WO2007010965A1 - Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するアザインドール酸誘導体 - Google Patents

Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するアザインドール酸誘導体 Download PDF

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WO2007010965A1
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Akira Kugimiya
Itsuo Makino
Naohiro Onodera
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Shionogi & Co., Ltd.
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Definitions

  • the present invention relates to an azaindole derivative having DP receptor antagonist activity and a pharmaceutical use thereof.
  • Prostaglandin D is produced from arachidonic acid via PGG and PGH
  • Non-Patent Document 1 describes that it is involved in sleep, hormone secretion, etc. in the central nervous system, and is involved in platelet aggregation inhibitory action, bronchial smooth muscle contraction, vasodilation or contraction in the periphery. Has been.
  • PGD platelet aggregation inhibitory action
  • Patent Documents 1 to 9 disclose indole derivatives having DP receptor antagonist activity
  • Patent Documents 10 to 21 disclose indole derivatives having CRTH2 receptor antagonist activity.
  • Patent Document 22 discloses an indole derivative having a noradrenaline reuptake inhibitory activity.
  • Patent Document 1 International Publication No. 2005Z056527 Pamphlet
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 2004Z111047
  • Patent Document 3 International Publication No. 2004Z103970 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. 2004Z039807 Pamphlet
  • Patent Document 5 Pamphlet of International Publication No. 2003Z062200
  • Patent Document 6 International Publication No. 2002Z094830 Pamphlet
  • Patent Document 7 International Publication No.2001Z079169 Pamphlet
  • Patent Document 8 International Publication No.2003Z022814 Pamphlet
  • Patent Document 9 International Publication No.2003Z022813 Pamphlet
  • Patent Document 10 International Publication No. 2003Z097598 Pamphlet
  • Patent Document 11 Pamphlet of International Publication No. 2003Z097042
  • Patent Document 12 International Publication No. 2005Z019171 Pamphlet
  • Patent Document 13 Pamphlet of International Publication No. 2004Z106302
  • Patent Document 14 International Publication No. 2004Z007451 Pamphlet
  • Patent Document 15 Pamphlet of International Publication No. 2003Z101981
  • Patent Document 16 International Publication No.2003Z101961 Pamphlet
  • Patent Document 17 International Publication No.2003Z066047 Pamphlet
  • Patent Document 18 Pamphlet of International Publication No. 2005Z040112
  • Patent Document 19 International Publication No. 2005Z040114 Pamphlet
  • Patent Document 20 Pamphlet of International Publication No. 2005Z044260
  • Patent Document 21 British Patent Application Publication No. 2407318 Pamphlet
  • Patent Document 22 International Publication No. 2005Z019208 Pamphlet
  • Non-patent document 1 Pharmacological review (Pharmacol. Rev.) 1994, 46, p. 205-229
  • a novel compound having DP receptor antagonist activity and a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient are provided.
  • the pharmaceutical composition is useful as a therapeutic agent for allergic diseases.
  • ring A is an aromatic carbocycle or aromatic heterocycle
  • Ring B is a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring or a 3- to 8-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring;
  • R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, or a substituted Optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyl, hydroxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkoxy, optionally substituted alkyloxy, substituted Cycloalkyloxy which may be substituted, Cycloalkoxy which may be substituted, Mercapto, Alkylthio which may be substituted, Alkylthio which may be substituted, Alkylthio which may be substituted, Alkylthio which may be substituted, Good alkylsulfur, optionally substituted alkylsulfol, optionally substituted alkylsulfol X, substituted, may be cycloalkylthio, substituted !, may be cycloalkylsulfuryl, optionally substituted cyclo
  • V may be cycloalkenylsulfuryl, substituted, may be cycloalkenylsulfol, may be substituted cycloalkenylsulfo-loxy, may be substituted amino, isacyl, Optionally substituted alkyloxycarbol, substituted
  • V may, alkenyloxycarbonyl, substituted !, may! /, Alkynyloxy force Lol, optionally substituted rubamoyl, optionally substituted sulfamoyl, substituted nitro, optionally substituted allyl, optionally substituted allyloxy, optionally substituted allylthio,
  • arylaryl substituted, optionally, arylsulfol, substituted !, mayylaryloxyl, optionally substituted heteroaryl, substituted May be substituted heteroaryloxy, optionally substituted heteroarylthio, optionally substituted heterosulfuryl, optionally substituted heteroarylsulfol, may be substituted, Heteroarylsulfonyloxy, or a substituted, non-aromatic heterocyclic group;
  • R 6 is a hydrogen atom, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, optionally substituted !, C2-C6 alkoxy, substituted !, or C2-C6 alkyloxy, substituted C3-C6 cycloalkyloxy, substituted !, C3-C6 cycloalkoxy, optionally substituted aryloxy, optionally substituted heteroaryloxy
  • Each R 7 independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, a substituted Optionally substituted cycloalkyl, hydroxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted cycloalkyloxy, Optionally substituted cycloalkoxy, mercapto, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylsulfo.
  • Fiel optionally substituted alkylsulfol, substituted, optionally alkylsulfuroxy, substituted! It is good ⁇ cycloalkyl Ji O, optionally substituted cycloalkyl sulfides El, optionally substituted Shikuroa Alkylsulfol, optionally substituted cycloalkylsulfoloxy, substituted, optionally cycloalkenylthio, substituted, optionally cycloalkenylsulfuryl, optionally substituted cycloalkenyl Rulsulfol, optionally substituted cycloalkenylsulfuroxy, optionally substituted amidyl, optionally substituted, alkyloxycarbonyl, substituted !, may, alkenyl Xycarbol, optionally substituted alkyloxycarbol, optionally substituted rubamoyl, optionally substituted sulfamoyl, nitro-substituted nitro, optionally substituted ary
  • R 8 each independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl or a substituted Optionally substituted alkyloxy, oxo, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or optionally substituted non-aromatic heterocyclic group;
  • R 9 is carboxy, an optionally substituted alkyloxycarbol, an optionally substituted rubamoyl, or a carboxy equivalent;
  • M is carbonyl or sulfonyl
  • Y may be a single bond or 1 to 2 heteroatoms, may be substituted, may be an alkylene, an oxygen atom, a sulfur atom, or —N (R 1C> ) ⁇ ;
  • L 3 are each independently a single bond or 1 to 2 heteroatoms may be present or substituted, or 1 to 2 alkylene or heteroatoms are present! / Moyo! /, Substituted! /, Mayo! /, Alkenylene, 1 to 2 heteroatoms intervening! /, Mayo! /, Optionally substituted alkylene Or — NR 11 )-;
  • R 1 () and R 11 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, or an optionally substituted.
  • n 0, 1, or 2;
  • q is a compound represented by 0, 1, 2, or 3), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • R 6 is substituted !, may! /, C1-C6 alkyloxy, substituted !, C1-C6 alkylthio, optionally substituted C3-C6 cycloalkyloxy, substituted Optionally substituted C3-C6 cycloalkylthio, optionally substituted aryloxy, or optionally substituted aryloxy 1) to 5) !, a compound according to any of the above, a pharmaceutical thereof Top acceptable salts, or hydrates thereof,
  • the ring A is a benzene ring or a pyridine ring, the compound according to any one of 1) to 6), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, or a substituted
  • V may be allyl, 1) to 7) any one of the compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof, or hydrates thereof,
  • R 9 is carboxy, and L 3 is substituted with 1 to 2 heteroatoms, and is alkylene, or 1) to 9).
  • M is sulfo 1)-: a compound according to any one of LO), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • a ring represented by,, or;
  • R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, or a substituted Optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyl, hydroxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkoxy, optionally substituted alkyloxy, substituted Cycloalkyloxy which may be substituted, Cycloalkoxy which may be substituted, Mercapto, Alkylthio which may be substituted, Alkylthio which may be substituted, Alkylthio which may be substituted, Alkylthio which may be substituted, Good alkylsulfur, optionally substituted alkylsulfol, optionally substituted alkylsulfol X, substituted, may be cycloalkylthio, substituted !, may be cycloalkylsulfuryl, optionally substituted cyclo
  • V may be cycloalkenylsulfuryl, substituted, may be cycloalkenylsulfol, may be substituted cycloalkenylsulfo-loxy, may be substituted amino, isacyl, Optionally substituted alkyloxycarbol, substituted
  • V may be alkenyloxycarbonyl, substituted !, may! /, Alkynyloxy group, optionally substituted rubamoyl, optionally substituted sulfamoyl, sheared nitro
  • R 12 may be substituted, C 1-C6 alkyloxy, substituted !, C2-C6 alkyloxy, optionally substituted C2-C6 alkyloxy, substituted CI—C6 alkylthio, optionally substituted C2—C6 alkylthio, optionally substituted C2—C6 alkylthio, optionally substituted C3—C6 cycloalkyloxy, substituted C3-C6 cycloalkylalkylthio, which may be substituted! , May, allyloxy, or substituted, allylothio;
  • R 13 each independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted amiacyl, or an optionally substituted alkyloxycarbon. , Optionally substituted rubamoyl, optionally substituted sulfamoyl, cyano-substituted nitro, optionally substituted aryl, optionally substituted arylsulfo-loxy, optionally substituted heteroaryl, Or may be substituted! / ⁇ non-aromatic heterocyclic group;
  • R 14 each independently represents an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an oxo, an optionally substituted aryl, or a substituted , May, heteroaryl, or substituted, may be a non-aromatic heterocyclic group
  • M is carbonyl or sulfonyl
  • Y and L 4 are each independently a single bond or 1 to 2 heteroatoms, V, substituted or alkylene;
  • Z is CH, Ji (1 ⁇ 13 ), or? ⁇ ;
  • n 0, 1, or 2;
  • q is a compound represented by 0, 1, 2, or 3), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or water thereof.
  • R 2 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted alkyl, the compound according to 13) or 16), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or their Hydrate,
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyloxy, an optionally substituted amide-substituted carbamoyl, an optionally substituted
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyloxy, an optionally substituted amide-substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, or a substituted
  • R 12 is substituted !, may! /, C1-C6 alkyl is also substituted !, may! /, C1-C6 alkylthio is 13) -20)
  • Y is a single bond or substituted and may be alkylene 13) to 24), a compound according to any one of the above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • L 4 is substituted !, may! / Is alkylene 13) to 25) !, a compound according to any one, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof ,
  • R 1, R 2, and R each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyloxy, an optionally substituted alkylthio, or an optionally substituted alkyl.
  • R 17 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, or an optionally substituted cycloalkyl.
  • Arylsulfol optionally substituted aryloxyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroaryloxy, optionally substituted heteroarylthio, Heteroaryl sulfiel optionally substituted, optionally substituted heteroaryl sulfol, optionally substituted, heteroaryl sulfoloxy, or optionally substituted An aromatic heterocyclic group;
  • R 19 may be substituted, C 1-C6 alkyloxy, substituted !, C2-C6 alkoxy, optionally substituted C2-C6 alkyloxy, substituted V C1—C6 alkylthio, substituted !, C2—C6 alkylthio, substituted, C2—C6 alkylthio, substituted! , C3-C6 cycloalkyloxy, optionally substituted C3-C6 cycloalkylthio, substituted V, optionally, aryloxy, or substituted !, may! /, Arylthio;
  • R 2 each independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted amiacyl, an optionally substituted alkyloxycarbo- , Optionally substituted rubamoyl, optionally substituted sulfamoyl, nitro-substituted nitro, optionally substituted aryl, optionally substituted arylsulfo-loxy, optionally substituted heteroaryl Or may be substituted!
  • Each R independently represents an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an oxo, an optionally substituted aryl, a substituted, Or heteroaryl or substituted or non-aromatic heterocyclic group
  • M is carbonyl or sulfonyl
  • Z is CH, C (R 2C> ), or N;
  • n 0, 1, or 2;
  • q is a compound represented by 0, 1, 2, or 3), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • R 17 is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyloxy, an optionally substituted amide-substituted carbamoyl, an optionally substituted 27) a compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a water thereof, which is a good aryl, an optionally substituted heteroaryl, or a substituted / non-aromatic heterocyclic group.
  • R 17 is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyloxy, an optionally substituted amide-substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, or a substituted
  • R 19 is substituted !, may! /, C1-C6 alkyl is also substituted !, may! /, C1-C6 alkylthio is 27) -30)
  • Ring D is the formula:
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of 1) to 35), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient,
  • composition according to 38), wherein the therapeutic agent for allergic diseases is a therapeutic agent for asthma.
  • a method for treating a disease associated with a DP receptor comprising administering the compound according to any one of 1) to 35), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • R 24 represents an optionally substituted alkyloxy, an optionally substituted alkylthio, an optionally substituted rubamoyl, or an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group), a pharmaceutical thereof, Top acceptable salts, or hydrates thereof,
  • the present invention also includes the following inventions.
  • ring A2 is an aromatic carbocycle or aromatic heterocycle
  • Ring B2 is a 3- to 8-membered nitrogen-containing heterocycle containing only a nitrogen atom as a heteroatom;
  • Formula: One X 5 X 6 —
  • R 23 ⁇ R 23b , R 23 and R 23d are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl or an optionally substituted alkyl.
  • R 24 is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an acyl, or a substituted! , May, ally, or replaced, hetole,
  • R 25 is a hydrogen atom, optionally substituted C1 C6 alkyloxy, optionally substituted !, C2—C6 alkyloxy, substituted !, or C2—C6 alkyloxy, substituted C3-C6 cycloalkyloxy, substituted !, C3-C6 cycloalkylmethyloxy, optionally substituted aryloxy, optionally substituted heteroaryl C1, C6 alkylthio, optionally substituted, optionally, C2-C6 alkylthio, substituted !, or C2-C6 alkylthio, optionally substituted Good C3—C6 cycloalkylthio, optionally substituted C3 C6 cycloalkylmethylthio, optionally substituted arylthio, or substituted! , But, heteroaryno recio;
  • R 26 each independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, a substituted Optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylthio, substituted Alkylthio, optionally substituted alkylsulfier, optionally substituted alkylsulfol, optionally substituted alkylsulfo-loxy, optionally substituted amino, acyl, substituted Optionally substituted alkyloxycarbol, optionally substituted Luke-Luxoxycarbol, optionally substituted alkoxyloxyball, optionally substituted rubamoyl, nitro-substituted nitro, optionally substituted aryl, optionally substituted aryloxy, substituted Optionally substituted arylthiol, optionally substituted ary
  • Each R 27 is independently C1-C4 alkyl
  • R 28 is a hydrogen atom, a halogen atom or C1 C4 alkyl
  • Yb is a single bond or substituted !, may! /, C1-C2 alkylene
  • nb 0, 1 or 2;
  • qb is a compound represented by 0, 1, or 2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • Ring B2 is the formula: [Chemical 10]
  • Ring A2 is a benzene ring
  • R 25 is C2-C4 alkyloxy, C1-C4 alkyloxy substituted with a halogen atom, C2-C4 alkylthio, C1-C4 alkylthio substituted with a halogen atom, C3-C4 cyclo (1) to (8) which are alkyloxy, C3-C4 cycloalkylmethyloxy, or substituted, which may be substituted, the compound described in any one of the above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, Or their hydrates,
  • R 23 ⁇ R 23b , R 23 and R 23d are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl or an optionally substituted alkyl.
  • R 29 is C2-C4 alkyloxy, C1 C4 alkyloxy substituted with halogen, C2-C4 alkylthio, C1-C4 alkylthio substituted with halogen atom, C3-C4 cycloalkyloxy, C3-C4 cycloalkylmethyloxy Or optionally substituted phenoxy;
  • R 3 ° each independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted amiacyl, an optionally substituted alkyloxycarbo- , Optionally substituted rubamoyl, sheared nitro, optionally substituted aryl, optionally substituted aryl sulfo-loxy, Substituted, heteroaryl, or substituted, non-aromatic heterocyclic group;
  • Yb may be a single bond or substituted and may be C1 C2 alkylene
  • qb is a compound represented by 0, 1, or 2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • R 31 and z are each independently a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted group.
  • R 33 represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, or an optionally substituted alkyloxy.
  • R 34 is C2-C4 alkyloxy, C1-C4 alkylthio substituted with halogen, C2-C4 alkylthio, C1-C4 alkylthio substituted with halogen atom, C3-C4 cycloalkyloxy, C3-C4 cycloalkylmethyloxy Or optionally substituted phenoxy;
  • R 35 each independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted amidyl, or an optionally substituted A good alkyloxycarbol, an optionally substituted rubamoyl, a nitro nitro, an optionally substituted aryl, an optionally substituted aryl-sulfoxy, a substituted or a heteroaryl, Or a substituted, non-aromatic heterocyclic group; and
  • qb is a compound represented by 0, 1, or 2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • R 33 is a halogen atom, an optionally substituted alkyloxy, an optionally substituted amino, an optionally substituted aryl, or an optionally substituted heteroaryl (16) or (17 ) Or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
  • Ring D2 is the formula:
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (19), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient,
  • the present invention also includes the following inventions.
  • ring A1 is an aromatic carbocycle or aromatic heterocycle
  • Ring B1 is a 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocycle containing only one nitrogen atom as a heteroatom;
  • R a , And R d each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, or an optionally substituted cyclo.
