JP7430852B2 - ランチオニンｃ様タンパク質２リガンド、それを用いて調製される細胞、およびそれを使用する療法 - Google Patents

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Description

本発明は、疾患および障害の医学的治療の分野に関する。より具体的には、本発明は、炎症性腸疾患、１型糖尿病、狼瘡、シェーグレン症候群、関節リウマチ、乾癬および多発性硬化症などの炎症性および免疫介在性疾患、ならびに、とりわけ、インスリン抵抗性、耐糖能障害、前糖尿病、２型糖尿病および肥満関連炎症などの慢性の炎症性疾患および障害を治療および予防する、生物学的に活性な化合物のクラスに関する。
ランチオニンＣ様タンパク質２（ＬＡＮＣＬ２）（「ランチオニンシンテターゼＣ様タンパク質２」または「ランチオニンシンテターゼ成分Ｃ様タンパク質２」とも呼ばれる）は、リガンドの直接の結合によって制御することができる、呼吸器およびＧＩ、ならびに生殖器および神経組織において発現される膜受容体である。ＬＡＮＣＬ２経路の活性化は、糖尿病における血糖コントロールやインスリン感受性から、ウイルス性および細菌性感染症における生存および制御効果の促進、炎症性腸疾患における炎症の抑制に至るまで、複数の自己免疫性、炎症性および代謝性障害に有益であることが証明されている。
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、１型糖尿病、乾癬、多発性硬化症などの自己免疫疾患は、世界中で発生率が高まっている。一方、前糖尿病、２型糖尿病、メタボリックシンドロームなど、代謝に起因する他の慢性疾患は、米国の成人人口の約半数が罹患していると推定されている。これらの障害全体にわたり、現在行われている治療法は有効性があまり高くなく、心臓発作および脳卒中（２型糖尿病へのＴＺＤ）、またはがんや感染症（炎症性腸疾患および他の自己免疫疾患への生物学的製剤）などの重篤な副作用の危険性があり、全体的な生活の質の向上には至らない。１型糖尿病には、生涯にわたるインスリン療法以外の承認薬はない。多発性硬化症や全身性エリテマトーデスなどの他の疾患には、身体的状態の衰弱へと向かう疾患の進行を遅らせるための非常に限られた選択肢しかなく、それは臓器移植および完全な生活ケアを必要とするものである。ＬＡＮＣＬ２経路は、代謝を正常化し、免疫寛容を回復し、これらの疾患の多くの予後を悪化させる炎症を抑制するための、革新的な解決手段を提供する。
アブシジン酸（「ＡＢＡ」）は、ＬＡＮＣＬ２に結合することが知られている天然化合物の１つである。有機合成化学の分野の文献に記載されている化合物は膨大な数にのぼる。ＤｉａｎａらのＷＯ１９９７／０３６８６６、ＳｕｎらのＷＯ２００６／０５３１０９、ＫｉｍらのＷＯ２００６／０８０８２１、ＮｕｎｅｓらのＷＯ２００７／０１９４１７、ＳｉｎｇｈらのＷＯ２００９／０６７６００およびＷＯ２００９／０６７６２１、ＡｄａｍｓらのＷＯ２００８／０７９２７７、ＵｒａｓｏｅらのＪＰ２００８／０５６６１５、ＳｔｏｅｓｓｅｌらのＷＯ２０１１／０６６８９８、Ｂａｓｓａｇａｎｙａ－ＲｉｅｒａらのＵＳ２０１３／０１４２８２５、およびＢａｓｓａｇａｎｙａ－Ｒｉｅｒａらの米国特許第７，７４１，３６７号の参考文献によって様々な化合物が提供されている。これらの参考文献に記載されている化合物のいくつかは、ＬＡＮＣＬ２経路を活性化することが知られているが、そうでないものも存在する。
ＢＴ－１１などの従前のＬＡＮＣＬ２標的化合物は、もっぱら消化管に限定され、全身への曝露は制限されている。この局在化は胃腸障害および感染症の治療には有利であり得るが、様々な薬物動態特性および効力を有する全身性疾患および非ＧＩ障害の治療のためのＬＡＮＣＬ２ベースの治療法のさらなるクラスが求められている。ＢＴ－１１およびその治療的使用は、Ｂａｓｓａｇａｎｙａ－Ｒｉｅｒａらの米国特許第９，５５６，１４６号、Ｂａｓｓａｇａｎｙａ－Ｒｉｅｒａらの米国特許第９，８３９，６３５号、Ｂａｓｓａｇａｎｙａ－Ｒｉｅｒａらの米国特許第１０，０２８，９５０号、Ｂａｓｓａｇａｎｙａ－Ｒｉｅｒａらの米国特許第１０，２０１，５３８号、Ｂａｓｓａｇａｎｙａ－Ｒｉｅｒａらの米国特許第１０，４９３，０７２号、Ｂａｓｓａｇａｎｙａ－Ｒｉｅｒａらの米国特許第１０，６８２，３４９号、Ｂａｓｓａｇａｎｙａ－Ｒｉｅｒａらの米国特許出願公開第２０１９／０１６０１００（Ａ１）号、Ｂｉｓｓｅｌ ｅｔ ａｌ．２０１６（Ｂｉｓｓｅｌ Ｐ，Ｂｏｅｓ Ｋ，Ｈｉｎｃｋｌｅｙ Ｊ，Ｊｏｒｔｎｅｒ ＢＳ，Ｍａｇｎｉｎ－Ｂｉｓｓｅｌ Ｇ，Ｗｅｒｒｅ ＳＲ，Ｅｈｒｉｃｈ Ｍ，Ｃａｒｂｏ Ａ，Ｐｈｉｌｉｐｓｏｎ Ｃ，Ｈｏｎｔｅｃｉｌｌａｓ Ｒ，Ｐｈｉｌｉｐｓｏｎ Ｎ，Ｇａｎｄｏｕｒ ＲＤ，Ｂａｓｓａｇａｎｙａ－Ｒｉｅｒａ Ｊ．Ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔｕｄｉｅｓ Ｗｉｔｈ ＢＴ－１１：Ａ Ｐｒｏｐｏｓｅｄ Ｏｒａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｆｏｒ Ｃｒｏｈｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｉｎｔ Ｊ Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０１６ Ｓｅｐ；３５（５）：５２１－９）、Ｃａｒｂｏ ｅｔ ａｌ．２０１６（Ｃａｒｂｏ Ａ，Ｇａｎｄｏｕｒ ＲＤ，Ｈｏｎｔｅｃｉｌｌａｓ Ｒ，Ｐｈｉｌｉｐｓｏｎ Ｎ，Ｕｒｅｎ Ａ，Ｂａｓｓａｇａｎｙａ－Ｒｉｅｒａ Ｊ．Ａｎ Ｎ，Ｎ－Ｂｉｓ（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｌｐｉｃｏｌｉｎｏｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ（ＢＴ－１１）：Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｌａｎｔｈｉｏｎｉｎｅ Ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ Ｃ－Ｌｉｋｅ ２－Ｂａｓｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｆｏｒ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１６ Ｎｏｖ ２３；５９（２２）：１０１１３－１０１２６）、Ｌｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１８（Ｌｅｂｅｒ Ａ，Ｈｏｎｔｅｃｉｌｌａｓ Ｒ，Ｚｏｃｃｏｌｉ－Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ Ｖ，Ｂａｓｓａｇａｎｙａ－Ｒｉｅｒａ Ｊ．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＬＡＮＣＬ２ ｂｙ ＢＴ－１１ Ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ ＩＢＤ ｂｙ Ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．Ｉｎｆｌａｍｍ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．２０１８ Ａｕｇ １６；２４（９）：１９７８－１９９１）、Ｌｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１９、Ｉｎｔ Ｊ Ｔｏｘｉｃｏｌ．（Ｌｅｂｅｒ Ａ，Ｈｏｎｔｅｃｉｌｌａｓ Ｒ，Ｚｏｃｃｏｌｉ－Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ Ｖ，Ｅｈｒｉｃｈ Ｍ，Ｄａｖｉｓ Ｊ，Ｃｈａｕｈａｎ Ｊ，Ｂａｓｓａｇａｎｙａ－Ｒｉｅｒａ Ｊ．Ｎｏｎｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｋｉｎｅｔｉｃ Ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ａｎ Ｏｒａｌ Ｌａｎｔｈｉｏｎｉｎｅ Ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ Ｃ－Ｌｉｋｅ ２（ＬＡＮＣＬ２）Ａｇｏｎｉｓｔ，ＢＴ－１１．Ｉｎｔ Ｊ Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０１９ Ｍａｒ／Ａｐｒ；３８（２）：９６－１０９）、Ｌｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１９、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（Ｌｅｂｅｒ Ａ，Ｈｏｎｔｅｃｉｌｌａｓ Ｒ，Ｚｏｃｃｏｌｉ－Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ Ｖ，Ｃｈａｕｈａｎ Ｊ，Ｂａｓｓａｇａｎｙａ－Ｒｉｅｒａ Ｊ．Ｏｒａｌ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ＢＴ－１１ Ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ ｂｙ Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｇｕｔ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１９ Ａｐｒ １；２０２（７）：２０９５－２１０４）、およびＬｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．２０２０（Ｌｅｂｅｒ Ａ，Ｈｏｎｔｅｃｉｌｌａｓ Ｒ，Ｚｏｃｃｏｌｉ－Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ Ｖ，Ｃｏｌｏｍｂｅｌ ＪＦ，Ｃｈａｕｈａｎ Ｊ，Ｅｈｒｉｃｈ Ｍ，Ｆａｒｉｎｏｌａ Ｎ，Ｂａｓｓａｇａｎｙａ－Ｒｉｅｒａ Ｊ．Ｔｈｅ Ｓａｆｅｔｙ，Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ＢＴ－１１，ａｎ Ｏｒａｌ，Ｇｕｔ－Ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ Ｌａｎｔｈｉｏｎｉｎｅ Ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ Ｃ－Ｌｉｋｅ ２ Ａｇｏｎｉｓｔ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ ｆｏｒ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｐｈａｓｅ Ｉ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ．Ｉｎｆｌａｍｍ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．２０２０ Ｍａｒ ４；２６（４）：６４３－６５２）に記載されている。
本発明は、新規な医薬化学的アプローチによって開発され、インシリコ、インビトロおよびインビボ技術を使用してスクリーニングされ、ＬＡＮＣＬ２タンパク質に選択的に結合する能力と全身におけるバイオアベイラビリティおよび効力とのバランスを有するものとして得られた化合物を提供する。これらの化合物は、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、炎症性疾患、代謝性疾患および感染症を含むがこれらに限定されない様々な疾患状態において有益な反応をもたらすことができる。
本発明は、式Ｚ－Ｙ－Ｑ－Ｙ’の化合物であって、式中、
Ｚは、以下であり、
Figure 0007430852000001
 Ｙは、以下であり、
Figure 0007430852000002
 Ｑは、ピペラジン－１，４－ジイル、２，５－ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタン－２，５－ジイル、２，５－ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン－２，５－ジイル、１，４－ジアゼパン－１，４－ジイル、ベンゼン－１，４－ジアミン－Ｎ1，Ｎ4－ジイル、エタン－１，２－ジアミン－Ｎ1，Ｎ2－ジイル、Ｎ1，Ｎ2－ジアルキルエタン－１，２－ジアミン－Ｎ1，Ｎ2－ジイル、プロパン－１，３－ジアミン－Ｎ1，Ｎ3－ジイル、Ｎ1，Ｎ3－ジアルキルプロパン－１，３－ジアミン－Ｎ1，Ｎ3－ジイル、１，４－ジアミノアントラセン－９，１０－ジオン－１，４－ジイル、置換ピペラジン－１，４－ジイル、または置換Ｃ６アレーン－１，４－ジアミン－Ｎ1，Ｎ4－ジイルであり、
Ｙ’は、以下であり、
Figure 0007430852000003
 Ａ15とＡ16との間の－－－は、結合であるか、または存在せず、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ6、Ａ8、Ａ9、Ａ10、Ａ11、Ａ12、Ａ13、Ａ17、Ａ18、Ａ19、Ａ20、Ａ21、およびＡ22は、各々独立して、Ｃ（Ｒ3）またはＮである、化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはエステルを提供する。
Ａ5、Ａ7、およびＡ14は、各々独立して、Ｎ（Ｒ3）、Ｃ（Ｒ3）2、Ｏ、またはＳであり、
Ａ15およびＡ16は、－－－が結合であるとき、各々独立して、ＮまたはＣ（Ｒ3）であり、かつ－－－が存在しないとき、各々独立して、Ｎ（Ｒ3）、Ｃ（Ｒ3)２、ＯまたはＳであり、
Ｒ1は、任意選択で１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する任意選択で置換されたアルキレン、任意選択で１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する任意選択で置換されたアルケニレン、任意選択で１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する任意選択で置換されたアルキニレン、酸素原子、硫黄原子、またはＮ（Ｒ4）であり、
Ｒ2は、電子対、水素原子、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、または任意選択で置換された非芳香族複素環式基であり、
Ｒ3は、各々の場合、独立して、水素原子、ハロゲン原子、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボキシ、任意選択で置換されたアルキルオキシ、任意選択で置換されたアルケニルオキシ、任意選択で置換されたアルキニルオキシ、任意選択で置換されたシクロアルキルオキシ、任意選択で置換されたシクロアルケニルオキシ、メルカプト、任意選択で置換されたアルキルチオ、任意選択で置換されたアルケニルチオ、任意選択で置換されたアルキニルチオ、任意選択で置換されたアルキルスルフィニル、任意選択で置換されたアルキルスルホニル、任意選択で置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたシクロアルキルチオ、任意選択で置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意選択で置換されたシクロアルキルスルホニル、任意選択で置換されたシクロアルキルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたシクロアルケニルチオ、任意選択で置換されたシクロアルケニルスルフィニル、任意選択で置換されたシクロアルケニルスルホニル、任意選択で置換されたシクロアルケニルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアミノ、アシル、任意選択で置換されたアルキルオキシカルボニル、任意選択で置換されたアルケニルオキシカルボニル、任意選択で置換されたアルキニルオキシカルボニル、任意選択で置換されたアリールオキシカルボニル、任意選択で置換されたカルバモイル、任意選択で置換されたスルファモイル、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたアリールチオ、任意選択で置換されたアリールスルフィニル、任意選択で置換されたアリールスルホニル、任意選択で置換されたアリールスルホニルオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールチオ、任意選択で置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意選択で置換されたヘテロアリールスルホニル、任意選択で置換されたヘテロアリールスルホニルオキシまたは任意選択で置換された非芳香族複素環式基であり、
Ｒ4は、水素原子、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、アシル、任意選択で置換されたアルキルオキシ、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、または任意選択で置換された非芳香族複素環式基である。
いくつかの変形例では、Ａ1は、Ｃ（Ｒ3）である。いくつかの変形例では、Ａ1は、Ｎである。いくつかの変形例では、Ａ2は、Ｃ（Ｒ3）である。いくつかの変形例では、Ａ2は、Ｎである。いくつかの変形例では、Ａ3は、Ｃ（Ｒ3）である。いくつかの変形例では、Ａ3は、Ｎである。いくつかの変形例では、Ａ4は、Ｃ（Ｒ3）である。いくつかの変形例では、Ａ4は、Ｎである。いくつかの変形例では、Ａ5は、Ｎ（Ｒ3）である。いくつかの変形例では、Ａ5は、Ｏである。いくつかの変形例では、Ａ6は、Ｃ（Ｒ3）である。いくつかの変形例では、Ａ6は、Ｎである。いくつかの変形例では、Ａ1、Ａ2、およびＡ3は、Ｃ（Ｒ3）であり、Ａ5は、Ｎ（Ｒ3）であり、Ａ6は、Ｎである。いくつかの変形例では、Ａ1、Ａ2、Ａ3、およびＡ4は、Ｃ（Ｒ3）であり、Ａ5は、Ｎ（Ｒ3）であり、Ａ6は、Ｎである。
いくつかの変形例では、Ｙは、以下である。
Figure 0007430852000004
いくつかの変形例では、Ａ7は、Ｎ（Ｒ3）である。いくつかの変形例では、Ａ7は、Ｎ（Ｒ3）であり、Ｎ（Ｒ3）中のＲ3は、水素またはハロゲンである。いくつかの変形例では、Ａ7は、Ｏである。いくつかの変形例では、Ａ8は、Ｃ（Ｒ3）である。いくつかの変形例では、Ａ8は、Ｎである。いくつかの変形例では、Ａ9は、Ｃ（Ｒ3）である。いくつかの変形例では、Ａ9は、Ｎである。
いくつかの変形例では、Ｙは、以下である。
Figure 0007430852000005
いくつかの変形例では、Ａ10は、Ｃ（Ｒ3）である。いくつかの変形例では、Ａ10は、Ｎである。いくつかの変形例では、Ａ11は、Ｃ（Ｒ3）である。いくつかの変形例では、Ａ11は、Ｎである。いくつかの変形例では、Ａ12は、Ｃ（Ｒ3）である。いくつかの変形例では、Ａ12は、Ｎである。いくつかの変形例では、Ａ13は、Ｃ（Ｒ3）である。いくつかの変形例では、Ａ13は、Ｎである。いくつかの変形例では、Ａ11、Ａ12、およびＡ13は、Ｃ（Ｒ3）である。いくつかの変形例では、Ａ10は、Ｎであり、Ａ11、Ａ12、およびＡ13は、Ｃ（Ｒ3）である。
いくつかの変形例では、Ｑは、ピペラジン－１，４－ジイルまたは置換ピペラジン－１，４－ジイルである。いくつかの変形例では、Ｑは、ピペラジン－１，４－ジイルである。いくつかの変形例では、Ｑは、置換ピペラジン－１，４－ジイルである。いくつかの変形例では、置換ピペラジン－１，４－ジイルは、以下である。
Figure 0007430852000006
いくつかの変形例では、Ｒ5およびＲ5’の一方または両方は、独立して、ハロゲン原子およびアルキルオキシから独立して選択される置換基で、１～３箇所で任意選択で置換されたアルキル；オキソ；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；ヒドロキシ；ハロゲン原子、ならびにハロゲン原子、アルキル、アルキルオキシ、シアノ、およびニトロから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されたフェニルから独立して選択される置換基で、１～３箇所で任意選択で置換されたアルキルオキシ；ハロゲン原子、アルキル、アルキルオキシ、シアノ、およびニトロから独立して選択される置換基で、１～３箇所で任意選択で置換されたアリールオキシ；メルカプト；アルキルチオ；ハロゲン原子；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アルキルオキシカルボニル；アシル；アルキルスルホニル；任意選択で置換されたアミノ；任意選択で置換されたカルバモイル；ハロゲン原子、アルキル、アルキルオキシ、シアノ、およびニトロから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されたアリール；ハロゲン原子およびアルキルから独立して選択される置換基で、１～３箇所で任意選択で置換されたヘテロアリール；ならびにハロゲン原子およびアルキルから独立して選択される置換基で、１～３箇所で任意選択で置換された非芳香族複素環基である。いくつかの変形例では、Ｒ5およびＲ5’の一方または両方は、独立して、オキソ、ヒドロキシ、または任意選択で置換されたアルキルオキシである。いくつかの変形例では、Ｒ5およびＲ5’の一方または両方は、オキソである。いくつかの変形例では、Ｒ5およびＲ5’は、各々、オキソである。
いくつかの変形例では、Ｙ’は、以下である。
Figure 0007430852000007
いくつかの変形例では、Ａ14は、Ｎ（Ｒ3）である。いくつかの変形例では、Ａ14は、Ｎ（Ｒ3）であり、Ｎ（Ｒ3）中のＲ3は、水素またはハロゲンである。いくつかの変形例では、Ａ14は、Ｏである。いくつかの変形例では、－－－は、結合であり、Ａ15は、Ｃ（Ｒ3）である。いくつかの変形例では、－－－は、結合であり、Ａ15は、Ｎである。いくつかの変形例では、－－－は、結合であり、Ａ16は、Ｃ（Ｒ3）である。いくつかの変形例では、－－－は、結合であり、Ａ16は、Ｎである。いくつかの変形例では、－－－は、存在せず、Ａ15は、Ｃ（Ｒ3）2である。いくつかの変形例では、－－－は、存在せず、Ａ15は、Ｎ（Ｒ3）である。いくつかの変形例では、－－－は、存在せず、Ａ16は、Ｃ（Ｒ3）2である。いくつかの変形例では、－－－は、存在せず、Ａ16は、－Ｃ（Ｈ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－である。いくつかの変形例では、－－－は、存在せず、Ａ16は、Ｎ（Ｒ3）である。いくつかの変形例では、Ａ17は、Ｃ（Ｒ3）である。いくつかの変形例では、Ａ17は、Ｎである。
いくつかの変形例では、Ｙ’は、以下である。
Figure 0007430852000008
いくつかの変形例では、Ａ18は、Ｃ（Ｒ3）である。いくつかの変形例では、Ａ18は、Ｎである。いくつかの変形例では、Ａ19は、Ｃ（Ｒ3）である。いくつかの変形例では、Ａ19は、Ｎである。いくつかの変形例では、Ａ20は、Ｃ（Ｒ3）である。いくつかの変形例では、Ａ20は、Ｎである。いくつかの変形例では、Ａ21は、Ｃ（Ｒ3）である。いくつかの変形例では、Ａ21は、Ｎである。いくつかの変形例では、Ａ22は、Ｃ（Ｒ3）である。いくつかの変形例では、Ａ22は、Ｎである。いくつかの変形例では、Ａ18、Ａ20、およびＡ22は、Ｃ（Ｒ3）である。いくつかの変形例では、Ａ18、Ａ19、Ａ20、Ａ21、およびＡ22は、Ｃ（Ｒ3）である。いくつかの変形例では、Ａ19はＮである。いくつかの変形例では、Ａ21はＮである。いくつかの変形例では、Ａ19およびＡ21の両方はＮである。いくつかの変形例では、Ａ18、Ａ20およびＡ22はＣ（Ｒ3）であり、Ａ19およびＡ21の一方または両方はＮである。いくつかの変形例では、Ａ18、Ａ20およびＡ22はＣ（Ｒ3）であり、Ａ19およびＡ21の両方はＮである。いくつかの変形例では、Ａ20はＣ（Ｒ3）であり、Ａ20のＣ（Ｒ3）上のＲ3は、水素を除く、Ｒ3について本明細書に記載されている任意の置換基である。いくつかの変形例では、Ａ20はＣ（Ｒ3）であり、Ａ20のＣ（Ｒ3）上のＲ3は、水素およびハロゲンを除く、Ｒ3についに本明細書に記載されている任意の置換基である。いくつかの変形例では、Ａ20はＣ（Ｒ3）であり、Ａ20のＣ（Ｒ3）上のＲ3はシアノである。いくつかの変形例ではＡ18、Ａ19、Ａ21、Ａ22は各々ＣＨであり、Ａ20はＣ（Ｒ3）であり、Ａ20のＣ（Ｒ3）上のＲ3はシアノである。
いくつかの変形例では、Ｙ’は、以下である。
Figure 0007430852000009
いくつかの変形例では、Ｒ2は、電子対である。いくつかの変形例では、Ｒ2は、水素原子である。
いくつかの変形例では、Ｒ1は、任意選択で１つまたは２つのヘテロ原子を含有する、任意選択で置換されたアルキレンである。いくつかの変形例では、Ｒ1は、任意選択で置換されたアルキレンである。いくつかの変形例では、Ｒ1は、任意選択で置換されたＣ１、Ｃ２、またはＣ３アルキレンである。いくつかの変形例では、Ｒ1は、非置換Ｃ１、Ｃ２、またはＣ３アルキレンである。いくつかの変形例では、Ｒ1は、非置換Ｃ１アルキレンである。いくつかの変形例では、Ｒ1は、１つ以上のアルキル基で置換されたＣ１、Ｃ２、またはＣ３アルキレンである。いくつかの変形例では、Ｒ1は、１つまたは２つのアルキル基で置換されたＣ１アルキレンである。いくつかの変形例では、Ｒ1は、２つのアルキル基で置換されたＣ１アルキレンである。
いくつかの変形例では、Ｚ－Ｙ－Ｑ－Ｙ’は、以下である。
Figure 0007430852000010
いくつかの変形例では、Ｚ－Ｙ－Ｑ－Ｙ’は、以下であり、
Figure 0007430852000011
 Ｑは、ピペラジン－１，４－ジイルまたは置換ピペラジン－１，４－ジイルであり、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ11、Ａ12、Ａ13、Ａ18、Ａ20、およびＡ22は、Ｃ（Ｒ3）であり、Ａ5は、Ｎ（Ｒ3）であり、Ａ6およびＡ10は、Ｎであり、Ｒ1は、任意選択で置換されたアルキレンである。
いくつかの変形例では、Ｒ3は各々の場合、別段の定義がない限り、独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシル、アセチル、トリフルオロメチル、アミノ、シクロアルキル、非芳香族複素環基、アリールまたはヘテロアリールである。
いくつかの変形例では、化合物は、以下から選択されるか、
Figure 0007430852000012
 または前述のいずれかの塩もしくはエステルである。
上記のまたは本明細書の他の部分に記載されている任意の変形例は、上記のまたは本明細書の他の部分に記載されている任意の１つ以上の他の相互に排他的でない変形例と組み合わせることができる。
本発明は、本明細書に記載の化合物のうちのいずれか１つ以上を用いて動物の状態を治療する方法を提供する。この方法は、有効量の本明細書に記載の化合物のうちの１つ以上を動物に投与することを含み得る。有効量とは、動物の状態を治療するのに有効な量である。状態は、本明細書に記載の状態のいずれか１つ以上を含むことができる。いくつかの変形例では、状態は自己免疫疾患を含む。いくつかの変形例では、状態は炎症性疾患を含む。いくつかの変形例では、状態は慢性炎症性疾患を含む。いくつかの変形例では、状態は潰瘍性大腸炎および／またはクローン病などの炎症性腸疾患を含む。いくつかの変形例では、状態は糖尿病を含む。いくつかの変形例では、状態は感染症を含む。いくつかの変形例では、状態は全身性エリテマトーデスなどの狼瘡を含む。いくつかの変形例では、状態はシェーグレン症候群を含む。いくつかの変形例では、状態は関節リウマチを含む。いくつかの変形例では、状態は１型糖尿病を含む。いくつかの変形例では、状態は、インフルエンザ、ジカウイルス感染症およびコロナウイルス感染症などのウイルス性疾患を含む。いくつかの変形例では、状態は非アルコール性脂肪性肝炎を含む。
いくつかの変形例では、状態は、過剰増殖性障害、先天性代謝異常、慢性免疫代謝性疾患、臓器移植拒絶および／または慢性疼痛を含む。いくつかの変形例では、過剰増殖性障害は、がんを含む。いくつかの変形例では、がんは、消化管のがんを含む。いくつかの変形例では、消化管のがんは、大腸がんを含む。いくつかの変形例では、過剰増殖性障害は、家族性大腸腺腫症を含む。いくつかの変形例では、先天性代謝異常は、グリコーゲン蓄積症を含む。いくつかの変形例では、グリコーゲン蓄積症は、アンデルセン病を含む。いくつかの変形例では、慢性免疫代謝性疾患は、心血管疾患を含む。いくつかの変形例では、心血管疾患は、アテローム性動脈硬化を含む。いくつかの変形例では、慢性免疫代謝性疾患は、高血圧を含む。いくつかの変形例では、自己免疫疾患は、がん免疫療法誘導性自己免疫疾患を含む。いくつかの変形例では、がん免疫療法誘導性自己免疫疾患は、がん免疫療法誘導性リウマチ性疾患を含む。いくつかの変形例では、炎症性障害は、急性結腸憩室炎を含む。いくつかの変形例では、炎症性障害は、消化管の放射線誘導性炎症を含む。いくつかの変形例では、消化管の放射線誘導性炎症は、放射線直腸炎、放射線腸炎、および放射線直腸Ｓ状結腸炎のうちの少なくとも１つを含む。いくつかの変形例では、慢性疼痛は、線維筋痛を含む。
本発明はまた、本明細書に記載の化合物を用いて、前駆細胞から調製細胞を生成する方法を提供する。この方法は、前駆細胞を、本明細書に記載の化合物のうちの１つ以上とインビトロで接触させて、調製細胞を生成することを含み得る。前駆細胞は、前駆細胞に対する調製細胞における化合物依存的な差異を誘導するのに有効な量および時間で、化合物と接触させることができる。いくつかの変形例では、接触は、前駆細胞を、化合物と、オールトランスレチノイン酸、ＴＧＦ－β、ホルボールミリステートアセテート、イオノマイシン、ラパマイシンおよびＩＬ－２のうちの１つ以上を含む薬剤と、に接触させることを含む。いくつかの変形例では、前駆細胞は、免疫細胞を含む。いくつかの変形例では、前駆細胞は、白血球を含む。いくつかの変形例では、前駆細胞は、末梢血単核球および固有層単核球からなる群から選択された細胞を含む。いくつかの変形例では、前駆細胞は、Ｔ細胞を含む。いくつかの変形例では、前駆細胞は、ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞を含む。いくつかの変形例では、調製細胞は、Ｔｒｅｇ細胞を含む。いくつかの変形例では、調製細胞は、前駆細胞から分化したものである。いくつかの変形例では、化合物依存的な差異は、調製細胞における前駆細胞に対する遺伝子発現における差異を含む。いくつかの変形例では、化合物依存的な差異は、ＩＬ－１０もしくはそのオーソログの発現の増加、ＦＯＸＰ３もしくはそのオーソログの発現の増加、ＴＮＦαもしくはそのオーソログの発現の減少、ＩＦＮγもしくはそのオーソログの発現の減少、Ｔｂｅｔもしくはそのオーソログの発現の減少、Ｌａｇ３もしくはそのオーソログの発現の増加、Ｓｏｃｓ２もしくはそのオーソログの発現の増加、Ｉｒｆ７もしくはそのオーソログの発現の増加、Ｐ２ｒｘ７もしくはそのオーソログの発現の増加、Ｃａｐｎ３もしくはそのオーソログの発現の増加、Ｉｋｚｆ２もしくはそのオーソログの発現の増加、Ｓｔａｔ５ａもしくはそのオーソログの発現の増加、Ｐｔｅｎもしくはそのオーソログの発現の増加、Ｆｏｘｏ１もしくはそのオーソログの発現の増加、Ｐｈｌｐｐ１もしくはそのオーソログの発現の増加、ＳＴＡＴ５ａもしくはそのオーソログのリン酸化の増加、ＦＯＸＯ１リン酸化もしくはそのオーソログの増加、およびピルビン酸キナーゼ活性の増加のうちの少なくとも１つを含む。
