WO2007010964A1 - Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するインドール誘導体 - Google Patents

Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するインドール誘導体 Download PDF

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WO2007010964A1
WO2007010964A1 PCT/JP2006/314345 JP2006314345W WO2007010964A1 WO 2007010964 A1 WO2007010964 A1 WO 2007010964A1 JP 2006314345 W JP2006314345 W JP 2006314345W WO 2007010964 A1 WO2007010964 A1 WO 2007010964A1
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Akira Kugimiya
Michitaka Shichijo
Yoshiharu Hiramatsu
Natsuki Ishizuka
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Shionogi & Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to an indole derivative having DP receptor antagonist activity and a pharmaceutical use thereof.
  • Prostaglandin D2 is a metabolite produced from arachidonic acid via PGG2 and PGH2, and is known to have various powerful physiological actions. For example, it is involved in sleep, hormone secretion, etc. in the central nervous system, and in the periphery is involved in blood platelet aggregation inhibitory action, bronchial smooth muscle contraction, vasodilation or contraction, etc. It is described in.
  • PGD2 is a major arachidonic acid metabolite produced by mast cell force. It induces strong bronchoconstriction, increased vascular permeability, and migration of inflammatory cells such as eosinophils. It is believed to be deeply involved in the pathogenesis of allergic diseases.
  • Patent Documents 1 to 9 disclose indole-related compounds having DP receptor antagonist activity
  • Patent Documents 10 to 21 disclose indole-related compounds having CRTH2 receptor antagonist activity.
  • Patent Document 22 discloses an indole derivative having a noradrenaline reuptake inhibitory activity.
  • Patent Document 1 International Publication No. 2005Z056527 Pamphlet
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 2004Z111047
  • Patent Document 3 International Publication No. 2004Z103970 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. 2004Z039807 Pamphlet
  • Patent Document 5 Pamphlet of International Publication No. 2003Z062200
  • Patent Document 6 International Publication No. 2002Z094830 Pamphlet
  • Patent Document 7 International Publication No.2001Z079169 Pamphlet
  • Patent Document 8 International Publication No.2003Z022814 Pamphlet
  • Patent Document 9 International Publication No.2003Z022813 Pamphlet
  • Patent Document 10 International Publication No. 2003Z097598 Pamphlet
  • Patent Document 11 Pamphlet of International Publication No. 2003Z097042
  • Patent Document 12 International Publication No. 2005Z019171 Pamphlet
  • Patent Document 13 Pamphlet of International Publication No. 2004Z106302
  • Patent Document 14 International Publication No. 2004Z007451 Pamphlet
  • Patent Document 15 Pamphlet of International Publication No. 2003Z101981
  • Patent Document 16 International Publication No.2003Z101961 Pamphlet
  • Patent Document 17 International Publication No.2003Z066047 Pamphlet
  • Patent Document 18 Pamphlet of International Publication No. 2005Z040112
  • Patent Document 19 International Publication No. 2005Z040114 Pamphlet
  • Patent Document 20 Pamphlet of International Publication No. 2005Z044260
  • Patent Document 21 British Patent Application Publication No. 2407318 Pamphlet
  • Patent Document 22 International Publication No. 2005Z019208 Pamphlet
  • Non-patent document 1 Pharmacological review (Pharmacol. Rev.) 1994, 46, p. 205-229
  • An indole derivative having DP receptor antagonist activity and a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient are provided.
  • the pharmaceutical composition is useful as a therapeutic agent for allergic diseases.
  • indolecarboxylic acid derivatives are strong, have DP receptor antagonist activity, and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients are effective as therapeutic agents for allergic diseases. I found out.
  • ring A is an aromatic carbocycle or aromatic heterocycle
  • Ring B is a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring or a 3- to 8-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring;
  • R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, or a substituted Optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyl, hydroxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkoxy, optionally substituted alkyloxy, substituted Cycloalkyloxy which may be substituted, Cycloalkoxy which may be substituted, Mercapto, Alkylthio which may be substituted, Alkylthio which may be substituted, Alkylthio which may be substituted, Alkylthio which may be substituted, Good alkylsulfur, optionally substituted alkylsulfol, optionally substituted alkyls
  • V may be cycloalkenylsulfuryl, substituted, may be cycloalkenylsulfol, may be substituted cycloalkenylsulfo-loxy, may be substituted amino, isacyl, Optionally substituted alkyloxycarbol, substituted
  • V may be alkenyloxycarbonyl, substituted !, may! /, Alkynyloxy group, optionally substituted rubamoyl, optionally substituted sulfamoyl, sheared nitro ,
  • Optionally substituted aryl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted arylthio, optionally substituted aryl reel, substituted may aryl sulfol, substituted Be it!
  • R 6 is C2-C6 alkyloxy, substituted CI-C6 alkyloxy, optionally substituted, C2-C6 alkyloxy, substituted !, or C2-C6 alkyloxy, substituted.
  • C3-C6 cycloalkyloxy which may be substituted, C3 C6 cycloalkoxy which may be substituted, aryloxy which may be substituted, heteroaryloxy which may be substituted, C2-C6 alkylthio, which may be substituted C1—C6 alkylthio, optionally substituted C2—C6 alkylthio, optionally substituted C2—C6 alkylthio, optionally substituted C3—C6 cycloalkylthio, substituted C3-C6 cycloalkthio, optionally substituted arylthio, or substituted, heteroarylthio;
  • R 7 each independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl or a substituted Optionally substituted cycloalkyl, hydroxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted cycloalkyloxy, Optionally substituted cycloalkoxy, mercapto, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylsulfo.
  • Fiel optionally substituted alkylsulfol, substituted, optionally alkylsulfuroxy, substituted!
  • cycloalkylthio optionally substituted cycloalkylsulfier, optionally substituted cycloalkylsulfol, optionally substituted cycloalkylsulfoloxy, substituted, optionally substituted.
  • Ami-acyl substituted May be alkyloxycarbonyl, substituted !, may be alkenyloxycarbol, may be substituted alkyloxycarbonyl, may be substituted, rubermoyl, may be substituted May be substituted sulfamoyl, nitro nitro, optionally substituted aryl, optionally substituted
  • Each R 8 independently represents an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, a substituted May be an alkyloxy, oxo, optionally substituted aryl, substituted, optionally heteroaryl, or optionally substituted, non-aromatic heterocyclic group;
  • R 9 is carboxy, an optionally substituted alkyloxycarbol, an optionally substituted rubamoyl, or a carboxy equivalent;
  • M is carbonyl or sulfonyl
  • Y may be a single bond or 1 to 2 heteroatoms, may be substituted, may be an alkylene, an oxygen atom, a sulfur atom, or —N (R 1C> ) ⁇ ;
  • L 3 are each independently a single bond or 1 to 2 heteroatoms may be present or substituted, or 1 to 2 alkylene or heteroatoms are present! / Moyo! /, Substituted! /, Mayo! /, Alkenylene, 1 to 2 heteroatoms intervening! /, Mayo! /, Optionally substituted alkylene Or — N (RU)-;
  • R 1C) and R 11 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, or an optionally substituted.
  • q 0, 1, 2, or 3;
  • R 9 , R 4 and R 5 are all hydrogen atoms, R 9 is not an optionally substituted rubamoyl), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or water thereof. Japanese,
  • R 6 is C2-C6 alkyloxy, substituted CI-C6 alkyloxy, C2-C6 alkylthio, or substituted C1 C6 alkylthio, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or Hydrate of the
  • the ring A is a benzene ring or a pyridine ring 1) or 2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • L 3 is methylene, the compound according to any one of 1) to 4), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • R 3 may be a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted alkyloxy, an optionally substituted amide substituted Good strength rubermoyl, optionally substituted aryl, substituted V, optionally heteroaryl, or optionally substituted is a non-aromatic heterocyclic group 1) to 6) A pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • R 3 is a halogen atom, an optionally substituted amino-substituted rubamoyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, or an optionally substituted 7)
  • the compound according to 7) which is a non-aromatic heterocyclic group, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • Ring B is a formula
  • Y is a single bond, the compound according to any one of 1) to 12), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, or a substituted Optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyl, hydroxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkoxy, optionally substituted alkyloxy, substituted Cycloalkyloxy which may be substituted, Cycloalkoxy which may be substituted, Mercapto, Alkylthio which may be substituted, Alkylthio which may be substituted, Alkylthio which may be substituted, Alkylthio which may be substituted, Good alkylsulfur, optionally substituted alkylsulfol, optionally substituted alkylsulfol X, substituted, may be cycloalkylthio, substituted !, may be cycloalkylsulfuryl, optionally substituted cyclo
  • V may be cycloalkenylsulfuryl, substituted, may be cycloalkenylsulfol, may be substituted cycloalkenylsulfo-loxy, may be substituted amino, isacyl, Optionally substituted alkyloxycarbol, substituted
  • V may be alkenyloxycarbonyl, substituted !, may! /, Alkynyloxy group, optionally substituted rubamoyl, optionally substituted sulfamoyl, sheared nitro ,
  • Optionally substituted aryl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted arylthio, optionally substituted aryl reel, substituted may aryl sulfol, substituted May be, arylsulfo-oxy, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroaryloxy, optionally substituted heteroarylthio, optionally substituted Tertiary sulfonyl, optionally substituted heteroaryl sulphonyl, optionally substituted, heteroaryl sulfonyloxy Or substituted, even by non-aromatic heterocyclic group;
  • R 12 is C2-C6 alkyloxy, substituted C1 C6 alkyloxy, substituted
  • V may be ⁇ C2—C6 alkyloxy, substituted !, may be ⁇ C2—C6 alkyloxy Xi, optionally substituted C3-C6 cycloalkyloxy, optionally substituted aryloxy, optionally substituted heteroaryloxy, C2-C6 alkylthio, substituted C1-C6 alkylthio C2-C6 alkylthio, substituted C2-C6 alkylthio, substituted !, C3-C6 cycloalkylthio, substituted Optionally substituted arylthio, or optionally substituted heteroarylthio;
  • R 13 each independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted amiacyl, or an optionally substituted alkyloxycarbon. , Optionally substituted rubamoyl, optionally substituted sulfamoyl, cyano-substituted nitro, optionally substituted aryl, optionally substituted arylsulfo-loxy, optionally substituted heteroaryl, Or may be substituted! / ⁇ non-aromatic heterocyclic group;
  • R 14 each independently represents an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an oxo, an optionally substituted aryl, or a substituted , May, heteroaryl, or substituted, may be a non-aromatic heterocyclic group
  • M is carbonyl or sulfonyl
  • Y and L 4 are each independently a single bond or 1 to 2 heteroatoms, V, substituted or alkylene;
  • Z is CH, Ji (1 ⁇ 13 ), or? ⁇ ;
  • n 0, 1, or 2;
  • q is a compound represented by 0, 1, or 2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted alkyloxy, an optionally substituted amino-substituted Any one of 13) to 16), which is a good strength rubermoyl, an optionally substituted aryl, a substituted !, a heteroaryl, or a substituted, non-aromatic heterocyclic group Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • R 3 is a halogen atom, an optionally substituted amide-substituted carbamoyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, or a substituted Any of the compounds described in any one of 13) to 16) which are non-aromatic heterocyclic groups, pharmaceutically acceptable salts thereof, or hydrates thereof,
  • Ring C is the formula:
  • Y is a single bond, the compound according to any one of 13) to 21), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • L 4 is substituted !, may be! /, C 1-C6 alkylene 13) to 22) !, a compound according to any one, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound thereof Hydrate, 24)
  • R ⁇ R 2 , R 4 , and R 5 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, or a substituted alkyl, which is alkyl 13) -23)
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of 1) to 25), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient,
  • a method for treating a disease associated with DP receptor comprising administering the compound according to any one of 1) to 25), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • the present invention also includes the following inventions.
  • ring A b is an aromatic carbocycle or aromatic heterocycle
  • Ring B b is a 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocycle containing only one nitrogen atom as a hetero atom;
  • R lb , R 2b , R 3b , and R 4b are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, Replaced
  • R 5b is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted aryl, or a substituted or heteroaryl;
  • R 6b is C2—C4 alkyloxy, C1 C4 alkyloxy substituted with a halogen atom, C2—C4 alkylthio, C1 C4 alkylthio substituted with a halogen atom, C3 C4 cycloalkyloxy, C3—C4 cycloalkylmethyloxy, Or optionally substituted phenoxy;
  • R 7b independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, or a substituted Optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylthio, substituted May be an alkylthio, an optionally substituted alkylsulfier, an optionally substituted alkylsulfo -Alkyl, optionally substituted alkylsulfoloxy, optionally substituted amino, acyl, optionally substituted alkyloxycarbol, optionally substituted alkyloxycarbol, Optionally substituted alkyloxyball, optionally substituted rubamoyl, sheared nitro, optionally substituted aryl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted arylthio , Optionally substituted aryl
  • Each R 8b is independently C1-C4 alkyl
  • R 9b is a hydrogen atom, a halogen atom or C1 C4 alkyl
  • Y b may be a single bond or substituted, C1-C2 alkylene
  • nb 0, 1 or 2;
  • qb is a compound represented by 0, 1, or 2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • Y b is a single bond 1) or 2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • R lb , R 2b , R 3b , and R 4b are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, C1-C4 alkyl, or C1 C4 alkyloxy (provided that R lb , R 2b , R 3b And R 4b are not simultaneously a hydrogen atom) (1) to (3), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • Ring B is a formula
  • Ring A b is a benzene ring and R 6b is C2-C4 alkyloxy, C1-C4 alkyloxy substituted with a halogen atom, C2-C4 alkylthio, or C1 C4 alkylthio substituted with a halogen atom (The compound according to any one of 1) to (5), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • R lb , R 2b , R 3b , and R 4b are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, or an optionally substituted alkyl.
  • Cyl optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkylthio, substituted Optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylsulfier, substituted, optionally alkylsulfol, substituted !, /, Alkylsulfo-alkyl, optionally substituted ami-acyl, optionally substituted alkyloxyball, optionally substituted alkoxycarboxyl, substituted Alkoxycarboxyl, optionally substituted rubamoyl, nitro-containing nitro, optionally substituted aryl, optionally substituted aryl Oxy, optionally substituted allylthio, optionally substituted allylsulfiel, optionally substituted allylsulfol, optionally substituted ararylsulfo-loxy, optionally substituted Heteroaryl
  • R 10b «C2-C4 alkyloxy, C 1 C4 alkyloxy substituted with a halogen atom, C2-C4 alkylthio, C1 C4 alkylthio substituted with a halogen atom, C3-C4 cycloalkyloxy, or substituted Yo, phenoxy;
  • R llb each independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted amiacyl, or an optionally substituted alkyloxycarbon. , Optionally substituted rubamoyl, sheared nitro, optionally substituted aryl, optionally substituted arylsulfo-loxy, substituted, heteroaryl, or substituted O, non-aromatic heterocyclic group;
  • Y b may be a single bond or substituted and may be C 1 -C 2 alkylene
  • qb is a compound represented by 0, 1, or 2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • Y b is a single bond, the compound according to 7), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof
  • R lb , R 2b , R 3b , and R 4b are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, C1-C4 alkyl, or C1 C4 alkyloxy (provided that R lb , R 2b , R 3b And R 4b are not simultaneously a hydrogen atom) (7) or (8), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • R 1Gb is C2—C4 alkyloxy, C1 C4 alkyloxy substituted with a halogen atom, C2—C4 alkylthio, or C1-C4 alkylthio substituted with a halogen atom Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (10), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient,
  • Treatment of a disease associated with DP receptor comprising administering the compound according to any one of (1) to (10), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom are preferable.
  • hetero atom means an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom.
  • alkyl includes a linear or branched monovalent hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms.
  • methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutinole, sec butinole, tert-butinole, n pentinore, isopentinole, neo pen Examples include til, n-xyl, isohexyl, n-butyl, and n-octyl.
  • C1-C6 alkyl is used. More preferably, CI—C4 alkyl is used.
  • a carbon number when a carbon number is specified, it means “alkyl” having a carbon number within the range of the number.
  • alkenyl refers to a linear or branched monovalent hydrocarbon group having 2 to 8 carbon atoms and having one or more double bonds. Include. Examples include bulle, arninore, 1-probe, 2-buture, 2-pentale, 2-hexel, 2-heptule, 2-octatur, and the like. Preferably, C2—C6 alkane is mentioned. More preferred is C2-C4 alkenyl.
  • alkynyl includes straight or branched monovalent hydrocarbon groups having 2 to 8 carbon atoms and having one or more triple bonds. To do. For example, ethininore, 1-propininole, 2-propininole, 2-butininole, 2-pentinole, 2-hexyl, 2-heptul, 2-octyl and the like can be mentioned. Preferably, C2-C6 alkyl is used. More preferred is C2-C4 alkyl.
  • cycloalkyl includes cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Preferably, C3-C6 cycloalkyl is used.
  • cycloalkenyl includes cycloalkenyl having 3 to 8 carbon atoms. Examples include cycloprobe, cyclobuture, cyclopentane, cyclohexene, cycloheptyl, and cyclootatur. Preferably, C3-C6 cycloalkenyl is used.
  • alkyloxy includes a group in which one “alkyl” is substituted on an oxygen atom.
  • C 1-C6 alkyloxy is mentioned. More preferred is CI—C4 alkyloxy.
  • a carbon number when a carbon number is specified, it means “alkyloxy” having a carbon number within that range.
  • alkenyloxy includes a group in which one of the above “alkenyl” is substituted on an oxygen atom. Examples thereof include vinyloxy, aryloxy, 1-propyloxy, 2-butenyloxy, 2-pentenyloxy, 2-hexenyloxy, 2-heptenyloxy, 2-octaturoxy and the like.
  • C2-C6 alkoxy is used. More preferably, C2-C4 alkoxy is used.
  • a carbon number when a carbon number is specified, it means “alkenyloxy” having a carbon number within the range.
  • alkynyloxy means a group in which one “alkynyl” is substituted on an oxygen atom. Is included.
  • Examples include ethuroxy, 1-propoxy, 2-propynyloxy, 2-butynyloxy, 2-pentynyloxy, 2-hexynyloxy, 2-heptyl-oxy, 2-octyloxy and the like.
  • C2-C6 alkyloxy is used. More preferred is C2-C4 alkyloxy.
  • a carbon number when a carbon number is specified, it means “alkynyloxy” having a carbon number within that range.
  • cycloalkyloxy includes a group in which one “cycloalkyl” is substituted on an oxygen atom. Examples thereof include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, and cyclooctyloxy. Preferably, C3-C6 cycloalkyloxy is used. In particular, when a carbon number is specified, it means “cycloalkyloxy” having a carbon number within that range.
  • cycloalkoxy includes a group in which one oxygen atom is substituted on the above-mentioned “cycloalkenyl”.
  • C3-C6 cycloalkoxy is used.
  • alkylthio includes a group in which one “alkyl” is substituted on a sulfur atom.
  • C1-C6 alkylthio is used. More preferred is C1-C4 alkylthio.
  • a carbon number when a carbon number is specified, it means “alkylthio” having a carbon number within that
  • alkenylthio includes a group obtained by substituting one of the above “alkyl” on a sulfur atom.
  • alkenylthio includes a group obtained by substituting one of the above “alkyl” on a sulfur atom.
  • C2-C6 alkenylthio is used. More preferred is C2-C4 alkenylthio.
  • alkynylthio includes a group in which one “alkynyl” is substituted on a sulfur atom. Examples include ethynylthio, 1-propylthio, 2-propylthio, 2-butynylthio, 2-pentynylthio, 2-hexylthio, 2-heptynylthio, 2-octylthio and the like. Preferably, C2-C6 alkylthio is used. More preferred is C2-C4 alkylthio. It means “alkynylthio” having a carbon number within that range.
  • alkylsulfier includes a group in which one of the above “alkyl” is substituted on sulfiel.
  • alkylsulfol includes a group in which one of the above “alkyl” is substituted on the sulfol.
  • alkylsulfoxy includes a group in which one “alkylsulfol” is substituted on an oxygen atom.
  • cycloalkylthio includes a group in which one “cycloalkyl” is substituted on a sulfur atom. Examples thereof include cyclopropylthio, cycloptylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio, cycloheptylthio, and cyclooctylthio. Preferably C3-C6 cycloalkylalkylthio is used. When a carbon number is specified, it means “cycloalkylthio” having a carbon number within the range.
  • cycloalkylsulfiel includes a group in which one of the above “cycloalkyl” is substituted on sulfiel.
  • cyclopropylsulfiel, cyclobutyl examples thereof include snorfi-nore, cyclopentenoles norefi nore, cyclohexenores norefi nore, cycloheptylsulfuryl and cyclooctylsulfuryl.
  • a C3-C6 alkyl sulfiel is used.
  • cycloalkylsulfol includes a group in which one of the above “cycloalkyl” is substituted on the sulfol.
  • examples thereof include cyclopropylsulfol, cycloptylsulfononole, cyclopentinolesnorehoninole, cyclohexenoresnorehoninole, cycloheptinolesnolenonyl, and cyclooctylsulfol.
  • C3-C6 cycloalkylsulfol is used.
  • cycloalkylsulfoloxy includes a group in which one “cycloalkylsulfol” is substituted on an oxygen atom.
  • cyclopropylsulfoloxy, cycloptylsulfonyloxy, cyclopentylsulfonyloxy, cyclohexenolesnorephoninoreoxy, cycloheptinoresnorenoninoreoxy, cyclootatinenolesnorenoninoreoxy Can be mentioned.
  • C3-C6 cycloalkylsulfol is used.
  • cycloalkenylthio includes a group in which one “cycloalkenyl” is substituted on a sulfur atom.
  • cyclopropylthio, cyclobutenylthio, cyclopentenoreio, cyclohexenoreio, cycloheptenoreio and cyclooctethio Preferably, C3-C6 cycloalkoxy is used.
  • a carbon number when a carbon number is specified, it means “cycloalkenylthio” having a carbon number within the range of the number.
  • cycloalkenylsulfier includes a group in which one of the above “cycloalkenyl” is substituted on sulfiel.
  • cyclopropylsulfuryl, cyclobutenoylenorefininole, cyclopenteninoresnorefininore, cyclohexenoresnorefininole, cycloheptylsulfil, cyclooctenylsulfuryl Can be mentioned.
  • C3-C6 cycloalkenylsulfier is mentioned.
  • cycloalkenyl sulfol includes a group in which one of the above-mentioned “cycloalkenyl” is substituted on the sulfol.
  • C3 —C6 cycloalkenyl sulfol Preferably C3 —C6 cycloalkenyl sulfol.