  • R e is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an acyl, or a substituted! , May, ally, or replaced, hetole,
  • R f is a hydrogen atom, optionally substituted C1 C6 alkyloxy, optionally substituted, C2—C6 alkoxy, substituted !, or C2—C6 alkyloxy, substituted C3-C6 cycloalkyloxy, substituted !, C3-C6 cycloalkylmethyloxy, optionally substituted aryloxy, optionally substituted heteroaryl C1, C6 alkylthio, optionally substituted, optionally, C2-C6 alkylthio, substituted !, or C2-C6 alkylthio, optionally substituted Good C3—C6 cycloalkylthio, optionally substituted C3 C6 cycloalkylmethylthio, optionally substituted arylthio, or substituted! , But, heteroaryno recio;
  • Heteroaryloxy, substituted ! may heteroarylthio, optionally substituted heteroarylsulfier, optionally substituted Heteroarylsulfol, optionally substituted heteroarylsulfoloxy, or optionally substituted! / ⁇ non-aromatic heterocyclic group;
  • Each R h is independently C1-C4 alkyl
  • R j is a hydrogen atom, a halogen atom or C1 C4 alkyl
  • Ya is a single bond or substituted !, may! /, C1-C2 alkylene;
  • na 0, 1 or 2;
  • qa is a compound represented by 0, 1, or 2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • [7] Ya is a single bond [1] to [6], a compound according to any one of the above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • Ring B1 is the formula:
  • Ring A1 is a benzene ring
  • R f is C2—C4 alkyloxy, C1—C4 alkyloxy substituted with a halogen atom, C2—C4 alkylthio, C 1 C4 alkylthio substituted with a halogen atom, C3—C4
  • R a , And R d each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, or an optionally substituted cyclo.
  • R j is C2-C4 alkyloxy, C1-C4 alkyloxy substituted with halogen, C2-C4 alkylthio, C1 C4 alkylthio substituted with halogen atom, C3-C4 cycloalkyloxy, C3-C4 cycloalkylmethyloxy , Or optionally substituted phenoxy;
  • R k each independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted amiacyl, or an optionally substituted alkyloxycarbon.
  • Ya may be a single bond or substituted, C 1 C2 alkylene;
  • qa is a compound represented by 0, 1, or 2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • R j is C2- C4 Arukiruokishi, C1 C4 Arukiruokishi substituted with halogen, C2- C4 alkylthio, or according to any one of a which has been C1- C4 alkylthio substituted by halogen atoms [10] - [14] A pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [15], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient,
  • Treatment of a disease related to DP receptor comprising administering the compound according to any one of [1] to [15], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • the treatment method according to [19], wherein the disease associated with the DP receptor is asthma.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom are preferable.
  • hetero atom means an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom.
  • alkyl includes a linear or branched monovalent hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms.
  • C1-C6 alkyl is used. More preferably, CI—C4 alkyl is used.
  • a carbon number when a carbon number is specified, it means “alkyl” having a carbon number within the range of the number.
  • alkenyl refers to a linear or branched monovalent hydrocarbon group having 2 to 8 carbon atoms and having one or more double bonds. Include. Examples include bulle, arninore, 1-probe, 2-buture, 2-pentale, 2-hexel, 2-heptule, 2-octatur, and the like. Preferably, C2—C6 alkane is mentioned. More preferred is C2-C4 alkenyl.
  • alkynyl includes straight or branched monovalent hydrocarbon groups having 2 to 8 carbon atoms and having one or more triple bonds. To do. For example, ethininore, 1-propininole, 2-propininole, 2-butininole, 2-pentinole, 2-hexyl, 2-heptul, 2-octyl and the like can be mentioned. Preferably, C2-C6 alkyl is used. More preferred is C2-C4 alkyl.
  • cycloalkyl includes cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Preferably, C3-C6 cycloalkyl is used.
  • cycloalkenyl includes cycloalkenyl having 3 to 8 carbon atoms. Examples include cycloprobe, cyclobuture, cyclopentane, cyclohexene, cycloheptyl, and cyclootatur. Preferably C3— C6 And cycloalkenyl.
  • alkyloxy includes a group in which one “alkyl” is substituted on an oxygen atom.
  • C1-C6 alkyloxy is used. More preferred is CI—C4 alkyloxy.
  • a carbon number when a carbon number is specified, it means “alkyloxy” having a carbon number within that range.
  • alkenyloxy includes a group in which one of the above “alkenyl” is substituted on an oxygen atom. Examples thereof include vinyloxy, aryloxy, 1-propyloxy, 2-butenyloxy, 2-pentenyloxy, 2-hexenyloxy, 2-heptenyloxy, 2-octaturoxy and the like.
  • C2-C6 alkoxy is used. More preferably, C2-C4 alkoxy is used.
  • a carbon number when a carbon number is specified, it means “alkenyloxy” having a carbon number within the range.
  • alkynyloxy means a group in which one “alkynyl” is substituted on an oxygen atom. Is included.
  • Examples include ethuroxy, 1-propoxy, 2-propynyloxy, 2-butynyloxy, 2-pentynyloxy, 2-hexynyloxy, 2-heptyl-oxy, 2-octyloxy and the like.
  • C2-C6 alkyloxy is used. More preferred is C2-C4 alkyloxy.
  • a carbon number when a carbon number is specified, it means “alkynyloxy” having a carbon number within that range.
  • cycloalkyloxy includes a group in which one “cycloalkyl” is substituted on an oxygen atom. Examples thereof include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, and cyclooctyloxy. Preferably, C3-C6 cycloalkyloxy is used. Especially carbon When a number is specified, it means “cycloalkyloxy” having a number of carbons in that number range.
  • cycloalkoxy includes a group in which one oxygen atom is substituted on the above-mentioned “cycloalkenyl”.
  • cycloprobeoxy, cyclobutyroxy, cyclopentenore oxy, cyclohexenole oxy, cycloheptenole oxy, and cyclo otaturoxy Preferably, C3-C6 cycloalkoxy is used.
  • a carbon number when a carbon number is specified, it means “cycloalkenyloxy” having a carbon number within the range of the number.
  • alkylthio includes a group in which one “alkyl” is substituted on a sulfur atom.
  • C1-C6 alkylthio is used. More preferred is C1-C4 alkylthio.
  • a carbon number when a carbon number is specified, it means “alkylthio” having a carbon number within that
  • alkenylthio includes a group obtained by substituting one of the above “alkyl” on a sulfur atom.
  • alkenylthio includes a group obtained by substituting one of the above “alkyl” on a sulfur atom.
  • C2-C6 alkenylthio is used. More preferred is C2-C4 alkenylthio.
  • alkynylthio includes a group in which one “alkynyl” is substituted on a sulfur atom. Examples include ethynylthio, 1-propylthio, 2-propylthio, 2-butynylthio, 2-pentynylthio, 2-hexylthio, 2-heptynylthio, 2-octylthio and the like. Preferably, C2-C6 alkylthio is used. More preferred is C2-C4 alkylthio. It means “alkynylthio” having a carbon number within that range.
  • alkylsulfier includes a group in which one of the above “alkyl” is substituted on sulfiel.
  • alkylsulfol includes a group in which one of the above “alkyl” is substituted on the sulfol.
  • alkylsulfoxy includes a group in which one “alkylsulfol” is substituted on an oxygen atom.
  • C1-C6 alkylsulfol is used. More preferably, C1-C4 alkylsulfol is used.
  • cycloalkylthio includes a group in which one “cycloalkyl” is substituted on a sulfur atom. Examples thereof include cyclopropylthio, cycloptylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio, cycloheptylthio, and cyclooctylthio.
  • C3-C6 cycloalkylalkylthio is used. When a carbon number is specified, it means “cycloalkylthio” having a carbon number within the range.
  • cycloalkylsulfiel includes a group in which one of the above “cycloalkyl” is substituted on sulfiel.
  • examples thereof include cyclopropyl sulfiel, cyclobutyl urenore nore, cyclopentenoles norefi nore, cyclohexenoles norefi nore, cycloheptyl sulfil and cyclooctyl sulfil.
  • a C3-C6 alkyl sulfiel is used.
  • cycloalkylsulfol includes a group in which one of the above “cycloalkyl” is substituted on the sulfol.
  • examples thereof include cyclopropylsulfol, cycloptylsulfononole, cyclopentinolesnorehoninole, cyclohexenoresnorehoninole, cycloheptinolesnolenonyl, and cyclooctylsulfol.
  • C3-C6 cycloalkylsulfol is used.
  • cycloalkylsulfoloxy includes a group in which one “cycloalkylsulfol” is substituted on an oxygen atom.
  • cyclopropylsulfoloxy, cycloptylsulfonyloxy, cyclopentylsulfonyloxy, cyclohexenolesnorephoninoreoxy, cycloheptinoresnorenoninoreoxy, cyclootatinenolesnorenoninoreoxy Can be mentioned.
  • C3-C6 cycloalkylsulfol is used.
  • cycloalkenylthio includes a group in which one “cycloalkenyl” is substituted on a sulfur atom.
  • cyclopropylthio, cyclobutenylthio, cyclopentenoreio, cyclohexenoreio, cycloheptenoreio and cyclooctethio Preferably, C3-C6 cycloalkoxy is used.
  • a carbon number when a carbon number is specified, it means “cycloalkenylthio” having a carbon number within the range of the number.
  • cycloalkenylsulfier includes a group in which one of the above “cycloalkenyl” is substituted on sulfiel.
  • cyclopropylsulfuryl cyclo Examples include buteninores norefininole, cyclopentenolesno refininore, cyclohexenores norefininore, cycloheptylsulfil, cyclooctenylsulfil.
  • C3-C6 cycloalkenylsulfier is mentioned.
  • cycloalkenyl sulfol includes a group in which one of the above-mentioned “cycloalkenyl” is substituted on the sulfol.
  • C3-C6 cycloalkenylsulfol is used.
  • cycloalkenylsulfoxy includes a group in which one “cycloalkenylsulfol” is substituted on an oxygen atom.
  • C3-C6 cycloalkenyl sulfo-oxy is used.
  • alkyloxycarbol includes a group in which the above “alkyloxy” is substituted on a carbocycle. Examples thereof include methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl, and the like.
  • C1-C4 alkyloxycarbol is used. Particularly preferred is CI-C2 alkyloxycarbol.
  • alkoxycarboxyl includes a group obtained by substituting one above-mentioned “alkoxyl” on a carbocycle.
  • vinyloxycarbon, allyloxycanoporonole, 1-propeninorexanoreboninole, 2-buteninoreoxycanoleboninole, 2-pentoxycarboxyl and the like can be mentioned.
  • C2-C4 alkoxy is used.
  • alkyloxycarbol includes a group obtained by substituting one above-mentioned “alkyloxy” with a carbocycle.
  • alkyloxy ethynyloxycarbonyl, 1-propynyloxycarbonyl, 2-propynyloxycarbonyl, 2-butoxyl Bonyl, 2-pentyloxycarboxylic and the like.
  • a C2-C4 alkyl carboxy ball is used.
  • acyl refers to an alkyl carbonate whose alkyl moiety is the aforementioned “alkyl”, an alkyl carbonate whose alkyl moiety is the aforementioned “alkyl”, and an alkyl moiety whose alkyl moiety is the aforementioned “alkyl”.
  • alkyl is an alkyl carbon
  • the cycloalkyl portion is the above-mentioned “cycloalkyl”
  • the aryl chain is the “aryl”
  • the hetero reel portion is described later.
  • Heteroarylcarbonyl which is “heteroaryl” or a non-aromatic heterocyclic group carbo wherein the non-aromatic heterocyclic group moiety is “non-aromatic heterocyclic group” which will be described later.
  • “Alkyl”, “alkyl”, “alkyl”, “cycloalkyl”, “aryl”, “heteroaryl”, and “non-aromatic heterocyclic group” are each a “substituted, Yo, alkyl ",” substituted, may!
  • Alkalke ",” substituted, may, alkyl ",” substituted, may, cycloalkyl "," substituted
  • substituents exemplified in the “optionally substituted aryl”, “optionally substituted heteroaryl”, and “substituted, optionally non-aromatic heterocyclic group”. May be.
  • acetyl, propiol, butyroyl, cyclohexyl carboyl, benzoyl, pyridine carbole and the like can be mentioned.
  • “optionally substituted amino” refers to the above “alkyl”, the above “alkyl”, the above “alkynyl”, the above “cycloalkyl”, the “cycloalkynyl”, and the following “aryl”. ”,“ Heteroaryl ”,“ assyl ”,“ alkyloxycarbol ”,“ alkyloxycarbol ”,“ alkyloxycarbol ”,“ alkinoresnorehoninore ”,“ Including “anolekeninoresnoreno-nore”, “anolequininoresnorehoninore”, “arinoresnorehonyl” and Z or “heteroarylsulfonyl” at 1 or 2 positions.
  • Examples thereof include amino-containing methylamino, dimethylamino-containing ethylamino-containing ethylamino-methylamino-containing benzylamino-containing acetylamino, benzoylamino-containing methyloxycarbolam-containing methanesulfolamino and the like.
  • Preferred examples include amino-containing methylamino, dimethylamino-containing ethylamino-containing methylamino-containing acetylamino-containing methanesulfo-amino.
  • optionally substituted rubamoyl refers to an optionally substituted amino acid.
  • the amino moiety is substituted or “amino” as described above, and may include an aminocarbocycle.
  • Preferable examples include rubamoyl, N-methylcarbamoyl, N, N dimethylcarbamoyl, N-methylsulfonylcarbamoyl and the like.
  • optionally substituted sulfamoyl means that the optionally substituted amino moiety is the above-mentioned “substituted or optionally amino” substituted or unsubstituted aminosulfo. -Including le.
  • sulfamoyl N-methylsulfamoyl, N, N-dimethylsulfamoyl, N-ethyl-N-methylsulfamoyl, N, N jetylsulfamoyl, N-phenylsulfamoyl, N-benzylsulfamoyl, N-acetylsulfamoyl, N— And methylsulfursulfamoyl.
  • sulfamoyl, N-methylsulfamoyl, N, N dimethylsulfamoyl, N-methylsulfolsulfamoyl and the like can be mentioned.
  • alkylene includes linear or branched alkylene having 1 to 8 carbon atoms.
  • methylene ethylene, 1 methylethylene, trimethylene,
  • Examples include 1-methyltrimethylene, pentamethylene, hexamethylene and the like.
  • C1-C4 alkylene is used. More preferred is C1-C2 alkylene.
  • aryl includes monocyclic or condensed cyclic aromatic hydrocarbons. This may be condensed at all possible positions with the “cycloalkyl”, the “cycloalkenyl” and the “non-aromatic heterocyclic group” described later. Even if the aryl is a single or fused ring, it can be attached at all possible positions. For example, fuel, 1 naphthyl,
  • the “cyclic group” includes a non-aromatic 5- to 7-membered ring containing at least one oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom in the ring, or a condensed ring of two or more thereof.
  • pyrrolidyl eg, 1 pyrrolidyl, 2-pyrrolidyl
  • pyrrolinyl eg, 3 pyrrolinyl
  • imidazolidinyl eg, 2 imidazolidyl
  • imidazolyl eg, imidazolyl
  • Virazolidyl eg 1 virazolidyl, 2- virazolidyl
  • virazolyl eg virazolyl
  • piperidyl eg 2-piperidyl with piperidyl
  • piperazil eg 1- Piperidur
  • indole eg, 1 indole
  • isoindole eg, isoindole
  • morpholinyl eg, morpholino, 3 morpholinyl
  • non-aromatic heterocyclic group in R 7 , R 8 , R 10 , 1 , R 13 , R 14 , R 2 °, and R 21 is an oxygen atom, sulfur, which is arbitrarily selected
  • a non-aromatic 5- to 7-membered ring containing one or more atoms or nitrogen atoms in the ring or a ring in which two or more thereof are condensed is included.
  • pyrrolidyl eg, 1 pyrrolidyl, 2-pyrrolidyl
  • piperidyl eg, piperidyl-containing 2-piperidyl
  • piperazil eg, 1-piperazyl
  • morpholinyl eg, morpholinyl 3-morpholinyl
  • heteroaryl in R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 15 , R 16 , R 17 , and R 18 is an arbitrarily selected oxygen atom, sulfur atom, or nitrogen atom in the ring. Includes 5-6 membered aromatic rings, including one or more. This may be condensed at all possible positions with the “cycloalkyl”, the “aryl”, the “non-aromatic heterocyclic group”, or other heteroaryl. Whether the heteroaryl is a single ring or a fused ring, it can be bonded at all possible positions.
  • pyrrolyl eg, 1 pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3 pyrrolyl
  • furyl eg, 2 furyl, 3 furyl
  • chael eg, 2 chael, 3 chael
  • imidazolyl eg, 2 —Imidazolyl, 4-imidazolyl
  • virazolyl eg, 1 pyrazolyl, 3 pyrazolyl
  • isothiazolyl eg, 3 isothiazolyl
  • isoxazolyl eg, 3 isoxazolyl
  • oxazolyl eg, 2 isoxazolyl
  • thiazolyl eg, 2 thiazolyl
  • pyridyl eg 2 pyridyl, 3 pyridyl, 4 pyridyl
  • bilazyl eg 2 pyrazil
  • pyrimidyl eg 2 -pyrimi
  • heteroaryl in R 7 , R 8 , R 10 , 11 , R 13 , R 14 , R 2 °, and R 21 is an oxygen atom, sulfur atom, or nitrogen that is arbitrarily selected. Includes 5-6 membered aromatic rings containing one or more atoms in the ring. This may be condensed with the “cycloalkyl”, the “aryl”, the “non-aromatic heterocyclic group”, or other heteroaryl at all possible positions. Whether the heteroaryl is a single ring or a fused ring, it can be attached at all possible positions.
  • furyl eg, 2 furyl, 3 furyl
  • chael eg, 2 chael, 3 chael
  • imidazolyl eg, 2 imidazolyl, 4-imidazolyl
  • pyrazolyl eg, 1-pyrazolyl, 3 pyrazolyl
  • isothiazolyl eg 3-isothiazolyl
  • isoxazolyl eg 3-isoxazolyl
  • oxazoly E.g. 2-oxazolyl
  • thiazolyl e.g. 2-thiazolyl
  • pyridyl e.g. 2 pyridyl, 3 pyridyl, 4 pyridyl
  • virazil e.g.