本発明はまた、前駆細胞を本明細書に記載の化合物のうちの１つ以上とインビトロで接触させて、調製細胞を生成することにより生成される、単離された細胞を提供する。
本発明はまた、本明細書に記載される調製細胞を用いて動物の状態を治療する方法を提供する。この方法は、調製細胞を、状態を治療するのに十分な量で動物に投与することを含む。状態は、上記または本明細書の他の部分に記載された任意の状態を含むことができる。
本発明の目的および利点は、添付の図面と併せてなされる本発明の好ましい実施形態の以下の詳細な説明からより完全に明らかになるであろう。
図１Ａ～１Ｃ。選択された化合物のＬＡＮＣＬ２への結合のコンピュータによる予測（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）。 １０および４０ｍｇ／ｋｇのＢＴ－６３の経口投与後の薬物動態。 ＣＤ４＋脾細胞におけるＢＴ－６３活性の免疫学的検証。ＩＦＮγ＋、ＴＮＦα＋、およびＩＬ１０＋ＦＯＸＰ３＋ＣＤ４＋のＴ細胞のパーセンテージを、野生型およびＬＡＮＣＬ２欠損細胞において、０．１、１および１０μＭの濃度のＢＴ－６３で細胞をインビトロ処置した後、フローサイトメトリーによって測定した。統計的有意性（ｐ＜０．０５）をアスタリスクで示す。 図４Ａおよび４Ｂ。ＣＤ４＋脾細胞における化合物の活性。ＩＦＮγ＋、およびＦＯＸＰ３＋ＣＤ４＋のＴ細胞のパーセンテージを、０．１、１および１０μＭの濃度のＢＴ－６３およびＢＴ－６２で細胞をインビトロ処置した後、フローサイトメトリーによって測定した（図４Ａ）。ＩＦＮγ＋、およびＴＮＦ＋ＣＤ４＋のＴ細胞のパーセンテージを、０．１μＭの濃度でＢＴ－１０４－Ａ、ＢＴ－１０４－ＢおよびＢＴ－１０４－Ｃで細胞をインビトロ処理した後、フローサイトメトリーによって測定した（図４Ｂ）。統計的有意性（ｐ＜０．０５）をアスタリスクで示す。 Ｔ１ＤのＮＯＤモデルにおけるＢＴ－６３の有効性。ビヒクルまたは１日当たり１０もしくは２０ｍｇ／ｋｇのＢＴ－６３で処理されたＮＯＤマウスにおける、血糖および高血糖の割合の週ごとのモニタリングを示す。 １型糖尿病（Ｔ１Ｄ）のＮＯＤモデルにおけるインビボでのＢＴ－６３の免疫的効果。ビヒクルまたは１０もしくは２０ｍｇ／ｋｇのＢＴ－６３による毎日の経口処理による、脾臓ＩＬ１０産生細胞の、ＩＦＮγ産生細胞、脾臓ＢＣＬ６＋ＩＬ２１＋ＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞およびＣＤ４＋ＰＤ１＋Ｔ細胞に対する、２１週目における比率を示す。 Ｔ１ＤのＮＯＤモデルにおけるＢＴ－６３の血漿中バイオマーカー評価。ビヒクルまたは１０もしくは２０ｍｇ／ｋｇのＢＴ－６３の毎日の経口処理による、２１週目におけるＣ－ペプチド、ＨｂＡ１ｃ、ＭＣＰ－１およびＴＮＦの血漿中濃度を示す。 ＳＬＥのＴＬＲ７／９誘導モデルにおけるＢＴ－６３の有効性。ビヒクルまたは２０ｍｇ／ｋｇＢＴ－６３による２週間の経口処理後の、二本鎖ＤＮＡ、尿中アルブミンレベル、脾臓ＣＤ８＋ＩＦＮγ＋およびＩＬ６＋ＣＤ４５＋細胞、に対する血漿中抗体を示す。 ＩＢＤのＭＤＲ１ａ－／－モデルにおけるＢＴ－６３の有効性。ビヒクルまたは２０ｍｇ／ｋｇＢＴ－６３による４週間の経口処理後の、結腸の粘膜固有層中のＴｈ１、Ｔｈ１７、ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋ＣＤ４＋Ｔｒｅｇｓおよび好中球を示す。 ＢＴ－６３で処理されたＭｄｒ１ａ－／－マウスの全身性炎症の軽減。ビヒクルまたは２０ｍｇ／ｋｇＢＴ－６３による４週間の経口処理後の、脾臓Ｔｈ１およびＣＤ２５＋Ｔｒｅｇｓを示す。 インフルエンザＡ型ウイルス感染のマウスモデルにおけるＢＴ－６３の有効性。ビヒクルまたは２０ｍｇ／ｋｇＢＴ－６３による毎日の経口処理による、インフルエンザＡ（Ｈ１Ｎ１）感染後１２日にわたる生存率および疾患活性指数を示す。 ＢＴ－６３による、Ａ型インフルエンザ感染に対する肺免疫応答の調節。ビヒクルまたは２０ｍｇ／ｋｇのＢＴ－６３による毎日の経口処理による、感染後１２日目の肺ＩＬ１０＋ＣＤ８＋Ｔ細胞、肺胞マクロファージ、ＣＤ４＋ＴＮＦ＋Ｔ細胞および好中球を示す。 ＳＬＥのＮＺＢ／ＷＦ１モデルにおけるＢＴ－６３の有効性。１２週間のビヒクルまたは２０ｍｇ／ｋｇのＢＴ－６３処理による、ベースラインからの体重変化を示す。ビヒクルまたはＢＴ－６３（２０ｍｇ／ｋｇ）による１２週間の経口処理後の、尿タンパクスコア、血漿抗ｄｓＤＮＡ抗体および血漿中ＩＦＮ－α濃度を示す。 ＮＺＢ／ＷＦ１モデルにおけるＢＴ－６３に対する免疫応答。ビヒクルまたはＢＴ－６３（２０ｍｇ／ｋｇ）による１２週間の経口処理後の、脾臓ＣＤ１９＋ＩｇＤ＋ＩｇＭlo濾胞Ｂ細胞、ＣＤ１３８hiＣＤ１９loＭＨＣＩＩlo形質細胞、ＣＸＣＲ３＋形質細胞、ＩＬ６＋ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１１ｃ＋骨髄細胞、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋Ｔｒｅｇｓ、ＣＤ４＋ＩＬ２１＋ＢＣＬ６＋濾胞ヘルパーＴ細胞を示す。 ＬＡＮＣＬ２に結合し、本明細書に記載の任意の方法で使用することができる、本発明のさらなる例示的化合物（ＢＴ－１０４－Ａ、ＢＴ－１０４－Ｂ、ＢＴ－１０４－Ｃ）。ＢＴ－６３のピペラジンの、ＢＴ－１０４－Ａに存在するピペラジン－２，６－ジオンへの変換、または、ＢＴ－６３へのＢＴ－１０４－ＢもしくはＢＴ－１０４－Ｃに存在するｇｅｍ－ジメチルまたはニトリル基の付加は、それぞれ、ＢＴ－６３のメチレン基の酵素的代謝に対する耐性を改善することにより、標的化合物の全身半減期を改善するのに役立つ。 図１６Ａおよび１６Ｂ。非アルコール性脂肪性肝炎のＣＣｌ4モデルにおける、ＢＴ－１０４－Ｂの有効性のインビボ検証。ビヒクルおよびＢＴ－１０４－Ｂ（２０ｍｇ／ｋｇ）処理マウスへの、四塩化炭素の隔週での４週間の注射後の肝臓重量（図１６Ａ）および線維症スコア（図１６Ｂ）を示す。統計的有意性（Ｐ＜０．０５）をアスタリスクで示す。 図１７Ａ～１７Ｃ。関節炎のコラーゲン誘導モデルにおけるＢＴ－１０４－Ｂの有効性のインビボ検証。ビヒクルまたはＢＴ－１０４－Ｂ（２０ｍｇ／ｋｇ）による４週間の毎日の経口処理後における、コラーゲン誘導関節炎マウスの脾臓におけるＩＬ１７＋（図１７Ａ）、ＩＦＮγ＋ＣＤ４＋Ｔ細胞（図１７Ｂ）およびＴＮＦ＋ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１１ｃ＋骨髄細胞（図１７Ｃ）のパーセンテージを示す。統計的有意性（Ｐ＜０．０５）はアスタリスクでマークされている。 図１８Ａ～１８Ｃ。ＳＬＥのＮＺＢ／Ｗ Ｆ１モデルにおけるＢＴ－１０４－Ｂの有効性のインビボ検証。ビヒクルまたはＢＴ－１０４－Ｂ（２０ｍｇ／ｋｇ）による１２週間の毎日の経口処理後の、ＮＺＢ／ＷＦ１マウスの脾臓における、ＩＬ１７＋（図１８Ａ）、ＩＬ２１＋（図１８Ｂ）、およびＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋ＣＤ４＋Ｔ細胞（図１８Ｃ）のパーセンテージを示す。統計的有意性（Ｐ＜０．０５）をアスタリスクで示す。
特に明記しない限り、本出願全体を通して以下の定義が使用される。
分散分析（ＡＮＯＶＡ）：データセット内の全体的な変動を、変動の要因に基づいて特定の構成要素に分割するための算術プロセス。これは、治療群間の数値的差異が統計的に有意であるかどうかを判断するために使用されている。
共役ジエン：単結合で分離された２つの二重結合を含有する分子。
エナンチオマー：光学異性体；偏向の平面を時計回り（＋）または反時計回り（－）に回転させる能力に基づく分子の化学的分類。
実質的に純粋：少なくとも９０重量％、好ましくは少なくとも９５重量％、例えば少なくとも９８重量％、９９重量％または約１００重量％の純度を有すること。
ＩＢＤ：炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、消化管のすべてまたは一部の慢性炎症を伴う。ＩＢＤには、主に潰瘍性大腸炎およびクローン病が含まれる。どちらも通常、重度の下痢、疼痛、倦怠感、および体重減少を伴う。ＩＢＤは衰弱をもたらす可能性があり、時には生命を脅かす合併症を引き起こす。
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）：ＵＣは、大腸（結腸）および直腸の最も内側の内層に長期にわたる炎症およびただれ（潰瘍）を引き起こすＩＢＤである。
クローン病：クローン病は、消化管の内層の炎症を引き起こすＩＢＤである。クローン病では、炎症が患部組織の奥深くまで広がることが多い。炎症は、消化管の様々な領域（大腸、小腸、またはその両方）に関与し得る。
ＩＬ－１０：ヒトサイトカイン合成阻害因子（ＣＳＩＦ）としても知られるインターロイキン－１０（ＩＬ－１０）は、抗炎症性サイトカインである。ヒトにおいて、ＩＬ－１０は、ＩＬ１０遺伝子によってコードされている。
ＦＯＸＰ３：ｓｃｕｒｆｉｎとしても知られるＦＯＸＰ３（フォークヘッドボックスＰ３）は、免疫系の応答に関与するタンパク質である。ＦＯＸタンパク質ファミリーのメンバーであるＦＯＸＰ３は、制御性Ｔ細胞の発達および機能においてマスターレギュレーター（転写因子）として機能していると考えられる。
ＴＮＦ－α：腫瘍壊死因子（ＴＮＦ、カケキシン、またはカケクチン、以前は腫瘍壊死因子αまたはＴＮＦαとして知られていた）は、全身性炎症に関与するサイトカインであり、急性期反応を刺激するサイトカイン群のメンバーである。
ＭＣＰ１：単球走化性タンパク質－１。冠状動脈バイパス手術を受けている患者の内皮細胞、マクロファージ、および血管平滑筋細胞に見られる、アテローム性動脈硬化病変の発症に重要なＣＣサイトカインの古い用語。現在、正式に推奨されている用語はケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフ）リガンド２である。
インターフェロンガンマ：インターフェロンガンマは、炎症誘導性の二量体化可溶性サイトカインであり、インターフェロンのＩＩ型クラスの唯一のメンバーである。
白血球浸潤：白血球浸潤は、修復プロセスを開始するために、損傷した組織に白血球を移動または浸潤させるプロセスを指す。
１型糖尿病：膵島内のインスリン産生ベータ細胞の免疫学的破壊の結果として膵臓がインスリンをほとんどまたはまったく産生しない慢性状態として特徴づけられる自己免疫疾患。インスリン欠乏症は慢性高血糖を引き起こし、臓器の損傷、寿命の短縮、生活の質の低下を引き起こす可能性がある。この疾患は、若年性糖尿病またはインスリン依存性糖尿病とも呼ばれる。
全身性エリテマトーデス：免疫系が核抗原に応答して免疫複合体を形成し、皮膚、関節、腎臓、脳、心臓、心臓血管系、他の臓器を含む複数の臓器系に凝集または損傷を与える可能性がある自己免疫疾患。
「ハロゲン原子」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を指す。フッ素原子、塩素原子および臭素原子が好ましい。
「ヘテロ原子」という用語は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子を指す。
「アルキル」という用語は、１～８個の炭素原子を有する一価の直鎖状または分岐鎖状の炭化水素基を含む。例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどが挙げられる。Ｃ１～Ｃ６アルキルが好ましい。Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ３アルキルがさらに好ましい。炭素数が指定される場合は、それはその炭素数の範囲内の「アルキル」を意味する。
「アルケニル」という用語は、２～８個の炭素原子および１つ以上の二重結合を有する一価の直鎖状または分岐鎖状の炭化水素基を含む。例としては、ビニル、アリル、１－プロペニル、２－ブテニル、２－ペンテニル、２－ヘキセニル、２－ヘプテニル、２－オクテニルなどが挙げられる。Ｃ２～Ｃ６アルケニルが好ましい。Ｃ２～Ｃ４アルケニルがさらに好ましい。
「アルキニル」という用語は、２～８個の炭素原子および１つ以上の三重結合を有する一価の直鎖状または分岐鎖状の炭化水素基を含む。例としては、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、２－ブチニル、２－ペンチニル、２－ヘキシニル、２－ヘプチニル、２－オクチニルなどが挙げられる。Ｃ２～Ｃ６アルキニルが好ましい。Ｃ２～Ｃ４アルキニルがさらに好ましい。
「シクロアルキル」という用語は、３～８個の炭素原子を有するシクロアルキルを含む。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルが好ましい。
「シクロアルケニル」という用語は、３～８個の炭素原子を有するシクロアルケニルを含む。例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロセンチルなどが挙げられる。Ｃ３～Ｃ６シクロアルケニルが好ましい。
「アルキルオキシ」という用語は、酸素原子が本明細書に記載の１つの「アルキル」で置換されている基を含む。例としては、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ－ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ－ブチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ、ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、２－ペンチルオキシ、３－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、２－ヘキシルオキシ、３－ヘキシルオキシ、ｎ－ヘプチルオキシｎ－オクチルオキシなどが挙げられる。Ｃ１～Ｃ６アルキルオキシが好ましい。Ｃ１～Ｃ４アルキルオキシまたはＣ１～Ｃ３アルキルオキシがさらに好ましい。炭素数が指定される場合は、それはその炭素数の範囲内の「アルキルオキシ」を意味する。
「アルケニルオキシ」という用語は、酸素原子が本明細書に記載の１つの「アルケニル」で置換されている基を含む。例としては、ビニルオキシ、アリルオキシ、１－プロペニルオキシ、２－ブテニルオキシ、２－ペンテニルオキシ、２－ヘキセニルオキシ、２－ヘプテニルオキシ、２－オクテニルオキシなどが挙げられる。Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシが好ましい。さらに、Ｃ２～Ｃ４アルケニルオキシがさらに好ましい。炭素数が指定される場合は、それはその炭素数の範囲内の「アルケニルオキシ」を意味する。
「アルキニルオキシ」という用語は、酸素原子が本明細書に記載の１つの「アルキニル」で置換されている基を含む。例としては、エチニルオキシ、１－プロピニルオキシ、２－プロピニルオキシ、２－ブチニルオキシ、２－ペンチニルオキシ、２－ヘキシニルオキシ、２－ヘプチニルオキシ、２－オクチニルオキシなどが挙げられる。Ｃ２～Ｃ６アルキニルオキシが好ましい。Ｃ２～Ｃ４アルキニルオキシがさらに好ましい。炭素数が指定される場合は、それはその炭素数の範囲内の「アルキニルオキシ」を意味する。
「シクロアルキルオキシ」という用語は、酸素原子が本明細書に記載の１つの「シクロアルキル」で置換されている基を含む。例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、およびシクロオクチルオキシが挙げられる。Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルオキシが好ましい。炭素数が指定される場合は、それはその炭素数の範囲内の「シクロアルキルオキシ」を意味する。
「シクロアルケニルオキシ」という用語は、酸素原子が本明細書に記載の１つの「シクロアルケニル」で置換されている基を含む。例としては、シクロプロペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ、シクロヘプテニルオキシ、およびシクロオクテニルオキシが挙げられる。Ｃ３～Ｃ６シクロアルケニルオキシが好ましい。炭素数が指定される場合は、それはその炭素数の範囲内の「シクロアルケニルオキシ」を意味する。
「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子が本明細書に記載の１つの「アルキル」で置換されている基を含む。例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ｎ－ペンチルチオ、イソペンチルチオ、２－ペンチルチオ、３－ペンチルチオ、ｎ－ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、２－ヘキシルチオ、３－ヘキシルチオ、ｎ－ヘプチルチオ、ｎ－オクチルチオなどが挙げられる。Ｃ１～Ｃ６アルキルチオが好ましい。Ｃ１～Ｃ４アルキルチオがさらに好ましい。炭素数が指定される場合は、それはその炭素数の範囲内の「アルキルチオ」を意味する。
「アルケニルチオ」という用語は、硫黄原子が本明細書に記載の１つの「アルケニル」で置換されている基を含む。例としては、ビニルチオ、アリルチオ、１－プロペニルチオ、２－ブテニルチオ、２－ペンテニルチオ、２－ヘキセニルチオ、２－ヘプテニルチオ、２－オクテニルチオなどが挙げられる。Ｃ２～Ｃ６アルキルチオが好ましい。Ｃ２～Ｃ４アルキルチオがさらに好ましい。炭素数が指定される場合は、それはその炭素数の範囲内の「アルケニルチオ」を意味する。
「アルキニルチオ」という用語は、硫黄原子が本明細書に記載の１つの「アルキニル」で置換されている基を含む。例としては、エチニルチオ、１－プロピニルチオ、２－プロピニルチオ、２－ブチニルチオ、２－ペンチニルチオ、２－ヘキシニルチオ、２－ヘプチニルチオ、２－オクチニルチオなどが挙げられる。Ｃ２～Ｃ６アルキニルチオが好ましい。Ｃ２～Ｃ４アルキニルチオがさらに好ましい。炭素数が指定される場合は、それはその炭素数の範囲内の「アルキニルチオ」を意味する。
「アルキルスルフィニル」という用語は、スルフィニルが本明細書に記載の１つの「アルキル」で置換されている基を含む。例としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ－プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ－ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ－ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル、ｎ－ペンチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル、２－ペンチルスルフィニル、３－ペンチルスルフィニル、ｎ－ヘキシル３－ヘキシルスルフィニル、ｎ－ヘプチルスルフィニル、ｎ－オクチルスルフィニルなどが挙げられる。Ｃ１～Ｃ６アルキルスルフィニルが好ましい。Ｃ１～Ｃ４アルキルスルフィニルがさらに好ましい。
「アルキルスルホニル」という用語は、スルホニルが本明細書に記載の１つの「アルキル」で置換されている基を含む。例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ－プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ－ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル、ｎ－ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、２－ペンチルスルホニル、３－ペンチルスルホニル、ｎ－ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、２－ヘキシルスルホニル、３－ヘキシルスルホニル、ｎ－ヘプチルスルホニル、ｎ－オクチルスルホニルなどが挙げられる。Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルが好ましい。Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニルがさらに好ましい。
「アルキルスルホニルオキシ」という用語は、酸素原子が本明細書に記載の１つの「アルキルスルホニル」で置換されている基を含む。例としては、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、ｎ－プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、ｎ－ブチルスルホニルオキシ、イソブチルスルホニルオキシ、ｓｅｃ－ブチルスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルオキシ、ｎ－ペンチルスルホニルオキシ、イソペンチルスルホニルオキシ、２－ペンチルスルホニルオキシ、３－ペンチルスルホニルオキシ、ｎ－ヘキシルスルホニルオキシ、イソヘキシルスルホニルオキシ、２－ヘキシルスルホニルオキシ、３－ヘキシルスルホニルオキシ、ｎ－ヘプチルスルホニルオキシ、ｎ－オクチルスルホニルオキシなどが挙げられる。Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルが好ましい。Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニルがさらに好ましい。
「シクロアルキルチオ」という用語は、硫黄原子が本明細書に記載の１つの「シクロアルキル」で置換されている基を含む。例としては、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロヘプチルチオ、シクロオクチルチオなどが挙げられる。Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルチオが好ましい。炭素数が指定される場合は、それはその炭素数の範囲内の「シクロアルキルチオ」を意味する。
「シクロアルキルスルフィニル」という用語は、スルフィニルが本明細書に記載の１つの「シクロアルキル」で置換されている基を含む。例としては、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニル、シクロヘプチルスルフィニル、およびシクロオクチルスルフィニルが挙げられる。好ましくは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルスルフィニルである。
「シクロアルキルスルホニル」という用語は、スルホニルが本明細書に記載の１つの「シクロアルキル」で置換されている基を含む。例としては、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘプチルスルホニル、およびシクロオクチルスルホニルが挙げられる。Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルスルホニルが好ましい。
「シクロアルキルスルホニルオキシ」という用語は、酸素原子が本明細書に記載の１つの「シクロアルキルスルホニル」で置換されている基を含む。例としては、シクロプロピルスルホニルオキシ、シクロブチルスルホニルオキシ、シクロペンチルスルホニルオキシ、シクロヘキシルスルホニルオキシ、シクロヘプチルスルホニルオキシ、およびシクロオクチルスルホニルオキシが挙げられる。Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルスルホニルオキシが好ましい。
「シクロアルケニルチオ」という用語は、硫黄原子が本明細書に記載の１つの「シクロアルケニル」で置換されている基を含む。例としては、シクロプロペニルチオ、シクロブテニルチオ、シクロペンテニルチオ、シクロヘキセニルチオ、シクロヘプテニルチオ、およびシクロオクテニルチオが挙げられる。Ｃ３～Ｃ６シクロアルケニルチオが好ましい。炭素数が指定される場合は、それはその炭素数の範囲内の「シクロアルケニルチオ」を意味する。
「シクロアルケニルスルフィニル」という用語は、スルフィニルが本明細書に記載の１つの「シクロアルケニル」で置換されている基を含む。例としては、シクロプロペニルスルフィニル、シクロブテニルスルフィニル、シクロペンテニルスルフィニル、シクロヘキセニルスルフィニル、シクロヘプテニルスルフィニル、およびシクロオクテニルスルフィニルが挙げられる。Ｃ３～Ｃ６シクロアルケニルスルフィニルが好ましい。
「シクロアルケニルスルホニル」という用語は、スルホニルが本明細書に記載の１つの「シクロアルケニル」で置換されている基を含む。例としては、シクロプロペニルスルホニル、シクロブテニルスルホニル、シクロペンテニルスルホニル、シクロヘキセニルスルホニル、シクロヘプテニルスルホニル、およびシクロオクテニルスルホニルが挙げられる。好ましくは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルケニルスルホニルが好ましい。
「シクロアルケニルスルホニルオキシ」という用語は、酸素原子が本明細書に記載の１つの「シクロアルケニルスルホニル」で置換されている基を含む。例としては、シクロプロペニルスルホニルオキシ、シクロブテニルスルホニルオキシ、シクロペンテニルスルホニルオキシ、シクロヘキセニルスルホニルオキシ、シクロヘプテニルスルホニルオキシ、およびシクロオクテニルスルホニルオキシが挙げられる。Ｃ３～Ｃ６シクロアルケニルスルホニルオキシが好ましい。
「アルキルオキシカルボニル」という用語は、カルボニルが本明細書に記載の１つの「アルキルオキシ」で置換されている基を含む。例としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ－プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｎ－ブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、およびｎ－ペンチルオキシカルボニルが挙げられる。Ｃ１～Ｃ６またはＣ１～Ｃ４アルキルオキシカルボニルが好ましい。Ｃ１～Ｃ２アルキルオキシカルボニルがさらに好ましい。
「アルケニルオキシカルボニル」という用語は、カルボニルが本明細書に記載の１つの「アルケニルオキシ」で置換されている基を含む。例としては、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１－プロペニルオキシカルボニル、２－ブテニルオキシカルボニル、および２－ペンテニルオキシアルコキシが挙げられる。Ｃ２～Ｃ６またはＣ２～Ｃ４アルキルオキシカルボニルが好ましい。
「アルキニルオキシカルボニル」という用語は、カルボニルが本明細書に記載の１つの「アルキニルオキシ」で置換されている基を含む。例としては、エチニルオキシカルボニル、１－プロピニルオキシカルボニル、２－プロピニルオキシカルボニル、２－ブチニルオキシアルゴン、および２－ペンチニルオキシカルボニルが挙げられる。Ｃ２～Ｃ６またはＣ２～Ｃ４アルキニルオキシカルボニルが好ましい。
「アシル」という用語は、アルキルの一部が本明細書に記載の「アルキル」であるアルキルカルボニル、アルケニルの一部が本明細書に記載の「アルケニル」であるアルケニルカルボニル、アルキニルの一部が本明細書に記載の「アルキニル」であるアルキニルカルボニル、シクロアルキルの一部が本明細書に記載の「シクロアルキル」であるシクロアルキルカルボニル、アリールの一部が本明細書に記載の「アリール」であるアリールカルボニル、ヘテロアリールの一部が本明細書に記載の「ヘテロアリール」であるヘテロアリールカルボニル、および非芳香族複素環基の一部が本明細書に記載の「非芳香族複素環基」である非芳香族複素環式カルボニルを含む。「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」および「非芳香族複素環式基」は各々、本明細書に記載の「任意選択で置換されたアルキル」、「任意選択で置換されたアルケニル」、「任意選択で置換されたアルキニル」、「任意選択で置換されたシクロアルキル」、「任意選択で置換されたアリール」、「任意選択で置換されたヘテロアリール」、および「任意選択で置換された非芳香族複素環式基」」に例示される置換基で置換され得る。アシル基の例としては、アセチル、プロピオニル、ブチロイル、シクロヘキシルカルボニル、ベンゾイル、ピリジンカルボニルなどが挙げられる。
「任意選択で置換されたアミノ」という用語は、１つまたは２つの本明細書に記載の「アルキル」、本明細書に記載の「アルケニル」、本明細書に記載の「アルキニル」、本明細書に記載の「シクロアルキル」、本明細書に記載の「シクロアルキニル」、本明細書に記載の「アリール」、本明細書に記載の「ヘテロアリール」、本明細書に記載の「アシル」、本明細書に記載の「アルキルオキシカルボニル」、本明細書に記載の「アルケニルオキシカルボニル」、本明細書に記載の「アルキニルオキシカルボニル」、本明細書に記載の「アルキルスルホニル」、「アルケニルスルホニル」、「アルキニルスルホニル」、「アリールスルホニル」および／または「ヘテロアリールスルホニル」で置換され得るアミノ基を含む。任意選択で置換されたアミノ基の例としては、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルオキシカルボニルアミノ、およびメタンスルホニルアミノが挙げられる。アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、およびメタンスルホニルアミノが好ましい。
「任意選択で置換されたカルバモイル」という用語は、任意選択で置換されたアミノの一部が本明細書に記載される「任意選択で置換されたアミノ」であるアミノカルボニル基を含む。任意選択で置換されたカルバモイル基の例としては、カルバモイル、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバモイル、Ｎ－フェニルカルバモイル、Ｎ－ベンジルカルバモイル、Ｎ－アセチルカルバモイル、およびＮ－メチルスルホニルカルバモイルが挙げられる。カルバモイル、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル、およびＮ－メチルスルホニルカルバモイル等が好ましい。