  • cycloalkenylsulfoxy includes a group in which one “cycloalkenylsulfol” is substituted on an oxygen atom.
  • C3-C6 cycloalkenyl sulfo-oxy is used.
  • alkyloxycarbol includes a group in which the above “alkyloxy” is substituted on a carbocycle. Examples thereof include methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl, and the like.
  • C1-C4 alkyloxycarbol is used. Particularly preferred is CI-C2 alkyloxycarbol.
  • alkoxycarboxyl includes a group obtained by substituting one above-mentioned “alkoxyl” on a carbocycle.
  • vinyloxycarbon, allyloxycanoporonole, 1-propeninorexanoreboninole, 2-buteninoreoxycanoleboninole, 2-pentoxycarboxyl and the like can be mentioned.
  • C2-C4 alkoxy is used.
  • alkyloxycarbol includes a group obtained by substituting one above-mentioned “alkyloxy” with a carbocycle.
  • alkyloxy ethynyloxycarbonyl, 1-propynyloxycarbonyl, 2-propynyloxycarbonyl, 2-butoxycarbonyl, 2-pentyloxycarbonyl and the like can be mentioned.
  • a C2-C4 alkyl carboxy ball is used.
  • acyl refers to an alkyl carbonate whose alkyl moiety is the aforementioned “alkyl”, an alkyl carbonate whose alkyl moiety is the aforementioned “alkyl”, and an alkyl moiety whose alkyl moiety is the aforementioned “alkyl”.
  • alkyl is an alkyl carbon
  • the cycloalkyl portion is the above-mentioned “cycloalkyl”
  • the aryl chain is the “aryl”
  • the hetero reel portion is described later.
  • Hetero reel It includes teloarylcarbonyl, or a non-aromatic heterocyclic group carbo- wherein the non-aromatic heterocyclic group moiety is a “non-aromatic heterocyclic group” described later.
  • “Alkyl”, “alkyl”, “alkyl”, “cycloalkyl”, “aryl”, “heteroaryl”, and “non-aromatic heterocyclic group” are each a “substituted, Yo, alkyl ",” substituted, may!
  • Alkalke ",” substituted, may, alkyl ",” substituted, may, cycloalkyl "," substituted
  • substituents exemplified in the “optionally substituted aryl”, “optionally substituted heteroaryl”, and “substituted, optionally non-aromatic heterocyclic group”. May be.
  • acetyl, propiol, butyroyl, cyclohexyl carboyl, benzoyl, pyridine carbole and the like can be mentioned.
  • “optionally substituted amino” refers to the above “alkyl”, the above “alkyl”, the above “alkynyl”, the above “cycloalkyl”, the “cycloalkynyl”, and the following “aryl”. ”,“ Heteroaryl ”,“ assyl ”,“ alkyloxycarbol ”,“ alkyloxycarbol ”,“ alkyloxycarbol ”,“ alkinoresnorehoninore ”,“ Including “anolekeninoresnoreno-nore”, “anolequininoresnorehoninore”, “arinoresnorehonyl” and Z or “heteroarylsulfonyl” at 1 or 2 positions.
  • Examples thereof include amino-containing methylamino, dimethylamino-containing ethylamino-containing ethylamino-methylamino-containing benzylamino-containing acetylamino, benzoylamino-containing methyloxycarbolam-containing methanesulfolamino and the like.
  • Preferred examples include amino-containing methylamino, dimethylamino-containing ethylamino-containing methylamino-containing acetylamino-containing methanesulfo-amino.
  • optionally substituted rubamoyl means that the optionally substituted amino moiety is the above-mentioned “substituted or optionally amino”. Including aminocarbole.
  • rubamoyl, N-methylcarbamoyl, N, N-dimethyl rubamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl, N, N-jetylcarbamoyl, N-phenylcarbamoyl, N-benzylcarbamoyl, N— Acetylcarbamoyl, N-methylsulfocarbamoyl and the like can be mentioned.
  • Preferable examples include rubamoyl, N-methylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N-methylsulfonylcarbamoyl and the like.
  • optionally substituted sulfamoyl means that the optionally substituted amino moiety is the above-mentioned “substituted or optionally amino” substituted or unsubstituted aminosulfo. -Including le.
  • sulfamoyl N-methylsulfamoyl, N, N-dimethylsulfamoyl, N-ethyl-N-methylsulfamoyl, N, N jetylsulfamoyl, N-phenylsulfamoyl, N-benzylsulfamoyl, N-acetylsulfamoyl, N— And methylsulfursulfamoyl.
  • sulfamoyl, N-methylsulfamoyl, N, N dimethylsulfamoyl, N-methylsulfolsulfamoyl and the like can be mentioned.
  • alkylene includes linear or branched alkylene having 1 to 8 carbon atoms.
  • methylene ethylene, 1 methylethylene, trimethylene,
  • Examples include 1-methyltrimethylene, pentamethylene, hexamethylene and the like.
  • C1-C4 alkylene is used. More preferred is C1-C2 alkylene.
  • aryl includes monocyclic or condensed cyclic aromatic hydrocarbons. This may be condensed at all possible positions with the “cycloalkyl”, the “cycloalkenyl” and the “non-aromatic heterocyclic group” described later. Even if the aryl is a single or fused ring, it can be attached at all possible positions. For example, fuel, 1 naphthyl,
  • non-aromatic heterocyclic group in R ⁇ R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 is one oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom selected arbitrarily These include non-aromatic 5- to 7-membered rings or rings in which two or more of them are condensed.
  • pyrrolidyl eg, 1 pyrrolidyl, 2 pyrrolidyl
  • pyrrolinyl eg, 3 pyrrolinyl
  • imidazolidinyl eg, 2-imidazolidinyl
  • imidazolinyl eg, imidazolyl-nore
  • virazolyl eg, 1-virazolidyl, 2-virazolidyl), virazolyl (eg, virazolyl), piperidyl (eg, 2-piperidyl with piperidyl), piperazil (eg, 1-piperadil)
  • Indole eg 1-indole
  • isoindole Formula example, isoindoleyl
  • morpholinyl for example, morpholino, 3-morpholinyl
  • the “non-aromatic heterocyclic group” in R 7 , R 8 , R 10 , 1 , R 13 , and R 14 is an oxygen atom, sulfur atom, or nitrogen atom that is arbitrarily selected. Includes one or more non-aromatic 5- to 7-membered rings or a ring condensed with two or more thereof.
  • pyrrolidyl eg, 1-pyrrolidyl, 2-pyrrolidyl
  • piperidyl eg, piperidyl-containing 2-piperidyl
  • piperazil eg, 1-piperazyl
  • morpholinyl eg, morpholinyl
  • 3-morpholinyl eg, morpholinyl
  • Heteroaryl in R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 includes an optionally selected 5- to 6-membered aromatic ring containing at least one oxygen atom, sulfur atom, or nitrogen atom in the ring. . This may be condensed with the “cycloalkyl”, the “aryl”, the “non-aromatic heterocyclic group”, or other heteroaryl at all possible positions. Even if the heteroaryl is a monocyclic or fused ring, it can be attached at all possible positions.
  • pyrrolyl eg, 1-pyrrolyl, 2 pyrrolyl, 3 pyrrolyl
  • furyl eg, 2 furyl, 3 furyl
  • chael eg, 2 chael, 3 chael
  • imidazolyl eg, , 2 imidazolyl, 4 imidazolyl
  • pyrazolyl eg 1- virazolyl, 3-pyrazolyl
  • isothiazolyl eg 3-isothiazolyl
  • isoxazolyl eg 3 isoxazolyl
  • oxazolyl eg 2-oxazolyl
  • thiazolyl Eg 2 thiazolyl
  • pyridyl eg 2 pyridyl, 3 pyridyl, 4 pyridyl
  • pyrajyl eg 2 pyridyl
  • pyrimidyl eg 2 pyrimidyl, 4 pyr
  • quinolyl eg, 2 quinolyl, 5 quinolyl
  • phthalazil eg, 1 phthaladyl
  • naphthylidyl eg, 2-naphthylidyl
  • quino Ranyl eg 2-quinolyl
  • quinazolinyl eg 2-quinazolinyl
  • cinnolyl eg 3 cinnolyl
  • pteridyl eg 2 pteridyl
  • carbazolyl eg 2 —Carbazolyl, 4-carbazolyl
  • phenanthridyl eg, 2-phenanthridyl, 3-phenanthridyl
  • attaridyl eg, 1-attalyzyl, 2-attalyzyl
  • dibenzofuryl eg, , 1-dibenzofulleryl, 2-dibenzofuryl
  • benzimidazolyl eg, 2-benzoimi
  • heteroaryl in R 7 , R 8 , R 10 , scale 11 , R 13 , and R 14 is one oxygen atom, sulfur atom, or nitrogen atom arbitrarily selected in the ring. Includes 5 to 6 membered aromatic rings. This may be condensed with the “cycloalkyl”, the “aryl”, the “non-aromatic heterocyclic group”, or other heteroaryl at all possible positions. Whether the heteroaryl is a single ring or a fused ring, it can be attached at all possible positions.
  • furyl eg, 2 furyl, 3 furyl
  • chael eg, 2 chael, 3 chael
  • imidazolyl eg, 2 imidazolyl, 4 imidazolyl
  • pyrazolyl eg, 1 pyrazolyl, 3 pyrazolyl
  • Isothiazolyl eg, 3-isothiazolyl
  • isoxazolyl eg, 3-isoxazolyl
  • oxazolyl eg, 2-oxazolyl
  • thiazolyl eg, 2-thiazolyl
  • pyridyl eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4 pyridyl
  • virazil eg 2 pyrazil
  • pyrimidyl eg 2 pyrimidyl, 4 pyrimidyl
  • pyridazil eg 3 pyridazil
  • aryloxy includes a group in which one of the above “aryl” is substituted on an oxygen atom. Examples thereof include phenyloxy and naphthyloxy.
  • arylthio includes a group in which one “aryl” is substituted on a sulfur atom. Examples thereof include phenylthio and naphthylthio.
  • aryl sulfiel includes a group in which one “aryl” is substituted for sulfiel. Examples thereof include fuel sulfier and naphthyl sulfir.
  • aryl reel includes a group in which one of the above “aryl” is substituted for sulfo.
  • aryl for example, phenolsulfol, naphthylsulfol and the like can be mentioned.
  • arylsulfoloxy examples include phenolsulfoloxy, naphthylsulfoloxy and the like.
  • heteroaryloxy includes a group in which one “heteroaryl” is substituted on an oxygen atom.
  • furyloxy, ceroxy, imidazolyloxy, virazolyloxy, isothiazolyloxy, isoxazolyloxy, oxazolyloxy, thiazolyloxy, pi Examples include lysyloxy, pyrajroxy, pyrimidyl-loxy, pyridazi-loxy, etc.
  • heteroarylthio includes a group in which one “heteroaryl” is substituted on a sulfur atom.
  • Preferable examples include furilthio, cerylthio, imidazolylthio, virazolylthio, isothiazolylthio, isoxazolylthio, oxazolylthio, thiazolylthio, pyridylthio, pyrazylthio, pyrimidylthio, pyridadi-lthio and the like.
  • heteroaryl sulfiel includes a group in which one “heteroaryl” is substituted on sulfiel.
  • heteroaryl includes a group in which one “heteroaryl” is substituted on sulfiel.
  • furylsulfil Preferably, furylsulfil, chaylsulfuryl, imidazolylsulfinyl, pyrazolylsulfinyl, isothiazolylsulfinyl, isoxazolylsulfier, oxazolylsulfuryl, thiazolylsulfuryl, pyridylsulfur, pyra
  • furylsulfil chaylsulfuryl, imidazolylsulfinyl, pyrazolylsulfinyl, isothiazolylsulfinyl, isoxazolylsulfier, oxazolylsulfuryl, thiazolylsulfuryl, pyridylsulfur, pyra
  • furylsulfil Preferably, furylsulfil, chaylsulfuryl, imidazolylsulfinyl, pyrazolyl
  • heteroaryl sulfol refers to the above-mentioned “heteroaryl reel”.
  • heteroarylsulfoxy includes a group in which one “heteroarylsulfol” is substituted on an oxygen atom.
  • pyrrolylsulfo-loxy, frinolesnorephoninoreoxy, cheninolesnorehoninoreoxy, imidazolinorenorenoninoreoxy pyrazolylsulfonyloxy, isothiazolylsulfonyloxy, isoxazolylsulfonyloxy , Oxazolylsulfonyloxy, thiazolylsulfonyloxy, pyridylsulfonyloxy, pyrazinylsulfonyloxy, pyrimidinylsulfonyloxy, pyridazinylsulfonyloxy, tetrazolylsulfonyloxy, oxadiazoli Rusulphonyl
  • examples include ruoxy, pyridyl sulfonyloxy, pyrazinyl sulfonyloxy, pyrimidinyl sulfonyloxy, pyridazinyl sulfo-loxy and the like.
  • the “aromatic carbocycle” includes a monocyclic or condensed cyclic aromatic carbocycle.
  • a benzene ring, a naphthalene ring, an anthracene ring, etc. are mentioned.
  • a benzene ring is mentioned.
  • the “aromatic heterocycle” includes a monocyclic or condensed cyclic aromatic heterocycle.
  • C1-C6 alkylene includes linear or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms, and includes, for example, —CH 1, CH (CH 2) 1, C (CH 3) -CH CH
  • alkylene in which 1 to 2 heteroatoms may intervene may be substituted with the above “alkyl”, or may contain 1 to 2 heteronuclear atoms! /, Including straight chain or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms, such as -CH-, -CH CH-, -CH
  • alkylene in which 1 to 2 heteroatoms may intervene may be substituted with the above “alkyl”, or may contain 1 to 2 heteronuclear atoms.
  • Yo! / Including straight-chain or branched alkylene having 2 to 6 carbon atoms, such as -C ⁇ CCH-, -CH C ⁇ C
  • the “3- to 8-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocycle” means, for example, the formula:
  • the “3- to 8-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle” means one or more nitrogen atoms in the ring, and an oxygen atom and a 3- to 8-membered member that may contain Z or sulfur atoms.
  • Aromatic complex Includes rings.
  • pyrrolyl eg, 1 pyrrolyl, 2 pyrrolyl, 3 pyrrolyl
  • imidazolyl eg, 2 imidazolyl, 4 imidazolyl
  • pyrazolyl eg, 1 pyrazolyl, 3-pyrazolyl
  • isothiazolyl eg, 3-isothiazolyl
  • Isoxazolyl eg, 3 isoxazolyl
  • oxazolyl eg, 2-oxazolyl
  • thiazolyl eg, 2 thiazolyl
  • pyridyl eg, 2 pyridyl, 3 pyridyl, 4 pyridyl
  • pyridyl eg, 2 pyrazol
  • pyrimidyl Eg, 2 pyrimidyl, 4 pyrimidyl
  • pyridazil eg, 3 pyridazil
  • a 5- to 6-membered nitrogen-containing complex ring containing only one nitrogen atom as a hetero atom means, for example, the formula:
  • Alkylsulfoloxy ”, and“ substituted, may be alkyloxycarbo- Le
  • 1 to 2 heteroatoms may be present, alkylene, hydroxy, oxo, alkyl group optionally substituted 1 to 3 by substituent group A, mercapto, alkylthio, 1 to 3 positions may be substituted with a halogen atom, nitro, carboxy-substituted carboxy, alkyloxycarbol, optionally substituted amimo-substituted carbamoyl, isyl, or substituent group B
  • Aryl eg, phenol
  • heteroaryl optionally substituted by 1 to 3 substituent groups C (eg, pyridyl, furyl, chael, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl), substituent 1 to 3 positions substituted by group C may be substituted or non-aromatic heterocyclic groups (e.
  • Cycloalkyl ”,“ Substituted, may be, cycloalkenyl ”, “Substituted may be cycloalkyloxy”, “Substituted may be cycloalkyloxy”, “Substituted may be cycloalkylthio”, “Substituted may be , Cycloalkylalkthio "," substituted, cycloalkylsulfur "L”, “Substituted, may be cycloalkenylsulfuryl", “Substituted, may be, cycloalkylsulfol", “Substituted, may be, cycloalkylsulfol ”,“ Substituted, may be cycloalkylsulfoloxy ”,“ substituted, may be cycloalkylsulfoloxy ”,“ substituted, may be alkylcarboxyl ”, Substitution in “optionally substituted C1-C6 alkylene
  • substituent group B May be substituted by 1 to 3 sites (eg, phenol), and may be substituted by 1 to 3 sites of substituent group C (eg, pyridyl, furyl, chael, (Imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl), non-aromatic heterocyclic group (for example, morpholinyl, pyrrolidyl-, piperazuryl) optionally substituted by 1 to 3 substituent groups C, 1 by substituent group C Examples include aryloxy (for example, phenyl) optionally substituted at 3 places, alkylsulfonyl, and the like. These can be substituted one or
  • Substituents in the “aromatic heterocyclic group” include alkyl, cycloalkyl, alkyl, alkyl, hydroxy, and substituent group A which may be substituted at 1 to 3 places by substituent group D.
  • Substituent group B is a halogen atom, alkyl, alkyloxy, cyano and -tro.
  • Substituent group C is a halogen atom and alkyl.
  • Substituent group D is a halogen atom and alkyloxy.
  • the “carboxy equivalent” means a biological equivalent and includes a substituent having a polar effect similar to that of carboxy. For example, —CONHCN —CONHOH CONHOMe CONHOt— Bu CONHOCH Ph SO H SO NH
  • Ring A is preferably (la) a benzene ring, furan ring, thiophene ring or pyridine ring, and more preferably (lb) a benzene ring or pyridine ring.
  • Ring B has the formula (Ic):
  • the ring force represented by S is the most preferred.
  • R ⁇ R 2 , R 4 and R 5 are each independently (Ig) a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkoxy, an optionally substituted Further preferred are a substituted nitro, an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, and (Ih) a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted V, alkyl.
  • (Ii) Hydrogen nuclear power s most preferred.
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted alkyloxy, an optionally substituted amino, an optionally substituted
  • a non-aromatic heterocyclic group preferably (Ik) a halogen atom, which may be a strong rubermoyl, an optionally substituted aryl, a substituted, optionally heteroaryl or a substituted
  • a halogen atom which may be a strong rubermoyl, an optionally substituted aryl, a substituted, optionally heteroaryl or a substituted
  • an optionally substituted amino-substituted rubamoyl an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, or an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group.
  • Preference is given to (II) halogen atoms, substituted, heteroaryl, or substituted, non-
  • R 6 is preferably (Im) C2-C6 alkyloxy, substituted CI-C6 alkyloxy, C2-C6 alkylthio, or substituted C1-C6 alkylthio, and (In) C 2 C4 alkyloxy or C2-C4 Alkylthio is preferred, (Io) C2-C4 alkyloxy S is most preferred.
  • R 7 is (Ip) a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyloxy, a nitro-substituted nitro, an optionally substituted aryl, or an optionally substituted In addition, good heteroaryl is preferred.
  • Preferred (Ir) halogen atom may be substituted !, alkyl, or substituted, may be alkyloxy force S, most preferred.
  • R 8 is preferably (Is) optionally substituted alkyl or oxo, and more preferably (It) alkyl.
  • R 9 is preferably (Iu) carboxy or a carboxy equivalent, more preferably (Iv) carboxy.
  • M is preferably (Iw) carbol or sulfo, and more preferably (Ix) carboxy.
  • Y is preferably (Iy) a single bond or alkylene, and more preferably (Iz) a single bond.
  • L 1 is preferably (Ila) a single bond, alkylene or NH, and more preferably (lib) a single bond.
  • L 2 is preferably a (lie) single bond, alkylene, or NH, and more preferably a (lid) single bond.
  • L 3 may contain (lie) 1 to 2 heteroatoms! /, May be substituted !, may! /, May be alkylene, and (Ilf) may be substituted C 1 C6 alkylene is preferred (Ilg) is most preferred.
  • n is preferably (Ilh) O or 1, more preferably (Ili) O.
  • q is preferably (13 ⁇ 4) 0, 1, or 2 and more preferably (Ilk) 0 or 1.
  • the ring C, ⁇ , R 12 ⁇ R ′′, M, Y, ⁇ , L 4 , ⁇ and q are preferred and the groups of substituents are represented by the above (Id) ⁇ (It), (Iw) to (Iy), (lie) to (Ilk), and ( ⁇ 1) to (Ilm), and possible combinations thereof are preferred.
  • substituents are represented by the above (Id) ⁇ (It), (Iw) to (Iy), (lie) to (Ilk), and ( ⁇ 1) to (Ilm), and possible combinations thereof are preferred.
  • R 4 and R 5 are each independently selected from the above (Ig).
  • the above (Ii) force s is most preferred.
  • R 3 is preferable to the above (Ij), and the above (II) force is preferable to the above (Ik).
  • R 12 is preferably (Im) above, and (Io) above is most preferable (In).
  • R 13 is preferably (Ip) above, and is most preferably (Ir) above (Iq).
  • R 14 is preferably the above (Is), and more preferably (It).
  • M is preferably (Iw) and more preferably (Ix).
  • Y is preferably (Iy) above, and more preferably (1) above.
  • Z is preferably (IIl) CH or N, and more preferably (Ilm) CH.
  • L 4 is the most preferable (Ilg) force that the above (Ilf) is more preferable than the above (lie).
  • n is preferably (Ilh) above, and more preferably (Ili) above.
  • q is preferably (Ilj) above, and more preferably (Ilk) above.
  • the compound of the present invention has excellent DP receptor antagonist activity and high safety, and is therefore useful as a pharmaceutical, particularly as a therapeutic agent for allergic diseases.
  • the compounds according to the present invention may be prepared by the following methods: Tetrahedron, 2001, Vol. 57, p. 20 39-2049 and WO2003 / 097598 Manufactured by Method A or Method B.
  • the structural formulas of the general formulas (I) to (IX), the general formula (I b), and the general formula ( ⁇ -b) include a racemate or an optically active substance.
  • Step 1 is a step of producing a compound represented by the formula (V) by condensing a compound represented by the formula (III) and a compound represented by the formula (IV).
  • the reaction temperature is 0 ° C to 80 ° C
  • the reaction time is 5 minutes to 48 hours
  • the compound represented by the formula (IV) is 1 to 5 to the compound represented by the formula ( ⁇ ).
  • the reaction can be performed using equivalent amounts.
  • the reaction may be carried out in the presence of 1 to 5 equivalents of a base.
  • the base is preferably triethylamine, pyridine, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, or the like.
  • inert solvent pyridine, acetonitrile, methylene chloride, tetrahydrofuran and the like are preferable, and these can be used alone or as a mixed solvent with water.