  • 2 pyridyl pyrimidyl
  • pyrimidyl e.g. 2 Pyrimidyl, 4 pyrimidyl
  • pyridazyl eg, 3-pyridazil
  • oxadiazolyl eg, 1, 3, 4 oxaziazolyl
  • thiadiazol eg, 1, 3, 4 thiadiazolyl
  • benzimidazolyl
  • 2 benzoimidazolyl benzoisoxazolyl (eg, 3-benzoisoxazolyl)
  • benzoxazolyl eg, 2 benzoxazolyl
  • benzofuryl eg, 3 benzofuryl
  • benzozenyl eg, 2 -Benzocher
  • aryloxy includes a group in which one of the above “aryl” is substituted on an oxygen atom. Examples thereof include phenyloxy and naphthyloxy.
  • arylthio includes a group in which one “aryl” is substituted on a sulfur atom. Examples thereof include phenylthio and naphthylthio.
  • aryl sulfiel includes a group in which one “aryl” is substituted for sulfiel. Examples thereof include fuel sulfier and naphthyl sulfir.
  • aryl reel includes a group in which one of the above “aryl” is substituted for sulfo.
  • aryl for example, phenolsulfol, naphthylsulfol and the like can be mentioned.
  • arylsulfoloxy examples include phenolsulfoloxy, naphthylsulfoloxy and the like.
  • heteroaryloxy includes a group in which one “heteroaryl” is substituted on an oxygen atom.
  • furyloxy, ceroxy, imidazolyloxy, virazolyloxy, isothiazolyloxy, isoxazolyloxy, oxazolyloxy, thiazolyloxy, pyridyloxy, pyrazoloxy, pyrimidyl-loxy, pyridadi-loxy and the like Be mentioned
  • heteroarylthio includes a group in which one “heteroaryl” is substituted on a sulfur atom.
  • Preferable examples include furilthio, cerylthio, imidazolylthio, virazolylthio, isothiazolylthio, isoxazolylthio, oxazolylthio, thiazolylthio, pyridylthio, pyrazylthio, pyrimidylthio, pyridadi-lthio and the like.
  • heteroaryl sulfiel includes a group in which one “heteroaryl” is substituted on sulfiel.
  • heteroaryl includes a group in which one “heteroaryl” is substituted on sulfiel.
  • furylsulfil Preferably, furylsulfil, chaylsulfuryl, imidazolylsulfinyl, pyrazolylsulfinyl, isothiazolylsulfinyl, isoxazolylsulfier, oxazolylsulfuryl, thiazolylsulfuryl, pyridylsulfur, pyra
  • furylsulfil chaylsulfuryl, imidazolylsulfinyl, pyrazolylsulfinyl, isothiazolylsulfinyl, isoxazolylsulfier, oxazolylsulfuryl, thiazolylsulfuryl, pyridylsulfur, pyra
  • furylsulfil Preferably, furylsulfil, chaylsulfuryl, imidazolylsulfinyl, pyrazolyl
  • heteroaryl sulfol refers to the above-mentioned “heteroaryl reel”.
  • heteroarylsulfoxy includes a group in which one “heteroarylsulfol” is substituted on an oxygen atom.
  • pyrrolylsulfo-loxy, frinolesnorephoninoreoxy, cheninolesnorehoninoreoxy, imidazolinorenorenoninoreoxy pyrazolylsulfonyloxy, isothiazolylsulfonyloxy, isoxazolylsulfonyloxy , Oxazolylsulfonyloxy, thiazolylsulfonyloxy, pyridylsulfonyloxy, pyrazinylsulfonyloxy, pyrimidinylsulfonyloxy, pyridazinylsulfonyloxy, tetrazolylsulfonyloxy, oxadiazoli Rusulphonyl
  • examples include ruoxy, pyridyl sulfonyloxy, pyrazinyl sulfonyloxy, pyrimidinyl sulfonyloxy, pyridazinyl sulfo-loxy and the like.
  • the “aromatic carbocycle” includes a monocyclic or condensed cyclic aromatic carbocycle.
  • a benzene ring, a naphthalene ring, an anthracene ring, etc. are mentioned.
  • a benzene ring is mentioned.
  • the “aromatic heterocycle” includes a monocyclic or condensed cyclic aromatic heterocycle.
  • C1-C6 alkylene includes linear or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkylene in which 1 to 2 heteroatoms may intervene may be substituted with the above “alkyl”, or may contain 1 to 2 heteronuclear atoms! /, Including straight chain or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms, such as -CH-, -CH CH-, -CH CH CH-, 1 CH CH CH CH-, 1 CH CH CH CH CH-, 1 CH CH C
  • CH 2 CH— —N (CH 2) 2 CH 2 CH 2 CH— and the like.
  • alkylene which may have 1 to 2 heteroatoms may be substituted with the above “alkyl” or may have 1 to 2 heteronuclear atoms.
  • alkylene in which 1 to 2 heteroatoms may intervene may be substituted with the above “alkyl”, or may contain 1 to 2 heteronuclear atoms.
  • Yo! / Including straight-chain or branched alkylene having 2 to 6 carbon atoms, such as -C ⁇ CCH-, -CH C ⁇ C
  • the “3- to 8-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocycle” means, for example, the formula:
  • the “3- to 8-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle” means one or more nitrogen atoms in the ring, and an oxygen atom and a 3- to 8-membered member that may contain Z or sulfur atoms.
  • Aromatic complex Includes rings.
  • pyrrolyl eg, 1 pyrrolyl, 2 pyrrolyl, 3 pyrrolyl
  • imidazolyl eg, 2 imidazolyl, 4 imidazolyl
  • pyrazolyl eg, 1 pyrazolyl, 3-pyrazolyl
  • isothiazolyl eg, 3-isothiazolyl
  • Isoxazolyl eg, 3 isoxazolyl
  • oxazolyl eg, 2-oxazolyl
  • thiazolyl eg, 2 thiazolyl
  • pyridyl eg, 2 pyridyl, 3 pyridyl, 4 pyridyl
  • pyridyl eg, 2 pyrazol
  • pyrimidyl Eg, 2 pyrimidyl, 4 pyrimidyl
  • pyridazil eg, 3 pyridazil
  • a 5- to 6-membered nitrogen-containing complex ring containing only one nitrogen atom as a hetero atom means, for example, the formula:
  • Alkylsulfoloxy ”, and“ substituted, may be alkyloxycarbo- Le
  • 1 to 2 heteroatoms may be present, alkylene, hydroxy, oxo, alkyl group optionally substituted 1 to 3 by substituent group A, mercapto, alkylthio, 1 to 3 positions may be substituted with a halogen atom, nitro, carboxy-substituted carboxy, alkyloxycarbol, optionally substituted amimo-substituted carbamoyl, isyl, or substituent group B
  • Aryl eg, phenol
  • heteroaryl optionally substituted by 1 to 3 substituent groups C (eg, pyridyl, furyl, chael, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl), substituent 1 to 3 positions substituted by group C may be substituted or non-aromatic heterocyclic groups (e.
  • Cycloalkyl ”,“ Substituted, may be, cycloalkenyl ”, “Substituted may be cycloalkyloxy”, “Substituted may be cycloalkyloxy”, “Substituted may be cycloalkylthio”, “Substituted may be , Cycloalkylalkthio "," substituted, cycloalkylsulfur "L”, “Substituted, may be cycloalkenylsulfuryl", “Substituted, may be, cycloalkylsulfol", “Substituted, may be, cycloalkylsulfol ”,“ Substituted, may be cycloalkylsulfoloxy ”,“ substituted, may be cycloalkylsulfoloxy ”,“ substituted, may be alkylcarboxyl ”, Substitution in “optionally substituted C1-C6 alkylene
  • substituent group B May be substituted by 1 to 3 sites (eg, phenol), and may be substituted by 1 to 3 sites of substituent group C (eg, pyridyl, furyl, chael, (Imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl), non-aromatic heterocyclic group (for example, morpholinyl, pyrrolidyl-, piperazuryl) optionally substituted by 1 to 3 substituent groups C, 1 by substituent group C Examples include aryloxy (for example, phenyl) optionally substituted at 3 places, alkylsulfonyl, and the like. These can be substituted one or
  • Substituents in the “aromatic heterocyclic group” include alkyl, cycloalkyl, alkyl, alkyl, hydroxy, and substituent group A which may be substituted at 1 to 3 places by substituent group D.
  • Substituent group B is a halogen atom, alkyl, alkyloxy, cyano and -tro.
  • Substituent group C is a halogen atom and alkyl.
  • Substituent group D is a halogen atom and alkyloxy.
  • the “carboxy equivalent” means a biological equivalent and includes a substituent having a polar effect similar to that of carboxy. For example, —CONHCN —CONHOH CONHOMe CONHOt— Bu CONHOCH Ph SO H SO NH
  • Ring A is (la) a benzene ring, a furan ring, a thiophene ring, or a pyridine ring, and (lb) a benzene ring or a pyridine ring.
  • Ring B has the formula (Ic):
  • the ring force represented by S is the most preferred.
  • R 4 and R 5 each independently represent (Ii) a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyloxy, an optionally substituted amino, or a cyano-substituted nitro. Further, an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl is preferred, and a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, or an optionally substituted aryl is preferred. Makugu (Ik) Hydrogen Nuclear S More preferable.
  • R 3 is (II) a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyloxy, an optionally substituted cycloalkyloxy, an optionally substituted amidyl acyl, Preference is given to optionally substituted rubamoyl, nitro-substituted nitros, optionally substituted aryls, optionally substituted heteroaryls, or optionally substituted non-aromatic heterocyclic groups ( Im) a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyloxy, an optionally substituted amino-substituted rubamoyl, an optionally substituted aryl, a substituted And T may be a heteroaryl, or may be a substituted (In) halogen atom, which is preferably a non-aromatic heterocyclic group, an optionally substituted alkyl.
  • R 6 is (Io) optionally substituted CI—C6 alkyloxy, optionally substituted C 1 C6 alkylthio, optionally substituted C3—C6 cycloalkyloxy, substituted, or More preferably, C3-C6 cycloalkylthio, substituted !, may, allyloxy, or optionally substituted allylthio is more preferred, (Ip) optionally substituted C1-C6 alkyloxy, or substituted. It's good! /, C1-C6 alkylthio is preferred, and (Iq) C2-C4 alkyloxy is also preferred! /.
  • R 7 is preferably an (Ir) halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyloxy, a cyano-substituted nitro, an optionally substituted aryl, or an optionally substituted heteroaryl. More preferred is (Is) a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted aryl, or an optionally substituted heteroaryl, (It) a halogen atom or substituted. But, alkyl power S is the most preferred.
  • R 8 is preferably (Iu) optionally substituted alkyl or oxo, and (Iv) substituted, but is preferably alkyl! /.
  • R 9 is preferably (Iw) carboxy or a carboxy equivalent, more preferably (Ix) carboxy.
  • M is preferably (Iy) sulfur, and more preferably (Iz) sulfur.
  • Y is preferably an (Ila) single bond or an alkylene which may be substituted with one or two heteroatoms, and more preferably (lib) a single bond.
  • L 1 prefers a (lie) single bond.
  • L 2 prefers a (lid) single bond.
  • L 3 is interspersed with (lie) 1 to 2 heteroatoms! /, Mayo! /, Substituted !, mayo! /,
  • alkylene, (Ilf) substituted (Ilg) methylenca S is most preferred.
  • n is preferably (Ilh) O or 1, more preferably (Ili) O.
  • q is preferably (13 ⁇ 4) 0, 1, or 2 and more preferably (Ilk) 0 or 1.
  • R 4 and R 5 are each independently preferably (Ii) above, more preferably (Ij) above, and (Ik) force S most preferable.
  • R 3 is preferably (II) above, more preferably (In) above (Im) is most preferable.
  • R 12 is preferably (Io) above, and is most preferably (Iq) above (Ip).
  • R 13 is most preferable for the (It) force, which is preferable for the above (Ir), and for the above (Is).
  • R 14 is preferably (Iu) above, and more preferably (Iv) above.
  • M is preferably (Iy) and more preferably (Iz).
  • Y is preferably (Ila) and more preferably (lib).
  • Z is preferably (111) eleven, eleven (1 ⁇ 14 ) or? ⁇ , And more preferably (Ilm) CH.
  • n is preferably (Ilh) above, and more preferably (Ili) above.
  • q is preferably (Ilj) above, and more preferably (Ilk) above.
  • the ring D, R 15 to R 21 , M, Z, n, and q of the compound represented by the general formula (III) are preferably V, and the group of substituents is the above (Ie) to the above (If), the above (Ii) to (It), (Iy) to (Iz), and (Ilh) to (Ilm).
  • U preferred compounds of those possible combinations.
  • the substituent in the above general formula ( ⁇ ) can also be applied to the corresponding substituent in the general formula ( ⁇ —b).
  • Ring D is preferably the above (Ie), more preferably (If).
  • R 15 , R 16 , and R 18 are each independently, (Ii) is more preferable, (Ij) is more preferable, and (Ik) is most preferable.
  • R 17 is preferred to (II) above, and (In) above is preferred to (Im) above. That's right.
  • R 19 is preferably (Io) above, and is most preferably (Iq) above (Ip).
  • R 2 is most preferable for the (It) force that the (Is) is more preferable than the (Ir) is preferable.
  • M is preferably (Iy) CH, C (R 14 ), or N, and more preferably (Iz) CH.
  • Z is preferably (II1) CH, C (R 14 ), or N, more preferably (Ilm) CH, and n is preferably (Ilh) and more preferably (Ili).
  • q is preferably (Ilj) above, and more preferably (Ilk) above.
  • the compound of the present invention has excellent DP receptor antagonist activity and high safety, and is therefore useful as a pharmaceutical, particularly as a therapeutic agent for allergic diseases.
  • Hal is a halogen atom, alkylsulfo-loxy or arylsulfo-loxy; Q is a protecting group
  • Step 1 is a step of producing a compound represented by formula (VII) by condensing a compound represented by formula (IV) and a compound represented by formula (V) or formula (VI).
  • reaction in the presence of a base, at a reaction temperature of 25 ° C. to a solvent reflux temperature, a reaction time of 5 minutes to 48 hours, and a compound represented by formula (V) or formula (VI) is represented by formula (IV).
  • the reaction can be carried out using 0.5 to 5 equivalents of the compound.
  • the base sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium carbonate, sodium carbonate and the like are preferable.
  • the base should be used in an amount of 0.5 to 5 equivalents relative to the compound represented by formula (IV). Can do.
  • methanol, ethanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide and the like are preferably used alone or as a mixed solvent.
  • a catalyst for example, 10% palladium on carbon
  • Step 2 is a step of producing a compound represented by the formula (IX) by condensing a compound represented by the formula (VII) and a compound represented by the formula (VIII), followed by deprotection.
  • the condensation reaction is carried out in a solvent in the presence of a base at a reaction temperature of 0 ° C to 100 ° C, a reaction time of 5 minutes to 48 hours, and a compound of formula (VIII) is represented by formula (VII)
  • the reaction can be carried out using 0.5 to 5 equivalents to the compound.
  • the base sodium hydride, potassium hydride, t-butoxypotassium, potassium carbonate, cesium carbonate and the like are preferable.
  • the base can be used in an amount of 0.5 to 5 equivalents relative to the compound represented by the formula (VII).
  • phase transfer catalyst such as salt tetrabutyl ammonium, tetrabutyl ammonium bromide, tetrabutyl ammonium iodide, salt benzyltriethyl ammonium. You can also use -um, benzyltributylammonium chloride, etc.
  • Preferable solvents include pyridine, acetonitrile, methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, etc. These may be used alone or as a mixed solvent with water. Can do.
  • the deprotection reaction removes the protecting group Q under normal deprotection conditions.
  • Step 3 is a step for producing a compound represented by the formula (I) by condensing a compound represented by the formula (IX) and a compound represented by the formula (X) and then hydrolyzing the same.
  • the condensation reaction is carried out in a solvent at a reaction temperature of 0 ° C to 80 ° C, a reaction time of 5 minutes to 48 hours, and the compound represented by the formula (X) is 0 with respect to the compound represented by the formula (IX).
  • the reaction can be performed using 5 to 5 equivalents.
  • the reaction may be carried out in the presence of 1 to 5 equivalents of a base.
  • Bases include triethylamine, pyridine, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate , Potassium hydroxide and sodium hydroxide are preferred.
  • pyridine acetonitrile, methylene chloride, tetrahydrofuran and the like are preferable. These can be used alone or as a mixed solvent with water.
  • the hydrolysis reaction 0.5 to 5 equivalents of a base is used with respect to the compound represented by formula (IX), the reaction temperature is 0 ° C to 100 ° C in the solvent, and the reaction time is 5 minutes to 48 minutes. Can be done in time.
  • the base sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like are preferable.
  • methanol methanol, tetrahydrofuran and the like are preferable, and these can be used alone or as a mixed solvent with water.
  • rings C, X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , R 12 , R 13 , R 14 , n, and q are as defined above 2)
  • the compound represented by the formula (XI) can also be produced by the formula ( ⁇ ).
  • R 2 is CI—C6 alkyl; Hal Is a halogen atom, alkylsulfo-loxy or arylsulfo-loxy)
  • Step 1 is a step of producing a compound represented by (XIII) by acidifying a compound represented by the formula ( ⁇ ).
  • the acid reagent can be used in an amount of 0.5 to 5 equivalents based on the compound represented by formula (IV).
  • m-chloroperbenzoic acid As the acid reagent, m-chloroperbenzoic acid and the like are preferable.
  • methylene chloride black form, toluene and the like are preferable, and these can be used alone or as a mixed solvent.
  • Step 2 is a step for producing a compound represented by (XIV) by reacting a compound represented by the formula ( ⁇ ) with benzoyl bromide.
  • the reaction temperature is 0 ° C to the solvent reflux temperature
  • the reaction time is 5 minutes to 48 hours
  • 0.5 to 5 equivalents of benzoyl bromide are used with respect to the compound represented by the formula ( ⁇ ).
  • the solvent which can be reacted methylene chloride, chloroform, toluene, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide and the like are preferred, and these can be used alone or as a mixed solvent.