「任意選択で置換されたスルファモイル」という用語は、任意選択で置換されたアミノの一部が本明細書に記載される「任意選択で置換されたアミノ」であるアミノスルホニル基を含む。任意選択で置換されたスルファモイル基の例としては、スルファモイル、Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジエチルスルファモイル、Ｎ－フェニルスルファモイル、Ｎ－ベンジルスルファモイル、Ｎ－アセチルスルファモイル、およびＮ－メチルスルホニルスルファモイル等が挙げられる。スルファモイル、Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル、およびＮ－メチルスルホニルスルファモイル等が好ましい。
「アルキレン」という用語は、１～８個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基を意味する。例としては、メチレン、エチレン、１－メチルエチレン、トリメチレン、１－メチルトリメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどが挙げられる。Ｃ１～Ｃ４またはＣ１～３アルキレンが好ましい。Ｃ１～Ｃ２アルキレンがさらに好ましい。
「アリール」という用語は、芳香族単環式または芳香族縮合環式の炭化水素を含む。それは、本明細書に記載の「シクロアルキル」、本明細書に記載の「シクロアルケニル」、または本明細書に記載の「非芳香族複素環基」と任意の可能な位置で縮合することができる。単環および縮合環のいずれも、任意の位置で置換することができる。例としては、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、アントリル、テトラヒドロナフチル、１，３－ベンゾジオキソリル、１，４－ベンゾジオキサニルなどが包含される。フェニル、１－ナフチル、および２－ナフチルが好ましい。フェニルがさらに好ましい。
「非芳香族複素環」という用語は、酸素、硫黄および窒素原子から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、５～７員の非芳香族複素環、またはかかる環を２つ以上縮合させることによって形成される多環を含む。例としては、ピロリジニル（例えば１－ピロリジニル、２－ピロリジニル）、ピロリニル（例えば３－ピロリニル）、イミダゾリジニル（例えば２－イミダゾリジニル）、イミダゾリニル（例えばイミダゾリニル）、ピラゾリジニル（例えば１－ピラゾリジニル、２－ピラゾリジニル）、ピラゾリニル（例えばピラゾリニル）、ピペリジル（例えばピペリジノ、２－ピペリジル）、ピペラジニル（例えば１－ピペラジニル）、インドリニル（例えば１－インドリニル）、イソインドリニル（例えばイソインドリニル）、モルフォリノ（例えばモルフォリノ、３－モルフォリニル）などが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、酸素、硫黄および窒素原子から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する、５～６員の芳香環を含む。それは、本明細書に記載の「シクロアルキル」、本明細書に記載の「アリール」、本明細書に記載の「非芳香族複素環基」、または他のヘテロアリールと、任意の可能な位置において縮合させることができる。ヘテロアリール基は、単環または縮合環のいずれの場合も、任意の位置で置換させることができる。例としては、ピロリル（例えば１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、フリル（例えば２－フリル、３－フリル）、チエニル（例えば２－チエニル、３－チエニル）、イミダゾリル（例えば２－イミダゾリル、４－イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば１－ピラゾリル、３－ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば３－イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例えば３－イソキサゾリル）、オキサゾリル（例えば２－オキサゾリル）、チアゾリル（例えば２－チアゾリル）、ピリジル（例えば２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピラジニル（例えば２－ピラジニル）、ピリミジニル（例えば２－ピリミジニル、４－ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば３－ピリダジニル）、テトラゾリル（例えば１Ｈ－テトラゾリル）、オキサジアゾリル（例えば１，３，４－オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば１，３，４－チアジアゾリル）、インドリジニル（例えば２－インドリジニル、６－インドリジニル）、イソインドリニル（例えば２－イソインドリニル）、インドリル（例えば１－インドリル、２－インドリル、３－インドリル）、インダゾリル（例えば３－インダゾリル）、プリニル（例えば８－プリニル）、キノリジニル（例えば、２－キノリジニル）、イソキノリル（例えば３－イソキノリル）、キノリル（例えば２－キノリル、５－キノリル）、フタラジニル（例えば１－フタラジニル）、ナフチリジニル（例えば２－ナフチリジニル）、キノラニル（例えば２－キノラニーｌ）、キナゾリニル（例えば２－キナゾリニル）、シンノリニル（例えば３－シンノリニル）、プテリジニル（例えば２－プテリジニル）、カルバゾリル（例えば２－カルバゾリル、４－カルバゾリル）、フェナントリジニル（例えば２－フェナントリジニル）、３－フェナントリジニル）、アクリジニル（例えば１－アクリジニル、２－アクリジニル）、ジベンゾフラニル（例えば１－ジベンゾフラニル、２－ジベンゾフラニル）、ベンゾイミダゾリル（例えば２－ベンゾイミダゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば３－ベンゾイソキサゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば２－ベンゾオキサゾリル）、ベンゾオキサジアゾリル（例えば４－ベンゾオキサジアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば３－ベンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば２－ベンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例えば３－ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例えば－ベンゾチエニル）、ジベンゾチエニル（例えば２－ジベンゾチエニル）、およびベンゾジオキソリル（例えば１，３－ベンゾジオキソリル）などが挙げられる。
「アリールオキシ」という用語は、酸素原子が本明細書に記載の１つの「アリール」で置換されている基を含む。例としては、フェニルオキシおよびナフチルオキシなどが挙げられる。
「アリールチオ」という用語は、硫黄原子が本明細書に記載される１つの「アリール」で置換されている基を含む。例としては、フェニルチオおよびナフチルチオなどが挙げられる。
「アリールスルフィニル」という用語は、スルフィニルが本明細書に記載される１つの「アリール」で置換されている基を含む。例としては、フェニルスルフィニルおよびナフチルスルフィニルなどが挙げられる。
「アリールスルホニル」という用語は、スルホニルが本明細書に記載される１つの「アリール」で置換されている基を含む。例としては、フェニルスルホニルおよびナフチルスルホイニルなどが挙げられる。
「アリールスルホニルオキシ」の例としては、フェニルスルホニルオキシおよびナフチルスルホニルオキシなどが挙げられる。
「アリールオキシカルボニル」という用語は、カルボニルが本明細書に記載の１つの「アリールオキシ」で置換されている基を含む。例としては、フェニルオキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニルなどが挙げられる。
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素原子が本明細書に記載の１つの「ヘテロアリール」で置換されている基を含む。例としては、ピロールイルオキシ、フリルオキシ、チエニルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イソキサゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、テトラゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、インドリジニルオキシ、イソインドリニルオキシ、インドールイルオキシ、インダゾリルオキシ、プリニルオキシ、キノリジニルオキシ、イソキノリルオキシ、キノリルオキシ、フタラジニルオキシ、ナフチリジニルオキシ、キノラニルオキシ、キナゾリニルオキシ、シノリニルオキシ、プテリジニルオキシ、カルバゾリルオキシ、フェナンスリジニルオキシ、アクリジニルオキシ、ジベンゾフラニルオキシ、ベンゾイミダゾリルオキシ、ベンゾイソオキサゾリルオキシ、ベンゾオキサゾリルオキシ、ベンゾオキサジアゾリルオキシ、ベンゾイソチアゾリルオキシ、ベンゾチアゾリルオキシ、ベンゾフリルオキシ、ベンゾチエニルオキシ、ジベンゾチエニルオキシ、およびベンゾジオキソリルオキシが例として挙げられる。好ましくは、フリルオキシ、チエニルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イソキサゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、およびピリダジニルオキシなどである。
「ヘテロアリールチオ」という用語は、硫黄原子が本明細書に記載の１つの「ヘテロアリール」で置換されている基を含む。例としては、ピロリルチオ、フリルチオ、チエニルチオ、イミダゾリルチオ、ピラゾリル、イソチアゾリルチオ、イソキサゾリルチオ、オキサゾリルチオ、チアゾリルチオ、ピリジルチオ、ピラジニルチオ、ピリミジニル、ピリダジニルチオ、テトラゾリルチオ、オキサジアゾ、チアジアゾリルチオ、インドリジニルチオ、イソインドリニルチオ、インドリルチオ、インダゾリルチオ、プリニルチオ、キノリジニルチオ、イソキノリルチオ、キノリルチオ、フタラジニルチオ、ナフチリジニルチオ、キノラニルチオ、キナゾリニルチオ、キノリニルチオ、プテリジニルチオ、カルバゾリルチオ、フェナントリジニルチオ、アクリジニルチオ、ジベンゾフラニルチオ、ベンゾイミダゾリルチオ、ベンゾイソキサゾリルチオ、ベンゾオキサゾリルチオ、ベンゾオキサジアゾリルチオ、ベンゾイソチアゾリルチオ、ベンゾチアゾリルチオ、ベンゾフリルチオ、ベンゾチエニルチオ、ジベンゾチエニルチオ、およびベンゾジオキソリルチオなどが例として挙げられる。好ましくは、フリルチオ、チエニルチオ、イミダゾリルチオ、ピラゾリルチオ、イソチアゾリルチオ、イソキサゾリルチオ、オキサゾリルチオ、チアゾリルチオ、ピリジルチオ、ピラジニルチオ、ピリミジニルチオ、およびピリダジニルチオなどである。
「ヘテロアリールスルフィニル」という用語は、スルフィニルが本明細書に記載される１つの「ヘテロアリール」で置換されている基を含む。例としては、ピロリルスルフィニル、フリルスルフィニル、チエニルスルフィニル、イミダゾリルスルフィニル、ピラゾリルスルフィニル、イソチアゾリルスルフィニル、イソキサゾリルスルフィニル、オキサゾリルスルフィニル、チアゾリルスルフィニル、ピリジル、ピラジニルスルフィニル、ピリミジニルスルフィニル、ピリダジニルスルフィニル、テトラゾリルスルフィニル、オキサジアゾリルスルフィニル、チアジアゾリルスルフィニル、インドリジニルスルフィニル、イソインドリルスルフィニル、インドリルスルフィニル、インダゾリルスルフィニル、プリニルスルフィニル、キノリジニルスルフィニル、イソイノリルスルフィニル、キノリルスルフィニル、フタラジニルスルフィニル、ナフチリジニルスルフィニル、キノラニルスルフィニル、キナゾリニルスルフィニル、シノリルニルスルフィニル、プテリジニルスルフィニル、カルバゾリルスルフィニル、フェナントリジニルスルフィニル、アクリジニルスルフィニル、ジベンゾフラニルスルフィニル、ベンゾイミダゾリルスルフィニル、ベンゾイソキサゾリルスルフィニル、ベンゾオキサゾリルスルフィニル、ベンゾオキサジアゾリルスルフィニル、ベンゾイソチアゾリルスルフィニル、ベンゾチアゾリルスルフィニル、ベンゾフリルスルフィニル、ベンゾチエニルスルフィニル、ジベンゾチエニルスルフィニル、およびベンゾジオキソリルスルフィニルなどが例として挙げられる。好ましくは、フリルスルフィニル、チエニルスルフィニル、イミダゾリルスルフィニル、ピラゾリルスルフィニル、イソチアゾリルスルフィニル、イソキサゾリルスルフィニル、オキサゾリルスルフィニル、チアゾリルスルフィニル、ピリジルスルフィニル、ピラジニルスルフィニル、ピリミジニルスルフィニル、およびピリミジニルスルフィニルなどである。
「ヘテロアリールスルホニル」という用語は、スルホニルが本明細書に記載される１つの「ヘテロアリール」で置換されている基を含む。例としては、ピロリルスルホニル、フリルスルホニル、チエニル、イミダゾリルスルホニル、ピラゾリルスルホニル、イソチアゾリルスルホニル、イソキサゾリルスルホニル、オキサゾリルスルホニル、チアゾリルスルホニル、ピリジル、ピラジニルスルホニル、ピリミジニルスルホニル、ピリダジニルスルホニル、テトラゾリルスルホニル、オキサジアゾリルスルホニル、チアジアゾリルスルホニル、インドリジニルスルホニル、イソインドリルスルホニル、インドリルスルホニル、インダゾリルスルホニル、プリニルスルホニル、キノリジニルスルホニル、イソキノリルスルホニル、キノリルスルホニル、フタラジニルスルホニル、ナフチリジニルスルホニル、キノラニルスルホニル、キナゾリニルスルホニル、シンノリニルスルホニル、プテリジニルスルホニル、カルバゾリルスルホニル、フェナントリジニルスルホニル、アクリジニルスルホニル、ジベンゾフラニルスルホニル、ベンゾイミダゾリルスルホニル、ベンゾイソキサゾリルスルホニル、ベンゾオキサゾリルスルホニル、ベンゾオキサジアゾリルスルホニル、ベンゾイソチアゾリルスルホニル、ベンゾチアゾリルスルホニル、ベンゾフリルスルホニル、ベンゾチエニルスルホニル、ジベンゾチエニルスルホニル、およびベンゾジオキソリルスルホニルなどが挙げられる。フリルスルホニル、チエニル、イミダゾリルスルホニル、ピラゾリルスルホニル、イソチアゾリルスルホニル、イソキサゾリルスルホニル、オキサゾリルスルホニル、チアゾリルスルホニル、ピリジルスルホニル、ピラジニルスルホニル、ピリミジニルスルホニル、およびピリダジニルスルホニルが好ましい。
「ヘテロアリールスルホニルオキシ」という用語は、酸素原子が本明細書に記載の１つの「ヘテロアリールスルホニル」で置換されている基を含む。例としては、ピロリルスルホニルオキシ、フリルスルホニルオキシ、チエニル、イミダゾリルスルホニルオキシ、ピラゾリルスルホニルオキシ、イソチアゾリルスルホニルオキシ、イソキサゾリルスルホニルオキシ、オキサゾリルスルホニルオキシ、チアゾリルスルホニルオキシ、ピリジルスルホニルオキシ、ピラジニルスルホニルオキシ、ピリミジニルスルホニルオキシ、ピラジニルスルホニルオキシ、テトラゾリルスルホニルオキシ、オキサジアゾリルスルホニルオキシ、チアジアゾリルスルホニルオキシ、インドリジニルスルホニルオキシ、イソインドリルスルホニルオキシ、インドリルスルホニルオキシ、インダゾリルスルホニルオキシ、プリニルスルホニルオキシ、キノリジニルスルホニルオキシ、イソキノリルスルホニルオキシ、キノリルスルホニルオキシ、フタラジニルスルホニルオキシ、ナフチリジニルスルホニルオキシ、キノラニルスルホニル、キナゾリニルスルホニルオキシ、シノリニルスルホニルオキシ、プテリジニルスルホニルオキシ、カルバゾリルスルホニルオキシ、フェナントリジニルスルホニルオキシ、アクリジニルスルホニルオキシ、ジベンゾフラニルスルホニルオキシ、ベンゾイミダゾリルスルホニルオキシ、ベンゾイソキサゾリルスルホニルオキシ、ベンゾオキサゾリルスルホニルオキシ、ベンゾオキサジアゾリルスルホニルオキシ、ベンゾイソチアゾリルスルホニルオキシ、ベンゾチアゾリルスルホニルオキシ、ベンゾフリルスルホニル、ベンゾチエニルスルホニルオキシ、ジベンゾチエニルスルホニルオキシ、およびベンゾジオキソリルスルホニルオキシなどが例として挙げられる。好ましくは、フリルスルホニルオキシ、チエニルスルホニルオキシ、イミダゾリルスルホニルオキシ、ピラゾリルスルホニルオキシ、イソチアゾリルスルホニルオキシ、イソキサゾリルスルホニルオキシ、オキサゾリルスルホニルオキシ、チアゾリルスルホニルオキシ、ピリジルスルホニルオキシ、ピラジニルスルホニルオキシ、ピリミジニルスルホニルオキシ、およびピリダジニルスルホニルオキシなどである。
「芳香族炭素環」という用語は、芳香族単環式の、または芳香族縮合環式の炭素環を含む。例としては、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環などが挙げられる。ベンゼン環が好ましい。
「芳香族複素環」という用語は、芳香族単環式の、または芳香族縮合環式の複素環を含む。例としては、ピロール環、フラン環、チオフェン環、ピラゾール環、イミダゾール環、イソチアゾール環、イソキサゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、テトラゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、インドリジン環、イソインドール環、インドール環、インダゾール環、プリン環、キノリジン環、イソキノリン環、キノリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キノラン環、キナゾリン環、シンノリン環、プテリジン環、カルバゾール環、フェナントリジン環、アクリジン環、ジベンゾフラン環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾイソキサゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾオキサジアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ジベンゾチオフェン環、およびベンゾジキソラン環が挙げられる。ピリジン環、フラン環、およびチオフェン環が好ましい。
「Ｃ１～Ｃ６アルキレン」という用語は、１～６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基を含む。例としては、－ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ3）－、－Ｃ（ＣＨ3）2－、－ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2－、－Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－および－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－が挙げられる。好ましくは－ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－および－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－である。
「任意選択で１つまたは２つのヘテロ原子を含有する、任意選択で置換されたアルキレン」の「任意選択で１つまたは２つのヘテロ原子を含有するアルキレン」という用語には、本明細書に記載される「アルキル」で置換され得る１つまたは２つのヘテロ原子を任意選択で含有する、１～６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状アルキレン基が含まれる。例としては、－ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ3）－、－Ｃ（ＣＨ3）2－、－ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2Ｏ－、－ＯＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2Ｏ－、－ＯＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2Ｓ－、－ＳＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2Ｓ－、－ＳＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2－、－ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ－、－ＯＣＨ2Ｏ－、－ＮＨＣＨ2－、－Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2－、－Ｎ+（ＣＨ3）2ＣＨ2－、－ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、および－Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、などが挙げられる。好ましくは、－ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ－、－ＯＣＨ2Ｏ－、および－Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－である。
「任意選択で１つまたは２つのヘテロ原子を含有する、任意選択で置換されたアルケニレン」の「任意選択で１つまたは２つのヘテロ原子を含有するアルケニレン」という用語には、本明細書に記載される「アルキル」で置換され得る１つまたは２つのヘテロ原子を任意選択で含有する、２～６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状アルケニレン基が含まれる。例としては、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨＯ－、－ＯＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨＳ－、－ＳＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨＮＨ－、－ＮＨＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝Ｎ－および－Ｎ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－が挙げられる。好ましくは、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝Ｎ－および－Ｎ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ－である。
「任意選択で１つまたは２つのヘテロ原子を含有するアルキニレン」という用語には、本明細書に記載される「アルキル」で置換され得る１つまたは２つのヘテロ原子を任意選択で含有する、２～６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状アルキニレン基が含まれる。例としては、－Ｃ≡ＣＣＨ2－、－ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ2－、－ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ2Ｏ－、－ＯＣＨ2Ｃ≡ＣＨ－、－ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ2Ｓ－、－ＳＣＨ2Ｃ≡ＣＨ－、－ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ2ＮＨ－、－ＮＨＣＨ2Ｃ≡ＣＨ－、－ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）－および－Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ－が挙げられる。特に、－ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ2－および－ＯＣＨ2Ｃ≡ＣＨ－が好ましい。
「３～８員の窒素含有非芳香族複素環」という用語は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第８，１４３，２８５号に記載される化学式のいずれかの環を含む。
「３～８個の窒素含有芳香族複素環」という用語は、１つ以上の窒素原子、さらに任意選択で酸素原子および／または硫黄原子を含む、３～８員の芳香族複素環を含む。例としては、ピロリル（例えば１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、イミダゾリル（例えば２－イミダゾリル、４－イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば１－ピラゾリル、３－ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば３－イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例えば３－イソキサゾリル）、オキサゾリル（例えば２－オキサゾリル）、チアゾリル（例えば２－チアゾリル）、ピリジル（例えば２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピラジニル（例えば２－ピラジニル）、ピリミジニル（例えば２－ピリミジニル、４－ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば３－ピリダジニル）、テトラゾリル（例えば１Ｈ－テトラゾリル）、オキサジアゾリル（例えば１，３，４－オキサジアゾリル）、およびチアジアゾリル（例えば１，３，４－チアジアゾリル）が挙げられる。
「１つまたは２つの窒素原子を含む４～８員の窒素含有複素環」という用語は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第８，１４３，２８５号に記載される式のいずれかの環を意味する。
「任意選択で置換された」は、本明細書では「置換または非置換」と互換的に使用される。
本明細書において、「任意選択で置換されたアルキル」、「任意選択で置換されたアルキルオキシ」、「任意選択で置換されたアルキルチオ」、「任意選択で置換されたアルキルスルフィニル」、「任意選択で置換されたアルキルスルホニル」、「任意選択で置換されたアルキルスルホニルオキシ」および「任意選択で置換されたアルキルオキシカルボニル」における置換基の例には、シクロアルキル、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むアルキレン、ヒドロキシ、オキソ、置換基Ａで１～３箇所で任意選択で置換されたアルキルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたカルバモイル、アシル、置換基Ｂで１～３箇所で任意選択で置換されたアリール（例えばフェニル）、置換基Ｃで１～３箇所で任意選択で置換されたヘテロアリール（例えばピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル）、置換基Ｃで１～３箇所で任意選択で置換された非芳香族複素環基（例えばモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル）、置換基Ｂで１～３箇所で任意選択で置換されたアリールオキシ（例えばフェニルオキシ）、アルキルスルホニルなどが挙げられる。上記の「任意選択で置換された」部分は、任意の可能な位置で、１～３つの上記の置換基で置換することができる。
本明細書において、「任意選択で置換されたアルケニル」、「任意選択で置換されたアルキニル」、「任意選択で置換されたアルケニルオキシ」、「任意選択で置換されたアルキニルオキシ」、「任意選択で置換されたアルケニルチオ」、「任意選択で置換されたアルキニルチオ」、「任意選択で置換されたアルケニルオキシカルボニル」、「任意選択で置換されたアルキニルオキシカルボニル」、「任意選択で置換されたシクロアルキル」、「任意選択で置換されたシクロアルケニル」、「任意選択で置換されたシクロアルケニル」、「任意選択で置換されたシクロアルキルオキシ」、「任意選択で置換されたシクロアルケニルオキシ」、「任意選択で置換されたシクロアルキルチオ」、「任意選択で置換されたシクロアルケニルチオ」、「任意選択で置換されたシクロアルキルスルフィニル」、「任意選択で置換されたシクロアルケニルスルフィニル」、「任意選択で置換されたシクロアルキルスルホニル」、「任意選択で置換されたシクロアルケニルスルホニル」、「任意選択で置換されたシクロアルキルスルホニルオキシ」、「任意選択で置換されたシクロアルケニルスルホニルオキシ」、「任意選択で置換されたアルケニルオキシカルボニル」、「任意選択で置換されたアルキレン」、「任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン」、「任意選択で１つまたは２つのヘテロ原子を含む任意選択で置換されたアルキレン」、「任意選択で置換されたアルケニレン」、「任意選択で１つまたは２つのヘテロ原子を含む任意選択で置換されたアルケニレン」、「任意選択で置換されたアルキニレン」、および「１つまたは２つのヘテロ原子を任意選択で含む任意選択で置換されたアルキニレン」における置換基の例は、置換基Ｄで１～３箇所で任意選択で置換されたアルキル（例えばジアルキル）、シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、置換基Ａで１～３箇所で任意選択で置換されたアルキルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたカルバモイル、アシル、アシルオキシ、置換基Ｂで１～３箇所で任意選択で置換されたアリール（例えばフェニル）、置換基Ｃで１～３箇所で任意選択で置換されたヘテロアリール（例えばピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル）、置換基Ｃで１～３箇所で任意選択で置換された非芳香族複素環基（例えばモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル）、置換基Ｃで１～３箇所で任意選択で置換されたアリールオキシ（例えばフェニルオキシ）、アルキルスルホニルなどが挙げられる。上記の「任意選択で置換された」部分は、任意の可能な位置で、１つ以上の上記の置換基で置換することができる。
