JP2003532616A - 骨粗鬆症の治療に有用なａ．ｏ．インドール誘導体 - Google Patents
骨粗鬆症の治療に有用なａ．ｏ．インドール誘導体Info
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- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Abstract
(57)【要約】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ａは置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロサイクリル基であり；Ｒaは−ＣＯ−ＮＲsＲtであり、ここにＲsおよびＲtはそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリルまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルアルキル基であるか、あるいはＲsおよびＲtはそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロサイクリル基を形成し；Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイルであるか、あるいはＲ1およびＲ2は一緒になってメチレンジオキシ、カルボニルジオキシまたはカルボニルジアミノとなり；Ｒ3は水素、アルカノイル、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、カルバモイルまたはアルキルスルホニルおよびアリールスルホニルである］で示される化合物またはその塩またはその溶媒和物；かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含有する医薬組成物ならびに医学におけるかかる化合物または組成物の使用。
Description
【０００１】
本発明は、ある種の新規化合物、かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含
む医薬組成物ならびにかかる化合物および組成物の医学における使用に関する。
む医薬組成物ならびにかかる化合物および組成物の医学における使用に関する。
【０００２】
骨量の低下に関連した疾患は、破骨細胞の過剰活性により引き起こされること
が知られている。ある種の化合物、通常にはバフィロマイシンに関連した化合物
かかる疾患の治療に有用であることも知られている。例えば、国際特許出願公開
第ＷＯ９１／０６２９６号には、骨の疾患の治療のためのある種のバフィロマイ
シンマクロライドが開示されている。
が知られている。ある種の化合物、通常にはバフィロマイシンに関連した化合物
かかる疾患の治療に有用であることも知られている。例えば、国際特許出願公開
第ＷＯ９１／０６２９６号には、骨の疾患の治療のためのある種のバフィロマイ
シンマクロライドが開示されている。
【０００３】
しかしながら、バフィロマイシン誘導体はヒトにおいて破骨細胞に対して選択
的でない。それゆえ、これらの化合物の使用は、他の必須ｖ−ＡＴＰａｓｅの全
身的なブロックによる許容できない毒性を伴う。実際、現在に至るまで、ヒトの
破骨細胞に選択的な治療は知られていない。
的でない。それゆえ、これらの化合物の使用は、他の必須ｖ−ＡＴＰａｓｅの全
身的なブロックによる許容できない毒性を伴う。実際、現在に至るまで、ヒトの
破骨細胞に選択的な治療は知られていない。
【０００４】
破骨細胞の選択阻害のための治療標的の性質が議論の余地のあるものでなので
、ヒトにおける骨量の低下に関連した疾患に対するよい治療を探すことは困難で
ある。かくして、Baronら（国際特許出願公開第ＷＯ９３／０１２８０号）は、
特別な液胞ＡＴＰａｓｅ（Ｖ−ＡＴＰａｓｅ）が破骨細胞中において潜在的に有
効な治療標的であると同定されたことを示している。しかしながら、Baronの研
究はニワトリにおいて行われたものであり、Hallら（Bone and Mineral 27, 159
-166, (1994)）は哺乳動物に関連した研究において、トリの破骨細胞Ｖ−ＡＴＰ
ａｓｅとは対照的に哺乳動物の破骨細胞Ｖ−ＡＴＰａｓｅは他の細胞のｖ−ＡＴ
Ｐａｓｅと薬理学的に類似であり、それゆえ、よい治療標的である可能性が低い
と結論している。
、ヒトにおける骨量の低下に関連した疾患に対するよい治療を探すことは困難で
ある。かくして、Baronら（国際特許出願公開第ＷＯ９３／０１２８０号）は、
特別な液胞ＡＴＰａｓｅ（Ｖ−ＡＴＰａｓｅ）が破骨細胞中において潜在的に有
効な治療標的であると同定されたことを示している。しかしながら、Baronの研
究はニワトリにおいて行われたものであり、Hallら（Bone and Mineral 27, 159
-166, (1994)）は哺乳動物に関連した研究において、トリの破骨細胞Ｖ−ＡＴＰ
ａｓｅとは対照的に哺乳動物の破骨細胞Ｖ−ＡＴＰａｓｅは他の細胞のｖ−ＡＴ
Ｐａｓｅと薬理学的に類似であり、それゆえ、よい治療標的である可能性が低い
と結論している。
【０００５】
我々は、ヒトの破骨細胞に選択的で、それらの骨吸収活性を選択的に阻害する
一群の化合物を今回見出した。それゆえ、これらの化合物は、骨粗鬆症ならびに
関連オステオペニー疾患、パジェット病、副甲状腺機能亢進および関連環のごと
き骨量の低下に関連した疾患の治療および／または予防に特に有用であると考え
られる。またこれらの化合物は抗腫瘍活性、抗ウイルス活性（例えば、セムリキ
森林熱ウイルス、水泡性口内炎ウイルス、ニューカッスル病、インフルエンサＡ
およびＢ、ＨＩＶウイルス）、抗潰瘍活性（例えば、化合物は慢性胃炎およびHe
licobacter pyloriにより誘発される消化性潰瘍の治療に有用でありうる）、免
疫抑止活性、抗高脂血症活性、抗アテローム性動脈硬化活性を有していると考え
られ、エイズおよびアルツハイマー病の治療にも有用であると考えられる。さら
なる態様において、これらの化合物は、脈管形成の阻害、すなわちリューマチ性
関節炎、糖尿病性レチノパシー、乾癬および固形腫瘍のごとき種々のタイプの病
状（脈管形成性疾患）において観察される新たな血管形成の阻害においても有用
であると考えられる。
一群の化合物を今回見出した。それゆえ、これらの化合物は、骨粗鬆症ならびに
関連オステオペニー疾患、パジェット病、副甲状腺機能亢進および関連環のごと
き骨量の低下に関連した疾患の治療および／または予防に特に有用であると考え
られる。またこれらの化合物は抗腫瘍活性、抗ウイルス活性（例えば、セムリキ
森林熱ウイルス、水泡性口内炎ウイルス、ニューカッスル病、インフルエンサＡ
およびＢ、ＨＩＶウイルス）、抗潰瘍活性（例えば、化合物は慢性胃炎およびHe
licobacter pyloriにより誘発される消化性潰瘍の治療に有用でありうる）、免
疫抑止活性、抗高脂血症活性、抗アテローム性動脈硬化活性を有していると考え
られ、エイズおよびアルツハイマー病の治療にも有用であると考えられる。さら
なる態様において、これらの化合物は、脈管形成の阻害、すなわちリューマチ性
関節炎、糖尿病性レチノパシー、乾癬および固形腫瘍のごとき種々のタイプの病
状（脈管形成性疾患）において観察される新たな血管形成の阻害においても有用
であると考えられる。
【０００６】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化４】
［式中、Ａは置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテ
ロサイクリル基であり； Ｒaは−ＣＯ−ＮＲsＲtであり、ここにＲsおよびＲtはそれぞれ独立して水素
、アルキル、置換アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていて
もよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよ
いヘテロサイクリルまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルアルキル基で
あるか、あるいはＲsおよびＲtはそれらが結合している窒素と一緒になってヘテ
ロサイクリル基を形成し； Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、置
換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルバモイル、ア
ルキルカルバモイルであるか、あるいはＲ1およびＲ2は一緒になってメチレンジ
オキシ、カルボニルジオキシまたはカルボニルジアミノとなり； Ｒ3は水素、アルカノイル、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル
、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、カルバモイルまたはアルキ
ルスルホニルおよびアリールスルホニルである］ で示される化合物またはその塩またはその溶媒和物を提供する。
ロサイクリル基であり； Ｒaは−ＣＯ−ＮＲsＲtであり、ここにＲsおよびＲtはそれぞれ独立して水素
、アルキル、置換アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていて
もよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよ
いヘテロサイクリルまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルアルキル基で
あるか、あるいはＲsおよびＲtはそれらが結合している窒素と一緒になってヘテ
ロサイクリル基を形成し； Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、置
換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルバモイル、ア
ルキルカルバモイルであるか、あるいはＲ1およびＲ2は一緒になってメチレンジ
オキシ、カルボニルジオキシまたはカルボニルジアミノとなり； Ｒ3は水素、アルカノイル、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル
、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、カルバモイルまたはアルキ
ルスルホニルおよびアリールスルホニルである］ で示される化合物またはその塩またはその溶媒和物を提供する。
【０００７】
Ａにより示されるアリール基の例は、フェニルおよびナフチルを包含する。
Ａにより示されるヘテロサイクリルの例はフリル基を包含する。
適当には、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立してハロゲン置換基、例えば、クロロ
である。 Ｒ1またはＲ2での適当な置換位置は４、５、６または７位であり、好ましくは
、５または６位である。 好ましい態様において、Ｒ1はクロロ、特に５−クロロであり、Ｒ2はクロロ、
特に６−クロロである。 適当には、Ｒ3は水素である。 ＲsおよびＲtがアルキルまたは置換アルキルである場合、適当なアルキル基は
Ｃ1-6アルキル基であり、例えば、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4およびＣ5アルキル基であ
り、好ましくは、エチル、プロピルまたはブチルである。 ＲsまたはＲtが置換アルキルである場合、好ましい基は２−（ジアルキルアミ
ノ）エチル、３−（ジアルキルアミノ）プロピル、４−（ジアルキルアミノ）ブ
チル、３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル、３
−［４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル、ヘテロ
サイクリルメチル、ヘテロサイクリルエチルまたはヘテロサイクリルプロピル基
である。 適当には、Ｒsは置換されていてもよいヘテロサイクリルおよびアリールであ
る。 適当には、Ｒsは置換されていてもよいヘテロサイクリルアルキルである。 適当には、Ｒtは水素である。 好ましい態様において、Ｒsは置換されていてもよいピペリジニル基であり、
特に、４−ピペリジニル基である。 ピペリジニル環に対する置換基は、アルキル、縮合シクロアルキルおよびヒド
ロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキルを包含する。 ピペリジニル基に対する好ましい置換基はアルキル基である。 ピペリジニル基が置換されている場合、窒素原子に対してα位にある炭素原子
の一方または両方に置換基が結合しているのが好ましい。 置換ピペリジニル基の例は１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４
−イル基および２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルである。 Ｒsがヘテロサイクリルアルキルである場合、適当なヘテロサイクリル基は、
５ないし８個、好ましくは５または６個の環の原子を有する置換されていてもよ
い飽和単環式複素環基であり（複素環基は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１、
２または３個の異種原子を含む）、例えば、置換されていてもよいピペラジニル
基である。ヘテリサイクリル基に対して存在していてもよい適当な置換基は、置
換されていてもよいアリール基であり、例えば、ヒドロキシフェニルまたはクロ
ロフェニル基である。
である。 Ｒ1またはＲ2での適当な置換位置は４、５、６または７位であり、好ましくは
、５または６位である。 好ましい態様において、Ｒ1はクロロ、特に５−クロロであり、Ｒ2はクロロ、
特に６−クロロである。 適当には、Ｒ3は水素である。 ＲsおよびＲtがアルキルまたは置換アルキルである場合、適当なアルキル基は
Ｃ1-6アルキル基であり、例えば、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4およびＣ5アルキル基であ
り、好ましくは、エチル、プロピルまたはブチルである。 ＲsまたはＲtが置換アルキルである場合、好ましい基は２−（ジアルキルアミ
ノ）エチル、３−（ジアルキルアミノ）プロピル、４−（ジアルキルアミノ）ブ
チル、３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル、３
−［４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル、ヘテロ
サイクリルメチル、ヘテロサイクリルエチルまたはヘテロサイクリルプロピル基
である。 適当には、Ｒsは置換されていてもよいヘテロサイクリルおよびアリールであ
る。 適当には、Ｒsは置換されていてもよいヘテロサイクリルアルキルである。 適当には、Ｒtは水素である。 好ましい態様において、Ｒsは置換されていてもよいピペリジニル基であり、
特に、４−ピペリジニル基である。 ピペリジニル環に対する置換基は、アルキル、縮合シクロアルキルおよびヒド
ロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキルを包含する。 ピペリジニル基に対する好ましい置換基はアルキル基である。 ピペリジニル基が置換されている場合、窒素原子に対してα位にある炭素原子
の一方または両方に置換基が結合しているのが好ましい。 置換ピペリジニル基の例は１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４
−イル基および２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルである。 Ｒsがヘテロサイクリルアルキルである場合、適当なヘテロサイクリル基は、
５ないし８個、好ましくは５または６個の環の原子を有する置換されていてもよ
い飽和単環式複素環基であり（複素環基は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１、
２または３個の異種原子を含む）、例えば、置換されていてもよいピペラジニル
基である。ヘテリサイクリル基に対して存在していてもよい適当な置換基は、置
換されていてもよいアリール基であり、例えば、ヒドロキシフェニルまたはクロ
ロフェニル基である。
【０００８】
本明細書において部分（ｂ）と称される部分が存在し、これは式（Ｉ）の一部
分を形成し、下式：
分を形成し、下式：
【化５】
で示される。
１の好ましい態様において、部分（ｂ）は式（ｃ）：
【化６】
［式中、Ｒaは式（Ｉ）における定義と同じであり、Ｒ4は水素、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、アルキルチオ、ハロゲンまたは基ＮＲuＲvであり、ここにＲuおよび
Ｒvはそれぞれ独立して水素、アルキルまたはアルキルカルボニルである］ で示される部分である。 適当には、Ｒ4はＲaに対してメタ位に存在する。 適当には、Ｒ4は水素またはアルコキシであり、好ましくはアルコキシである
。 Ｒ4の例は水素である。Ｒ4の例はメトキシである。 式（Ｉ）の特別な例は実施例番号２、７および８のものである。
ルコキシ、アルキルチオ、ハロゲンまたは基ＮＲuＲvであり、ここにＲuおよび
Ｒvはそれぞれ独立して水素、アルキルまたはアルキルカルボニルである］ で示される部分である。 適当には、Ｒ4はＲaに対してメタ位に存在する。 適当には、Ｒ4は水素またはアルコキシであり、好ましくはアルコキシである
。 Ｒ4の例は水素である。Ｒ4の例はメトキシである。 式（Ｉ）の特別な例は実施例番号２、７および８のものである。
【０００９】
本明細書の用語「アルキル」は、１ないし１２個、適当には１ないし６個、好
ましくは１ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を包含し
、例えばメチル、エチル、ｎ−およびｉｓｏ−プロピルならびにｎ−、ｉｓｏ−
、ｔｅｒｔ−ブチルならびにペンチル基であり、さらにアルコキシまたはアルカ
ノイル基のごとき他の基の一部を形成する場合にはかかるアルキル基も包含する
。 本明細書の用語「アリール」はフェニルおよびナフチルを包含し、特にフェニ
ルをいう。 アリール基に対して存在していてもよい適当な置換基は、５個まで、適当には
３個までの置換基を包含し、それらはアルキル、アルコキシ、チオアルキル、ヒ
ドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルカルボニル、シアノ、ニト
ロ、または基−ＮＲuＲv（ここにＲuおよびＲvはそれぞれ独立して水素、アルキ
ルまたはアルキルカルボニルである）から選択される。 適当なアリールアルキル基は、フェニルエチルおよびベンジル基、特にベンジ
ル基のごときアリール−Ｃ1-3−アルキル基を包含する。 好ましくは、置換アラルキル基はアリール基において置換されている。 本明細書の用語「ヘテロサイクリル」は、飽和または不飽和の単環式または縮
合環式の複素環基を包含し、各環は４ないし１１個の環の原子を有し、特に５な
いし８個、好ましくは５、６または７個の環の原子を有し、Ｏ、ＳまたはＮから
選択される１、２また３個の異種原子を含む。 ヘテロサイクリル基に対して存在していてもよい適当な置換基は、アリール基
に関して説明したものを包含する。 本明細書の用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモお
よびヨードを包含し、適当にはフルオロおよびクロロであり、好ましくはクロロ
である。 本明細書の用語「アシル」はアルキルカルボニルを包含する。
ましくは１ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を包含し
、例えばメチル、エチル、ｎ−およびｉｓｏ−プロピルならびにｎ−、ｉｓｏ−
、ｔｅｒｔ−ブチルならびにペンチル基であり、さらにアルコキシまたはアルカ