  • Step 3 is a step for producing a compound represented by (XV) by hydrolyzing a compound represented by formula (XIV) and then condensing it with a compound represented by (VIII).
  • the reaction temperature is 0 ° C to 100 ° C in a solvent
  • the reaction time is 5 minutes to 48 hours.
  • the base lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like are preferable.
  • the solvent methanol, tetrahydrofuran and the like are preferable, and these can be used alone or as a mixed solvent with water.
  • the condensation reaction is carried out in a solvent in the presence of a base at a reaction temperature of 0 ° C to 100 ° C, a reaction time of 5 minutes to 48 hours, and a compound of formula (VIII) is represented by formula (VII)
  • the reaction can be carried out using 0.5 to 5 equivalents to the compound.
  • the base sodium hydride, potassium hydride, t-butoxypotassium, potassium carbonate, cesium carbonate and the like are preferable.
  • the base can be used in an amount of 0.5 to 5 equivalents relative to the compound represented by the formula (VII).
  • phase transfer catalyst such as salt tetrabutyl ammonium, tetrabutyl ammonium bromide, tetrabutyl ammonium iodide, salt benzyl chloride Ethyl ammonium, benzyltributyl ammonium chloride, etc. may be used.
  • Preferable solvents include pyridine, acetonitrile, methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, etc. These may be used alone or as a mixed solvent with water. Can do.
  • Step 4 is a step for producing a compound represented by (XVI) by substituting Br for R 3 in the compound represented by the formula (XV) and then hydrolyzing it.
  • substitution reaction when R 3 is aryl or heteroaryl, the substitution can be carried out using a conventional Suzuki coupling reaction.
  • an electrophilic group such as an optionally substituted amino, a metal salt of an alcohol (methanol, ethanol, etc.) as a nucleophile, an optionally substituted amino or its amino acid
  • the reaction can be performed using a metal salt or the like in a solvent at a reaction temperature of 0 ° C to 200 ° C and a reaction time of 5 minutes to 48 hours.
  • the solvent alcohols (methanol, ethanol, etc.), N, N-dimethylformamide, dioxane, toluene and the like are preferred, and these can be used alone or as a mixed solvent with water. If necessary, the reaction can be carried out using a sealed tube, a microwave or the like.
  • R 3 cannot be used as a nucleophilic agent such as alkyl or alkoxy carbohydrate in the substitution reaction, it is converted to a lithiated form using n-BuLi or the like, and then reacted with alkyl halide or dialkyl oxalate. Can be substituted.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 100 ° C in a solvent
  • the reaction time is 5 minutes to 48 hours.
  • the base lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like are preferable.
  • the solvent methanol, tetrahydrofuran and the like are preferable, and these can be used alone or as a mixed solvent with water.
  • R 22 is CI—C6 alkyl;
  • Hal is a halogen atom, Alkylsulfo-loxy or arylsulfo-loxy
  • Step 1 is a step of producing a compound represented by the formula (XVII) by hydrolyzing the compound represented by the formula (XIV).
  • the reaction temperature is 0 ° C to 100 ° C in a solvent
  • the reaction time is 5 minutes to 48 hours.
  • the base lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like are preferable.
  • the solvent methanol, tetrahydrofuran and the like are preferable, and these can be used alone or as a mixed solvent with water.
  • Step 2 is a step for producing a compound represented by the formula (XVIII) by substituting Br for R 3 in the compound represented by the formula (XVII).
  • substitution reaction when R 3 is aryl or heteroaryl, the substitution can be carried out using a conventional Suzuki coupling reaction.
  • R 3 is alkyloxy, optionally substituted amino, etc.
  • a reaction temperature of 0 ° C to 200 ° C in a solvent using a metal salt of an alcohol (methanol, ethanol, etc.), an optionally substituted amino or its metal salt as a nucleophile With C the reaction time can be displaced from 5 minutes to 48 hours.
  • alcohols methanol, ethanol, etc.
  • N, N-dimethylformamide, dioxane, toluene and the like are preferred, and these can be used alone or as a mixed solvent with water. If necessary, the reaction can be carried out using a sealed tube, a microwave or the like.
  • R 3 cannot be used as a nucleophilic agent such as alkyl or alkoxy carbohydrate in the substitution reaction, it is converted to a lithiated form using n-BuLi or the like, and then reacted with alkyl halide or dialkyl oxalate. Can be substituted.
  • Step 3 is a step for producing a compound represented by (XVI) by condensing a compound represented by formula (XVIII) and a compound represented by formula (VIII), followed by hydrolysis.
  • the condensation reaction is carried out in a solvent in the presence of a base at a reaction temperature of 0 ° C to 100 ° C, a reaction time of 5 minutes to 48 hours, and a compound represented by formula (VIII) is represented by formula (XVIII) It can react using 0.5-5 equivalent with respect to a compound.
  • the base sodium hydride, potassium hydride, t-butoxypotassium, potassium carbonate, cesium carbonate and the like are preferable.
  • the base can be used in an amount of 0.5 to 5 equivalents based on the compound represented by the formula (XVIII).
  • phase transfer catalyst such as salt tetrabutyl ammonium, tetrabutyl ammonium bromide, tetrabutyl ammonium iodide, salt benzyltriethyl ammonium. You can also use -um, benzyltributylammonium chloride, etc.
  • Preferable solvents include pyridine, acetonitrile, methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, etc. These may be used alone or as a mixed solvent with water. Can do.
  • a base In the hydrolysis reaction, 0.5 to 5 equivalents of a base is used with respect to the compound represented by the formula (XVIII), the reaction temperature is 0 ° C to 100 ° C in a solvent, and the reaction time is 5 minutes to 48 hours.
  • Preferred bases that can be used are lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • the solvent methanol, tetrahydrofuran and the like are preferable, and these can be used alone or as a mixed solvent with water.
  • 6-substituted 7-azaindole a known compound or a compound produced by the following method can be used.
  • R 38 is optionally substituted, alkyl;
  • Q 1 is acyl
  • R 37 is aryl or heteroaryl, it can be substituted using a conventional Suzuki coupling reaction.
  • R 37 is an alkyloxy group or an electron donating group such as an optionally substituted amino
  • a metal salt of an alcohol such as methanol or ethanol
  • an optionally substituted amino or its metal salt is used as a nucleophile.
  • the reaction temperature can be 0 ° C to 200 ° C, and the reaction time can be 5 minutes to 48 hours.
  • Solvents include alcohols (methanol Ethanol, etc.), N, N dimethylformamide, dioxane, toluene and the like are preferable, and these can be used alone or as a mixed solvent with water.
  • a catalyst palladium catalyst, copper catalyst, etc.
  • Zm or a base can be added, and the reaction can be carried out using a sealed tube, a microwave or the like.
  • R 37 when R 37 cannot be used as a nucleophilic agent such as alkyl or alkoxy carbohydrate, it is converted into a lithiated form using n-BuLi or the like and then reacted with an alkyl halide or dialkyl oxalate. Can be substituted.
  • Step 1 is a step for producing a compound represented by the formula (XX) from the rearrangement reaction of 7azaindole 7oxide.
  • the rearrangement reaction can be carried out in a solvent at a reaction temperature of 0 ° C to 250 ° C and a reaction time of 1 to 48 hours.
  • acetic anhydride acetic anhydride, propionic anhydride, benzoic anhydride and the like are preferable.
  • the acylated hydroxy can be deacylated using trifluoroacetic acid.
  • Step 2 is a step of producing a compound represented by the formula (XXI) by subjecting the compound represented by the formula (XX) to an alkylation reaction.
  • the alkylation reaction can be carried out in a solvent in the presence of a base, at a reaction temperature of 0 ° C to 250 ° C, and for a reaction time of 1 to 48 hours.
  • N N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran and the like are preferable.
  • Alkylating agents include methyl bromide, methyl iodide, methyl tosylate, methyl mesylate, methyl triflate, dimethyl sulfate, iodinated chill, 1 odopropane, 2 odopod, 1 odobutane, 2 ododobutane, 2— 0.8 to 2 equivalents can be used with respect to the compound represented by the formula (XX), such as methyl-1-iodopropane, benzyl bromide, 2-methyloxy-1-bromoethane and the like.
  • step 3 the compound represented by the formula (XXI) is represented by the formula (XXII) by a deacylation reaction. This is a process for producing a compound.
  • the deacylation reaction can be carried out in a solvent in the presence of a base, at a reaction temperature of 0 ° C to 250 ° C, and for a reaction time of 5 minutes to 48 hours.
  • an organic solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran or the like is used alone or in combination, and water is further mixed.
  • solvate includes, for example, solvates with organic solvents, hydrates and the like.
  • solvates with organic solvents When forming a solvate with an organic solvent, it may be coordinated with any number of organic solvent molecules.
  • forming a hydrate When forming a hydrate, it may be coordinated with any number of water molecules. Hydrates are preferred.
  • the compound of the present invention includes a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof.
  • a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof for example, alkali metals (lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (magnesium, calcium, etc.), ammonium, salts with organic bases and amino acids, or inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphorous) And salts with organic acids (acetic acid, citrate, maleic acid, fumaric acid, benzenesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, etc.). These salts can be formed by a commonly performed method.
  • the compounds of the present invention include all possible isomers and racemates, not limited to specific isomers.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is used for allergic diseases (for example, asthma, allergic rhinitis, allergic dermatitis, allergic conjunctivitis, food allergy, etc.), systemic mastocytosis, systemic mast cell activation disorder, emphysema Chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, diseases with itching (eg, atopic dermatitis, urticaria, etc.), diseases that occur secondary to behavior associated with itching (cataracts, retinal detachment, etc.), brain disorders ( Cerebrovascular disorder, degenerative encephalopathy, demyelinating disease, etc.), sleep-wake disorder, Chearg's Strauss syndrome, papule dermatitis (filariasis, etc.), vasculitis, polyarteritis, cutaneous eosinophilic granuloma , Autoimmune diseases (e
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered to humans for the purpose of treating the above-mentioned diseases, it can be administered orally as a powder, condyle, tablet, capsule, pill, liquid, etc., or as an injection, suppository, transdermal It can be administered parenterally as an absorbent, inhalant and the like.
  • pharmaceutical additives such as excipients, binders, wetting agents, disintegrants, lubricants, etc. suitable for the dosage form may be mixed with the effective amount of this compound as necessary to form a pharmaceutical preparation. it can. In the case of injections, sterilize with an appropriate carrier to make the preparation.
  • leukotrien receptor antagonists eg, montelukast sodium, zafirlukast, pranlukast hydrate, leukotrien B4 receptor antagonist
  • leukotrien synthesis inhibitors eg, zileuton
  • P DE IV inhibitors eg, theophylline, silomilast, oral flumilast
  • corticosteroids eg, prednisolone, fluchizone, budesodo, ciclesonide
  • ⁇ 2agonists eg, salbutamol, salmeterol, formoterol
  • Formulations eg, omalizumab
  • histamine HI receptor antagonists eg, chlorfelamin, loratadine, cetirizine
  • immunosuppressants eg, protopic, cyclosporine, etc.
  • antitussives eg, codin, hydrocodine, etc.
  • cholesterol-lowering drugs eg, oral pastatin, simpastatin, flupastatin, rospastatin, etc.
  • anticholinergics eg, tiotropy, etc. Um, iprato mouthpium, furto mouth pium, oxytropium, etc.
  • the dose varies depending on the disease state, administration route, patient age, or body weight, but when administered orally to an adult, it is usually 0.1 to: LOOmgZkgZ ⁇ , preferably 1 to 20 mg / kg / day It is.
  • Trifluoroacetic acid (3 mL) was added to a solution of Compound El (437 mg, 2.00 mmol) in methylene chloride (5 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Further, trifluoroacetic acid (2 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction solution was adjusted to pH 9 by adding aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel chromatography to obtain compound E2 (156 mg; yield 44%) and unreacted compound El (l 64 mg, 38%).
  • R 3A is hydrogen, chlorine, bromine Atom, Methyl, Methyloxy, Ethyloxy, Aryloxy, Propargyloxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Aminomethylamino, Dimethylamino-Acetylamino-Acet
  • R 1A , R 2A , R 3A and R 5A are shown in Tables 30 to 35.
  • the combinations (part B) of R 6A , R 7A , R 7B , R 7G and R 7D are shown in Tables 36 to 37.
  • peripheral blood 30 ml of peripheral blood is collected from a healthy person using a syringe with a pre-diagnostic amount of 1Z9 3. 8% sodium citrate, centrifuged at 180 g for 10 minutes at room temperature, and the supernatant is collected.
  • HTRF Homogeneous Trangient Fluorescence
  • the prepared WP was homogenized, and the membrane fraction was collected by high-speed centrifugation.
  • the compound of the present invention or comparative compound A (No. IC-73 of WO2003Z097598) was added to the plate, -Added PGD. Then, add a platelet membrane with a protein concentration of 2 mgZmL to the plate.
  • the mixture was mixed and allowed to stand on ice for 2 hours. After the reaction solution was transferred to a low protein adsorption filter, it was washed 8 times with a washing solution using a celno and a pan stirrer. After the final washing, the water was removed sufficiently, and microcinch was added to measure [ 3 H] with microbeta to examine DP inhibitory activity.
  • OVA ovalbumin
  • BN Brown Norway rats
  • OVA solution was aerosolized with an ultrasonic nebulizer (NE-U17) and exposed to inhalation for 30 minutes in rats placed in the exposure chamber.
  • the compound of the present invention was orally administered at a dose of 10 mgZkg once a day for 3 consecutive days from 1 hour before the fourth antigen exposure. In the control group, 0.5% methylcellulose was administered instead of the compound of the present invention.
  • the rat bronchoalveolar lavage was washed 3 times with 5 mL of physiological saline, and the total number of cells in the lavage fluid was counted under an optical microscope using a hemocytometer. The inhibition rate of inflammatory cell infiltration for the group was calculated. Furthermore, mucin in the airway washing solution was measured by ELISA using mucarin binding lectin, jacarin, and the mucus secretion inhibition rate for the control group was calculated.
  • Table 39 shows the inhibition rate of airway hypersensitivity, the inhibition rate of inflammatory cell infiltration, and the inhibition rate of mucus secretion.
  • Test Example 3 Test with guinea pig nasal closure model
  • a method for measuring nasal resistance using guinea pigs and evaluating anti-nasal closure is shown below. Aerosolize 1% ovalbumin (OVA) solution with an ultrasonic nebulizer and sensitize it to Hartley male guinea pigs by inhaling twice a week for 10 minutes each. Later, the antigen was exposed to elicit a reaction. Under anesthesia with pentobarbital (30 mgZkg, ip), the guinea pig trachea was incised and the nasal and pulmonary sides were each loaded with force-yure, and the lung side was fed 60 mL / min and 4 mL of air once. Connected ventilator.
  • OVA ovalbumin
  • the inhibition rate to obtain was determined.
  • Formulation Examples 1 to 8 shown below are merely examples, and are not intended to limit the scope of the invention.
  • active ingredient means a compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • Hard gelatin capsules are manufactured using the following ingredients:
  • Tablets are manufactured using the following ingredients:
  • the ingredients are mixed and compressed into tablets each weighing 665 mg.
  • Aerosol solutions are made using the following ingredients:
  • Propellant 22 (Chlorodifluoromethane) 74. 00
  • a tablet containing 60 mg of active ingredient is prepared as follows:
  • the active ingredient, starch, and cellulose are sifted through a No. 45 mesh US sieve and mixed thoroughly.
  • the aqueous solution containing polybulurpyrrolidone is mixed with the resulting powder and then the mixture is passed through a No. 14 mesh US sieve.
  • the granules so obtained are dried at 50 ° C and passed through a No. 18 mesh US sieve.
  • Sodium carboxymethyl starch, magnesium stearate, and talc previously passed through a No. 60 mesh US sieve, are added to the granules, mixed, and then compressed by a tableting machine to obtain tablets each weighing 150 mg.
  • Capsules containing 80 mg of active ingredient are prepared as follows:
  • a suppository containing 225 mg of active ingredient is prepared as follows:
  • a suspension containing 50 mg of active ingredient is prepared as follows:
  • the intravenous formulation is manufactured as follows:
  • Solutions of the above components are usually administered intravenously to the patient at a rate of 1 ml per minute.