本明細書において、「任意選択で置換されたアリール」、「任意選択で置換されたフェノキシ」、「任意選択で置換されたアリールオキシ」、「任意選択で置換されたフェニルチオ」、「任意選択で置換されたアリールチオ」、「任意選択で置換されたアリールスルフィニル」、「任意選択で置換されたアリールスルホニル」、「任意選択で置換されたアリールスルホニルオキシ」、「任意選択で置換されたヘテロアリール」、「任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ」、「任意選択で置換されたヘテロアリールチオ」、「任意選択で置換されたヘテロアリールスルフィニル」、「任意選択で置換されたヘテロアリールスルホニル」、「任意選択で置換されたヘテロアリールスルホニルオキシ」、「任意選択で置換された非芳香族複素環グループ」、「任意選択で置換されたピペラジン－１，４－ジイル」、「置換されたピペラジン－１，４－ジイル」、「任意選択で置換されたＣ６アレーン－１，４－ジアミン－Ｎ1，Ｎ4－ジイル」、および置換されたＣ６アレーン－１，４－ジアミンＮ1，Ｎ4－ジイル、における置換基の例には、置換基Ｄで１～３箇所で任意選択で置換されたアルキル、オキソ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、置換基Ａで１～３箇所で任意選択で置換されたアルキルオキシ、置換基Ｂで１～３箇所で任意選択で置換されたアリールオキシ（例えばフェノキシ）、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アシル、アルキルスルホニル、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたカルバモイル、置換基Ｂで１～３箇所で任意選択で置換されたアリール（例えばフェニル）、置換基Ｃで１～３箇所で任意選択で置換されたヘテロアリール（例えばピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル）、置換基Ｃで１～３箇所で任意選択で置換された非芳香族複素環基（例えばモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル）などが挙げられる。上記の「任意選択で置換された」部分は、任意の可能な位置で、１つ以上の上記の置換基で置換することができる。
置換基Ａは、ハロゲン原子、および置換基Ｂから選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されたフェニルから構成される。
置換基Ｂは、ハロゲン原子、アルキル、アルキルオキシ、シアノおよびニトロから構成される。
置換基Ｃはハロゲン原子およびアルキルから構成される。
置換基Ｄは、ハロゲン原子およびアルキルオキシから構成される。
Ｒ2が電子対である化合物では、酸素は負に帯電しており、陽イオンを有する塩を形成し得る。
いくつかの化合物において、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4およびＡ5のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ上のＲ3は、水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキルである。
本発明の方法の過程で、治療有効量の本発明の化合物を、多くの様式で哺乳動物およびヒトを含む動物に投与し得る。好ましい実施形態では、本発明の化合物は経口的、非経口的または局所的に投与されるが、医療用化合物またはエアロゾル等による他の投与形態も企図される。
経口投与の場合、有効量の化合物は、例えば、固体、半固体、液体、または気体の状態で投与され得る。特定の例としては、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤が挙げられる。しかしながら、化合物はこれらの形態に限定されない。
本発明の化合物を錠剤、カプセル、粉末、顆粒、溶液、または懸濁液に製剤化するために、化合物は、好ましくは、結合剤、崩壊剤および／または潤滑剤と混合される。必要に応じて、得られた組成物を、既知の方法を使用して、希釈剤、緩衝剤、浸潤剤、保存剤および／または香料と混合してもよい。結合剤の例としては、結晶セルロース、セルロース誘導体、コーンスターチ、シクロデキストリン、およびゼラチンが挙げられる。崩壊剤の例としては、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。滑沢剤の例としては、タルク、ステアリン酸マグネシウムが挙げられる。さらに、乳糖およびマンニトールなどの従来的に使用されている添加剤も使用され得る。
非経口投与の場合、本発明の化合物は、注射により直腸投与され得る。直腸投与の場合、坐剤が使用され得る。坐剤は、本発明の化合物を、体温で融解するが、室温で固体のままである薬学的に好適な賦形剤と混合することによって調製され得る。例としては、カカオバター、カーボンワックス、およびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。得られた組成物は、当該分野で既知の方法を使用して、任意の所望の形態に成形されてもよい。
注射による投与の場合、本発明の化合物は、皮下、皮内、静脈内、または筋肉内に注射され得る。そのような注射用の医薬品を、例えば植物油、合成樹脂酸のグリセリド、高級脂肪酸のエステル、または既知の方法によるプロピレングリコール等水性または非水性溶媒に本発明の化合物を、溶解、懸濁または乳化することにより調製してもよい。また、必要に応じて、従来から使用されている可溶化剤、浸透圧調整剤、乳化剤、安定剤、防腐剤などの添加剤をまた、添加してもよい。必須ではないが、組成物は無菌または滅菌されていることが好ましい。
本発明の化合物を懸濁液、シロップ、またはエリキシルに製剤化するために、薬学的に好適な溶媒を使用してもよい。これらの中に含まれているのは水の非限定的な例である。
局所投与の場合、局所製剤は、ゲル、クリーム、ローション、液体、乳濁液、軟膏、スプレー、溶液、懸濁液、およびパッチの形態とすることができる。例えば局所製剤中の不活性成分としては、限定されないが、例えばラウリルラクテート（皮膚軟化剤／浸透促進剤）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（皮膚軟化剤／浸透促進剤）、ＤＭＳＯ（溶解性増強剤）、シリコーンエラストマー（レオロジー／テクスチャー修飾剤）、カプリリック／カプリックトリグリセリド、（エモリエント）、オクチサレート、（エモリエント／ＵＶフィルター）、シリコーン液（エモリエント／希釈剤）、スクアレン（エモリエント）、ヒマワリオイル（エモリエント）、および二酸化ケイ素（増粘剤）が包含される。
本発明の化合物はまた、医薬品を調製するために、他の薬学的に好適な活性を有する追加の化合物と一緒に使用されてもよい。本発明の化合物を独立型化合物としてまたは組成物の一部として含有する薬物を、それを必要とする対象の治療に使用してもよい。
本発明の化合物は、化合物を液体または微粉末の形態で、気体または液体の噴霧剤および、必要に応じて、膨張剤などの既知の補助剤と一緒に、エアゾール容器またはネブライザーなどの非加圧容器に装填することにより調製されるエアロゾルまたは吸入剤の形態で投与され得る。例えば、ジクロロフルオロメタン、プロパンまたは窒素の加圧ガスを、噴霧剤として使用してもよい。
本発明の化合物を、それを必要とする哺乳動物およびヒトを含む動物に、錠剤、カプセル、溶液、または乳濁液などの医薬組成物として投与してもよい。本発明に記載される他の形態の化合物の、そのエステル、その薬学的に好適な塩、その代謝産物、その構造的に関連する化合物、その類似体、およびそれらの組み合わせを含む、単回用量または複数回用量での投与もまた、本発明によって企図される。
本発明の化合物はまた、それを必要とする動物に、食品または栄養補助食品のいずれかとしての栄養添加物として投与することができる。
本明細書で使用される「予防する」、「治療する」、または「改善する」という用語および同様の用語には、予防および完全なまたは部分的な処置が包含される。この用語には、症状の軽減、症状の改善、症状の重症度の軽減、疾患の発生率の低下、または治療結果を改善する患者の状態の他の何らかの変化も含まれ得る。
本発明に記載される化合物は、好ましくは、組成物の形態で使用および／または投与される。好適な組成物は、好ましくは、医薬組成物、食材、または栄養補助食品である。これらの組成物は、化合物を送達するための便利な形態を提供する。本発明の組成物は、酸化または溶解度に関して化合物の安定性を増加させるのに有効な量で抗酸化剤を含み得る。
本発明の方法で投与される、または本発明の使用において投与するための化合物の量は、任意の好適な量である。それは、１日当たり、好ましくは１ｎｇ／ｋｇ体重～２０ｇ／ｋｇ体重であり、より好ましくは１μｇ／ｋｇ体重～１ｇ／ｋｇ体重の範囲、例えば１ｍｇ／ｋｇ体重～１００ｍｇ／ｋｇ体重の化合物である。好適な組成物は、適宜、製剤化され得る。生物学的に活性な薬剤の投与の分野の当業者は、既知の十分に理解されているパラメータに基づいて、様々な対象のために特定の投与レジメンを開発することができるであろう。
本発明による好ましい組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、カプレット、多粒子（顆粒、ビーズ、ペレットおよびマイクロカプセル化粒子を含む）、粉末、エリキシル、シロップ、懸濁液、および溶液の形態などの医薬組成物である。医薬組成物は、典型的には、薬学的に許容できる希釈剤または担体を含むであろう。医薬組成物は、好ましくは、非経口的または経口的投与に適合される。経口投与可能な組成物は、固体または液体の形態であり得、とりわけ、錠剤、粉末、懸濁液、およびシロップの形態をとり得る。任意選択で、組成物は、１つ以上の香味剤および／または着色剤を含む。一般に、治療および栄養組成物は、対象に対する化合物の作用を著しく妨害しない任意の物質を含み得る。
そのような組成物における使用に好適な薬学的に許容できる担体は、製薬業界でよく知られている。本発明の組成物は、０．０１～９９重量％の本発明の化合物を含有し得る。本発明の組成物は、一般に、単位剤形で調製される。好ましくは、本発明に記載の化合物の単位投与量は、０．１ｍｇ～２０００ｍｇであり、より好ましくは５０ｍｇ～１０００ｍｇである。これらの組成物の調製に使用される賦形剤は、当該技術分野で既知の賦形剤である。
組成物の製品形態のさらなる例は、ゼラチン、デンプン、加工デンプン、デンプン誘導体、例えばグルコース、スクロース、乳糖、果糖からなる群から選択された封入材料を含む軟らかいゲルまたは硬いカプセルの形態などの栄養補助食品である。封入材料は、任意選択で、架橋剤または重合剤、安定剤、抗酸化剤、感光性フィルを保護するための光吸収剤、防腐剤等を含有し得る。好ましくは、本発明に記載の化合物の単位投与量は、０．１ｍｇ～２０００ｍｇであり、より好ましくは、５０ｍｇ～１０００ｍｇである。
一般に、担体という用語は、本出願を通して、記載された化合物が混合されても、それが医薬担体、食品、栄養補助食品、または食餌補助剤であってもよい組成物を表すために使用されてもよい。上記の材料は、本発明の目的のための担体と見なされ得る。本発明の特定の実施形態では、担体は、本発明の化合物に対して生物学的活性をほとんどまたはまったく有さない。
用量：本発明の方法は、治療有効量の化合物をそれを必要とする動物に投与することを含み得る。化合物の有効量は、投与される化合物の形態、投与期間、投与経路（例えば経口または非経口）、動物の年齢、ならびに哺乳動物およびヒトを含む動物の状態に依存する。
例えば動物における１型糖尿病、狼瘡、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃腸炎、または本明細書に記載の他の状態を治療または予防するのに有効な化合物の量は、１ｎｇ／ｋｇ／日～２０ｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。化合物の好ましい有効量は５０μｇ／ｋｇ／日～５ｇ／ｋｇ／日であり、より好ましい用量は１～１００ｍｇ／ｋｇ／日である。化合物の有効量とは、約１～１０００日間、好ましい期間は７～３００日、最も好ましい期間は３０～９０日、に及ぶ期間、動物に投与されたときに、動物における、１型糖尿病、狼瘡、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃腸炎、または本明細書に記載の他の状態を治療または予防するのに最も効果的であり、そこにおいて、最も有効とは、有益な応答の誘導の確認として定義される。慢性疾患において有益な応答を維持するために、これらの期間を超えて有効量の化合物を継続することができる。
免疫系の過剰活性化を防ぐのに最も効果的な化合物の量は、１ｎｇ／ｋｇ／日～２０ｇ／ｋｇ／日の範囲であり得、好ましい用量は１～１００ｍｇ／ｋｇ／日である。
有効量の本発明の化合物が栄養用、治療用、医療用、または獣医用組成物で投与される場合、好ましい用量は、食品または栄養補助食品に対して約０．０１～２．０％重量／重量の範囲である。
特定の他の実施形態では、本発明は、１型糖尿病、狼瘡、ＩＢＤ、および消化管炎症の治療および予防における本明細書に記載の化合物の使用を提供する。
さらに、本発明は広義には、全身的な消化管における炎症の阻害または活性化に関し、関連する構成要素としては、膵臓、脾臓、肺、心臓、中枢神経系、関節、肝臓、腎臓が含まれ、また消化管の場合、食道、胃、小腸、盲腸、大腸、および直腸が含まれる。この効果は、体内の様々なタイプの細胞への、生物学的効果を誘導する化合物の曝露に起因する。細胞には、消化管組織、免疫細胞（すなわち、マクロファージ、単球、リンパ球）、膵島細胞、内皮細胞、神経細胞、または上皮細胞由来のものが含まれ得る。特定の実施形態では、本発明は、１型糖尿病、狼瘡、またはクローン病もしくは潰瘍性大腸炎のいずれかの炎症性腸疾患に関連する炎症を軽減または予防するために、本発明の化合物を、例えば栄養補助食品として用いて、対象を治療することを提供する。
実施する場合、本発明の方法は、上記のように、任意の許容可能な形態を使用して、任意の許容可能な投与経路を介して対象に化合物を投与し、対象の体が自然なプロセスを通して化合物を標的細胞に分配することを可能にすることの方式によるものであり得る。上記のように、投与は、同様に、標的細胞（すなわち、処理される細胞）を含有する部位（例えば、臓器、組織）への直接注射によるものであり得る。
さらに、投与は任意の数のレジメンに従い得る。したがって、それは、実験化合物の単回用量もしくは投薬、またはある期間にわたる複数回用量もしくは投薬を含み得る。したがって、治療は、所望の結果が達成されるまで、投与ステップを１回以上繰り返すことを含み得る。特定の実施形態では、治療は、数週間、数ヶ月、または数年などの長期間にわたって継続し得る。投与レジメンは、好ましくは、１日６回～１週間に１回の化合物の投与を伴うことができ、より好ましいレジメンは、１日３回～１日１回である。当業者は、当該技術分野における既知のパラメータに基づいて、個人に好適な投与レジメンを容易に開発することが十分に可能である。本発明の化合物の投薬量は、本発明のこれらの実施形態の方法において使用されてもよい。１型糖尿病、狼瘡またはＩＢＤの治療のために、化合物は、約１０ｎｇ／日～１０ｇ／日の量で投与されることが好ましい。
投与される量は、対象、疾患または障害の段階、対象の年齢、対象の一般的な健康状態、および医学分野の当業者によって既知でありかつ日常的に考慮されている他の様々なパラメータに応じて変化するであろう。一般的な事項として、膵臓、消化管または全身における炎症の程度に検出可能な変化をもたらすために、十分な量の化合物が投与されるであろう。炎症の軽減は、対象が経験する痛みの程度、血中のインスリン、抗核抗原抗体、ＴＮＦαまたはＣ反応性タンパク質の濃度、血中の制御性Ｔ細胞の％、または糞便中のカルプロテクチンの濃度に関連し得る。好適な量は、本明細書に開示されており、追加の好適な量は、本明細書に開示された量に基づいて、過度のまたは過剰の実験を行うことなく当業者によって特定され得る。
本発明が、対象の細胞の治療などの細胞との接触に使用するためのＬＡＮＣＬ２結合化合物療法を提供することは明らかであるはずである。上記の考察は、医薬的または医学的設定と一般に考えられるものに使用するための組成物の一部としての本発明の化合物の使用に焦点を当てている。
１型糖尿病、全身性エリテマトーデス、ＩＢＤ、シェーグレン症候群、および本明細書に記載の他の状態を含む自己免疫疾患の治療のための本発明に記載の化合物は、医薬品、栄養組成物、機能性食品組成物または食事補助剤として処方することができ、上記で詳細に説明されるとおりである。
化合物を直接投与することにより状態を治療する方法の代替または追加として、化合物により前駆細胞から生成した調製細胞を用いて、その状態が治療され得る。
本明細書では、「前駆細胞」という用語は、調製細胞を生成するために治療する開始細胞として機能する任意の細胞を一般的に指すために使用される。細胞は、幹細胞、前駆細胞、または、例えば、全能性、多能性もしくは単能性の特性を有するが、必ずしもそうである必要はない「前駆細胞」（この用語は、幹細胞と分化した細胞との間の中間体を指すために当該技術分野で使用されているため）などの調製細胞に至る分化系譜の上流の細胞であり得る。したがって、いくつかの変形例では、前駆細胞から調製細胞を生成することは、前駆細胞を調製細胞に分化することを含む。他の変形例では、前駆細胞からの調製細胞を生成は、単に遺伝子発現変化などの変化を誘導することのみを含む。
調製細胞は、前駆細胞をインビトロで本発明の化合物の１つ以上と接触させ、それにより調製細胞を生成することによって、前駆細胞から生成され得る。「インビトロ」および「エクスビボ」という用語は、「インビボ」とは対照的に、本明細書では互換的に使用され、生体外にある状態を指す。
本発明の前駆細胞および／または調製細胞は、免疫細胞を含み得る。例示的な免疫細胞としては、とりわけ、顆粒球、肥満細胞、単球、マクロファージ、好中球、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、Ｔ細胞、およびＢ細胞が挙げられる。例示的な顆粒球には、好塩基球、好酸球、および好中球が含まれる。
本発明の前駆細胞および／または調製細胞には白血球（白血球）が含まれてもよい。例示的な白血球には、好中球、好酸球（好酸球）、好塩基球、リンパ球、および単球が含まれる。
本発明の前駆細胞および／または調製細胞は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）または固有層単核細胞（ＬＰＭＣ）を含み得る。例示的なＰＢＭＣおよびＬＰＭＣには、リンパ球（Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞）および単球が含まれる。
本発明の前駆細胞および／または調製細胞は、Ｔ細胞を含み得る。Ｔ細胞は、どのタンパク質が細胞表面に存在するかに基づいて、ＣＤ８＋Ｔ細胞またはＣＤ４＋Ｔ細胞の２つの広いカテゴリーに分類される。Ｔ細胞は、感染した細胞を殺滅すること、他の免疫細胞を活性化することまたは補充することなどの複数の機能を実行する。ＣＤ８＋Ｔ細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞または細胞傷害性リンパ球（ＣＴＬ）とも呼ばれる。それらは、ウイルス感染細胞およびがん細胞を認識および除去するために重要である。主要なＣＤ４＋Ｔ細胞サブセットは、ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞、ＴＨ１胞、ＴＨ２細胞、ＴＨ１７細胞、およびＴｒｅｇ細胞であり、「ＴＨ」は「Ｔヘルパー細胞」を指す。ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞は、ＴＨ１細胞、ＴＨ２細胞、ＴＨ１７細胞、Ｔｒｅｇ細胞のいずれにも分化していないＴ細胞である。調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）は、他のＴ細胞の活動を監視および阻害する。それらは、有害な免疫活性化を防止し、かつ耐性を維持するか、または体自身の細胞および抗原に対する免疫応答を防止する。いくつかの変形例では、前駆細胞は、ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞を含み、調製細胞は、Ｔｒｅｇ細胞を含む。
前駆細胞からの調製細胞の生成は、調製細胞において化合物依存性差異を誘導するのに有効な時間で、ある量の本発明の１つ以上の化合物を、前駆細胞に対して接触させることを含み得る。本明細書で使用する場合、「化合物依存性差異」は、前駆細胞を本発明の１つ以上の化合物と接触させることから生じる、前駆細胞に関する調製細胞における差異を指す。化合物依存性差異は、本発明の１つ以上の化合物の存在下または非存在下で細胞を培地と接触させることによって決定され得、化合物依存性差異は、本発明の１つ以上の化合物の存在下で培地と接触された細胞でのみ現れる特徴である。化合物依存性差異は、種類における違いだけでなく程度の違いであり得る。
調製細胞における化合物依存性差異には、遺伝子発現における差異が含まれ得る。特に明記しない限り、「遺伝子発現」は、転写または翻訳のいずれかまたはすべてを指すために本明細書で広く使用される。したがって、遺伝子発現における差異は、ｍＲＮＡ産生における差異、タンパク質産生における差異、またはその両方であり得る。特に明記しない限り、差異的発現を有する遺伝子は、遺伝子（例えば、ＦＯＸＰ３）から産生されたタンパク質を参照することにより、または遺伝子自体（例えば、Ｌａｇ３）を参照することにより、本明細書において特定され得る。本発明の様々な変形例において、遺伝子発現における化合物依存性差異は、ＩＬ－１０もしくはそのオーソログの発現の増加、ＦＯＸＰ３もしくはそのオーソログの発現の増加、ＴＮＦαもしくはそのオーソログの発現の減少、ＩＦＮγもしくはそのオーソログの発現の減少、Ｔｂｅｔもしくはそのオーソログの発現の減少、Ｌａｇ３もしくはそのオーソログの発現の増加、Ｓｏｃｓ２もしくはそのオーソログの発現の増加、Ｉｒｆ７もしくはそのオーソログの発現の増加、Ｐ２ｒｘ７もしくはそのオーソログの発現の増加、Ｃａｐｎ３もしくはそのオーソログの発現の増加、Ｉｋｚｆ２もしくはそのオーソログの発現の増加、Ｓｔａｔ５ａもしくはそのオーソログの発現の増加、Ｐｔｅｎもしくはそのオーソログの発現の増加、Ｆｏｘｏ１もしくはそのオーソログの発現の増加、および／またはＰｈｌｐｐ１もしくはそのオーソログの発現の増加の１つ以上を含み得る。オーソログには、動物種におけるオーソログが含まれ得る。オーソログには、哺乳動物種におけるオーソログが含まれ得る。オーソログ（上記のマウス遺伝子についてなどの）には、霊長類におけるオーソログが含まれ得る。オーソログ（上記のマウス遺伝子についてなどの）には、ヒトにおけるオーソログが含まれ得る。
調製細胞における化合物依存性差異には、ＳＴＡＴ５ａもしくはそのオーソログのリン酸化の増加、ＦＯＸＯ１もしくはそのオーソログのリン酸化の増加、および／またはピルビン酸キナーゼ活性の増加などの他の検出可能な差異が含まれ得る。
調製細胞を生成する際、前駆細胞は、約１００ｎＭ、約１０ｎＭ、約１ｎＭ以下から約１μＭ、約１０μＭ、約１００μＭ、約１ｍＭ以上の量の化合物と接触されてもよい。前駆細胞は、約１２時間、６時間、１時間、約３０分以下から約２４時間、約４８時間、約７２時間以上の時間、化合物と接触されてもよい。
いくつかの変形例では、ＰＢＭＣまたはＬＰＭＣ全体が、本発明の化合物と接触される。ＰＢＭＣまたはＬＰＭＣは、動物から単離され得る。いくつかの変形例では、Ｔ細胞などのＰＢＭＣまたはＬＰＭＣのサブタイプをＰＢＭＣまたはＬＰＭＣから単離し、次に、本発明の化合物と接触させることができる。いくつかの変形例では、ＰＢＭＣまたはＬＰＭＣを本発明の化合物と接触させ、次いで、Ｔ細胞または特定のタイプのＴ細胞などの細胞のサブタイプをそこから単離する。ＰＢＭＣ、ＬＰＭＣ、およびそれらのサブタイプを単離する方法は、当該技術分野で知られている。例えば、Ｍａｊｏｗｉｃｚら、２０１２（Ｍａｊｏｗｉｃｚ Ａ，ｖａｎ ｄｅｒ Ｍａｒｅｌ Ｓ，ｔｅ Ｖｅｌｄｅ ＡＡ，Ｍｅｉｊｅｒ ＳＬ，Ｐｅｔｒｙ Ｈ，ｖａｎ Ｄｅｖｅｎｔｅｒ ＳＪ，Ｆｅｒｒｅｉｒａ Ｖ．Ｍｕｒｉｎｅ ＣＤ４＋ＣＤ２５－ｃｅｌｌｓ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｗｉｔｈ ＰＭＡ／ｉｏｎｏｍｙｃｉｎ ａｎｄ ａｎｔｉ－ＣＤ３ ａｃｑｕｉｒｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｃｏｌｉｔｉｓ ｉｎ ｖｉｖｏ．ＢＭＣ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１２ Ｄｅｃ ３；１２：１７２）、およびＣａｎａｖａｎ ら、２０１６（Ｃａｎａｖａｎ ＪＢ，Ｓｃｏｔｔａ Ｃ，Ｖｏｓｓｅｎｋａｍｐｅｒ Ａ，Ｇｏｌｄｂｅｒｇ Ｒ，Ｅｌｄｅｒ ＭＪ，Ｓｈｏｖａｌ Ｉ，Ｍａｒｋｓ Ｅ，Ｓｔｏｌａｒｃｚｙｋ Ｅ，Ｌｏ ＪＷ，Ｐｏｗｅｌｌ Ｎ，Ｆａｚｅｋａｓｏｖａ Ｈ，Ｉｒｖｉｎｇ ＰＭ，Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ ＪＤ，Ｈｏｗａｒｄ ＪＫ，Ｙａｇｅｌ Ｓ，Ａｆｚａｌｉ Ｂ，ＭａｃＤｏｎａｌｄ ＴＴ，Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｆｕｅｎｔｅｓ ＭＰ，Ｓｈｐｉｇｅｌ ＮＹ，Ｌｏｍｂａｒｄｉ Ｇ，Ｌｏｒｄ ＧＭ．Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｅｘｐａｎｄｅｄ ＣＤ４５ＲＡ＋ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ ａｓ ａｎ ａｄｏｐｔｉｖｅ ｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｇｕｔ．２０１６ Ａｐｒ；６５（４）：５８４－９４）を参照。例えば、ＰＭＢＣのサブセットは、抗ＣＤ３抗体および抗ＣＤ２８抗体で単離することができる。抗ＣＤ３抗体および抗ＣＤ２８抗体は、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）のＨｕｍａｎ Ｔ－Ａｃｔｉｖａｔｏｒ ＣＤ３／ＣＤ２８ ＤＹＮＡＢＥＡＤＳ（登録商標）などの抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８ビーズの形態で提供され得る。
調製細胞を生成することは、調製細胞を前駆細胞から分化することを含み得る。例えば、Ｔｒｅｇ細胞などの調製細胞は、ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞などの前駆細胞から分化され得る。このような分化は、本発明の化合物の１つ以上に加えて、前駆細胞を分化因子と接触させることを含み得る。様々な分化因子には、オールトランスレチノイン酸、ＴＧＦ－β、ホルボールミリステートアセテート、イオノマイシン、ラパマイシン、および／またはＩＬ－２が含まれ得る。いくつかの変形例では、分化は、前駆細胞中の部分に対する、調製細胞中のＴｒｅｇ細胞の割合を拡大することを含み得る。
本発明の前駆細胞および調製細胞は、単離された細胞であり得る。「単離された」または「精製された」という用語は、元の環境、例えば、自然環境から除去された物質を意味する。物質が特定の組成物中に、精製ステップの前に存在する濃度よりも高いまたは低い濃度で存在する場合、その物質は「精製された」と言われる。
本発明の調製細胞による状態の治療は、状態を治療するのに十分な量で細胞を動物に投与することを含み得る。調製細胞は、非経口または経腸を含む、化合物について上記の任意の経路または方法を使用して投与され得る。非限定的な非経口投与の形態には、注射または注入が含まれる。調製細胞は、血流または体の他の部分に直接注射または注入され得る。非限定的な腸内投与の形態には、調製細胞が消化管に入るような経口および直腸投与が含まれる。調製細胞は、治療される動物に対して自己由来（すなわち、調製細胞が治療に使用されるのと同じ動物から採取された細胞から生成された）、または治療される動物に対して異種（すなわち、調製細胞が治療に使用される異なる動物から生成された）であり得る。上記の調製細胞は、本明細書に記載されている状態のいずれかを治療する方法において使用され得る。例示的な状態には、腸の炎症が含まれる。腸の炎症の例示的なタイプには、炎症性腸疾患が含まれる。例示的なタイプの炎症性腸疾患には、クローン病および潰瘍性大腸炎が含まれる。
本発明の一実施形態では、免疫代謝疾患を治療する方法は、顕著な体重増加、全身性免疫抑制、クッシング様外観、骨減少症／骨粗しょう症、細胞毒性または現在利用可能な治療（すなわち、スタチン、抗生物質、コルチコステロイド、ドキソルビシン、メトトレキサート）に共通する膵炎などの識別可能な副作用を引き起こさない治療を含む。すなわち、一部の細胞におけるＬＡＮＣＬ２の発現および／または活性化および／または他の免疫代謝経路に影響を与えることによって、少なくとも部分的に治療効果を提供する本発明による治療方法は、治療を受けていない他の同様の対象と比較して、治療されている対象において、例えば、体液貯留による著しい体重増加を引き起こさない有益な効果を提供することが見出された。
したがって、本発明の免疫代謝方法は、免疫細胞の代謝に影響を与えることによって炎症を軽減するための治療を提供し得る。この方法は、全身的に（すなわち、対象の体全体で）または局所的に（例えば、細胞およびマクロファージを含むがこれらに限定されない、投与の部位または炎症細胞の部位で）炎症を軽減し得る。免疫代謝による炎症の治療または予防の際に、観察される可能性のある１つの影響は、グルコースの代謝における変化である。特に、この変化は、ピルビン酸による乳酸塩の産生から、免疫炎症作用に関連するトリカルボン酸回路への入口に向かう可能性がある。より具体的には、この代謝における変化は、ＩＬ１７＋Ｔｈ１７細胞またはＩＦＮγ＋Ｔｈ１細胞などのエフェクタＣＤ４＋Ｔ細胞と比較して、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋または他の調節性ＣＤ４＋Ｔ細胞の割合の増加と関連し得る。別の観察された効果は、嫌気性代謝の減少および免疫チェックポイント経路の増加の組み合わせからもたらされる細胞増殖の減少であり得る。治療的に誘導された代謝における変化の別の影響は、脂肪酸のプロセシングおよび貯蔵の変化に起因する、ＭＣＰ－１、ＩＬ－８またはＣＸＣＬ９などの炎症性ケモカインの発現の減少であり得る。したがって、この方法はまた、治療が施される対象の免疫応答に影響を与えるかまたは変化させ、それによって炎症、疾患、および病理を遮断する方法と見なすことができる。
