、 2.10 -O-C(O)-R¹⁰（ここでR¹⁰は上記に定義したとおりである）、 2.11 R³によってモノ−もしくはジ−置換された-O-C(O)-フェニル、 2.12 -C(O)-O-R¹⁰（ここでR¹⁰は上記に定義したとおりである）、 2.13 メチレンジオキソ、 2.14 -C(O)-NR¹¹R¹²(ここでR¹¹およびR¹²は、同じかまたは異なり、 そしてそれぞれは 1) 水素原子、 2) (C₁〜C₄)−アルキル、もしくは 3) ベンジルであるか、または 4) R¹¹およびR¹²は、結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピ ペリジン、モルホリンもしくはピペラジン基を形成する)、または 2.15 -NR¹³R¹⁴(ここでR¹³は水素原子または(C₁〜C₄)−アルキルであり、そし てR¹⁴は、 1) 水素原子、 2) (C₁〜C₄)−アルキル、 3) ベンジル、 4) -C(O)-R¹⁰、または 5) -C(O)-O-R¹⁰である）、 によってモノ−〜トリ−置換されたフェニル、 であり、 R³およびR⁴は、同じかまたは異なり、そしてそれぞれは、 1) 水素原子、 2) (C₁〜C₅)−アルキル、 3) (C₁〜C₅)−アルコキシ、 4) ハロゲン、 5) ヒドロキシル、 6) -O-C(O)-R¹⁰（ここでR¹⁰は上記に定義したとおりである）であるか、また は 7) R³およびR⁴は一緒になって-O-CH₂-O-の基を形成し、 R⁵は、 a) 水素原子、 b) (C₁〜C₅)−アルキル、または c) ベンジル であり、そして R⁶、R⁷およびR⁸は同じであるかまたは異なり、そしてそれぞれは、 a) 水素原子であるか、または b) ｉ）の場合には、項目2.1〜2.14の下でのR²の意味を有し、そして ｎは０、１または２であり、 ｍは０、１または２であり、ｎとｍの合計は１、２または３である、または ii）の場合、 R¹は、 1) フェニルまたは 2) R²(ここでR²は、ｉ）の場合について項目2.1〜2.15の下で定義したとおり である)によってモノ−〜トリ−置換されたフェニルであり、 Ｑは構造部分Ｘであり、そして R⁶、R⁷およびR⁸は同じであるかまたは異なり、そしてそれぞれは上記に定義し たとおりであり、 ｎは１であり、そして ｍは１であり、または iii）の場合、 R¹、Ｑ、R⁶、R⁷およびR⁸は同じであるかまたは異なり、そしてそれぞれはii） の場合に記載した意味を有し、 ｍおよびｎは０、１または２であり、そしてここではｍおよびｎの意味は同じ ではなく、そして Ｘは、 a) 共有結合、 b) -O-、 c) -S-、 d) -S(O)-、 e) -S(O)₂-、 f) -C(O)-または g) -C(OH)-であり、そして Ｙは、 a) -O-または b) -S-であり、そして Ａは、HO-NH-C(O)−またはHO-C(O)-であり、そして Ｂは、a) -(CH₂)_q-（ここで、ｑは０、１、２、３または４である）、または b) -CH=CH-である。 好ましいのは、 ｉ）の場合におけるR¹が、式IIまたはIIIの基であり、そしてＱが構造部分VI 、VII、VIIIまたはＸであり、 ii）の場合におけるR¹が、フェニルであるか、またはメトキシによってモノ− 〜トリ−置換されたフェニルであり、そしてＱが構造部分Ｘであるか、または iii）の場合におけるR¹がフェニルであり、Ｑが構造部分Ｘであり、ｎが０で あり、そしてｍが２であり、そして ＡがHO-NH-C(O)-またはHO-C(O)-であり、 Ｂが共有結合であり、 Ｘが酸素原子または共有結合であり、そして R²がフェニルであるか、または a) ヒドロキシル、 b) -O-R¹⁰(ここでR¹⁰は(C₁〜C₃)−アルキルまたはベンジルである)、 c) (C₁〜C₂)−アルキル d) フッ素もしくは塩素、 e) -CN、 f) -CF₃もしくは g) NR¹³R¹⁴(ここでR¹³およびR¹⁴はそれぞれ(C₁〜C₃)−アルキルである)、 によって置換されたフェニルであり、 R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸が同じか、または異なり、そしてそれぞれが a) 水素原子、 b) メトキシ、 c) メチレンジオキソ、 d) アミノもしくは e) ヒドロキシル である、式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩お よび／または場合により立体異性の形態の式Ｉの化合物である。 特に好ましいのは、Ｒ−２−(ビフェニルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒド ロイソキノリン−３−ヒドロキサム酸、 Ｒ−２−(４−クロロビフェニルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ ノリン−３−ヒドロキサム酸、 Ｒ−２−(４−クロロビフェニルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ イソキノリン−３−カルボン酸、 Ｒ−２−(４−フェノキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソ キノリン−３−ヒドロキサム酸、 Ｒ−２−(４−フェノキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソ キノリン−３−カルボン酸、 Ｒ−２−（４−(４−ジメチルアミノフェノキシ)ベンゼンスルホニル）−1,2, 3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−ヒドロキサム酸、 Ｒ−２−(４−ジメチルアミノビフェニルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒド ロイソキノリン−３−カルボン酸、 Ｒ−２−(４−ベンゾイルフェニルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソ キノリン−３−ヒドロキサム酸、 Ｒ−２−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−７−ヒドロキシ−1,2,3,4− テトラヒドロイソキノリン−３−ヒドロキサム酸、 Ｒ−２−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラ ヒドロイソキノリン−３−ヒドロキサム酸、 ２−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−6,7−プロピレン−1,2,3,4−テト ラヒドロイソキノリン−１−ヒドロキサム酸、 Ｒ−５−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−１Ｈ −イミダゾ−（4,5-c）−ピリジン−６−ヒドロキサム酸、 Ｒ−２−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−９Ｈ −ピリド−（3,4,c）−インドール−３−ヒドロキサム酸、 Ｒ−２−(４−フェノキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−９ Ｈ−ピリド−（3,4-c）−インドール−３−ヒドロキサム酸 の化合物である。 さらに、特に重要なのは、アミノ基と酸基との間の中央の炭素原子がＲ 鏡像異性体として存在する式Ｉの化合物である。 ハロゲンの用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であると理解される。 アルキルまたはアルコキシの用語は、炭素鎖が直鎖、分枝または環状でありうる 基のことであると理解される。環式アルキル基は、例えば３−〜６−員の単環、 例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルで ある。 「式Ｖの複素環」の用語には、例えばチオモルホリン、ピペリジン、モルホリ ンまたはピペラジンが含まれる。 式Ｉの化合物の適切な生理学的に許容しうる塩は、例えばアルカリ金属塩、ア ルカリ土類金属塩およびアンモニウム塩、例えば有機のアンモニウム塩基または 塩基性アミノ酸の塩である。 また、本発明は、 a) 式XI （ここで、Ｑ基並びにｎおよびｍは、式Ｉに定義したとおりである） のイミノ酸を、(C₁〜C₄)−アルコールまたはベンジルアルコールと反応させて式 XII （ここで、R_xは(C₁〜C₄)−アルキルまたはベンジルである） の化合物を得る、または b) 工程a)に従って製造された式XIIの化合物を、塩基、もしくは適切ならば 脱水剤の存在下で、式ＸIII （ここで、R¹は式Ｉに定義したとおりであり、そしてR_zは塩素原子、イミダゾリ ルまたは-OHである） の化合物と反応させて、式ＸIV（ここで、Ｑ、R¹、ｎおよびｍは式Ｉ中で定義したとおりであり、そしてR_xは、 式XII中に定義したとおりである） の化合物を得る、または c) 工程a)に従って製造した式XIIの化合物を塩基と、続いて式ＸIIIの化合物 と反応させて、式ＸIV化合物を得る、または d) 式XI化合物を式ＸIIIの化合物と反応させて、式XV （ここで、Ｑ、R¹、ｎおよびｍは式Ｉ中に定義したとおりである） の化合物を得る、または e) 式XIVの化合物を反応させて、式XVの化合物を得る、または f) 工程b)またはc)に従って製造した式XIVの化合物を、式XVI Ｈ₂Ｎ−ＯＲ_y （XVI） （ここで、R_yは水素原子または酸素のための保護基である） のヒドロキシルアミンと反応させて、式Ｉの化合物を得、そして適切ならば、酸 素のための保護基を除去する、または g) 工程d)またはe)に従って製造した式XVの化合物を、式XVIのヒドロキシル アミンと反応させて、式Ｉの化合物を得る、または h) 工程f)またはg)に従って製造した式Ｉの化合物（これは、その化学構造の ため、鏡像異性の形態で存在する）を、鏡像的に純粋な酸または塩基を用いて塩 を形成することによって、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーによって 、またはアミノ酸のようなキラル鏡像的に純粋な化合物により誘導し、得られた ジアステレオマーを分離し、そしてキラル助剤を除去することによって純粋な鏡 像異性体に分離する、または i) 工程f)、g)またはh)に従って製造した式Ｉの化合物を遊離形態で単離する か、または酸性もしくは塩基性基がある場合にはその化合物を、適切ならば生理 学的に許容しうる塩に変換する ことからなる、式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容しう る塩および／または場合により立体異性の形態の式Ｉの化合物の製造法を提供す る。 (C₁〜C₄)−アルコールの場合には、工程段階a)による反応は、HClガスまたは 塩化チオニルの存在下で、慣用の反応条件で実施する。式XIIの対応するベンジ ルエステルの製造は、適切なアルコールおよび酸、例えばｐ−トルエンスルホン 酸を使用して、ベンゼンまたはトルエン中で実施する。tert−ブチルエステルは 、例えばイソブテンおよび硫酸を使用する知られている方法によって製造するこ とができる。 工程段階b)の反応は、溶媒、例えばテトラヒドロフラン(THF)、ジメチルホル ムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、アセトニトリル、トルエ ン、クロロホルムもしくは塩化メチレン中、塩基性化合物、例えばＮ−メチルモ ルホリン（NMM）、Ｎ−エチルモルホリン（NEM）、トリエチルアミン（TEA）、 ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、ピリジン、コリジン、イミダゾールま たは炭酸ナトリウムの存在下または水の存在下でも実施される。好ましいのは、 THF中においてNMMの存在下で式XIIIの塩化スルホニルを使用することである。 工程段階c)の反応は、KOH、LiOHまたはNaOHのような塩基の存在下で実施する 。 工程段階d)の反応は、炭酸ナトリウムのような塩基および式XIIIの化合物の存 在下で、水を含んだ有機溶媒系、好ましくはTHFおよび水中で実施する。さらに この反応は、オイルポンプの使用によって得られる減圧下で、塩基を用いるかま たは用いずに、溶媒なしで実施することができる。 式XVの化合物を得るための式XIVの化合物の加水分解（工程段階ｅ）は、例え ば塩基性、好ましくは酸性加水分解によりまたはベンジル誘導体の場合には水添 分解によって実施する。塩基性加水分解の場合には、別の酸、例えば希塩酸で処 理することによって、カルボン酸塩からカルボン酸を遊離させる必要がある。 工程段階f)の反応は、適切な溶媒、例えばアルコールまたはジメチルホルムア ミド中で、カルボキサミドの形成に慣用の条件下で実施する。 工程段階g)の反応については、式XVのカルボン酸を活性化する。活性化された カルボン酸は、例えばアシルハライド、アシルアジド、混合無水物およびカーボ ネートである。好ましいのは、アシルクロリドもしくはフルオリド、混合無水物 および塩化ピバロイルのカーボネート、エチル、イ ソプロピルもしくはイソブチルクロロホルメート；活性エステル、例えばシアノ エチル、ｏ−もしくはｐ−ニトロフェニル、スクシンイミドまたはフタルイミド であり、並びにカップリング剤、例えばジイソプロピルカルボジイミド（DIC） 、カルボニルジイミダゾール（CDI）、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)も しくはベンゾトリアゾリルテトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TB TU）を使用し、適切ならばヒドロキシベンゾトリアゾール（HObt）もしくはオキ ソヒドロキシベンゾトリアジン(HOObt)を添加して得られる活性化カルボン酸で あり、好ましい溶媒は非プロトン性溶媒である。 使用する出発物質および試薬は、知られている方法によって製造できるか、ま たは市販入手可能であるかのいずれかである。 ｎおよびｍが１である式XIの適切なイミノ酸は、例えば1,2,3,4−テトラヒド ロイソキノリン−３−カルボン酸、1,2,3,4−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド(3,4, b)−インドール−３−カルボン酸、または場合により１もしくは３置換された4, 5,6,7−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−（4,5,c）−ピリジン−６−カルボン酸 である。これらは、Pictet-Spenglerの方法（W.M．Whaley，Organic Reaction 6 （1951）151参照）を使用して、塩酸または硫酸のような酸の存在下で、対応す るアミノ酸をホルムアルデヒドで環化することによって製造するのが好ましい。 式XIのイミノ酸でｎが０およびｍが２の場合、出発物質として、例えば1,2,3, 4−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド（3,4,b）インドール−１−カルボン酸および6, 7−プロピレン−1,2,3,4−テトライソキノリン−１−カルボン酸を使用すること ができる。後者の化合物を製造するには、インダンをフェニルスルホニルアルジ リジンを用いてフリーデル−クラフツ反応でアルキル化する。得られた４−（２ −ベンゼンスルホンアミドエチル）イン ダンの環化を、HBr／氷酢酸中、グリオキシル酸を使用して実施する。次にベン ゼンスルホニル基の開裂を、HBr／氷酢酸中、ヨウ素／赤リンを使用して実施す る。 化合物XIにおいてｎが１およびｍが０である場合の例は、インドリン−２−カ ルボン酸である。これは、例えばインドール−２−カルボン酸の接触水素化によ って製造される。さらに、式XIのイミノ酸を得るには、２−クロロフェニルアラ ニンまたは２−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）−プロピオン酸の環化 も挙げることがである。 式Ｉの化合物がジアステレオマーもしくは鏡像異性の形態をとることができ、 選ばれた合成中でそれらの混合物として得られる場合、純粋な立体異性体への分 離は、場合によりキラルな担体物質上でのクロマトグラフィー、または式Ｉの化 合物もしくは式XIの化合物が塩形成することができるならば、助剤として光学活 性な塩基または酸を用いて形成されたジアステレオマー塩を分別結晶化すること 、のいずれかによって可能である。鏡像異性体を薄層またはカラムクロマトグラ フィーで分離するための適切なキラル固定相は、例えば改質シリカ担体(Pirkle phases)およびトリアセチルセルロースのような高分子量炭水化物である。また 、分析目的では、当業者に知られている適切な誘導を行った後、キラル固定相を 使用するガスクロマトグラフィー法を使用することができる。ラセミカルボン酸 の鏡像異性体は、溶解性の異なるジアステレオマー塩を形成するために、光学活 性な、通常市販入手可能な塩基、例えば(−)−ニコチン、(＋)−および(−)−フ ェニルエチルアミン、キニンの各塩基、Ｌ−リシンまたはＬ−およびＤ−アルギ ニンを使用して分離する。あまり溶解しない成分は固体として単離し、より可溶 なジアステレオマーは母液から回収し、そして純粋な鏡像異性体は、生成したジ アステレオマー塩から得られる。基本的に同 じやり方で、アミノ基のような塩基性基を含む式Ｉのラセミ化合物は、光学活性 な酸、例えば(＋)−カンファー−10−スルホン酸、Ｄ−およびＬ−酒石酸、Ｄ− およびＬ−乳酸、並びに(＋)−および(−)−マンデル酸を用いて、純粋な鏡像異 性体に変換することができる。また、適当に活性化されたもしくは場合によりｎ −保護された鏡像的に純粋なアミノ酸を使用して、アルコールもしくはアミン官 能基を含むキラル化合物を対応するエステルまたはアミドに変換するか、または 逆に、キラルなカルボン酸を、カルボキシル保護された鏡像的に純粋なアミノ酸 を用いてアミドに、もしくは鏡像的に純粋なヒドロキシカルボン酸、例えば乳酸 を用いて対応するキラルエステルに変換することも可能である。このとき、鏡像 的に純粋なアミノ酸またはアルコール基のキラリティーは、現に存在するジアス テレオマーを溶解し、結晶化または適切な固定相上でクロマトグラフィーを使用 し、それから適切な方法を続行してキラル部分を除くことによって異性体を分離 するのに使用することができる。 式Ｉの化合物の酸性または塩基性生成物は、それらの塩の形態または遊離形態 で存在することができる。好ましいのは、薬理学的に許容しうる塩、例えばアル カリ金属またはアルカリ土類金属塩、または塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、半 硫酸塩、すべての可能な燐酸塩、およびアミノ酸、天然塩基またはカルボン酸の 塩である。 ヒドロキシルアミンは、ヒドロキシルアミン塩および溶液中の適切な塩基から 得られる遊離形態で、もしくはＯ−保護された形態で、または各場合ともその塩 の形態で使用することができる。遊離ヒドロキシルアミンの製造は文献から知ら れており、そして例えばアルコール溶液中で実施することができる。好ましいの は、アルコキシド、例えばNaメトキシド、カリウムヒドロキシドまたはカリウム ｔ−ブトキシドと共に塩酸塩を使用する ことである。 Ｏ−保護されたヒドロキシルアミン誘導体は、穏やかな条件下で除去すること ができる保護基を含むのが好ましい。ここで特に好ましいのは、シリル、ベンジ ルおよびアセタールタイプの保護基である。この目的で特に適切なのは、Ｏ−ト リメチルシリル、Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−tert− ブチルおよびＯ−テトラヒドロピラニル誘導体である。 式Ｉの化合物を製造するのに使用する出発物質および中間体は、これらがR¹、 R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸の基中にヒドロキシル、チオール、アミノまた はカルボキシルのような官能基を含むならば、適切に保護された形態で使用され る。 保護基の導入は、所望の化学反応において、反応中心とは別の部位で望ましく ない副反応が予想されるすべての場合で必要である（T.W．Green，Protective G roups in Organic Synthesis，Wiley，New York，1991）。 使用する保護基は、式XIIの化合物を式Ｉの化合物に変換する前または後で除 去することができる。 助剤および塩基としての使用に特に適切なのは、HObt、HOObt、Ｎ−ヒドロキ シスクシンアミド（HOSu）、TEA、NMM、NEM、DIPEA、イミダゾールである。反応 に好ましい溶媒は、ジクロロメタン（DCM）、THF、アセトニトリル、N,N−ジメ チルアセトアミド(DMA)、DMFおよびＮ−メチルピロリドン（NMP）である。 好ましい温度は、使用する溶媒の沸点および性質に依存するが、−78℃〜＋90 ℃である。特に好ましいのは−20〜＋30℃の温度範囲である。 立体異性の形態を含む、塩を形成することができる式Ｉの化合物からの生理学 的に許容しうる塩の製造は、自体知られているやり方で実施される。 カルボン酸およびヒドロキサム酸は、塩基性試薬、例えば水酸化物、炭酸塩、重 炭酸塩、アルコキシドおよびアンモニアまたは有機塩基、例えばトリメチル−も しくはトリエチルアミン、エタノールアミンもしくはトリエタノールアミン、ま たは別の塩基性アミノ酸、例えばリシン、オルニシンもしくはアルギニンと共に 、安定なアルカリ金属、アルカリ土類金属または場合により置換されたアンモニ ウムの塩を形成する。