ノイル基のごとき他の基の一部を形成する場合にはかかるアルキル基も包含する
。 本明細書の用語「アリール」はフェニルおよびナフチルを包含し、特にフェニ
ルをいう。 アリール基に対して存在していてもよい適当な置換基は、５個まで、適当には
３個までの置換基を包含し、それらはアルキル、アルコキシ、チオアルキル、ヒ
ドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルカルボニル、シアノ、ニト
ロ、または基−ＮＲuＲv（ここにＲuおよびＲvはそれぞれ独立して水素、アルキ
ルまたはアルキルカルボニルである）から選択される。 適当なアリールアルキル基は、フェニルエチルおよびベンジル基、特にベンジ
ル基のごときアリール−Ｃ1-3−アルキル基を包含する。 好ましくは、置換アラルキル基はアリール基において置換されている。 本明細書の用語「ヘテロサイクリル」は、飽和または不飽和の単環式または縮
合環式の複素環基を包含し、各環は４ないし１１個の環の原子を有し、特に５な
いし８個、好ましくは５、６または７個の環の原子を有し、Ｏ、ＳまたはＮから
選択される１、２また３個の異種原子を含む。 ヘテロサイクリル基に対して存在していてもよい適当な置換基は、アリール基
に関して説明したものを包含する。 本明細書の用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモお
よびヨードを包含し、適当にはフルオロおよびクロロであり、好ましくはクロロ
である。 本明細書の用語「アシル」はアルキルカルボニルを包含する。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物の特定の炭素原子はキラル炭素原子であり、それゆえ、式（
Ｉ）の化合物の立体異性体が存在する。本発明は、式（Ｉ）の化合物のすべての
立体異性体を包含し、それにはエナンチオマーおよびそれらの混合物、ラセミ体
も包含される。慣用的方法により異なる立体生体を互いに分離または分割しても
よく、慣用的な立体特異的合成または不斉合成により異性体を得てもよい。 適当な塩は医薬上許容される塩である。 適当な医薬上許容される塩は酸付加塩およびカルボキシ基の塩を包含する。 適当な医薬上許容される酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、オルトリン
酸または硫酸のごとき無機酸との塩、あるいは例えば、メタンスルホン酸、トル
エンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、
コハク酸、サリチル酸、マレイン酸、グリセロリン酸またはアセチルサリチル酸
のごとき有機酸との塩を包含する。 カルボキシ基の適当な医薬上許容される塩は、金属塩、例えば、アルミニウム
塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩またはカリウム塩またはリチウム塩のごとき
）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩またはマグネシウム塩のごとき）、およ
びアンモニウム塩または置換アンモニウム塩（例えば、トリエチルアミンのごと
きＣ1-6アルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキ
シエチル）−アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミンのごときヒ
ドロキシ−Ｃ1-6アルキルアミン、ジシクロヘキシルアミンのごときシクロアル
キルアミンとの塩、あるいはプロカイン、１，４−ジベンジルピペリジン、Ｎ−
ベンジル−ｂ−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス
デヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、またはピリジ
ン、コリジンまたはキノリンのごときピリジンタイプの塩基との塩）を包含する
。 式（Ｉ）の化合物の適当な溶媒和物は水和物のごとき医薬上許容される溶媒和
物である。 医薬上許容されない式（Ｉ）の化合物の塩および／または溶媒和物は、式（Ｉ
）の化合物の医薬上許容される塩および／または溶媒和物あるいは式（Ｉ）の化
合物自体の製造における中間体として有用でありうるし、かかる形態も本発明の
もう１つの態様である。
Ｉ）の化合物の立体異性体が存在する。本発明は、式（Ｉ）の化合物のすべての
立体異性体を包含し、それにはエナンチオマーおよびそれらの混合物、ラセミ体
も包含される。慣用的方法により異なる立体生体を互いに分離または分割しても
よく、慣用的な立体特異的合成または不斉合成により異性体を得てもよい。 適当な塩は医薬上許容される塩である。 適当な医薬上許容される塩は酸付加塩およびカルボキシ基の塩を包含する。 適当な医薬上許容される酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、オルトリン
酸または硫酸のごとき無機酸との塩、あるいは例えば、メタンスルホン酸、トル
エンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、
コハク酸、サリチル酸、マレイン酸、グリセロリン酸またはアセチルサリチル酸
のごとき有機酸との塩を包含する。 カルボキシ基の適当な医薬上許容される塩は、金属塩、例えば、アルミニウム
塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩またはカリウム塩またはリチウム塩のごとき
）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩またはマグネシウム塩のごとき）、およ
びアンモニウム塩または置換アンモニウム塩（例えば、トリエチルアミンのごと
きＣ1-6アルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキ
シエチル）−アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミンのごときヒ
ドロキシ−Ｃ1-6アルキルアミン、ジシクロヘキシルアミンのごときシクロアル
キルアミンとの塩、あるいはプロカイン、１，４−ジベンジルピペリジン、Ｎ−
ベンジル−ｂ−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス
デヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、またはピリジ
ン、コリジンまたはキノリンのごときピリジンタイプの塩基との塩）を包含する
。 式（Ｉ）の化合物の適当な溶媒和物は水和物のごとき医薬上許容される溶媒和
物である。 医薬上許容されない式（Ｉ）の化合物の塩および／または溶媒和物は、式（Ｉ
）の化合物の医薬上許容される塩および／または溶媒和物あるいは式（Ｉ）の化
合物自体の製造における中間体として有用でありうるし、かかる形態も本発明の
もう１つの態様である。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩またはその溶媒和物を、式（ＩＩ）：
【化７】
［式中、Ａは式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｒ1’、Ｒ2’およびＲ3’は
それぞれ式（Ｉ）に関して定義されたＲ1、Ｒ2およびＲ3であるか、あるいはま
たはその保護形態である］ で示される化合物をアミド化し、ついで、必要ならば下記反応： （ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換すること； （ｉｉ）保護基を除去すること； （ｉｉｉ）そのようにして得られた化合物の塩または溶媒和物を得ること の１つまたはそれ以上を行うことにより製造してもよい。
それぞれ式（Ｉ）に関して定義されたＲ1、Ｒ2およびＲ3であるか、あるいはま
たはその保護形態である］ で示される化合物をアミド化し、ついで、必要ならば下記反応： （ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換すること； （ｉｉ）保護基を除去すること； （ｉｉｉ）そのようにして得られた化合物の塩または溶媒和物を得ること の１つまたはそれ以上を行うことにより製造してもよい。
【００１２】
適当なアミド化方法は、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）：
ＨＮＲsＲt （ＩＩＩ）
［式中、Ｒ2およびＲtは式（Ｉ）に関する定義と同じ］
で示される化合物で処理し、ついで、必要ならば、そのようにして得られた化合
物から保護基を除去することを含む。 式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応を、適当な慣用的ア
ミド化条件下において、例えば、ジメチルホルムアミドのごとき非プロトン性溶
媒中、所望生成物を適当な速度で得られる温度において、都合よくは周囲温度に
おいて行ってもよい。好ましくは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾー
ル（ＨＯＡＴ）および／または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）のごときペプチドカップリング試薬の存在下
においてアミド化反応を行う。
物から保護基を除去することを含む。 式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応を、適当な慣用的ア
ミド化条件下において、例えば、ジメチルホルムアミドのごとき非プロトン性溶
媒中、所望生成物を適当な速度で得られる温度において、都合よくは周囲温度に
おいて行ってもよい。好ましくは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾー
ル（ＨＯＡＴ）および／または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）のごときペプチドカップリング試薬の存在下
においてアミド化反応を行う。
【００１３】
式（ＩＶ）：
【化８】
［式中、Ａ、Ｒ1’およびＲ2’は式（ＩＩ）に関して定義したのと同じであり、
Ｒpは保護カルボキシル基またはカルボキシル基に変換可能な基である］ で示される化合物を環化させ、ついで、必要ならば基Ｒpをカルボキシル基に変
換することにより式（ＩＩ）の化合物を得てもよい。 適当には、還元的環化条件において、例えば、鉄粉／酢酸混合物または亜硫酸
水素アルカリ金属（例えば、亜硫酸水素ナトリウム）を用いて、テトラヒドロフ
ラン、エタノール、メタノールまたは水またはそれらの混合物のごとき適当な溶
媒中、所望生成物を適当な速度で得られる温度において、例えば昇温して、都合
よくは溶媒の還流温度において環化反応を行う。 Ｒpが保護基である場合、適当な保護基は低級アルキル基、例えばメチルまた
はエチル基を包含し、それらを慣用的な加水分解法、例えばエタノール性水酸化
カリウムを用いる加水分解により除去してもよい。 Ｒpがカルボキシル基に変換可能な基である場合、適当な基はシアノ基を包含
する。慣用的な方法を用いてかかる基をカルボキシル基に変換してもよい。例え
ば、Ｒpがシアノ基である場合には、例えば還流エタノール中水酸化カリウム溶
液を用いる塩基加水分解を用いることによりカルボキシル基に変換してもよい。
好ましいＲpはシアノ基である。
Ｒpは保護カルボキシル基またはカルボキシル基に変換可能な基である］ で示される化合物を環化させ、ついで、必要ならば基Ｒpをカルボキシル基に変
換することにより式（ＩＩ）の化合物を得てもよい。 適当には、還元的環化条件において、例えば、鉄粉／酢酸混合物または亜硫酸
水素アルカリ金属（例えば、亜硫酸水素ナトリウム）を用いて、テトラヒドロフ
ラン、エタノール、メタノールまたは水またはそれらの混合物のごとき適当な溶
媒中、所望生成物を適当な速度で得られる温度において、例えば昇温して、都合
よくは溶媒の還流温度において環化反応を行う。 Ｒpが保護基である場合、適当な保護基は低級アルキル基、例えばメチルまた
はエチル基を包含し、それらを慣用的な加水分解法、例えばエタノール性水酸化
カリウムを用いる加水分解により除去してもよい。 Ｒpがカルボキシル基に変換可能な基である場合、適当な基はシアノ基を包含
する。慣用的な方法を用いてかかる基をカルボキシル基に変換してもよい。例え
ば、Ｒpがシアノ基である場合には、例えば還流エタノール中水酸化カリウム溶
液を用いる塩基加水分解を用いることによりカルボキシル基に変換してもよい。
好ましいＲpはシアノ基である。
【００１４】
式（Ｖ）：
【化９】
［式中、Ｒ1’およびＲ2’は式（ＩＩ）に関する定義と同じ］
で示される化合物を式（ＶＩ）：
【化１０】
［式中、ＡおよびＲpは式（ＩＶ）に関する定義と同じであり、Ｌ1は脱離基また
はハロゲン原子のとき原子、例えば塩素原子である］ で示される化合物と反応させることにより式（ＩＶ）の化合物を得る。 式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物との間の反応を、シクロヘキサンのご
とき不活性炭化水素溶媒中、所望生成物を適当な速度で得られる温度において、
好ましくは昇温して、例えば溶媒の還流温度において、塩基（好ましくは、トリ
エチルアミンのごとき第３級アミン）の存在下において行ってもよい。 式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物との間の反応は、通常には単離されな
いがin situにおいて加熱すると所望の式（ＩＶ）の化合物を生じる中間体を経
て進行する。別の態様において、中間体が単離され、そのことにより式（ＩＶ）
の化合物の別の調製法が提供され、この方法において、式（ＶＩＩ）：
はハロゲン原子のとき原子、例えば塩素原子である］ で示される化合物と反応させることにより式（ＩＶ）の化合物を得る。 式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物との間の反応を、シクロヘキサンのご
とき不活性炭化水素溶媒中、所望生成物を適当な速度で得られる温度において、
好ましくは昇温して、例えば溶媒の還流温度において、塩基（好ましくは、トリ
エチルアミンのごとき第３級アミン）の存在下において行ってもよい。 式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物との間の反応は、通常には単離されな
いがin situにおいて加熱すると所望の式（ＩＶ）の化合物を生じる中間体を経
て進行する。別の態様において、中間体が単離され、そのことにより式（ＩＶ）
の化合物の別の調製法が提供され、この方法において、式（ＶＩＩ）：
【化１１】
［式中、Ａ、Ｒ1’およびＲ2’は式（ＩＩ）に関する定義と同じであり、Ｒpは
式（ＩＶ）に関する定義と同じ］ で示される化合物を加熱して上記の式（ＩＶ）の化合物を得る。 式（ＶＩＩ）の化合物の式（ＩＶ）の化合物への変換はJ. Het. Chem. 11, 21
9-221, (1974)に記載された条件と同様の条件下で、都合よくは、ジオキサンお
よび水のごとき極性溶媒混合物中、通常には溶媒混合物の還流温度において行う
。
式（ＩＶ）に関する定義と同じ］ で示される化合物を加熱して上記の式（ＩＶ）の化合物を得る。 式（ＶＩＩ）の化合物の式（ＩＶ）の化合物への変換はJ. Het. Chem. 11, 21
9-221, (1974)に記載された条件と同様の条件下で、都合よくは、ジオキサンお
よび水のごとき極性溶媒混合物中、通常には溶媒混合物の還流温度において行う
。
【００１５】
式（Ｖ）の化合物は既知化合物であるか、あるいはMeervein et al., Ann. Ch
em. 641. 1 (1961)およびOrg. Synth. Collective VII, 34-41により開示された
ような既知化合物の製造に用いられるのと同様の方法を用いて製造される。 式（ＩＩＩ）の化合物は既知であるか、あるいはJ. March, Advanced Organic
Chemistry, 3rd Edition (1985), Wiley Interscienceに記載されたような既知
化合物の製造に用いられるのと同様の方法を用いて製造される。
em. 641. 1 (1961)およびOrg. Synth. Collective VII, 34-41により開示された
ような既知化合物の製造に用いられるのと同様の方法を用いて製造される。 式（ＩＩＩ）の化合物は既知であるか、あるいはJ. March, Advanced Organic
Chemistry, 3rd Edition (1985), Wiley Interscienceに記載されたような既知
化合物の製造に用いられるのと同様の方法を用いて製造される。
【００１６】
式（Ｉ）で示される１の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物への適切な変
換は、Ｒ3がＨである式（Ｉ）の化合物をＲ3がＨ以外、例えば低級アルキルまた
はカルボキシアルキルである式（Ｉ）の化合物への変換を包含する。 式（Ｉ）で示される１の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物への変換を、
適当な慣用的方法を用いて行ってもよい。例えば、上記変換（ｉ）（Ｒ3がＨで
あるものをＲ3がＨ以外のものに変換）を、ジメチルホルムアミドのごとき溶媒
中で、式（Ｉ）の化合物を強塩基と、例えば水素化ナトリウムと反応させ、つい
で、ハロゲン化アルキルまたはアルキルサルフェートを用いてアルキル化、ある
いはハロゲン化アシルを用いてアシル化することにより行ってもよい。別法とし
て、アセトンのごとき溶媒中で、式（Ｉ）の化合物を細粉固体塩基、例えば水酸
化カリウムと反応させ、ついで、ハロゲン化アルキルでのアルキル化またはハロ
ゲン化アシルでのアシル化を行うことにより、Ｒ3がＨであるものをＲ3がＨ以外
のものに変更してもよい。
換は、Ｒ3がＨである式（Ｉ）の化合物をＲ3がＨ以外、例えば低級アルキルまた
はカルボキシアルキルである式（Ｉ）の化合物への変換を包含する。 式（Ｉ）で示される１の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物への変換を、
適当な慣用的方法を用いて行ってもよい。例えば、上記変換（ｉ）（Ｒ3がＨで
あるものをＲ3がＨ以外のものに変換）を、ジメチルホルムアミドのごとき溶媒
中で、式（Ｉ）の化合物を強塩基と、例えば水素化ナトリウムと反応させ、つい
で、ハロゲン化アルキルまたはアルキルサルフェートを用いてアルキル化、ある
いはハロゲン化アシルを用いてアシル化することにより行ってもよい。別法とし
て、アセトンのごとき溶媒中で、式（Ｉ）の化合物を細粉固体塩基、例えば水酸
化カリウムと反応させ、ついで、ハロゲン化アルキルでのアルキル化またはハロ
ゲン化アシルでのアシル化を行うことにより、Ｒ3がＨであるものをＲ3がＨ以外
のものに変更してもよい。
【００１７】
一般式ＨＮＲsＲtで示されるアミンを、アミン製造の分野で知られた方法、例
えば、Houben-Weil, Methoden der Organischen Chemie, Vol. XI/1 (1957) and
Vol. E16d/2 (1992), Georg Thieme Verlag, Stuttgartに教示される方法を用
いて製造してもよい。 式（Ｉ）の化合物の塩および／または溶媒和物の製造を、適当な慣用的方法を
用いて行ってもよい。 必要ならば、例えば、光学活性酸を分割試薬として用いることにより、本発明
化合物の異性体混合物を個々の立体異性体およびジアステレオマーに分離しても
よい。分割試薬として使用できる適当な工学活性酸は"Topics in Stereochemist
ry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971, Allinger, N. L. and Eliel, W. L.