  • Step 2 is a step for producing a compound represented by the formula (I) by condensing a compound represented by the formula (V) and a compound represented by the formula (VI), followed by hydrolysis.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 100 ° C
  • the reaction time is 5 minutes to 48 hours
  • the compound represented by the formula (IV) is represented by the formula (III). 1 to 5 equivalents can be used for the reaction.
  • the base sodium hydride, potassium hydride, t-butoxy potassium, potassium carbonate and the like are preferable.
  • the base can be used in an amount of 1 to 5 equivalents based on the compound represented by the formula (VI).
  • phase transfer catalyst such as salt tetrabutyl ammonium, tetrabutyl ammonium bromide, tetrabutyl ammonium iodide, salt benzyltriethyl ammonium. You can also use -um, benzyltributylammonium chloride, etc.
  • Preferable inert solvents include pyridine, acetonitrile, methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone. These are used alone or in a mixed solvent with water. It can be used as
  • sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like are preferable.
  • inert solvent methanol, tetrahydrofuran and the like are preferable, and these can be used alone or as a mixed solvent with water.
  • ring A, ring B, R ⁇ R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , M, Y, L 1 , L 2 , and L 3 are The same meaning as 1) above; rings C, R 12 , R 13 , R 14 , L 4 , and Z are the same meaning rings as 13) above; Hal is a halogen atom or alkyl sulfo-loxy; Q is a protecting group)
  • Step 1 is a step for producing a compound represented by the formula (VIII) by protecting the amino of the compound represented by the formula (III).
  • Step 2 is a step of producing a compound represented by the formula (IX) by condensing a compound represented by the formula (VIII) and a compound represented by the formula (VI), followed by deprotection.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 100 ° C
  • the reaction time is 5 minutes to 48 hours
  • the compound represented by the formula (IV) is represented by the formula (III). 1 to 5 equivalents can be used for the reaction.
  • the base sodium hydride, potassium hydride, t-butoxy potassium, potassium carbonate and the like are preferable.
  • the base can be used for 1 to 5 equivalents relative to the compound represented by formula (Vi).
  • phase transfer catalyst such as salty tetraptylammonium.
  • Tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium iodide, sodium benzyltrimethylammonium chloride, benzyltributylammonium chloride, etc. may be used.
  • Preferable inert solvents include pyridine, acetonitrile, methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone. These are used alone or in a mixed solvent with water. It can be used as
  • the deprotection reaction removes the protecting group Q under normal deprotection conditions.
  • Step 2 is a step of condensing the compound represented by formula (IX) and the compound represented by formula (IV).
  • the reaction temperature is 0 ° C to 80 ° C
  • the reaction time is 5 minutes to 48 hours
  • the compound represented by the formula (IV) is 1 to 5 to the compound represented by the formula (IX).
  • the reaction can be performed using equivalent amounts.
  • the reaction may be carried out in the presence of 1 to 5 equivalents of a base.
  • Bases include triethylamine, pyridine, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate
  • reaction time can be 5 to 48 hours at C to 100 ° C.
  • sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like are preferable.
  • inert solvent methanol, tetrahydrofuran and the like are preferable, and these can be used alone or as a mixed solvent with water.
  • the compound represented by ( ⁇ ) can be produced from the compound represented by formula (VII) through steps 1 to 3.
  • solvate includes, for example, solvates with organic solvents, hydrates and the like.
  • solvates with organic solvents When forming a solvate with an organic solvent, it is coordinated with any number of organic solvent molecules. May be.
  • forming a hydrate it may be coordinated with any number of water molecules. Hydrates are preferred.
  • the compound of the present invention includes a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof.
  • a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof for example, alkali metals (lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (magnesium, calcium, etc.), ammonium, salts with organic bases and amino acids, or inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphorous) And salts with organic acids (acetic acid, citrate, maleic acid, fumaric acid, benzenesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, etc.). These salts can be formed by a commonly performed method.
  • the compounds of the present invention include all possible isomers and racemates, not limited to specific isomers.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used for allergic diseases (for example, asthma, allergic rhinitis, allergic dermatitis, allergic conjunctivitis, food allergy, etc.), systemic mastocytosis, systemic mast cell activation disorder, emphysema Chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, diseases with itching (eg, atopic dermatitis, urticaria, etc.), diseases that occur secondary to behavior associated with itching (cataracts, retinal detachment, etc.), brain disorders ( Cerebrovascular disorder, degenerative encephalopathy, demyelinating disease, etc.), sleep-wake disorder, Cheage's Strauss syndrome, papule dermatitis (filariasis, etc.), vasculitis, polyarteritis, cutaneous eosinophilic granuloma , Autoimmune diseases (
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered to humans for the purpose of treating the above-mentioned diseases, it can be administered orally as a powder, condyle, tablet, capsule, pill, liquid, etc., or as an injection, suppository, transdermal It can be administered parenterally as an absorbent, inhalant and the like.
  • pharmaceutical additives such as excipients, binders, wetting agents, disintegrants, lubricants, etc. suitable for the dosage form may be mixed with the effective amount of this compound as necessary to form a pharmaceutical preparation. it can.
  • an appropriate carrier At the same time, it is sterilized to obtain a preparation.
  • leukotrien receptor antagonists eg, montelukast sodium, zafirlukast, pranlukast hydrate, leukotrien B4 receptor antagonists
  • leukotrien synthesis inhibitors eg zileuton
  • PDE IV Inhibitors eg, theophylline, silomilast, oral flumilast
  • corticosterone eg, prednisolone, fluchizone, budesodo, ciclesodo
  • ⁇ 2 agonist eg, salbutamol, salmeterol, formoterol
  • anti IgE antibody preparation eg, omalizumab
  • histamine HI receptor antagonist eg, chlorfelamin, oral latazine, cetirizine
  • immunosuppressant eg, protopic, cyclosporine, etc.
  • antitussives eg, codin, hydrocodine, etc.
  • cholesterol-lowering drugs eg, oral pastatin, simpastatin, flupastatin, rospastatin, etc.
  • anticholinergic drugs eg, thiotropium, iprato oral pium, fructo-mouth pium, It can also be used in combination with or in combination with oxytropium.
  • the dose varies depending on the disease state, route of administration, patient age, or body weight, but when administered orally to an adult, usually 0.1 to: LOOmgZkgZ days, preferably 1 to 20 mg / kg / day It is.
  • Me Mechinole
  • Trifluoroacetic acid (1.0 mL) was added to a solution of compound (4) obtained in the first step (183) (183 mg, 0.303 mmol) in methylene chloride (1.0 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude crystals were recrystallized from ethanol to obtain the target product 1-81 (78 mg, 47%).
  • HTRF Homogeneous Trangient Fluorescence
  • the prepared WP was homogenized, and the membrane fraction was collected by high-speed centrifugation.
  • the compound of the present invention or Comparative Compound A (No. IC-73 of WO2003Z97598) was added to the plate, -Added PGD. Then, add a platelet membrane with a protein concentration of 2 mgZmL to the plate.
  • the mixture was mixed and allowed to stand on ice for 2 hours. After the reaction solution was transferred to a low protein adsorption filter, it was washed 8 times with a washing solution using a celno and a pan stirrer. After the final washing, the water was removed sufficiently, and microcinch was added to measure [ 3 H] with microbeta to examine DP inhibitory activity.
  • Table 29 shows the 50% DP inhibitory activity concentration (IC50 value) in cAMP assay and the Ki value in receptor binding assay.
  • Test Example 2 Test with rat OVA asthma model
  • Sensitization was performed by administering 0.1 mgZmL ovalbumin (OVA) and 1 mg aluminum hydroxide gel into the abdominal cavity of Brown Norway (BN) rats. At 12, 19, 26 and 33 days after sensitization, l% OVA solution was aerosolized with an ultrasonic nebulizer (NE—U17) and inhaled for 30 minutes into rats in the exposure chamber. Exposed.
  • the compound of the present invention was orally administered at a dose of 10 mgZkg once a day for 3 consecutive days starting 1 hour before the fourth antigen exposure. In the control group, 0.5% methylcellulose was administered instead of the compound of the present invention.
  • the rat bronchoalveolar lavage was washed 3 times with 5 mL of physiological saline, and the total number of cells in the lavage fluid was counted under an optical microscope using a hemocytometer. The inhibition rate of inflammatory cell infiltration for the group was calculated. Furthermore, mucin in the airway washing solution was measured by ELISA using mucarin binding lectin, jacarin, and the mucus secretion inhibition rate for the control group was calculated.
  • Test Example 3 Test with guinea pig nose closure model
  • a method for measuring nasal resistance using guinea pigs and evaluating anti-nasal closure is shown below. Aerosolize 1% ovalbumin (OVA) solution with an ultrasonic nebulizer and sensitize it to Hartley male guinea pigs by inhaling twice a week for 10 minutes each. Later, the antigen was exposed to elicit a reaction. Under anesthesia with pentobarbital (30 mgZkg, ip), the guinea pig trachea was incised and the nasal and pulmonary sides were each loaded with force-yure, and the lung side was fed 60 mL / min and 4 mL of air once. Connected ventilator.
  • OVA ovalbumin
  • the inhibition rate to obtain was determined.
  • Formulation Examples 1 to 8 shown below are merely examples, and are not intended to limit the scope of the invention.
  • active ingredient means a compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • Hard gelatin capsules are manufactured using the following ingredients:
  • Tablets are manufactured using the following ingredients:
  • the ingredients are mixed and compressed into tablets each weighing 665 mg.
  • Aerosol solutions are made using the following ingredients:
  • Propellant 22 (Chlorodifluoromethane) 74. 00
  • a tablet containing 60 mg of active ingredient is prepared as follows:
  • the active ingredient, starch, and cellulose are sifted through a No. 45 mesh U.S. sieve and mixed thoroughly.
  • the aqueous solution containing polybulurpyrrolidone is mixed with the resulting powder and then the mixture is passed through a No. 14 mesh U.S. sieve.
  • the granules thus obtained are dried at 50 ° C and passed through a No. 18 mesh U.S. sieve.
  • Sodium carboxymethyl starch, magnesium stearate, and talc passed through a No. 60 mesh U.S. sieve in advance are added to the granules, mixed, and compressed by a tableting machine to obtain tablets each weighing 150 mg.
  • Capsules containing 80 mg of active ingredient are prepared as follows:
  • a suppository containing 225 mg of active ingredient is prepared as follows:
  • a suspension containing 50 mg of active ingredient is prepared as follows:
  • the active ingredient is sieved through No. 45 mesh US and mixed with sodium carboxymethyl cellulose and syrup to form a smooth paste. Add benzoic acid solution and fragrance diluted with a portion of water and stir. Next, add a sufficient amount of water to the required volume Formulation Example 8
  • the intravenous formulation is manufactured as follows:
  • Solutions of the above components are usually administered intravenously to the patient at a rate of 1 ml per minute.

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Abstract

　ＤＰ受容体アンタゴニスト活性を有するインドール誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物を創製し、アレルギー性疾患治療剤を提供する。 　一般式（Ｉ）： （式中、環Ａは芳香族炭素環等；環Ｂは３～８員の含窒素非芳香族複素環等；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子等；Ｒ６はＣ２－Ｃ４アルキルオキシ等；Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン原子等；Ｒ８はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキル等；Ｒ９はカルボキシ等；Ｙは単結合等；Ｍはスルホニル等；Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３は単結合、ヘテロ原子が１～２個介在していてもよい置換されていてもよいアルキレン等；ｎは０等；ｑは０等）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物。

Description

PGD2受容体アンタゴニスト活性を有するインドール誘導体 技術分野
[0001] 本発明は、 DP受容体アンタゴ-スト活性を有するインドール誘導体及びその医薬 用途に関する。
背景技術