式Ｉの化合物が塩基性基を有する場合、強酸を使用するこ とによって、安定な酸付加塩を製造することも可能である。この目的に適してい るのは、無機および有機の両方の酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、 メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモ ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルス ルホン酸、酢酸、蓚酸、酒石酸、琥珀酸、またはトリフルオロ酢酸である。 また、本発明は、医薬上適切なおよび生理学上許容しうる賦形剤、添加剤およ び／または他の活性成分および助剤と共に、有効な量の、少なくとも一つの式Ｉ の化合物および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩および／または 場合により立体異性の形態の式Ｉの化合物を含む医薬に関する。 薬理学的性質のため、本発明の化合物はマトリックス分解メタロプロテイナー ゼの活性の増加を伴う過程にあるこれらすべての疾患の予防および治療に適して いる。これらには、変性関節疾患、例えば変形性関節症、脊椎症、関節障害後の 軟骨融解、または半月もしくは膝蓋骨の損傷もしくは靭帯の裂傷後の比較的長い 関節不動化が含まれる。また、さらにこれらには、コラーゲノースのような結合 組織の疾患、歯周疾患、創傷癒合疾患および運動器官の慢性疾患、例えば炎症、 免疫学もしくは代謝に関連する急性および慢性の関節炎、関節症、筋痛および骨 の代謝疾患が含まれる。ま た、式Ｉの化合物は、潰瘍、アテローム性動脈硬化症および狭窄の治療に適して いる。さらに式Ｉの化合物は細胞腫瘍壊死因子（TNF_α）の放出をかなり抑制す るので炎症、癌性疾患、腫瘍転移の形成、悪液質、食欲不振および敗血性ショッ クの治療にも適している。 本発明の医薬は、一般に経口または非経口投与される。直腸または経皮投与も 可能である。 また、本発明は、少なくとも一つの式Ｉの化合物を、医薬上適切なおよび生理 学的に許容しうる賦形剤、並びに適切ならば他の適切な活性化合物、添加剤また は助剤を用いて適切な投与形態にすることからなる、医薬の製造法に関する。 適切な医薬製剤の形態は、例えば顆粒剤、散剤、コーティング錠剤、錠剤、（ マイクロ）カプセル、坐剤、シロップ剤、ジュース、懸濁剤、乳剤、点滴剤、注 射溶液および活性化合物の遅延放出を伴う製剤（この製造には、慣用の助剤、例 えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、膨張剤、滑剤もしくは潤滑剤、調味料、甘味料お よび可溶化剤を使用する）である。頻繁に使用される助剤としては、炭酸マグネ シウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖類、タルク、乳 汁蛋白、ゼラチン、澱粉、セルロースおよびその誘導体、動物性および植物性油 、例えば魚肝油、ヒマワリ、塊茎植物（groundnut）またはゴマ油、ポリエチレ ングリコール、および溶媒、例えば滅菌水および一または多価アルコール、例え ばグリセロールである。 医薬製剤は、各単位に活性成分として本発明の化合物の特効のある量が含まれ る投与量単位で製造および投与するのが好ましい。固形投与量単位、例えば錠剤 、カプセル剤、コーティング錠剤または坐剤では、この投与量は、約1000mgまで であることができるが、好ましくは約50〜300mgであり、 そしてアンプル形態の注射溶液では、約300mgまで、好ましくは約10〜100mgであ る。 体重約70kgの成人患者の治療については、式Ｉの化合物の効力に依存して、一 日当たりの投与量は、活性化合物約20〜1000mg、好ましくは約100mg〜500mgが指 示される。しかしながら、ある状況下では、より高いかまたはより低い一日当た りの投与量が適切な場合もある。一日当たりの投与量は、個々の投与量単位の形 態で一回投与、でなければいくつかのより少ない投与量単位によって、および特 定の間隔で細分された複数回投与によっての両方で投与することができる。 ¹H-NMRスペクトルは、Varianの200MHz装置で、普通に内部基準としてテトラメ チルシラン(TMS)を使用して、室温（RT）で記録した。使用した溶媒は各場合で 示した。一般に、最終生成物は質量分析法（FAB-、ESI-MS）によって測定した。 温度データは摂氏であり、RTとは室温（22℃〜26℃）のことである。使用した略 語は、説明するか、または慣用の申し合わせ通りである。 製造実施例 表１中の化合物１〜12、14〜23、27、30および33の製造は、実施例13、24〜26 、28、29、31および32に示した方法と同様にして実施した。 実施例４〜９では、「Tic−スルホン化」(実施例13参照)の下で記載したよう に、ｐ−（実施例４、６、９）またはｍ−（実施例５、７、８）ニトロベンゼン スルホニルクロリドを使用して、スルホン化を最初に実施した。続いて、大気圧 下で水素およびメタノール中の活性炭上10％Pdを使用して、当業者に知られてい る標準的な条件下で、ニトロ基の水素化を実施してアミンにした。また、スルホ ン化については、すべての場合で、実施 例13に記載したTicベンジルエステルを使用することも可能である。後の水素化 では、ベンジルエステルの開裂とアミンを得るための還元が同時に起こる。両方 の場合で得られた同じ生成物、ｐ−またはｍ−アミノベンジルスルホニルTicは 、続いてさらに以下のように反応させた。 実施例 ４ 最初に、標準的な条件下でアセチル化（トリエチルアミン／DMAP／無水酢酸） を実施した。次いで、高収率で得られたＮ−アセチル化合物を、実施例25に記載 したように、さらに反応させてヒドロキサム酸を得た。 実施例 ５および６ ヒドロキサム酸を製造するために、エチルクロロホルメートおよびＮ−メチル モルホリンの量を二倍にして使用したのを除いて、実施例13に記載したのと同じ やり方でｐ−アミノベンゼンスルホニル−Ticを活性化した。カルボン酸の活性 化と共に、不可逆性のＮ−エトキシカルボニル化が、一段階で起こった。 実施例 ７、８および９ 上記のｐ−またはｍ−アミノベンゼンスルホニル−Ticを当業者に知られてい るSchotten-Baumann条件下でアシル化した。この目的のために使用するのは、実 施例７：サリシロイルクロリド、実施例８：ｐ−メトキシベンゾイルクロリド、 実施例９：ベンジルクロロホルメートである。ヒドロキサム酸を得るためのさら なる反応は、実施例25に記載したようにして実施した。 実施例 13 Ｒ−２−(４−フェノキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ ノリン−３−ヒドロキサム酸 一般的方法 Ticベンジルエステルｐ−トルエンスルホネート １モルのTic(遊離アミノ酸)、10モルのベンジルアルコールおよび１モルのｐ −トルエンスルホン酸一水和物を1.2Ｌのトルエンに溶解または懸濁し、そして 水分離器を使用して還流下で加熱した。反応が終了した後、溶媒を蒸発させ、固 体の結晶残留物を繰り返しジエチルエーテル中に溶かし、吸引ろ過し、続いてオ イルポンプの真空を使用して乾燥させた。 収量：定量的 ¹H-NMR:（200MHz，ppmのδ，DMSO-d₆)9.7(s，ブロード，2H，保護NH)，7.5-7. 25(2m，7H，芳香族)，7.1(d，2H，芳香族p-TsOH)，5.3(s，2H，CH₂ベンジル)，4 .7(dd，1H，CH_α); 4.4“d”，2H，CH₂); 3.4-3.1(m，2H，CH₂); 2.3(s，1H，CH₃ p-TsOH) Ticスルホン化 ０℃で、２Ｎ水性NaOH 50ml中0.1モルのTic溶液（遊離アミノ酸17.7ｇ）を、 細かく粉末にした塩化スルホニル(105ミリモル)、次いで14.2ｇ(110ミリモル)の ジイソプロピルアチルアミンンおよび50mlのアセトンまたはTHFと混合した。10 分後に、氷浴をはずし、幾分均質な溶液を室温でさらに６時間撹拌した。続いて 、反応混合物を濃縮し、300mlの酢酸エチルと混合し、そして４Ｎ HClで酸性に した。有機相を分離し、水性相を、各場合50mlの酢酸エチルで、さらに二回抽出 した。合わせた有機相を飽和NaCl溶液で抽出し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥 させた。溶媒を留去し、スルホン化されたテトラヒドロイソキノリンカルボン酸 が、油状または固体残留物として残り、これはしばしば酢酸エチル／石油エーテ ルから再結晶によって精製することができるが、これはたいてい次ぎの反応にと っては十分純粋である。 13ａ メチルＲ−２−(４−フェノキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラ ヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート 50mlの無水THF中1.92ｇ（0.01モル）のメチルＲ−1,2,3,4−テトラヒドロイソ キノリン−３−カルボキシレートおよび2.7ｇ（0.01モル）の４−フェノキシベ ンゼンスルホニルクロリドの溶液を、還流下、1.7ml(0.01モル)のＮ−エチルモ ルホリンの存在下で８時間加熱した。 溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン中に溶かし、そして溶液を順に５％ク エン酸、５％重炭酸ナトリウム溶液および水で２回抽出した。有機相を硫酸ナト リウム上で乾燥し、そして濃縮してエステルを得て、これを精製することなくさ らなる反応に付した。 収量：4.0ｇ（理論量の95％）の13ａ 13ｂ Ｒ−２−(４−フェノキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ イソキノリン−３−カルボン酸 室温で、50mlのイソプロパノール中4.0ｇ（9.5ミリモル）のエステル(13ａ)の 溶液に、9.5mlの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加した後、24時間撹拌した。 次いで、混合物を１Ｎ塩酸で酸性にし、減圧下で蒸発乾固させた。残留物をトル エン中に溶かし、溶液を５％クエン酸で抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾 燥させ、そして減圧下で濃縮した。 収量：3.4ｇのカルボン酸13ｂ（理論量の83％） 融点：147℃ 13ｃ Ｒ−２−(４−フェノキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ イソキノリン−３−ヒドロキサム酸 3.4ｇ(8.3ミリモル)のカルボン酸13ｂを30mlのDMF中に溶解し、そして−20℃ で順に1.4ｇ（12ミリモル）のＮ−エチルモルホリンおよび1.13ｇ(8.3ミリモル) のイソブチルクロロホルメートと混合した。