Eds.に記載されている。 別法として、既知の配置を有する光学的に純粋な物質を用いる立体特異的合成
により、本発明化合物のエナンチオマーを得てもよい。 Ｘ線結晶回折法のごとき慣用的方法により化合物の絶対配置を決定してもよい
。
えば、Houben-Weil, Methoden der Organischen Chemie, Vol. XI/1 (1957) and
Vol. E16d/2 (1992), Georg Thieme Verlag, Stuttgartに教示される方法を用
いて製造してもよい。 式（Ｉ）の化合物の塩および／または溶媒和物の製造を、適当な慣用的方法を
用いて行ってもよい。 必要ならば、例えば、光学活性酸を分割試薬として用いることにより、本発明
化合物の異性体混合物を個々の立体異性体およびジアステレオマーに分離しても
よい。分割試薬として使用できる適当な工学活性酸は"Topics in Stereochemist
ry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971, Allinger, N. L. and Eliel, W. L.
Eds.に記載されている。 別法として、既知の配置を有する光学的に純粋な物質を用いる立体特異的合成
により、本発明化合物のエナンチオマーを得てもよい。 Ｘ線結晶回折法のごとき慣用的方法により化合物の絶対配置を決定してもよい
。
【００１８】
上記方法の適当な段階において反応性の基の保護を行ってもよい。適当な保護
基は保護すべき特定の基または原子に関して当該分野において慣用的に使用され
ているものを包含する。慣用的な適当な方法を用いて保護基を調製し、除去して
もよく、例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリルビス（トリフルオロメタンスルホ
ネート）のごとき適当なシリル化剤での処理によりジオールを包含するＯＨ基を
シリル化誘導体として保護してもよい。その後、アルミナ存在下でにおいて、好
ましくはピリジン複合体の形態としてフッ化水素で処理するような、あるいはメ
タノール中で塩化アセチルで処理するような慣用的方法を用いてシリル基を除去
してもよい。別法として、ベンジルオキシ基を用いてフェノール性の基を保護し
てもよく、塩化パラジウム（ＩＩ）または炭素上１０％パラジウムのごとき触媒
を用いる触媒水素添加を用いてベンジルオキシ基を除去してもよい。
基は保護すべき特定の基または原子に関して当該分野において慣用的に使用され
ているものを包含する。慣用的な適当な方法を用いて保護基を調製し、除去して
もよく、例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリルビス（トリフルオロメタンスルホ
ネート）のごとき適当なシリル化剤での処理によりジオールを包含するＯＨ基を
シリル化誘導体として保護してもよい。その後、アルミナ存在下でにおいて、好
ましくはピリジン複合体の形態としてフッ化水素で処理するような、あるいはメ
タノール中で塩化アセチルで処理するような慣用的方法を用いてシリル基を除去
してもよい。別法として、ベンジルオキシ基を用いてフェノール性の基を保護し
てもよく、塩化パラジウム（ＩＩ）または炭素上１０％パラジウムのごとき触媒
を用いる触媒水素添加を用いてベンジルオキシ基を除去してもよい。
【００１９】
慣用的な保護基用いてアミノ基を保護してもよく、例えば、アミノ基をジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジカルボネートで処理することによりカルバミン酸のｔｅｒｔ−
ブチルエステルを形成させ、ついで、酸性条件下において、例えば水性エタノー
ルまたは塩化メチレン中トリフルオロ酢酸中での塩酸を用いてエステルを加水分
解することによりアミノ基を形成させてもよい。塩基性条件下で適当なアミンと
ハロゲン化ベンジルから調製されるベンジル誘導体としてアミノ基を保護しても
よく、ついで、例えば炭素上パラジウム触媒を用いる触媒加水素分解によりベン
ジル基を除去してもよい。
ｅｒｔ−ブチルジカルボネートで処理することによりカルバミン酸のｔｅｒｔ−
ブチルエステルを形成させ、ついで、酸性条件下において、例えば水性エタノー
ルまたは塩化メチレン中トリフルオロ酢酸中での塩酸を用いてエステルを加水分
解することによりアミノ基を形成させてもよい。塩基性条件下で適当なアミンと
ハロゲン化ベンジルから調製されるベンジル誘導体としてアミノ基を保護しても
よく、ついで、例えば炭素上パラジウム触媒を用いる触媒加水素分解によりベン
ジル基を除去してもよい。
【００２０】
慣用的な基、例えば、ベンゼンスルホニル、メチルスルホニル、トシル、ホル
ミル、アセチル（これらすべてはアルカリ性試薬での処理により除去可能）、ベ
ンジル（液体アンモニアまた中ナトリウムまたはトルエン中ＡｌＣｌ3のいずれ
かで除去可能）、アリル（酸性条件下における塩化ロジウム（ＩＩＩ）での処理
により除去可能）、ベンジルカルボニル（触媒水素添加またはアルカリ処理のい
ずれかにより除去可能）、トリフルオロアセチル（アルカリまたは酸のいすれか
での処理により除去可能）、ｔ−ブチルジメチルシリル（フッ化テトラブチルア
ンモニウムでの処理により除去可能）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチ
ル（ＳＥＭ）（エチレンジアミン存在下においてフッ化テトラブチルアンモニウ
ムで処理することにより除去可能）、メトキシメチル（ＭＯＭ）またはメトキシ
エチル（ＭＥＭ）基（温和な酸処理により除去可能）を用いてインドールＮＨ基
等を保護してもよい。
ミル、アセチル（これらすべてはアルカリ性試薬での処理により除去可能）、ベ
ンジル（液体アンモニアまた中ナトリウムまたはトルエン中ＡｌＣｌ3のいずれ
かで除去可能）、アリル（酸性条件下における塩化ロジウム（ＩＩＩ）での処理
により除去可能）、ベンジルカルボニル（触媒水素添加またはアルカリ処理のい
ずれかにより除去可能）、トリフルオロアセチル（アルカリまたは酸のいすれか
での処理により除去可能）、ｔ−ブチルジメチルシリル（フッ化テトラブチルア
ンモニウムでの処理により除去可能）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチ
ル（ＳＥＭ）（エチレンジアミン存在下においてフッ化テトラブチルアンモニウ
ムで処理することにより除去可能）、メトキシメチル（ＭＯＭ）またはメトキシ
エチル（ＭＥＭ）基（温和な酸処理により除去可能）を用いてインドールＮＨ基
等を保護してもよい。
【００２１】
カルボキシル基をアルキルエステルとして、例えば、メチルエステルとして保
護してもよく、慣用的方法を用いて該エステルを調製し除去できる。カルボメト
キシをカルボキシルに変換する１の慣用的方法は水酸化リチウム水溶液を用いる
ことである。 脱離基または脱離原子は、反応条件下において出発物質から開裂され、特定部
位における反応を促進する基または原子である。かかる基の適当な例は、特記し
ないかぎり、ハロゲン原子、メシルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキ
シおよびトシルオキシ基である。
護してもよく、慣用的方法を用いて該エステルを調製し除去できる。カルボメト
キシをカルボキシルに変換する１の慣用的方法は水酸化リチウム水溶液を用いる
ことである。 脱離基または脱離原子は、反応条件下において出発物質から開裂され、特定部
位における反応を促進する基または原子である。かかる基の適当な例は、特記し
ないかぎり、ハロゲン原子、メシルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキ
シおよびトシルオキシ基である。
【００２２】
ここで論じる化合物の塩、エステル、アミドおよび溶媒和物は、必要ならば、
当該分野において慣用的な方法により製造してもよい。例えば、式（Ｉ）の化合
物を適当な酸で処理することにより酸付加塩を得てもよい。 慣用的なエステル化方法によりカルボン酸のエステルを得てもよく、例えば、
一般的には酸性条件下において所望カルボン酸を適当なアルカノールで処理する
ことによりアルキルエステルを得てもよい。
当該分野において慣用的な方法により製造してもよい。例えば、式（Ｉ）の化合
物を適当な酸で処理することにより酸付加塩を得てもよい。 慣用的なエステル化方法によりカルボン酸のエステルを得てもよく、例えば、
一般的には酸性条件下において所望カルボン酸を適当なアルカノールで処理する
ことによりアルキルエステルを得てもよい。
【００２３】
慣用的なアミド化法を用いてアミドを調製してもよく、例えば、対応カルボン
酸を式ＨＮＲsＲtのアミンで処理することにより式ＣＯＮＲsＲtのアミドを調製
してもよい（ＲsおよびＲtは上記定義と同じ）。別法として、Tetrahedron Lett
. 48, 4171-4173, (1977)に記載の方法に従って、所望によりトリメチルアルミ
ニウムの存在下において酸のＣ1-6アルキルエステル、例えばメチルエステルを
上式ＮＨＲsＲtのアミンで処理して所望アミドを得てもよい。
酸を式ＨＮＲsＲtのアミンで処理することにより式ＣＯＮＲsＲtのアミドを調製
してもよい（ＲsおよびＲtは上記定義と同じ）。別法として、Tetrahedron Lett
. 48, 4171-4173, (1977)に記載の方法に従って、所望によりトリメチルアルミ
ニウムの存在下において酸のＣ1-6アルキルエステル、例えばメチルエステルを
上式ＮＨＲsＲtのアミンで処理して所望アミドを得てもよい。
【００２４】
上記のように、本発明化合物は有用な治療特性を有することが示されている。
それゆえ、本発明は、哺乳動物の破骨細胞の過剰活性に関連した疾患の治療お
よび／または予防方法を提供し、該方法は、有効量かつ無毒な量の式（Ｉ）の化
合物またはその医薬上許容される塩またはその医薬上許容される溶媒和物を投与
することを含む。 よって、さらに本発明はヒトまたは非ヒト哺乳動物における骨粗鬆症および関
連オステオペニー疾患の治療方法を提供し、該方法は、治療が必要なヒトまたは
非ヒト哺乳動物に有効かつ無毒な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容さ
れる溶媒和物を投与することを含む。 さらなる態様において、本発明は、活性治療物質として使用される式（Ｉ）の
化合物またはその医薬上許容される塩またはその医薬上許容される溶媒和物に関
する。 詳細には、本発明は、骨粗鬆症または関連オステオペニー疾患の治療および／
または予防に使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または
その医薬上許容される溶媒和物を提供する。 閉経近くまたは閉経後の状態に関連した骨粗鬆症は特に興味深い。パジェット
病、骨の新生物に関連した高カルシウム血症ならびに病因により以下のように分
類されるすべてのタイプの骨粗鬆症性疾患の治療および予防も包含される： 一次的骨粗鬆症 退縮性 Ｉ型または閉経後のもの ＩＩ型または老人性 若年性 若い成人における突発性 二次的骨粗鬆症 内分泌異常 甲状腺機能亢進 性的機能低下 卵巣形成不全またはTurner症候群 高アドレナリン症またはCushing症候群 上皮小体機能亢進 骨髄異常 多発性ミエローマおよび関連疾患 全身性肥満細胞症 散在性カルシノーマ Gaucher病 結合組織異常 骨形成不全 ホモシスチン尿症 Ehlers-Danlos症候群 Marfan症候群 Menke症候群 雑多な原因 不動化または体重減少 Sudeck委縮症 慢性狭窄性肺疾患 慢性アルコール中毒 長期のヘパリン投与 長期の抗痙攣薬服用 さらに、本発明は、腫瘍、特に腎臓癌、メラノーマ、大腸癌、肺癌および白血
病、ウイルスによる症状（例えば、セムリキ森林熱ウイルス、Vesicular Stomat
itisウイルス、Newcastle病ウイルス、インフルエンザＡおよびＢウイルス、Ｈ
ＩＶウイルスによる症状を包含）、潰瘍（例えば、Helicobacter pyloriにより
誘導される慢性胃炎および消化性潰瘍）の治療を包含し、本発明化合物は自己免
疫性疾患および移植における免疫抑制剤、高コレステロール血症およびアテロー
ム性動脈硬化の治療および／または予防のための抗高脂血症薬として使用され、
エイズおよびアルツハイマー病の治療に有用である。これらの化合物は脈管形成
性疾患、すなわち、リューマチ性関節炎、糖尿病性レチノパシー、乾癬および固
形腫瘍のごとき脈管形成に依存する病理学的状態の治療に有用であるとも考えら
れる。
よび／または予防方法を提供し、該方法は、有効量かつ無毒な量の式（Ｉ）の化
合物またはその医薬上許容される塩またはその医薬上許容される溶媒和物を投与
することを含む。 よって、さらに本発明はヒトまたは非ヒト哺乳動物における骨粗鬆症および関
連オステオペニー疾患の治療方法を提供し、該方法は、治療が必要なヒトまたは
非ヒト哺乳動物に有効かつ無毒な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容さ
れる溶媒和物を投与することを含む。 さらなる態様において、本発明は、活性治療物質として使用される式（Ｉ）の
化合物またはその医薬上許容される塩またはその医薬上許容される溶媒和物に関
する。 詳細には、本発明は、骨粗鬆症または関連オステオペニー疾患の治療および／
または予防に使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または
その医薬上許容される溶媒和物を提供する。 閉経近くまたは閉経後の状態に関連した骨粗鬆症は特に興味深い。パジェット
病、骨の新生物に関連した高カルシウム血症ならびに病因により以下のように分
類されるすべてのタイプの骨粗鬆症性疾患の治療および予防も包含される： 一次的骨粗鬆症 退縮性 Ｉ型または閉経後のもの ＩＩ型または老人性 若年性 若い成人における突発性 二次的骨粗鬆症 内分泌異常 甲状腺機能亢進 性的機能低下 卵巣形成不全またはTurner症候群 高アドレナリン症またはCushing症候群 上皮小体機能亢進 骨髄異常 多発性ミエローマおよび関連疾患 全身性肥満細胞症 散在性カルシノーマ Gaucher病 結合組織異常 骨形成不全 ホモシスチン尿症 Ehlers-Danlos症候群 Marfan症候群 Menke症候群 雑多な原因 不動化または体重減少 Sudeck委縮症 慢性狭窄性肺疾患 慢性アルコール中毒 長期のヘパリン投与 長期の抗痙攣薬服用 さらに、本発明は、腫瘍、特に腎臓癌、メラノーマ、大腸癌、肺癌および白血
病、ウイルスによる症状（例えば、セムリキ森林熱ウイルス、Vesicular Stomat
itisウイルス、Newcastle病ウイルス、インフルエンザＡおよびＢウイルス、Ｈ
ＩＶウイルスによる症状を包含）、潰瘍（例えば、Helicobacter pyloriにより
誘導される慢性胃炎および消化性潰瘍）の治療を包含し、本発明化合物は自己免
疫性疾患および移植における免疫抑制剤、高コレステロール血症およびアテロー
ム性動脈硬化の治療および／または予防のための抗高脂血症薬として使用され、
エイズおよびアルツハイマー病の治療に有用である。これらの化合物は脈管形成
性疾患、すなわち、リューマチ性関節炎、糖尿病性レチノパシー、乾癬および固
形腫瘍のごとき脈管形成に依存する病理学的状態の治療に有用であるとも考えら
れる。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上
許容される溶媒和物をそれ自体投与してもよく、あるいは医薬上許容される担体
を含む医薬組成物として投与してもよい。 したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩また
はその医薬上許容される溶媒和物ならびに医薬上許容される担体を含む医薬組成
物も提供する。 活性化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容され
る溶媒和物は、通常には、単位投与形態で投与される。 上記疾患を治療するに有効な量は、活性化合物の有効性、選択した医薬上許容
される塩または医薬上許容される溶媒和物の個々の性質、治療すべき疾患の性質
および重さならびに哺乳動物の体重のごとき要因に依存する。しかしながら、通
常には、単位用量は０．０１ないし５０ｍｇ、例えば、１ないし２５ｍｇの本発
明化合物を含有するであろう。単位用量は、通常には、１日１回または１回以上
、例えば、１日１、２、３、４、５または６回、より通常には、１日１ないし３
または２ないし４回投与され、通常には、１日の全投与量が７０ｋｇの成人に対
して約０．０１ないし２５０ｍｇ、より通常には１ないし１００ｍｇ、例えば、
５ないし７０ｍｇ、すなわち、約０．０００１ないし３．５ｍｇ／ｋｇ／日、よ
り通常には０．０１ないし１．５ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、０．０５ないし０．
７ｍｇ／ｋｇ／日となるようにする。
許容される溶媒和物をそれ自体投与してもよく、あるいは医薬上許容される担体
を含む医薬組成物として投与してもよい。 したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩また
はその医薬上許容される溶媒和物ならびに医薬上許容される担体を含む医薬組成
物も提供する。 活性化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容され
る溶媒和物は、通常には、単位投与形態で投与される。 上記疾患を治療するに有効な量は、活性化合物の有効性、選択した医薬上許容
される塩または医薬上許容される溶媒和物の個々の性質、治療すべき疾患の性質
および重さならびに哺乳動物の体重のごとき要因に依存する。しかしながら、通
常には、単位用量は０．０１ないし５０ｍｇ、例えば、１ないし２５ｍｇの本発
明化合物を含有するであろう。単位用量は、通常には、１日１回または１回以上
、例えば、１日１、２、３、４、５または６回、より通常には、１日１ないし３
または２ないし４回投与され、通常には、１日の全投与量が７０ｋｇの成人に対
して約０．０１ないし２５０ｍｇ、より通常には１ないし１００ｍｇ、例えば、
５ないし７０ｍｇ、すなわち、約０．０００１ないし３．５ｍｇ／ｋｇ／日、よ
り通常には０．０１ないし１．５ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、０．０５ないし０．
７ｍｇ／ｋｇ／日となるようにする。
【００２６】