本発明は、関連する構成要素が胃、小腸、大腸、および直腸を含む、消化管における炎症を抑制する方法を提供する。
本発明は、ＩＢＤに罹患している対象、あるいは、恐らくクローン病または潰瘍性大腸炎に対する遺伝的素因を有する健康な個体が、ＩＢＤを発症することを治療または予防する方法を提供する。この方法はまた、寛解型のＩＢＤを有する患者を治療することを含み得る。本発明によれば、「ＩＢＤに罹患している対象」という用語は、ＩＢＤに典型的な１つ以上の臨床症状を示す疾患または障害を有する対象（例えば、動物、ヒト）を意味するために使用される。一般に、本発明のこの態様による治療または予防方法は、ＩＢＤの１つ以上の症状もしくは臨床兆候の治療もしくは予防、またはそのような症状もしくは兆候の発症の予防に有効な量の化合物または細胞療法を対象に投与することを含む。
したがって、本発明の方法によれば、本発明は、ＩＢＤ、腸内感染症に関連する炎症および自己免疫疾患に関連する炎症の治療方法を提供することができる。治療方法は予防的方法であり得る。特定の実施形態では、方法は、ＩＢＤ、腸内感染症に関連する炎症および自己免疫疾患に関連する炎症を治療する方法である。他の実施形態では、方法は、ＩＢＤを予防する方法である。実施形態では、方法は、寛解型のＩＢＤがアクティブになるのを防止する方法である。さらに他の実施形態では、方法は、ＩＢＤ、腸内感染症に関連する炎症および自己免疫疾患に関連する炎症に罹患している対象の健康状態を改善する方法である。胃腸感染症を引き起こす微生物としては、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、病原性Ｖｉｂｒｉｏ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ、Ｙｅｒｓｉｎａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａおよびＧｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｌｉａが挙げられるが、これらに限定されない。したがって、特定の実施形態では、本発明は、ＩＢＤ、腸内感染症に関連する炎症および自己免疫疾患に関連するまたはＩＢＤを発症する危険性がある炎症、腸内感染症に関連する炎症および自己免疫疾患に関連する炎症に罹患している対象の健康、臓器、および／または組織を保護する方法を提供する。
本発明の一実施形態では、ＩＢＤを治療する方法は、顕著な体重増加、全身性免疫抑制、クッシング様外観、骨減少症／骨粗しょう症、または現在利用可能なＩＢＤ治療（すなわち、コルチコステロイド、腫瘍壊死因子アルファ阻害剤）に共通する膵炎などの識別可能な副作用を引き起こすことなくＩＢＤを治療することを含む。すなわち、一部の細胞におけるＬＡＮＣＬ２の発現および／または活性化に影響を与えることにより、少なくとも部分的に治療効果を提供する本発明による治療方法は、治療を受けていない他の同様の対象と比較して、治療されている対象における、例えば体液貯留による著しい体重増加を引き起こさない有益な効果を提供することが見出された。
したがって、本発明の方法は、炎症を軽減する方法を提供することができる。この方法は、全身的に（すなわち、対象の体全体で）または局所的に（例えば、細胞およびマクロファージを含むがこれらに限定されない、投与の部位または炎症細胞の部位で）炎症を軽減し得る。本発明の方法による炎症の治療または予防において、見られ得る１つの効果は、腸に浸潤する血液単球またはマクロファージおよびリンパ球の数の減少である。もう１つは、ＣＤ４+ＣＤ２５+ＦｏｘＰ３+調節性Ｔ細胞などの調節性免疫細胞集団の増加、またはリンパ球またはマクロファージの調節特性の増加（例えば、インターロイキン４（ＩＬ－４）またはＩＬ－１０の増加、またはＴＮＦ－αおよびＩＬ－６の減少）である。もう１つは、炎症性遺伝子および／または接着分子の存在の減少であり得る。したがって、方法はまた、治療が施される対象の免疫応答に影響を与えるまたはそれを変化させる方法とみなし得る。対象は、炎症性腸疾患、またはＴ細胞の免疫調節もしくは細胞接着分子の下方制御が望ましい結果である別の状態を有し得る。
本発明はまた、本明細書に記載の化合物または細胞を用いて、感染症を治療する方法を提供する。かかる感染症の非限定的な例としては、ウイルス感染症、細菌感染症および真菌感染症が挙げられる。
ウイルス感染症の非限定的な例としては、とりわけ、アデノウイルスなどのアデノウイルス科のウイルス；単純ヘルペス、１型、単純ヘルペス、２型、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、ヒトヘルペスウイルス、および８型などのヘルペスウイルス科のウイルス；ヒトパピローマウイルスなどのパピローマウイルス科のウイルス；ＢＫウイルスおよびＪＣウイルスなどのポリオーマウイルス科のウイルス；天然痘などのポックスウイルス科のウイルス；Ｂ型肝炎ウイルスなどのヘパドナウイルス科のウイルス；ヒトボカウイルスおよびパルボウイルスＢ１９などのパルボウイルス科のウイルス；ヒトアストロウイルスなどのアストロウイルス科のウイルス；ノーウォークウイルスなどのカリシウイルス科のウイルス；コクサッキーウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、ポリオウイルス、およびライノウイルスなどのピコルナウイルス科のウイルス；コロナウイルスなどのコロナウイルス科のウイルス；Ｃ型肝炎ウイルス、ジカウイルス、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス、および西ナイルウイルスなどのフラビウイルス科のウイルス；風疹ウイルスなどのトガウイルス科のウイルス；Ｅ型肝炎ウイルスなどのヘペウイルス科のウイルス；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）などのレトロウイルス科のウイルス；インフルエンザウイルスなどのオルソミクソウイルス科のウイルス；グアナリトウイルス、ジュニンウイルス、ラッサウイルス、マチュポウイルス、およびサビアウイルスなどのアリーナウイルス科のウイルス；クリミア・コンゴ出血熱ウイルスなどのブニヤウイルス科のウイルス；エボラウイルスおよびマールブルグウイルスなどのフィロウイルス科のウイルス；麻疹ウイルス、おたふく風邪ウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ヒトメタニューモウイルス、ヘンドラウイルス、およびニパウイルスなどのパラミクソウイルス科のウイルス；狂犬病ウイルスなどのラブドウイルス科のウイルス；Ｄ型肝炎ウイルスなどの割り当てられていないウイルス；ならびにロタウイルス、オルビウイルス、コルチウイルス、およびバンナウイルスなどのレオウイルス科のウイルスからの感染症が挙げられる。
細菌感染症の非限定的な例としては、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ ａｂｏｒｔｕｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ ｃａｎｉｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ ｓｕｉｓ Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ ｐｓｉｔｔａｃｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、および上記の生物の属からの他の種に加えて、上記の細菌による感染症が挙げられる。
真菌感染症の非限定的な例としては、アスペルギルス症を引き起こすＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓなどのＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属の真菌、ブラストミセス症を引き起こすＢｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓなどのＢｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ属の真菌、カンジダ症を引き起こすＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓなどのＣａｎｄｉｄａ属の真菌、コクシジオイデス症（渓谷熱）を引き起こすＣｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ属の真菌、クリプトコッカス症を引き起こすＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓおよびＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇａｔｔｉｉなどのＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属の真菌、白癬を引き起こす皮膚糸状菌の真菌、Ｆｕｓａｒｉｕｍ種、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ種、Ｃａｎｄｉｄａ種などの真菌性角膜炎を引き起こす真菌、ヒストプラズマ症を引き起こすＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍなどのＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａ属の真菌、ムコール菌症を引き起こすＭｕｃｏｒａｌｅｓの真菌、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅなどのＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ属の真菌、ニューモシスチス肺炎を引き起こすＰｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉｉなどのＰｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ属の真菌、スポロトリクム症を引き起こすＳｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｃｋｉｉなどのＳｐｏｒｏｔｈｒｉｘ属の真菌による感染症が挙げられる。
本発明はまた、本明細書に記載の化合物または細胞を用いて、過剰増殖性障害を治療する方法を提供する。過剰増殖性障害としては、がんなどの細胞の制御されない増殖を伴う状態、または、腫瘍、腺腫もしくはポリープの増殖を伴う状態が挙げられる。過剰増殖性障害の非限定的な例としては、とりわけ、大腸がん、家族性大腸腺腫症（ＰＡＰ）、喉がん、甲状腺がん、胃がん、消化管のがん、膵臓がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、肝細胞がん、消化管間質腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、好酸球増加症候群、肥満細胞症が挙げられる。
本発明はまた、本明細書に記載の化合物または細胞を用いて、先天性代謝異常を治療する方法を提供する。先天性代謝異常の非限定的な例としては、とりわけ、ウィルソン病、アンデルセン病または他のグリコーゲン蓄積症、シスチン尿症、ファブリー病、成人発症ＩＩ型シトルリン血症、ゼルウィガー症候群、分岐鎖ケト酸尿症、レッシュ・ナイハン症候群、ニーマンピック病、ファンコーニ・ビッケル病、フォンギールケ病、遺伝性果糖不耐症、フェニルケトン尿症、中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症が挙げられる。
本発明はまた、本明細書に記載の化合物または細胞を用いて、慢性免疫代謝性疾患を治療する方法を提供する。慢性免疫代謝性疾患の非限定的な例としては、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、肺性心疾患、心内膜炎、心筋炎、および高血圧などの心血管疾患が挙げられる。
本発明はまた、本明細書に記載の化合物または細胞を用いて、炎症性自己免疫疾患などの自己免疫疾患を治療する方法を提供する。自己免疫疾患の非限定的な例としては、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えばクローン病および潰瘍性大腸炎）、狼瘡、全身性狼瘡、シェーグレン症候群、関節リウマチ、１型糖尿病、乾癬、多発性硬化症、および、とりわけ、がん免疫療法誘導性の自己免疫疾患が挙げられる。がん免疫療法によって誘導される自己免疫疾患の非限定的な例としては、がん免疫療法誘導性のリウマチ性疾患が挙げられる。
本発明はまた、本明細書に記載の化合物または細胞を用いて、慢性炎症性疾患を治療する方法を提供する。慢性炎症性疾患の非限定的な例としては、とりわけ、メタボリックシンドローム、肥満、前糖尿病、心血管疾患、および２型糖尿病が挙げられる。
本発明はまた、本願明細書において記載される化合物または細胞によって、急性結腸憩室炎、消化管の放射線誘導性の炎症、および肝臓の炎症（限定されないが非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）を含む）などの炎症性障害を治療する方法を提供する。消化管の放射線誘導性炎症の非限定的な例としては、放射線直腸炎、放射線腸炎および放射線直腸Ｓ状結腸炎が挙げられる。
本発明はまた、本明細書に記載の化合物または細胞を用いて、１型糖尿病、２型糖尿病、および他の型の糖尿病を含む、糖尿病を治療する方法を提供する。「糖尿病」または「真性糖尿病」という用語は、対象が高血糖（すなわち、高血糖症）を有する代謝障害を包含するために使用される。高血糖状態には、膵臓が十分なインスリンを生成しない、または細胞が生成されたインスリンに反応しないなどの様々な病因がある。糖尿病にはいくつかの認識されているサブタイプがある。１型糖尿病は、体が完全にインスリンを産生できないこと、または体が十分なインスリンを産生できないことを特徴とする。２型糖尿病は、一般に、細胞がインスリンを適切に使用できない状態であるインスリン抵抗性に起因する。２型糖尿病は、多くの場合、インスリン欠乏症を併発する。妊娠糖尿病は、以前に糖尿病と診断されていない妊婦が高血糖症を発症したときに発生する。糖尿病のあまり一般的でない形態には、先天性糖尿病（インスリン分泌に関連する遺伝的欠陥による）、嚢胞性線維症関連糖尿病、高用量の糖質コルチコイドによって誘導されるステロイド糖尿病、およびいくつかの形態の単因性糖尿病（若年発症成人型糖尿病を含む）が含まれる。単因性糖尿病は、単一の常染色体上の優性遺伝子の変異によって引き起こされる糖尿病のいくつかの遺伝形式を含む（高血糖症を引き起こすより複雑な多遺伝子病因とは対照的に）。
本発明はまた、本明細書に記載の化合物または細胞を用いて、慢性疼痛を治療する方法を提供する。慢性疼痛疾患の非限定的な例としては、とりわけ、線維筋痛症、神経損傷、片頭痛、腰痛、腹痛が挙げられる。
本発明はまた、本明細書に記載の化合物または細胞を用いて、さらなる状態を治療する方法を提供する。これらには、慢性肉芽腫性疾患、移植片対宿主病、腫瘍壊死因子受容体関連の周期性症候群などの慢性炎症性疾患、筋萎縮性側索硬化症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、脊柱側弯症、進行性筋萎縮症などの筋肉消耗が含まれる。
一態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物または細胞を用いて自己免疫炎症性疾患を治療する方法を提供する。自己免疫炎症性疾患の非限定的な例としては、とりわけ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、１型糖尿病、乾癬、および多発性硬化症が挙げられる。
本発明はまた、全身性エリテマトーデスと診断された対象における症状を治療または改善する方法、または遺伝的に全身性エリテマトーデスの素因を有する対象における疾患の発症を予防する方法を提供する。本発明で治療され得る狼瘡の症状および徴候には、限定されないが、狼瘡腎炎、中枢神経系炎症、頭痛、硬化炎、視神経炎、発熱、動脈硬化、冠状動脈疾患、関節痛および頬部紅斑が包含される。本発明はまた、皮膚狼瘡（円板状エリテマトーデス）、薬剤誘発性狼瘡、および新生児狼瘡などの更なる形態の狼瘡を治療する方法を提供する。
本願明細書に記載される方法で治療できる状態は、以下においてＢＴ－１１で治療できると記載されているあらゆる状態を含む：Ｂａｓｓａｇａｎｙａ－Ｒｉｅｒａらの米国特許第９，５５６，１４６号、Ｂａｓｓａｇａｎｙａ－Ｒｉｅｒａらの米国特許第９，８３９，６３５号、Ｂａｓｓａｇａｎｙａ－Ｒｉｅｒａらの米国特許第１０，０２８，９５０号、Ｂａｓｓａｇａｎｙａ－Ｒｉｅｒａらの米国特許第１０，２０１，５３８号、Ｂａｓｓａｇａｎｙａ－Ｒｉｅｒａらの米国特許第１０，４９３，０７２号、Ｂａｓｓａｇａｎｙａ－Ｒｉｅｒａらの米国特許第１０，６８２，３４９号、Ｂａｓｓａｇａｎｙａ－Ｒｉｅｒａらの米国特許出願公開第２０１９／０１６０１００Ａ１号、Ｂｉｓｓｅｌら、２０１６（Ｂｉｓｓｅｌ Ｐ，Ｂｏｅｓ Ｋ，Ｈｉｎｃｋｌｅｙ Ｊ，Ｊｏｒｔｎｅｒ ＢＳ，Ｍａｇｎｉｎ－Ｂｉｓｓｅｌ Ｇ，Ｗｅｒｒｅ ＳＲ，Ｅｈｒｉｃｈ Ｍ，Ｃａｒｂｏ Ａ，Ｐｈｉｌｉｐｓｏｎ Ｃ，Ｈｏｎｔｅｃｉｌｌａｓ Ｒ，Ｐｈｉｌｉｐｓｏｎ Ｎ，Ｇａｎｄｏｕｒ ＲＤ，Ｂａｓｓａｇａｎｙａ－Ｒｉｅｒａ Ｊ．Ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔｕｄｉｅｓ Ｗｉｔｈ ＢＴ－１１：Ａ Ｐｒｏｐｏｓｅｄ Ｏｒａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｆｏｒ Ｃｒｏｈｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｉｎｔ Ｊ Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０１６ Ｓｅｐ；３５（５）：５２１－９）、Ｃａｒｂｏら、２０１６（Ｃａｒｂｏ Ａ，Ｇａｎｄｏｕｒ ＲＤ，Ｈｏｎｔｅｃｉｌｌａｓ Ｒ，Ｐｈｉｌｉｐｓｏｎ Ｎ，Ｕｒｅｎ Ａ，Ｂａｓｓａｇａｎｙａ－Ｒｉｅｒａ Ｊ．Ａｎ Ｎ，Ｎ－Ｂｉｓ（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｌｐｉｃｏｌｉｎｏｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ（ＢＴ－１１）：Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｌａｎｔｈｉｏｎｉｎｅ Ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ Ｃ－Ｌｉｋｅ ２－Ｂａｓｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｆｏｒ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１６ Ｎｏｖ ２３；５９（２２）：１０１１３－１０１２６）、Ｌｅｂｅｒら、２０１８（Ｌｅｂｅｒ Ａ，Ｈｏｎｔｅｃｉｌｌａｓ Ｒ，Ｚｏｃｃｏｌｉ－Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ Ｖ，Ｂａｓｓａｇａｎｙａ－Ｒｉｅｒａ Ｊ．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＬＡＮＣＬ２ ｂｙ ＢＴ－１１ Ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ ＩＢＤ ｂｙ Ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．Ｉｎｆｌａｍｍ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．２０１８ Ａｕｇ １６；２４（９）：１９７８－１９９１）、Ｌｅｂｅｒら、２０１９、Ｉｎｔ Ｊ Ｔｏｘｉｃｏｌ．（Ｌｅｂｅｒ Ａ，Ｈｏｎｔｅｃｉｌｌａｓ Ｒ，Ｚｏｃｃｏｌｉ－Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ Ｖ，Ｅｈｒｉｃｈ Ｍ，Ｄａｖｉｓ Ｊ，Ｃｈａｕｈａｎ Ｊ，Ｂａｓｓａｇａｎｙａ－Ｒｉｅｒａ Ｊ．Ｎｏｎｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｋｉｎｅｔｉｃ Ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ａｎ Ｏｒａｌ Ｌａｎｔｈｉｏｎｉｎｅ Ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ Ｃ－Ｌｉｋｅ ２ （ＬＡＮＣＬ２） Ａｇｏｎｉｓｔ，ＢＴ－１１．Ｉｎｔ Ｊ Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０１９ Ｍａｒ／Ａｐｒ；３８（２）：９６－１０９）、Ｌｅｂｅｒら、２０１９、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（Ｌｅｂｅｒ Ａ，Ｈｏｎｔｅｃｉｌｌａｓ Ｒ，Ｚｏｃｃｏｌｉ－Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ Ｖ，Ｃｈａｕｈａｎ Ｊ，Ｂａｓｓａｇａｎｙａ－Ｒｉｅｒａ Ｊ．Ｏｒａｌ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ＢＴ－１１ Ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ ｂｙ Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｇｕｔ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１９ Ａｐｒ １；２０２（７）：２０９５－２１０４）、およびＬｅｂｅｒら、２０２０（Ｌｅｂｅｒ Ａ，Ｈｏｎｔｅｃｉｌｌａｓ Ｒ，Ｚｏｃｃｏｌｉ－Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ Ｖ，Ｃｏｌｏｍｂｅｌ ＪＦ，Ｃｈａｕｈａｎ Ｊ，Ｅｈｒｉｃｈ Ｍ，Ｆａｒｉｎｏｌａ Ｎ，Ｂａｓｓａｇａｎｙａ－Ｒｉｅｒａ Ｊ．Ｔｈｅ Ｓａｆｅｔｙ，Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ＢＴ－１１，ａｎ Ｏｒａｌ，Ｇｕｔ－Ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ Ｌａｎｔｈｉｏｎｉｎｅ Ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ Ｃ－Ｌｉｋｅ ２ Ａｇｏｎｉｓｔ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ ｆｏｒ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｐｈａｓｅ Ｉ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ．Ｉｎｆｌａｍｍ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．２０２０ Ｍａｒ ４；２６（４）：６４３－６５２）。
本明細書に記載の要素および方法のステップは、明示的に記載されているか否かにかかわらず、任意の組み合わせで使用することができる。
本明細書で使用される方法のステップのすべての組み合わせは、言及された組み合わせが行われる文脈によって別段に指定されていないか、またはそうではないことが明確に暗示されていない限り、任意の順序で実行することができる。
本明細書で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、内容が明確に他のことを指示しない限り、複数の指示対象を含む。
本明細書で使用される数値範囲は、具体的に開示されているか否かにかかわらず、その範囲内に含有されるすべての数および数のサブセットを含むことが意図されている。さらに、これらの数値範囲は、その範囲内の任意の数または数のサブセットを対象とする請求項に対する支持を提供するものとして解釈されるべきである。例えば、１～１０の開示は、２～８、３～７、５～６、１～９、３．６～４．６、３．５～９．９などの範囲を支持するものとして解釈されるべきである。
本明細書に引用されているすべての特許、特許公開、および査読済みの出版物（すなわち、「参考文献」）は、あたかも各個別の参考文献が参照により組み込まれていると具体的かつ個別に示されているのと同じ程度に、参照により明示的に組み込まれている。本開示と組み込まれた参考文献との間に矛盾がある場合、本開示が支配する。
本発明は、本明細書で図示しかつ説明している部品の特定の構造および配置に限定されず、特許請求の範囲内にあるそのような変更形態を包含することが理解される。
分子モデリング
実施例１．ＬＡＮＣＬ２リガンドの分子モデリング
前述のアブシジン酸およびＮＳＣ６１６１０を含むＬＡＮＣＬ２のリガンドを使用して、ＬＡＮＣＬ２上の主要な小分子結合ポケットの存在を決定した。これらのリガンドは、近縁のファミリーのホモログＬＡＮＣＬ１の結晶構造に基づくＬＡＮＣＬ２のホモロジーモデル構造にドッキングさせ、重要な結合残基を確定させた。
化合物の生成。特定された残基および予測される生化学的相互作用から、高親和性ＬＡＮＣＬ２リガンドの構造を生成した（図１）。構造は、ＷｅｂＭｏを使用して生成され、化学的に最適化された。構造ファイルは．ｐｄｂ形式で生成され、Ｇａｓｔｅｉｇｅｒ法による電荷の計算によって．ｐｄｂｑｔ形式に変換された。ＡｕｔｏＤｏｃｋ Ｖｉｎａを使用して構造をドッキングさせ、（２１×２１×２１オングストローム）サイズの直方体サーチグリッドを使用して定義された結合ポケット内における結合親和性を確認し、リガンドの予測される結合親和性およびコンフォメーションを得た。結合親和性は、リガンドの分子量に対して正規化された。結合ポーズをさらに調べるために、上位のリガンドを選択した。
分析。総分子間エネルギー、総内部エネルギー、およびねじれ自由エネルギーの最小化によって、最も好ましい結合ポーズを表す分子量に対して正規化された最低の予測結合親和性によって、化合物を事前にランク付けした。次いで、ＬＡＮＣＬ２上の重要な結合残基への好ましい距離に基づいて、化合物に優先順位を付けた。
結果。仮想スクリーニングおよび得られた化合物（図１）から、小分子を含む非対称ピペラジンＢＴ－６３は、ＡＢＡ（陽性対照）の予測された親和性よりも高い、十分な結合親和性を有した。ＢＴ－６３は、結合に加えて、好ましい経口薬の特性を有し、また安全性の不安要素も少なかった。同様の小分子の化学種も、化学的性質のわずかな差異以外は、ほぼ同等の親和性を有した。これらには、ＢＴ－６４、ＢＴ－６５、ＢＴ－９５、ＢＴ－９６およびＢＴ－９９が含まれた。一方、分子の反対側に変化を有する分子（ＢＴ－７１、－７２、－７３、－７４、－７５）は、同様に結合親和性の変化が少なかった。この分子ファミリーの分子モデリングは、包含される化学種がＬＡＮＣＬ２結合特性を有するという主張を裏付けるものである。
医薬品化学
実施例２Ａ．ＢＴ－６３の合成
ＢＴ－６３、（２－（４－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－１－フェニルエタノンは、５段階のプロセスで合成できる。ベンゼン－１，２－ジアミンおよび２，６－ジメチルピリジンの混合物に硫黄粉末を加え、１６０℃に加熱した。反応混合物をメタノールで希釈し、濾過し、減圧下で蒸発させて、２－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを得た。二酸化セリニウムを、ピリジン中の２－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの溶液に加え、１１０℃に加熱した。反応混合物からの溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物を酢酸エチルで抽出した。乾燥した固体を濾過し、真空下で乾燥させて、６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリン酸を得た。ＤＩＰＥＡを、ＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートおよび２－ブロモ－１－フェニルエタノンの溶液に０℃で加え、撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、有機層を分離して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－オキソ－２－フェニルエチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを得た。１，４－ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌを、ＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－オキソ－２－フェニルエチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの溶液に０℃で加え、ＲＴで撹拌した。溶媒を蒸発させて、１－フェニル－２－（ピペラジン－１－イル）エタノン塩酸塩をオフホワイトの固体として得た。ＨＡＴＵを、ＤＩＰＥＡ中の６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリン酸、１－フェニル－２－（ピペラジン－１－イル）エタノン塩酸塩およびＤＭＦの溶液に加え、撹拌した。反応混合物を希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を、溶離液としてメタノール－ジクロロメタンを使用する、シリカ４０μｍカラム中のＧｒａｃｅ精製システムによって精製し、２－（４－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－１－フェニルエタノンを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １２．９８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ，１Ｈ），８．１０ （ｔ，Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ ＝ ６．８０ Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ ＝８．４０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．４８（ｍ，５Ｈ），７．２８－７．１８（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ ＝ ４．８０ Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ ＝ ４．８０ Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ ＝ ４．８０ Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ ＝ ４．８０ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２Ｂ．ＢＴ－１０４－Ａの合成