30分の活性化 時間の後、混合物を4.37ｇ（41.5ミリモル）のＯ−トリメチルシリルヒドロキシ アミンと混合し、そして室温でさらに４時間撹拌した。250mlの酢酸エチルおよ び500mlの水を混合物に添加し、次いでクエン酸を用いてこれを酸性にする。有 機相を分離し、水性相を４回抽出し、そして合わせた有機相を硫酸ナトリウム上 で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。トルエン／酢酸エチル（１：１）から再結 晶して、表題化合物13を得た。 収量：2.9ｇ（理論量の82％） 融点：170℃（分解） 実施例 17 標準的な条件下でTicベンジルエステルをスルホン化するために、トランス− ベータースチレンスルホニルクロリドを使用した（実施例13参照）。その後の水 素化（Ｈ２、Pd/C）では、脱ベンジル化および二重結合の水素化を一段階で行う 。次いで、実施例25の方法によってヒドロキサム酸を生成する。 実施例 20、21および22 出発物質は、市販入手可能な７−ヒドロキシ−Ticである。これを、別法の工 程d)による標準的な条件下でスルホン化した。慣用の後処理後、これから２−お よび７−ジスルホン化およびもっぱら２−スルホン化された７−ヒドロキシ−Ti cが得られた。しかしながら、この段階では、二つの化合物を分離する必要があ る。ヒドロキサム酸を得るための直接的なさらなる転化を、標準的な条件下で実 施した。期待したとおり、活性化中に、７−ヒドロキシル基の部分的なエトキシ カルボニル化が起こった。従って、ヒドロキサム酸生成物には、全部で三つの生 成物が含まれ、これはシリカゲル60のクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグ ラフィーまたはHPLCによって分離することができる。 実施例 23 ７−ニトロ−Ticを製造するための出発物質は、鏡像的に純粋な市販の(R)−Ti c−OHまたは(S)−Tic−OHである。７−ニトロ−Ticは、E.D．Bergann，J．Am．C hem．Soc．74，4947（1952）に従って、またはE．Erlenmever，A．Lipp，Liebig s Ann．Chem．219，218（1983）に従って、ニトロ化する酸を用いたニトロ化に よって製造する。６−および７−ニトロ異性体の混合物が形成され、そしてさら に反応混合物には、ニトロ化されていない出発物質が含まれる。分離前に、標準 条件下で、最初に混合物をスルホン化する。次いで、得られた三つのスルホンア ミドの混合物を、シリカゲル60上でクロマトグラフィーにかける。次に、抽出物 ／６−ニトロおよび６−ニトロ／７−ニトロ−(４−メトキシベンンゼンスルホ ニル)−Ticを含む混合された分画を得て、最後に純粋な７−ニトロ化合物の分画 を溶離した。これは、さらに実施例２５と類似の慣用のやり方で、ヒドロキサム 酸に変換することができる。 実施例 24 ２−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−6,7−メチレンジオキシ−1,2,3,4− テトラヒドロイソキノリン−３−ヒドロキサム酸 カルボン酸からの対応するベンジルカルボキシレートの製造は、一般的手法に と同じである（実施例13参照）。スルホン化すなわちベンジルエステルの開裂は 実施例25ａと同様にして実施した。遊離スルホン化カルボン酸の反応を25ｂに記 載したように実施した。ジエチルエーテルで処理した後、生成物を結晶形態で得 た。 収量：140mg、理論量の57％ 融点166℃ 実施例 25 ２−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−6,7,8−トリメトキシ−1,2,3,4−テト ラヒドロイソキノリン−３−ヒドロキサム酸 25ａ ２−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−6,7,8−トリメトキシ−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸 一般的方法（実施例13参照）に従って、ベンジルエステルの製造を行った。ス ルホン化については、1.2ｇ(3.05ミリモル)のベンジルエステルを使用した。こ れを20mlのTHFに溶解し、そして０℃で0.63ｇ（3.05ミリモル）の４−メトキシ ベンゼンスルホニルと混合した。0.32mlのＮ−メチルモルホリンを添加し、そし て反応混合物を０℃から室温で一夜撹拌した。次いで、混合物を20mlの酢酸エチ ルと混合し、10％濃度の炭酸ナトリウム溶液および飽和NaCl溶液で抽出した。有 機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残った残 留物を、酢酸エチル／石油エーテル／氷酢酸20／10／１を使用して、シリカゲル 60上、加圧下でクロマトグラフィーにかけた。純粋な生成物分画(600ml)を得て 、濃縮後、50mlエタノール中100mgの10％Pd/Cを使用して、直接水素化した。反 応が終わった後、触媒を分去し、そして残っている溶液を減圧下で濃縮した。こ れによって330mg（理論量の66％）得た。 25ｂ ２−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−6,7,8−トリメトキシ−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリン−３−ヒドロキサム酸 実施例25ａのカルボン酸330mg（0.75ミリモル）を15mlのTHFに溶解し、そして −20℃で、順に0.07ml（0.75ミリモル）のエチルクロロホルメートおよび0.15ml （1.5ミリモル）のＮ−メチルモルホリン（NMM）と混合した。この温度で30分後 、混合物を0.474mlのＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（3.75ミリモル ）と混合した。室温で６時間後、30mlの酢酸エチルを混合物に添加し、次いでこ れを20％濃度の水性クエン酸および飽和 NaCl溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮し 、290mgの透明な粘稠性油状物が残り、これをジエチルエーテルで処理して結晶 化させた。 実施例 26 ２−(モルホリノスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−ヒド ロキサム酸 26ａ メチル−２−(モルホリノスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ リン−３−カルボキシレート 撹拌しながら、20mlのTHF中4.2ｇ(0.025モル)のモルホリン−Ｎ−スルホニル クロリドを、4.8ｇ(０／025モル)のメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ ン−３−カルボキシレートおよび2.9ｇ（0.025モル）のＮ−エチルモルホリンの 溶液中に滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで反応が完了するように 還流下でさらに２時間加熱した。反応溶液にCHCl₃を添加し、次いでこれを５％ 濃度のクエン酸、５％濃度のNaHCO₃および水で処理した。有機相を硫酸ナトリウ ム上で乾燥し、そして蒸発乾固した。エステル（26ａ）の収量：7.5ｇ（理論量 の92％） 26ｂ ２−(モルホリノスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３ −カルボン酸 13ｂの方法によって7.5ｇ（0.023モル）の26ａを反応させた。カルボン酸26ｂ の収量：6.7ｇ（理論量の93％） 26ｃ ２−(モルホリノスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３ −ヒドロキサム酸 2.3ｇ(7.5ミリモル)のカルボン酸26ｂを40mlの無水ＴＨＦに溶解し、そして− 20℃で順に1.2ｇ（12ミリモル）のＮ−メチルモルホリンおよび1.1ｇ（7.5ミリ モル）のイソブチルクロロホルメートと混合した。30分後、 混合物を3.9ｇ(37.5ミリモル)のＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミンと混 合し、室温でさらに５時間撹拌した。200mlの水を添加し、そして希塩酸で混合 物を酸性にし、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。溜めた有機相をNa₂SO₄で乾 燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた油状物を移動相として酢酸エチル／ジ クロロメタン（１：１）を使用して、シリカゲル60上、加圧下でクロマトグラフ ィーにかけた。生成物分画を酢酸エチルから再結晶し、結晶性ヒドロキサム酸26 ｃを得た。 収量1.4ｇ（理論量の55％） 融点：164〜165℃（分解） 実施例 28 １−（４−メトキシベンゼンスルホニル）インドリン−２−ヒドロキサム酸 28ａ １−（４−メトキシベンゼンスルホニル）インドリン−２−カルボン酸 50℃および0.02ミリバールで、１ｇ(6.1ミリモル)のインドリン−２−カルボ ン酸および2.5ｇ(12.2ミリモル)の４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを 、ゆっくりと連続的に回転しているクーゲルロール中で４時間保持した。次いで 、茶色の結晶性生成物を炭酸ナトリウム溶液に溶かし、そしてジエチルエーテル で２回抽出した。６Ｎ HClを使用して水性相を酸性にし、そして酢酸エチルで４ 回抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl溶液で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥 し、そして減圧下で濃縮した。真空オイルポンプを使用して残留溶媒を除去した 。 収量：1.34ｇ（理論量の65％） 1H-NMR:（DMSO-d₆）7.8; 7.1(2d，4H，芳香族 p-TsOH); 7.4-7.0(m，4H，芳香 族); 4.9(dd，1H，CH_α); 3.8(2,3H，OMe); 3.4-2.9(2dd，2H，CH₂) 28ｂ １−（４−メトキシベンゼンスルホニル）インドリン−２−ヒドロキサム 酸 1.3ｇ（3.9ミリモル）の実施例28ａの１−(４−メトキシベンゼンスルホニル) インドリン−２−カルボン酸を、10mlのN,N−ジメチルアセトアミド（DMA）に溶 解し、そして−20℃で順に0.37ml(１当量)のエチルクロロホルメートおよび0.81 mlのＮ−メチルモルホリンと混合した。