[0002] プロスタグランジン D2 (PGD2)は、ァラキドン酸から PGG2、 PGH2を経て産生さ れる代謝産物であり、種々の強力な生理作用を有していることが知られている。例え ば、中枢神経系においては睡眠、ホルモン分泌などに関与し、末梢においては血小 板凝集阻害作用、気管支平滑筋の収縮、血管の拡張または収縮などに関与してい ることが非特許文献 1に記載されている。さらに、 PGD2は肥満細胞力 産生される 主要なァラキドン酸代謝産物であり、強力な気管支収縮作用、血管透過性の亢進や 好酸球などの炎症細胞の遊走を惹起する事から、気管支喘息などのアレルギー性 疾患の病態形成に深く関与して ヽると考えられて ヽる。
PGD2の受容体としては、 DP受容体（または DPI受容体と呼ぶ）または CRTH2受 容体 (または DP2受容体と呼ぶ）が知られている力 両者は全く異なる受容体である 。特許文献 1〜9には DP受容体アンタゴ-スト活性を有するインドール関連化合物、 特許文献 10〜21には CRTH2受容体アンタゴ-スト活性を有するインドール関連化 合物が開示されている。
また、特許文献 22にはノルアドレナリン再取込み阻害活性を有するインドール誘導 体が開示されている。
特許文献 1：国際公開第 2005Z056527号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 2004Z111047号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 2004Z103970号パンフレット
特許文献 4:国際公開第 2004Z039807号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 2003Z062200号パンフレット
特許文献 6：国際公開第 2002Z094830号パンフレット 特許文献 7 :国際公開第 2001Z079169号パンフレット
特許文献 8 :国際公開第 2003Z022814号パンフレット
特許文献 9 :国際公開第 2003Z022813号パンフレット
特許文献 10：国際公開第 2003Z097598号パンフレット
特許文献 11：国際公開第 2003Z097042号パンフレット
特許文献 12 :国際公開第 2005Z019171号パンフレット
特許文献 13：国際公開第 2004Z106302号パンフレット
特許文献 14 :国際公開第 2004Z007451号パンフレット
特許文献 15：国際公開第 2003Z101981号パンフレット
特許文献 16 :国際公開第 2003Z101961号パンフレット
特許文献 17 :国際公開第 2003Z066047号パンフレット
特許文献 18：国際公開第 2005Z040112号パンフレット
特許文献 19：国際公開第 2005Z040114号パンフレット
特許文献 20：国際公開第 2005Z044260号パンフレット
特許文献 21 :英国特許出願公開 2407318号パンフレット
特許文献 22：国際公開第 2005Z019208号パンフレット
非特許文献 1：ファーマコロジカル レビュー（Pharmacol. Rev.) 1994年、第 46卷、 p. 205 - 229
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] DP受容体アンタゴニスト活性を有するインドール誘導体及び該化合物を有効成分 として含有する医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、アレルギー性疾患治療剤 として有用である。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明者らは以下に示すインドールカルボン酸誘導体が強 、DP受容体アンタゴ 二スト活性を有すること、およびそれらを有効成分として含有する医薬組成物がァレ ルギー性疾患治療剤として有効であることを見出した。
すなわち、本発明は、 1)一般式 (I)： [化 1]
Figure imgf000005_0001
(式中、環 Aは芳香族炭素環又は芳香族複素環；
環 Bは 3〜8員の含窒素非芳香族複素環又は 3〜8員の含窒素芳香族複素環；
Figure imgf000005_0002
R4、及び R5はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換され ていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアル キ -ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケ- ル、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいアルケ -ルォキシ、置換されていてもよいアルキ-ルォキシ、置換されていてもよいシクロア ルキルォキシ、置換されていてもよいシクロアルケ-ルォキシ、メルカプト、置換され ていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていて もよいアルキ-ルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換されていて もよいアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ルォキシ、置換さ れて 、てもよ ヽシクロアルキルチオ、置換されて!、てもよ ヽシクロアルキルスルフィ- ル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいシクロア ルキルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいシクロアルケ-ルチオ、置換されて
V、てもよ ヽシクロアルケ-ルスルフィ -ル、置換されて 、てもよ ヽシクロアルケ-ルス ルホ -ル、置換されていてもよいシクロアルケ-ルスルホ -ルォキシ、置換されていて もよぃァミノ、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル、置換されて
V、てもよ 、アルケニルォキシカルボニル、置換されて!、てもよ!/、アルキニルォキシ力 ルポ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよいスルファモイル 、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリールォキ シ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていてもよいァリールスルフィエル、 置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ -ル、置換されて!、てもよ 、ァリールスルホ-ル ォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいへテロアリール ォキシ、置換されていてもよいへテロアリールチオ、置換されていてもよいへテロァリ 一ルスルフィ -ル、置換されていてもよいへテロアリールスルホ -ル、置換されていて もよ 、ヘテロァリールスルホニルォキシ、又は置換されて 、てもよ 、非芳香族複素環 基；
R6は C2— C6アルキルォキシ、置換された CI— C6アルキルォキシ、置換されてい てもよ 、C2— C6アルケ-ルォキシ、置換されて!、てもよ 、C2— C6アルキ-ルォキ シ、置換されていてもよい C3— C6シクロアルキルォキシ、置換されていてもよい C3 C6シクロアルケ-ルォキシ、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されてい てもよいへテロァリールォキシ、 C2— C6アルキルチオ、置換された C1— C6アルキ ルチオ、置換されていてもよい C2— C6アルケ-ルチオ、置換されていてもよい C2— C6アルキ-ルチオ、置換されていてもよい C3— C6シクロァルキルチオ、置換されて いてもよい C3— C6シクロアルケ-ルチオ、置換されていてもよいァリールチオ、又は 置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールチオ；
R7はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケ-ル、ヒドロキシ、置換されていても よいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ-ルォキシ、置換されていてもよい アルキ -ルォキシ、置換されていてもよいシクロアルキルォキシ、置換されていてもよ ぃシクロアルケ-ルォキシ、メルカプト、置換されていてもよいアルキルチオ、置換さ れていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ、置換されて いてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換さ れて 、てもよ 、アルキルスルホ -ルォキシ、置換されて!、てもよ ヽシクロアルキルチ ォ、置換されていてもよいシクロアルキルスルフィエル、置換されていてもよいシクロア ルキルスルホ -ル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホ -ルォキシ、置換され て 、てもよ ヽシクロアルケ-ルチオ、置換されて 、てもよ ヽシクロアルケ-ルスルフィ -ル、置換されていてもよいシクロアルケ-ルスルホ -ル、置換されていてもよいシク ロアルケ-ルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミ入ァシル、置換されてい てもよ 、アルキルォキシカルボニル、置換されて!、てもよ 、アルケニルォキシカルボ -ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよい力 ルバモイル、置換されていてもよいスルファモイル、シァ入ニトロ、置換されていても よいァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリール チォ、置換されていてもよいァリールスルフィエル、置換されていてもよいァリールス ルホ -ル、置換されていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへ テロアリール、置換されていてもよいへテロアリールォキシ、置換されていてもよいへ テロアリールチオ、置換されていてもよいへテロアリールスルフィエル、置換されてい てもよ 、ヘテロァリールスルホ -ル、置換されて ヽてもよ 、ヘテロァリールスルホ-ル ォキシ、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基；
R8はそれぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァ ルケ-ル、置換されていてもよいアルキ -ル、置換されていてもよいシクロアルキル、 置換されていてもよいアルキルォキシ、ォキソ、置換されていてもよいァリール、置換 されて 、てもよ 、ヘテロァリール、又は置換されて 、てもよ 、非芳香族複素環基；
R9はカルボキシ、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル、置換されてい てもよい力ルバモイル、又はカルボキシ等価体；
Mはカルボニル又はスルホニル；
Yは単結合、ヘテロ原子が 1〜2個介在して 、てもよ 、置換されて 、てもよ 、アルキ レン、酸素原子、硫黄原子、又は— N (R1C>) -；
及び L3はそれぞれ独立して、単結合、ヘテロ原子が 1〜2個介在していて もよ 、置換されて 、てもよ 、アルキレン、ヘテロ原子が 1〜2個介在して!/、てもよ!/、置 換されて!/、てもよ!/、ァルケ-レン、ヘテロ原子が 1〜2個介在して!/、てもよ!/、置換され ていてもよいアルキ-レン、又は— N (RU) -；
R1C)及び R11はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換 されていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよ ぃシクロアルキル、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていても よいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置換されていてもよい非芳 香族複素環基； nは 0、 1、又は 2 ;及び
qは 0、 1、 2、又は 3 ;
ただし、
Figure imgf000008_0001
R3、 R4、及び R5がすべて水素原子の場合は、 R9は置換されていて もよい力ルバモイルではない)で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそ れらの水和物、
2) R6が C2— C6アルキルォキシ、置換された CI— C6アルキルォキシ、 C2— C6ァ ルキルチオ、又は置換された C1 C6アルキルチオである 1)記載の化合物、その製 薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
3)環 Aがベンゼン環又はピリジン環である 1)又は 2)記載の化合物、その製薬上許 容される塩、又はそれらの水和物、
4) R9がカルボキシである 1)〜3)の 、ずれかに記載の化合物、その製薬上許容され る塩、又はそれらの水和物、
5) L3がメチレンである 1)〜4)の 、ずれかに記載の化合物、その製薬上許容される 塩、又はそれらの水和物、
6) Mがスルホ-ルである 1)〜5)の ヽずれかに記載の化合物、その製薬上許容され る塩、又はそれらの水和物、
7) R3が水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていても よいシクロアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいァ ミ入置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよいァリール、置換されて V、てもよ 、ヘテロァリール、又は置換されて 、てもよ 、非芳香族複素環基である 1)〜 6)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
8) R3がハロゲン原子、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい力ルバモイ ル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置換 されて ヽてもよ!/ヽ非芳香族複素環基である 7)記載の化合物、その製薬上許容される 塩、又はそれらの水和物、
9) L1及び L2が単結合である 1)〜8)の 、ずれかに記載の化合物、その製薬上許容 される塩、又はそれらの水和物、
10) R5が水素原子である 1)〜9)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容され る塩、又はそれらの水和物、
11)環 Bが式；
[化 2]
Figure imgf000009_0001
で表わされる環であり、 nが 0である 1)〜 11)のいずれかに記載の化合物、その製薬 上許容される塩、又はそれらの水和物、
12) Yが単結合である 1)〜12)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される 塩、又はそれらの水和物、
13)—般式(11)：
[化 3]
(II )
(R13)q
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
で表わされる環；
Figure imgf000010_0001
R4、及び R5はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換され ていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアル キ -ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケ- ル、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいアルケ -ルォキシ、置換されていてもよいアルキ-ルォキシ、置換されていてもよいシクロア ルキルォキシ、置換されていてもよいシクロアルケ-ルォキシ、メルカプト、置換され ていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていて もよいアルキ-ルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換されていて もよいアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ルォキシ、置換さ れて 、てもよ ヽシクロアルキルチオ、置換されて!、てもよ ヽシクロアルキルスルフィ- ル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいシクロア ルキルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいシクロアルケ-ルチオ、置換されて
V、てもよ ヽシクロアルケ-ルスルフィ -ル、置換されて 、てもよ ヽシクロアルケ-ルス ルホ -ル、置換されていてもよいシクロアルケ-ルスルホ -ルォキシ、置換されていて もよぃァミノ、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル、置換されて
V、てもよ 、アルケニルォキシカルボニル、置換されて!、てもよ!/、アルキニルォキシ力 ルポ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよいスルファモイル 、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリールォキ シ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていてもよいァリールスルフィエル、 置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ -ル、置換されて!、てもよ 、ァリールスルホ-ル ォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいへテロアリール ォキシ、置換されていてもよいへテロアリールチオ、置換されていてもよいへテロァリ 一ルスルフィ -ル、置換されていてもよいへテロアリールスルホ -ル、置換されていて もよ 、ヘテロァリールスルホニルォキシ、又は置換されて 、てもよ 、非芳香族複素環 基；
R12は C2— C6アルキルォキシ、置換された C1 C6アルキルォキシ、置換されて
V、てもよ ヽ C2— C6アルケ-ルォキシ、置換されて!、てもよ ヽ C2— C6アルキ-ルォ キシ、置換されていてもよい C3— C6シクロアルキルォキシ、置換されていてもよいァ リールォキシ、置換されていてもよいへテロアリールォキシ、 C2— C6アルキルチオ、 置換された C 1 - C6アルキルチオ、置換されて!、てもよ ヽ C2— C6アルケ-ルチオ、 置換されて 、てもよ 、C2— C6アルキ-ルチオ、置換されて!、てもよ 、C3— C6シク ロアルキルチオ、置換されていてもよいァリールチオ、又は置換されていてもよいへ テロアリールチオ；
R13はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアミ入ァシル、置換されていても よいアルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されてい てもよぃスルファモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置換されて いてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、又は置 換されて ヽてもよ!/ヽ非芳香族複素環基；
R14はそれぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアル ケ -ル、置換されていてもよいアルキ -ル、ォキソ、置換されていてもよいァリール、 置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール、又は置換されて 、てもよ 、非芳香族複素環基
Mはカルボニル又はスルホニル；
Y及び L4はそれぞれ独立して、単結合又はへテロ原子が 1〜2個介在していてもよ V、置換されて 、てもよ 、アルキレン；
Zは CH、じ（1^13)、又は？^；
nは 0、 1、又は 2 ;及び
qは 0、 1、又は 2)で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和 物、
14) Μがスルホ-ルである 13)記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれら の水和物、
15) R12が C2— C6アルキルォキシ、置換された CI— C4アルキルォキシ、 C2— C6 アルキルチオ、又は置換された CI—C4アルキルチオである 13)又は 14)記載の化 合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、 16) R12が C2— C4アルキルォキシである 15)記載の化合物、その製薬上許容される 塩、又はそれらの水和物、
17) R3が水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていて もよぃシクロアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよい アミ入置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよいァリール、置換され て!、てもよ 、ヘテロァリール、又は置換されて 、てもよ 、非芳香族複素環基である 13 )〜16)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和 物、
18) R3がハロゲン原子、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよいカルバモ ィル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置 換されて 、てもよ 、非芳香族複素環基である 13)〜 16)の 、ずれかに記載の化合物 、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
19) R13がハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、又は置換されていてもよい アルキルォキシである 13)〜 18)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容され る塩、又はそれらの水和物、
20) qが 0又は 1である 13)〜 19)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容され る塩、又はそれらの水和物、
21)環 Cが式：
[化 5]
Figure imgf000012_0001
である 13)〜20)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれ らの水和物、
22) Yが単結合である 13)〜21)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容され る塩、又はそれらの水和物、
23) L4が置換されて!、てもよ!/、C 1— C6アルキレンである 13)〜22)の!、ずれかに記 載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、 24) R\ R2、 R4、及び R5がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又は置換さ れて 、てもよ 、アルキルである 13)〜23)の 、ずれかに記載の化合物、その製薬上 許容される塩、又はそれらの水和物、
25) R4、及び R5が水素原子である 13)〜23)のいずれかに記載の化合物、 その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
26) 1)〜25)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの 水和物を有効成分として含有する医薬組成物、
27) DP受容体拮抗剤である 26)記載の医薬組成物、
28)アレルギー疾患治療剤である 26)記載の医薬組成物、
29)アレルギー疾患治療剤が喘息治療剤である 28)記載の医薬組成物、
30) 1)〜25)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの 水和物を投与することを特徴とする DP受容体に関連する疾患の治療方法、
31) DP受容体に関連する疾患が喘息である 30)記載の治療方法、
32) DP受容体に関連する疾患の治療剤を製造するための 1)〜25)のいずれかに 記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物の使用、
33) DP受容体に関連する疾患が喘息である 32)記載の化合物、その製薬上許容さ れる塩、又はそれらの水和物の使用、に関する。
また、本発明には、以下の発明も包含される。
(1)一般式 (I b) :
[化 6]
Figure imgf000013_0001
(式中、環 Abは芳香族炭素環又は芳香族複素環；
環 Bbはへテロ原子として窒素原子を 1個のみ含有する 5〜6員の含窒素複素環； Rlb、 R2b、 R3b、及び R4bはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換され ていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアル キ -ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ 、置換されていてもよいァルケ-ルォキシ、置換されていてもよいアルキ-ルォキシ、 置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換さ れていてもよいアルキ-ルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換さ れて 、てもよ 、アルキルスルホ -ル、置換されて!、てもよ!/、アルキルスルホ-ルォキ シ、置換されていてもよいアミ入ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシカル ボ -ル、置換されていてもよいァルケ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよい アルキ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、シァ入ニトロ、 置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されてい てもよぃァリールチオ、置換されていてもよいァリールスルフィエル、置換されていて もよぃァリールスルホ -ル、置換されていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換さ れていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいへテロアリールォキシ、置換さ れて 、てもよ 、ヘテロァリールチオ、置換されて!、てもよ 、ヘテロァリールスルフィ- ル、置換されていてもよいへテロアリールスルホ -ル、置換されていてもよいへテロア リールスルホ -ルォキシ、又は置換されて ヽてもよ ヽ非芳香族複素環基；
R5bは水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァリール、 又は置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール；
R6bは C2— C4アルキルォキシ、ハロゲン原子で置換された C1 C4アルキルォキ シ、 C2— C4アルキルチオ、ハロゲン原子で置換された C1 C4アルキルチオ、 C3 C4シクロアルキルォキシ、 C3— C4シクロアルキルメチルォキシ、又は置換されて いてもよいフエノキシ；