ＢＴ－１０４－Ａ、（２－（４－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１フェニルプロパン－１－オンは、６段階のプロセスで合成できる。
ジメチル－２，６－ピリジンカルボキシレートをメタノール中で撹拌し、１０～２０℃に冷却した。水酸化カリウムを反応塊にゆっくりと加え、６時間撹拌した。反応終了後、溶媒を蒸発させて、２，６－ピリジンジカルボン酸モノメチルエステルを得た。
２，６－ピリジンジカルボン酸モノメチルエステルをｎ－メチルピロリドン中で撹拌し、１０～２０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ、ＥＤＣ塩酸塩およびＨＯＢｔを反応混合物に順次加えた。溶媒を加えた後、ベンゼン－１，２－ジアミンを加え、２４時間撹拌した。反応終了後、溶媒を蒸発させて、６－（メトキシカルボニル）ピリジン－２－（２’－アミノアセトアニリド）を得た。
６－（メトキシカルボニル）ピリジン－２－（２’－アミノアセトアニリド）を酢酸中で１５分間撹拌した。反応塊を６０～６５℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応終了後、溶媒を蒸発させて６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチルピコリネートを得た。
６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチルピコリネートをＴＨＦ／水中の水酸化リチウムに加え、７時間撹拌した。反応終了後、溶媒を蒸発させて６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリン酸を得た。
ナトリウムメトキシドを無水メタノール中の２－ブロモ－２－メチル－１－フェニルプロパン－１－オンの溶液に加え、４０℃で４時間加熱した。粗生成物をトルエンに取り込んだ。ピペラジンを粗生成物に加え、１６時間還流した。反応終了後、減圧下で溶媒を蒸発させ、２－メチル－１－フェニル－２－（ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オンを得た。
ＴＥＡ中の６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリン酸を、ＴＨＦ中の２－メチル－１－フェニル－２－（ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オンの溶液に添加し、１０分間撹拌した。酢酸エチル中のＴ３Ｐを加え、６時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を蒸発させた。生成物を精製して、（２－（４－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１フェニルプロパン－１－オン（ＢＴ－１０４－Ａ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．３４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ ＝ ４．８０ Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ ＝ ４．８０ Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ ＝ ４．８０ Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）．
実施例２Ｃ．ＢＴ－１０４－Ｂの合成
ＢＴ－１０４－Ｂ、４－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）－１－（２－オキソ－２－フェニルエチル）ピペラジン－２，６－ジオンは、６段階のプロセスで合成できる。
ジメチル－２，６－ピリジンカルボキシレートをメタノール中で撹拌し、１０～２０℃に冷却した。水酸化カリウムを反応塊にゆっくりと加え、６時間撹拌した。反応終了後、溶媒を蒸発させて、２，６－ピリジンジカルボン酸モノメチルエステルを得た。
２，６－ピリジンジカルボン酸モノメチルエステルをｎ－メチルピロリドン中で撹拌し、１０～２０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ、ＥＤＣ塩酸塩およびＨＯＢｔを反応混合物に順次加えた。溶媒を加えた後、ベンゼン－１，２－ジアミンを加え、２４時間撹拌した。反応終了後、溶媒を蒸発させて、６－（メトキシカルボニル）ピリジン－２－（２’－アミノアセトアニリド）を得た。
６－（メトキシカルボニル）ピリジン－２－（２’－アミノアセトアニリド）を酢酸中で１５分間撹拌した。反応塊を６０～６５℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応終了後、溶媒を蒸発させて６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチルピコリネートを得た。
６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチルピコリネートをＴＨＦ／水中の水酸化リチウムに加え、７時間撹拌した。反応終了後、溶媒を蒸発させて６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリン酸を得た。
ＴＥＡ中のピペラジン－２，６－ジオンをＴＨＦ中の６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリン酸の溶液に加え、１０分間撹拌した。次に、酢酸エチル中のＴ３Ｐを加え、２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄して、１－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）－ピペラジン－２，６－ジオンを得た。
ＤＩＰＥＡ中の２－ブロモ－１－フェニルエタン－１－オンを、無水ＤＣＭ：ＤＭＦ中の１－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）－ピペラジン－２，６－ジオンの溶液に加え、２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。材料を乾燥および精製して、４－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピコリノイル）－１－（２－オキソ－２－フェニルエチル）ピペラジン－２，６－ジオン（ＢＴ－１０４－Ｂ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １２．８８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ ＝ ７．６０ Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｔ，Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ ＝ ７．６０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ ＝ ４．４０ Ｈｚ，４Ｈ）．ＨＰＬＣによる純度：９８．８２％；ＭＳ：ｍ／ｚ ４５２．２６（Ｍ－Ｈ）．
受容体結合
実施例３．ＬＡＮＣＬ２への表面プラズモン共鳴結合
序論
バーチャルスクリーニングおよびインシリコ実験は、治療標的の新しい小分子リガンドを設計する際に、目的の足場を特定して優先順位を付けるための貴重な手段である。これらの知見を検証するために、目的のタンパク質に対する小分子の親和性を決定するための多数のインビトロ法が存在する。１つの特定の方法は、表面プラズモン共鳴であり、これは、固定化された精製タンパク質上にリガンドの懸濁液を流すことによって定常状態の結合を推定する能力である。この方法を使用して、有望なＬＡＮＣＬ２リガンドを評価した。
方法
ＬＡＮＣＬ２産生および精製。ＬＡＮＣＬ２をＥ．ｃｏｌｉにクローニングし、増幅し、Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓにトランスフェクトした。Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓをアデニン選択培地に播種した。安定したトランスフェクトコロニーを選択し、ＹＰＤブロス中３０℃で２４時間、２４０ＲＰＭで振とうしながら増殖させた。種菌を使用して、ビオチンを含有し、リン酸カリウムで緩衝された基本培地（１％酵母エキス、２％ペプトン、１％ソルビトール、２％酵母窒素塩基）に接種した。接種した基本培地を３０℃、２４０ＲＰＭで４８時間インキュベートした。次いで、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓを遠心分離によりペレット化し、ビオチンを含有し、リン酸カリウムで緩衝された発現培地（１％ソルビトール、２％酵母窒素塩基）に再懸濁した。メタノールの添加によりタンパク質産生のために培養を毎日誘導し、２８℃、２４０ＲＰＭで合計４日間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を遠心分離によりペレット化し、超音波処理により溶解した。組み換えＬＡＮＣＬ２タンパク質は、固定化金属アフィニティークロマトグラフィーを使用した高速タンパク質液体クロマトグラフィー（ＡｋｔａＰｒｉｍｅ）により精製した。タンパク質の画分を１ｍＬのアリコートで溶出し、ＬＡＮＣＬ２の含有量について評価した。
表面プラズモン共鳴。Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００を使用して、ＬＡＮＣＬ２タンパク質への結合を評価した。タンパク質をＣＭ５センサーチップに固定化した。ＬＡＮＣＬ２を、ｐＨ４．０の１０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液中に希釈し、標準的なアミンカップリング化学を使用して、フローセルに約３７００ＲＵのレベルで固定化した。固定化された応答値に基づいて、理論上のＲmax値を計算した。Ｒmax値は、１：１の相互作用機序を想定している。固定化されたタンパク質に結合するすべての分析物について、一晩の動力学を実施した。動力学的実験は、泳動用緩衝液＋１％ＤＭＳＯの存在下で実施した。すべての溶液の流量は５０μＬ／分に維持した。分析物の濃度は、０μＭ、２．５μＭ、５μＭ、１０μＭ、２０μＭ、および４０μＭであった。
結果
ＢＴ－６３は、２．７４μＭのＫDでＬＡＮＣＬ２タンパク質に結合した。表面プラズモン共鳴により、マルクーシュで記載するこのファミリーの分子のＬＡＮＣＬ２への予測された結合を検証する。比較用の、ＢＴ－６３のピペラジンとカルボニルとの間のメチレン以外はＢＴ－６３と同一の分子であるＢＴ－６２は、１８．０μＭのＫDを有していた。メチレンの付加は、ＬＡＮＣＬ２標的治療薬ＢＴ－１１と同様の範囲のＫDで、ＬＡＮＣＬ２に対する高い親和性をもたらす。
実験的研究
実施例４．ＢＴ－６３の薬物動態
序論
医薬化合物はまた、免疫学的効果の誘導に加えて、治療上の利益を提供するために、適切な濃度で体内の区画に到達しなければならない。さらに、望ましい投与経路を決定するために、薬物動態に関する早期の評価が必要である。
方法
ＢＴ－６３を含むメチルセルロース溶液の強制経口投与により、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに１０および４０ｍｇ／ｋｇのＢＴ－６３を経口投与した。強制経口投与後、処置後０．５、１、２、４、６、８、１２、２４時間後の採血を行った。遠心分離により血液から血漿を採取した。ＢＴ－６３を血漿から抽出し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって定量化した。
結果
ＢＴ－６３の経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）は、最大血漿濃度５８５ｎｇ／ｍＬ、曲線下面積１０５５ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬをもたらした（図２）。４０ｍｇ／ｋｇの経口投与は、最大血漿中濃度（４４６５ｎｇ／ｍＬ）および曝露の急激な増加（１１５５２ｎｇ／ｍＬ）をもたらした。結果は、ＢＴ－６３が経口治療用小分子として利用可能であることを示す。これらの結果に基づくと、ＢＴ－６３は、ＢＴ－１１などの他のＬＡＮＣＬ２標的化合物とは対照的に、バイオアベイラビリティの高い化合物である。特に、同等の経口投与量では、ＢＴ－６３はＢＴ－１１と比較して、マウスにおける最大血漿中濃度が１００倍以上増加している（１０ｍｇ／ｋｇの用量で４．９ｎｇ／ｍＬ）。
実施例５．ＣＤ４＋Ｔ細胞における免疫効果の特定
序論
多くの自己免疫疾患の病因の中心は、ＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞の機能不全である。これらの細胞は、個体の健康を維持し、免疫反応を増幅し、恒常性を促進する上で重要である。しかしながら、自己免疫疾患および炎症性疾患の場合、ＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞は、過活動状態になり得るか、刺激が存在しない場合に活性化され得るか、または炎症を解消できない場合がある。これらのシナリオでは、炎症を軽減または予防することができる治療薬は、疾患を管理するための貴重な処置法である。この目的で、このタイプの細胞における、ＬＡＮＣＬ２結合リガンドであるＢＴ－６３、ＢＴ－１０４－Ａ（図１５を参照）、ＢＴ－１０４－Ｂ（図１５を参照）、およびＢＴ－１０４－Ｃ（図１５を参照）の機能的治療可能性を検証した。
方法
細胞培養。脾臓をＣ５７ＢＬ／６マウスから切除し、野生型およびＬＡＮＣＬ２欠損状態で評価した。脾臓を顕微鏡スライドのつや消し端の間で押しつぶし、濾過して細胞懸濁液を得た。赤血球を低張溶解によって溶解した。残りの細胞を洗浄し、濾過した。ＣＤ４＋Ｔ細胞は、磁気選別ベースのネガティブセレクションを使用して懸濁液内で濃縮した。細胞を採取し、抗ＣＤ３でコーティングされた９６ウェルプレート内に播種し、０、０．１、１および１０μＭのＢＴ－６３、または０．１μＭのＢＴ－１０４Ａ、ＢＴ－１０４ＢもしくはＢＴ－１０４Ｃでの存在下で４８時間培養した。培養の最後の６時間の間に、細胞をホルボール１２－ミリステート－１３－アセテート（ＰＭＡ）およびイオノマイシンで刺激した。
免疫学的分析。細胞を９６ウェルプレートから採取し、フローサイトメトリーによる免疫表現型検査のために抗体のカクテルで染色した。培養上清を採取し、サイトメトリービーズアレイによってサイトカイン濃度についてアッセイした。ＢＤ ＦＡＣＳ Ｃｅｌｅｓｔａでデータをキャプチャし、ＦａｃｓＤｉｖａを使用して分析した。
結果
ＢＴ－６３は、野生型細胞培養物中のＩＦＮγ産生およびＴＮＦα産生ＣＤ４＋Ｔ細胞の割合を減少させ、ＩＬ１０＋ＦＯＸＰ３＋ＣＤ４＋Ｔ細胞の割合を増加させた（図３）。ＬＡＮＣＬ２が存在しない場合、これらの効果は失われた。炎症性サイトカインの下方制御から、これらの結果は、ＢＴ－６３がＬＡＮＣＬ２の活性化因子であることを示す。ＬＡＮＣＬ２欠損細胞での活性の喪失を考慮すると、ＢＴ－６３はＬＡＮＣＬ２経路を介してドミナントな機械的作用を示す。インシリコおよびインビトロ結合の結果と組み合わせると、ＬＡＮＣＬ２経路を介した作用は、ＬＡＮＣＬ２への直接結合の結果である可能性が高い。
さらに、ＢＴ－６３はＢＴ－６２と比較しより高い免疫学的効果を示す（図４Ａ）。ＢＴ－６３はＦＯＸＰ３＋細胞の顕著な増加とＩＦＮγ＋細胞の顕著な減少をもたらす一方、ＢＴ－６２は試験濃度でいずれの変化も誘導しない。したがって、ピペラジン基とカルボニル基の間のアルキレンリンカーは、より高いＬＡＮＣＬ２への結合親和性とより高い免疫学的有効性にとり重要である。
ＢＴ－１０４－Ａ、ＢＴ－１０４－ＢおよびＢＴ－１０４－Ｃは、ＩＦＮγ＋ＣＤ４＋Ｔ細胞の割合を顕著に減少させることが観察され、またＢＴ－１０４－ＡおよびＢＴ－１０４－Ｂは、ＴＮＦα＋ＣＤ４＋Ｔ細胞を顕著に減少させた（図４Ｂ）。３つの化合物のうち、ＢＴ－１０４－ＢはＩＦＮγ＋細胞に対して最大の数値的効果を示すことが観察され、ＢＴ－１０４－ＡはＴＮＦα＋細胞に対して最大の数値的効果を示すことが観察されたが、観察された統計的差異はビヒクルに対するものだけであった。
実施例６．Ｔ１ＤのＮＯＤマウスモデルにおけるＢＴ－６３の使用
序論
１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）は、免疫系がインスリン産生膵臓細胞を破壊し、注入またはポンプによる生涯にわたるインスリン治療を必要とする自己免疫疾患である。現在の治療法では、血糖コントロールが困難であり、長期間の高血糖および糖代謝調節不全を引き起こし、それが臓器の損傷および合併症（失明、腎不全、心血管疾患、四肢の喪失）をもたらす。現在、発症時の疾患進行の予防（すなわち、糖尿病関連抗原に対する免疫寛容を回復して膵臓ベータ細胞の再増殖を可能にする）のために承認されている治療法はなく、血糖コントロールを支援するために承認されている治療法はほとんどない。ＬＡＮＣＬ２は、免疫応答、細胞の代謝および細胞の生存に深く関与する受容体である。この３つのメカニズムにより、ＬＡＮＣＬ２は、Ｔ１Ｄに対する緊急の、および長期的に維持される治療法の魅力的な標的である。
方法
ＮＯＤモデル。この試験では、非肥満糖尿病（ＮＯＤ）ＳｈｉＬｔマウスを使用した。ＮＯＤマウスには、Ｔ１Ｄに関連する高血糖および膵臓の病態の発症を可能にする多数の遺伝子変異が存在する。マウスを９週齢で実験に供し、１２期間モニターした。ビヒクル、１０ｍｇ／ｋｇのＢＴ－６３、または２０ｍｇ／ｋｇのＢＴ－６３による強制経口投与により、マウスを毎日処置した。週に１回、尾静脈から血液サンプルを採取し、グルコメーターでグルコース糖濃度を試験した。１２週間後にマウスを安楽死させ、血液の回収および臓器の免疫学的試験を行った。
治療薬投与。ＢＴ－６３を、０．５％メチルセルロース（１２～１５ｃＰ）溶液中に調製した。使用した投与量は１０または２０ｍｇ／ｋｇであり、１日１回投与した。投与製剤を更新するために、マウスの体重を毎週測定した。投与量は、各性別の平均体重に基づいて計算した。経口投与量を、０．２ｍＬ体積の投与量の経口胃管栄養法によって送達した。
免疫学的分析。心臓穿刺によりヘパリン処理したチューブに血液を採取した。遠心分離後に血漿を分離し、ＬｕｍｉｎｅｘによってＴ１Ｄの発症に関連するサイトカインおよびホルモンを分析した。脾臓を切除し、破砕し、濾過し、細胞懸濁液を得た。赤血球を溶解した。９６ウェルプレートでの連続生体染色において、細胞外（ＣＤ４５、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＮＫ１．１、ＣＤ２５、Ｆ４／８０、ＣＤ１１ｂ、Ｇｒ１、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＤ６４）および細胞内（Ｔｂｅｔ、ＢＣＬ６、ＦＯＸＰ３、ＩＦＮγ、ＩＬ２１、ＩＬ１０）抗体の混合物で標識することにより、フローサイトメトリー用の細胞を調製した。ＢＤ ＦＡＣＳ Ｃｅｌｅｓｔａでデータをキャプチャし、ＦａｃｓＤｉｖａを使用して分析した。
結果
ＢＴ－６３の経口投与により、高血糖の発症が防止された。ＢＴ－６３で処置されたマウスは、１９週齢から実験終了まで、血糖値が有意に低かった（図５）。高血糖マウスの割合は、ビヒクル処置群と比較して２０ｍｇ／ｋｇ群で５０％減少したが、２１週齢のＨｂＡ１ｃは、１０ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇ用量群の両方で減少した。脾臓では、経口ＢＴ－６３はＣＤ４＋ＩＬ１０＋ 対 ＣＤ４＋ＩＦＮγ＋の比率を増加させた一方で、Ｔ濾胞ヘルパー（Ｔｆｈ）細胞（ＢＣＬ６＋ＩＬ２１＋）を減少させ、ＰＤ１＋ＣＤ４＋Ｔ細胞を増加させた（図６）。ＢＴ－６３はまた、インスリンおよびＣ－ペプチドの血漿中濃度を増加させ、ＭＣＰ－１およびＴＮＦを減少させた（図７）。データは、Ｔ１Ｄの予防的および回復的療法としてのＢＴ－６３を裏付けるものである。
実施例７．ＳＬＥのＴＬＲ誘導マウスモデルにおけるＢＴ－６３の使用
序論
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、腎臓、心臓血管系および関節に損傷を与えうる全身性自己免疫疾患である。自己免疫寛容により、細胞の標準的なアポトーシスにより核抗原が生成されるが、それはＳＬＥに罹患していない個人では免疫応答なしに処理される。しかしながら、ＳＬＥでは、免疫系はこれらの抗原に応答して、二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）やその他の核抗原に対する抗体を生成し、それらは免疫複合体を形成し、体全体に沈着して望ましくない免疫応答を引き起こしうる。この疾患は現在では、有害な副作用や体の免疫系の弱体化をもたらす可能性が高いステロイド、生物製剤、その他の免疫抑制剤による治療が行われている。ＬＡＮＣＬ２活性化リガンドによる治療は、免疫寛容を回復させ、自己標的抗体の産生を減少させると考えられる。
方法
レシキモド（Ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）モデル。レシキモドをエタノール：アセトン＝１：３混合液中に調製し、各マウス当たり８５μｇのレシキモドを得た。レシキモド溶液を十分混合し、Ｃ５７ＢＬ６マウスの耳に２週間にわたって週３回投与した。マウスの疾患の兆候を毎日モニターした。
治療薬投与。ＢＴ－６３を、０．５％メチルセルロース（１２～１５ｃＰ）溶液中に調製した。使用した投与量は２０ｍｇ／ｋｇであり、１日１回投与した。投与製剤を更新するために、マウスの体重を毎週測定した。投与量は、各性別の平均体重に基づいて計算した。経口投与量を、０．２ｍＬ体積の投与量の経口胃管栄養法によって送達した。
免疫学的分析。心臓穿刺によりＥＤＴＡチューブに血液を採取した。遠心分離後に血漿を分離し、ＥＬＩＳＡによって抗ｄｓＤＮＡ抗体をアッセイした。尿を採取し、アルブミン含量アッセイを行い、腎機能を試験した。脾臓を切除し、破砕し、濾過し、細胞懸濁液を得た。赤血球を溶解した。９６ウェルプレートでの連続生体染色において、細胞外（ＣＤ４５、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＮＫ１．１、ＣＤ２５、Ｆ４／８０、ＣＤ１１ｂ、Ｇｒ１、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＤ６４）および細胞内（Ｔｂｅｔ、ＢＣＬ６、ＦＯＸＰ３、ＩＦＮγ、ＩＬ６、ＩＬ１０）抗体の混合物で標識することにより、フローサイトメトリー用の細胞を調製した。ＢＤ ＦＡＣＳ Ｃｅｌｅｓｔａでデータをキャプチャし、ＦａｃｓＤｉｖａを使用して分析した。
結果
ＢＴ－６３の経口投与により、処置の２週間後に、血漿中の抗ｄｓＤＮＡ抗体の濃度が低下し、尿中アルブミン含有量が低下し、ＳＬＥの病因に特有の症状に対して２つの利点がもたらされた（図８）。ＩＦＮγ＋ＣＤ８＋Ｔ細胞およびＩＬ６＋細胞の減少の形で免疫学的差異が脾臓内に存在し、それは炎症の減少を示すものである。
実施例８．ＩＢＤの慢性モデルにおけるＢＴ－６３の使用
序論
クローン病および潰瘍性大腸炎は、未解明の炎症性フレアが散発的に発生し、その結果として腸粘膜に進行性の損傷をもたらす慢性疾患である。マウスでＭｄｒ１ａが失われると、上皮細胞が老廃物を正しく処理して排出する能力が損なわれ、自発的な大腸炎が引き起こされる。これらのマウスの大腸炎は慢性的であり、腸の層全体に浸透する。したがって、Ｍｄｒ１ａ－／－モデルは、疾患の重症度の低下を誘導および維持するための治療薬の慢性投与を試験するための理想的なモデルである。
免疫無防備状態のマウスを生成することができる他の疾患の遺伝モデルとは異なり、Ｍｄｒ１ａ－／－マウスには免疫能力があるが、この欠損はその代わりに、分子を流出させて細胞のストレスを防止する細胞の能力に影響を及ぼす。廃棄物および細胞副産物の蓄積は、上皮細胞のライフサイクルの調節不全を引き起こし、炎症性サイトカインおよびケモカインの分泌を増加させる。したがって、それは、上皮内で発生する一次開始事象を伴う、疾患の慢性的かつ自然発生的な発症を提供する。さらに、ＭＤＲ１遺伝子はＩＢＤについての新たなリスク対立遺伝子であり、糖質コルチコイドに基づく治療に対する反応性に影響する。この遺伝子の非存在下で治療効果を提供するＢＴ－６３の能力は、遺伝子異常の存在下での頑健性の重要な指標であり、ヒトにおいて手術か温存かという際の応用可能性を示唆する。
方法
ＭＤＲ１ａ－／－モデル。ＭＤＲ１ａを欠損したマウスは自発的に大腸炎を発症する。ＭＤＲ１ａ－／－に対し、６週齢でＢＴ－６３による処置（経口、２０ｍｇ／ｋｇ）を開始し、１０週齢まで処置を続けた。毎週マウスの体重を測定してスコア化した。
治療薬投与。ＢＴ－６３を、０．５％メチルセルロース（１２～１５ｃＰ）溶液中に調製した。使用した投与量は２０ｍｇ／ｋｇであり、１日１回投与した。投与製剤を更新するために、マウスの体重を毎週測定した。投与量は、各性別の平均体重に基づいて計算した。経口投与量を、０．２ｍＬ体積の投与量の経口胃管栄養法によって送達した。
フローサイトメトリー。結腸は、消化のためにコラゲナーゼ（３００Ｕ／ｍＬ）およびＤＮａｓｅ（５０Ｕ／ｍＬ）を含有するＲＰＭＩ／ＦＢＳ緩衝液中に採取した。組織を３７℃で撹拌しながら６０分間消化した。得られた細胞懸濁液を１００μｍストレーナーで濾過し、遠心分離（３００×ｇ、８分）し、新鮮なＲＰＭＩで洗浄した。得られた単一細胞懸濁液を濾過した後、７０％パーコール溶液に重層した細胞含有４０％パーコールのパーコール勾配により免疫細胞を精製した。遠心分離後、界面相を採取して洗浄し、濃縮された結腸固有層細胞画分を得た。細胞は、９６ウェルプレートでの連続生体染色において、細胞外（ＣＤ４５、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＮＫ１．１、ＣＤ２５、Ｆ４／８０、ＣＤ１１ｂ、Ｇｒ１、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＤ６４）および細胞内（Ｔｂｅｔ、ＲＯＲγＴ、ＦＯＸＰ３、ＩＦＮγ、ＩＬ１７、ＩＬ１０）抗体の混合物で標識した。データは、ＦＡＣＳＤｉｖａソフトウェアを備えたＦＡＣＳ Ｃｅｌｅｓｔａフローサイトメーターを使用して取得した。
結果
経口ＢＴ－６３による処置は、Ｍｄｒ１ａ－／－マウスの疾患活動性を低下させる。この大腸炎モデルにおける疾患活動性は、体重減少、直腸出血の存在および重症度、糞便の硬さ、疼痛の症状、ならびにマウスの全体的な行動の要約スコアである。ＢＴ－６３は、チャレンジの過程全体を通して疾患活動性を低下させ、処置の４週目に最大９０％の低下が観察された。結腸固有層内で、ＢＴ－６３は免疫細胞の割合を大幅に変化させる（図９）。特に、ＢＴ－６３は、結腸粘膜における炎症に関与する細胞の３つの主要なサブセットであるＴｈ１、Ｔｈ１７および好中球の割合を低下させる。制御性ＣＤ４＋ＣＤ２５＋細胞の割合も結腸で増加した。一方、ＢＴ－６３処置後、脾臓Ｔｈ１細胞は減少し、脾臓ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇｓは増加した（図１０）。ＩＢＤの高度な応用型マウスモデルにおけるＢＴ－６３の有効性は、ＣＤおよびＵＣの経口治療薬としてのＢＴ－６３の使用を印象付けるものである。
実施例９．モデルウイルス感染症におけるＢＴ－６３の有効性
特定のリガンドによるＬＡＮＣＬ２の活性化は、免疫応答を調節し、ウイルスの侵入または複製プロセスを防止してウイルス負荷を減少させ、組織の局所的な修復および恒常性を促進し得る。ＢＴ－６３の有効性を検証するために、インフルエンザウイルス感染症のマウスモデルを使用しようと考える。
方法
マウスモデル。８～１０週齢の野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、イソフルラン吸入により麻酔した。３５０ｐｆｕ／マウスによる感作力価のインフルエンザＡ（Ｈ１Ｎ１）でマウスに対し鼻腔内感染させた。強制経口投与により、２０ｍｇ／ｋｇの用量のＢＴ－６３でマウスに毎日経口投与した。マウスの体重を測定し、１２日間にわたって毎日スコアを記録した。１２日目にマウスを安楽死させ、肺のフローサイトメトリーによる免疫応答の測定に供した。
フローサイトメトリー。肺を小片に切り刻み、コラゲナーゼ（３００Ｕ／ｍＬ）およびＤＮａｓｅ（５０Ｕ／ｍＬ）を含むＲＰＭＩ／ＦＢＳ／ＣａＣｌ２緩衝液中に回収し、消化させる。組織は３７℃で撹拌しながら６０～９０分間消化させる。得られた細胞懸濁液を１００μｍのストレーナーで濾過し、遠心分離（３００×ｇ、８分）し、新鮮なＲＰＭＩで洗浄した。赤血球は、低張溶解によって溶解させ、濾過することによって除去することができる。細胞を洗浄して播種し、フローサイトメトリー染色に供する。細胞は、９６ウェルプレートでの連続生体染色において、細胞外（ＣＤ４５、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＮＫ１．１、ＣＤ２５、Ｆ４／８０、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、Ｇｒ１、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＤ６４、ＳｉｇｌｅｃＦ、Ｌｙ６Ｃ）および細胞内（Ｔｂｅｔ、ＲＯＲγＴ、ＦＯＸＰ３、ＩＦＮγ、ＩＬ６、ＩＬ１０、ＩＦＮｂ）抗体の混合物で標識する。データは、ＦＡＣＳＤｉｖａソフトウェアを備えたＦＡＣＳ Ｃｅｌｅｓｔａフローサイトメーターを使用して取得する。
結果