30分（min）の活性化時間の後、混合物 を3.8ml(19.5ミリモル)のＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミンと混合し、 室温でさらに４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、クエン酸で酸性に し、そして水性相を除去した後、飽和NaCl溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリ ウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。得られた油状物を、移動層 としてジクロロメタン／酢酸エチル／酢酸5.5／3.5／１を使用してシリカゲル60 上、加圧下でクロマトグラフィーにかけた。生成物分画（正の（positive）塩化 鉄(III)−反応を示す）を溜めそして濃縮した。次いで、結晶性生成物をジエチ ルエーテルと混合し、そして減圧下で残留溶媒を除いた。 収量：400mg（理論量の33％） 融点：142℃ 実施例 29 Ｒ−５−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−１Ｈ− イミダゾ−（4,5-c）−ピリジン−６−ヒドロキサム酸塩酸塩 29ａ：Ｒ−3,5−ジ（４−メトキシベンゼンスルホニル）−4,5,6,7−テトラヒド ロ−１Ｈ−イミダゾ−(4,5-c)−ピリジン−６−カルボン酸 氷冷しながら、15mlの２Ｎ NaOHおよび4.5ｇ（42ミリモル）の炭酸ナトリウム を、50mlの水中の6.1ｇ（30ミリモル）の4,5,6,7−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダ ゾ−(4,5-c)−ピリジン−６−カルボン酸塩酸塩の溶液に連 続的に添加した。撹拌しながら、40mlのエーテル中の13.7ｇ(67ミリモル)の４− メトキシベンゼンスルホニルクロリドを添加した。反応混合物を室温でさらに24 時間撹拌し、次いで、氷冷しながら、５Ｎ HClを用いてpH３〜４に調節し、酢酸 エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾 固して、油状物の形態の11.9g(理論量の78％)の所望の生成物を得た。 29ｂ：Ｒ−５−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ− １Ｈ−イミダゾ−(4,5-c)−ピリジン−６−カルボン酸塩酸塩 氷冷および撹拌しながら、各23.5mlの１Ｎ NaOH溶液を１時間間隔で、300mlの メタノール中11.0ｇ(24ミリモル)のジスルホン化された中間体の溶液に滴加した 。６時間後、最後の15mlの１Ｎ NaOHを添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。 メタノールを減圧下で除き、次いで５Ｎ HClを用いて混合物をpH５に調節した。 沈殿した結晶を吸引ろ過し、そしてＰ205で減圧下で乾燥した。 収量：5.2ｇ（理論量の60％）の29ｂ 融点：264〜265℃（分解） 29ｃ：Ｒ−５−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ− １Ｈ−イミダゾ−(4,5-c)−ピリジン−６−ヒドロキサム酸塩酸塩 60mlのDMF中の8.0ｇ（24ミリモル）の化合物29ｂを4.27ｇ(24ミリモル)のテト ラメチルアンモニウムヒドロキシドと混合し、次いで０℃で、2.7ｇ(24ミリモル )のＮ−エチルモルホリンと、およびほとんど同時に5.2ｇ（24ミリモル）のジ− tert−ブチルジカーボネートと混合した。反応混合物を、一夜撹拌し、氷水に注 ぎ、希塩酸を使用してpH５に調節し、そして 酢酸エチルで繰り返し抽出した。溶媒を除去した後、合わせて乾燥した有機相か ら10.5ｇのBOC−保護された29ｂが得られ、これを直接ヒドロキサム酸の製造に 使用した。 このために、10.5ｇ（23ミリモル）の上記化合物を150mlの無水THFに溶解し、 そして−20℃で、4.4ｇ(38ミリモル)のＮ−エチルモルホリンおよび3.4ｇ(25ミ リモル)のイソブチルクロロホルメートと混合した。混合物を室温で１時間撹拌 し、この後で10.9ｇ(0.1モル)のＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミンを添 加し、温度を−20℃で１時間保った。さらに室温で４時間撹拌した後、１Ｎ HCl を使用して反応混合物をpH＝１に調節し、300mlの水と混合し、そしてジクロロ メタンで繰り返し抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして 減圧下で濃縮乾固した。 BOC保護基の開裂のため、8.1ｇの残留油状物を50mlのジクロロメタンに溶かし 、そして０℃で25mlのトリフルオロ酢酸を滴加した。反応混合物を室温で４時間 撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンで温浸し、次いで、 0.1Ｎ HClに溶解し、ろ過し、そして凍結乾燥した。 ヒドロキサム酸の収量：5.2ｇ（理論量の56％） 融点：110℃ 実施例 31 Ｒ−２−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−９Ｈ− ピリド−（3,4,b）−インドール−３−ヒドロキサム酸 31ａ Ｒ−２−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ− ９Ｈ−ピリド−（3,4,b）−インドール−３−カルボン酸 10mlのアセトンおよび10mlの水の混合物中の2.16ｇ（10ミリモル）の1,2,3,4 −テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド−（3,4,b）−インドール−３−カルボン酸を、 撹拌しながら2.06ｇ（10ミリモル）の４−メトキシベンゼン スルホニルクロリドと混合した。溶液を室温で18時間撹拌し、アセトンを除去し 、そして濃塩酸を使用してpHを１に調節した。得られた沈殿をろ別し、水で洗浄 しそして乾燥した。 収量：2.7ｇのカルボン酸31ａ（理論量の85％） 融点：232〜234℃ 31ｂ Ｒ−２−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ− ９Ｈ−ピリド−(3,4,b)−インドール−３−ヒドロキサム酸 2.5ｇ（7.4ミリモル）のカルボン酸31ａを40mlのDMFに溶解し、そして−20℃ で順に1.4ml（12ミリモル）のＮ−エチルモルホリンおよび0.97ml(7.4ミリモル) のイソブチルクロロホルメートと混合した。30分の活性化時間の後、4.53ml（37 ミリモル）のＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミンを添加し、続いて混合物 を室温で19時間撹拌した。クエン酸を使用して混合物をpH＝3.5に調節し、次い で酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下で濃縮し、そして塩化メチレン／メタノール（95：５）を用いてシリカゲ ルクロマトグラフィーによって精製した。 収量：2.4ｇのヒドロキサム酸（理論量の91.5％） 融点：87℃ 実施例 32 Ｒ−２−(４−フェノキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−９Ｈ −ピリド−（3,4,b）−インドール−３−ヒドロキサム酸 実施例31の方法により製造した。 融点：110〜111℃ 実施例 33 Ｒ−２−(４−モルホリノベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ −９Ｈ−ピリド−（3,4,b）−インドール−３−ヒドロキサム酸 実施例31の方法により製造した。 融点：125℃（分解） 実施例 42 Ｒ−２−［４−(４−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル］−1,2,3,4−テト ラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸 8.2ｇ（46.4ミリモル）のＲ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カル ボン酸を46.4mlの１Ｎ NaOHおよび50mlのアセトンと混合し、そして水に溶解し た。−５℃で撹拌しながら、50mlのTHF中の14、１ｇ(46.4ミリモル)の４−（４ −クロロフェニルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドを滴加し、そして半分添 加した後、反応混合物を0.6ｇ（46.4ミリモル）のジイソプロピルエチルアミン と混合した。混合物を一夜撹拌し、沈殿をろ別し、そして２Ｎ HClを使用してろ 液をpH＝３に調節し、そしてジクロロメタンで繰り返し抽出した。合わせた有機 相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発乾固した。トルエ ンから再結晶し、減圧下で乾燥して表題化合物を得た。 収量：16.1ｇ（理論量の78％） 融点：168〜169℃ 薬理学的実施例 製造およびヒトストロメリシンおよび好中球コラゲナーゼの触媒ドメインの酵 素活性の測定 二つの酵素をYeら（Biochemistry 31（1992）11231〜５）に従って製造した。 酵素活性または酵素阻害作用を測定するために、70μlの緩衝溶液および10μlの 酵素溶液を、場合により酵素阻害剤を含む、10％濃度(v/v)の水性ジメチルスル ホキシド溶液10μlを用いて15分間インキュベートした。１ミリモル／ｌの基質 を含む、10％濃度(v/v)の水性ジメチルスルホキシド溶液10μlを添加した後、酵 素反応を蛍光分光法（328nm(ex)／393nm（em））によってモニターした。酵素活 性は吸光度の増加／分として示した。表３に示したIC₅₀値は、酵素が50％阻害さ れる阻害剤濃度として測定した。実施例33までのヒドロキサム酸の測定のため、 または実施例34のカルボン酸、0.1モル／Ｌのピペリジン−N,N′−ビス[２−エ タンスルホン酸]pH＝6.5の測定のため、緩衝溶液には、0.05％のBrij（Sigma、D eisenhofen、Germany）および0.1モル／ｌのtris／HCl、0.1モル／ｌのNaCl、0. 01モル／ｌのCaCl₂（pH＝7.5）も含まれている。