R7bはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ- ルォキシ、置換されていてもよいアルキ-ルォキシ、置換されていてもよいアルキル チォ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ 、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミノ 、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいァ ルケ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置 換されていてもよい力ルバモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置 換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されて いてもよいァリールスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換さ れていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置 換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリールォキシ、置換されて!、てもよ 、ヘテロァリールチオ 、置換されていてもよいへテロアリールスルフィエル、置換されていてもよいへテロァリ 一ルスルホ -ル、置換されていてもよいへテロアリールスルホ -ルォキシ、又は置換 されて ヽてもよ!/ヽ非芳香族複素環基；
R8bはそれぞれ独立して、 C1— C4アルキル；
R9bは水素原子、ハロゲン原子又は C1 C4アルキル；
Ybは単結合又は置換されて 、てもよ 、C1— C2アルキレン；
nbは 0、 1又は 2 ;及び
qbは 0、 1、又は 2)で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水 和物、
(2) R5b及び R9bが同時に水素原子である（1)記載の化合物、その製薬上許容される 塩、又はそれらの水和物、
(3) Ybが単結合である 1)又は 2)記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそ れらの水和物、
(4) Rlb、 R2b、 R3b、及び R4bがそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、 C1 -C 4アルキル、又は C1 C4アルキルォキシである（ただし、 Rlb、 R2b、 R3b、及び R4bが 同時に水素原子ではない）（1)〜（3)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容 される塩、又はそれらの水和物、
(5)環 Bが式;
[化 7]
Figure imgf000016_0001
又は
で表わされる環であり、 nbが 0である（1)〜 (4)のいずれかに記載の化合物その製薬 上許容される塩、又はそれらの水和物、
(6)環 Abがベンゼン環であり、 R6bが C2— C4アルキルォキシ、ハロゲン原子で置換 された C1— C4アルキルォキシ、 C2— C4アルキルチオ、又はハロゲン原子で置換さ れた C1 C4アルキルチオである（1)〜（5)のいずれかに記載の化合物、その製薬 上許容される塩、又はそれらの水和物、
(7)—般式 (Π—b) :
[化 8]
Figure imgf000016_0002
ま
で表わされる環；
Rlb、 R2b、 R3b、及び R4bはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換され ていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアル キ -ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ 、置換されていてもよいァルケ-ルォキシ、置換されていてもよいアルキ-ルォキシ、 置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換さ れていてもよいアルキ-ルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換さ れて 、てもよ 、アルキルスルホ -ル、置換されて!、てもよ!/、アルキルスルホ-ルォキ シ、置換されていてもよいアミ入ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシカル ボ -ル、置換されていてもよいァルケ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよい アルキ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、シァ入ニトロ、 置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されてい てもよぃァリールチオ、置換されていてもよいァリールスルフィエル、置換されていて もよぃァリールスルホ -ル、置換されていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換さ れていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいへテロアリールォキシ、置換さ れて 、てもよ 、ヘテロァリールチオ、置換されて!、てもよ 、ヘテロァリールスルフィ- ル、置換されていてもよいへテロアリールスルホ -ル、置換されていてもよいへテロア リールスルホ -ルォキシ、又は置換されて ヽてもよ ヽ非芳香族複素環基；
R10b«C2- C4アルキルォキシ、ハロゲン原子で置換された C 1 C4アルキルォキ シ、 C2— C4アルキルチオ、ハロゲン原子で置換された C1 C4アルキルチオ、 C3 - C4シクロアルキルォキシ、又は置換されて 、てもよ 、フエノキシ；
Rllbはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアミ入ァシル、置換されていても よいアルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、シァ入ニトロ、 置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置 換されて 、てもよ 、ヘテロァリール、又は置換されて 、てもよ 、非芳香族複素環基；
Ybは単結合又は置換されて 、てもよ 、C 1— C2アルキレン；及び
qbは 0、 1、又は 2)で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水 和物、
(8) Ybが単結合である 7)記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水 和物、 (9) Rlb、 R2b、 R3b、及び R4bがそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、 C1 -C 4アルキル、又は C1 C4アルキルォキシである（ただし、 Rlb、 R2b、 R3b、及び R4bが 同時に水素原子ではない）（7)又は（8)記載の化合物、その製薬上許容される塩、 又はそれらの水和物、
(10) R1Gbが C2— C4アルキルォキシ、ハロゲン原子で置換された C1 C4アルキル ォキシ、 C2— C4アルキルチオ、又はハロゲン原子で置換された C1— C4アルキル チォである（7)〜（9)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又は それらの水和物、
(11) (1)〜（10)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれ らの水和物を有効成分として含有する医薬組成物、
(12)アレルギー疾患治療剤である（11)記載の医薬組成物、
(13)アレルギー疾患治療剤が喘息治療剤である（12)記載の医薬組成物、
(14) (1)〜（10)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれ らの水和物を投与することを特徴とする DP受容体に関連する疾患の治療方法、
(15) DP受容体に関連する疾患が喘息である（14)記載の治療方法、
(16) DP受容体に関連する疾患の治療剤を製造するための（1)〜（10)のいずれか に記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物の使用、
(17) DP受容体に関連する疾患が喘息である（15)記載の化合物、その製薬上許容 される塩、又はそれらの水和物の使用。
以下に各用語の意味を説明する。各用語は本明細書中、統一した意味で使用し、 単独で用いられる場合も、又は他の用語と組み合わされて用いられる場合も、同一の 意味で用いられる。
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子 を意味する。フッ素原子、塩素原子、および臭素原子が好ましい。
本明細書中、「ヘテロ原子」とは、酸素原子、硫黄原子、窒素原子を意味する。 本明細書中、「アルキル」とは、炭素原子数 1〜8の直鎖または分枝鎖の 1価の炭化 水素基を包含する。例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル 、イソブチノレ、 sec ブチノレ、 tert—ブチノレ、 n ペンチノレ、イソペンチノレ、 neo ペン チル、 n キシル、イソへキシル、 n プチル、 n—ォクチル等が挙げられる。好 ましくは、 C1—C6アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、 CI— C4アルキルが挙 げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキル 」を意味する。
本明細書中、「ァルケニル」とは、炭素原子数が 2〜8個であり、 1個もしくは 2個以 上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を包含する。例えば 、ビュル、ァリノレ、 1—プロべ-ル、 2—ブテュル、 2—ペンテ-ル、 2—へキセ -ル、 2 —ヘプテュル、 2—オタテュル等が挙げられる。好ましくは、 C2— C6アルケ-ルが挙 げられる。さらに好ましくは、 C2— C4アルケ-ルが挙げられる。
本明細書中、「アルキニル」とは、炭素原子数が 2〜8個であり、 1個もしくは 2個以 上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を包含する。例えば 、ェチニノレ、 1 プロピニノレ、 2—プロピニノレ、 2—ブチニノレ、 2—ペンチ二ノレ、 2—へ キシュル、 2 ヘプチュル、 2—ォクチ-ル等が挙げられる。好ましくは、 C2— C6ァ ルキ -ルが挙げられる。さらに好ましくは、 C2— C4アルキ-ルが挙げられる。
本明細書中、「シクロアルキル」とは、炭素原子数が 3〜8個であるシクロアルキルを 包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、 シクロへプチル、シクロォクチルが挙げられる。好ましくは C3— C6シクロアルキルが 挙げられる。
本明細書中、「シクロアルケ-ル」とは、炭素原子数が 3〜8個であるシクロアルケ- ルを包含する。例えば、シクロプロべ-ル、シクロブテュル、シクロペンテ-ル、シクロ へキセ -ル、シクロヘプテュル、シクロオタテュルが挙げられる。好ましくは C3— C6 シクロアルケ-ルが挙げられる。
本明細書中、「アルキルォキシ」とは、酸素原子に上記「アルキル」が 1個置換した 基を包含する。例えば、メチルォキシ、ェチルォキシ、 n—プロピルォキシ、イソプロピ ルォキシ、 n—ブチルォキシ、イソブチルォキシ、 sec ブチルォキシ、 tert ブチル ォキシ、 n ペンチルォキシ、イソペンチルォキシ、 2 ペンチルォキシ、 3 ペンチ ルォキシ、 n キシルォキシ、イソへキシルォキシ、 2 へキシルォキシ、 3 へキ シルォキシ、 n プチルォキシ、 n—ォクチルォキシ等が挙げられる。好ましくは、 C 1— C6アルキルォキシが挙げられる。さらに好ましくは、 CI— C4アルキルォキシが 挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アル キルォキシ」を意味する。
本明細書中、「ァルケニルォキシ」とは、酸素原子に上記「ァルケニル」が 1個置換 した基を包含する。例えば、ビニルォキシ、ァリルォキシ、 1—プロべ-ルォキシ、 2— ブテニルォキシ、 2—ペンテニルォキシ、 2—へキセニルォキシ、 2—へプテニルォキ シ、 2—オタテュルォキシ等が挙げられる。好ましくは、 C2— C6アルケ-ルォキシが 挙げられる。さらに好ましくは、 C2— C4アルケ-ルォキシが挙げられる。特に炭素数 を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「ァルケニルォキシ」を意味する 本明細書中、「アルキニルォキシ」とは、酸素原子に上記「アルキニル」が 1個置換 した基を包含する。例えば、ェチュルォキシ、 1 プロピ -ルォキシ、 2—プロピニル ォキシ、 2—ブチニルォキシ、 2—ペンチニルォキシ、 2—へキシニルォキシ、 2—へ プチ-ルォキシ、 2—ォクチ-ルォキシ等が挙げられる。好ましくは、 C2— C6アルキ -ルォキシが挙げられる。さらに好ましくは、 C2— C4アルキ-ルォキシが挙げられる 。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキニルォキ シ」を意味する。
本明細書中、「シクロアルキルォキシ」とは、酸素原子に上記「シクロアルキル」が 1 個置換した基を包含する。例えば、シクロプロピルォキシ、シクロブチルォキシ、シク 口ペンチルォキシ、シクロへキシルォキシ、シクロへプチルォキシ、シクロォクチルォ キシが挙げられる。好ましくは C3— C6シクロアルキルォキシが挙げられる。特に炭素 数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアルキルォキシ」を意 味する。
本明細書中、「シクロアルケ-ルォキシ」とは、酸素原子に上記「シクロアルケ-ル」 が 1個置換した基を包含する。例えば、シクロプロべ-ルォキシ、シクロブテュルォキ シ、シクロペンテニノレ才キシ、シクロへキセニノレ才キシ、シクロへプテニノレ才キシ、シク 口オタテュルォキシが挙げられる。好ましくは C3— C6シクロアルケ-ルォキシが挙げ られる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアル ケニルォキシ」を意味する。
本明細書中、「アルキルチオ」とは、硫黄原子に上記「アルキル」が 1個置換した基 を包含する。例えば、メチルチオ、ェチルチオ、 n プロピルチオ、イソプロピルチオ、 n—ブチノレチォ、イソブチノレチォ、 sec ブチノレチォ、 tert—ブチノレチォ、 n ペンチ ルチオ、イソペンチルチオ、 2 ペンチルチオ、 3 ペンチルチオ、 n キシルチオ 、イソへキシルチオ、 2 へキシルチオ、 3 へキシルチオ、 n プチノレチォ、 n— ォクチルチオ等が挙げられる。好ましくは、 C1— C6アルキルチオが挙げられる。さら に好ましくは、 C1— C4アルキルチオが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、 その数の範囲の炭素数を有する「アルキルチオ」を意味する。
本明細書中、「ァルケ二ルチオ」とは、硫黄原子に上記「ァルケ-ル」が 1個置換し た基を包含する。例えば、ビ-ルチオ、ァリルチオ、 1 プロべ-ルチオ、 2—ブテ- ルチオ、 2—ペンテ二ルチオ、 2—へキセニルチオ、 2—へプテニルチオ、 2—ォクテ 二ルチオ等が挙げられる。好ましくは、 C2— C6アルケ-ルチオが挙げられる。さらに 好ましくは、 C2— C4アルケ-ルチオが挙げられる。その数の範囲の炭素数を有する 「アルキケ-ルチオ」を意味する。
本明細書中、「アルキニルチオ」とは、硫黄原子に上記「アルキニル」が 1個置換し た基を包含する。例えば、ェチニルチオ、 1 プロピ-ルチオ、 2—プロピ-ルチオ、 2—ブチニルチオ、 2—ペンチ二ルチオ、 2—へキシュルチオ、 2—へプチ二ルチオ、 2—ォクチ-ルチオ等が挙げられる。好ましくは、 C2— C6アルキ-ルチオが挙げら れる。さらに好ましくは、 C2— C4アルキ-ルチオが挙げられる。その数の範囲の炭 素数を有する「アルキニルチオ」を意味する。
本明細書中、「アルキルスルフィエル」とは、スルフィエルに上記「アルキル」が 1個 置換した基を包含する。例えば、メチルスルフィエル、ェチルスルフィ -ル、 n—プロ ピノレスノレフィニノレ、イソプロピノレスノレフィニノレ、 n—ブチノレスノレフィニノレ、イソブチノレス ノレフィニノレ、 sec ブチルスルフィニル、 tert—ブチルスルフィニル、 n ペンチノレス ノレフィニノレ、イソペンチルスルフィ -ル、 2 ペンチルスルフィエル、 3 ペンチルスル フィエル、 n—へキシルスルフィエル、イソへキシルスルフィエル、 2—へキシルスルフ ィニノレ、 3—へキシルスルフィニル、 n—へプチルスルフィニル、 n—ォクチルスルフィ -ル等が挙げられる。好ましくは、 C1— C6アルキルスルフィエルが挙げられる。さら に好ましくは、 CI—C4アルキルスルフィエルが挙げられる。
本明細書中、「アルキルスルホ -ル」とは、スルホ -ルに上記「アルキル」が 1個置換 した基を包含する。例えば、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル、 n—プロピルスル ホニノレ、イソプロピノレスノレホニノレ、 n—ブチノレスノレホニノレ、イソブチノレスノレホニノレ、 sec ーブチルスルホニル、 tert—ブチルスルニル、 n—ペンチルスルホニル、イソペンチ ノレスノレホニノレ、 2 ペンチノレスノレホニノレ、 3 ペンチノレスノレホニノレ、 n—へキシノレスノレ ホニノレ、イソへキシノレスノレホニノレ、 2 へキシノレスノレホニノレ、 3 へキシノレスノレホニノレ 、 n—へプチルスルホ -ル、 n—ォクチルスルホ-ル等が挙げられる。好ましくは、 C1 C6アルキルスルホ -ルが挙げられる。さらに好ましくは、 C1— C4アルキルスルホ -ルが挙げられる。
本明細書中、「アルキルスルホ -ルォキシ」とは、酸素原子に上記「アルキルスルホ -ル」が 1個置換した基を包含する。例えば、メチルスルホ -ルォキシ、ェチルスルホ ニルォキシ、 n—プロピルスルホニルォキシ、イソプロピルスルホニルォキシ、 n—ブ チルスルホニルォキシ、イソブチルスルホニルォキシ、 sec ブチルスルホニルォキ シ、 tert—ブチルスルニルォキシ、 n ペンチルスルホニルォキシ、イソペンチルスル ホニノレオキシ、 2 ペンチルスルホニルォキシ、 3 ペンチルスルホニルォキシ、 n— へキシノレスノレホニノレォキシ、イソへキシノレスノレホニノレォキシ、 2—へキシノレスノレホニノレ 、 3—へキシルスルホニルォキシ、 n—へプチルスルホニルォキシ、 n—ォクチルスル ホ-ルォキシ等が挙げられる。好ましくは、 C1— C6アルキルスルホ -ルが挙げられ る。さらに好ましくは、 C1— C4アルキルスルホ -ルが挙げられる。
本明細書中、「シクロアルキルチオ」とは、硫黄原子に上記「シクロアルキル」が 1個 置換した基を包含する。例えば、シクロプロピルチオ、シクロプチルチオ、シクロペン チルチオ、シクロへキシルチオ、シクロへプチルチオ、シクロォクチルチオが挙げられ る。好ましくは C3— C6シクロァルキルチオが挙げられる。特に炭素数を指定した場 合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアルキルチオ」を意味する。
本明細書中、「シクロアルキルスルフィエル」とは、スルフィエルに上記「シクロアルキ ル」が 1個置換した基を包含する。例えば、シクロプロピルスルフィエル、シクロブチル スノレフィ-ノレ、シクロペンチノレスノレフィ-ノレ、シクロへキシノレスノレフィ-ノレ、シクロヘプ チルスルフィ -ル、シクロォクチルスルフィ -ルが挙げられる。好ましくは C3— C6シク 口アルキルスルフィエルが挙げられる。
本明細書中、「シクロアルキルスルホ -ル」とは、スルホ -ルに上記「シクロアルキル」 が 1個置換した基を包含する。例えば、シクロプロピルスルホ -ル、シクロプチルスル ホニノレ、シクロペンチノレスノレホニノレ、シクロへキシノレスノレホニノレ、シクロへプチノレスノレ ホニル、シクロォクチルスルホ -ルが挙げられる。好ましくは C3— C6シクロアルキル スルホ -ルが挙げられる。
本明細書中、「シクロアルキルスルホ -ルォキシ」とは、酸素原子に上記「シクロアル キルスルホ -ル」が 1個置換した基を包含する。例えば、シクロプロピルスルホ -ルォ キシ、シクロプチルスルホニルォキシ、シクロペンチルスルホニルォキシ、シクロへキ シノレスノレホニノレォキシ、シクロへプチノレスノレホニノレォキシ、シクロオタチノレスノレホニノレ ォキシが挙げられる。好ましくは C3— C6シクロアルキルスルホ -ルが挙げられる。 本明細書中、「シクロアルケ-ルチオ」とは、硫黄原子に上記「シクロアルケニル」が 1個置換した基を包含する。例えば、シクロプロべ二ルチオ、シクロブテニルチオ、シ クロペンテ二ノレチォ、シクロへキセニノレチォ、シクロへプテニノレチォ、シクロォクテ二 ルチオが挙げられる。好ましくは C3— C6シクロアルケ-ルォキシが挙げられる。特に 炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアルケ二ルチオ」 を意味する。
本明細書中、「シクロアルケ-ルスルフィエル」とは、スルフィエルに上記「シクロアル ケ -ル」が 1個置換した基を包含する。例えば、シクロプロべ-ルスルフィ -ル、シクロ ブテニノレスノレフィニノレ、シクロペンテニノレスノレフィニノレ、シクロへキセニノレスノレフィニノレ 、シクロへプテ-ルスルフィ -ル、シクロォクテニルスルフィ -ルが挙げられる。好まし くは C3— C6シクロアルケ-ルスルフィエルが挙げられる。
本明細書中、「シクロアルケ-ルスルホ -ル」とは、スルホ -ルに上記「シクロアルケ -ル」が 1個置換した基を包含する。例えば、シクロプロべ-ルスルホ -ル、シクロブ テニノレスノレホニノレ、シクロペンテニノレスノレホニノレ、シクロへキセニノレスノレホニノレ、シク 口ヘプテュルスルホ -ル、シクロォクテニルスルホ -ルが挙げられる。好ましくは C3 —C6シクロアルケ-ルスルホ -ルが挙げられる。
本明細書中、「シクロアルケ-ルスルホ -ルォキシ」とは、酸素原子に上記「シクロア ルケ-ルスルホ -ル」が 1個置換した基を包含する。例えば、シクロプロべ-ルスルホ ニノレオキシ、シクロブテニノレスノレホニノレォキシ、シクロペンテニノレスノレホニノレォキシ、 シクロへキセニノレスノレホニノレォキシ、シクロへプテニノレスノレホニノレォキシ、シクロ才ク テュルスルホ -ルォキシが挙げられる。好ましくは C3— C6シクロアルケ-ルスルホ- ルォキシが挙げられる。
本明細書中、「アルキルォキシカルボ-ル」とは、カルボ-ルに上記「アルキルォキ シ」が 1個置換した基を包含する。例えば、メチルォキシカルボニル、ェチルォキシカ ルボニル、 n プロピルォキシカルボニル、イソプロピルォキシカルボニル、 n—ブチ ルォキシカルボニル、 tert ブチルォキシカルボニル、 n ペンチルォキシカルボ二 ル等が挙げられる。好ましくは、 C1— C4アルキルォキシカルボ-ルが挙げられる。 特に好ましくは、 CI—C2アルキルォキシカルボ-ルが挙げられる。
本明細書中、「ァルケ-ルォキシカルボ-ル」とは、カルボ-ルに上記「ァルケ-ル ォキシ」が 1個置換した基を包含する。例えば、ビニルォキシカルボ-ル、ァリルォキ シカノレポ二ノレ、 1 プロぺニノレォキシカノレボニノレ、 2—ブテニノレオキシカノレボニノレ、 2 ペンテ-ルォキシカルボ-ル等が挙げられる。好ましくは、 C2— C4アルケ-ルォ キシが挙げられる。
本明細書中、「アルキ-ルォキシカルボ-ル」とは、カルボ-ルに上記「アルキ-ル ォキシ」が 1個置換した基を包含する。例えば、ェチニルォキシカルボニル、 1—プロ ピニルォキシカルボニル、 2—プロピニルォキシカルボニル、 2—ブチュルォキシカル ボニル、 2 ペンチ-ルォキシカルボ-ル等が挙げられる。好ましくは、 C2— C4アル キ-ルォキシカルボ-ルが挙げられる。
本明細書中、「ァシル」とは、アルキル部分が前記「アルキル」であるアルキルカル ボ -ル、ァルケ-ル部分が前記「ァルケ-ル」であるァルケ-ルカルポ-ル、アルキ -ル部分が前記「アルキ -ル」であるアルキ-ルカルボ-ル、シクロアルキル部分が 前記「シクロアルキル」であるシクロアルキルカルボ-ル、ァリール部分が後記「ァリー ル」であるァリールカルボ-ル、ヘテロァリール部分が後記「ヘテロァリール」であるへ テロアリールカルボニル、または非芳香族複素環基部分が後記「非芳香族複素環基 」である非芳香族複素環基カルボ-を包含する。「アルキル」、「ァルケ-ル」、「アル キ-ル」、「シクロアルキル」、「ァリール」、「ヘテロァリール」、および「非芳香族複素 環基」はそれぞれ後述の「置換されて 、てもよ 、アルキル」、「置換されて 、てもよ！/ヽ ァルケ-ル」、「置換されて 、てもよ 、アルキ -ル」、「置換されて 、てもよ 、シクロアル キル」、「置換されていてもよいァリール」、「置換されていてもよいへテロアリール」、 および「置換されて 、てもよ 、非芳香族複素環基」にお 、て例示された置換基によつ て置換されていてもよい。例えば、ァセチル、プロピオ-ル、ブチロイル、シクロへキシ ルカルボ-ル、ベンゾィル、ピリジンカルボ-ル等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいァミノ」とは、前記「アルキル」、前記「ァルケ- ル」、前記「アルキニル」、前記「シクロアルキル」、前記「シクロアルキニル」、後記「ァ リール」、後記「ヘテロァリール」、前記「ァシル」、前記「アルキルォキシカルボ-ル」、 前記「ァルケ-ルォキシカルボ-ル」、前記「アルキ-ルォキシカルボ-ル」、「アルキ ノレスノレホニノレ」、 「ァノレケニノレスノレホ-ノレ」、 「ァノレキニノレスノレホニノレ」、 「ァリーノレスノレ ホニル」および Zまたは前記「ヘテロァリールスルホニル」で 1または 2個所置換され ていもよぃァミノを包含する。例えば、アミ入メチルァミノ、ジメチルアミ入ェチルアミ 入ジェチルアミ入ェチルメチルアミ入ベンジルアミ入ァセチルァミノ、ベンゾィル アミ入メチルォキシカルボ-ルアミ入メタンスルホ -ルァミノ等が挙げられる。好まし くはアミ入メチルァミノ、ジメチルアミ入ェチルメチルアミ入ジェチルアミ入ァセチ ルアミ入メタンスルホ -ルァミノ等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい力ルバモイル」とは、置換されていてもよいアミ ノ部分が前記「置換されて 、てもよ 、ァミノ」である置換されて 、てもよ 、ァミノカルボ -ルを包含する。例えば、力ルバモイル、 N—メチルカルバモイル、 N, N—ジメチル 力ルバモイル、 N—ェチルー N—メチルカルバモイル、 N, N—ジェチルカルバモイ ル、 N—フエ-ルカルバモイル、 N—べンジルカルバモイル、 N—ァセチルカルバモ ィル、 N—メチルスルホ-ルカルバモイル等が挙げられる。好ましくは、力ルバモイル 、 N—メチルカルバモイル、 N, N—ジメチルカルバモイル、 N—メチルスルホニルカ ルバモイル等が挙げられる。 本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル」とは、置換されていてもよいァ ミノ部分が前記「置換されて 、てもよ 、ァミノ」である置換されて 、てもよ 、アミノスルホ -ルを包含する。例えば、スルファモイル、 N—メチルスルファモイル、 N, N ジメチ ルスルファモイル、 N ェチル—N—メチルスルファモイル、 N, N ジェチルスルフ ァモイル、 N フエ-ルスルファモイル、 N ベンジルスルファモイル、 N ァセチル スルファモイル、 N—メチルスルホ-ルスルファモイル等が挙げられる。好ましくは、ス ルファモイル、 N—メチルスルファモイル、 N, N ジメチルスルファモイル、 N—メチ ルスルホ-ルスルファモイル等が挙げられる。
本明細書中、「アルキレン」とは、炭素原子数が 1〜8個の直鎖状または分枝状のァ ルキレンを包含する。例えば、メチレン、エチレン、 1 メチルエチレン、トリメチレン、
1—メチルトリメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン等が挙げられる。好ましくは、 C1— C4アルキレンが挙げられる。さらに好ましくは、 C1— C2アルキレンが挙げられ る。
本明細書中、「ァリール」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を包含する 。これは前記「シクロアルキル」、前記「シクロアルケ-ル」、後記「非芳香族複素環基」 と可能な全ての位置で縮合して 、てもよ 、。ァリールが単環および縮合環の 、ずれ である場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、フエ-ル、 1 ナフチル、