また本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物における腫瘍、特に腎臓癌、メラノ
ーマ、大腸癌、肺癌および白血病、ウイルスによる症状（例えば、セムリキ森林
熱ウイルス、Vesicular Stomatitisウイルス、Newcastle病ウイルス、インフル
エンザＡおよびＢウイルス、ＨＩＶウイルスによる症状を包含）、潰瘍（例えば
、Helicobacter pyloriにより誘導される慢性胃炎および消化性潰瘍）、自己免
疫性疾患および移植における治療方法、ならびに高コレステロール血症およびア
テローム性動脈硬化、エイズおよびアルツハイマー病、リューマチ性関節炎のご
とき脈管形成性疾患、糖尿病性レチノパシー、乾癬および固形腫瘍の治療および
／または予防方法であって、有効かつ無毒な量の式（Ｉ）の化合物またはその医
薬上許容される溶媒和物を、治療を要するヒトまたは非ヒト哺乳動物に投与する
ことを含む方法を提供する。 かかる治療において、活性化合物をいずれかの適当な経路により、例えば、経
口、非経口または局所経路により投与してもよい。かかる使用には、通常には、
化合物を、ヒトまたは獣医用の医薬担体、希釈剤および／または賦形剤と混合さ
れた医薬組成物の形態として用られようが、組成物の正確な形態は、もちろん、
投与様式に依存するであろう。
ーマ、大腸癌、肺癌および白血病、ウイルスによる症状（例えば、セムリキ森林
熱ウイルス、Vesicular Stomatitisウイルス、Newcastle病ウイルス、インフル
エンザＡおよびＢウイルス、ＨＩＶウイルスによる症状を包含）、潰瘍（例えば
、Helicobacter pyloriにより誘導される慢性胃炎および消化性潰瘍）、自己免
疫性疾患および移植における治療方法、ならびに高コレステロール血症およびア
テローム性動脈硬化、エイズおよびアルツハイマー病、リューマチ性関節炎のご
とき脈管形成性疾患、糖尿病性レチノパシー、乾癬および固形腫瘍の治療および
／または予防方法であって、有効かつ無毒な量の式（Ｉ）の化合物またはその医
薬上許容される溶媒和物を、治療を要するヒトまたは非ヒト哺乳動物に投与する
ことを含む方法を提供する。 かかる治療において、活性化合物をいずれかの適当な経路により、例えば、経
口、非経口または局所経路により投与してもよい。かかる使用には、通常には、
化合物を、ヒトまたは獣医用の医薬担体、希釈剤および／または賦形剤と混合さ
れた医薬組成物の形態として用られようが、組成物の正確な形態は、もちろん、
投与様式に依存するであろう。
【００２７】
混合により組成物を調製し、適当には、経口、非経口または局所投与に適用し
、そのようなものとして錠剤、カプセル、経口液体調合物、粉末、顆粒、甘味入
り錠剤、香錠、復元可能粉末、注射可能および輸液可能溶液または懸濁液、坐薬
ならびに経皮デバイスの形態としてもよい。一般的使用に便利なので、経口投与
可能な組成物が好ましく、特に、成形された経口用組成物が好ましい。 経口投与用錠剤およびカプセルは、通常には、単位用量として提供され、結合
剤、充填剤、希釈剤、成形剤、滑沢剤、崩壊剤、着色料、香料および湿潤剤のご
とき慣用的な賦形剤を含有する。当該分野で良く知られた方法により錠剤をコー
ティングしてもよい。 使用に適する充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の類
似の薬剤を包含する。適当な崩壊剤は、でんぷん、ポリビニルピロリドンおよび
でんぷんグリコール酸ナトリウムのごときでんぷん誘導体を包含する。適当な滑
沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容され
る湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムを包含する。 混合、充填、成形等の慣用的方法によりこれらの固形経口組成物を調製できる
。大量の充填剤を用い、繰り返し混合操作を用いて活性作用剤を組成物全体に分
散させてもよい。かかる操作は、もちろん、当該分野において慣用的である。 経口液体調合物は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、
シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他
の適当な担体で復元する乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体調合物は
、懸濁剤（例えば、ソルビトール、糖蜜、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロ
キシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウ
ムゲルまたは水素添加食用油）、乳化剤（例えば、レシチン、ソルビタンモノオ
レエートまたはアラビアゴム）、非水性担体（食用油を包含、例えばアーモンド
油、分別ヤシ油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールの
油性エステル）、保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロ
ピルまたはソルビン酸）、ならびに所望ならば慣用的な香料もしくは着色料のご
とき慣用的な添加物を含有していてもよい。
、そのようなものとして錠剤、カプセル、経口液体調合物、粉末、顆粒、甘味入
り錠剤、香錠、復元可能粉末、注射可能および輸液可能溶液または懸濁液、坐薬
ならびに経皮デバイスの形態としてもよい。一般的使用に便利なので、経口投与
可能な組成物が好ましく、特に、成形された経口用組成物が好ましい。 経口投与用錠剤およびカプセルは、通常には、単位用量として提供され、結合
剤、充填剤、希釈剤、成形剤、滑沢剤、崩壊剤、着色料、香料および湿潤剤のご
とき慣用的な賦形剤を含有する。当該分野で良く知られた方法により錠剤をコー
ティングしてもよい。 使用に適する充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の類
似の薬剤を包含する。適当な崩壊剤は、でんぷん、ポリビニルピロリドンおよび
でんぷんグリコール酸ナトリウムのごときでんぷん誘導体を包含する。適当な滑
沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容され
る湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムを包含する。 混合、充填、成形等の慣用的方法によりこれらの固形経口組成物を調製できる
。大量の充填剤を用い、繰り返し混合操作を用いて活性作用剤を組成物全体に分
散させてもよい。かかる操作は、もちろん、当該分野において慣用的である。 経口液体調合物は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、
シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他
の適当な担体で復元する乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体調合物は
、懸濁剤（例えば、ソルビトール、糖蜜、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロ
キシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウ
ムゲルまたは水素添加食用油）、乳化剤（例えば、レシチン、ソルビタンモノオ
レエートまたはアラビアゴム）、非水性担体（食用油を包含、例えばアーモンド
油、分別ヤシ油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールの
油性エステル）、保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロ
ピルまたはソルビン酸）、ならびに所望ならば慣用的な香料もしくは着色料のご
とき慣用的な添加物を含有していてもよい。
【００２８】
非経口投与には、本発明化合物および滅菌担体を含有する液体単位投与形態を
調製する。担体および濃度によっては、化合物を懸濁または溶解することができ
る。通常には、担体中に化合物を溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填
して密封する前にフィルター滅菌することにより非経口溶液を調製する。有利に
は、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤のごときアジュバントも担体に溶解する
。安定性を向上させるには、バイアルに入れた後、組成物を凍結し、減圧下で水
分を除去することができる。 化合物を担体に溶解せずに懸濁し、滅菌担体に懸濁する前に化合物をエチレン
オキサイドに曝露すること以外は実質的に同じ方法で非経口懸濁液を調製する。
有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含ませて活性化合物の均一な分散
を容易ならしめる。
調製する。担体および濃度によっては、化合物を懸濁または溶解することができ
る。通常には、担体中に化合物を溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填
して密封する前にフィルター滅菌することにより非経口溶液を調製する。有利に
は、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤のごときアジュバントも担体に溶解する
。安定性を向上させるには、バイアルに入れた後、組成物を凍結し、減圧下で水
分を除去することができる。 化合物を担体に溶解せずに懸濁し、滅菌担体に懸濁する前に化合物をエチレン
オキサイドに曝露すること以外は実質的に同じ方法で非経口懸濁液を調製する。
有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含ませて活性化合物の均一な分散
を容易ならしめる。
【００２９】
局所投与には、組成物は活性化合物を全身投与するための経皮軟膏またはパッ
チの形態であってもよく、例えば、'Dermatological Formulations' - B.W. Bar
ry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences - Dekker) or Harrys Cosmeticol
ogy (Leonard Hill Books)のごとき標準的教科書に記載された慣用的方法により
調製できる。
チの形態であってもよく、例えば、'Dermatological Formulations' - B.W. Bar
ry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences - Dekker) or Harrys Cosmeticol
ogy (Leonard Hill Books)のごとき標準的教科書に記載された慣用的方法により
調製できる。
【００３０】
また本発明は、骨粗鬆症および関連オステオペニー疾患の治療および／または
予防のごとき、哺乳動物における破骨細胞の過剰活性に関連した疾患を治療およ
び／または予防するための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその医
薬上許容される塩またはその医薬上許容される溶媒和物の使用も提供する。 また本発明は、腫瘍、特に腎臓癌、メラノーマ、大腸癌、肺癌および白血病、
ウイルスによる症状（例えば、セムリキ森林熱ウイルス、Vesicular Stomatitis
ウイルス、Newcastle病ウイルス、インフルエンザＡおよびＢウイルス、ＨＩＶ
ウイルスによる症状を包含）、潰瘍（例えば、Helicobacter pyloriにより誘導
される慢性胃炎および消化性潰瘍）、自己免疫性疾患および移植の治療のための
医薬、ならびに高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化、エイズおよ
びアルツハイマー病、リューマチ性関節炎のごとき脈管形成性疾患、糖尿病性レ
チノパシー、乾癬および固形腫瘍の治療および／または予防のための医薬を製造
するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩またはその医薬上
許容される溶媒和物の使用も提供する。 本発明に従って投与した場合、本発明化合物に関して許容できない毒物学的効
果は考えられない。通常の慣習として、関連する医学的処置に使用する手書きま
たは印刷された説明書が組成物に添付されるであろう。 以下の記載例、実施例および薬理学的方法は本発明を説明するが、本発明を限
定するものではない。
予防のごとき、哺乳動物における破骨細胞の過剰活性に関連した疾患を治療およ
び／または予防するための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその医
薬上許容される塩またはその医薬上許容される溶媒和物の使用も提供する。 また本発明は、腫瘍、特に腎臓癌、メラノーマ、大腸癌、肺癌および白血病、
ウイルスによる症状（例えば、セムリキ森林熱ウイルス、Vesicular Stomatitis
ウイルス、Newcastle病ウイルス、インフルエンザＡおよびＢウイルス、ＨＩＶ
ウイルスによる症状を包含）、潰瘍（例えば、Helicobacter pyloriにより誘導
される慢性胃炎および消化性潰瘍）、自己免疫性疾患および移植の治療のための
医薬、ならびに高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化、エイズおよ
びアルツハイマー病、リューマチ性関節炎のごとき脈管形成性疾患、糖尿病性レ
チノパシー、乾癬および固形腫瘍の治療および／または予防のための医薬を製造
するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩またはその医薬上
許容される溶媒和物の使用も提供する。 本発明に従って投与した場合、本発明化合物に関して許容できない毒物学的効
果は考えられない。通常の慣習として、関連する医学的処置に使用する手書きま
たは印刷された説明書が組成物に添付されるであろう。 以下の記載例、実施例および薬理学的方法は本発明を説明するが、本発明を限
定するものではない。
【００３１】
実施例および記載例
記載例１：トランス−４，５−ジクロロ−２−ニトロ−β−ジメチルアミノスチ
レン
レン
【化１２】
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の１１．９ｇ（１００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドジメチルアセタール混合物中の１０．３ｇ（５０ｍｍｏｌ）の４，５
−ジクロロ−２−ニトロトルエン（Helv. Chim. Acta 1936, 19, 434-439）の溶
液を１００℃で１６時間加熱した。暗色反応混合物を減圧濃縮し、残渣を塩化メ
チレンで希釈し、２回水洗した。有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮し
て１２．６ｇ（４８ｍｍｏｌ、収率９５％）の標記化合物を暗赤色粗結晶として
得た。
ルムアミドジメチルアセタール混合物中の１０．３ｇ（５０ｍｍｏｌ）の４，５
−ジクロロ−２−ニトロトルエン（Helv. Chim. Acta 1936, 19, 434-439）の溶
液を１００℃で１６時間加熱した。暗色反応混合物を減圧濃縮し、残渣を塩化メ
チレンで希釈し、２回水洗した。有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮し
て１２．６ｇ（４８ｍｍｏｌ、収率９５％）の標記化合物を暗赤色粗結晶として
得た。
【００３２】
記載例２：４−［２−［（４，５−ジクロロ−２−ニトロ）フェニル］−１−オ
キソ−エチル］安息香酸メチル
キソ−エチル］安息香酸メチル
【化１３】
シクロヘキサン（２０ｍｌ）中のトランス−４，５−ジクロロ−２−ニトロ−
β−ジメチルアミノスチレン（３．６５ｇ，１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルア
ミン（１．４ｇ，１４ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、塩化テレフタル酸メ
チル（２．８ｇ，１４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を撹拌し、還流下
で１６時間加熱した。ついで、十分量の水を添加して、精製した塩を溶解させ、
有機相を分離した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を貯留し、水洗し、
ついで、減圧濃縮した。ジオキサン（３０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）の混合物
に残渣を溶解し、還流下で１４時間加熱した。残渣を塩化メチレンに溶解し、髄
線し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ついで、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ2；ＣＨ2Ｃｌ2）により粗化合物を精製して、２．７ｇの標記化合物
（７．３ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。1 Ｈ−ＭＮＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝８．３２（ｓ，１Ｈ）；８．１８（ｄ，２Ｈ）；
８．０６（ｄ，２Ｈ）；７．４８（ｓ，１Ｈ）；４．７２（ｓ，２Ｈ）；３．９
７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
β−ジメチルアミノスチレン（３．６５ｇ，１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルア
ミン（１．４ｇ，１４ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、塩化テレフタル酸メ
チル（２．８ｇ，１４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を撹拌し、還流下
で１６時間加熱した。ついで、十分量の水を添加して、精製した塩を溶解させ、