酵素溶液には、Yeらに従って製 造した酵素ドメインの一つ５μg／mlが含まれている。基質溶液には１ミリモル ／Ｌの、蛍光助剤基質(７−メトキシクマリン−４−イル)アセチル−Pro−Leu− Gly−Leu−３−(2′,4′−ジニトロフェニル)−Ｌ−2,3−ジアミノプロピオニル −Ala−Arg−NH₂（Bachem，Heidelberg，Germaney）が含まれている。 ２．プロテオグリカン分解アッセイ アッセイの原理 プロテオグリカン分解アッセイでは、軟骨の最も重要なプロテオグリカンであ る、天然のウシアグレカンの分解の程度を測定した。放出されたプロテオグリカ ンの断片を、アグレカンのＧ２ドメインのカルボキシ末端に位置するケラタン硫 酸の側鎖を認識するモノクロナール抗体５−Ｄ−４を使用して測定した。従って 、アッセイは、アグレカンの球間ドメイン中に 起こる、主に病理学上重要な分解を検出する。 ストロメリシン−１の触媒ドメイン形態の酵素および式Ｉの化合物を添加した 後、分解後に残っている結合ヒアルロン酸結合アグレカンの量を測定した。アグ レカンの検出が多いほど、酵素の残余活性は低くなる。最初の酵素活性(＝100％ 残余活性)が半分（＝50％残余活性）に低下したところでの式Ｉの化合物の濃度 が、表３中のIC₅₀値として示されている。 試験プロトコールの説明 それぞれ100μlのヒアルロン酸(PBS中25μ／mlのヒアルロン酸(Sigma))を含む 、96穴マイクロタイタープレート（Nunc，Maxisorp）の穴を、室温（RT）で12時 間インキュベートした。ヒアルロン酸溶液を吸引によって除去し、穴の残留遊離 タンパク質結合部位を、各場合、PBS中ウシ血清アルブミン（BSA）の５％濃度、 0.05％のツイーン20の溶液100mlで室温において１時間飽和した。次に、それぞ れウシ鼻プロテオグリカン(ICI)の溶液(１×PBS中200μ／ml、５mg／mlのBSA、0 .05％のツイーン20)100μlを用いて、室温で１時間穴をインキュベートすること によって、穴をプロテオグリカンで覆った。穴を、１×PBS、0.1％のツイーン20 で二回洗浄し、遊離プロテオグリカンを除去した。次いで、実際のアッセイのた め、100μlの分解緩衝剤(100mM MES pH6.0、100mM NaCl、10mM CaCl₂、0.05％の Brij)中に、60ngのストロメリシン−１の精製触媒ドメイン（組換え発現および 精製のため、Yeら（1992）参照）および対応する濃度の試験すべき阻害剤を、ピ ペットで穴中に移し、そして室温で３時間インキュベートした。穴を、１×PBS 、0.1％のツイーン20で二回洗浄し、次いで、100μlの検出抗体の溶液（モノク ロナール抗体クローン５−Ｄ−４(ICI)、プロテオグリカンのケラタン硫酸側鎖 と免疫反応性である、１×PBS、５mg／ml BSA、0.05％ツイーン20中で１：1000 の希釈度）でインキュベートした。穴を、 １×PBS、0.1％のツイーン20で二回洗浄し、この後に検出用抗体溶液（ヤギ、an ti Maus lgG、ペルオキシダーゼ(Dionova)で標識化、１×PBS、５mg／ml BSA、0 .05％ツイーン20中で１：1000の希釈度）100μl／穴を使用して、結合した検出 抗体の免疫反応を実施した。再び、穴を二回洗浄し（上記の通り）、次いでH₂O₂ で活性化された、それぞれ100μlの２mg／mlのABTSを使用して、着色反応を開始 した。反応生成物は、ELISA読み取り装置で405mmの波長で測定した。結果を表４ 中に示す。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年１０月２日（１９９７．１０．２） 【補正内容】 請求の範囲 １．式Ｉ ［式中、ｉ）の場合、 R¹は、 a) 式IIの基 b) 式IIIの基 c) 式IVの基 （ここで、Ｚは複素環または置換された複素環の基、例えば 1) ピロール、 2) チアゾール、 3) ピラゾール、 4) ピリジン、 5) イミダゾール、 6) ピロリジン、 7) ピペリジン、 8) チオフェン、 9) オキサゾール、 10) イソオキサゾール、 11) モルホリン、または 12) ピペラジン である） d) 式Ｖ （ここで、ｏは１または２の数であり、そして環中の炭素原子の一つは-O-ま たは-S-によって置き換えることができる） であり、そして 構造式Ｉの部分： としてのＱは、 1) 構造部分VI 2) 構造部分VII 3) 構造部分VIII 4) 構造部分IX または、 5) 構造部分Ｘ （ここでＤはNR⁴またはＳである） であり、 R²は、 1) フェニルであるかまたは 2) 2.1 ヒドロキシル、 2.2 -O-R¹⁰（ここでR¹⁰は、 1) (C₁〜C₆)−アルキルであり、 2) (C₃〜C₆)−シクロアルキルであり、 3) ベンジルであるか、または 4) フェニルである）、 2.3 -COOH、 2.4 (C₁〜C₆)−アルキル、 2.5 (C₃〜C₆)−シクロアルキル−Ｏ−(C₁〜C₄)−アルキル、 2.6 ハロゲン、 2.7 -CN、 2.8 -NO₂、 2.9 -CF₃、 2.10 -O-C(O)-R¹⁰（ここでR¹⁰は上記に定義したとおりである）、 2.11 R³によってモノ−もしくはジ−置換された-O-C(O)-フェニル、 2.12 -C(O)-O-R¹⁰（ここでR¹⁰は上記に定義したとおりである）、 2.13 メチレンジオキソ、 2.14 -C(O)-NR¹¹R¹²（ここでR¹¹およびR¹²は、同じかまたは異なり、そし てそれぞれは 1) 水素原子、 2) (C₁〜C₄)−アルキル、もしくは 3) ベンジルであるか、または 4) R¹¹およびR¹²は、結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、 ピペリジン、モルホリンもしくはピペラジン基を形成する）、または 2.15 -NR¹³R¹⁴(ここでR¹³は水素原子または(C₁〜C₄)−アルキルであり、そ してR¹⁴は、 1) 水素原子、 2) (C₁〜C₄)−アルキル、 3) ベンジル、 4) -C(O)-R¹⁰、または 5) -C(O)-O-R¹⁰であり、ここでR¹⁰は上記に定義したとおりである）、 によってモノ−〜トリ−置換されたフェニル、 であり、 R³およびR⁴は、同じかまたは異なり、そしてそれぞれは、 1) 水素原子、 2) (C₁〜C₅)−アルキル、 3) (C₁〜C₅)−アルコキシ、 4) ハロゲン、 5) ヒドロキシル、 6) -O-C(O)-R¹⁰（ここでR¹⁰は上記に定義したとおりである）であるか、ま たは 7) R³およびR⁴は一緒になって-O-CH₂-O-の基を形成し、 R⁵は、 a) 水素原子、 b) (C₁〜C₅)−アルキル、または c) ベンジル であり、そして R⁶、R⁷およびR⁸は同じであるかまたは異なり、そしてそれぞれは、 a) 水素原子であるか、または b) ｉ）の場合には、項目2.1〜2.14の下でのR²の意味を有し、そして ｎは０、１または２であり、 ｍは０、１または２であり、ｎとｍの合計は１、２または３である、または ii）の場合、 R¹は、 1) フェニルまたは 2) R²(ここでR²は、ｉ）の場合について項目2.1〜2.15の下で定義したとお りである)によってモノ−〜トリ−置換されたフェニルであり、 Ｑは構造部分Ｘであり、そして R⁶、R⁷およびR⁸は同じであるかまたは異なり、そしてそれぞれは上記に定義 したとおりであり、 ｎは１であり、そして ｍは１であり、または iii）の場合、 R¹、Ｑ、R⁶、R⁷およびR⁸は同じであるかまたは異なり、そしてそれぞれはii ）の場合に記載した意味を有し、 ｍおよびｎは０、１または２であり、そしてここではｍおよびｎの意味は同 じではなく、そして Ｘは、 a) 共有結合、 b) -O-、 c) -S-、 d) -S(O)-、 e) -S(O)₂-、 f) -C(O)-または g) -C(OH)-であり、そして Ｙは、 a) -O-または b) -S-であり、そして Ａは、HO-NH-C(O)-またはHO-C(O)-であり、そして Ｂは、a）-(CH₂)_q-（ここで、ｑは０、１、２、３または４である）、また は b） -CH=CH-である］ の化合物および／または場合により立体異性体の形態の式Ｉの化合物および／ または式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩。 ２．ｉ）の場合におけるR¹が、式IIまたはIIIの基であり、そしてＱが構造部分V I、VII、VIIIまたはＸであり、 ii）の場合におけるR¹が、フェニルであるか、またはメトキシによってモノ −〜トリ−置換されたフェニルであり、そしてＱが構造部分Ｘであるか、または iii）の場合におけるR¹がフェニルであり、Ｑが構造部分Ｘであり、ｎが０ であり、そしてｍが２であり、そして ＡがHO-NH-C(O)-またはHO-C(O)-であり、 Ｂが共有結合であり、 Ｘが酸素原子または共有結合であり、そして R²がフェニルであるか、または a) ヒドロキシル、 b) -O-R¹⁰（ここでR¹⁰は(C₁〜C₃)−アルキルまたはベンジルである）、 c) (C₁〜C₂)−アルキル d) フッ素もしくは塩素、 e) -CN、 f) -CF₃もしくは g) NR¹³R¹⁴(ここでR¹³およびR¹⁴はそれぞれ(C₁〜C₃)−アルキルである)、 によって置換されたフェニルであり、 R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸が同じか、または異なり、そしてそれぞれが a) 水素原子、 b) メトキシ、 c) メチレンジオキソ、 d) アミノもしくは e) ヒドロキシル である、請求項１に記載の式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の生理学 的に許容しうる塩および／または場合により立体異性の形態の式Ｉの化合物であ る。 ３．