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Abstract

　ＤＰ受容体アンタゴニスト活性を有するアザインドール誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物を創製し、アレルギー性疾患治療剤を提供する。 　一般式（Ｉ）： （式中、環Ａは芳香族炭素環等；環Ｂは３～８員の含窒素非芳香族複素環等；式：－Ｘ１＝Ｘ２－Ｘ３＝Ｘ４－は式：－Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）－Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ－等；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子等；Ｒ６は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルオキシ等；Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン原子等；Ｒ８は置換されていてもよいアルキル等；Ｒ９はカルボキシ等；Ｍはスルホニル等；Ｙは単結合等；Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３は単結合、ヘテロ原子が１～２個介在していてもよいアルキレン等；ｎは０等；ｑは０等）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物。

Description

PGD2受容体アンタゴニスト活性を有するァザインドール酸誘導体 技術分野
[0001] 本発明は、 DP受容体アンタゴ-スト活性を有するァザインドール誘導体及びその 医薬用途に関する。
背景技術
[0002] プロスタグランジン D (PGD )は、ァラキドン酸から PGG、 PGHを経て産生される
2 2 2 2
代謝産物であり、種々の強力な生理作用を有していることが知られている。例えば、 中枢神経系においては睡眠、ホルモン分泌などに関与し、末梢においては血小板 凝集阻害作用、気管支平滑筋の収縮、血管の拡張または収縮などに関与しているこ とが非特許文献 1に記載されている。さらに、 PGD
2は肥満細胞から産生される主要 なァラキドン酸代謝産物であり、強力な気管支収縮作用、血管透過性の亢進や好酸 球などの炎症細胞の遊走を惹起する事から、気管支喘息などのアレルギー性疾患の 病態形成に深く関与して 、ると考えられて 、る。
PGD2の受容体としては、 DP受容体（または DPI受容体と呼ぶ）または CRTH2受 容体 (または DP2受容体と呼ぶ）が知られている力 両者は全く異なる受容体である 。特許文献 1〜9には DP受容体アンタゴ-スト活性を有するインドール誘導体、特許 文献 10〜21には CRTH2受容体アンタゴ-スト活性を有するインドール誘導体が開 示されている。
また、特許文献 22にはノルアドレナリン再取込み阻害活性を有するインドール誘導 体が開示されている。
特許文献 1：国際公開第 2005Z056527号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 2004Z111047号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 2004Z103970号パンフレット
特許文献 4:国際公開第 2004Z039807号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 2003Z062200号パンフレット
特許文献 6：国際公開第 2002Z094830号パンフレット 特許文献 7 :国際公開第 2001Z079169号パンフレット
特許文献 8 :国際公開第 2003Z022814号パンフレット
特許文献 9 :国際公開第 2003Z022813号パンフレット
特許文献 10：国際公開第 2003Z097598号パンフレット
特許文献 11：国際公開第 2003Z097042号パンフレット
特許文献 12 :国際公開第 2005Z019171号パンフレット
特許文献 13：国際公開第 2004Z106302号パンフレット
特許文献 14 :国際公開第 2004Z007451号パンフレット
特許文献 15：国際公開第 2003Z101981号パンフレット
特許文献 16 :国際公開第 2003Z101961号パンフレット
特許文献 17 :国際公開第 2003Z066047号パンフレット
特許文献 18：国際公開第 2005Z040112号パンフレット
特許文献 19：国際公開第 2005Z040114号パンフレット
特許文献 20：国際公開第 2005Z044260号パンフレット
特許文献 21 :英国特許出願公開 2407318号パンフレット
特許文献 22：国際公開第 2005Z019208号パンフレット
非特許文献 1：ファーマコロジカル レビュー（Pharmacol. Rev.) 1994年、第 46卷、 p. 205 - 229
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] DP受容体アンタゴニスト活性を有する新規化合物及び該化合物を有効成分として 含有する医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、アレルギー性疾患治療剤として 有用である。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明者らは以下に示すァザインドール誘導体が強!ヽ DP受容体アンタゴニスト活 性を有すること、およびそれらを有効成分として含有する医薬組成物がアレルギー性 疾患治療剤として有効であることを見出した。
すなわち、本発明は、 1)一般式 (I)： [化 1]
Figure imgf000005_0001
(式中、環 Aは芳香族炭素環又は芳香族複素環；
環 Bは 3〜8員の含窒素非芳香族複素環又は 3〜8員の含窒素芳香族複素環； 式： 丄ニ 2 X3=X4—は式： N = C (R2)— C (R3) =C (R4) 一、 - C iR1) =N
— C (R3) =C (R4) 一、 C (R =C (R2) -N = C (R4) 一、又は C (R =C (R2) C (R3) =N -；
Figure imgf000005_0002
R4、及び R5はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換され ていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアル キ -ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケ- ル、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいアルケ -ルォキシ、置換されていてもよいアルキ-ルォキシ、置換されていてもよいシクロア ルキルォキシ、置換されていてもよいシクロアルケ-ルォキシ、メルカプト、置換され ていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていて もよいアルキ-ルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換されていて もよいアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ルォキシ、置換さ れて 、てもよ ヽシクロアルキルチオ、置換されて!、てもよ ヽシクロアルキルスルフィ- ル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいシクロア ルキルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいシクロアルケ-ルチオ、置換されて
V、てもよ ヽシクロアルケ-ルスルフィ -ル、置換されて 、てもよ ヽシクロアルケ-ルス ルホ -ル、置換されていてもよいシクロアルケ-ルスルホ -ルォキシ、置換されていて もよぃァミノ、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル、置換されて
V、てもよ 、アルケニルォキシカルボニル、置換されて!、てもよ!/、アルキニルォキシ力 ルポ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよいスルファモイル 、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリールォキ シ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていてもよいァリールスルフィエル、 置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ -ル、置換されて!、てもよ 、ァリールスルホ-ル ォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいへテロアリール ォキシ、置換されていてもよいへテロアリールチオ、置換されていてもよいへテロァリ 一ルスルフィ -ル、置換されていてもよいへテロアリールスルホ -ル、置換されていて もよ 、ヘテロァリールスルホニルォキシ、又は置換されて 、てもよ 、非芳香族複素環 基；
R6は水素原子、置換されていてもよい C1— C6アルキルォキシ、置換されていても よ!、C2— C6アルケ-ルォキシ、置換されて!、てもよ 、C2— C6アルキ-ルォキシ、 置換されて 、てもよ 、C3— C6シクロアルキルォキシ、置換されて!、てもよ 、C3— C 6シクロアルケ-ルォキシ、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていても よいへテロアリールォキシ、置換されていてもよい C1 C6アルキルチオ、置換され て 、てもよ 、C2— C6アルケ-ルチオ、置換されて!、てもよ 、C2— C6アルキ-ルチ ォ、置換されていてもよい C3— C6シクロァルキルチオ、置換されていてもよい C3— C6シクロアルケ-ルチオ、置換されていてもよいァリールチオ、又は置換されていて もよいへテロァリールチオ；
R7はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケ-ル、ヒドロキシ、置換されていても よいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ-ルォキシ、置換されていてもよい アルキ -ルォキシ、置換されていてもよいシクロアルキルォキシ、置換されていてもよ ぃシクロアルケ-ルォキシ、メルカプト、置換されていてもよいアルキルチオ、置換さ れていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ、置換されて いてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換さ れて 、てもよ 、アルキルスルホ -ルォキシ、置換されて!、てもよ ヽシクロアルキルチ ォ、置換されていてもよいシクロアルキルスルフィエル、置換されていてもよいシクロア ルキルスルホ -ル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホ -ルォキシ、置換され て 、てもよ ヽシクロアルケ-ルチオ、置換されて 、てもよ ヽシクロアルケ-ルスルフィ -ル、置換されていてもよいシクロアルケ-ルスルホ -ル、置換されていてもよいシク ロアルケ-ルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミ入ァシル、置換されてい てもよ 、アルキルォキシカルボニル、置換されて!、てもよ 、アルケニルォキシカルボ -ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよい力 ルバモイル、置換されていてもよいスルファモイル、シァ入ニトロ、置換されていても よいァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリール チォ、置換されていてもよいァリールスルフィエル、置換されていてもよいァリールス ルホ -ル、置換されていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへ テロアリール、置換されていてもよいへテロアリールォキシ、置換されていてもよいへ テロアリールチオ、置換されていてもよいへテロアリールスルフィエル、置換されてい てもよ 、ヘテロァリールスルホ -ル、置換されて ヽてもよ 、ヘテロァリールスルホ-ル ォキシ、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基；
R8はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、ォキソ、置換されていてもよい ァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族 複素環基；
R9はカルボキシ、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル、置換されてい てもよい力ルバモイル、又はカルボキシ等価体；
Mはカルボニル又はスルホニル；
Yは単結合、ヘテロ原子が 1〜2個介在して 、てもよ 、置換されて 、てもよ 、アルキ レン、酸素原子、硫黄原子、又は— N (R1C>) -；
及び L3はそれぞれ独立して、単結合、ヘテロ原子が 1〜2個介在していて もよ 、置換されて 、てもよ 、アルキレン、ヘテロ原子が 1〜2個介在して!/、てもよ!/、置 換されて!/、てもよ!/、ァルケ-レン、ヘテロ原子が 1〜2個介在して!/、てもよ!/、置換され ていてもよいアルキ-レン、又は— N R11) -； R1()及び R11はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換 されていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよ ぃシクロアルキル、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていても よいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置換されていてもよい非芳 香族複素環基；
nは 0、 1、又は 2 ;及び
qは 0、 1、 2、又は 3)で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水 和物、
2)式： = X3=X4 が式： N = C (R2)— C (R3) = C (R4)—である 1)記載 の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
3)式： 丄ニ X3=X4 が式： - C iR1) =N— C (R3) = C (R4)—である 1)記載 の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
4)式： 丄ニ X3=X4 が式： - C iR1) = C (R2) N = C (R4)—である 1)記載 の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
5)式： 丄ニ X3=X4 が式： - C iR1) = C (R2) C (R3) =N である 1)記載 の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
6) R6が置換されて!、てもよ!/、C1— C6アルキルォキシ、置換されて!、てもよ 、C1— C6アルキルチオ、置換されていてもよい C3— C6シクロアルキルォキシ、置換されて いてもよい C3— C6シクロァルキルチオ、置換されていてもよいァリールォキシ、又は 置換されて 、てもよ 、ァリールチオである 1)〜5)の!、ずれかに記載の化合物、その 製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
7)環 Aがベンゼン環又はピリジン環である 1)〜6)のいずれかに記載の化合物、その 製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
8) R5が水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、又は置換されて
V、てもよ 、ァリールである 1)〜7)の 、ずれかに記載の化合物、その製薬上許容され る塩、又はそれらの水和物、
9) Yが単結合又はへテロ原子が 1〜2個介在して 、てもよ 、置換されて 、てもよ ヽァ ルキレンである 1)〜8)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又は それらの水和物、
10) R9がカルボキシであり、 L3がへテロ原子が 1〜2個介在していてもよい置換され て!、てもよ 、アルキレンである 1)〜9)の 、ずれかに記載の化合物、その製薬上許容 される塩、又はそれらの水和物、
11) Mがスルホ-ルである 1)〜： LO)の 、ずれかに記載の化合物、その製薬上許容さ れる塩、又はそれらの水和物、
12) 1^及び L2が単結合であり、環 Bが式：
[化 2]
Figure imgf000009_0001
で表わされる環であり、 nが 0である 1)〜 11)のいずれかに記載の化合物、その製薬 上許容される塩、又はそれらの水和物、
13)—般式(11)：
[化 3]
Figure imgf000009_0002
(式中、環 Cは式:
[化 4]
Figure imgf000010_0001
, ， 又は で表わされる環；
式： Χ1 =Χ2— Χ3=Χ4—は式： N = C (R2)— C (R3) =C (R4) 一、 -C CR1) =N — C (R3) =C (R4) 一、 C (R =C (R2) -N = C (R4) 一、又は C (R =C (R2) C (R3) =N -；
Figure imgf000010_0002
R4、及び R5はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換され ていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアル キ -ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケ- ル、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいアルケ -ルォキシ、置換されていてもよいアルキ-ルォキシ、置換されていてもよいシクロア ルキルォキシ、置換されていてもよいシクロアルケ-ルォキシ、メルカプト、置換され ていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていて もよいアルキ-ルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換されていて もよいアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ルォキシ、置換さ れて 、てもよ ヽシクロアルキルチオ、置換されて!、てもよ ヽシクロアルキルスルフィ- ル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいシクロア ルキルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいシクロアルケ-ルチオ、置換されて
V、てもよ ヽシクロアルケ-ルスルフィ -ル、置換されて 、てもよ ヽシクロアルケ-ルス ルホ -ル、置換されていてもよいシクロアルケ-ルスルホ -ルォキシ、置換されていて もよぃァミノ、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル、置換されて
V、てもよ 、アルケニルォキシカルボニル、置換されて!、てもよ!/、アルキニルォキシ力 ルポ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよいスルファモイル 、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリールォキ シ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていてもよいァリールスルフィエル、 置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ -ル、置換されて!、てもよ 、ァリールスルホ-ル ォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいへテロアリール ォキシ、置換されていてもよいへテロアリールチオ、置換されていてもよいへテロァリ 一ルスルフィ -ル、置換されていてもよいへテロアリールスルホ -ル、置換されていて もよ 、ヘテロァリールスルホニルォキシ、又は置換されて 、てもよ 、非芳香族複素環 基；
R12は置換されて 、てもよ 、C 1— C6アルキルォキシ、置換されて!、てもよ 、C2— C6アルケ-ルォキシ、置換されていてもよい C2— C6アルキ-ルォキシ、置換されて いてもよい CI— C6アルキルチオ、、置換されていてもよい C2— C6アルケ-ルォチ ォ、置換されていてもよい C2— C6アルキ-ルチオ、置換されていてもよい C3— C6 シクロアルキルォキシ、置換されていてもよい C3— C6シクロァルキルチオ、置換され て！、てもよ 、ァリールォキシ、又は置換されて 、てもよ 、ァリールチオ；
R13はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアミ入ァシル、置換されていても よいアルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されてい てもよぃスルファモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置換されて いてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、又は置 換されて ヽてもよ!/ヽ非芳香族複素環基；
R14はそれぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアル ケ -ル、置換されていてもよいアルキ -ル、ォキソ、置換されていてもよいァリール、 置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール、又は置換されて 、てもよ 、非芳香族複素環基
Mはカルボニル又はスルホニル；
Y及び L4はそれぞれ独立して、単結合又はへテロ原子が 1〜2個介在していてもよ V、置換されて 、てもよ 、アルキレン；
Zは CH、じ（1^13)、又は？^；
nは 0、 1、又は 2 ;及び
qは 0、 1、 2、又は 3)で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水 和物、
14)式： 丄ニ 2 X3=X4—は式： - C iR1) =N - C (R3) = C (R4)—である 13)記 載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
15)式： 丄ニ 2 X3=X4—は式： - C iR1) = C (R2) -N = C (R4)—である 13)記 載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
16)式： 丄ニ 2 X3=X4—は式： - C iR1) = C (R2)— C (R3) =N—である 13)記 載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物。
17) R2、及び R5がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又は置換され ていてもよいアルキルである 13)又は 16)記載の化合物、その製薬上許容される塩、 又はそれらの水和物、
18) R2、及び R5が水素原子である 17)記載の化合物、その製薬上許容される塩 、又はそれらの水和物、
19) R3が水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていて もよいアルキルォキシ、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよいカルバモ ィル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置 換されて 、てもよ 、非芳香族複素環基である 13)〜 18)の 、ずれかに記載の化合物 、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
20) R3が水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換され ていてもよいアミ入置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロァリ ール、又は置換されて 、てもよ 、非芳香族複素環基である 13)又は 16)〜 19)のい ずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