有機相を分離した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を貯留し、水洗し、
ついで、減圧濃縮した。ジオキサン（３０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）の混合物
に残渣を溶解し、還流下で１４時間加熱した。残渣を塩化メチレンに溶解し、髄
線し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ついで、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ2；ＣＨ2Ｃｌ2）により粗化合物を精製して、２．７ｇの標記化合物
（７．３ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。1 Ｈ−ＭＮＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝８．３２（ｓ，１Ｈ）；８．１８（ｄ，２Ｈ）；
８．０６（ｄ，２Ｈ）；７．４８（ｓ，１Ｈ）；４．７２（ｓ，２Ｈ）；３．９
７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【００３３】
記載例３：４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）安息香酸メ
チル
チル
【化１４】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）、エタノール（２０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）の混合物
中の４−［２−［（４，５−ジクロロ−２−ニトロ）フェニル］−１−オキソ−
エチル］安息香酸メチルの溶液に、亜硫酸水素ナトリウム（２．９ｇ，７．９ｍ
ｍｏｌ）を滴下した。混合物を還流下で１５分加熱し、ついで、室温で撹拌を１
５分継続した。さらに亜硫酸水素ナトリウムを添加し、５分後に混合物を暖め、
室温でさらに１５分撹拌し、ついで、減圧蒸発させて有機溶媒を除去した。分離
した固体を濾過し、水洗し、乾燥させて０．９ｇの所望化合物を得た（２．８ｍ
ｍｏｌ、収率３８％）。1 Ｈ−ＭＮＲ（ＤＭＳＯｄ6）δ＝１２．０５（ｓ，１Ｈ）；８．０３（ｍ，４Ｈ
）；７．８４（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）；７．０９（ｓ，１Ｈ）；３
．８８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
中の４−［２−［（４，５−ジクロロ−２−ニトロ）フェニル］−１−オキソ−
エチル］安息香酸メチルの溶液に、亜硫酸水素ナトリウム（２．９ｇ，７．９ｍ
ｍｏｌ）を滴下した。混合物を還流下で１５分加熱し、ついで、室温で撹拌を１
５分継続した。さらに亜硫酸水素ナトリウムを添加し、５分後に混合物を暖め、
室温でさらに１５分撹拌し、ついで、減圧蒸発させて有機溶媒を除去した。分離
した固体を濾過し、水洗し、乾燥させて０．９ｇの所望化合物を得た（２．８ｍ
ｍｏｌ、収率３８％）。1 Ｈ−ＭＮＲ（ＤＭＳＯｄ6）δ＝１２．０５（ｓ，１Ｈ）；８．０３（ｍ，４Ｈ
）；７．８４（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）；７．０９（ｓ，１Ｈ）；３
．８８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【００３４】
記載例４：４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）安息香酸
【化１５】
ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）の混合物中の４−（５，６−ジク
ロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）安息香酸メチル（０．８６ｇ，２．７ｍｍ
ｏｌ）およびＫＯＨ（０．３６ｇ，６．４ｍｍｏｌ）の溶液を３時間還流させた
。エタノールを濃縮後、溶液を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水洗
し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮して０．５８ｇ（１．８ｍｍｏｌ、収率７
０％）の酸を得て、さらに精製せずに使用した。1 Ｈ−ＭＮＲ（ＤＭＳＯｄ6）δ＝１２．０３（ｓ，１Ｈ）；８．０２（ｍ，４Ｈ
）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）；７．０７（ｓ，１Ｈ）ｐｐ
ｍ．
ロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）安息香酸メチル（０．８６ｇ，２．７ｍｍ
ｏｌ）およびＫＯＨ（０．３６ｇ，６．４ｍｍｏｌ）の溶液を３時間還流させた
。エタノールを濃縮後、溶液を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水洗
し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮して０．５８ｇ（１．８ｍｍｏｌ、収率７
０％）の酸を得て、さらに精製せずに使用した。1 Ｈ−ＭＮＲ（ＤＭＳＯｄ6）δ＝１２．０３（ｓ，１Ｈ）；８．０２（ｍ，４Ｈ
）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）；７．０７（ｓ，１Ｈ）ｐｐ
ｍ．
【００３５】
記載例５：２−メトキシ−１，４−ベンゼンジカルボン酸モノエチルエステルお
よび３−メトキシ−１，４−ベンゼンカルボン酸モノエチルエステル（それぞれ
ＡおよびＢ）
よび３−メトキシ−１，４−ベンゼンカルボン酸モノエチルエステル（それぞれ
ＡおよびＢ）
【化１６】
ＥｔＯＨ（１２０ｍｌ）中の２−メトキシ−１，４−ベンゼンジカルボン酸ジ
メチル（５．８ｇ，２６ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１．７ｇ，２６ｍｍｏｌ）の混合
物を１６時間還流させた。溶媒を濃縮し、残渣を水に溶解し、水相をＥｔＯＡｃ
で２回洗浄した。水溶液をＨＣｌで酸性にし、塩化メチレンで３回抽出した。有
機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2；ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）により残渣を精製して、２−メトキシ−１，４−
ベンゼンジカルボン酸モノエチルエステルおよび３−メトキシ−１，４−ベンゼ
ンジカルボン酸モノエチルエステルの５０／５０混合物を得た（３．５ｇ，１７
．５ｍｍｏｌ，収率６７％）。
メチル（５．８ｇ，２６ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１．７ｇ，２６ｍｍｏｌ）の混合
物を１６時間還流させた。溶媒を濃縮し、残渣を水に溶解し、水相をＥｔＯＡｃ
で２回洗浄した。水溶液をＨＣｌで酸性にし、塩化メチレンで３回抽出した。有
機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2；ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）により残渣を精製して、２−メトキシ−１，４−
ベンゼンジカルボン酸モノエチルエステルおよび３−メトキシ−１，４−ベンゼ
ンジカルボン酸モノエチルエステルの５０／５０混合物を得た（３．５ｇ，１７
．５ｍｍｏｌ，収率６７％）。
【００３６】
記載例６：塩化２−メトキシ−１，４−ベンゼンジカルボン酸エチルおよび塩化
３−メトキシ−１，４−ベンゼンジカルボン酸エチル（それぞれＡおよびＢ）
３−メトキシ−１，４−ベンゼンジカルボン酸エチル（それぞれＡおよびＢ）
【化１７】
２−メトキシ−１，４−ベンゼンジカルボン酸モノエチルエステルおよび３−
メトキシ−１，４−ベンゼンジカルボン酸モノエチルエステルの混合物（３．５
ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）を、１滴のＤＭＦを含有する塩化メチレン（２０ｍｌ）
に溶解した。室温において塩化オキサリル（２．７ｇ，２１ｍｍｏｌ）を滴下し
、撹拌を２時間継続した。溶媒および過剰の試薬を減圧濃縮し、シクロヘキサン
を残渣に添加し、ついで、試薬が最後の痕跡となるまで濃縮した。混合物をさら
に精製せずに次の工程に使用した。
メトキシ−１，４−ベンゼンジカルボン酸モノエチルエステルの混合物（３．５
ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）を、１滴のＤＭＦを含有する塩化メチレン（２０ｍｌ）
に溶解した。室温において塩化オキサリル（２．７ｇ，２１ｍｍｏｌ）を滴下し
、撹拌を２時間継続した。溶媒および過剰の試薬を減圧濃縮し、シクロヘキサン
を残渣に添加し、ついで、試薬が最後の痕跡となるまで濃縮した。混合物をさら
に精製せずに次の工程に使用した。
【００３７】
記載例７：３−メトキシ−４−［２−［（４，５−ジクロロ−２−ニトロ）フェ
ニル］−１−オキソ−エチル］−安息香酸エチルおよび２−メトキシ−４−［２
−［（４，５−ジクロロ−２−ニトロ）フェニル］−１−オキソ−エチル］−安
息香酸エチル（それぞれＡおよびＢ）
ニル］−１−オキソ−エチル］−安息香酸エチルおよび２−メトキシ−４−［２
−［（４，５−ジクロロ−２−ニトロ）フェニル］−１−オキソ−エチル］−安
息香酸エチル（それぞれＡおよびＢ）
【化１８】
上記のごとく得た粗酸塩化物の混合物を、室温において、シクロヘキサン（３
５ｍｌ）中のトランス−４，５−ジクロロ−２−ニトロ−β−ジメチルアミノス
チレン（４．３ｇ，１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３ｍｌ，１６
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を還流下で１６時間加熱し、ついで、
溶媒を濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、水洗し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ
、減圧濃縮した。 残渣をジオキサン（４０ｍｌ）に溶解し、水（２４ｍｌ）を添加した。混合物
を２４時間還流させた。ジオキサンを減圧濃縮し、塩化メチレンを添加し、有機
相を水洗し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ2；ＣＨ2Ｃｌ2）により粗化合物を精製して３．６ｇの標記混合物
を得た（８．７ｍｍｏｌ，収率５３％）。
５ｍｌ）中のトランス−４，５−ジクロロ−２−ニトロ−β−ジメチルアミノス
チレン（４．３ｇ，１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３ｍｌ，１６
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を還流下で１６時間加熱し、ついで、
溶媒を濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、水洗し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ
、減圧濃縮した。 残渣をジオキサン（４０ｍｌ）に溶解し、水（２４ｍｌ）を添加した。混合物
を２４時間還流させた。ジオキサンを減圧濃縮し、塩化メチレンを添加し、有機
相を水洗し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ2；ＣＨ2Ｃｌ2）により粗化合物を精製して３．６ｇの標記混合物
を得た（８．７ｍｍｏｌ，収率５３％）。
【００３８】
記載例８：２−メトキシ−４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イ
ル）−安息香酸エチルおよび３−メトキシ−４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−イ
ンドール−２−イル）−安息香酸エチル（それぞれＡおよびＢ）
ル）−安息香酸エチルおよび３−メトキシ−４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−イ
ンドール−２−イル）−安息香酸エチル（それぞれＡおよびＢ）
【化１９】
３−メトキシ−４−［２−［（４，５−ジクロロ−２−ニトロ）フェニル］−
１−オキソ−エチル］−安息香酸エチルおよび２−メトキシ−４−［２−［（４
，５−ジクロロ−２−ニトロ）フェニル］−１−オキソ−エチル］−安息香酸エ
チルの混合物（３．６ｇ，８．７ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍｌ）で処理し、鉄粉
（１．５ｇ，２６ｍｍｏｌ）を添加し、４時間還流させた。酢酸を減圧濃縮し、
残渣を酢酸エチルに溶解し、希ＨＣｌ水溶液で２回洗浄し、ついで、水洗した。
有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
（１５０ｇ ＳｉＯ2；ＣＨ2Ｃｌ2）により残渣を精製して１．３ｇ（３．５ｍｍ
ｏｌ、収率４０％）の２−メトキシ−４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドー
ル−２−イル）−安息香酸エチル（Ａ）および３−メトキシ−４−（５，６−ジ
クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸エチル（Ｂ）を得た。 Ａ 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝８．９６（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ）；７．８６（
ｄ，１Ｈ）；７．６９（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｓ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，１
Ｈ）；７．１６（ｓ，１Ｈ）；６．７９（ｄ，１Ｈ）；４．４０（ｑ，２Ｈ）；
３．８１（ｓ，３Ｈ）；１．４１（ｔ，３Ｈ）． Ｂ 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝９．７７（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ）；７．８５（
ｄ，１Ｈ）；７．７３（ｍ，３Ｈ）；７．５３（ｓ，１Ｈ）；６．９１（ｄ，１
Ｈ）；４．４１（ｑ，２Ｈ）；４．１０（ｓ，３Ｈ）；１．４３（ｔ，３Ｈ）．
１−オキソ−エチル］−安息香酸エチルおよび２−メトキシ−４−［２−［（４
，５−ジクロロ−２−ニトロ）フェニル］−１−オキソ−エチル］−安息香酸エ
チルの混合物（３．６ｇ，８．７ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍｌ）で処理し、鉄粉
（１．５ｇ，２６ｍｍｏｌ）を添加し、４時間還流させた。酢酸を減圧濃縮し、
残渣を酢酸エチルに溶解し、希ＨＣｌ水溶液で２回洗浄し、ついで、水洗した。
有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
（１５０ｇ ＳｉＯ2；ＣＨ2Ｃｌ2）により残渣を精製して１．３ｇ（３．５ｍｍ
ｏｌ、収率４０％）の２−メトキシ−４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドー
ル−２−イル）−安息香酸エチル（Ａ）および３−メトキシ−４−（５，６−ジ
クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸エチル（Ｂ）を得た。 Ａ 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝８．９６（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ）；７．８６（
ｄ，１Ｈ）；７．６９（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｓ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，１
Ｈ）；７．１６（ｓ，１Ｈ）；６．７９（ｄ，１Ｈ）；４．４０（ｑ，２Ｈ）；
３．８１（ｓ，３Ｈ）；１．４１（ｔ，３Ｈ）． Ｂ 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝９．７７（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ）；７．８５（
ｄ，１Ｈ）；７．７３（ｍ，３Ｈ）；７．５３（ｓ，１Ｈ）；６．９１（ｄ，１
Ｈ）；４．４１（ｑ，２Ｈ）；４．１０（ｓ，３Ｈ）；１．４３（ｔ，３Ｈ）．
【００３９】
記載例９：３−メトキシ−４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イ
ル）安息香酸
ル）安息香酸
【化２０】
３−メトキシ−４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）安息
香酸エチル（１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中のＫＯＨ（０
．４ｇ，７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を４時間還流させた。溶媒を濃縮
し、残渣を水に溶解した。水溶液をＨＣｌで酸性にし、ついで、ＥｔＯＡｃで抽
出した。有機相を水洗し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮して０．８９ｇ（２
．６ｍｍｏｌ、収率９９％）の標記化合物を得た。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝１１．６０（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ）；７．９２
（ｄ，１Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｍ，３Ｈ）；７．１０（ｓ，