Ｒ−２−(ビフェニルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン− ３−ヒドロキサム酸、 Ｒ−２−(４−クロロビフェニルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソ キノリン−３−ヒドロキサム酸、 Ｒ−２−(４−クロロビフェニルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソ キノリン−３−カルボン酸、 Ｒ−２−(４−フェノキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイ ソキノリン−３−ヒドロキサム酸、 Ｒ−２−(４−フェノキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイ ソキノリン−３−カルボン酸、 Ｒ−２−（４−（４−ジメチルアミノフェノキシ）ベンゼンスルホニル）− 1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−ヒドロキサム酸、 Ｒ−２−(４−ジメチルアミノビフェニルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒ ドロイソキノリン−３−カルボン酸、 Ｒ−２−(４−ベンゾイルフェニルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイ ソキノリン−３−ヒドロキサム酸、 Ｒ−２−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−７−ヒドロキシ−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリン−３−ヒドロキサム酸、 Ｒ−２−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−７−ニトロ−1,2,3,4−テト ラヒドロイソキノリン−３−ヒドロキサム酸、 ２−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−6,7−プロピレン−1,2,3,4−テト ラヒドロイソキノリン−１−ヒドロキサム酸、 Ｒ−５−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−１ Ｈ−イミダゾ−（4,5-c）−ピリジン−６−ヒドロキサム酸、 Ｒ−２−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−９ Ｈ−ピリド−（3,4,c）−インドール−３−ヒドロキサム酸、 Ｒ−２−(４−フェノキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ− ９Ｈ−ピリド−（3,4-c）−インドール−３−ヒドロキサム酸 が使用される、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物である。 ４．アミノ基とヒドロキサム酸基との間の中央の炭素原子がＲ鏡像異性体として 存在する、請求項１〜３のいずれか一項またはそれ以上の項に記載の式Ｉの化合 物。 ５．a) 式XI （ここでＱ基並びにｎおよびｍは、式Ｉに定義したとおりである） のイミノ酸を、(C₁〜C₄)−アルコールまたはベンジルアルコールと反応させて 、式XII （ここでR_xは(C₁〜C₄)−アルキルまたはベンジルである） の化合物を得る、または b) 工程a)に従って製造された式XIIの化合物を、塩基の存在下で、式XIII （ここでR¹は式Ｉに定義したとおりであり、そしてR_zは塩素原子、イミダゾリ ルまたは-OHである） の化合物と反応させて、式XIV （ここでＱ、R¹、ｎおよびｍは式Ｉ中で定義したとおりであり、そしてR_xは、 式XIIに定義したとおりである） の化合物を得る、または c) 工程a)に従って製造した式XII化合物を塩基と、続いて式XIIIの化合物 と反応させて、式XIVの化合物を得る、または d) 式XI化合物を式XIIIの化合物と反応させて、式XV （ここでＱ、R¹、ｎおよびｍは式Ｉ中に定義したとおりである） の化合物を得る、または e) 式XIVの化合物を反応させて、式XVの化合物を得る、または f) 工程b)またはc)に従って製造した式XIVの化合物を、式XVI Ｈ₂Ｎ−ＯＲ_y （XVI） （ここでR_yは水素原子または酸素のための保護基である） のヒドロキシルアミンと反応させて、式Ｉの化合物を得、そして適切ならば、 酸素のための保護基を除去する、または g) 工程d)またはe)に従って製造した式XVの化合物を、式XVIのヒドロキシ ルアミンと反応させて、式Ｉの化合物を得る、または h) 工程f)またはg)に従って製造した式Ｉの化合物（これは、その化学構造 のため、鏡像異性の形態で存在する）を、鏡像的に純粋な酸または塩基を用いて 塩を形成することによって、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーによっ て、またはアミノ酸のようなキラル鏡像的に純粋な化合物により誘導し、得られ たジアステレオマーを分離し、そしてキラル助剤を除去することによって純粋な 鏡像異性体に分離する、または i) 工程f)、g)またはh)に従って製造した式Ｉの化合物を遊離形態で単離す るか、または酸性もしくは塩基性基がある場合にはその化合物を、適切ならば生 理学的に許容しうる塩に変換する ことからなる、請求項１〜４のいずれか一項またはそれ以上の項に記載 の式Ｉの化合物の製造法。 ６．生理学的に許容しうる助剤および賦形剤、場合によりさらに別の添加剤およ び／または別の活性化合物と共に、請求項１〜４のいずれか一項もしくはそれ以 上の項に記載された、もしくは請求項５に記載されたようにして得られた、少な くとも一つの化合物、並びに／または式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩、 並びに／または立体異性体の形態の式Ｉの化合物、の効能ある量からなる医薬。 ７．マトリックス分解メタロプロテイナーゼの活性の増加を伴う過程にある疾患 の予防および治療用の医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか一項また はそれ以上の項に記載の、少なくとも一つの式Ｉの化合物の使用。 ８．結合組織、例えばコラーゲノースの疾患、歯周疾患、創傷癒合疾患もしくは 運動器官の慢性疾患、例えば炎症、免疫学もしくは代謝に関連する急性および慢 性の関節炎、関節症、筋痛および骨の代謝疾患もしくは変性関節疾患、例えば変 形性関節症、脊椎症、関節障害後の軟骨融解、もしくは半月もしくは膝蓋骨の損 傷もしくは靭帯の裂傷後の比較的長い関節不動化の治療のための、または潰瘍、 アテローム性動脈硬化症および狭窄、もしくは腫瘍壊死因子の放出の阻害の治療 のための、または炎症、癌性疾患、腫瘍転移の形成、悪液質、食欲不振および敗 血性ショックの治療のための、請求項７に記載の使用。 ９．請求項１〜４のいずれか一項もしくはそれ以上の項に記載された少なくとも 一つの式Ｉの化合物、および／または式Ｉの化合物の少なくとも一つの生理学的 に許容しうる塩、および／または場合により立体異性体の形態の式Ｉの化合物を 、生理学的に許容しうる助剤および賦形剤、並びに場合によりさらに別の添加剤 および／または別の活性化合物を使用 して適切な投与形態にすることからなる、請求項６に記載の医薬の製造法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 405/12 ２１７ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２１７ 413/12 ２１７ 413/12 ２１７ 417/12 ２１７ 417/12 ２１７ 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｚ 491/056 491/056 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＴＲ，ＵＡ， ＵＳ (72)発明者 シユドク，マンフレート ドイツ連邦共和国デー−65795 ハツテル スハイム．ホーホハイマーシユトラーセ６ ベー (72)発明者 ハーゼ，ブルクハルト ドイツ連邦共和国デー−63477 マインタ ール．ハナウアーラントシユトラーセ31 (72)発明者 バールトニク，エカルト ドイツ連邦共和国デー−65205 ヴイース バーデン−デルケン ハイム．カールスル ーアーシユトラーセ８ (72)発明者 ヴアイトマン，クラウス−ウルリヒ ドイツ連邦共和国デー−65719ホーフハイ ム．アム・ドムヘレンヴアルト18

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ ［式中、ｉ）の場合、 R¹は、 a) 式IIの基 b) 式IIIの基 c) 式IVの基 （ここで、Ｚは複素環または置換された複素環の基、例えば 1) ピロール、 2) チアゾール、 3) ピラゾール、 4) ピリジン、 5) イミダゾール、 6) ピロリジン、 7) ピペリジン、 8) チオフェン、 9) オキサゾール、 10) イソオキサゾール、 11) モルホリン、または 12) ピペラジン である） d) ナフチル、 e) R²によってモノ−またはトリ−置換されたナフチル、または f) 式Ｖの基 （ここで、ｏは１または２の数であり、そして環中の炭素原子の一つは-O-ま たは-S-によって置き換えることができる） であり、そして 構造式Ｉの部分： としてのＱは、 1) 構造部分VI 2) 構造部分VII 3) 構造部分VIII 4) 構造部分IX または、 5) 構造部分Ｘ （ここでＤはNR⁴またはＳである） であり、 R²は、 1) フェニルであるかまたは 2) 2.1 ヒドロキシル、 2.2 -O-R¹⁰（ここでR¹⁰は、 1) (C₁〜C₆)−アルキルであり、 2) (C₃〜C₆)−シクロアルキルであり、 3) ベンジルであるか、または 4) フェニルである）、 2.3 -COOH、 2.4 (C₁〜C₆)−アルキル、 2.5 (C₃〜C₆)−シクロアルキル−Ｏ−(C₁〜C₄)−アルキル、 2.6 ハロゲン、 2.7 -CN、 2.8 -NO₂、 2.9 -CF₃、 2.10 -O-C(O)-R¹⁰（ここでＲ¹⁰は上記に定義したとおりである）、 2.11 R³によってモノ−もしくはジ−置換された-O-C(O)-フェニル、 2.12 -C(O)-O-R¹⁰（ここでR¹⁰は上記に定義したとおりである）、 2.13 メチレンジオキソ、 2.14 -C(O)-NR¹¹R¹²（ここでR¹¹およびR¹²は、同じかまたは異なり、そし てそれぞれは 1) 水素原子、 2) (C₁〜C₄)−アルキル、もしくは 3) ベンジルであるか、または 4) R¹¹およびR¹²は、結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、 ピペリジン、モルホリンもしくはピペラジン基を形成する）、または 2.15 -NR¹³R¹⁴(ここでR¹³は水素原子または(C₁〜C₄)−アルキルであり、そ してR¹⁴は、 1) 水素原子、 2) (C₁〜C₄)−アルキル、 3) ベンジル、 4) -C(O)-R¹⁰、または 5) -C(O)-O-R¹⁰であり、ここでR¹⁰は上記に定義したとおりである)、 によってモノ−〜トリ−置換されたフェニル、 であり、 R³およびR⁴は、同じかまたは異なり、そしてそれぞれは、 1) 水素原子、 2) (C₁〜C₅)−アルキル、 3) (C₁〜C₅)−アルコキシ、 4) ハロゲン、 5) ヒドロキシル、 6) -O-C(O)-R¹⁰（ここでR¹⁰は上記に定義したとおりである）であるか、ま たは 