21) R12が置換されて!、てもよ!/、C1— C6アルキル又置換されて!、てもよ!/、C1— C6 アルキルチオはである 13)〜20)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容され る塩、又はそれらの水和物、
22) R13がハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、又置換されていてもよいァ ルキルォキシであり、 qが 0又は 1である 13)〜21)のいずれかに記載の化合物、その 製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
23) Mがスルホ-ルである 13)〜22)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容 される塩、又はそれらの水和物、
24) R14がアルキルであり、 nが 0又は 1である 13)〜23)のいずれかに記載の化合物 、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
25) Yが単結合又は置換されて 、てもよ 、アルキレンである 13)〜24)の!、ずれかに 記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
26) L4が置換されて!、てもよ!/、アルキレンである 13)〜25)の!、ずれかに記載の化 合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
27)—般式 (III) :
[化 5]
Figure imgf000013_0001
(式中、環 Dは式:
[化 6]
Figure imgf000013_0002
R 、 R 、及び R はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていて もよいアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいアルキ ルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキル スルホ -ル、置換されていてもよいアミ入シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリー ル、置換されていてもよいへテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素 環基；
R17は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよ ぃァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ -ル、置換されていてもよいシクロアルキ ル、置換されていてもよいシクロアルケ-ル、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキ ルォキシ、置換されていてもよいァルケ-ルォキシ、置換されていてもよいアルキ- ルォキシ、メルカプト、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいァ ルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ ルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいァ ルキルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミ入ァシル、置換されていてもよ Vヽアルキルォキシカルボニル、置換されて!、てもよ!/、アルケニルォキシカルボニル、 置換されて 、てもよ 、アルキ-ルォキシカルボ-ル、置換されて!、てもよ 、カルバモ ィル、置換されていてもよいスルファモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリ ール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置 換されて 、てもよ 、ァリールスルフィエル、置換されて!、てもよ 、ァリールスルホ-ル 、置換されていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロァリ ール、置換されていてもよいへテロアリールォキシ、置換されていてもよいへテロァリ 一ルチオ、置換されていてもよいへテロアリールスルフィエル、置換されていてもよい ヘテロァリールスルホ -ル、置換されて ヽてもよ 、ヘテロァリールスルホ -ルォキシ、 又は置換されて ヽてもよ ヽ非芳香族複素環基；
R19は置換されて 、てもよ 、C 1— C6アルキルォキシ、置換されて!、てもよ 、C2— C6アルケ-ルォキシ、置換されていてもよい C2— C6アルキ-ルォキシ、置換されて V、てもよ ヽ C 1— C6アルキルチオ、置換されて!、てもよ ヽ C2— C6アルケ-ルチオ、 置換されて 、てもよ 、C2— C6アルキ-ルチオ、置換されて!、てもよ 、C3— C6シク 口アルキルォキシ、置換されていてもよい C3— C6シクロァルキルチオ、置換されて V、てもよ 、ァリールォキシ、又は置換されて!、てもよ!/、ァリールチオ；
R2°はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアミ入ァシル、置換されていても よいアルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されてい てもよぃスルファモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置換されて いてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、又は置 換されて ヽてもよ!/ヽ非芳香族複素環基； R はそれぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアル ケ -ル、置換されていてもよいアルキ -ル、ォキソ、置換されていてもよいァリール、 置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール、又は置換されて 、てもよ 、非芳香族複素環基
Mはカルボニル又はスルホニル；
Zは CH、 C (R2C>)、又は N ;
nは 0、 1、又は 2 ;及び
qは 0、 1、 2、又は 3)で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水 和物、
28) R17が水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていて もよいアルキルォキシ、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよいカルバモ ィル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置 換されて ヽてもよ!/ヽ非芳香族複素環基である 27)記載の化合物、その製薬上許容さ れる塩、又はそれらの水和物、
29) R17が水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換され ていてもよいアミ入置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロァリ ール、又は置換されて 、てもよ 、非芳香族複素環基である 27)又は 28)記載の化合 物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
30) R15、 R16、及び R18が水素原子である 27)〜29)のいずれかに記載の化合物、そ の製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
31) R19が置換されて!、てもよ!/、C1— C6アルキル又置換されて!、てもよ!/、C1— C6 アルキルチオはである 27)〜30)の 、ずれかに記載の化合物、その製薬上許容され る塩、又はそれらの水和物、
32) R2Gがハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、又置換されていてもよいァ ルキルォキシであり、 qが 0又は 1である 27)〜31)のいずれかに記載の化合物、その 製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
33) Mがスルホ-ルである 27)〜32)の 、ずれかに記載の化合物、その製薬上許容 される塩、又はそれらの水和物、 34)環 Dが式:
[化 7]
Figure imgf000016_0001
である 27)〜33)の 、ずれかに記載の化合物その製薬上許容される塩、又はそれら の水和物、
35) nが 0である 27)〜34)の 、ずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、 又はそれらの水和物、
36) 1)〜35)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの 水和物を有効成分として含有する医薬組成物、
37) DP受容体拮抗剤である 36)記載の医薬組成物、
38)アレルギー疾患治療剤である 36)記載の医薬組成物、
39)アレルギー疾患治療剤が喘息治療剤である 38)記載の医薬組成物。
40) 1)〜35)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの 水和物を投与することを特徴とする DP受容体に関連する疾患の治療方法、
41) DP受容体に関連する疾患が喘息である 40)記載の治療方法。
42) DP受容体に関連する疾患の治療剤を製造するための 1)〜35)のいずれかに 記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物の使用、
43) DP受容体に関連する疾患が喘息である 42)記載の化合物、その製薬上許容さ れる塩、又はそれらの水和物の使用、
44)一般式 (IV) :
[化 8]
Figure imgf000016_0002
(式中、 及び はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていて もよいアルキル、置換されていてもよいァリール、又は置換されていてもよいへテロア リール；
R24は、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいアルキルチオ 、置換されていてもよい力ルバモイル、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基 )で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
45) R23が置換されて 、てもよ 、アルキルォキシである 44)記載の化合物、その製薬 上許容される塩、又はそれらの水和物、に関する。
また、本発明には、以下の発明も包含される。
(1)一般式 (I b) :
[化 9]
Figure imgf000017_0001
(式中、環 A2は芳香族炭素環又は芳香族複素環；
環 B2はへテロ原子として窒素原子のみ含有する 3〜8員の含窒素複素環； 式：一 X5=X6— X7=X8—は式： -N = C (R23b) -C (R23c) =C (R23d)―、 一 C (R23 a) =N-C (R23c) =C (R23d) 一、 -C (R23a) =C (R23b)— N = C (R23d)—、又は一 C (
R23a) =C (R23b) -C (R23c) =N一；
R23\ R23b、 R23 及び R23dはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換さ れていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいァ ルキ -ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルキルォキ シ、置換されていてもよいァルケ-ルォキシ、置換されていてもよいアルキ-ルォキシ 、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換さ れていてもよいアルキ-ルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換さ れて 、てもよ 、アルキルスルホ -ル、置換されて!、てもよ!/、アルキルスルホ-ルォキ シ、置換されていてもよいアミ入ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシカル ボ -ル、置換されていてもよいァルケ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよい アルキ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、シァ入ニトロ、 置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されてい てもよぃァリールチオ、置換されていてもよいァリールスルフィエル、置換されていて もよぃァリールスルホ -ル、置換されていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換さ れていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいへテロアリールォキシ、置換さ れて 、てもよ 、ヘテロァリールチオ、置換されて!、てもよ 、ヘテロァリールスルフィ- ル、置換されていてもよいへテロアリールスルホ -ル、置換されていてもよいへテロア リールスルホ -ルォキシ、又は置換されて ヽてもよ ヽ非芳香族複素環基；
R24は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、ァシル、置換され て！、てもよ 、ァリール、又は置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール；
R25は水素原子、置換されていてもよい C1 C6アルキルォキシ、置換されていても よ!、C2— C6アルケ-ルォキシ、置換されて!、てもよ 、C2— C6アルキ-ルォキシ、 置換されて 、てもよ 、C3— C6シクロアルキルォキシ、置換されて!、てもよ 、C3— C 6シクロアルキルメチルォキシ、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されてい てもよいへテロァリールォキシ、置換されていてもよい C1 C6アルキルチオ、置換さ れて 、てもよ 、C2— C6アルケ-ルチオ、置換されて!、てもよ 、C2— C6アルキ-ル チォ、置換されていてもよい C3— C6シクロァルキルチオ、置換されていてもよい C3 C6シクロアルキルメチルチオ、置換されていてもよいァリールチオ、又は置換され て！、てもよ 、ヘテロァリーノレチォ；
R26はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ- ルォキシ、置換されていてもよいアルキ-ルォキシ、置換されていてもよいアルキル チォ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ 、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミノ 、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいァ ルケ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置 換されていてもよい力ルバモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置 換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されて いてもよいァリールスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換さ れていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置 換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリールォキシ、置換されて!、てもよ 、ヘテロァリールチオ 、置換されていてもよいへテロアリールスルフィエル、置換されていてもよいへテロァリ 一ルスルホ -ル、置換されていてもよいへテロアリールスルホ -ルォキシ、又は置換 されて ヽてもよ!/ヽ非芳香族複素環基；
R27はそれぞれ独立して、 C1—C4アルキル；
R28は水素原子、ハロゲン原子又は C1 C4アルキル；
Ybは単結合又は置換されて!、てもよ!/、C1—C2アルキレン；
nbは 0、 1又は 2 ;及び
qbは 0、 1、又は 2)で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水 和物、
(2)式： X5=X6— X7=X8 が式： N = C (R23b)— C (R23c) =C (R23d)—である（ 1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
(3)式： X5=X6— X7=X8 が式： C (R23a) =N— C (R23c) =C (R23d)—である（ 1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
(4)式： X5=X6— X7=X8 が式： C (R23a) =C (R23b)— N = C (R23d)—である（ 1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
(5)式： X5=X6—X7=X8 が式： C (R23a) =C (R23b)—C (R23c) =N である（ 1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
(6) R24が水素原子である（1)〜（5)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容さ れる塩、又はそれらの水和物、
(7) Ybが単結合である（1)〜（6)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容され る塩、又はそれらの水和物、
(8)環 B2が式： [化 10]
Figure imgf000020_0001
で表わされる環であり、 nbが 0である（1)〜（7)のいずれかに記載の化合物、その製 薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
(9)環 A2がベンゼン環であり、 R25が C2— C4アルキルォキシ、ハロゲン原子で置換 された C1— C4アルキルォキシ、 C2— C4アルキルチオ、ハロゲン原子で置換された C1— C4アルキルチオ、 C3— C4シクロアルキルォキシ、 C3— C4シクロアルキルメ チルォキシ、又は置換されて 、てもよ 、フエノキシである（1)〜（8)の!、ずれかに記 載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
(10)—般式 (II) :
[化 11]
Figure imgf000020_0002
(式中、環 C2は式:
[化 12]
Figure imgf000020_0003
で表わされる環； 式： X5=X6— X7=X8—は式： -N = C (R23b) -C (R23c) =C (R23d)―、 一 C (R23 a) =N-C (R23c) =C (R23d) 一、 -C (R23a) =C (R23b)— N = C (R23d)—、又は一 C ( R23a) =C (R23b) -C (R23c) =N一；
R23\ R23b、 R23 及び R23dはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換さ れていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいァ ルキ -ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルキルォキ シ、置換されていてもよいァルケ-ルォキシ、置換されていてもよいアルキ-ルォキシ 、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換さ れていてもよいアルキ-ルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換さ れて 、てもよ 、アルキルスルホ -ル、置換されて!、てもよ!/、アルキルスルホ-ルォキ シ、置換されていてもよいアミ入ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシカル ボ -ル、置換されていてもよいァルケ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよい アルキ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、シァ入ニトロ、 置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されてい てもよぃァリールチオ、置換されていてもよいァリールスルフィエル、置換されていて もよぃァリールスルホ -ル、置換されていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換さ れていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいへテロアリールォキシ、置換さ れて 、てもよ 、ヘテロァリールチオ、置換されて!、てもよ 、ヘテロァリールスルフィ- ル、置換されていてもよいへテロアリールスルホ -ル、置換されていてもよいへテロア リールスルホ -ルォキシ、又は置換されて ヽてもよ ヽ非芳香族複素環基；
R29は C2— C4アルキルォキシ、ハロゲンで置換された C1 C4アルキルォキシ、 C 2— C4アルキルチオ、ハロゲン原子で置換された C1— C4アルキルチオ、 C3— C4 シクロアルキルォキシ、 C3— C4シクロアルキルメチルォキシ、又は置換されていても よいフエノキシ；
R3°はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアミ入ァシル、置換されていても よいアルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、シァ入ニトロ、 置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置 換されて 、てもよ 、ヘテロァリール、又は置換されて 、てもよ 、非芳香族複素環基；
Ybは単結合又は置換されて 、てもよ 、C1 C2アルキレン；及び
qbは 0、 1、又は 2)で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水 和物、
(11)式： X5=X6— X7=X8—は式： C (R23a) =N-C (R23c) =C (R23d)—である (10)記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
(12)式： X5=X6— X7=X8—は式： C (R23a) =C (R23b)— N = C (R23d)—である (10)記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
( 13 )式：— X5 = X6— X7 = X8 は式：— C (R23a) = C (R23b) - C (R23c) = N—である (10)記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
(14) Ybが単結合である（10)〜（13)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容 される塩、又はそれらの水和物、
(15) 1^29がじ2—じ4ァルキルォキシ、ハロゲンで置換された C1 C4アルキルォキシ 、 C2— C4アルキルチオ、又はハロゲン原子で置換された C1— C4アルキルチオで ある（10)〜（ 14)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれ らの水和物、
(16)—般式 (ΠΙ) :
[化 13]
Figure imgf000022_0001
(式中、環 D2は式:
[化 14]
Figure imgf000022_0002
、32
R31及び zはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい アルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいアルキルチ ォ、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスル ホ -ル、置換されていてもよいアミ入シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、 置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール、又は置換されて 、てもよ 、非芳香族複素環基