2 ナフチル、アントリル、テトラヒドロナフチル、 1, 3 べンゾヂォキソリル、 1, 4一べ ンゾジォキサ-ル等が挙げられる。好ましくは、フエ-ル、 1—ナフチル、 2—ナフチル が挙げられる。さらに好ましくは、フ -ルが挙げられる。
本明細書中、 R\ R2、 R3、 R4、および R5における「非芳香族複素環基」とは、任意 に選ばれる、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を環内に 1個以上含む非芳香族 の 5〜7員環またはそれらが 2個以上縮合した環を包含する。例えば、ピロリジ-ル（ 例えば、 1 ピロリジ -ル、 2 ピロリジ -ル）、ピロリニル（例えば、 3 ピロリニル）、ィ ミダゾリジニル (例えば、 2—イミダゾリジニル）、イミダゾリニル (例えば、イミダゾリ-ノレ )、ビラゾリジ-ル（例えば、 1—ビラゾリジ-ル、 2—ビラゾリジ-ル）、ビラゾリ-ル（例 えば、ビラゾリ-ル）、ピペリジル（例えば、ピペリジ入 2—ピペリジル）、ピペラジ-ル（ 例えば、 1—ピぺラジュル）、インドリ-ル (例えば、 1—インドリ-ル）、イソインドリ-ル (例えば、イソインドリ-ル）、モルホリニル（例えば、モルホリノ、 3—モルホリニル）等 が挙げられる。
本明細書中、 R7、 R8、 R10, 1、 R13、および R14における「非芳香族複素環基」とは 、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を環内に 1個以上含む非芳 香族の 5〜7員環またはそれらが 2個以上縮合した環を包含する。例えば、ピロリジ- ル（例えば、 1—ピロリジ -ル、 2—ピロリジ-ル）、ピペリジル（例えば、ピペリジ入 2— ピペリジル）、ピペラジ-ル（例えば、 1ーピペラジ-ル）、モルホリニル（例えば、モル ホリ入 3—モルホリニル）等が挙げられる。
本明細書中、
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R2、 R3、 R4、および R5における「ヘテロァリール」とは、任意に選 ばれる、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を環内に 1個以上含む 5〜6員の芳香 環を包含する。これは前記「シクロアルキル」、前記「ァリール」、前記「非芳香族複素 環基」、もしくは他のへテロアリールと可能な全ての位置で縮合していてもよい。へテ ロアリールが単環および縮合環の 、ずれである場合も、すべての可能な位置で結合 しうる。例えば、ピロリル（例えば、 1—ピロリル、 2 ピロリル、 3 ピロリル）、フリル（例 えば、 2 フリル、 3 フリル）、チェ-ル（例えば、 2 チェ-ル、 3 チェ-ル）、イミ ダゾリル (例えば、 2 イミダゾリル、 4 イミダゾリル）、ピラゾリル (例えば、 1—ビラゾリ ル、 3—ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば、 3—イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例 えば、 3 イソキサゾリル）、ォキサゾリル (例えば、 2—ォキサゾリル）、チアゾリル (例 えば、 2 チアゾリル）、ピリジル（例えば、 2 ピリジル、 3 ピリジル、 4 ピリジル）、 ピラジュル（例えば、 2 ピラジュル）、ピリミジ -ル（例えば、 2 ピリミジ -ル、 4 ピリ ミジ -ル）、ピリダジ-ル (例えば、 3 ピリダジ-ル）、テトラゾリル (例えば、 1H—テト ラゾリル）、ォキサジァゾリル（例えば、 1, 3, 4 ォキサジァゾリル）、チアジアゾリル（ 例えば、 1, 3, 4ーチアジアゾリル）、インドリジ-ル（例えば、 2 インドリジ -ル、 6— インドリジ -ル）、イソインドリル (例えば、 2—イソインドリル）、インドリル (例えば、 1— インドリル、 2—インドリル、 3—インドリル）、インダゾリル（例えば、 3—インダゾリル）、 プリ-ル (例えば、 8 プリニル）、キノリジ-ル (例えば、 2 キノリジニル）、イソキノリ ル (例えば、 3—イソキノリル）、キノリル (例えば、 2 キノリル、 5 キノリル）、フタラジ -ル（例えば、 1 フタラジュル）、ナフチリジ-ル（例えば、 2—ナフチリジ-ル）、キノ ラニル (例えば、 2—キノラ-ル）、キナゾリニル (例えば、 2—キナゾリニル）、シンノリ -ル（例えば、 3 シンノリ-ル）、プテリジ-ル（例えば、 2 プテリジ-ル）、カルバゾ リル（例えば、 2—カルバゾリル、 4—カルバゾリル）、フエナントリジ-ル（例えば、 2— フエナントリジ -ル、 3 フエナントリジ-ル）、アタリジ-ル（例えば、 1—アタリ-ジル、 2—アタリ-ジル）、ジベンゾフラ-ル（例えば、 1ージベンゾフラ -ル、 2—ジベンゾフ ラ -ル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、 2—べンゾイミダゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（ 例えば、 3 べンゾイソキサゾリル）、ベンゾォキサゾリル（例えば、 2 べンゾォキサゾ リル）、ベンゾォキサジァゾリル（例えば、 4一べンゾォキサジァゾリル）、ベンゾィソチ ァゾリル（例えば、 3 べンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、 2 べンゾ チアゾリル）、ベンゾフリル（例えば、 3 べンゾフリル）、ベンゾチェ-ル（例えば、 2— ベンゾチェ-ル）、ジベンゾチェ-ル（例えば、 2—ジベンゾチェ-ル）、ベンゾジォキ ソリル (例えば、 1, 3 ベンゾジォキソリル)等が挙げられる。
本明細書中、 R7、 R8、 R10,尺11、 R13、および R14における「ヘテロァリール」とは、任 意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を環内に 1個以上含む 5〜6員 の芳香環を包含する。これは前記「シクロアルキル」、前記「ァリール」、前記「非芳香 族複素環基」、もしくは他のへテロアリールと可能な全ての位置で縮合して 、てもよ ヽ 。ヘテロァリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置 で結合しうる。例えば、フリル (例えば、 2 フリル、 3 フリル）、チェ-ル (例えば、 2 チェ-ル、 3 チェ-ル）、イミダゾリル（例えば、 2 イミダゾリル、 4 イミダゾリル） 、ピラゾリル (例えば、 1 ピラゾリル、 3 ピラゾリル）、イソチアゾリル (例えば、 3—ィ ソチアゾリル）、イソキサゾリル（例えば、 3—イソキサゾリル）、ォキサゾリル（例えば、 2 ーォキサゾリル）、チアゾリル (例えば、 2—チアゾリル）、ピリジル (例えば、 2—ピリジ ル、 3 ピリジル、 4 ピリジル）、ビラジ-ル（例えば、 2 ピラジ -ル）、ピリミジ-ル（ 例えば、 2 ピリミジ -ル、 4 ピリミジ -ル）、ピリダジ-ル（例えば、 3 ピリダジ -ル） 、ォキサジァゾリル（例えば、 1, 3, 4—ォキサジァゾリル）、チアジアゾリル（例えば、 1 , 3, 4ーチアジアゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、 2 べンゾイミダゾリル）、ベン ゾイソキサゾリル（例えば、 3 ベンゾイソキサゾリル）、ベンゾォキサゾリル（例えば、 2 一べンゾォキサゾリル）、ベンゾフリル（例えば、 3—べンゾフリル）、ベンゾチェ-ル（ 例えば、 2—べンゾチェニル)等が挙げられる。
本明細書中、「ァリールォキシ」とは、酸素原子に前記「ァリール」が 1個置換した基 を包含する。例えば、フエニルォキシ、ナフチルォキシ等が挙げられる。
本明細書中、「ァリールチオ」とは、硫黄原子に前記「ァリール」が 1個置換した基を 包含する。例えば、フエ二ルチオ、ナフチルチオ等が挙げられる。
本明細書中、「ァリールスルフィエル」とは、スルフィエルに前記「ァリール」が 1個置 換した基を包含する。例えば、フエ-ルスルフィエル、ナフチルスルフィ-ル等が挙げ られる。
本明細書中、「ァリールスルホ -ル」とは、スルホ -ルに前記「ァリール」が 1個置換 した基を包含する。例えば、フエ-ルスルホ -ル、ナフチルスルホ-ル等が挙げられ る。
本明細書中、「ァリールスルホ -ルォキシ」としては、フエ-ルスルホ -ルォキシ、ナフ チルスルホ-ルォキシ等が挙げられる。
本明細書中、「ヘテロァリールォキシ」とは、酸素原子に前記「ヘテロァリール」が 1 個置換した基を包含する。例えば、ピロリルォキシ、フリルォキシ、チェニルォキシ、ィ ミダゾリルォキシ、ビラゾリルォキシ、イソチアゾリルォキシ、イソキサゾリルォキシ、ォ キサゾリルォキシ、チアゾリルォキシ、ピリジルォキシ、ピラジュルォキシ、ピリミジニル ォキシ、ピリダジ -ルォキシ、テトラゾリルォキシ、ォキサジァゾリルォキシ、チアジアゾ リルォキシ、インドリジニルォキシ、イソインドリルォキシ、インドリルォキシ、インダゾリ ルォキシ、プリニルォキシ、キノリジニルォキシ、イソキノリルォキシ、キノリルォキシ、 フタラジュルォキシ、ナフチリジニルォキシ、キノラニルォキシ、キナゾリニルォキシ、 シンノリニルォキシ、プテリジニルォキシ、力ルバゾリルォキシ、フエナントリジニルォ キシ、アタリジニルォキシ、ジベンゾフラニルォキシ、ベンゾイミダゾリルォキシ、ベン ゾイソキサゾリノレ才キシ、ベンゾ才キサゾリノレ才キシ、ベンゾ才キサジァゾリノレ才キシ、 ベンゾイソチアゾリルォキシ、ベンゾチアゾリルォキシ、ベンゾフリルォキシ、ベンゾチ ェ -ルォキシ、ジベンゾチェ-ルォキシ、ベンゾジォキソリルォキシ等が挙げられる。 好ましくは、フリルォキシ、チェ-ルォキシ、イミダゾリルォキシ、ビラゾリルォキシ、ィ ソチアゾリルォキシ、イソキサゾリルォキシ、ォキサゾリルォキシ、チアゾリルォキシ、ピ リジルォキシ、ピラジュルォキシ、ピリミジ -ルォキシ、ピリダジ -ルォキシ等が挙げら れる
本明細書中、「ヘテロァリールチオ」とは、硫黄原子に前記「ヘテロァリール」が 1個 置換した基を包含する。例えば、ピロリルチオ、フリルチォ、チェ-ルチオ、イミダゾリ ルチオ、ビラゾリルチオ、イソチアゾリルチオ、イソキサゾリルチオ、ォキサゾリルチオ、 チアゾリルチオ、ピリジルチオ、ピラジュルチオ、ピリミジ-ルチオ、ピリダジ-ルチオ、 テトラゾリルチオ、ォキサジァゾリルチオ、チアジアゾリルチオ、インドリジニルチオ、ィ ソインドリルチオ、インドリルチオ、インダゾリルチオ、プリ二ルチオ、キノリジニルチオ、 イソキノリルチオ、キノリルチオ、フタラジュルチオ、ナフチリジニルチオ、キノラエルチ ォ、キナゾリ二ルチオ、シンノリ二ルチオ、プテリジニルチオ、力ルバゾリルチオ、フエ ナントリジニルチオ、アタリジニルチオ、ジベンゾフラ二ルチオ、ベンゾイミダゾリルチ ォ、ベンゾイソキサゾリルチオ、ベンゾォキサゾリルチオ、ベンゾォキサジァゾリルチオ 、ベンゾイソチアゾリルチオ、ベンゾチアゾリルチオ、ベンゾフリルチオ、ベンゾチェ二 ルチオ、ジベンゾチェ-ルチオ、ベンゾジォキソリルチオ等が挙げられる。好ましくは 、フリルチォ、チェ二ルチオ、イミダゾリルチオ、ビラゾリルチオ、イソチアゾリルチオ、 イソキサゾリルチオ、ォキサゾリルチオ、チアゾリルチオ、ピリジルチオ、ピラジュルチ ォ、ピリミジ-ルチオ、ピリダジ-ルチオ等が挙げられる。
本明細書中、「ヘテロァリールスルフィエル」とは、スルフィエルに前記「ヘテロァリー ル」が 1個置換した基を包含する。例えば、ピロリルスルフィエル、フリルスルフィエル
、チェ-ルスルフィ -ル、イミダゾリルスルフィ -ル、ピラゾリルスルフィ -ル、イソチア ゾリルスルフィニル、イソキサゾリルスルフィニル、ォキサゾリルスルフィニル、チアゾリ ノレスノレフイエノレ、ピリジルスルフィニル、ピラジニルスルフィニル、ピリミジニルスルフィ -ル、ピリダジ-ルスルフィ -ル、テトラゾリルスルフィエル、ォキサジァゾリルスルフィ ニル、チアジアゾリルスルフィニル、インドリジニルスルフィニル、イソインドリルスルフィ -ル、インドリルスルフィエル、インダゾリルスルフィエル、プリ-ルスルフィ -ル、キノリ ジ-ルスルフィ -ル、イソキノリルスルフィエル、キノリルスルフィエル、フタラジュルス ルフィニル、ナフチリジニルスルフィニル、キノラニルスルフィニル、キナゾリニルスル フィニル、シンノリ-ルスルフィ -ル、プテリジニルスルフィ -ル、力ルバゾリルスルフィ ニル、フエナントリジニルスルフィニル、アタリジニルスルフィニル、ジベンゾフラニルス ルフィニル、ベンゾイミダゾリルスルフィ -ル、ベンゾイソキサゾリルスルフィ -ル、ベン ゾォキサゾリルスルフィニル、ベンゾォキサジァゾリルスルフィニル、ベンゾイソチアゾ リルスルフィニル、ベンゾチアゾリルスルフィニル、ベンゾフリルスルフィニル、ベンゾ チェニノレスノレフィニノレ、ジベンゾチェニノレスノレフィニノレ、ベンゾジォキソリノレスノレフィニ ル等が挙げられる。好ましくは、フリルスルフィエル、チェ-ルスルフィ -ル、イミダゾリ ルスルフィニル、ピラゾリルスルフィニル、イソチアゾリルスルフィニル、イソキサゾリル スルフィエル、ォキサゾリルスルフィ -ル、チアゾリルスルフィ -ル、ピリジルスルフィ- ル、ピラジュルスルフィ -ル、ピリミジニルスルフィエル、ピリダジ-ルスルフィ-ル等が 挙げられる。
本明細書中、「ヘテロァリールスルホ -ル」とは、スルホ -ルに前記「ヘテロァリール
」が 1個置換した基を包含する。例えば、ピロリルスルホ -ル、フリルスルホ -ル、チェ ニノレスノレホニノレ、イミダゾリルスルホ -ル、ピラゾリルスルホ -ル、イソチアゾリルスルホ ニル、イソキサゾリルスルホニル、ォキサゾリルスルホニル、チアゾリルスルホニル、ピ リジノレスノレホニノレ、ピラジニルスルホニル、ピリミジニノレスノレホニノレ、ピリダジニルスル ホニル、テトラゾリルスルホニル、ォキサジァゾリルスルホニル、チアジアゾリルスルホ ニル、インドリジニルスルホニル、イソインドリルスルホニル、インドリルスルホニル、ィ ンダゾリノレスノレホニノレ、プリニノレスノレホニノレ、キノリジニノレスノレホニノレ、イソキノリノレスノレ ホニル、キノリルスルホニル、フタラジニルスルホニル、ナフチリジニルスルホニル、キ ノラニノレスノレホニノレ、キナゾリニノレスノレホニノレ、シンノリニノレスノレホニノレ、プテリジニノレ スノレホニノレ、力ルバゾリルスルホニル、フエナントリジニルスルホニル、アタリジニノレス ノレホニノレ、ジベンゾフラニルスルホ -ル、ベンゾイミダゾリルスルホ -ル、ベンゾィソキ サゾリルスルホニル、ベンゾォキサゾリルスルホニル、ベンゾォキサジァゾリルスルホ ニル、ベンゾイソチアゾリルスルホニル、ベンゾチアゾリルスルホニル、ベンゾフリルス ノレホニノレ、ベンゾチェニノレスノレホニノレ、ジベンゾチェニノレスノレホニノレ、ベンゾジ才キ ソリルスルホ -ル等が挙げられる。好ましくは、フリルスルホ -ル、チェ-ルスルホ-ル 、イミダゾリルスルホ -ル、ピラゾリルスルホ -ル、イソチアゾリルスルホ -ル、イソキサ ゾリルスルホニル、ォキサゾリルスルホニル、チアゾリルスルホニル、ピリジルスルホニ ル、ピラジニルスルホ -ル、ピリミジニルスルホニル、ピリダジニルスルホ -ル等が挙 げられる。
本明細書中、「ヘテロァリールスルホ -ルォキシ」とは、酸素原子に前記「ヘテロァリ 一ルスルホ -ル」が 1個置換した基を包含する。例えば、ピロリルスルホ -ルォキシ、 フリノレスノレホニノレォキシ、チェニノレスノレホニノレォキシ、イミダゾリノレスノレホニノレォキシ、 ピラゾリルスルホニルォキシ、イソチアゾリルスルホニルォキシ、イソキサゾリルスルホ ニルォキシ、ォキサゾリルスルホニルォキシ、チアゾリルスルホニルォキシ、ピリジルス ルホニルォキシ、ピラジニルスルホニルォキシ、ピリミジニルスルホニルォキシ、ピリダ ジニルスルホニルォキシ、テトラゾリルスルホニルォキシ、ォキサジァゾリルスルホニ ルォキシ、チアジアゾリルスルホニルォキシ、インドリジニルスルホニルォキシ、イソィ ンドリルスルホニルォキシ、インドリルスルホニルォキシ、インダゾリルスルホニルォキ シ、プリニルスルホニルォキシ、キノリジニルスルホニルォキシ、イソキノリルスルホ二 ルォキシ、キノリルスルホニルォキシ、フタラジュルスルホニルォキシ、ナフチリジニル スノレホニノレォキシ、キノラニノレスノレホニノレォキシ、キナゾリニノレスノレホニノレォキシ、シ ンノリニルスルホニルォキシ、プテリジニルスルホニルォキシ、力ルバゾリルスルホニ ルォキシ、フエナントリジニルスルホニルォキシ、アタリジニルスルホニルォキシ、ジべ ンゾフラ-ルスルホ -ルォキシ、ベンゾイミダゾリルスルホ -ルォキシ、ベンゾイソキサ ゾリルスルホニルォキシ、ベンゾォキサゾリルスルホニルォキシ、ベンゾォキサジァゾ リルスルホニルォキシ、ベンゾイソチアゾリルスルホニルォキシ、ベンゾチアゾリルスル ホニノレ才キシ、ベンゾフリルスルホニルォキシ、ベンゾチェニルスルホニルォキシ、ジ ベンゾチェ-ルスルホ -ルォキシ、ベンゾジォキソリルスルホ-ルォキシ等が挙げら れる。好ましくは、フリルスルホ -ルォキシ、チェ-ルスルホ -ルォキシ、イミダゾリル スルホニルォキシ、ピラゾリルスルホニルォキシ、イソチアゾリルスルホニルォキシ、ィ ソキサゾリルスルホニルォキシ、ォキサゾリルスルホニルォキシ、チアゾリルスルホニ ルォキシ、ピリジルスルホニルォキシ、ピラジニルスルホニルォキシ、ピリミジニルスル ホニルォキシ、ピリダジニルスルホ -ルォキシ等が挙げられる。
本明細書中、「芳香族炭素環」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭素環を包含 する。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環等が挙げられる。好ましくは 、ベンゼン環が挙げられる。
本明細書中、「芳香族複素環」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族複素環を包含 する。例えば、ピロール環、フラン環、チォフェン環、ピラゾール環、イミダゾール環、 イソチアゾール環、イソキサゾール環、ォキサゾール環、チアゾール環、ピラジン環、 ピリミジン環、ピリダジン環、テトラゾール環、、ォキサジァゾール環、チアジアゾール 環、インドリジン環、イソインドール環、インドール環、インダゾール環、プリン環、キノリ ジン環、イソキノリン環、キノリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キノラン環、キナゾ リン環、シンノリン環、プテリジン環、力ルバゾール環、フエナントリジン環、アタリジン 環、ジベンゾフラン環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾイソキサゾール環、ベンゾォキ サゾール環、ベンゾォキサジァゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ベンゾチアゾー ル環、ベンゾフラン環、ベンゾチォフェン環、ジベンゾチォフェン環、ベンゾジォキソラ ン環等が挙げられる。好ましくは、ピリジン環、フラン環、チォフェン環が挙げられる。 本明細書中、「C1— C6アルキレン」とは、炭素数 1〜6の直鎖状又は分枝状のアル キレンを包含し、例えば、 -CH 一、 CH (CH ) 一、 C (CH ) 一、 -CH CH
2 3 3 2 2 2
―、 一 CH (CH ) CH―、 一 C (CH ) CH―、 一 CH CH CH―、 一 CH CH CH
3 2 3 2 2 2 2 2 2 2
CH 一、 CH CH CH CH CH —、— CH CH CH CH CH CH—等が挙げ
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
られる。好ましくは、 -CH 一、 -CH CH 一、 -CH CH CH 一、 CH CH CH
2 2 2 2 2 2 2 2 2
CH一が挙げられる。
2
本明細書中、「ヘテロ原子が 1〜2個介在してもよいアルキレン」とは、上記「アルキ ル」で置換されて 、てもよ 、ヘテロ原子力、 1〜2個介在してもよ!/、炭素数 1〜6の直 鎖状又は分枝状のアルキレンを包含し、例えば、 -CH―、 -CH CH―、 -CH
2 2 2 2
CH CH 一、 -CH CH CH CH 一、 CH CH CH CH CH 一、 CH CH C
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
H CH CH CH 一、 -CH CH O 、 一 OCH CH 一、 CH CH S 、 一 SCH
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
CH 一、 -CH CH OCH CH 一、 -OCH CH O—、 -OCH O 、 一 NHCH
2 2 2 2 2 2 2 2 2
CH CH 一、 -N (CH ) CH CH CH—等が挙げられる。好ましくは、 CH —、
2 2 3 2 2 2 2
-CH CH 一、 -CH CH CH 一、 CH CH CH CH 一、 -OCH CH O—、
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
-OCH O—、 -N (CH ) CH CH CH—が挙げられる。
2 3 2 2 2
本明細書中、「ヘテロ原子が 1〜2個介在してもよいァルケ-レン」とは、上記「アル キル」で置換されて 、てもよ 、ヘテロ原子力、 1〜2個介在してもよ!/、炭素数 2〜6の 直鎖状又は分枝状のァルケ-レンを包含し、例えば、— CH = CHCH = CH―、 - CH = CHO—、 一 OCH = CH—、 一 CH = CHS—、— SCH = CH―、 一 CH = CH NH—、 一 NHCH = CH—、 一 CH = CH— CH = N—、 一 N = CH— CH = CH— 等が挙げられる。好ましくは、一 CH = CHCH = CH—、 一 CH = CHCH = N—、 - N = CHCH = CH—である。
本明細書中、「ヘテロ原子が 1〜2個介在してもよいアルキ-レン」とは、上記「アル キル」で置換されて 、てもよ 、ヘテロ原子力、 1〜2個介在してもよ!/、炭素数 2〜6の 直鎖状又は分枝状のアルキ-レンを包含し、例えば、― C≡CCH―、 -CH C≡C
2 2
CH 一、 一 CH C≡CCH O—、 一 OCH C≡CH—、 一 CH C≡CCH S—、 一 SC
2 2 2 2 2 2
H C≡CH—、 一 CH C≡CCH NH—、 一 NHCH C≡CH—、 一 CH C≡CCH
2 2 2 2 2 2
N (CH )―、 -N (CH ) CH C≡CH—等が挙げられる。好ましくは、― CH C≡CC
3 3 2 2
H 一、 -OCH C≡CH—である。
2 2
本明細書中、「3〜8員の含窒素非芳香族複素環」とは、例えば式：
[化 10]
Figure imgf000035_0001
で表わされる環等が挙げられる。
本明細書中、「3〜8員の含窒素芳香族複素環」とは、窒素原子を環内に 1個以上、 さらに酸素原子および Zまたは硫黄原子を含んでいてもよい 3〜8員の芳香族複素 環を包含する。例えば、ピロリル (例えば、 1 ピロリル、 2 ピロリル、 3 ピロリル）、ィ ミダゾリル (例えば、 2 イミダゾリル、 4 イミダゾリル）、ピラゾリル (例えば、 1 ピラゾ リル、 3—ピラゾリル）、イソチアゾリル (例えば、 3—イソチアゾリル）、イソキサゾリル (例 えば、 3 イソキサゾリル）、ォキサゾリル (例えば、 2—ォキサゾリル）、チアゾリル (例 えば、 2 チアゾリル）、ピリジル（例えば、 2 ピリジル、 3 ピリジル、 4 ピリジル）、 ピラジュル（例えば、 2 ピラジュル）、ピリミジ -ル（例えば、 2 ピリミジ -ル、 4 ピリ ミジ -ル）、ピリダジ-ル (例えば、 3 ピリダジ-ル）、テトラゾリル (例えば、 1H—テト ラゾリル）、ォキサジァゾリル（例えば、 1, 3, 4 ォキサジァゾリル）、チアジアゾリル（ 例えば、 1, 3, 4ーチアジアゾリル)等が挙げられる。
本明細書中、「ヘテロ原子として窒素原子を 1個のみ含有する 5〜6員の含窒素複 素環」とは、例えば式：
[化 11]
Figure imgf000036_0001
で表わされる環等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルキルォ キシ」、「置換されて 、てもよ 、アルキルチオ」、「置換されて 、てもよ 、アルキルスル フィエル」、「置換されて 、てもよ 、アルキルスルホ -ル」、「置換されて!、てもよ!/、アル キルスルホ -ルォキシ」、および「置換されて 、てもよ 、アルキルォキシカルボ-ル」 における置換基としては、シクロアルキル、ヘテロ原子が 1〜2個介在していてもよい アルキレン、ヒドロキシ、ォキソ、置換基群 Aにより 1〜3箇所置換されていてもよいァ ルキルォキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン原子、ニトロ、シァ入カルボキシ、 アルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよいカル バモイル、ァシル、置換基群 Bにより 1〜3箇所置換されていてもよいァリール (例え ば、フエ-ル）、置換基群 Cにより 1〜3箇所置換されていてもよいへテロアリール (例 えば、ピリジル、フリル、チェ-ル、イミダゾリル、ォキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル） 、置換基群 Cにより 1〜3箇所置換されて 、てもよ 、置換されて 、てもよ 、非芳香族 複素環基 (例えば、モルホリニル、ピロリジ -ル、ピぺラジュル）、置換基群 Bにより 1 〜3箇所置換されていてもよいァリールォキシ（例えば、フエ-ルォキシ）、アルキルス ルホニル等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で 1〜3個置換しうる。
本明細書中、「置換されていてもよいァルケ-ル」、「置換されていてもよいアルキ- ル」、「置換されて 、てもよ 、ァルケ-ルォキシ」、「置換されて 、てもよ 、アルキ-ル ォキシ」、「置換されて 、てもよ 、ァルケ-ルチオ」、「置換されて 、てもよ 、アルキ- ルチオ」、「置換されて 、てもよ 、ァルケ-ルォキシカルボ-ル」、「置換されて!ヽても よ!ヽァルケ-ルォキシカルボ-ル」、「置換されて!、てもよ!/、シクロアルキル」、「置換 されて 、てもよ 、シクロアルケ-ル」、「置換されて 、てもよ 、シクロアルキルォキシ」、 「置換されて 、てもよ 、シクロアルケ-ルォキシ」、「置換されて 、てもよ 、シクロアル キルチオ」、「置換されて 、てもよ 、シクロアルケ-ルチオ」、「置換されて 、てもよ ヽシ クロアルキルスルフィエル」、「置換されて 、てもよ 、シクロアルケ-ルスルフィ -ル」、 「置換されて 、てもよ 、シクロアルキルスルホ -ル」、「置換されて 、てもよ 、シクロア ルケ-ルスルホ -ル」、「置換されて 、てもよ 、シクロアルキルスルホ -ルォキシ」、 「 置換されて 、てもよ 、シクロアルケ-ルスルホ -ルォキシ」、「置換されて 、てもよ ヽァ ルケ-ルォキシカルボ-ル」、「置換されていてもよい C1— C6アルキレン」、「置換さ れていてもよいアルキレン」、「置換されていてもよいァルケ-レン」、および「置換され ていてもよいアルキ-レン」における置換基としては、置換基群 Dにより 1〜3箇所置 換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロ原子が 1〜2個介在していても よいアルキレン、ヒドロキシ、ォキソ、置換基群 Aにより 1〜3箇所置換されていてもよ いアルキルォキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン原子、ニトロ、シァ入カルボ キシ、アルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよ い力ルバモイル、ァシル、ァシルォキシ、置換基群 Bにより 1〜3箇所置換されていて もよぃァリール (例えば、フエ-ル）、置換基群 Cにより 1〜3箇所置換されていてもよ いへテロァリール（例えば、ピリジル、フリル、チェ-ル、イミダゾリル、ォキサゾリル、 チアゾリル、ピラゾリル)、置換基群 Cにより 1〜3箇所置換されていてもよい非芳香族 複素環基 (例えば、モルホリニル、ピロリジ -ル、ピぺラジュル）、置換基群 Cにより 1 〜3箇所置換されていてもよいァリールォキシ（例えば、フエ-ルォキシ）、アルキルス ルホニル等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で 1個以上置換しうる。