１Ｈ）；４．０２（ｓ，３Ｈ）．
香酸エチル（１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中のＫＯＨ（０
．４ｇ，７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を４時間還流させた。溶媒を濃縮
し、残渣を水に溶解した。水溶液をＨＣｌで酸性にし、ついで、ＥｔＯＡｃで抽
出した。有機相を水洗し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮して０．８９ｇ（２
．６ｍｍｏｌ、収率９９％）の標記化合物を得た。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝１１．６０（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ）；７．９２
（ｄ，１Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｍ，３Ｈ）；７．１０（ｓ，
１Ｈ）；４．０２（ｓ，３Ｈ）．
【００４０】
記載例１０：塩化２−メトキシ−４−シアノベンゾイル
【化２１】
２−メトキシ−４−シアノ安息香酸（Tetrohedron Letters, 1986, 27(49), 599
7-6000）（１ｇ，５．６ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）に溶解した。塩化
オキサリル（１．５ｍｌ，８．２ｍｍｏｌ）を素早く溶液中に導入し、１滴のＤ
ＭＦを添加した。激しい反応が起こり、気体が多く発生した。溶液を１時間撹拌
し、ついで、一晩放置した。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去して
１．１ｇのわずかに灰色がかった白色の固体を得て（５．６ｍｍｏｌ、収率９９
％）、さらに精製せずに使用した。
7-6000）（１ｇ，５．６ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）に溶解した。塩化
オキサリル（１．５ｍｌ，８．２ｍｍｏｌ）を素早く溶液中に導入し、１滴のＤ
ＭＦを添加した。激しい反応が起こり、気体が多く発生した。溶液を１時間撹拌
し、ついで、一晩放置した。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去して
１．１ｇのわずかに灰色がかった白色の固体を得て（５．６ｍｍｏｌ、収率９９
％）、さらに精製せずに使用した。
【００４１】
記載例１１：３−メトキシ−４−［２−［（４，５−ジクロロ−２−ニトロ）フ
ェニル］−１−オキソ−エチル］−ベンゾニトリル
ェニル］−１−オキソ−エチル］−ベンゾニトリル
【化２２】
塩化２−メトキシ−４−シアノベンゾイル（１．１ｇ，５．６ｍｍｏｌ）を、
シクロヘキサン（２０ｍｌ）中のトランス−４，５−ジクロロ−２−ニトロ−β
−ジメチルアミノスチレン（１．４７ｇ，５．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルア
ミン（１．５ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少しずつ添加した。ついで、溶
液を１６時間還流させた。反応物を冷却し、ロータリーエバポレーターを用いて
すべての気化性生成物を除去した。暗色残渣を得て、ついで、これをＣＨ2Ｃｌ2 （４０ｍｌ）に溶解し、１０％ Ｎａ2ＣＯ3溶液（２０ｍｌ）で１回洗浄した。
ついで、有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレータ
ーを用いて溶媒を除去した。暗褐色ないし黒色の粉末（２．４２ｇ）を得て、こ
れを最少量の酢酸エチルに溶解し、この溶液にヘキサンを添加してうす褐色粉末
（１．７２ｇ、融点１６７〜１７０℃）を得て、これをさらに精製せずに次工程
に使用した。 粗中間体（１．２ｇ）を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）に溶解し、水（１０
ｍｌ）を添加した。溶液を４８時間還流させ、熱いうちに濾過し、ついで、氷水
浴で冷却した。黄色ないし褐色の結晶をブフナー漏斗上に集め、０．６０ｇ（１
．６ｍｍｏｌ、収率３０％）の標記化合物を得た。融点１７１〜１７４℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝８．２７（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｄ，１Ｈ）；
７．４９（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｄｄ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）；４．
６１（ｓ，２Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）。
シクロヘキサン（２０ｍｌ）中のトランス−４，５−ジクロロ−２−ニトロ−β
−ジメチルアミノスチレン（１．４７ｇ，５．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルア
ミン（１．５ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少しずつ添加した。ついで、溶
液を１６時間還流させた。反応物を冷却し、ロータリーエバポレーターを用いて
すべての気化性生成物を除去した。暗色残渣を得て、ついで、これをＣＨ2Ｃｌ2 （４０ｍｌ）に溶解し、１０％ Ｎａ2ＣＯ3溶液（２０ｍｌ）で１回洗浄した。
ついで、有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレータ
ーを用いて溶媒を除去した。暗褐色ないし黒色の粉末（２．４２ｇ）を得て、こ
れを最少量の酢酸エチルに溶解し、この溶液にヘキサンを添加してうす褐色粉末
（１．７２ｇ、融点１６７〜１７０℃）を得て、これをさらに精製せずに次工程
に使用した。 粗中間体（１．２ｇ）を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）に溶解し、水（１０
ｍｌ）を添加した。溶液を４８時間還流させ、熱いうちに濾過し、ついで、氷水
浴で冷却した。黄色ないし褐色の結晶をブフナー漏斗上に集め、０．６０ｇ（１
．６ｍｍｏｌ、収率３０％）の標記化合物を得た。融点１７１〜１７４℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝８．２７（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｄ，１Ｈ）；
７．４９（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｄｄ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）；４．
６１（ｓ，２Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）。
【００４２】
記載例１２：３−メトキシ−４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−
イル）−ベンゾニトリル
イル）−ベンゾニトリル
【化２３】
３−メトキシ−４−［２−［（４，５−ジクロロ−２−ニトロ）フェニル］−
１−オキソ−エチル］−ベンゾニトリル（０．４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯ
Ｈ（１０ｍｌ）およびＡｃＯＨ（１０ｍｌ）に溶解した。溶液を穏やかに還流さ
せ、鉄粉（０．５ｇ，９ｍｍｏｌ）を１時間かけて少しずつ添加した。溶液を１
２時間還流させ、その後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。
残渣をＴＨＦで数回抽出した。溶媒を除去した後、粗３−メトキシ−４−（５，
６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ベンゾニトリル（０．３５ｇ，
１．０ｍｍｏｌ、収率１００％）を得て、ついで、これをさらに精製せずに次工
程に使用した。融点＝２４１〜２４４℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝１１．６０（ｓ ｂｒ， １Ｈ）； ７．９
８（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｄ
，１Ｈ）；７．５５（ｄｄ，１Ｈ）；７．１４（ｓ，１Ｈ）；４．００（ｓ，３
Ｈ）。
１−オキソ−エチル］−ベンゾニトリル（０．４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯ
Ｈ（１０ｍｌ）およびＡｃＯＨ（１０ｍｌ）に溶解した。溶液を穏やかに還流さ
せ、鉄粉（０．５ｇ，９ｍｍｏｌ）を１時間かけて少しずつ添加した。溶液を１
２時間還流させ、その後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。
残渣をＴＨＦで数回抽出した。溶媒を除去した後、粗３−メトキシ−４−（５，
６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ベンゾニトリル（０．３５ｇ，
１．０ｍｍｏｌ、収率１００％）を得て、ついで、これをさらに精製せずに次工
程に使用した。融点＝２４１〜２４４℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝１１．６０（ｓ ｂｒ， １Ｈ）； ７．９
８（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｄ
，１Ｈ）；７．５５（ｄｄ，１Ｈ）；７．１４（ｓ，１Ｈ）；４．００（ｓ，３
Ｈ）。
【００４３】
記載例１３：３−メトキシ−４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−
イル）安息香酸
イル）安息香酸
【化２４】
３−メトキシ−４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ベ
ンゾニトリル（０．３５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、３０％ ＮａＯＨ（２０ｍｌ
）および９５％ ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に添加した。混合物を１２時間還流させ
、ついで、室温まで放冷した。ロータリーエバポレーターを用いて約半分の体積
まで懸濁液を濃縮し、ついで、ブフナー漏斗で濾過して黄土色ないし黄色の粉末
を得た。これを１０％ ＨＣｌ中で２時間撹拌した。ついで、溶液を濾過して０
．２５６ｇ（０．７６ｍｍｏｌ、収率６９％）の純粋な標記化合物を得た。融点
＞２７０℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝１１．６０（ブロード ｓ， １Ｈ）；７．
９２（ｄ，１Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｍ，３Ｈ）；７．１０（
ｓ，１Ｈ）；４．０２（ｓ，３Ｈ）。
ンゾニトリル（０．３５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、３０％ ＮａＯＨ（２０ｍｌ
）および９５％ ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に添加した。混合物を１２時間還流させ
、ついで、室温まで放冷した。ロータリーエバポレーターを用いて約半分の体積
まで懸濁液を濃縮し、ついで、ブフナー漏斗で濾過して黄土色ないし黄色の粉末
を得た。これを１０％ ＨＣｌ中で２時間撹拌した。ついで、溶液を濾過して０
．２５６ｇ（０．７６ｍｍｏｌ、収率６９％）の純粋な標記化合物を得た。融点
＞２７０℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝１１．６０（ブロード ｓ， １Ｈ）；７．
９２（ｄ，１Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｍ，３Ｈ）；７．１０（
ｓ，１Ｈ）；４．０２（ｓ，３Ｈ）。
【００４４】
記載例１４：２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）安息香酸
【化２５】
トランス−４，５−ジクロロ−２−ニトロ−β−ジメチルアミノスチレンおよ
び塩化２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルから出発し、その後記載例２、３
および４の方法を連続的に行って標記化合物をうす褐色固体として得て、これを
さらに精製せずに次工程に使用した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝１１．７１（ｓ，１Ｈ）；７．８２（ｓ，１
Ｈ）；７．７６（ｄ，１Ｈ）；７．６５〜７．５２（ｍ，４Ｈ）；６．５４（ｓ
，１Ｈ）ｐｐｍ
び塩化２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルから出発し、その後記載例２、３
および４の方法を連続的に行って標記化合物をうす褐色固体として得て、これを
さらに精製せずに次工程に使用した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝１１．７１（ｓ，１Ｈ）；７．８２（ｓ，１
Ｈ）；７．７６（ｄ，１Ｈ）；７．６５〜７．５２（ｍ，４Ｈ）；６．５４（ｓ
，１Ｈ）ｐｐｍ
【００４５】
記載例１５：３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）安息香酸
【化２６】
トランス−４，５−ジクロロ−２−ニトロ−β−ジメチルアミノスチレンおよ
び塩化３−（メトキシカルボニル）ベンゾイルから出発し、その後記載例２、３
および４の方法を連続的に行って標記化合物をベージュ色固体として得て、これ
をさらに精製せずに次工程に使用した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝１２．０６（ｓ，１Ｈ）；８．４３（ｓ，１
Ｈ）；８．１２（ｄ，１Ｈ）；７．９３（ｄ，１Ｈ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）；
７．６６〜７．５８（ｍ，２Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ
び塩化３−（メトキシカルボニル）ベンゾイルから出発し、その後記載例２、３
および４の方法を連続的に行って標記化合物をベージュ色固体として得て、これ
をさらに精製せずに次工程に使用した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝１２．０６（ｓ，１Ｈ）；８．４３（ｓ，１
Ｈ）；８．１２（ｄ，１Ｈ）；７．９３（ｄ，１Ｈ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）；
７．６６〜７．５８（ｍ，２Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ
【００４６】
実施例１：４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（１
，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
【化２７】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル
）安息香酸（０．２５ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ（０．１５６ｇ，０．８
２ｍｍｏｌ），ＨＯＡＴ（０．１１ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１，
２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン（０．２０９ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、
ＤＩＥＡ（０．２１２ｇ，１．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した
。ついで、混合物を水に注ぎ、ＮａＯＨにより塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し
た。有機溶液を水洗し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮し、ついで、カラムクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；９／１／０．
１）により残渣を精製して、０．３５ｇ（０．７６ｍｍｏｌ、収率９３％）の標
記化合物を白色結晶として得た。融点３２５℃。1 Ｈ−ＭＮＲ（ＤＭＳＯｄ6）δ＝１１．９８（ｓ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，１Ｈ
）；７．９５（ｍ，４Ｈ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｓ，１Ｈ）；７．
０５（ｓ，１Ｈ）；４．１９（ｍ，１Ｈ）；２．１９（ｓ，３Ｈ）；１．７１（
ｍ，２Ｈ）；１．４８（ｍ，２Ｈ）；１．１０（ｓ，６Ｈ）；１．０５（ｓ，６
Ｈ）ｐｐｍ
）安息香酸（０．２５ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ（０．１５６ｇ，０．８
２ｍｍｏｌ），ＨＯＡＴ（０．１１ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１，
２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン（０．２０９ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、
ＤＩＥＡ（０．２１２ｇ，１．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した