7) R³およびR⁴は一緒になって-O-CH₂-O-の基を形成し、 R⁵は、 a) 水素原子、 b) (C₁〜C₅)−アルキル、または c) ベンジル であり、そして R⁶、R⁷およびR⁸は同じであるかまたは異なり、そしてそれぞれは、 a) 水素原子であるか、または b) ｉ）の場合には、項目2.1〜2.14の下でのR²の意味を有し、そして ｎは０、１または２であり、 ｍは０、１または２であり、ｎとｍの合計は１、２または３である、または ii）の場合、 R¹は、 1) フェニルまたは 2) R²(ここでR²は、ｉ）の場合について項目2.1〜2.15の下で定義したとお りである)によってモノ−〜トリ−置換されたフェニル、であり、 Ｑは構造部分Ｘであり、そして R⁶、R⁷およびR⁸は同じであるかまたは異なり、そしてそれぞれは上記に定義 したとおりであり、 ｎは１であり、そして ｍは１であり、または iii）の場合、 R¹、Ｑ、R⁶、R⁷およびR⁸は同じであるかまたは異なり、そしてそれぞれはii ）の場合に記載した意味を有し、 ｍおよびｎは０、１または２であり、そしてここではｍおよびｎの意味は同 じではなく、そして Ｘは、 a) 共有結合、 b) -O-、 c) -S-、 d) -S(O)-、 e) -S(O)₂-、 f) -C(O)-または g) -C(OH)-であり、そして Ｙは、 a) -O-または b) -S-であり、そして Ａは、HO-NH-C(O)-またはHO-C(O)-であり、そして Ｂは、ａ）-(CH₂)_q-（ここで、ｑは０、１、２、３または４である）、また は ｂ）-CH=CH-である］ の化合物および／または場合により立体異性体の形態の式Ｉの化合物および／ または式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩。 ２．ｉ）の場合におけるR¹が、式IIまたはIIIの基であり、そしてＱが構造部分V I、VII、VIIIまたはＸであり、 ii）の場合におけるR¹が、フェニルであるか、またはメトキシによってモノ −〜トリ−置換されたフェニルであり、そしてＱが構造部分Ｘであるか、または iii）の場合におけるR¹がフェニルであり、Ｑが構造部分Ｘであり、ｎが０ であり、そしてｍが２であり、そして ＡがHO-NH-C(O)-またはHO-C(O)-であり、 Ｂが共有結合であり、 Ｘが酸素原子または共有結合であり、そして R²がフェニルであるか、または a) ヒドロキシル、 b) -O-R¹⁰（ここでR¹⁰は(C₁〜C₃)−アルキルまたはベンジルである）、 c) (C₁〜C₂)−アルキル d) フッ素もしくは塩素、 e) -CN、 f) -CF₃もしくは g) NR¹³R¹⁴(ここでR¹³およびR¹⁴はそれぞれ(C₁〜C₃)−アルキルである)、 によって置換されたフェニルであり、 R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸が同じか、または異なり、そしてそれぞれが a) 水素原子、 b) メトキシ、 c) メチレンジオキソ、 d) アミノもしくは e) ヒドロキシル である、請求項１に記載の式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の生理学 的に許容しうる塩および／または場合により立体異性の形態の式Ｉの化合物であ る。 ３．Ｒ−２−(ビフェニルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン− ３−ヒドロキサム酸、 Ｒ−２−(４−クロロビフェニルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソ キノリン−３−ヒドロキサム酸、 Ｒ−２−(４−クロロビフェニルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソ キノリン−３−カルボン酸、 Ｒ−２−(４−フェノキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイ ソキノリン−３−ヒドロキサム酸、 Ｒ−２−(４−フェノキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイ ソキノリン−３−カルボン酸、 Ｒ−２−（４−（４−ジメチルアミノフェノキシ）ベンゼンスルホニル）− 1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−ヒドロキサム酸、 Ｒ−２−(４−ジメチルアミノビフェニルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒ ドロイソキノリン−３−カルボン酸、 Ｒ−２−(４−ベンゾイルフェニルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイ ソキノリン−３−ヒドロキサム酸、 Ｒ−２−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−７−ヒドロキシ−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリン−３−ヒドロキサム酸、 Ｒ−２−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−７−ニトロ−1,2,3,4−テト ラヒドロイソキノリン−３−ヒドロキサム酸、 ２−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−6,7−プロピレン−1,2,3,4−テト ラヒドロイソキノリン−１−ヒドロキサム酸、 Ｒ−５−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−１ Ｈ−イミダゾ−（4,5-c）−ピリジン−６−ヒドロキサム酸、 Ｒ−２−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−９ Ｈ−ピリド−（3,4,c）−インドール−３−ヒドロキサム酸、 Ｒ−２−(４−フェノキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ− ９Ｈ−ピリド−（3,4-c）−インドール−３−ヒドロキサム酸 が使用される、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物である。 ４．アミノ基とヒドロキサム酸基との間の中央の炭素原子がＲ鏡像異性体として 存在する、請求項１〜３のいずれか一項またはそれ以上の項に記載の式Ｉの化合 物。 ５．a) 式XI （ここでＱ基並びにｎおよびｍは、式Ｉに定義したとおりである） のイミノ酸を、(C₁〜C₄)−アルコールまたはベンジルアルコールと反応させて 、式XII （ここでR_xは(C₁〜C₄)−アルキルまたはベンジルである） の化合物を得る、または b) 工程a)に従って製造された式XIIの化合物を、塩基の存在下で、式XIII （ここでR¹は式Ｉに定義したとおりであり、そしてR_zは塩素原子、イミダゾリ ルまたは-OHである） の化合物と反応させて、式XIV （ここでＱ、R¹、ｎおよびｍは式Ｉ中で定義したとおりであり、そしてR_xは、 式XII中に定義したとおりである） の化合物を得る、または c) 工程a)に従って製造した式XIIの化合物を塩基と、続いて式XIIIの化合 物と反応させて、式XIVの化合物を得る、または d) 式XIの化合物を式XIIIの化合物と反応させて、式XV （ここでＱ、R¹、ｎおよびｍは式Ｉ中に定義したとおりである） の化合物を得る、または e) 式XIVの化合物を反応させて、式XVの化合物を得る、または f) 工程b)またはc)に従って製造した式XIVの化合物を、式XVI Ｈ₂Ｎ−ＯＲ_y （XVI） （ここでR_yは水素原子または酸素のための保護基である） のヒドロキシルアミンと反応させて、式Ｉの化合物を得、そして適切ならば、 酸素のための保護基を除去する、または g) 工程d)またはe)に従って製造した式XVの化合物を、式XVIのヒドロキシ ルアミンと反応させて、式Ｉの化合物を得る、または h) 工程f)またはg)に従って製造した式Ｉの化合物（これは、その化学構造 のため、鏡像異性の形態で存在する）を、鏡像的に純粋な酸または塩基を用いて 塩を形成することによって、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーによっ て、またはアミノ酸のようなキラル鏡像的に純粋な化合物により誘導し、得られ たジアステレオマーを分離し、そしてキラル助剤を除去することによって純粋な 鏡像異性体に分離する、または i) 工程f)、g)またはh)に従って製造した式Ｉの化合物を遊離形態で単離す るか、または酸性もしくは塩基性基がある場合にはその化合物を、適切ならば生 理学的に許容しうる塩に変換する ことからなる、請求項１〜４のいずれか一項またはそれ以上の項に記載 の式Ｉの化合物の製造法。 ６．生理学的に許容しうる助剤および賦形剤、場合によりさらに別の添加剤およ び／または別の活性化合物と共に、請求項１〜４のいずれか一項もしくはそれ以 上の項に記載された、もしくは請求項５に記載されたようにして得られた、少な くとも一つの化合物、並びに／または式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩、 並びに／または立体異性体の形態の式Ｉの化合物、の効能ある量からなる医薬。 ７．マトリックス分解メタロプロテイナーゼの活性の増加を伴う過程にある疾患 の予防および治療用の医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか一項また はそれ以上の項に記載の、少なくとも一つの式Ｉの化合物の使用。 ８．結合組織、例えばコラーゲノースの疾患、歯周疾患、創傷癒合疾患もしくは 運動器官の慢性疾患、例えば炎症、免疫学もしくは代謝に関連する急性および慢 性の関節炎、関節症、筋痛および骨の代謝疾患もしくは変性関節疾患、例えば変 形性関節症、脊椎症、関節障害後の軟骨融解、もしくは半月もしくは膝蓋骨の損 傷もしくは靭帯の裂傷後の比較的長い関節不動化の治療のための、または潰瘍、 アテローム性動脈硬化症および狭窄、もしくは腫瘍壊死因子の放出の阻害の治療 のための、または炎症、癌性疾患、腫瘍転移の形成、悪液質、食欲不振および敗 血性ショックの治療のための、請求項７に記載の使用。 ９．請求項１〜４のいずれか一項もしくはそれ以上の項に記載された少なくとも 一つの式Ｉの化合物、および／または式Ｉの化合物の少なくとも一つの生理学的 に許容しうる塩、および／または場合により立体異性体の形態の式Ｉの化合物を 、生理学的に許容しうる助剤および賦形剤、並びに場合によりさらに別の添加剤 および／または別の活性化合物を使用 して適切な投与形態にすることからなる、請求項６に記載の医薬の製造法。