ＢＴ－６３の経口投与は、死亡を防ぎ、インフルエンザ関連症状の発症を減少させる（図１１）。ＢＴ－６３は、ビヒクルで処理した動物と比較した場合、感染後３日目から感染後１２日目までの疾患活性指数を大幅に低下させる。さらに、ＢＴ－６３はビヒクルと比較し生存率を５０％超上昇させる。免疫学的には、ＢＴ－６３は肺への感染後１２日目にＩＬ１０＋ＣＤ８＋Ｔ細胞および肺胞マクロファージを増加させる（図１２）。これらの２つのタイプの細胞は、肺のウイルス感染からの回復において重要な細胞として過去に特徴解析がなされている。さらに、ＢＴ－６３で処置したマウスでは、肺において、組織損傷と関連する細胞型であるＴＮＦα＋ＣＤ４＋Ｔ細胞および好中球の割合が減少していた。同時に、そのデータはウイルス感染におけるＢＴ－６３の防御効果を確認するものである。
実施例１０．炎症性疾患の治療のためのＣＤ４＋Ｔ細胞のエクスビボ処置
ＢＴ－６３は、免疫代謝シグナル伝達を介して、インビトロの細胞の表現型プロファイルおよびインビボの免疫応答を変化させる。特に、ＢＴ－６３は、ＣＤ４＋Ｔ細胞に対して、ＦＯＸＰ３の発現を増加させ、抑制能力を増加させ、炎症状態にあるこれらの調節細胞の安定性を増加させるよう働きかける。したがって、ＢＴ－６３でエクスビボ処理された細胞の養子移入は、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、および本明細書に記載の他の疾患などの、不十分なＣＤ４＋Ｔ細胞応答を伴う炎症性疾患および障害の治療に有益である。
方法
磁気ソーティングにより、ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞をマウスの脾臓から単離することができる。単離された細胞は、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８被覆９６ウェルプレート中、Ｔｒｅｇ分化培地中でインキュベートされ得る。Ｔｒｅｇ分化培地は、ウシ胎仔血清、ＨＥＰＥＳ、ペニシリン／ストレプトマイシン、Ｌ－グルタミン、および分化剤を添加したイスコフ改変ダルベッコ培地（ＩＭＤＭ）の培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）であり得る。Ｔｒｅｇ分化剤は、１０ｎＭオールトランスレチノイン酸および５ｎｇ／ｍＬＴＧＦ－βであり得る。１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ－２またはＩＬ－１２を添加した場合と添加しない場合のＴｒｅｇ分化培地での分化を比較する追加の実験を行うことができる。アッセイ前の４８時間の間、分化培地内で１０ｎＭのビヒクルまたは１００ｎＭのＢＴ－６３で細胞をインキュベートすることができる。アッセイの前に、細胞をＰＭＡおよびイオノマイシンで６時間刺激することができる。
移植実験では、磁気ソーティングによるＣＤ４＋分画のために、ドナーの脾臓を粉砕し濃縮することができる。ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢhiＣＤ２５－（Ｔｅｆｆ）およびＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢloＣＤ２５＋（Ｔｒｅｇg）細胞を、ＦＡＣＳＡｒｉａセルソーターでソーティングすることができる。単離されたＴｒｅｇは、ビヒクルまたはＢＴ－６３（１００ｎＭ）の存在下で１２時間培養することができる。単離されたＴｅｆｆは、ビヒクル中で１２時間培養することができる。示される実験群に基づいて、Ｒａｇ２－／－受容マウスは、ビヒクルまたはＢＴ－６３処置群由来の４×１０5個のＴｅｆｆ細胞および１×１０5個のＴｒｅｇ細胞を腹腔内注射によって受けることができる。移植後５週間で安楽死させるまで毎週、マウスの体重を測定し記録することができる。
結腸粘膜固有層リンパ球および培養細胞を、９６ウェルプレート（６×１０5細胞／ウェル）に播種し、上述のようにフローサイトメトリーにより免疫表現型検査のために処理することができる。簡潔には、細胞を、細胞外マーカー、すなわち、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ３、ＣＤ２５、ＣＤ８に対する蛍光色素標識抗体とともにインキュベートすることができる。二次染色を必要とするサンプルでは、二次抗体、またはストレプトアビジン結合蛍光色素とともにインキュベートすることができる。次に、サンプルを固定し、透過化することができる。細胞を細胞内マーカー、すなわち、Ｔｂｅｔ、ＩＦＮγ、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＩＬ１７、ＲＯＲγＴとともにインキュベートすることができる。データをＢＤ ＦＡＣＳ Ｃｅｌｅｓｔａフローサイトメーターで取得し、ＦＡＣＳ Ｄｉｖａソフトウェア（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を使用して分析することができる。
結果
ＢＴ－６３の有効性に対するＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋調節性ＣＤ４＋Ｔ細胞の重要性により、それらの分化に対するＢＴ－６３の直接的な影響およびを炎症状態で表現型を保持する能力を確認することを目的とする。ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞は、上記の方法に従って、ＩＬ－２の存在下または非存在下で、インビトロでＴｒｅｇに分化することができる。ＢＴ－６３処理（１００ｎＭ）は、ＩＬ－２の非存在下でのＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋サブタイプの確立を有意に増加させ、この差は、ＩＬ－２の追加によってさらに強調されるものと予想される。１０ｎＭという低い濃度で、ＢＴ－６３は、ＩＬ－２の存在下で多くのＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋細胞を顕著に誘導するものと予想される。これらの分化条件下では、低レベルの混合ＣＤ２５＋Ｔｂｅｔ＋サブタイプのみが観察され、これはＢＴ－６３によって統計的に変化しないものと予想される。ＢＴ－６３は、ＩＬ－１２処理サンプルで顕著に高いレベルのＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋細胞を保持するものと予想される。これは、ＢＴ－６３の非存在下でのＩＬ－１２処理サンプルにおけるＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋細胞の抑制とは対照的となるであろう。ＩＬ－１２の添加はまた、すべての群でＣＤ２５＋Ｔｂｅｔ＋細胞の増加も誘導するであろうが、ＢＴ－６３はこの混合サブセットに対して用量依存的な防御を提供するであろう。
インビボでＢＴ－６３によって変調されるシグナル伝達経路を特定するために、１０週齢の大腸炎の症状で、ビヒクルおよびＢＴ－６３治療Ｍｄｒ１ａ－／－マウスから結腸ＣＤ４＋Ｔ細胞を単離する。ＣＤ４＋Ｔ細胞では、ＢＴ－６３の経口投与により、ＩＬ－２シグナル伝達経路の２つのメンバーであるＳｔａｔ５ａおよびＦｏｘｏ１の顕著に高い発現が得られる。その間、ＰｔｅｎおよびＰｈｌｐｐ１の発現が増加する。インビトロでは、基本Ｔｒｅｇ分化培地中、およびＩＬ－２またはＩＬ－１２のいずれかが補充されたＴｒｅｇ分化培地中、ＢＴ－６３処理サンプルにおいてＳＴＡＴ５ａは高い速度でリン酸化される。ＦＯＸＯ１は、基本的なＴｒｅｇ分化培地とＩＬ－２を含むＴｒｅｇ分化培地の両方で同様に影響を受けるが、ＩＬ－１２を含むＴｒｅｇ分化培地では影響を受けない。ＰＴＥＮ（ＳＦ１６７０）またはＳＴＡＴ５（ＳＴＡＴ５ｉ）の阻害剤の存在下でも細胞は分化する。ＩＬ－２またはＩＬ－１２のいずれかを含むＴｒｅｇ分化培地では、ＳＴＡＴ５ｉの添加により、ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋およびＣＤ２５＋Ｔｂｅｔ＋細胞に対するＢＴ－６３の影響が防止される。対照的に、ＳＦ１６７０は、ＩＬ－２含有培地でのＣＤ２５＋Ｔｂｅｔ＋細胞に対するＢＴ－６３の影響のみを防止する。
Ｒａｇ２－／－マウスは成熟ＴおよびＢリンパ球が欠乏している。したがって、これらのマウスについては、自己免疫寛容、微生物の恒常性、および全体的な免疫調節のメカニズムを開発できない。ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞をＲａｇ２－／－マウスに移植すると、限定されないが炎症性腸疾患などの活性な炎症性自己免疫疾患において観察されるのと同様に、移植された細胞がインビボで増殖し、炎症表現型に分化することにより、これらのメカニズムが存在しないために発生する腸炎が誘導される。ＢＴ－６３によりエクスビボで処理された調節細胞の移植が恒常性および免疫調節のメカニズムを受容動物に付与するという仮説が成り立つ。
ＢＴ－６３（１００ｎＭ）を用いてエクスビボで治療されたＴｒｅｇの養子移植は、全体的な疾患の重症度を低下させ、移植後５週間の限定された試験期間中、免疫学的な利益を維持する。疾患の全体的な改善に加えて、ＢＴ－６３を用いたＴｒｅｇのエクスビボ処理により、結腸固有層細胞の表現型が変化する。ＢＴ－６３処理されたＴｒｅｇ群では、ＩＦＮγ産生細胞およびＩＬ－１７＋ＲＯＲγＴ＋ＣＤ４＋Ｔ細胞が減少する。一方、ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇが増加し、安定性の増加と制御細胞の創始者集団として機能する能力の増加が示唆される。さらに、ＩＬ－２／ＳＴＡＴ５シグナル伝達軸との相互作用は、移入された細胞の影響を増幅するサイトカインおよびケモカインの微小環境下での重要な変化を促進する。
これらの結果は、インビボで投与された場合の免疫細胞に対するＢＴ－６３の効果が、エクスビボで免疫細胞を処理する場合にも再現されることを示す。本発明の調製細胞の動物への投与は、ＩＢＤなどの炎症性疾患のみならず、本明細書に記載されるいずれかの状態の治療にも有効であろうと予想される。
実施例１１．ＳＬＥの遺伝的マウスモデルにおけるＢＴ－６３の使用
序論
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、腎臓、心臓血管系および関節に損傷を与え得る全身性自己免疫疾患である。ＳＬＥは、遺伝的要因の複雑な相互作用の結果であり、主に自己抗体の生成を通じて現れる免疫疾患を生じさせる。これらの複雑な要因を捉えることを目的とした前臨床モデルの１つが、ＮＺＢ／ＷＦ１モデルである。ＮＺＢマウスとＮＺＷマウスのＦ１交配により、重症度が進行する自己免疫マウスが得られる。この自己免疫は、抗核抗体の生成、腎臓の損傷、Ｉ型インターフェロン応答の上昇など、ヒトＳＬＥと共通する多くの特徴を共有する。
方法
ＮＺＢ／ＷＦ１モデル。２４週齢の雌ＮＺＢ／Ｗ Ｆ１マウスを、ベースラインの尿タンパク濃度に基づいて、ビヒクルまたはＢＴ－６３処置群にランダム化した（ｎ＝１０）。ＢＴ－６３を２０ｍｇ／ｋｇで１２週間にわたり毎日経口投与した。投与製剤を更新するために、マウスの体重を毎週測定した。投与量は、平均体重に基づいて計算した。
免疫学的分析。心臓穿刺によりＥＤＴＡチューブに血液を採取した。遠心分離後に血漿を分離し、ＥＬＩＳＡによって抗ｄｓＤＮＡ抗体およびＩＦＮ－αをアッセイした。尿を採取してタンパク質含有アッセイを行い、腎機能を試験した。脾臓を切除し、破砕し、濾過し、細胞懸濁液を得た。赤血球を溶解した。９６ウェルプレートでの連続生体染色において、細胞外（ＣＤ４５、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ１３８、ＣＤ２５、ＭＨＣＩＩ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＸＣＲ３、ＩｇＤ、ＩｇＭ）および細胞内（ＢＣＬ６、ＦＯＸＰ３、ＩＬ２１、ＩＬ６、ＩＬ１０）抗体の混合物で標識することにより、フローサイトメトリー用の細胞を調製した。ＢＤ ＦＡＣＳ Ｃｅｌｅｓｔａでデータをキャプチャし、ＦａｃｓＤｉｖａを使用して分析した。
結果
経口投与されたＢＴ－６３は、マウスの体重減少を防止し、タンパク尿スコアのベースラインからの悪化を防止した（図１３）。ＢＴ－６３で処置したマウスでは、３６週齢（１２週間の処置）で血漿中の抗ｄｓＤＮＡおよびＩＦＮ－αレベルが低下した。ＢＴ－６３の処置により、脾臓の濾胞Ｂ細胞および形質細胞、特に狼瘡の主要な病原性サブセットであるＣＸＣＲ３＋形質細胞の適度な減少がもたらされた。しかしながら、ＩＬ６＋骨髄細胞、ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋調節性ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＩＬ２１＋ＢＣＬ６＋濾胞ヘルパーＴ細胞では、ビヒクルと比較しより顕著な減少が観察された（図１４）。
実施例１２．非アルコール性脂肪肝（ＮＡＳＨ）のモデルにおけるＢＴ－１０４－Ｂの使用
序論
ＮＡＳＨは進行性の慢性肝疾患であり、世界中で１億４０００万人以上が罹患しており、米国だけで年間８０億ドルを超える総医療費が発生している。現在、ＮＡＳＨの治療法は承認されていない。ＮＡＳＨは可逆的な状態であるが、効果的に治療できなければ、肝細胞がん、肝不全、心臓死のリスクが高まる。肝臓内および肝臓外の多数の要因の存在から、ＮＡＳＨは複雑な疾患である。現在開発中の多くの治療法はいずれも、代謝、炎症および線維化といった３つの主要な要因で構成される調節不全全般にわたり対処できるものではない。
方法
ＷＤ誘導モデル。Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、０．５μＬ／ｇのＣＣｌ4を隔週で腹腔内注射し、４週間にわたり脂肪性肝炎を誘導した。２週間の注射後、治療的方法でマウスを毎日処置した。ＢＴ－１０４－Ｂ（２０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルコントロールによる処置は、強制経口投与によって行った。投与量は、平均体重に基づいて計算した。
分析。肝臓を切除し、重さを測定した。肝臓の切片を調製し、線維症の評価のために、シリウスレッド染色のために緩衝ホルマリンに保存するか、または急速凍結した。線維症の重症度は、顕微鏡検査によるシリウスレッド染色肝臓のスコアリングによって評価した。
結果
経口ＢＴ－１０４－Ｂは、２週間の処置後に肝臓重量（図１６Ａ）および線維性スコアリング（図１６Ｂ）を減少させ、ＮＡＳＨとの関連で肝臓の炎症および線維症を改善する能力を示す。
実施例１３．関節リウマチのマウスモデルにおけるＢＴ－１０４－Ｂの使用
序論
関節リウマチ（ＲＡ）は関節の重度の炎症を引き起こし、可動性の低下および激しい痛みを生じさせる。滑膜炎症の根底にある免疫学的関係は複雑であり、骨髄細胞、Ｔ細胞、線維芽細胞および滑膜の他の構造細胞の相互作用が関与する。ＴＮＦおよびＩＬ－６の高発現は、ＲＡの病因の中心的なものであり、それに加えて、ＩＬ－１β、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－２１、ＩＬ－２３、ＭＣＰ１およびＴＧＦ－βによる関与が存在する。これらのサイトカインが一緒になって、白血球の動員、骨のリモデリング、パンヌスの形成、酸化ストレス、および関節の内層の過形成が生じ得る。
方法
モデル。６週齢のＣ５７Ｂｌ／６マウスに対し、完全フロイントアジュバントに乳化させた２００μｇのニワトリコラーゲンを尾の付け根に皮内注射して免疫した。マウスを２０ｍｇ／ｋｇのＢＴ－１０４－Ｂまたはビヒクルで４週間毎日処置した。
免疫学的分析。マウスから脾臓を切除した。組織を粉砕し、濾過し、細胞懸濁液を得た。赤血球を溶解した。フローサイトメトリー用の調製において、９６ウェルプレート中、細胞外（ＣＤ４５、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ）および細胞内（ＩＦＮγ、ＩＬ１７、ＴＮＦ）抗体の混合物を用いて、連続生体染色により細胞を標識した。ＢＤ ＦＡＣＳ Ｃｅｌｅｓｔａでデータをキャプチャし、ＦＡＣＳＤｉｖａを使用して分析した。
結果
ビヒクル処置対照と比較し、ＢＴ－１０４－Ｂの経口投与により、コラーゲン誘導関節炎を有するマウスの脾臓において、ＩＬ－１７＋ＣＤ４＋Ｔ細胞（図１７Ａ）、ＩＦＮγ＋ＣＤ４＋Ｔ細胞（図１７Ｂ）、およびＴＮＦ＋ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１１ｃ＋骨髄細胞（図１７Ｃ）の割合が顕著に減少した。これは、関節リウマチの治療におけるＢＴ－１０４－Ｂおよび関連化合物の能力を示す。
実施例１４．ＳＬＥの遺伝的マウスモデルにおけるＢＴ－１０４－Ｂの使用
序論
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、腎臓、心臓血管系および関節に損傷を与え得る全身性自己免疫疾患である。ＳＬＥは、遺伝的要因の複雑な相互作用の結果であり、主に自己抗体の生成を通じて現れる免疫疾患を生じさせる。これらの複雑な要因を捉えることを目的とした前臨床モデルの１つが、ＮＺＢ／ＷＦ１モデルである。ＮＺＢマウスとＮＺＷマウスのＦ１交配により、重症度が進行する自己免疫マウスが得られる。この自己免疫は、抗核抗体の生成、腎臓の損傷、Ｉ型インターフェロン応答の上昇など、ヒトＳＬＥと共通する多くの特徴を共有する。
方法
ＮＺＢ／Ｗ Ｆ１モデル。２４週齢の雌ＮＺＢ／Ｗ Ｆ１マウスを、ベースラインの尿タンパク濃度に基づいて、ビヒクルまたはＢＴ－１０４－Ｂで処置した群にランダム化した。ＢＴ－１０４－Ｂを２０ｍｇ／ｋｇで１２週間にわたり毎日投与した。投与製剤量を更新するために、マウスの体重を毎週測定した。投与量は、平均体重に基づいて計算した。
免疫学的分析。脾臓を切除し、破砕し、濾過し、細胞懸濁液を得た。赤血球を溶解した。フローサイトメトリー用の調製において、９６ウェルプレート中、細胞外（ＣＤ４５、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５）および細胞内（ＩＬ２１、ＩＬ１７、ＦＯＸＰ３）抗体の混合物を用いて、連続生体染色により細胞を標識した。ＢＤ ＦＡＣＳ Ｃｅｌｅｓｔａでデータをキャプチャし、ＦＡＣＳＤｉｖａを使用して分析した。
結果
ビヒクル処置対照と比較し、ＢＴ－１０４－Ｂの経口投与により、ＮＺＢ／Ｗ Ｆ１マウスの脾臓において、ＩＬ－１７＋ＣＤ４＋Ｔ細胞（図１８Ａ）およびＩＬ２１＋ＣＤ４＋Ｔ細胞（図１８Ｂ）の割合が顕著に減少した一方で、ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋ＣＤ４＋Ｔ細胞（図１８Ｃ）の割合が顕著に増加した。これは、ＳＬＥの治療におけるＢＴ－１０４－Ｂおよび関連化合物の能力を示す。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕式Ｚ－Ｙ－Ｑ－Ｙ’の化合物であって、式中、
Ｚが、以下であり、
Figure 0007430852000013
Ｙが、以下であり、
Figure 0007430852000014
Ｑが、ピペラジン－１，４－ジイル、２，５－ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタン－２，５－ジイル、２，５－ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン－２，５－ジイル、１，４－ジアゼパン－１，４－ジイル、ベンゼン－１，４－ジアミン－Ｎ1，Ｎ4－ジイル、エタン－１，２－ジアミン－Ｎ1，Ｎ2－ジイル、Ｎ1，Ｎ2－ジアルキルエタン－１，２－ジアミン－Ｎ1，Ｎ2－ジイル、プロパン－１，３－ジアミン－Ｎ1，Ｎ3－ジイル、Ｎ1，Ｎ3－ジアルキルプロパン－１，３－ジアミン－Ｎ1，Ｎ3－ジイル、１，４－ジアミノアントラセン－９，１０－ジオン－１，４－ジイル、置換ピペラジン－１，４－ジイル、または置換Ｃ６アレーン－１，４－ジアミン－Ｎ1，Ｎ4－ジイルであり、
Ｙ’が、以下であり、
Figure 0007430852000015
Ａ15とＡ16との間の－－－が、結合であるか、または存在せず、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ6、Ａ8、Ａ9、Ａ10、Ａ11、Ａ12、Ａ13、Ａ17、Ａ18、Ａ19、Ａ20、Ａ21、およびＡ22が、各々独立して、Ｃ（Ｒ3）またはＮであり、
Ａ5、Ａ7、およびＡ14が、各々独立して、Ｎ（Ｒ3）、Ｃ（Ｒ3）2、Ｏ、またはＳであり、
Ａ15およびＡ16が、－－－が結合である場合、各々独立して、ＮまたはＣ（Ｒ3）であり、－－－が存在しない場合、各々独立して、Ｎ（Ｒ3）、Ｃ（Ｒ3）2、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ1が、任意選択で１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する任意選択で置換されたアルキレン、任意選択で１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する任意選択で置換されたアルケニレン、任意選択で１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する任意選択で置換されたアルキニレン、酸素原子、硫黄原子、またはＮ（Ｒ4）であり、
Ｒ2が、電子対、水素原子、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、または任意選択で置換された非芳香族複素環式基であり、
Ｒ3が、各々の場合、独立して、水素原子、ハロゲン原子、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボキシ、任意選択で置換されたアルキルオキシ、任意選択で置換されたアルケニルオキシ、任意選択で置換されたアルキニルオキシ、任意選択で置換されたシクロアルキルオキシ、任意選択で置換されたシクロアルケニルオキシ、メルカプト、任意選択で置換されたアルキルチオ、任意選択で置換されたアルケニルチオ、任意選択で置換されたアルキニルチオ、任意選択で置換されたアルキルスルフィニル、任意選択で置換されたアルキルスルホニル、任意選択で置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたシクロアルキルチオ、任意選択で置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意選択で置換されたシクロアルキルスルホニル、任意選択で置換されたシクロアルキルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたシクロアルケニルチオ、任意選択で置換されたシクロアルケニルスルフィニル、任意選択で置換されたシクロアルケニルスルホニル、任意選択で置換されたシクロアルケニルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアミノ、アシル、任意選択で置換されたアルキルオキシカルボニル、任意選択で置換されたアルケニルオキシカルボニル、任意選択で置換されたアルキニルオキシカルボニル、任意選択で置換されたアリールオキシカルボニル、任意選択で置換されたカルバモイル、任意選択で置換されたスルファモイル、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたアリールチオ、任意選択で置換されたアリールスルフィニル、任意選択で置換されたアリールスルホニル、任意選択で置換されたアリールスルホニルオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールチオ、任意選択で置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意選択で置換されたヘテロアリールスルホニル、任意選択で置換されたヘテロアリールスルホニルオキシ、または任意選択で置換された非芳香族複素環式基であり、
Ｒ4が、水素原子、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、アシル、任意選択で置換されたアルキルオキシ、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、または任意選択で置換された非芳香族複素環式基である、化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはエステル。
〔２〕Ａ1、Ａ2、およびＡ3が、Ｃ（Ｒ3）であり、
Ａ5が、Ｎ（Ｒ3）であり、
Ａ6が、Ｎである、前記〔１〕に記載の化合物。
〔３〕Ｙが、以下であり、
Figure 0007430852000016
Ａ11、Ａ12、およびＡ13が、Ｃ（Ｒ3）である、前記〔１〕に記載の化合物。
〔４〕Ｑが、ピペラジン－１，４－ジイルまたは置換ピペラジン－１，４－ジイルである、前記〔１〕に記載の化合物。
〔５〕Ｙ’が、以下であり、
Figure 0007430852000017
Ａ18、Ａ20、およびＡ22が、Ｃ（Ｒ3）であり、
Ｒ1が、任意選択で１つまたは２つのヘテロ原子を含有する任意選択で置換されたアルキレンである、前記〔１〕に記載の化合物。
〔６〕Ｒ1が、任意選択で置換されたアルキレンである、前記〔１〕に記載の化合物。
〔７〕Ｚ－Ｙ－Ｑ－Ｙ’が、以下であり、
Figure 0007430852000018
Ｑが、ピペラジン－１，４－ジイルまたは置換ピペラジン－１，４－ジイルであり、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ11、Ａ12、Ａ13、Ａ18、Ａ20、およびＡ22が、Ｃ（Ｒ3）であり、
Ａ5が、Ｎ（Ｒ3）であり、
Ａ6およびＡ10が、Ｎであり、
Ｒ1が、任意選択で置換されたアルキレンである、前記〔１〕に記載の化合物。
〔８〕Ｒ1が、任意選択で置換されたＣ１、Ｃ２、またはＣ３アルキレンである、前記〔７〕に記載の化合物。
〔９〕Ｒ1が、非置換のＣ１、Ｃ２、またはＣ３アルキレンである、前記〔７〕に記載の化合物。
〔１０〕Ｒ1が、非置換のＣ１アルキレンである、前記〔７〕に記載の化合物。
〔１１〕Ｒ1が、１つ以上のアルキル基で置換されたＣ１、Ｃ２、またはＣ３アルキレンである、前記〔７〕に記載の化合物。
〔１２〕Ｒ1が、１つまたは２つのアルキル基で置換されたＣ１アルキレンである、前記〔７〕に記載の化合物。
〔１３〕Ｑが、置換ピペラジン－１，４－ジイルである、前記〔７〕に記載の化合物。
〔１４〕Ｑが、以下であり、
Figure 0007430852000019
Ｒ5およびＲ5’の一方または両方が、独立して、ハロゲン原子およびアルキルオキシから独立して選択される置換基で、１～３箇所において任意選択で置換されたアルキル；オキソ；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；ヒドロキシ；ハロゲン原子、ならびにハロゲン原子、アルキル、アルキルオキシ、シアノ、およびニトロから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されたフェニルから独立して選択される置換基で、１～３箇所において任意選択で置換されたアルキルオキシ；ハロゲン原子、アルキル、アルキルオキシ、シアノ、およびニトロから独立して選択される置換基で、１～３箇所において任意選択で置換されたアリールオキシ；メルカプト；アルキルチオ；ハロゲン原子；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アルキルオキシカルボニル；アシル；アルキルスルホニル；任意選択で置換されたアミノ；任意選択で置換されたカルバモイル；ハロゲン原子、アルキル、アルキルオキシ、シアノ、およびニトロから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されたアリール；ハロゲン原子およびアルキルから独立して選択される置換基で、１～３箇所において任意選択で置換されたヘテロアリール；ならびにハロゲン原子およびアルキルから独立して選択される置換基で、１～３箇所において任意選択で置換された非芳香族複素環基である、前記〔７〕に記載の化合物。
〔１５〕Ｒ5およびＲ5’の一方または両方が、独立して、オキソ、ヒドロキシ、またはアルキルオキシである、前記〔１４〕に記載の化合物。
〔１６〕Ｒ5およびＲ5’が、各々、オキソである、前記〔１４〕に記載の化合物。
〔１７〕Ａ19およびＡ21の一方または両方が、Ｎである、前記〔７〕に記載の化合物。
〔１８〕Ａ20上のＲ3が、ハロゲン原子、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボキシ、任意選択で置換されたアルキルオキシ、任意選択で置換されたアルケニルオキシ、任意選択で置換されたアルキニルオキシ、任意選択で置換されたシクロアルキルオキシ、任意選択で置換されたシクロアルケニルオキシ、メルカプト、任意選択で置換されたアルキルチオ、任意選択で置換されたアルケニルチオ、任意選択で置換されたアルキニルチオ、任意選択で置換されたアルキルスルフィニル、任意選択で置換されたアルキルスルホニル、任意選択で置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたシクロアルキルチオ、任意選択で置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意選択で置換されたシクロアルキルスルホニル、任意選択で置換されたシクロアルキルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたシクロアルケニルチオ、任意選択で置換されたシクロアルケニルスルフィニル、任意選択で置換されたシクロアルケニルスルホニル、任意選択で置換されたシクロアルケニルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアミノ、アシル、任意選択で置換されたアルキルオキシカルボニル、任意選択で置換されたアルケニルオキシカルボニル、任意選択で置換されたアルキニルオキシカルボニル、任意選択で置換されたアリールオキシカルボニル、任意選択で置換されたカルバモイル、任意選択で置換されたスルファモイル、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたアリールチオ、任意選択で置換されたアリールスルフィニル、任意選択で置換されたアリールスルホニル、任意選択で置換されたアリールスルホニルオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールチオ、任意選択で置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意選択で置換されたヘテロアリールスルホニル、任意選択で置換されたヘテロアリールスルホニルオキシ、または任意選択で置換された非芳香族複素環式基である、前記〔７〕に記載の化合物。