R33はハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケ -ル、置換されていてもよいアルキ -ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換 されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ-ルォキシ、置換され ていてもよいアルキ-ルォキシ、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されてい てもよぃァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ、置換されていてもよ いアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換されてい てもよいアルキルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミ入ァシル、置換され て！、てもよ 、アルキルォキシカルボ-ル、置換されて!、てもよ 、アルケニルォキシ力 ルポ-ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよ い力ルバモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよ ぃァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていてもよいァリー ルスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換されていてもよいァ リールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよ いへテロァリールォキシ、置換されていてもよいへテロアリールチオ、置換されていて もよ 、ヘテロァリールスルフィ -ル、置換されて ヽてもよ 、ヘテロァリールスルホ -ル、 置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールスルホ -ルォキシ、又は置換されて 、てもよ ヽ 非芳香族複素環基；
R34は C2— C4アルキルォキシ、ハロゲンで置換された C1 C4アルキルォキシ、 C 2— C4アルキルチオ、ハロゲン原子で置換された C1— C4アルキルチオ、 C3— C4 シクロアルキルォキシ、 C3— C4シクロアルキルメチルォキシ、又は置換されていても よいフエノキシ；
R35はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアミ入ァシル、置換されていても よいアルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、シァ入ニトロ、 置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置 換されて 、てもよ 、ヘテロァリール、又は置換されて 、てもよ 、非芳香族複素環基； 及び
qbは 0、 1、又は 2)で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水 和物、
(17) R31及び R32が水素原子である（16)記載の化合物、その製薬上許容される塩、 又はそれらの水和物、
( 18) R33がハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていても よいァミノ、置換されていてもよいァリール、又は置換されていてもよいへテロアリール である（16)又は（17)記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和 物。
(19)環 D2が式:
[化 15]
Figure imgf000024_0001
である（16)〜（19)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそ れらの水和物。
(20) (1)〜（19)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれ らの水和物を有効成分として含有する医薬組成物、
(21) DP受容体拮抗剤である（20)記載の医薬組成物、
(22)アレルギー疾患治療剤である（20)記載の医薬組成物、
(23)アレルギー疾患治療剤が喘息治療剤である（20)記載の医薬組成物、
(24) (1)〜（19)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれ らの水和物を投与することを特徴とする DP受容体に関連する疾患の治療方法、
(25) DP受容体に関連する疾患が喘息である（24)記載の治療方法、
(26) DP受容体に関連する疾患の治療剤を製造するための（1)〜（19)のいずれか に記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物の使用、 (27) DP受容体に関連する疾患が喘息である（26)記載の化合物、その製薬上許容 される塩、又はそれらの水和物の使用。
また、本発明には、以下の発明も包含される。
[1]一般式 (I a) :
[化 16]
Figure imgf000025_0001
(式中、環 A1は芳香族炭素環又は芳香族複素環；
環 B1はへテロ原子として窒素原子を 1個のみ含有する 5〜6員の含窒素複素環； 式：一 Xa=Xb— Xc=Xd—は式： -N = C (Rb) -C (RC) =C (Rd)―、 一 C (Ra) =N
— C (RC) =C (Rd) 一、 C (Ra) =C (Rb)— N = C (Rd) -、又は— C (Ra) =C (Rb) -
C (RC) =N—；
Ra、
Figure imgf000025_0002
及び Rdはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されてい てもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ- ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置 換されていてもよいァルケ-ルォキシ、置換されていてもよいアルキ-ルォキシ、置 換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換され ていてもよいアルキ-ルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換され て 、てもよ 、アルキルスルホ -ル、置換されて!、てもよ!/、アルキルスルホ -ルォキシ、 置換されていてもよいアミ入ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ- ル、置換されていてもよいァルケ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいアル キ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、シァ入ニトロ、置換さ れていてもよいァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよ ぃァリールチオ、置換されていてもよいァリールスルフィエル、置換されていてもよい ァリールスルホ -ル、置換されていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換されてい てもよいへテロァリール、置換されていてもよいへテロアリールォキシ、置換されてい てもよいへテロァリールチオ、置換されていてもよいへテロアリールスルフィエル、置 換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリールスルホ -ル、置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール スルホニルォキシ、又は置換されて ヽてもよ ヽ非芳香族複素環基；
Reは水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、ァシル、置換され て！、てもよ 、ァリール、又は置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール；
Rfは水素原子、置換されていてもよい C1 C6アルキルォキシ、置換されていても よ!、C2— C6アルケ-ルォキシ、置換されて!、てもよ 、C2— C6アルキ-ルォキシ、 置換されて 、てもよ 、C3— C6シクロアルキルォキシ、置換されて!、てもよ 、C3— C 6シクロアルキルメチルォキシ、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されてい てもよいへテロァリールォキシ、置換されていてもよい C1 C6アルキルチオ、置換さ れて 、てもよ 、C2— C6アルケ-ルチオ、置換されて!、てもよ 、C2— C6アルキ-ル チォ、置換されていてもよい C3— C6シクロァルキルチオ、置換されていてもよい C3 C6シクロアルキルメチルチオ、置換されていてもよいァリールチオ、又は置換され て！、てもよ 、ヘテロァリーノレチォ；
はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ- ルォキシ、置換されていてもよいアルキ-ルォキシ、置換されていてもよいアルキル チォ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ 、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミノ 、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいァ ルケ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置 換されていてもよい力ルバモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置 換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されて いてもよいァリールスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換さ れていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置 換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリールォキシ、置換されて!、てもよ 、ヘテロァリールチオ 、置換されていてもよいへテロアリールスルフィエル、置換されていてもよいへテロァリ 一ルスルホ -ル、置換されていてもよいへテロアリールスルホ -ルォキシ、又は置換 されて ヽてもよ!/ヽ非芳香族複素環基；
Rhはそれぞれ独立して、 C1— C4アルキル；
Rjは水素原子、ハロゲン原子又は C1 C4アルキル；
Yaは単結合又は置換されて!、てもよ!/、C1— C2アルキレン；
naは 0、 1又は 2 ;及び
qaは 0、 1、又は 2)で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水 和物、
[2]式： Xa=Xb— Xc=Xd が式： -N = C (Rb) -C (RC) =C (Rd)—である [1]記 載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
[3]式： Xa=Xb— Xc=Xd が式： C (Ra) =N-C (RC) =C (Rd)—である [1]記 載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
[4]式： Xa=Xb— Xc=Xd が式： 一 C (Ra) =C (Rb)— N = C (Rd)—である [1]記 載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
[5]式： Xa=Xb— Xc=Xd が式： C (Ra) =C (Rb) -C (RC) =N—である [1]記 載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
[6]Reが水素原子である [1]〜[5]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容さ れる塩、又はそれらの水和物、
[7] Yaが単結合である [ 1]〜 [6]の 、ずれかに記載の化合物、その製薬上許容され る塩、又はそれらの水和物、
[8]環 B1が式：
[化 17]
Figure imgf000028_0001
^
で表わされる環であり、 naが 0である [1]〜[7]のいずれかに記載の化合物、その製 薬上許容される塩、又はそれらの水和物。
[9]環 A1がベンゼン環であり、 Rfが C2— C4アルキルォキシ、ハロゲン原子で置換さ れた C1— C4アルキルォキシ、 C2— C4アルキルチオ、ハロゲン原子で置換された C 1 C4アルキルチオ、 C3— C4シクロアルキルォキシ、 C3— C4シクロアルキルメチ ルォキシ、又は置換されて 、てもよ 、フエノキシである [1]〜 [8]の 、ずれかに記載 の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
[10]—般式 (Π— a) :
[化 18]
Figure imgf000028_0002
(式中、環 CIは式：
[化 19]
Figure imgf000028_0003
, 叉は で表わされる環；
式： Xa=Xb— Xc=Xd—は式：— N = C (Rb)— C (Rc) =C (Rd4) C (Ra) N-C (RC) =C (Rd)―、— C (Ra) =C (Rb)— N = C (Rd)―、又は— C (Ra) =C (Rb) C (RC) =N—；
Ra、
Figure imgf000029_0001
及び Rdはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されてい てもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ- ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置 換されていてもよいァルケ-ルォキシ、置換されていてもよいアルキ-ルォキシ、置 換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換され ていてもよいアルキ-ルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換され て 、てもよ 、アルキルスルホ -ル、置換されて!、てもよ!/、アルキルスルホ -ルォキシ、 置換されていてもよいアミ入ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ- ル、置換されていてもよいァルケ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいアル キ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、シァ入ニトロ、置換さ れていてもよいァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよ ぃァリールチオ、置換されていてもよいァリールスルフィエル、置換されていてもよい ァリールスルホ -ル、置換されていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換されてい てもよいへテロァリール、置換されていてもよいへテロアリールォキシ、置換されてい てもよいへテロァリールチオ、置換されていてもよいへテロアリールスルフィエル、置 換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリールスルホ -ル、置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール スルホニルォキシ、又は置換されて ヽてもよ ヽ非芳香族複素環基；
Rjは C2— C4アルキルォキシ、ハロゲンで置換された C1— C4アルキルォキシ、 C2 —C4アルキルチオ、ハロゲン原子で置換された C1 C4アルキルチオ、 C3— C4シ クロアルキルォキシ、 C3— C4シクロアルキルメチルォキシ、又は置換されていてもよ ぃフエノキシ；
Rkはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアミ入ァシル、置換されていても よいアルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、シァ入ニトロ、 置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置 換されて 、てもよ 、ヘテロァリール、又は置換されて 、てもよ 、非芳香族複素環基； Yaは単結合又は置換されて 、てもよ 、C 1 C2アルキレン；及び
qaは 0、 1、又は 2)で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水 和物、
[11]式： Xa=Xb— Xc=Xd—は式： C (Ra) =N-C (RC) =C (Rd)—である [10] 記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
[12]式： Xa=Xb— Xc=Xd—は式： C (Ra) =C (Rb)— N = C (Rd)—である [10] 記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
[13]式： Xa=Xb— Xc=Xd—は式： C (Ra) =C (Rb) -C (RC) =N—である [10] 記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
[ 14] Yaが単結合である [ 10]〜 [ 13]の 、ずれかに記載の化合物、その製薬上許容 される塩、又はそれらの水和物、
[15]Rjが C2— C4アルキルォキシ、ハロゲンで置換された C1 C4アルキルォキシ 、 C2— C4アルキルチオ、又はハロゲン原子で置換された C1— C4アルキルチオで ある [10]〜[ 14]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれ らの水和物、
[16] [1]〜[15]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれ らの水和物を有効成分として含有する医薬組成物、
[17]アレルギー疾患治療剤である [16]記載の医薬組成物、
[18]アレルギー疾患治療剤が喘息治療剤である [17]記載の医薬組成物、
[19] [1]〜[15]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれ らの水和物を投与することを特徴とする DP受容体に関連する疾患の治療方法、 [20]DP受容体に関連する疾患が喘息である [19]記載の治療方法、
[ 21 ] DP受容体に関連する疾患の治療剤を製造するための [ 1 ]〜 [ 15]のいずれか に記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物の使用、
[22]DP受容体に関連する疾患が喘息である [21]記載の化合物、その製薬上許容 される塩、又はそれらの水和物の使用。
以下に各用語の意味を説明する。各用語は本明細書中、統一した意味で使用し、 単独で用いられる場合も、又は他の用語と組み合わされて用いられる場合も、同一の 意味で用いられる。
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子 を意味する。フッ素原子、塩素原子、および臭素原子が好ましい。
本明細書中、「ヘテロ原子」とは、酸素原子、硫黄原子、窒素原子を意味する。
本明細書中、「アルキル」とは、炭素原子数 1〜8の直鎖または分枝鎖の 1価の炭化 水素基を包含する。例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル 、イソブチノレ、 sec ブチノレ、 tert—ブチノレ、 n ペンチノレ、イソペンチノレ、 neo ペン チル、 n—へキシル、イソへキシル、 n—へプチル、 n—ォクチル等が挙げられる。好 ましくは、 C1—C6アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、 CI— C4アルキルが挙 げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキル 」を意味する。
本明細書中、「ァルケニル」とは、炭素原子数が 2〜8個であり、 1個もしくは 2個以 上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を包含する。例えば 、ビュル、ァリノレ、 1—プロべ-ル、 2—ブテュル、 2—ペンテ-ル、 2—へキセ -ル、 2 —ヘプテュル、 2—オタテュル等が挙げられる。好ましくは、 C2— C6アルケ-ルが挙 げられる。さらに好ましくは、 C2— C4アルケ-ルが挙げられる。
本明細書中、「アルキニル」とは、炭素原子数が 2〜8個であり、 1個もしくは 2個以 上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を包含する。例えば 、ェチニノレ、 1 プロピニノレ、 2—プロピニノレ、 2—ブチニノレ、 2—ペンチ二ノレ、 2—へ キシュル、 2 ヘプチュル、 2—ォクチ-ル等が挙げられる。好ましくは、 C2— C6ァ ルキ -ルが挙げられる。さらに好ましくは、 C2— C4アルキ-ルが挙げられる。
本明細書中、「シクロアルキル」とは、炭素原子数が 3〜8個であるシクロアルキルを 包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、 シクロへプチル、シクロォクチルが挙げられる。好ましくは C3— C6シクロアルキルが 挙げられる。
本明細書中、「シクロアルケ-ル」とは、炭素原子数が 3〜8個であるシクロアルケ- ルを包含する。例えば、シクロプロべ-ル、シクロブテュル、シクロペンテ-ル、シクロ へキセ -ル、シクロヘプテュル、シクロオタテュルが挙げられる。好ましくは C3— C6 シクロアルケ-ルが挙げられる。
本明細書中、「アルキルォキシ」とは、酸素原子に上記「アルキル」が 1個置換した 基を包含する。例えば、メチルォキシ、ェチルォキシ、 n—プロピルォキシ、イソプロピ ルォキシ、 n—ブチルォキシ、イソブチルォキシ、 sec ブチルォキシ、 tert ブチル ォキシ、 n ペンチルォキシ、イソペンチルォキシ、 2 ペンチルォキシ、 3 ペンチ ルォキシ、 n キシルォキシ、イソへキシルォキシ、 2 へキシルォキシ、 3 へキ シルォキシ、 n プチルォキシ、 n—ォクチルォキシ等が挙げられる。好ましくは、 C 1— C6アルキルォキシが挙げられる。さらに好ましくは、 CI— C4アルキルォキシが 挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アル キルォキシ」を意味する。
本明細書中、「ァルケニルォキシ」とは、酸素原子に上記「ァルケニル」が 1個置換 した基を包含する。例えば、ビニルォキシ、ァリルォキシ、 1—プロべ-ルォキシ、 2— ブテニルォキシ、 2—ペンテニルォキシ、 2—へキセニルォキシ、 2—へプテニルォキ シ、 2—オタテュルォキシ等が挙げられる。好ましくは、 C2— C6アルケ-ルォキシが 挙げられる。さらに好ましくは、 C2— C4アルケ-ルォキシが挙げられる。特に炭素数 を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「ァルケニルォキシ」を意味する 本明細書中、「アルキニルォキシ」とは、酸素原子に上記「アルキニル」が 1個置換 した基を包含する。例えば、ェチュルォキシ、 1 プロピ -ルォキシ、 2—プロピニル ォキシ、 2—ブチニルォキシ、 2—ペンチニルォキシ、 2—へキシニルォキシ、 2—へ プチ-ルォキシ、 2—ォクチ-ルォキシ等が挙げられる。好ましくは、 C2— C6アルキ -ルォキシが挙げられる。さらに好ましくは、 C2— C4アルキ-ルォキシが挙げられる 。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキニルォキ シ」を意味する。
本明細書中、「シクロアルキルォキシ」とは、酸素原子に上記「シクロアルキル」が 1 個置換した基を包含する。例えば、シクロプロピルォキシ、シクロブチルォキシ、シク 口ペンチルォキシ、シクロへキシルォキシ、シクロへプチルォキシ、シクロォクチルォ キシが挙げられる。好ましくは C3— C6シクロアルキルォキシが挙げられる。特に炭素 数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアルキルォキシ」を意 味する。
本明細書中、「シクロアルケ-ルォキシ」とは、酸素原子に上記「シクロアルケ-ル」 が 1個置換した基を包含する。例えば、シクロプロべ-ルォキシ、シクロブテュルォキ シ、シクロペンテニノレ才キシ、シクロへキセニノレ才キシ、シクロへプテニノレ才キシ、シク 口オタテュルォキシが挙げられる。好ましくは C3— C6シクロアルケ-ルォキシが挙げ られる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアル ケニルォキシ」を意味する。