本明細書中、「置換されていてもよいァリール」、「置換されていてもよいフエノキシ」 、「置換されていてもよいァリールォキシ」、「置換されていてもよいフエ-ルチオ」、「 置換されて 、てもよ 、ァリールチオ」、「置換されて 、てもよ 、ァリールスルフィエル」、 「置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ -ル」、「置換されて!、てもよ!/、ァリールスルホ 二ルォキシ」、「置換されていてもよいへテロアリール」、「置換されていてもよいへテロ ァリールォキシ」、「置換されていてもよいへテロアリールチオ」、「置換されていてもよ V、ヘテロァリールスルフィ -ル」、「置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールスルホ -ル」、 「置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールスルホ -ルォキシ」、および「置換されて!ヽても よい非芳香族複素環基」における置換基としては、置換基群 Dにより 1〜3箇所置換 されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ァルケ-ル、アルキ -ル、ヒドロキシ、置 換基群 Aにより 1〜3箇所置換されて 、てもよ 、アルキルォキシ、置換基群 Bにより 1 〜3箇所ァリールォキシ（例えば、フエノキシ）、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン原 子、ニトロ、シァ入カルボキシ、アルキルォキシカルボニル、ァシル、アルキルスルホ -ル、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい力ルバモイル、置換基群 B により 1〜3箇所置換されていてもよいァリール (例えば、フエ-ル）、置換基群 Cによ り 1〜3箇所置換されていてもよいへテロアリール (例えば、ピリジル、フリル、チェ- ル、イミダゾリル、ォキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル）、置換基群 Cにより 1〜3箇所 置換されていてもよい非芳香族複素環基 (例えば、モルホリニル、ピロリジニル、ピぺ ラジニル)等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で 1個以上置換しうる。 置換基群 Aは、ハロゲン原子および置換基群 Bにより 1 3箇所置換されていてもよ Vヽフエ二ノレ。
置換基群 Bは、ハロゲン原子、アルキル、アルキルォキシ、シァノおよび-トロ。 置換基群 Cは、ハロゲン原子およびアルキル。
置換基群 Dは、ハロゲン原子およびアルキルォキシ。
本明細書中、「カルボキシ等価体」とは、生物学的等価体を意味し、カルボキシと同 様の極性効果を持つ置換基を包含する。例えば、—CONHCN —CONHOH CONHOMe CONHOt— Bu CONHOCH Ph SO H SO NH
2 3 2 2
SO NHMe NHCONH NHCONMe P ( = 0) (OH) P ( = 0) (O
2 2 2 2
H) (OEt)、— P ( = 0) (OH) NH ― P ( = 0) (OH) NHMe,— CONHSO Ph
2 2
— SO NHCOMe SO NHCOPh、式：
2 2
[化 12]
リ
Figure imgf000040_0001
等が挙げられる。好ましくは、 CONHOt— Bu -CONHOCH Ph SO H
2 3
CONHSO Ph -SO NHCOMe —SO NHCOPh、式：
2 2 2
[化 13]
Figure imgf000040_0002
等が挙げられる。
一般式（I)で示される化合物において、環 A、環 B R'~R9, M Y q 、および nの好ましい置換基の群を (la)〜（Ilk)で示す。それらの可能な組合せの化 合物が好ましい。上記一般式 (I)における置換基として示したが、一般式 (I b)にお ける該当する各置換基にも適用できる。
環 Aは、（la)ベンゼン環、フラン環、チォフェン環又はピリジン環が好ましぐさらに 、（lb)ベンゼン環又はピリジン環が好ましい。
環 Bは、 (Ic)式:
[化 14]
Figure imgf000041_0001
で表わされる環が好ましぐさら 、（Id)式：
[化 15]
Figure imgf000041_0002
で表わされる環が好ましぐさらに、（Ie)式:
[化 16]
Figure imgf000042_0001
で表わされる環が好ましぐ（If)式:
[化 17]
Figure imgf000042_0002
で表わされる環力 Sもっとも好まし 、。
R\ R2、 R4、および R5はそれぞれ独立して、（Ig)水素原子、ハロゲン原子、置換さ れていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいァ ミ入シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、又は置換されていてもよいへテロ ァリールが好ましぐさらに、（Ih)水素原子、ハロゲン原子、又は置換されていてもよ V、アルキルが好ましく、（Ii)水素原子力 sもっとも好まし 、。
R3は、 ）水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されてい てもよぃシクロアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよ ぃァミノ、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよいァリール、置換さ れて 、てもよ 、ヘテロァリール、又は置換されて 、てもよ 、非芳香族複素環基が好ま しぐさらに、（Ik)ハロゲン原子、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい 力ルバモイル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール 、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基が好ましぐ（II)ハロゲン原子、置換 されて 、てもよ 、ヘテロァリール、又は置換されて 、てもよ 、非芳香族複素環基がも つとも好ましい。
R6は、（Im) C2— C6アルキルォキシ、置換された CI— C6アルキルォキシ、 C2— C6アルキルチオ、又は置換された C1— C6アルキルチオが好ましぐさらに、（In) C 2 C4アルキルォキシ又は C2— C4アルキルチオが好ましく、（Io) C2- C4アルキ ルォキシカ Sもっとも好まし 、。
R7は、（Ip)ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァ ルキルォキシ、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、又は置換されていても よいへテロアリールが好ましぐさらに、（Iq)ハロゲン原子、置換されていてもよいアル キル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいァリール、又は置 換されていてもよいへテロアリールが好ましぐ（Ir)ハロゲン原子、置換されていても よ!、アルキル、又は置換されて 、てもよ 、アルキルォキシ力 Sもっとも好まし 、。
R8は、（Is)置換されていてもよいアルキル又はォキソが好ましぐさらに、（It)アル キルが好ましい。
R9は、（Iu)カルボキシ又はカルボキシ等価体が好ましぐさらに、（Iv)カルボキシが 好ましい。
Mは、（Iw)カルボ-ル又はスルホ -ルが好ましぐさらに、（Ix)カルボキシが好まし い。
Yは、（Iy)単結合又はアルキレンが好ましぐさらに、（Iz)単結合が好ましい。
L1は、（Ila)単結合、アルキレン、又は NHが好ましぐさらに、（lib)単結合が好まし い。
L2は、（lie)単結合、アルキレン、又は NHが好ましぐさらに、（lid)単結合が好まし い。
L3は、（lie)ヘテロ原子が 1〜2個介在してもよ!/、置換されて!、てもよ!/、アルキレンが 好ましく、さらに、（Ilf)置換されていてもよい C 1 C6アルキレンが好ましぐ（Ilg)メ チレンがもっとも好ましい。
nは、 (Ilh) O又は 1が好ましぐさらに、 (Ili) Oが好ましい。
qは、（1¾) 0、 1、又は 2が好ましぐさらに、（Ilk) 0又は 1が好ましい。
また、一般式 (Π)で示される化合物において、環 C、 〜 、 R12〜R"、 M、 Y、 Ζ 、 L4、 ηおよび qの好ま 、置換基の群を上記 (Id)〜上記 (It)、上記 (Iw)〜上記 (Iy )、上記 (lie)〜上記 (Ilk)、および (Π1)〜 (Ilm)で示す。それらの可能な組合せの化 合物が好ましい。上記一般式 (Π)における置換基として示したが、一般式 (Π— b)に おける該当する各置換基にも適用できる。
環 Cは、上記 (Id)が好ましぐさらに、上記 (Ie)が好ましぐ上記 (If)がもっとも好ま しい。
R4、および R5はそれぞれ独立して、上記 (Ig)が好ましぐさらに、上記 (Ih) が好ましく、上記 (Ii)力 sもっとも好ま 、。
R3は、上記 (Ij)が好ましぐさらに、上記 (Ik)が好ましぐ上記 (II)力もっとも好ましい
R12は、上記 (Im)が好ましぐさらに、上記 (In)が好ましぐ上記 (Io)がもっとも好ま しい。
R13は、上記 (Ip)が好ましぐさらに、上記 (Iq)が好ましぐ上記 (Ir)がもっとも好まし い。
R14は、上記 (Is)が好ましぐさらに、上記 (It)が好ましい。
Mは、上記 (Iw)が好ましぐさらに、上記 (Ix)が好ましい。
Yは、上記 (Iy)が好ましぐさらに、上記 ）が好ましい。
Zは、（IIl) CH又は Nが好ましぐさらに、（Ilm) CHが好ましい。
L4は、上記 (lie)が好ましぐさらに、上記 (Ilf)が好ましぐ上記 (Ilg)力もっとも好まし い。
nは、上記 (Ilh)が好ましぐさらに、上記 (Ili)が好ましい。
qは、上記 (Ilj)が好ましぐさらに、上記 (Ilk)が好ましい。
発明の効果
[0009] 本発明化合物は、優れた DP受容体アンタゴニスト活性を有し、安全性も高!ヽことか ら、医薬品、とりわけアレルギー疾患治療剤として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0010] 本発明に係る化合物は、テトラへドロン (Tetrahedron)、 2001年、第 57卷、 p. 20 39— 2049お Jび WO2003/097598【こ記載の方法【こ準じて、以下【こ示す A法ま たは B法によって製造することができる。なお、一般式 (I)〜(IX)、一般式 (I b)、お よび一般式 (Π— b)の構造式は、ラセミ体または光学活性体を包含している。
[化 18]
Figure imgf000045_0001
(式中、環 Α、環 B、
Figure imgf000045_0002
R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 M、 Y、 及び L3は 前記 1)と同意義;環 C、 R12、 R13、 R14、 L4、及び Zは前記 13)と同意義環; Halはハロ ゲン原子、アルキルスルホ -ルォキシ）
工程 1は式 (III)で表される化合物と、式 (IV)で表される化合物とを縮合させ式 (V) で表される化合物を製造する工程である。
不活性溶媒中、反応温度 0°C〜80°Cで、反応時間は 5分〜 48時間、式 (IV)で表 される化合物は式 (ΠΙ)で表される化合物に対して 1〜5当量用いて反応することがで きる。
1当量から 5当量の塩基の存在下に反応を行ってもよい。塩基としては、トリェチル ァミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム 、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕ナトリウムなどが好ましい。
不活性溶媒としては、ピリジン、ァセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフランなど が好ましぐこれらを単独あるいは水との混合溶媒として用いることができる。
工程 2は式 (V)で表される化合物と、式 (VI)で表される化合物とを縮合させた後、 加水分解して式 (I)で表される化合物を製造する工程である。 縮合反応では、不活性溶媒中、塩基存在下、反応温度 0°C〜100°Cで、反応時間 は 5分〜 48時間、式 (IV)で表される化合物は式 (III)で表される化合物に対して 1〜 5当量用いて反応することができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、 t—ブトキシカリウム、炭酸カリウム 等が好ま 、。塩基は式 (VI)で表される化合物に対して 1〜5当量用いることができ る。
また、 0. 1当量から 1当量の相関移動触媒、例えば、塩ィ匕テトラプチルアンモ -ゥム 、臭化テトラブチルアンモ-ゥム、ヨウ化テトラブチルアンモ-ゥム、塩ィ匕べンジルトリ ェチルアンモ-ゥム、塩化べンジルトリブチルアンモ-ゥム等を用いてもよ 、。
不活性溶媒としては、ピリジン、ァセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチルェチルケトン、メチ ルイソブチルケトンなどが好ましぐこれらを単独あるいは水との混合溶媒として用い ることがでさる。
加水分解反応は、塩基を式 (VI)で表される化合物に対して 1〜5当量用い、不活 性溶媒中で、反応温度 0°C〜100°Cで、反応時間は 5分〜 48時間で行うことができ る。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム等が好ましい。
不活性溶媒としては、メタノール、テトラヒドロフランなどが好ましぐこれらを単独あ るいは水との混合溶媒として用いることができる。
また、同様に式 (VII)で表される化合物力も工程 1〜2を経て (Π)で表される化合物 を製造することができる。
[化 19]
Figure imgf000047_0001
(式中、環 A、環 B、 R\ R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 M、 Y、 L1, L2、及び L3は 前記 1)と同意義;環 C、 R12、 R13、 R14、 L4、及び Zは前記 13)と同意義環; Halはハロ ゲン原子又はアルキルスルホ-ルォキシ； Qは保護基）
工程 1は式 (III)で表わされる化合物のアミノを保護し、式 (VIII)で表わされる化合 物を製造する工程である。
PROTECTIVE GROUP IN ORGANIC SYNTHSISゝ JOHN WILEY & SONS, INC.等に記載の方法により t ブトキシカルボ-ル、ベンジルォキシカルボ-ル、ァ リルォキシカルボニル等で保護する。
工程 2は式 (VIII)で表される化合物と、式 (VI)で表される化合物とを縮合させた後 、脱保護して式 (IX)で表される化合物を製造する工程である。
縮合反応では、不活性溶媒中、塩基存在下、反応温度 0°C〜100°Cで、反応時間 は 5分〜 48時間、式 (IV)で表される化合物は式 (III)で表される化合物に対して 1〜 5当量用いて反応することができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、 t—ブトキシカリウム、炭酸カリウム 等が好ま 、。塩基は式 (Vi)で表される化合物に対して 1〜5当量用 、ることができ る。
また、 0. 1当量から 1当量の相関移動触媒、例えば、塩ィ匕テトラプチルアンモ -ゥム
、臭化テトラブチルアンモ-ゥム、ヨウ化テトラブチルアンモ-ゥム、塩ィ匕べンジルトリ ェチルアンモ-ゥム、塩化べンジルトリブチルアンモ-ゥム等を用いてもよ 、。
不活性溶媒としては、ピリジン、ァセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチルェチルケトン、メチ ルイソブチルケトンなどが好ましぐこれらを単独あるいは水との混合溶媒として用い ることがでさる。
脱保護反応は、通常の脱保護条件下、保護基である Qを除去する。
工程 2は、式 (IX)で表される化合物と、式 (IV)で表される化合物とを縮合させた後
、加水分解して式 (I)で表される化合物を製造する工程である。
不活性溶媒中、反応温度 0°C〜80°Cで、反応時間は 5分〜 48時間、式 (IV)で表 される化合物は式 (IX)で表される化合物に対して 1〜5当量用いて反応することがで きる。
1当量から 5当量の塩基の存在下に反応を行ってもよい。塩基としては、トリェチル ァミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム
、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕ナトリウムなどが好ましい。
不活性溶媒としては、ピリジン、ァセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン 加水分解反応は、塩基を式 (IX)で表される化合物に対して 1〜5当量用い、不活 性溶媒中で、反応温度 0°C〜100°Cで、反応時間は 5分〜 48時間で行うことができ る。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム等が好ましい。
不活性溶媒としては、メタノール、テトラヒドロフランなどが好ましぐこれらを単独あ るいは水との混合溶媒として用いることができる。
また、同様に式 (VII)で表される化合物から工程 1〜3を経て (Π)で表される化合物 を製造することができる。
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含す る。有機溶媒との溶媒和物を形成する時は、任意の数の有機溶媒分子と配位してい てもよい。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。水和物 が好ましい。
「本発明化合物」という場合には、製薬上許容される塩、またはその溶媒和物も包 含される。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属 (マグネシウム、カルシウム等）、アンモ-ゥム、有機塩基およびアミノ酸との塩、また は無機酸 (塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）、および有機酸 (酢酸、クェン酸、マ レイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等）との塩が挙げら れる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
また、本発明化合物は特定の異性体に限定するものではなぐ全ての可能な異性 体やラセミ体を含むものである。
本発明化合物は後述する実験例の記載の通り、優れた DP受容体拮抗作用を示す。 したがって、本発明医薬組成物は、アレルギー性疾患 (例えば喘息、アレルギー性鼻 炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、食物アレルギーなど）、全身性肥満 細胞症、全身性肥満細胞活性化障害、肺気腫、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患 、痒みを伴う疾患 (例えばアトピー性皮膚炎、蓴麻疹等）、痒みに伴う行動により二次 的に発生する疾患（白内障、網膜剥離等)、脳障害 (例えば脳血管障害、退行性脳 障害、脱髄疾患など)、睡眠覚醒障害、チヤーグ 'ストラウス症候群、丘疹性皮膚炎（ 糸状虫症など)、脈管炎、多発性動脈炎、皮膚好酸性肉芽腫、自己免疫疾患 (例え ば多発性硬化症、移植片拒絶など）、好酸球性肺症、組織球増殖症 (Histiocytosis) 、肺炎、肺払子菌 (ァスペルギルス)症、胸膜炎、サルコイドーシス、肺線維症、好酸 球増多症、皮膚潮紅 (例えばニコチン酸による顔面紅潮など）、フィラリア症、住血吸 虫症、旋毛虫症、コクシジオイデス症、結核、気管支癌、リンパ腫、ホジキン病等の疾 患の予防および Zまたは治療剤として使用しうる。
本発明化合物を、上記の疾患の治療を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆 粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮 吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量 にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を 必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体 と共に滅菌処理を行って製剤とする。
上記 DP受容体にの関連する疾患の治療において、他の治療薬との併用または合 剤として使用しうる。アレルギー疾患を含む炎症疾患においては、ロイコトリェン受容 体アンタゴ-スト（例えば、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカスト、プランルカスト 水和物、ロイコトリェン B4受容体拮抗薬)、ロイコトリェン合成阻害薬 (例えばジリュー トン）、 PDE IV抑制剤（例えば、テオフィリン、シロミラスト、口フルミラスト）、コルチコス テロイド（例えば、プレドニゾロン、フルチ力ゾン、ブデソ -ド、シクレソ-ド）、 β 2ァゴ 二スト（例えば、サルブタモール、サルメテロール、フオルメテロール）、抗 IgE抗体製 剤（例えば、ォマリズマブ）、ヒスタミン HI受容体アンタゴ-スト（例えば、クロルフエ- ラミン、口ラタジン、セチリジン）、免疫抑制薬 (例えば、プロトピック、シクロスポリン等） 、トロンボキサン A2受容体拮抗薬 (例えば、ラマトロバン)、ケモカイン受容体 (特に、 CCR—1、 CCR—2、 CCR—3)拮抗薬、他のプロスタノイド受容体拮抗薬 (例えば、 CRTH2拮抗薬)、接着分子拮抗薬 (例えば、 VLA— 4拮抗薬)、サイト力イン拮抗薬 (例えば、抗 IL 4抗体、抗 IL 3抗体）、非ステロイド性抗炎症薬 (例えば、プロピオ ン酸誘導体;イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン等、酢酸誘導体;インドメタ シン、ジクロフェナク等、サリチル酸；ァセチルサリチル酸等、シクロォキシゲナーゼ 2 阻害薬;セレコキシブ、エトリコキシブ等）との併用または合剤として使用されうる。さら に、鎮咳薬 (例えば、コディン、ヒドロコディン等）、コレステロール低下薬 (例えば、口 パスタチン、シンパスタチン、フルパスタチン、ロスパスタチン等）、抗コリン薬（例えば 、チォトロピウム、ィプラト口ピウム、フルト口ピウム、ォキシトロピウム等）との併用また は合剤としても使用されうる。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、 成人に経口で投与する場合、通常 0. 1〜： LOOmgZkgZ日であり、好ましくは 1〜20 mg/kg/日である。
実施例
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は これらにより限定されるものではない。
実施例中、以下の略号を使用する。 Me :メチノレ
Et:ェチル
Bu:n—ブチノレ
THF :テトラヒドロフラン
MeOH:メタノール
実施例 1 化合物 I 19の合成
[化 20]
Figure imgf000051_0001
第 1工程
化合物（1) (93 mg、0. 42 mmol)の THF (2 mL)溶液にトリェチルァミン（118 レ0. 84 mmol)、塩化 4 イソプロピルォキシベンゼンスルホ-ル（104 mg、 0. 44 mmol)を加え、室温で 1. 5時間攪拌した。反応液を水で希釈し、醉酸ェチ ルで抽出、有機層を希塩酸、水で順次洗浄、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー（トルエン 酢酸ェチル、 5 : 1)で精製し、化合物（2) (175 m g ;収率 99%)を得た。
第 2工程
化合物（2) (175 mg、0. 41 mmol)のメチルェチルケトン（2 mL)溶液に、炭酸 カリウム（175 mg、 1. 23 mmol)、塩化ベンジルトチェチルアンモ -ゥム（26 mg 、0. 08 mmol)、ブロモ酢酸メチル（97 mg, 0. 63 mmol)を加え 2. 5時間カロ熱 還流した。反応液を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出、抽出液を水で洗浄、乾燥、濃 縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル、 1 : 1) で精製した。生成物を MeOH (l. 0 mL) -THF (l. 0 mL)に溶解した。 4molZ L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 22 mL, 0. 88 mmol)をカ卩え、室温で 2時間攪拌し た。反応液を水で希釈し希塩酸を加え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出し、抽出液 を水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をへキサン 酢酸ェチルカ 結晶化し、化合物 I 19 ( 138mg；収率 46 %)を得た。
融点： 162— 163°C
一 NMR (DMSO- d6) δ ppm: 1.31 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 1.79 (m, IH), 2.20 (m, 1 H), 3.07 (t, IH, J = 7.5 Hz), 3.25-3.45 (m, 3H), 3.68 (dd, IH, J = 7.5, 9.6 Hz), 4.74 (m, IH), 5.08 (d, IH, J = 18.3 Hz), 5.15 (d, IH, J = 18.3 Hz), 6.97 (t, IH, J = 7.8 Hz), 7.07-7.14 (m, 4H), 7.37 (d, IH, J = 7.8 Hz), 7.70-7.75 (m, 2H), 12.98 (brs, 1 H).
実施例 2 化合物 I 81の合成
[化 21]
Figure imgf000052_0001
第 1工程
実施例 1と同様の方法を用いて合成したィ匕合物（3) (289 mg、0. 500 mmol)、3 —メトキシフエ-ルホウ酸、酢酸パラジウム（11 mg、 0. 050 mmol)、トリフエ-ルフ ォスフィン、及び 2M炭酸カリウム水溶液のジメチルホルムアミド（5. 0 mL)溶液を室 温で 30分間攪拌した後、 60°Cに過熱し 2時間攪拌した。反応液を氷水-飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸ェチルで抽出した。有機層をセライト濾過し、 水さらに飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn—へキサン = 1Z2)にて精製した。得られた粗結晶を少量のエーテルで洗浄することにより、目 的物 (4) ( 191 mg、 63%)を得た。
一 NMR (DMSO- d6) S ppm: 1.31 (d, J = 6.0Hz, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.75—1.91 ( m, IH), 2.15-2.16 (m, IH), 3.06—3.15 (m, IH), 3.25—3.50 (m, IH), 3.65—3.75 (m, 1 H), 3.82 (s, 3H), 4.75 (tt, J = 6.0, 6.0 Hz, IH), 4.96 (s, 2H), 6.90 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, IH), 7.04 (s, IH), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (s, IH), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.4, IH), 7.32-7.40 (2H, m), 7.60 (s, IH), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H) 第 2工程
第 1工程で得られた化合物（4) (183 mg、 0. 303 mmol)の塩化メチレン（1. 0 mL)溶液に、トリフルォロ酢酸（1. 0 mL)を加え、室温で 4時間撹拌した。反応溶液 を減圧濃縮し、得られた粗結晶をエタノールで再結晶することにより、目的物 1— 81 ( 78 mg、 47%)を得た。
一 NMR (DMSO- d6) δ ppm: 1.12 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.57-1.71 (IH, m), 1.95- 2.07 (IH, m), 2.91 (IH, t, J = 9.1 Hz), 3.07—3.29 (3H, m), 3.50 (IH, dd, J = 9.1, 7. 2 Hz), 3.63 (3H, s), 4.52-4.60 (IH, m), 4.78 (2H, s), 6.70 (IH, dd, J = 7.8, 2.2 Hz), 6.87-6.96 (3H, m), 7.01-7.10 (3H, m), 7.13-7.20 (2H, m), 7.45 (IH, s), 7.57 (2H, d, J = 8.8 Hz).