。ついで、混合物を水に注ぎ、ＮａＯＨにより塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し
た。有機溶液を水洗し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮し、ついで、カラムクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；９／１／０．
１）により残渣を精製して、０．３５ｇ（０．７６ｍｍｏｌ、収率９３％）の標
記化合物を白色結晶として得た。融点３２５℃。1 Ｈ−ＭＮＲ（ＤＭＳＯｄ6）δ＝１１．９８（ｓ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，１Ｈ
）；７．９５（ｍ，４Ｈ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｓ，１Ｈ）；７．
０５（ｓ，１Ｈ）；４．１９（ｍ，１Ｈ）；２．１９（ｓ，３Ｈ）；１．７１（
ｍ，２Ｈ）；１．４８（ｍ，２Ｈ）；１．１０（ｓ，６Ｈ）；１．０５（ｓ，６
Ｈ）ｐｐｍ
【００４７】
実施例２：４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メト
キシ−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−ベン
ズアミド
キシ−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−ベン
ズアミド
【化２８】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３−メトキシ−４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インド
ール−２−イル）安息香酸（０．１５ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ（０．０
９４ｇ，０．５ｍｍｏｌ），ＨＯＡＴ（０．０６７ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、４−
アミノ−１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン（０．１５ｇ，０．９ｍ
ｍｏｌ）の混合物を５０℃で１８時間撹拌した。ついで、混合物を大量の水に注
ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を水洗し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮
した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ
；９１．５−７．５−１）により残渣を精製し、ついで、ジイソプロピルエーテ
ルから再結晶させて０．１３ｇ（０．２６ｍｍｏｌ、収率５９％）の標記化合物
を得た。融点２６０℃。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝１１．５８（ｓ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，１Ｈ
）；７．８８（ｄ，１Ｈ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；７
．５７（ｍ，２Ｈ）；７．０７（ｓ，１Ｈ）；４．２２（ｍ，１Ｈ）；４．０２
（ｓ，３Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；１．７３（ｍ，２Ｈ）；１．４６（ｍ，
２Ｈ）；１．１１（ｓ，６Ｈ）；１．０６（ｓ，６Ｈ）
ール−２−イル）安息香酸（０．１５ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ（０．０
９４ｇ，０．５ｍｍｏｌ），ＨＯＡＴ（０．０６７ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、４−
アミノ−１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン（０．１５ｇ，０．９ｍ
ｍｏｌ）の混合物を５０℃で１８時間撹拌した。ついで、混合物を大量の水に注
ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を水洗し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮
した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ
；９１．５−７．５−１）により残渣を精製し、ついで、ジイソプロピルエーテ
ルから再結晶させて０．１３ｇ（０．２６ｍｍｏｌ、収率５９％）の標記化合物
を得た。融点２６０℃。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝１１．５８（ｓ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，１Ｈ
）；７．８８（ｄ，１Ｈ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；７
．５７（ｍ，２Ｈ）；７．０７（ｓ，１Ｈ）；４．２２（ｍ，１Ｈ）；４．０２
（ｓ，３Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；１．７３（ｍ，２Ｈ）；１．４６（ｍ，
２Ｈ）；１．１１（ｓ，６Ｈ）；１．０６（ｓ，６Ｈ）
【００４８】
実施例３：４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メト
キシ−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−ベン
ズアミド
キシ−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−ベン
ズアミド
【化２９】
対応する２−メトキシ−４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イ
ル）安息香酸から出発して同じ手順によりこの化合物を得た。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝１１．９８（ｓ，１Ｈ）；７．９１（ｄ，１Ｈ
）；７．８２（ｓ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，１Ｈ）；７．５６（ｍ，３Ｈ）；７
．０８（ｓ，１Ｈ）；４．１９（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；２．１９
（ｓ，３Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．３８（ｍ，２Ｈ）；１．１０（ｓ，
６Ｈ）；１．０５（ｓ，６Ｈ）
ル）安息香酸から出発して同じ手順によりこの化合物を得た。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝１１．９８（ｓ，１Ｈ）；７．９１（ｄ，１Ｈ
）；７．８２（ｓ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，１Ｈ）；７．５６（ｍ，３Ｈ）；７
．０８（ｓ，１Ｈ）；４．１９（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；２．１９
（ｓ，３Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．３８（ｍ，２Ｈ）；１．１０（ｓ，
６Ｈ）；１．０５（ｓ，６Ｈ）
【００４９】
実施例４：２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３
−ジメチルアミノプロピル）ベンズアミド
−ジメチルアミノプロピル）ベンズアミド
【化３０】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の粗２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イ
ル）安息香酸（０．１９ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ（０．１３ｇ，０．６
８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（０．０９３ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノ
プロピルアミン（０．１３ｇ，１．３ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１６時間加
熱した。ついで、混合物を水に注ぎ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮し、残渣
をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；
９／１／０．１）により精製して標記化合物を油状物質として得て、これをジイ
ソプロピルエーテル中で粉砕することにより結晶化させ、濾過後に０．０７２ｇ
（０．１８ｍｍｏｌ、収率３０％）の標記化合物を白色結晶として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝１１．６３（ｓ，１Ｈ）；８．３２（ｔ，１
Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，１Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）；
７．５９〜７．３５（ｍ，３Ｈ）；６．６２（ｓ，１Ｈ）；３．１８（ｍ，２Ｈ
）；２．０８（ｔ，２Ｈ）；２．００（ｓ，６Ｈ）；１．４９（ｍ，２Ｈ）。
ル）安息香酸（０．１９ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ（０．１３ｇ，０．６
８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（０．０９３ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノ
プロピルアミン（０．１３ｇ，１．３ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１６時間加
熱した。ついで、混合物を水に注ぎ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮し、残渣
をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；
９／１／０．１）により精製して標記化合物を油状物質として得て、これをジイ
ソプロピルエーテル中で粉砕することにより結晶化させ、濾過後に０．０７２ｇ
（０．１８ｍｍｏｌ、収率３０％）の標記化合物を白色結晶として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝１１．６３（ｓ，１Ｈ）；８．３２（ｔ，１
Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，１Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）；
７．５９〜７．３５（ｍ，３Ｈ）；６．６２（ｓ，１Ｈ）；３．１８（ｍ，２Ｈ
）；２．０８（ｔ，２Ｈ）；２．００（ｓ，６Ｈ）；１．４９（ｍ，２Ｈ）。
【００５０】
実施例５：３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３
−ジメチルアミノプロピル）ベンズアミド
−ジメチルアミノプロピル）ベンズアミド
【化３１】
３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）安息香酸から出発し
て、上記手順に従って標記化合物を白色結晶として得た（融点２０４℃）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝１２．００（ｓ，１Ｈ）；８．６３（ｔ，１
Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，１Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；
７．７８（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｔ，１Ｈ）；７．０
０（ｓ，１Ｈ）；３．２８（ｔ，２Ｈ）；２．２７（ｔ，２Ｈ）；２．１４（ｓ
，６Ｈ）；１．６８（ｍ，２Ｈ）。
て、上記手順に従って標記化合物を白色結晶として得た（融点２０４℃）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝１２．００（ｓ，１Ｈ）；８．６３（ｔ，１
Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，１Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；
７．７８（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｔ，１Ｈ）；７．０
０（ｓ，１Ｈ）；３．２８（ｔ，２Ｈ）；２．２７（ｔ，２Ｈ）；２．１４（ｓ
，６Ｈ）；１．６８（ｍ，２Ｈ）。
【００５１】
実施例１の方法に従って下記化合物を調製した。
【表１】
【表２】
【００５２】
生物学的アッセイ
背景：骨への結合により、電気発生性Ｈ+−アデノシントリホスファターゼ（Ａ
ＴＰａｓｅ）が分極して破骨細胞界面に到達する。ポンプにより大量のプロトン
が骨吸収微少環境中に輸送されて骨の鉱物質の代謝が起こり、コラゲナーゼが骨
のマトリックスを分解するために必要な酸性ｐＨとなる。 破骨細胞のプロトンポンプの液胞での性質は、元々、Blair [H. C. Blair at
al., Science, 245, 855 (1989)] and than confirmed by Bekker [P.J. Bekker
et al., J. Bone Min. Res., 5, 569 (1990)] and Vaananen [K.K. Vaananen e
t al., J. Cell. Biol., 111, 1305 (1990)]によって認識されていた。その証拠
は、鳥類の破骨細胞のしわのある膜フラグメント（カルシウム飢餓の産卵期間中
のニワトリの髄質から得た）を調製することに基いていた。得られた膜小胞はＡ
ＴＰに応答して酸性化し、このことは、酸性コンパートメント中に蓄積する弱塩
基であるアクリジンオレンジの蛍光消失を調べることにより容易に評価される。 生化学的パターンによれば、スルフヒドリル試薬であるＮ−エチルマレイミド
（ＮＥＭ）および液胞Ｈ+−ＡＴＰａｓｅの選択的阻害剤であるバフィロマイシ
ンＡ１によりプロトン輸送が阻害されるので、破骨細胞のプロトンポンプが液胞
様ＡＴＰａｓｅに属することが示された[J.E. Bowman et al., Proc. Natl. Aca
d. Sci. USA, 85, 7972 (1988)]。一方、破骨細胞のプロトンポンプは、Ｎａ+／
Ｋ+−ＡＴＰａｓｅの阻害剤であるオウアビアン、Ｐ−ＡＴＰａｓｅの阻害剤で
あるオルトバナジン酸ナトリウム、またはオメプラゾールもしくはＳＣＨ ２８
０８０（いずれも胃のＨ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅの阻害剤）によっては阻害されな
かった[J.P. Mattson et al., Acta Physiol. Scand., 146, 253 (1992)]。 バフィロマイシンＡ1のごとき液胞ＡＴＰａｓｅの特異的阻害剤は破骨細胞培
養物において骨の吸収を阻害しうる[K. Sundquist et al., Biochem. Biophys.
Res. Commun. 168, 309-313 (1990)]。
ＴＰａｓｅ）が分極して破骨細胞界面に到達する。ポンプにより大量のプロトン
が骨吸収微少環境中に輸送されて骨の鉱物質の代謝が起こり、コラゲナーゼが骨
のマトリックスを分解するために必要な酸性ｐＨとなる。 破骨細胞のプロトンポンプの液胞での性質は、元々、Blair [H. C. Blair at
al., Science, 245, 855 (1989)] and than confirmed by Bekker [P.J. Bekker
et al., J. Bone Min. Res., 5, 569 (1990)] and Vaananen [K.K. Vaananen e
t al., J. Cell. Biol., 111, 1305 (1990)]によって認識されていた。その証拠
は、鳥類の破骨細胞のしわのある膜フラグメント（カルシウム飢餓の産卵期間中
のニワトリの髄質から得た）を調製することに基いていた。得られた膜小胞はＡ
ＴＰに応答して酸性化し、このことは、酸性コンパートメント中に蓄積する弱塩
基であるアクリジンオレンジの蛍光消失を調べることにより容易に評価される。 生化学的パターンによれば、スルフヒドリル試薬であるＮ−エチルマレイミド
（ＮＥＭ）および液胞Ｈ+−ＡＴＰａｓｅの選択的阻害剤であるバフィロマイシ
ンＡ１によりプロトン輸送が阻害されるので、破骨細胞のプロトンポンプが液胞
様ＡＴＰａｓｅに属することが示された[J.E. Bowman et al., Proc. Natl. Aca
d. Sci. USA, 85, 7972 (1988)]。一方、破骨細胞のプロトンポンプは、Ｎａ+／
Ｋ+−ＡＴＰａｓｅの阻害剤であるオウアビアン、Ｐ−ＡＴＰａｓｅの阻害剤で
あるオルトバナジン酸ナトリウム、またはオメプラゾールもしくはＳＣＨ ２８
０８０（いずれも胃のＨ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅの阻害剤）によっては阻害されな
かった[J.P. Mattson et al., Acta Physiol. Scand., 146, 253 (1992)]。 バフィロマイシンＡ1のごとき液胞ＡＴＰａｓｅの特異的阻害剤は破骨細胞培
養物において骨の吸収を阻害しうる[K. Sundquist et al., Biochem. Biophys.