〔１９〕Ａ20上のＲ3が、シアノである、前記〔７〕に記載の化合物。
〔２０〕前記化合物が、以下から選択される、
Figure 0007430852000020
前記〔１〕に記載の化合物、またはそのいずれかの塩もしくはエステル。
〔２１〕前記〔１〕～〔２０〕のいずれか一項に記載の化合物を用いて動物の状態を治療する方法であって、有効量の前記化合物を前記動物に投与することを含み、前記状態が、自己免疫疾患、炎症性疾患、慢性炎症性疾患、糖尿病、および感染性疾患のうちの少なくとも１つを含む、方法。
〔２２〕前記状態が、狼瘡、シェーグレン症候群、関節リウマチ、１型糖尿病、炎症性腸疾患、ウイルス性疾患、および非アルコール性脂肪性肝炎のうちの少なくとも１つを含む、前記〔２１〕に記載の方法。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１’〕式Ｚ－Ｙ－Ｑ－Ｙ’の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはエステルであって、
Ｚ－Ｙ－Ｑ－Ｙ’が、以下であり、
Figure 0007430852000021

Ｑが、ピペラジン－１，４－ジイルまたは置換ピペラジン－１，４－ジイルであり、
Ａ 1 、Ａ 2 、Ａ 3 、Ａ 11 、Ａ 12 、Ａ 13 、Ａ 18 、Ａ 20 、およびＡ 22 が、各々独立して、Ｃ（Ｒ 3 ）であり、
Ａ 4 、Ａ 6 、Ａ 10 、Ａ 19 、およびＡ 21 が、各々独立して、Ｃ（Ｒ 3 ）またはＮであり、
Ａ 5 が、Ｎ（Ｒ 3 ）、Ｃ（Ｒ 3 ） 2 、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ 1 が、任意選択で１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する任意選択で置換されたアルキレンであり、
Ｒ 3 が、各々の場合、独立して、水素原子、ハロゲン原子、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボキシ、任意選択で置換されたアルキルオキシ、任意選択で置換されたアルケニルオキシ、任意選択で置換されたアルキニルオキシ、任意選択で置換されたシクロアルキルオキシ、任意選択で置換されたシクロアルケニルオキシ、メルカプト、任意選択で置換されたアルキルチオ、任意選択で置換されたアルケニルチオ、任意選択で置換されたアルキニルチオ、任意選択で置換されたアルキルスルフィニル、任意選択で置換されたアルキルスルホニル、任意選択で置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたシクロアルキルチオ、任意選択で置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意選択で置換されたシクロアルキルスルホニル、任意選択で置換されたシクロアルキルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたシクロアルケニルチオ、任意選択で置換されたシクロアルケニルスルフィニル、任意選択で置換されたシクロアルケニルスルホニル、任意選択で置換されたシクロアルケニルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアミノ、アシル、任意選択で置換されたアルキルオキシカルボニル、任意選択で置換されたアルケニルオキシカルボニル、任意選択で置換されたアルキニルオキシカルボニル、任意選択で置換されたアリールオキシカルボニル、任意選択で置換されたカルバモイル、任意選択で置換されたスルファモイル、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたアリールチオ、任意選択で置換されたアリールスルフィニル、任意選択で置換されたアリールスルホニル、任意選択で置換されたアリールスルホニルオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールチオ、任意選択で置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意選択で置換されたヘテロアリールスルホニル、任意選択で置換されたヘテロアリールスルホニルオキシ、または任意選択で置換された非芳香族複素環式基であり、
任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルキルオキシ、任意選択で置換されたアルキルチオ、任意選択で置換されたアルキルスルフィニル、任意選択で置換されたアルキルスルホニル、任意選択で置換されたアルキルスルホニルオキシ、および任意選択で置換されたアルキルオキシカルボニルが、各々、置換されている場合、シクロアルキル、１つまたは２つのヘテロ原子を任意選択で含むアルキレン、ヒドロキシ、オキソ、置換基Ａで１～３箇所において任意選択で置換されたアルキルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたカルバモイル、アシル、置換基Ｂで１～３箇所において任意選択で置換されたアリール、置換基Ｃで１～３箇所において任意選択で置換されたヘテロアリール、置換基Ｃで１～３箇所において任意選択で置換された非芳香族複素環基、置換基Ｂで１～３箇所において任意選択で置換されたアリールオキシ、およびアルキルスルホニルからなる群から選択される１～３個の置換基で独立して置換されており、
任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたアルケニルオキシ、任意選択で置換されたアルキニルオキシ、任意選択で置換されたアルケニルチオ、任意選択で置換されたアルキニルチオ、任意選択で置換されたアルケニルオキシカルボニル、任意選択で置換されたアルキニルオキシカルボニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたシクロアルキルオキシ、任意選択で置換されたシクロアルケニルオキシ、任意選択で置換されたシクロアルキルチオ、任意選択で置換されたシクロアルケニルチオ、任意選択で置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意選択で置換されたシクロアルケニルスルフィニル、任意選択で置換されたシクロアルキルスルホニル、任意選択で置換されたシクロアルケニルスルホニル、任意選択で置換されたシクロアルキルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたシクロアルケニルスルホニルオキシ、および任意選択で１つまたは２つのヘテロ原子を含む任意選択で置換されたアルキレンが、各々、置換されている場合、置換基Ｄで１～３箇所において任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、置換基Ａで１～３箇所において任意選択で置換されたアルキルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたカルバモイル、アシル、アシルオキシ、置換基Ｂで１～３箇所において任意選択で置換されたアリール、置換基Ｃで１～３箇所において任意選択で置換されたヘテロアリール、置換基Ｃで１～３箇所において任意選択で置換された非芳香族複素環基、置換基Ｃで１～３箇所において任意選択で置換されたアリールオキシ、およびアルキルスルホニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で独立して置換されており、
置換ピペラジン－１，４－ジイルが、ならびに任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたアリールオキシカルボニル、任意選択で置換されたアリールチオ、任意選択で置換されたアリールスルフィニル、任意選択で置換されたアリールスルホニル、任意選択で置換されたアリールスルホニルオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールチオ、任意選択で置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意選択で置換されたヘテロアリールスルホニル、任意選択で置換されたヘテロアリールスルホニルオキシ、任意選択で置換された非芳香族複素環基、および任意選択で置換されたピペラジン－１，４－ジイルが各々、置換されている場合、置換基Ｄで１～３箇所において任意選択で置換されたアルキル、オキソ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、置換基Ａで１～３箇所において任意選択で置換されたアルキルオキシ、置換基Ｂで１～３箇所において任意選択で置換されたアリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アシル、アルキルスルホニル、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたカルバモイル、置換基Ｂで１～３箇所において任意選択で置換されたアリール、置換基Ｃで１～３箇所において任意選択で置換されたヘテロアリール、および置換基Ｃで１～３箇所において任意選択で置換された非芳香族複素環基からなる群から選択される１つ以上の置換基で各々独立して置換されており、
任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたカルバモイル、および任意選択で置換されたスルファモイルが、各々、置換されている場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロアリールスルホニルからなる群から選択される１または２個の置換基で独立して置換されており、
各置換基Ａは、ハロゲン原子と、置換基Ｂから選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されたフェニルとからなる群から独立して選択され、
各置換基Ｂは、ハロゲン原子、アルキル、アルキルオキシ、シアノ、およびニトロからなる群から独立して選択され、
各置換基Ｃは、ハロゲン原子およびアルキルからなる群から独立して選択され、
各置換基Ｄは、ハロゲン原子およびアルキルオキシからなる群から独立して選択される、
化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはエステル。
〔２’〕Ａ 5 が、Ｎ（Ｒ 3 ）であり、
Ａ 6 が、Ｎである、前記〔１’〕に記載の化合物。
〔３’〕Ｒ 1 が、任意選択で置換されたアルキレンであり、置換されている場合、置換基Ｄで１～３箇所において任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、置換基Ａで１～３箇所において任意選択で置換されたアルキルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたカルバモイル、アシル、アシルオキシ、置換基Ｂで１～３箇所において任意選択で置換されたアリール、置換基Ｃで１～３箇所において任意選択で置換されたヘテロアリール、置換基Ｃで１～３箇所において任意選択で置換された非芳香族複素環基、置換基Ｃで１～３箇所において任意選択で置換されたアリールオキシ、およびアルキルスルホニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、前記〔１’〕に記載の化合物。
〔４’〕Ａ 4 が、Ｃ（Ｒ 3 ）であり、
Ａ 5 が、Ｎ（Ｒ 3 ）であり、
Ａ 6 およびＡ 10 が、Ｎであり、
Ｒ 1 が、任意選択で置換されたアルキレンであり、置換されている場合、置換基Ｄで１～３箇所において任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、置換基Ａで１～３箇所において任意選択で置換されたアルキルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたカルバモイル、アシル、アシルオキシ、置換基Ｂで１～３箇所において任意選択で置換されたアリール、置換基Ｃで１～３箇所において任意選択で置換されたヘテロアリール、置換基Ｃで１～３箇所において任意選択で置換された非芳香族複素環基、置換基Ｃで１～３箇所において任意選択で置換されたアリールオキシ、およびアルキルスルホニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、前記〔１’〕に記載の化合物。
〔５’〕Ｒ 1 が、任意選択で置換されたＣ１、Ｃ２、またはＣ３アルキレンであり、置換されている場合、置換基Ｄで１～３箇所において任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、置換基Ａで１～３箇所において任意選択で置換されたアルキルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたカルバモイル、アシル、アシルオキシ、置換基Ｂで１～３箇所において任意選択で置換されたアリール、置換基Ｃで１～３箇所において任意選択で置換されたヘテロアリール、置換基Ｃで１～３箇所において任意選択で置換された非芳香族複素環基、置換基Ｃで１～３箇所において任意選択で置換されたアリールオキシ、およびアルキルスルホニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、前記〔１’〕または〔４’〕に記載の化合物。
〔６’〕Ｒ 1 が、非置換のＣ１、Ｃ２、またはＣ３アルキレンである、前記〔１’〕または〔４’〕に記載の化合物。
〔７’〕Ｒ 1 が、非置換のＣ１アルキレンである、前記〔１’〕または〔４’〕に記載の化合物。
〔８’〕Ｒ 1 が、１つ以上のアルキル基で置換されたＣ１、Ｃ２、またはＣ３アルキレンである、前記〔１’〕または〔４’〕に記載の化合物。
〔９’〕Ｒ 1 が、１つまたは２つのアルキル基で置換されたＣ１アルキレンである、前記〔１’〕または〔４’〕に記載の化合物。
〔１０’〕Ｑが、置換ピペラジン－１，４－ジイルである、前記〔１’〕または〔４’〕に記載の化合物。
〔１１’〕Ｑが、以下であり、
Figure 0007430852000022

Ｒ 5 およびＲ 5’ が、独立して、ハロゲン原子およびアルキルオキシから独立して選択される置換基で、１～３箇所において任意選択で置換されたアルキル；オキソ；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；ヒドロキシ；ハロゲン原子、ならびにハロゲン原子、アルキル、アルキルオキシ、シアノ、およびニトロから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されたフェニルから独立して選択される置換基で、１～３箇所において任意選択で置換されたアルキルオキシ；ハロゲン原子、アルキル、アルキルオキシ、シアノ、およびニトロから独立して選択される置換基で、１～３箇所において任意選択で置換されたアリールオキシ；メルカプト；アルキルチオ；ハロゲン原子；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アルキルオキシカルボニル；アシル；アルキルスルホニル；任意選択で置換されたアミノ；任意選択で置換されたカルバモイル；ハロゲン原子、アルキル、アルキルオキシ、シアノ、およびニトロから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されたアリール；ハロゲン原子およびアルキルから独立して選択される置換基で、１～３箇所において任意選択で置換されたヘテロアリール；またはハロゲン原子およびアルキルから独立して選択される置換基で、１～３箇所において任意選択で置換された非芳香族複素環基である、前記〔１’〕または〔４’〕に記載の化合物。
〔１２’〕Ｒ 5 およびＲ 5’ の一方または両方が、独立して、オキソ、ヒドロキシ、またはアルキルオキシである、前記〔１１’〕に記載の化合物。
〔１３’〕Ｒ 5 およびＲ 5’ が、各々、オキソである、前記〔１１’〕に記載の化合物。
〔１４’〕Ａ 19 およびＡ 21 の一方または両方が、Ｎである、前記〔１’〕または〔４’〕に記載の化合物。
〔１５’〕Ａ 20 上のＲ 3 が、ハロゲン原子、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボキシ、任意選択で置換されたアルキルオキシ、任意選択で置換されたアルケニルオキシ、任意選択で置換されたアルキニルオキシ、任意選択で置換されたシクロアルキルオキシ、任意選択で置換されたシクロアルケニルオキシ、メルカプト、任意選択で置換されたアルキルチオ、任意選択で置換されたアルケニルチオ、任意選択で置換されたアルキニルチオ、任意選択で置換されたアルキルスルフィニル、任意選択で置換されたアルキルスルホニル、任意選択で置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたシクロアルキルチオ、任意選択で置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意選択で置換されたシクロアルキルスルホニル、任意選択で置換されたシクロアルキルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたシクロアルケニルチオ、任意選択で置換されたシクロアルケニルスルフィニル、任意選択で置換されたシクロアルケニルスルホニル、任意選択で置換されたシクロアルケニルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアミノ、アシル、任意選択で置換されたアルキルオキシカルボニル、任意選択で置換されたアルケニルオキシカルボニル、任意選択で置換されたアルキニルオキシカルボニル、任意選択で置換されたアリールオキシカルボニル、任意選択で置換されたカルバモイル、任意選択で置換されたスルファモイル、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたアリールチオ、任意選択で置換されたアリールスルフィニル、任意選択で置換されたアリールスルホニル、任意選択で置換されたアリールスルホニルオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールチオ、任意選択で置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意選択で置換されたヘテロアリールスルホニル、任意選択で置換されたヘテロアリールスルホニルオキシ、または任意選択で置換された非芳香族複素環式基である、前記〔１’〕または〔４’〕に記載の化合物。
〔１６’〕Ａ 20 上のＲ 3 が、シアノである、前記〔１’〕または〔４’〕に記載の化合物。
〔１７’〕Ｑが、ピペラジン－１，４－ジイルまたは
Figure 0007430852000023

であり、
Ｒ 5 およびＲ 5’ が、各々、オキソであり、
Ｒ 1 が、１つまたは２つのアルキル基で任意選択で置換されたＣ１アルキレンであり、
Ｒ 3 が、各々の場合、独立して、水素原子、ハロゲン原子、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換シクロアルキル、非置換シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボキシ、非置換アルキルオキシ、非置換アルケニルオキシ、非置換アルキニルオキシ、非置換シクロアルキルオキシ、非置換シクロアルケニルオキシ、メルカプト、非置換アルキルチオ、非置換アルケニルチオ、非置換アルキニルチオ、非置換アルキルスルフィニル、非置換アルキルスルホニル、非置換アルキルスルホニルオキシ、非置換シクロアルキルチオ、非置換シクロアルキルスルフィニル、非置換シクロアルキルスルホニル、非置換シクロアルキルスルホニルオキシ、非置換シクロアルケニルチオ、非置換シクロアルケニルスルフィニル、非置換シクロアルケニルスルホニル、非置換シクロアルケニルスルホニルオキシ、非置換アミノ、アシル、非置換アルキルオキシカルボニル、非置換アルケニルオキシカルボニル、非置換アルキニルオキシカルボニル、非置換アリールオキシカルボニル、非置換カルバモイル、非置換スルファモイル、シアノ、ニトロ、非置換アリール、非置換アリールオキシ、非置換アリールチオ、非置換アリールスルフィニル、非置換アリールスルホニル、非置換アリールスルホニルオキシ、非置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリールオキシ、非置換ヘテロアリールチオ、非置換ヘテロアリールスルフィニル、非置換ヘテロアリールスルホニル、非置換ヘテロアリールスルホニルオキシ、または非置換非芳香族複素環式基である、前記〔１’〕に記載の化合物。
〔１８’〕Ａ 20 上のＲ 3 が水素またはシアノであることを除き、各Ｒ 3 が水素である、前記〔１７’〕に記載の化合物。
〔１９’〕Ａ 4 が、Ｃ（Ｒ 3 ）であり、
Ａ 5 が、Ｎ（Ｒ 3 ）であり、
Ａ 6 およびＡ 10 が、各々Ｎである、前記〔１７’〕に記載の化合物。
〔２０’〕Ａ 20 上のＲ 3 が水素またはシアノであることを除き、各Ｒ 3 が水素である、前記〔１９’〕に記載の化合物。
〔２１’〕前記化合物が、以下から選択される、
Figure 0007430852000024

前記〔１’〕に記載の化合物、またはそのいずれかの薬学的に許容できる塩。
〔２２’〕前記化合物が、
Figure 0007430852000025

である、前記〔１’〕に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
〔２３’〕前記化合物が、
Figure 0007430852000026

である、前記〔１’〕に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
〔２４’〕前記化合物が、
Figure 0007430852000027

である、前記〔１’〕に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
〔２５’〕前記化合物が、
Figure 0007430852000028

である、前記〔１’〕に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
〔２６’〕前記〔１’〕～〔２５’〕のいずれか一項に記載の化合物を含む、狼瘡、シェーグレン症候群、関節リウマチ、１型糖尿病、乾癬、炎症性腸疾患、ウイルス性疾患、および非アルコール性脂肪性肝炎のうちの少なくとも１つを含む状態を治療するための医薬組成物。

Claims (27)

  1. 式Ｚ－Ｙ－Ｑ－Ｙ’の化合物またはその薬学的に許容できる塩であって、
    Ｚ－Ｙ－Ｑ－Ｙ’が、以下であり、
    Figure 0007430852000029
     Ｑが、ピペラジン－１，４－ジイルまたは
    Figure 0007430852000030
     （式中、Ｒ5およびＲ5’が、独立して、オキソ、ヒドロキシ、またはアルキルオキシであり、Ｒ5またはＲ5’がオキソである場合、－－－は存在する結合であり、Ｒ5またはＲ5’がヒドロキシまたはアルキルオキシである場合、－－－は存在しない。）
    であり、
    Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ11、Ａ12、Ａ13、Ａ18、Ａ20、およびＡ22が、各々独立して、Ｃ（Ｒ3）であり、
    Ａ4、Ａ6、Ａ10、Ａ19、およびＡ21が、各々独立して、Ｃ（Ｒ3）またはＮであり、
    Ａ5が、Ｎ（Ｒ3）、Ｃ（Ｒ3）2、Ｏ、またはＳであり、
    Ｒ1が、アルキレンであり、前記アルキレンは、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルキルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、アシル、アシルオキシ、アリール、ヘテロアリール、非芳香族複素環基、アリールオキシ、およびアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ3が、各々の場合、独立して、水素原子、ハロゲン原子、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルオキシ、シクロアルケニルチオ、シクロアルケニルスルフィニル、シクロアルケニルスルホニル、シクロアルケニルスルホニルオキシ、アミノ、アシル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ニトロ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルオキシ、または非芳香族複素環式基である、
    化合物またはその薬学的に許容できる塩。
  2. Ｒ1が、１つ以上のアルキル基で置換されていてもよいアルキレンであり、各アルキル基は１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ1が、１つ以上の非置換アルキル基で置換されていてもよいアルキレンである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ1が、非置換のＣ１、Ｃ２、またはＣ３アルキレンである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ1が、非置換のＣ１アルキレンである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ1が、１つ以上の非置換アルキル基で置換されたＣ１、Ｃ２、またはＣ３アルキレンである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ1が、１つまたは２つの非置換アルキル基で置換されたＣ１アルキレンである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ3が、各々の場合、独立して、水素原子、ハロゲン原子、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、フェニル、ヘテロアリール、または非芳香族複素環式基であり、ただし例外としてＡ20上のＲ3は、水素原子、ハロゲン原子、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、フェニル、ヘテロアリール、非芳香族複素環式基、またはシアノである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ3が、各々の場合、独立して、水素原子、または１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルであり、ただし例外としてＡ20上のＲ3は、水素原子、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、またはシアノである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ3が、各々の場合、独立して、水素原子または非置換アルキルであり、ただし例外としてＡ20上のＲ3は、水素原子、非置換アルキル、またはシアノである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ3が、各々の場合、独立して、水素原子または非置換アルキルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ａ20上のＲ3が、シアノである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｑが、ピペラジン－１，４－ジイルまたは
    Figure 0007430852000031
     である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｑが、ピペラジン－１，４－ジイルである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｑが、
    Figure 0007430852000032
     である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ａ4が、Ｃ（Ｒ3）である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ａ5が、Ｎ（Ｒ3）である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ａ6が、Ｎである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ａ10が、Ｎである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ａ19が、Ｃ（Ｒ3）である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ａ21が、Ｃ（Ｒ3）である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 前記化合物が、以下から選択される、
    Figure 0007430852000033
     請求項１に記載の化合物、またはそのいずれかの薬学的に許容できる塩。
  23. 前記化合物が、
    Figure 0007430852000034
     である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  24. 前記化合物が、
    Figure 0007430852000035
     である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  25. 前記化合物が、
    Figure 0007430852000036
     である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  26. 前記化合物が、
    Figure 0007430852000037
     である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  27. 請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物を含む、狼瘡、シェーグレン症候群、関節リウマチ、１型糖尿病、乾癬、炎症性腸疾患、ウイルス性疾患、および非アルコール性脂肪性肝炎のうちの少なくとも１つを含む状態を治療するための医薬組成物。
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