上記と同様の方法を用いて、化合物1 1〜1 18、 1 20〜1 34、 1 36〜1 4 3、 1—45〜ト 49、 1— 51〜ト 80、 1— 82〜ト 84、および 1— 86〜ト 107を合成 した。構造式および物性は表 1〜22に示した。また、上記と同様の方法を用いて、化 合物 Π— 1〜Π— 140を合成することができる。構造式を表 23〜36に示す。
[表 1] 化仓物
Ή-NMR (5 ppm
- 構造式 、 その他の物性
(DMSO-d6) 1.73- 1.86 (m, IH), 2.20-2.25 (m, IH), 3.07-3.14 (m， IH), 3.24-3.49 (m, 4H), 3.72 (dd, J = 7.2, 8.1 Hz, IH), 4.94 (s, 2H), 7.14 (dd, J二 1.8， 8.4 Hz, IH), 7.35
1- 1 clc 7.48 (m, 4H), 7.93 (d, 2H, J = 8.4 Hz) C02H
o o (DMSO-d6) 1.56- 1.82 (m, IH), 1.98.2.12
), 3.05-3.31 (m, 3H), 3.55 (dd, I H, J = 9.3. 9.9 Hz), 4.73 is, 2H), 6.78 (td, I H, J = 2.1, .0 Hz),
1-2 ;s 0 (m, I H), 2.92 (t, IH, J = 9.0 Hz
Fr 6.99-7.04 (m， 2H), 7.17 (dd, 1H， J二 4.5,
8.7 Hz), 7.21 (d, 2H, J二 8.7 Hz), 7.25 (t, IH, J = 72.9 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.7 Hz) CO?H
(DMSO-d6) 1 .32 (d， 6H, J = 6.0 Hz), 1.53- 1.67 (m, 2H), 2.00 (brd, 2H)， 2.36 (bit, 2H), 2.75 (m, IH), 3.72 (brd, 2H), 4.76 (m, IH), 4.91 (s， 2H), 7.08 (dd, IH, J = 2.1, 8.7
1-3 Hz), 7.13-7.18 (m, 3H), 7.35 (d, IH, J =
8.7 Hz), 7.60 (d, IH, J = 2. 3 Hz), 7.65-7.70 (m， 2H), 12.95 (brs, IH)
Figure imgf000054_0001
(DMSO-d6) 1.54- 1.68 (m, 2H), 2.01 (brd,
。Ή Vox 2H), 2.43 (brt, 2H)， 2.77 (m, IH), 3.76
(brd, 2H), 4.94 (s， 2H), 7.08 (dd, I H, J = " Ν、 Ψ
2.4, 8.7 Hz), 7.17 (s, IH), 7.35 (d , IH, J =
1-4 8.7 Hz), 7.43-7.48 (ra, 2H), 7.45 (t, IH, J
72.9 Hz), 7.59 (d, IH, J = 2.4 Hz), 7.83- 7.88 (m， 2H), 12.95 (br， IH)
C02H
(DMSO-d6) 1.54- 1.68 (m, 2H), 2.0 1 (brd, 2H), 2.45 (brt, 2H), 2.80 (m, I H), 3.77 (brd, 2H), 4.94 (s, 2H), 7.08 (dd, IH, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.17 (s, IH), 7.35 (d, IH, J =
1-5 8.7 Hz), 7.59 (d, 1H， J = 2.1 Hz), 7.66-7.69
(m, 2H), 7.91 -7.96 (m, 2H), 1.2.95 (br, IH)
Figure imgf000054_0002
[表 2]
Figure imgf000055_0001
[表 3]
Figure imgf000056_0001
[表 4]
Figure imgf000057_0001
[表 5]
Figure imgf000058_0001
[表 6]
Figure imgf000059_0001
[表 7] IH),
Hz), 4.18- (d, 2H,
1.80
2H, J = 8.7 1.86
(br, 1.87· (dd,
8.7 (d, 1.81, (dd, 6.0 Hz);
Figure imgf000060_0001
[表 8]
Figure imgf000061_0001
[表 9]
Figure imgf000062_0001
[表 10] 1.71- (del,
Hz), (dd, (t,
2H), 1.70- (t, (t, Hz), (d, 1.26 Hz), 8.1 , I H, 1.27 Hz), Hz), IH), 4.5,
Figure imgf000063_0001
[表 11]
Figure imgf000064_0001
[表 12] 1.79
= 9.0 2H), (d,
(m, (m, J二 1.34 (m, 2H), 1H)， =
1.31 19 (m, 3.67 Hz), (d，
Figure imgf000065_0001
[表 13]
Figure imgf000066_0001
[表 14]
Figure imgf000067_0001
[表 15] OVA
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
17]
Figure imgf000070_0001
[表 18]
/ OAV0/-0S 6S
CD
Figure imgf000071_0001
墨 〔 化 物
■il
Figure imgf000072_0001
Me' Me 12.0. 6.0 Hz), 5.02 (2H, s). 7.14 (2H d , J =
1-96
O-0SAV 6S0/:12 εΗε
Figure imgf000073_0001
墨 〔
Figure imgf000074_0001
[表 22]
Figure imgf000075_0001
23]
Figure imgf000076_0001
[表 24]
Figure imgf000077_0001
[表 25]
Figure imgf000078_0001
[表 26]
Figure imgf000079_0001
[表 27]
Figure imgf000080_0001
[表 28]
Figure imgf000081_0001
[表 29]
Figure imgf000082_0001
[表 30]
Figure imgf000083_0001
[表 31]
Figure imgf000084_0001
[表 32]
Figure imgf000085_0001
[表 33]
Figure imgf000086_0001
[表 34]
Figure imgf000087_0001
[表 35]
Figure imgf000088_0001
[表 36]
Figure imgf000089_0001
試験例 1 インビトロ DP阻害活性
1)血小板の調製および cAMPアツセィ方法 予め 1Z9量の診断用 3. 8%クェン酸ナトリウムを添加したシリンジで健常者力も末 梢血を 30 mL採取し、 180 gで 10分間室温で遠心した後、上清を採取し Platelet
Rich Plasma (PRP)とした。得られた PRPを洗浄バッファーで 3回遠心洗浄した（ Washed Platelet (WP) )後、血小板をミクロセルカウンターでカウントした。 WPを 1 . 5xl08個/アツセィとなるようにプレートに添カ卩し、 3— isobutyl— 1— methylxant hin(lBMX;0. 5 mM)で 5分間処置した。化合物を添カ卩した 5分後に 100 nMの P GDを添加して反応を惹起した。 2分後に 1N塩酸を加えて反応を停止し、 12%トリト
2
ン X— 100で細胞を破壊した。上清中の cAMPは Homogeneous Trangient Flu orescence (HTRF)で測定した。
2)受容体結合アツセィ
調整した WPをホモジネートし、高速遠心にて膜画分を採取した.本発明化合物ま たは比較ィ匕合物 A(WO2003Z〇97598の No. IC— 73)をプレートに添カロし、 [¾] -PGDを加えた。その後、タンパク濃度 2 mgZmLの血小板膜をプレートに添カロ
2
して混和し、氷上で 2時間静置した。反応液をタンパク低吸着性フィルターに移した 後、セルノ、一べスターを用いて、洗浄液で 8回洗浄した。最終洗浄後、水分を十分に 取り除き、マイクロシンチをカ卩えてマイクロベータで [3H]を測定し DP阻害活性を調べ た。
cAMPアツセィにおける 50%DP阻害活性濃度 (IC50値)および受容体結合アツセ ィにおける Ki値を表 29に示した。
3)プロスタノイドァゴニストおよびアンタゴニストアッセィ
ヒト EP1、 EP2、 EP3、 EP4、 FP、 TPおよび IPをそれぞれ発現した HEK293細胞 を用いて、細胞内カルシウム流入または cAMP産生を指標に本発明化合物のァゴ- ストおよびアンタゴ-スト活性を検討した。 V、ずれの化合物も各プロスタノイドに対す るァゴ-スト活性は認められなかった。また、アンタゴ-スト活性 (IC50値）は、 WPで の cAMPにおける IC50値と比較し、いずれも 20倍以上の差が認められた.
[表 37] 化合物番号 I C 5 0 K i 化 物番 I C 5 0 K i ( n M) ( n M ) ( η Μ) { n M)
I - 3 1 . 3 1 . 3 I ■■■.····' 7 7 0. 6 2 0. 3 7
I 一 9 9 Q 4. 5 1 - 7 8 1 -
I — 1 0 1. 0 2. 5 1 - 7 9 0. 1 9 () . 9 1
I — I 4 0. 9 8 2. 1 I - 8 0 1 . 4
1 — 1 9 1. 3 4. 2 1 — 8 1 0. 8 6
1 - 2 3 1 , 9 1 - 8 6 1. 3
I 一 3 4 2. 3 3. 4 1 - 8 8 1， 2 2. 5
1 - 3 8 2. 0 4. 7 1 - 9 3 0. 5 0 0. 2 4
1 - 4 5 1. 5 1 9 1 - 9 6 0. 2 3 0. 2 1
1 - 5 9 1. 1 1 - 9 8 0. 9 7
1 - 6 0 0 - 7 3 3. 5 1 — 9 9 1. 9
I 一 6 5 0. 3 4 2. 3 I — 1 0 0 1 . 9
I — 6 6 1. 9 Ϊ — 1 0 1 0. 2 7 0. 2 1
1 6 7 1. 4 1 - 1 0 2 0. 5 6
1 — 7 2 2 , 2 I 一 1 0 3 0. 1 4 2 0
1 - 7 3 2. 0 1 - 1 0 4 1. 2 1 - 3
I 一 7 4 1 . 9 ί — 1 0 7 2. 3 S
1 - 7 5 1 . 7 0. 6 6 比蛟化合物 2 3
[化 22]
Figure imgf000091_0001
比較化含物 A
試験例 2 ラット OVA喘息モデルによる試験
0.1 mgZmL卵白アルブミン（OVA)および 1 mg水酸化アルミニウムゲルを Bro wn Norway (BN)ラットの腹腔に投与し、感作を行った。感作後 12、 19、 26およ び 33日目に l%OVA溶液を超音波ネブライザ一 (NE— U17)でエアロゾルィ匕し、こ れを曝露用チャンバ一に入れたラットに 30分間吸入曝露した。本発明化合物は、 4 回目の抗原曝露 1時間前より 1日 1回 10 mgZkgを 3曰間連続して経口投与した。 コントロール群は、本発明化合物のかわりに 0.5%メチルセルロースを投与した。
4回目の抗原曝露 3日後に、ペントバルビタール麻酔下（80 mg/kg, i. p. )でラッ 卜にアセチルコリン（3. 9、 7. 8、 15. 6、 31. 3、 62. 5、 125、 250および 500 μ &
/kg)を低用量から 5分間隔で順次頸部静脈に注射し、直後に生じる気道収縮反応 (insufflation pressureの増力！])を Konnzett&Rossler法を一部改変して測定し た。アセチルコリンの濃度反応曲線力 計算した曲線下面積 (AUC)力 コントロー ル群に対する気道過敏性亢進の抑制率を算出した。
気道過敏性の測定終了後、ラットの気管支肺胞を 5 mLの生理食塩水で 3回洗浄 し、洗浄液中の総細胞数を血球計算盤を用いて光学顕微鏡下でカウントし、コント口 ール群に対する炎症細胞浸潤の抑制率を算出した。さらに、気道洗浄液中のムチン をムチンバインディングレクチンであるジャカリンを用いて ELISA法にて測定し、コン トロール群に対する粘液分泌の抑制率を算出した。
それらの結果を表 38に示した。
[表 38]
Figure imgf000092_0001
試験例 3 モルモット鼻閉モデルによる試験
モルモットを用いる鼻腔抵抗の測定及び抗鼻閉作用の評価の方法を以下に示す。 1 %卵白アルブミン (OVA)溶液を超音波ネブライザ一でエアロゾルィ匕し、これをハー トレイ (Hartley)系雄性モルモットに 1週間隔で 2回、各 10分間吸入させて感作し、 その 7日後に抗原を暴露して反応を惹起した。ペントバルビタール（30 mgZkg、 i. p. )麻酔下にモルモットの気管を切開して鼻腔側と肺側にそれぞれ力-ユーレを装 着し、肺側には毎分 60回、 1回 4 mLの空気を送気する人工呼吸器を接続した。ガ ラミン（2 mgZkg、 i. v. )でモルモットの自発呼吸を停止させた後、鼻腔側の力-ュ ーレより人工呼吸器を用いて毎分 70回、 1回 4 mLの空気を鼻吻側に送り、この送 気に必要な空気圧を側枝に装着したトランスデューサーを介して測定し、鼻腔抵抗 の指標とした。抗原の暴露は 3%OVA溶液のエアロゾルを人工呼吸器と鼻腔力-ュ ーレの間に 3分間発生させることにより行った。本発明化合物は抗原暴露の 10分前 に静注した。成績は 0から 30分間の鼻腔抵抗を連続的に測定し、その 30分間の AU C (縦軸に鼻腔抵抗 (cmH 0)、横軸に時間 (0〜30分間)）を指標に、ビークルに対
2
する抑制率を求めた。
製剤例
以下に示す製剤例 1〜8は例示にすぎな 、ものであり、発明の範囲を何ら限定する ことを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その製薬上 許容される塩、又はそれらの水和物を意味する。
製剤例 1
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
用量
(mg/カプセノレ）
活性成分 250
デンプン（乾燥） 200
ステアリン酸マグネシウム
合計 460mg
製剤例 2
錠剤は次の成分を用 V、て製造する：
用量
(mg/錠剤)
活性成分 250
セルロース (微結晶） 400
二酸ィ匕ケィ素（ヒューム） 10
ステアリン酸 5_
合計 665mg
成分を混合し、圧縮して各重量 665mgの錠剤にする。
製剤例 3 エアロゾル溶液は次の成分を用いて製造する：
_
活性成分 0. 25
エタノーノレ 25. 75
プロペラント 22 (クロロジフルォロメタン） 74. 00
合計 100. 00
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント 22の一部にカ卩え、—30 °Cに冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、 残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
製剤例 4
活性成分 60mgを含む錠剤は次のように製造する：
活性成分 oOmg
デンプン 45mg
微結晶性セルロース d5mg
ポリビュルピロリドン (水中 10%溶液) 4mg
ナトリウムカルボキシメチルデンプン 4. 5mg
ステアリン酸マグネシウム 0. 5mg
滑石 lmg _
A斗
O B I 150mg
活性成分、デンプン、およびセルロースは No. 45メッシュ U. S.のふるいにかけて 、十分に混合する。ポリビュルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、つい で混合物を No. 14メッシュ U. S.ふるいに通す。このようにして得た顆粒を 50°Cで 乾燥して No. 18メッシュ U. S.ふるいに通す。あらかじめ No. 60メッシュ U. S.ふる いに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑 石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量 150mgの錠剤を得る。 製剤例 5
活性成分 80mgを含むカプセル剤は次のように製造する：
活性成分 80mg デンプン 59mg
微結晶性セルロース 59mg
ステアリン酸マグネシウム
A
O斗 B I 200mg
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、 No. 45メッシュ U. S.のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに 200mgずつ充填する。 製剤例 6
活性成分 225mgを含む坐剤は次のように製造する：
活性成分 225mg
飽和脂肪酸グリセリド 2000mg
合計 2225mg
活性成分を No. 60メッシュ U. S.のふるいに通し、あら力じめ必要最小限に加熱し て融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ 2gの型 に入れて冷却する。
製剤例 7
活性成分 50mgを含む懸濁剤は次のように製造する：
活性成分
ナトリウムカルボキシメチルセル口
シロップ
安息香酸溶液
香料
色素
精製水を加え合計
活性成分を No. 45メッシュ U. S.のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセル ロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料 を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする 製剤例 8 静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分 lOOmg
飽和脂肪酸グリセリド 1000ml
上記成分の溶液は通常、 1分間に lmlの速度で患者に静脈内投与される。
産業上の利用可能性
新規なインドール誘導体が DP受容体アンタゴニスト活性を有し、アレルギー疾患に 対し効果を示すことを見出した。

Claims

Figure imgf000097_0001
(式中、環 Aは芳香族炭素環又は芳香族複素環；
環 Bは 3〜8員の含窒素非芳香族複素環又は 3〜8員の含窒素芳香族複素環；
Figure imgf000097_0002
R4、及び R5はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換され ていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアル キ -ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケ- ル、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいアルケ -ルォキシ、置換されていてもよいアルキ-ルォキシ、置換されていてもよいシクロア ルキルォキシ、置換されていてもよいシクロアルケ-ルォキシ、メルカプト、置換され ていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていて もよいアルキ-ルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換されていて もよいアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ルォキシ、置換さ れて 、てもよ ヽシクロアルキルチオ、置換されて!、てもよ ヽシクロアルキルスルフィ- ル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいシクロア ルキルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいシクロアルケ-ルチオ、置換されて
V、てもよ ヽシクロアルケ-ルスルフィ -ル、置換されて 、てもよ ヽシクロアルケ-ルス ルホ -ル、置換されていてもよいシクロアルケ-ルスルホ -ルォキシ、置換されていて もよぃァミノ、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル、置換されて
V、てもよ 、アルケニルォキシカルボニル、置換されて!、てもよ!/、アルキニルォキシ力 ルポ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよいスルファモイル 、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリールォキ シ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていてもよいァリールスルフィエル、 置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ -ル、置換されて!、てもよ 、ァリールスルホ-ル ォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいへテロアリール ォキシ、置換されていてもよいへテロアリールチオ、置換されていてもよいへテロァリ 一ルスルフィ -ル、置換されていてもよいへテロアリールスルホ -ル、置換されていて もよ 、ヘテロァリールスルホニルォキシ、又は置換されて 、てもよ 、非芳香族複素環 基；
R6は C2— C6アルキルォキシ、置換された CI— C6アルキルォキシ、置換されてい てもよ 、C2— C6アルケ-ルォキシ、置換されて!、てもよ 、C2— C6アルキ-ルォキ シ、置換されていてもよい C3— C6シクロアルキルォキシ、置換されていてもよい C3 C6シクロアルケ-ルォキシ、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されてい てもよいへテロァリールォキシ、 C2— C6アルキルチオ、置換された C1— C6アルキ ルチオ、置換されていてもよい C2— C6アルケ-ルチオ、置換されていてもよい C2— C6アルキ-ルチオ、置換されていてもよい C3— C6シクロァルキルチオ、置換されて いてもよい C3— C6シクロアルケ-ルチオ、置換されていてもよいァリールチオ、又は 置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールチオ；
R7はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケ-ル、ヒドロキシ、置換されていても よいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ-ルォキシ、置換されていてもよい アルキ -ルォキシ、置換されていてもよいシクロアルキルォキシ、置換されていてもよ ぃシクロアルケ-ルォキシ、メルカプト、置換されていてもよいアルキルチオ、置換さ れていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ、置換されて いてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換さ れて 、てもよ 、アルキルスルホ -ルォキシ、置換されて!、てもよ ヽシクロアルキルチ ォ、置換されていてもよいシクロアルキルスルフィエル、置換されていてもよいシクロア ルキルスルホ -ル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホ -ルォキシ、置換され て 、てもよ ヽシクロアルケ-ルチオ、置換されて 、てもよ ヽシクロアルケ-ルスルフィ -ル、置換されていてもよいシクロアルケ-ルスルホ -ル、置換されていてもよいシク ロアルケ-ルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミ入ァシル、置換されてい てもよ 、アルキルォキシカルボニル、置換されて!、てもよ 、アルケニルォキシカルボ -ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよい力 ルバモイル、置換されていてもよいスルファモイル、シァ入ニトロ、置換されていても よいァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリール チォ、置換されていてもよいァリールスルフィエル、置換されていてもよいァリールス ルホ -ル、置換されていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへ テロアリール、置換されていてもよいへテロアリールォキシ、置換されていてもよいへ テロアリールチオ、置換されていてもよいへテロアリールスルフィエル、置換されてい てもよ 、ヘテロァリールスルホ -ル、置換されて ヽてもよ 、ヘテロァリールスルホ-ル ォキシ、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基；
R8はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、ォキソ、置換されていてもよい ァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族 複素環基；
R9はカルボキシ、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル、置換されてい てもよい力ルバモイル、又はカルボキシ等価体；
Mはカルボニル又はスルホニル；
Yは単結合、ヘテロ原子が 1〜2個介在して 、てもよ 、置換されて 、てもよ 、アルキ レン、酸素原子、硫黄原子、又は— N (R1C>) -；
及び L3はそれぞれ独立して、単結合、ヘテロ原子が 1〜2個介在していて もよ 、置換されて 、てもよ 、アルキレン、ヘテロ原子が 1〜2個介在して!/、てもよ!/、置 換されて!/、てもよ!/、ァルケ-レン、ヘテロ原子が 1〜2個介在して!/、てもよ!/、置換され ていてもよいアルキ-レン、又は— N R11) -；
R1C)及び R11はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換 されていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよ ぃシクロアルキル、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていても よいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置換されていてもよい非芳 香族複素環基；
nは 0、 1、又は 2 ;及び
qは 0、 1、 2、又は 3 ;
ただし、
Figure imgf000100_0001
及び R5がすべて水素原子の場合は、 R9は置換されていても よい力ルバモイルではない)で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれ らの水和物。
一般式 (Π) :
[化 2]
Figure imgf000100_0002
(式中、環 Cは式:
[化 3]
Figure imgf000100_0003
で表わされる環；
Figure imgf000100_0004
R4、及び R5はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換され ていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアル キ -ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケ- ル、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいアルケ -ルォキシ、置換されていてもよいアルキ-ルォキシ、置換されていてもよいシクロア ルキルォキシ、置換されていてもよいシクロアルケ-ルォキシ、メルカプト、置換され ていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていて もよいアルキ-ルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換されていて もよいアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ルォキシ、置換さ れて 、てもよ ヽシクロアルキルチオ、置換されて!、てもよ ヽシクロアルキルスルフィ- ル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいシクロア ルキルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいシクロアルケ-ルチオ、置換されて
V、てもよ ヽシクロアルケ-ルスルフィ -ル、置換されて 、てもよ ヽシクロアルケ-ルス ルホ -ル、置換されていてもよいシクロアルケ-ルスルホ -ルォキシ、置換されていて もよぃァミノ、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル、置換されて
V、てもよ 、アルケニルォキシカルボニル、置換されて!、てもよ!/、アルキニルォキシ力 ルポ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよいスルファモイル 、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリールォキ シ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていてもよいァリールスルフィエル、 置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ -ル、置換されて!、てもよ 、ァリールスルホ-ル ォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいへテロアリール ォキシ、置換されていてもよいへテロアリールチオ、置換されていてもよいへテロァリ 一ルスルフィ -ル、置換されていてもよいへテロアリールスルホ -ル、置換されていて もよ 、ヘテロァリールスルホニルォキシ、又は置換されて 、てもよ 、非芳香族複素環 基；
R12は C2— C6アルキルォキシ、置換された C1 C6アルキルォキシ、置換されて
V、てもよ ヽ C2— C6アルケ-ルォキシ、置換されて!、てもよ ヽ C2— C6アルキ-ルォ キシ、置換されていてもよい C3— C6シクロアルキルォキシ、置換されていてもよいァ リールォキシ、置換されていてもよいへテロアリールォキシ、 C2— C6アルキルチオ、 置換された C 1 - C6アルキルチオ、置換されて!、てもよ ヽ C2— C6アルケ-ルチオ、 置換されて 、てもよ 、C2— C6アルキ-ルチオ、置換されて!、てもよ 、C3— C6シク ロアルキルチオ、置換されていてもよいァリールチオ、又は置換されていてもよいへ テロアリールチオ；
R13はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアミ入ァシル、置換されていても よいアルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されてい てもよぃスルファモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置換されて いてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、又は置 換されて ヽてもよ!/ヽ非芳香族複素環基；
R14はそれぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアル ケ -ル、置換されていてもよいアルキ -ル、ォキソ、置換されていてもよいァリール、 置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール、又は置換されて 、てもよ 、非芳香族複素環基
Mはカルボニル又はスルホニル；
Y及び L4はそれぞれ独立して、単結合又はへテロ原子が 1〜2個介在していてもよ
V、置換されて 、てもよ 、アルキレン；
Zは CH、じ（1^13)、又は？^；
nは 0、 1、又は 2 ;及び
qは 0、 1、 2、又は 3)で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水 和物。
[3] Mがスルホ-ルである請求項 2記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれ らの水和物。
[4] R12が C2— C6アルキルォキシ、置換された CI—C6アルキルォキシ、 C2— C6アル キルチオ、又は置換された C1 C6アルキルチオである請求項 2記載の化合物、そ の製薬上許容される塩、又はそれらの水和物。
[5] R3が水素原子、ハロゲン原子、置換されて!、てもよ 、アルキル、置換されて!、てもよ ぃシクロアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいアミ 入置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよいァリール、置換されて
V、てもよ 、ヘテロァリール、又は置換されて 、てもよ 、非芳香族複素環基である請求 項 2記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物。
[6] R13がハロゲン原子、置換されて!、てもよ 、アルキル、又は置換されて 、てもよ 、アル キルォキシであり、 qが 0又は 1である請求項 2記載の化合物、その製薬上許容される 塩、又はそれらの水和物。
[7] 環 Cが式：
[化 4]
Figure imgf000103_0001
である請求項 2記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物。
[8] Yが単結合であり、 nが 0である請求項 2記載の化合物、その製薬上許容される塩、又 はそれらの水和物。
[9] L4が置換されて!、てもよ!/、C1 C6アルキレンである請求項 2〜8の!、ずれかに記載 の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物。
[10] 請求項 1〜9のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの 水和物を有効成分として含有する医薬組成物。
[11] DP受容体拮抗剤である請求項 10記載の医薬組成物。
[12] アレルギー疾患治療剤である請求項 10記載の医薬組成物。
[13] アレルギー疾患治療剤が喘息治療剤である請求項 12記載の医薬組成物。
[14] 請求項 1〜9のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの 水和物を投与することを特徴とする DP受容体に関連する疾患の治療方法。
[15] DP受容体に関連する疾患が喘息である請求項 14記載の治療方法。
[16] DP受容体に関連する疾患の治療剤を製造するための請求項 1〜9のいずれかに記 載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物の使用。
[17] DP受容体に関連する疾患が喘息である請求項 16記載の化合物、その製薬上許容 される塩、又はそれらの水和物の使用。
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