Res. Commun. 168, 309-313 (1990)]。
【００５３】
膜小胞におけるプロトン輸送およびｖ−ＡＴＰａｓｅ活性の阻害
カルシウム飢餓の産卵期間中のニワトリからの粗骨ミクロソームの調製
少なくとも１５日間カルシウム飢餓状態の産卵期間中のニワトリの脛骨および
大腿骨から得た髄質から小胞を調製した。簡単に説明すると、骨フラグメントを
24 scalpel bladeで掻き取り、４０ｍｌの単離培地（0.2 M スクロース, 50 mM
KCl, 10 mM Hepes, 1 mM EGTA, 2 mM ジチオスレイトール, pH 7.4）中に懸濁し
、１００μｍの孔サイズのナイロンメッシュで濾過した。全工程を４℃で行った
。４０ｍｌの単離培地中の小胞をポッター（２０ストローク）中でホモジナイズ
した後、最初の遠心分離（最大６５００ｘｇ、２０分）を行ってミトコンドリア
およびリソソームを除去した。上清を最大１０００００ｘｇで１時間遠心分離し
、ペレットを１ｍｌの単離培地中に集め、２００μｌずつに分け、即座に液体窒
素中で凍結し、−８０℃で保存した。Bradfordの方法[M. Bradford, Anal. Bioc
hem., 72, 248 (1976)]によるBioradの比色キットを用いて蛋白含量を調べた。
プロトン輸送アッセイのために、５〜１０μｌの膜を使用した。
大腿骨から得た髄質から小胞を調製した。簡単に説明すると、骨フラグメントを
24 scalpel bladeで掻き取り、４０ｍｌの単離培地（0.2 M スクロース, 50 mM
KCl, 10 mM Hepes, 1 mM EGTA, 2 mM ジチオスレイトール, pH 7.4）中に懸濁し
、１００μｍの孔サイズのナイロンメッシュで濾過した。全工程を４℃で行った
。４０ｍｌの単離培地中の小胞をポッター（２０ストローク）中でホモジナイズ
した後、最初の遠心分離（最大６５００ｘｇ、２０分）を行ってミトコンドリア
およびリソソームを除去した。上清を最大１０００００ｘｇで１時間遠心分離し
、ペレットを１ｍｌの単離培地中に集め、２００μｌずつに分け、即座に液体窒
素中で凍結し、−８０℃で保存した。Bradfordの方法[M. Bradford, Anal. Bioc
hem., 72, 248 (1976)]によるBioradの比色キットを用いて蛋白含量を調べた。
プロトン輸送アッセイのために、５〜１０μｌの膜を使用した。
【００５４】
破骨細胞膜の精製：上記のごとく調製した１ｍｌの粗ミクロソーム小胞を、単離
培地中１５％、３０％および４５％（ｗ／ｗ）のスクロースからなる３．５ｍｌ
のスクロースステップグラジエントの頂上に乗せ（チューブ１本につき約０．２
ｍｌ）、最大２８００００ｇで２時間遠心分離した（SW 41 Tiローター）。遠心
分離後、３０〜４５％スクロース界面を集め、単離培地で約２０倍に希釈し、最
大１０００００ｇで１時間ペレット化させた（SW 28ローター）。ついで、ペレ
ットを１ｍｌの単離培地に再懸濁し、部分試料に分け、液体窒素中で凍結し、使
用するまで−８０℃で保存した。
培地中１５％、３０％および４５％（ｗ／ｗ）のスクロースからなる３．５ｍｌ
のスクロースステップグラジエントの頂上に乗せ（チューブ１本につき約０．２
ｍｌ）、最大２８００００ｇで２時間遠心分離した（SW 41 Tiローター）。遠心
分離後、３０〜４５％スクロース界面を集め、単離培地で約２０倍に希釈し、最
大１０００００ｇで１時間ペレット化させた（SW 28ローター）。ついで、ペレ
ットを１ｍｌの単離培地に再懸濁し、部分試料に分け、液体窒素中で凍結し、使
用するまで−８０℃で保存した。
【００５５】
ウシ腎臓に関する文献に報告されている方法(S. Gluck, J. Biol. Chem., 265
, 21957 (1990))に従って、ヒト腎臓皮質からヒト腎臓膜を得て、切除後、即座
に凍結した。
, 21957 (1990))に従って、ヒト腎臓皮質からヒト腎臓膜を得て、切除後、即座
に凍結した。
【００５６】
ヒト破骨細胞ミクロソーム小胞の調製：破骨細胞腫唐単離された破骨細胞様巨細
胞をガラス−テフロンホモジナイザー（１０００ｒｐｍ ｘ ２０ストローク）
でホモジナイズし、材料を最大６０００ｘｇで２０分遠心分離した。ついで、得
られたペレットを最大１０００００ｘｇで６０分遠心分離してミクロソーム画分
をペレット化させた。１ｍｌの単離培地（ｐＨ７．４）に再懸濁後、液体窒素で
凍結し、使用するまで−８０℃で保存した。
胞をガラス−テフロンホモジナイザー（１０００ｒｐｍ ｘ ２０ストローク）
でホモジナイズし、材料を最大６０００ｘｇで２０分遠心分離した。ついで、得
られたペレットを最大１０００００ｘｇで６０分遠心分離してミクロソーム画分
をペレット化させた。１ｍｌの単離培地（ｐＨ７．４）に再懸濁後、液体窒素で
凍結し、使用するまで−８０℃で保存した。
【００５７】
0.2 M スクロース, 50 mM KCl, 10 mM Hepes pH 7.4, 1 mM ATP.Na2, 1 mM CD
TA, 5 オM バリノマイシン および 4 オM アクリジンオレンジを含有する１ｍｌの バッファーに５〜２０μｌの膜小胞を添加した後のアクリジンオレンジの蛍光消
失の初速度を測定することにより（励起４９０ｎｍ；発光５３０ｎｍ）、膜小胞
おけるプロトン輸送を半定量的に評価した。５ｍＭ ＭｇＳＯ4を添加することに
より反応を開始させた。結果を、２つの対照に対する平均値のパーセント値とし
て表す。
TA, 5 オM バリノマイシン および 4 オM アクリジンオレンジを含有する１ｍｌの バッファーに５〜２０μｌの膜小胞を添加した後のアクリジンオレンジの蛍光消
失の初速度を測定することにより（励起４９０ｎｍ；発光５３０ｎｍ）、膜小胞
おけるプロトン輸送を半定量的に評価した。５ｍＭ ＭｇＳＯ4を添加することに
より反応を開始させた。結果を、２つの対照に対する平均値のパーセント値とし
て表す。
【００５８】
バフィロマイシンＡ１存在または不存在の９６ウェルプレート中、３７℃で３
０分インキュベーションしている間の無機リン酸（Ｐｉ）の遊離を測定すること
によりバフィロマイシン−感受性ＡＴＰａｓｅ活性の阻害を評価した。反応媒体
は1 mM ATP, 10 mM HEPES-Tris pH 8, 50 mM KCl, 5 uM バリノマイシン, 5 uM
ニゲリシン, 1 mM CDTA-Tris, 100 uM モリブデン酸アンモニウム, 0.2 M スク
ロース および 膜 (20 μg 蛋白/ml)を含有していた。ＭｇＳＯ4を添加すること
により（８アームのピペットで）反応を開始させ、３０分後に４倍体積のマライ
トグリーン試薬（Chan [Anal. Biochem. 157, 375 (1986)]に従って調製）を添
加することにより（９６アームのピペットで）反応を停止させた。結果を、ｎｍ
ｏｌ（Ｐｉ） ｘ ｍｇ蛋白-1 ｘ 分-1として表し、３系の各実験に関して平
均値±標準偏差を示す。
０分インキュベーションしている間の無機リン酸（Ｐｉ）の遊離を測定すること
によりバフィロマイシン−感受性ＡＴＰａｓｅ活性の阻害を評価した。反応媒体
は1 mM ATP, 10 mM HEPES-Tris pH 8, 50 mM KCl, 5 uM バリノマイシン, 5 uM
ニゲリシン, 1 mM CDTA-Tris, 100 uM モリブデン酸アンモニウム, 0.2 M スク
ロース および 膜 (20 μg 蛋白/ml)を含有していた。ＭｇＳＯ4を添加すること
により（８アームのピペットで）反応を開始させ、３０分後に４倍体積のマライ
トグリーン試薬（Chan [Anal. Biochem. 157, 375 (1986)]に従って調製）を添
加することにより（９６アームのピペットで）反応を停止させた。結果を、ｎｍ
ｏｌ（Ｐｉ） ｘ ｍｇ蛋白-1 ｘ 分-1として表し、３系の各実験に関して平
均値±標準偏差を示す。
【００５９】
薬理学的データ
本明細書記載の化合物は、ニワトリの破骨細胞のバフィロマイシン感受性ＡＴ
Ｐａｓｅを５０ｎＭないし２μＭの範囲において、ヒト破骨細胞のバフィロマイ
シン感受性ＡＴＰａｓｅを３０ｎＭないし５μＭの範囲で阻害しうる。これらの
結果の例を下に示す。
Ｐａｓｅを５０ｎＭないし２μＭの範囲において、ヒト破骨細胞のバフィロマイ
シン感受性ＡＴＰａｓｅを３０ｎＭないし５μＭの範囲で阻害しうる。これらの
結果の例を下に示す。
【表３】
ヒト破骨細胞およびヒト腎臓膜におけるバフィロマイシン感受性ＡＴＰａｓｅの
阻害
阻害
【表４】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06
9/10 １０１ 9/10 １０１
19/10 19/10
25/28 25/28
31/12 31/12
35/00 35/00
37/06 37/06
Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ
，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)
，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，
ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ
Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ
，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，
ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ
Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ
，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，
ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ
Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ
(72)発明者 ステファニア・ガリアルディ
イタリア、イ−20021バランツァーテ・デ
ィ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッテ
ィ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエ
タ・ペル・アチオニ
(72)発明者 ギィ・マルグリット・マリー・ジェラー
ル・ナドレ
フランス、エフ−92731ナンテール・セデ
ックス、エスプラナード・シャルル・ド・
ゴール６番、スミスクライン・ビーチャ
ム・ラボラトワール・ファルマソーティク
(72)発明者 ピエトロ・ノヴェッラ
イタリア、イ−20021バランツァーテ・デ
ィ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッテ
ィ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエ
タ・ペル・アチオニ
Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC10 DD06 EE01
4C086 AA01 AA03 AA04 BC13 BC21
BC50 GA07 MA01 MA04 NA14
ZA16 ZA45 ZA68 ZA89 ZA96
ZA97 ZB07 ZB15 ZB26 ZB27
ZC33 ZC35 ZC55
4C204 AB04 BB01 CB03 DB22 EB02
FB01 FB03 GB24
Claims (23)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ａは置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテ
ロサイクリル基であり； Ｒaは−ＣＯ−ＮＲsＲtであり、ここにＲsおよびＲtはそれぞれ独立して水素
、アルキル、置換アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていて
もよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよ
いヘテロサイクリルまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルアルキル基で
あるか、あるいはＲsおよびＲtはそれらが結合している窒素と一緒になってヘテ
ロサイクリル基を形成し； Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、置
換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルバモイル、ア
ルキルカルバモイルであるか、あるいはＲ1およびＲ2は一緒になってメチレンジ
オキシ、カルボニルジオキシまたはカルボニルジアミノとなり； Ｒ3は水素、アルカノイル、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル
、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、カルバモイルまたはアルキ
ルスルホニルおよびアリールスルホニルである］ で示される化合物またはその塩またはその溶媒和物。 - 【請求項２】 Ｒ1およびＲ2がそれぞれ独立してハロゲン、例えばクロロで
ある請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ1が５−クロロであり、Ｒ2が６−クロロである請求項１ま
たは請求項２に記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ3が水素である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の
化合物。 - 【請求項５】 ＲsおよびＲtがそれぞれ独立してＣ1-6アルキル基である請
求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項６】 Ｒsが置換されていてもよいヘテロサイクリルまたはアリー
ルである請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項７】 Ｒsが置換されていてもよいピペリジニル基である請求項１
ないし６のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項８】 Ｒsが１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−
イル基または２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルである請求項
１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項９】 Ｒsが置換されていてもよいヘテロサイクリルアルキル基で
ある請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項１０】 Ｒsが置換されていてもよいピペラジニル−Ｃ1-6アルキル
基である請求項９記載の化合物。 - 【請求項１１】 ヘテロサイクリル基に存在していてもよい置換基がヒドロ
キシフェニルまたはクロロフェニル基から選択される請求項９または１０に記載
の化合物。 - 【請求項１２】 Ｒtが水素である請求項１ないし１１のいずれか１項に記
載の化合物。 - 【請求項１３】 ４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）
−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミ
ド； ４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ
−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド； ４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ
−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド； ２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）ベンズアミド； ３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）ベンズアミド； ４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ
−（３−ジメチルアミノプロピル）−ベンズアミド； ４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ
−［３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジニル］プロピル］−ベンズアミ
ド； ４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ
−［３−［４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジニル］プロピル］−ベンズ
アミド； ４−（５，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−
メトキシ−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−
ベンズアミド； ４−（５，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−
メトキシ−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−
Ｎ−メチルベンズアミド；および ４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ
−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルベンズ
アミド；またはそれらの塩、またはそれらの溶媒和物 から選択される請求項１記載の化合物。 - 【請求項１４】 式（Ｉ）の化合物またはその塩またはその溶媒和物の製造
方法であって、式（ＩＩ）： 【化２】 ［式中、Ａは式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｒ1’、Ｒ2’およびＲ3’は
それぞれ式（Ｉ）に関して定義されたＲ1、Ｒ2およびＲ3であるか、あるいはま
たはその保護形態である］ で示される化合物をアミド化し、ついで、必要ならば下記反応： （ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換すること； （ｉｉ）保護基を除去すること； （ｉｉｉ）そのようにして得られた化合物の塩または溶媒和物を得ること の１つまたはそれ以上を行うことを含む方法。 - 【請求項１５】 式（ＩＶ）の化合物の製造方法であって、式（ＶＩＩ）： 【化３】 ［式中、Ａ、Ｒ1’およびＲ2’は式（ＩＩ）に関する定義と同じであり、Ｒpは
式（ＩＶ）に関する定義と同じ］ で示される化合物を加熱して上記の式（ＩＶ）の化合物を得ることを含む方法。 - 【請求項１６】 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩またはそ
の医薬上許容される溶媒和物ならびに医薬上許容される担体を含む医薬組成物。 - 【請求項１７】 哺乳動物の破骨細胞の過剰活性に関連した疾患の治療およ
び／または予防方法であって、有効量かつ無毒な量の式（Ｉ）の化合物またはそ
の医薬上許容される塩またはその医薬上許容される溶媒和物を投与することを含
む方法。 - 【請求項１８】 ヒトまたは非ヒト哺乳動物における骨粗鬆症および関連オ
ステオペニー疾患の治療方法であって、治療が必要なヒトまたは非ヒト哺乳動物
に有効かつ無毒な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される溶媒和物を
投与することを含む方法。 - 【請求項１９】 活性治療物質として使用される式（Ｉ）の化合物またはそ
の医薬上許容される塩またはその医薬上許容される溶媒和物。 - 【請求項２０】 骨粗鬆症または関連オステオペニー疾患の治療および／ま
たは予防に使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩またはそ
の医薬上許容される溶媒和物。 - 【請求項２１】 ヒトまたは非ヒト哺乳動物における腫瘍、ウイルスによる
症状、潰瘍、自己免疫性疾患および移植の治療、ならびに高コレステロール血症
およびアテローム性動脈硬化、エイズおよびアルツハイマー病、脈管形成性疾患
の治療および／または予防のための方法であって、有効かつ無毒な量の式（Ｉ）
の化合物またはその医薬上許容される溶媒和物を、治療および／または予防を要
するヒトまたは非ヒト哺乳動物に投与することを含む方法。 - 【請求項２２】 骨粗鬆症および関連オステオペニー疾患の治療および／ま
たは予防のごとき、哺乳動物における破骨細胞の過剰活性に関連した疾患を治療
および／または予防するための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはそ
の医薬上許容される塩またはその医薬上許容される溶媒和物の使用。 - 【請求項２３】 腫瘍、ウイルスによる症状、潰瘍、自己免疫性疾患および
移植における治療のための医薬の製造、ならびに高コレステロール血症およびア
テローム性動脈硬化、エイズおよびアルツハイマー病、脈管形成性疾患を治療お
よび／または予防するための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその
医薬上許容される塩またはその医薬上許容される溶媒和物の使用。
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