本明細書中、「アルキルチオ」とは、硫黄原子に上記「アルキル」が 1個置換した基 を包含する。例えば、メチルチオ、ェチルチオ、 n プロピルチオ、イソプロピルチオ、 n—ブチノレチォ、イソブチノレチォ、 sec ブチノレチォ、 tert—ブチノレチォ、 n ペンチ ルチオ、イソペンチルチオ、 2 ペンチルチオ、 3 ペンチルチオ、 n キシルチオ 、イソへキシルチオ、 2 へキシルチオ、 3 へキシルチオ、 n プチノレチォ、 n— ォクチルチオ等が挙げられる。好ましくは、 C1— C6アルキルチオが挙げられる。さら に好ましくは、 C1— C4アルキルチオが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、 その数の範囲の炭素数を有する「アルキルチオ」を意味する。
本明細書中、「ァルケ二ルチオ」とは、硫黄原子に上記「ァルケ-ル」が 1個置換し た基を包含する。例えば、ビ-ルチオ、ァリルチオ、 1 プロべ-ルチオ、 2—ブテ- ルチオ、 2—ペンテ二ルチオ、 2—へキセニルチオ、 2—へプテニルチオ、 2—ォクテ 二ルチオ等が挙げられる。好ましくは、 C2— C6アルケ-ルチオが挙げられる。さらに 好ましくは、 C2— C4アルケ-ルチオが挙げられる。その数の範囲の炭素数を有する 「アルキケ-ルチオ」を意味する。
本明細書中、「アルキニルチオ」とは、硫黄原子に上記「アルキニル」が 1個置換し た基を包含する。例えば、ェチニルチオ、 1 プロピ-ルチオ、 2—プロピ-ルチオ、 2—ブチニルチオ、 2—ペンチ二ルチオ、 2—へキシュルチオ、 2—へプチ二ルチオ、 2—ォクチ-ルチオ等が挙げられる。好ましくは、 C2— C6アルキ-ルチオが挙げら れる。さらに好ましくは、 C2— C4アルキ-ルチオが挙げられる。その数の範囲の炭 素数を有する「アルキニルチオ」を意味する。 本明細書中、「アルキルスルフィエル」とは、スルフィエルに上記「アルキル」が 1個 置換した基を包含する。例えば、メチルスルフィエル、ェチルスルフィ -ル、 n—プロ ピノレスノレフィニノレ、イソプロピノレスノレフィニノレ、 n—ブチノレスノレフィニノレ、イソブチノレス ノレフィニノレ、 sec ブチルスルフィニル、 tert—ブチルスルフィニル、 n ペンチノレス ノレフィニノレ、イソペンチルスルフィ -ル、 2 ペンチルスルフィエル、 3 ペンチノレスノレ フィエル、 n—へキシルスルフィエル、イソへキシルスルフィエル、 2—へキシルスルフ ィニノレ、 3—へキシルスルフィニル、 n—へプチルスルフィニル、 n—ォクチルスルフィ -ル等が挙げられる。好ましくは、 C1— C6アルキルスルフィエルが挙げられる。さら に好ましくは、 CI—C4アルキルスルフィエルが挙げられる。
本明細書中、「アルキルスルホ -ル」とは、スルホ -ルに上記「アルキル」が 1個置換 した基を包含する。例えば、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル、 n—プロピルスル ホニノレ、イソプロピノレスノレホニノレ、 n—ブチノレスノレホニノレ、イソブチノレスノレホニノレ、 sec ーブチルスルホニル、 tert—ブチルスルニル、 n—ペンチルスルホニル、イソペンチ ノレスノレホニノレ、 2 ペンチノレスノレホニノレ、 3 ペンチノレスノレホニノレ、 n—へキシノレスノレ ホニノレ、イソへキシノレスノレホニノレ、 2 へキシノレスノレホニノレ、 3 へキシノレスノレホニノレ 、 n—へプチルスルホ -ル、 n—ォクチルスルホ-ル等が挙げられる。好ましくは、 C1 C6アルキルスルホ -ルが挙げられる。さらに好ましくは、 C1— C4アルキルスルホ -ルが挙げられる。
本明細書中、「アルキルスルホ -ルォキシ」とは、酸素原子に上記「アルキルスルホ -ル」が 1個置換した基を包含する。例えば、メチルスルホ -ルォキシ、ェチルスルホ ニルォキシ、 n—プロピルスルホニルォキシ、イソプロピルスルホニルォキシ、 n—ブ チルスルホニルォキシ、イソブチルスルホニルォキシ、 sec ブチルスルホニルォキ シ、 tert—ブチルスルニルォキシ、 n ペンチルスルホニルォキシ、イソペンチルスル ホニノレオキシ、 2 ペンチルスルホニルォキシ、 3 ペンチルスルホニルォキシ、 n— へキシノレスノレホニノレォキシ、イソへキシノレスノレホニノレォキシ、 2—へキシノレスノレホニノレ 、 3—へキシルスルホニルォキシ、 n—へプチルスルホニルォキシ、 n—ォクチルスル ホ-ルォキシ等が挙げられる。好ましくは、 C1— C6アルキルスルホ -ルが挙げられ る。さらに好ましくは、 C1— C4アルキルスルホ -ルが挙げられる。 本明細書中、「シクロアルキルチオ」とは、硫黄原子に上記「シクロアルキル」が 1個 置換した基を包含する。例えば、シクロプロピルチオ、シクロプチルチオ、シクロペン チルチオ、シクロへキシルチオ、シクロへプチルチオ、シクロォクチルチオが挙げられ る。好ましくは C3— C6シクロァルキルチオが挙げられる。特に炭素数を指定した場 合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアルキルチオ」を意味する。
本明細書中、「シクロアルキルスルフィエル」とは、スルフィエルに上記「シクロアルキ ル」が 1個置換した基を包含する。例えば、シクロプロピルスルフィエル、シクロブチル スノレフィ-ノレ、シクロペンチノレスノレフィ-ノレ、シクロへキシノレスノレフィ-ノレ、シクロヘプ チルスルフィ -ル、シクロォクチルスルフィ -ルが挙げられる。好ましくは C3— C6シク 口アルキルスルフィエルが挙げられる。
本明細書中、「シクロアルキルスルホ -ル」とは、スルホ -ルに上記「シクロアルキル」 が 1個置換した基を包含する。例えば、シクロプロピルスルホ -ル、シクロプチルスル ホニノレ、シクロペンチノレスノレホニノレ、シクロへキシノレスノレホニノレ、シクロへプチノレスノレ ホニル、シクロォクチルスルホ -ルが挙げられる。好ましくは C3— C6シクロアルキル スルホ -ルが挙げられる。
本明細書中、「シクロアルキルスルホ -ルォキシ」とは、酸素原子に上記「シクロアル キルスルホ -ル」が 1個置換した基を包含する。例えば、シクロプロピルスルホ -ルォ キシ、シクロプチルスルホニルォキシ、シクロペンチルスルホニルォキシ、シクロへキ シノレスノレホニノレォキシ、シクロへプチノレスノレホニノレォキシ、シクロオタチノレスノレホニノレ ォキシが挙げられる。好ましくは C3— C6シクロアルキルスルホ -ルが挙げられる。 本明細書中、「シクロアルケ-ルチオ」とは、硫黄原子に上記「シクロアルケニル」が 1個置換した基を包含する。例えば、シクロプロべ二ルチオ、シクロブテニルチオ、シ クロペンテ二ノレチォ、シクロへキセニノレチォ、シクロへプテニノレチォ、シクロォクテ二 ルチオが挙げられる。好ましくは C3— C6シクロアルケ-ルォキシが挙げられる。特に 炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアルケ二ルチオ」 を意味する。
本明細書中、「シクロアルケ-ルスルフィエル」とは、スルフィエルに上記「シクロアル ケ -ル」が 1個置換した基を包含する。例えば、シクロプロべ-ルスルフィ -ル、シクロ ブテニノレスノレフィニノレ、シクロペンテニノレスノレフィニノレ、シクロへキセニノレスノレフィニノレ 、シクロへプテ-ルスルフィ -ル、シクロォクテニルスルフィ -ルが挙げられる。好まし くは C3— C6シクロアルケ-ルスルフィエルが挙げられる。
本明細書中、「シクロアルケ-ルスルホ -ル」とは、スルホ -ルに上記「シクロアルケ -ル」が 1個置換した基を包含する。例えば、シクロプロべ-ルスルホ -ル、シクロブ テニノレスノレホニノレ、シクロペンテニノレスノレホニノレ、シクロへキセニノレスノレホニノレ、シク 口ヘプテュルスルホ -ル、シクロォクテニルスルホ -ルが挙げられる。好ましくは C3 —C6シクロアルケ-ルスルホ -ルが挙げられる。
本明細書中、「シクロアルケ-ルスルホ -ルォキシ」とは、酸素原子に上記「シクロア ルケ-ルスルホ -ル」が 1個置換した基を包含する。例えば、シクロプロべ-ルスルホ ニノレオキシ、シクロブテニノレスノレホニノレォキシ、シクロペンテニノレスノレホニノレォキシ、 シクロへキセニノレスノレホニノレォキシ、シクロへプテニノレスノレホニノレォキシ、シクロ才ク テュルスルホ -ルォキシが挙げられる。好ましくは C3— C6シクロアルケ-ルスルホ- ルォキシが挙げられる。
本明細書中、「アルキルォキシカルボ-ル」とは、カルボ-ルに上記「アルキルォキ シ」が 1個置換した基を包含する。例えば、メチルォキシカルボニル、ェチルォキシカ ルボニル、 n プロピルォキシカルボニル、イソプロピルォキシカルボニル、 n—ブチ ルォキシカルボニル、 tert ブチルォキシカルボニル、 n ペンチルォキシカルボ二 ル等が挙げられる。好ましくは、 C1— C4アルキルォキシカルボ-ルが挙げられる。 特に好ましくは、 CI—C2アルキルォキシカルボ-ルが挙げられる。
本明細書中、「ァルケ-ルォキシカルボ-ル」とは、カルボ-ルに上記「ァルケ-ル ォキシ」が 1個置換した基を包含する。例えば、ビニルォキシカルボ-ル、ァリルォキ シカノレポ二ノレ、 1 プロぺニノレォキシカノレボニノレ、 2—ブテニノレオキシカノレボニノレ、 2 ペンテ-ルォキシカルボ-ル等が挙げられる。好ましくは、 C2— C4アルケ-ルォ キシが挙げられる。
本明細書中、「アルキ-ルォキシカルボ-ル」とは、カルボ-ルに上記「アルキ-ル ォキシ」が 1個置換した基を包含する。例えば、ェチニルォキシカルボニル、 1—プロ ピニルォキシカルボニル、 2—プロピニルォキシカルボニル、 2—ブチュルォキシカル ボニル、 2—ペンチ-ルォキシカルボ-ル等が挙げられる。好ましくは、 C2— C4アル キ-ルォキシカルボ-ルが挙げられる。
本明細書中、「ァシル」とは、アルキル部分が前記「アルキル」であるアルキルカル ボ -ル、ァルケ-ル部分が前記「ァルケ-ル」であるァルケ-ルカルポ-ル、アルキ -ル部分が前記「アルキ -ル」であるアルキ-ルカルボ-ル、シクロアルキル部分が 前記「シクロアルキル」であるシクロアルキルカルボ-ル、ァリール部分が後記「ァリー ル」であるァリールカルボ-ル、ヘテロァリール部分が後記「ヘテロァリール」であるへ テロアリールカルボニル、または非芳香族複素環基部分が後記「非芳香族複素環基 」である非芳香族複素環基カルボ-を包含する。「アルキル」、「ァルケ-ル」、「アル キ-ル」、 「シクロアルキル」、「ァリール」、「ヘテロァリール」、および「非芳香族複素 環基」はそれぞれ後述の「置換されて 、てもよ 、アルキル」、「置換されて 、てもよ！/ヽ ァルケ-ル」、「置換されて 、てもよ 、アルキ -ル」、「置換されて 、てもよ 、シクロアル キル」、「置換されていてもよいァリール」、「置換されていてもよいへテロアリール」、 および「置換されて 、てもよ 、非芳香族複素環基」にお 、て例示された置換基によつ て置換されていてもよい。例えば、ァセチル、プロピオ-ル、ブチロイル、シクロへキシ ルカルボ-ル、ベンゾィル、ピリジンカルボ-ル等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいァミノ」とは、前記「アルキル」、前記「ァルケ- ル」、前記「アルキニル」、前記「シクロアルキル」、前記「シクロアルキニル」、後記「ァ リール」、後記「ヘテロァリール」、前記「ァシル」、前記「アルキルォキシカルボ-ル」、 前記「ァルケ-ルォキシカルボ-ル」、前記「アルキ-ルォキシカルボ-ル」、「アルキ ノレスノレホニノレ」、 「ァノレケニノレスノレホ-ノレ」、 「ァノレキニノレスノレホニノレ」、 「ァリーノレスノレ ホニル」および Zまたは前記「ヘテロァリールスルホニル」で 1または 2個所置換され ていもよぃァミノを包含する。例えば、アミ入メチルァミノ、ジメチルアミ入ェチルアミ 入ジェチルアミ入ェチルメチルアミ入ベンジルアミ入ァセチルァミノ、ベンゾィル アミ入メチルォキシカルボ-ルアミ入メタンスルホ -ルァミノ等が挙げられる。好まし くはアミ入メチルァミノ、ジメチルアミ入ェチルメチルアミ入ジェチルアミ入ァセチ ルアミ入メタンスルホ -ルァミノ等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい力ルバモイル」とは、置換されていてもよいアミ ノ部分が前記「置換されて 、てもよ 、ァミノ」である置換されて 、てもよ 、ァミノカルボ -ルを包含する。例えば、力ルバモイル、 N—メチルカルバモイル、 N, N ジメチル 力ルバモイル、 N ェチルー N—メチルカルバモイル、 N, N ジェチルカルバモイ ル、 N—フエ-ルカルバモイル、 N べンジルカルバモイル、 N ァセチルカルバモ ィル、 N—メチルスルホ-ルカルバモイル等が挙げられる。好ましくは、力ルバモイル 、 N—メチルカルバモイル、 N, N ジメチルカルバモイル、 N—メチルスルホニルカ ルバモイル等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル」とは、置換されていてもよいァ ミノ部分が前記「置換されて 、てもよ 、ァミノ」である置換されて 、てもよ 、アミノスルホ -ルを包含する。例えば、スルファモイル、 N—メチルスルファモイル、 N, N ジメチ ルスルファモイル、 N ェチル—N—メチルスルファモイル、 N, N ジェチルスルフ ァモイル、 N フエ-ルスルファモイル、 N ベンジルスルファモイル、 N ァセチル スルファモイル、 N—メチルスルホ-ルスルファモイル等が挙げられる。好ましくは、ス ルファモイル、 N—メチルスルファモイル、 N, N ジメチルスルファモイル、 N—メチ ルスルホ-ルスルファモイル等が挙げられる。
本明細書中、「アルキレン」とは、炭素原子数が 1〜8個の直鎖状または分枝状のァ ルキレンを包含する。例えば、メチレン、エチレン、 1 メチルエチレン、トリメチレン、
1—メチルトリメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン等が挙げられる。好ましくは、 C1— C4アルキレンが挙げられる。さらに好ましくは、 C1— C2アルキレンが挙げられ る。
本明細書中、「ァリール」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を包含する 。これは前記「シクロアルキル」、前記「シクロアルケ-ル」、後記「非芳香族複素環基」 と可能な全ての位置で縮合して 、てもよ 、。ァリールが単環および縮合環の 、ずれ である場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、フエ-ル、 1 ナフチル、
2 ナフチル、アントリル、テトラヒドロナフチル、 1, 3 べンゾヂォキソリル、 1, 4一べ ンゾジォキサ-ル等が挙げられる。好ましくは、フエ-ル、 1—ナフチル、 2—ナフチル が挙げられる。さらに好ましくは、フ -ルが挙げられる。
本明細書中、
Figure imgf000038_0001
R2、 R3、 R4、 R5、 R15、 R16、 R17、および R18における「非芳香族複 素環基」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を環内に 1個 以上含む非芳香族の 5〜7員環またはそれらが 2個以上縮合した環を包含する。例 えば、ピロリジ -ル（例えば、 1 ピロリジ -ル、 2—ピロリジ -ル）、ピロリニル（例えば 、 3 ピロリニル）、イミダゾリジニル (例えば、 2 イミダゾリジ -ル）、イミダゾリ-ル (例 えば、イミダゾリ-ル）、ビラゾリジ-ル（例えば、 1 ビラゾリジ-ル、 2—ビラゾリジ-ル )、ビラゾリ-ル（例えば、ビラゾリ-ル）、ピペリジル（例えば、ピペリジ入 2—ピベリジ ル）、ピペラジ-ル (例えば、 1ーピぺラジュル）、インドリ-ル (例えば、 1 インドリ- ル）、イソインドリ-ル（例えば、イソインドリ-ル）、モルホリニル（例えば、モルホリノ、 3 モルホリニル)等が挙げられる。
本明細書中、 R7、 R8、 R10, 1、 R13、 R14、 R2°、および R21における「非芳香族複素 環基」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を環内に 1個以 上含む非芳香族の 5〜7員環またはそれらが 2個以上縮合した環を包含する。例え ば、ピロリジ -ル（例えば、 1 ピロリジ -ル、 2—ピロリジ-ル）、ピペリジル（例えば、 ピペリジ入 2—ピペリジル）、ピペラジ-ル（例えば、 1ーピペラジ-ル）、モルホリニル (例えば、モルホリ入 3—モルホリニル)等が挙げられる。
本明細書中、
Figure imgf000039_0001
R2、 R3、 R4、 R5、 R15、 R16、 R17、および R18における「ヘテロァリ ール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を環内に 1個以 上含む 5〜6員の芳香環を包含する。これは前記「シクロアルキル」、前記「ァリール」 、前記「非芳香族複素環基」、もしくは他のへテロアリールと可能な全ての位置で縮 合していてもよい。ヘテロァリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべ ての可能な位置で結合しうる。例えば、ピロリル (例えば、 1 ピロリル、 2—ピロリル、 3 ピロリル）、フリル（例えば、 2 フリル、 3 フリル）、チェ-ル（例えば、 2 チェ- ル、 3 チェ-ル）、イミダゾリル（例えば、 2—イミダゾリル、 4—イミダゾリル）、ビラゾリ ル (例えば、 1 ピラゾリル、 3 ピラゾリル）、イソチアゾリル (例えば、 3 イソチアゾリ ル）、イソキサゾリル (例えば、 3 イソキサゾリル）、ォキサゾリル (例えば、 2 ォキサ ゾリル）、チアゾリル（例えば、 2 チアゾリル）、ピリジル（例えば、 2 ピリジル、 3 ピ リジル、 4 ピリジル）、ビラジ-ル（例えば、 2 ピラジ -ル）、ピリミジ-ル（例えば、 2 —ピリミジ -ル、 4—ピリミジ -ル）、ピリダジ-ル（例えば、 3—ピリダジ-ル）、テトラゾ リル (例えば、 1H—テトラゾリル）、ォキサジァゾリル (例えば、 1, 3, 4ーォキサジァゾ リル）、チアジアゾリル（例えば、 1, 3, 4 チアジアゾリル）、インドリジ-ル（例えば、 2 —インドリジ -ル、 6—インドリジ -ル）、イソインドリル（例えば、 2—イソインドリル）、ィ ンドリル（例えば、 1—インドリル、 2—インドリル、 3—インドリル）、インダゾリル（例えば 、 3—インダゾリル）、プリ-ル（例えば、 8 プリ-ル）、キノリジ -ル（例えば、 2 キノ リジ -ル）、イソキノリル (例えば、 3 イソキノリル）、キノリル (例えば、 2 キノリル、 5 キノリル）、フタラジュル (例えば、 1 フタラジニル）、ナフチリジ-ル (例えば、 2— ナフチリジ-ル）、キノラ-ル (例えば、 2—キノラ二ル）、キナゾリニル (例えば、 2—キ ナゾリ-ル）、シンノリ-ル（例えば、 3 シンノリ-ル）、プテリジ-ル（例えば、 2 プ テリジ-ル）、カルバゾリル（例えば、 2—力ルバゾリル、 4一力ルバゾリル）、フエナント リジ-ル（例えば、 2 フエナントリジ -ル、 3 フエナントリジ-ル）、アタリジ-ル（例え ば、 1—アタリ-ジル、 2—アタリ-ジル）、ジベンゾフラ-ル（例えば、 1—ジベンゾフラ -ル、 2—ジベンゾフラ -ル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、 2—べンゾイミダゾリル）、 ベンゾイソキサゾリル（例えば、 3—べンゾイソキサゾリル）、ベンゾォキサゾリル（例え ば、 2 べンゾォキサゾリル）、ベンゾォキサジァゾリル（例えば、 4一べンゾォキサジ ァゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、 3—べンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリ ル（例えば、 2 べンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例えば、 3 べンゾフリル）、ベンゾ チェ-ル（例えば、 2—べンゾチェ-ル）、ジベンゾチェ-ル（例えば、 2—ジベンゾチ ェ -ル）、ベンゾジォキソリル（例えば、 1, 3 べンゾジォキソリル）等が挙げられる。 本明細書中、 R7、 R8、 R10、尺11、 R13、 R14、 R2°、および R21における「ヘテロァリー ル」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を環内に 1個以上 含む 5〜6員の芳香環を包含する。これは前記「シクロアルキル」、前記「ァリール」、 前記「非芳香族複素環基」、もしくは他のへテロアリールと可能な全ての位置で縮合 していてもよい。ヘテロァリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべて の可能な位置で結合しうる。例えば、フリル (例えば、 2 フリル、 3 フリル）、チェ- ル（例えば、 2 チェ-ル、 3 チェ-ル）、イミダゾリル（例えば、 2 イミダゾリル、 4 —イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、 1—ピラゾリル、 3 ピラゾリル）、イソチアゾリル（ 例えば、 3—イソチアゾリル）、イソキサゾリル (例えば、 3—イソキサゾリル）、ォキサゾリ ル (例えば、 2—ォキサゾリル）、チアゾリル (例えば、 2—チアゾリル）、ピリジル (例え ば、 2 ピリジル、 3 ピリジル、 4 ピリジル）、ビラジ-ル（例えば、 2 ピラジュル）、 ピリミジ -ル（例えば、 2 ピリミジ -ル、 4 ピリミジ -ル）、ピリダジ-ル（例えば、 3- ピリダジ-ル）、ォキサジァゾリル（例えば、 1, 3, 4 ォキサジァゾリル）、チアジアゾリ ル（例えば、 1, 3, 4 チアジアゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、 2 べンゾイミダ ゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば、 3—ベンゾイソキサゾリル）、ベンゾォキサゾリ ル（例えば、 2 べンゾォキサゾリル）、ベンゾフリル（例えば、 3 べンゾフリル）、ベン ゾチェニル（例えば、 2—べンゾチェ-ル）等が挙げられる。
本明細書中、「ァリールォキシ」とは、酸素原子に前記「ァリール」が 1個置換した基 を包含する。例えば、フエニルォキシ、ナフチルォキシ等が挙げられる。
本明細書中、「ァリールチオ」とは、硫黄原子に前記「ァリール」が 1個置換した基を 包含する。例えば、フエ二ルチオ、ナフチルチオ等が挙げられる。
本明細書中、「ァリールスルフィエル」とは、スルフィエルに前記「ァリール」が 1個置 換した基を包含する。例えば、フエ-ルスルフィエル、ナフチルスルフィ-ル等が挙げ られる。
本明細書中、「ァリールスルホ -ル」とは、スルホ -ルに前記「ァリール」が 1個置換 した基を包含する。例えば、フエ-ルスルホ -ル、ナフチルスルホ-ル等が挙げられ る。
本明細書中、「ァリールスルホ -ルォキシ」としては、フエ-ルスルホ -ルォキシ、ナフ チルスルホ-ルォキシ等が挙げられる。
本明細書中、「ヘテロァリールォキシ」とは、酸素原子に前記「ヘテロァリール」が 1 個置換した基を包含する。例えば、ピロリルォキシ、フリルォキシ、チェニルォキシ、ィ ミダゾリルォキシ、ビラゾリルォキシ、イソチアゾリルォキシ、イソキサゾリルォキシ、ォ キサゾリルォキシ、チアゾリルォキシ、ピリジルォキシ、ピラジュルォキシ、ピリミジニル ォキシ、ピリダジ -ルォキシ、テトラゾリルォキシ、ォキサジァゾリルォキシ、チアジアゾ リルォキシ、インドリジニルォキシ、イソインドリルォキシ、インドリルォキシ、インダゾリ ルォキシ、プリニルォキシ、キノリジニルォキシ、イソキノリルォキシ、キノリルォキシ、 フタラジュルォキシ、ナフチリジニルォキシ、キノラニルォキシ、キナゾリニルォキシ、 シンノリニルォキシ、プテリジニルォキシ、力ルバゾリルォキシ、フエナントリジニルォ キシ、アタリジニルォキシ、ジベンゾフラニルォキシ、ベンゾイミダゾリルォキシ、ベン ゾイソキサゾリノレ才キシ、ベンゾ才キサゾリノレ才キシ、ベンゾ才キサジァゾリノレ才キシ、 ベンゾイソチアゾリルォキシ、ベンゾチアゾリルォキシ、ベンゾフリルォキシ、ベンゾチ ェ -ルォキシ、ジベンゾチェ-ルォキシ、ベンゾジォキソリルォキシ等が挙げられる。 好ましくは、フリルォキシ、チェ-ルォキシ、イミダゾリルォキシ、ビラゾリルォキシ、ィ ソチアゾリルォキシ、イソキサゾリルォキシ、ォキサゾリルォキシ、チアゾリルォキシ、ピ リジルォキシ、ピラジュルォキシ、ピリミジ -ルォキシ、ピリダジ -ルォキシ等が挙げら れる
本明細書中、「ヘテロァリールチオ」とは、硫黄原子に前記「ヘテロァリール」が 1個 置換した基を包含する。例えば、ピロリルチオ、フリルチォ、チェ-ルチオ、イミダゾリ ルチオ、ビラゾリルチオ、イソチアゾリルチオ、イソキサゾリルチオ、ォキサゾリルチオ、 チアゾリルチオ、ピリジルチオ、ピラジュルチオ、ピリミジ-ルチオ、ピリダジ-ルチオ、 テトラゾリルチオ、ォキサジァゾリルチオ、チアジアゾリルチオ、インドリジニルチオ、ィ ソインドリルチオ、インドリルチオ、インダゾリルチオ、プリ二ルチオ、キノリジニルチオ、 イソキノリルチオ、キノリルチオ、フタラジュルチオ、ナフチリジニルチオ、キノラエルチ ォ、キナゾリ二ルチオ、シンノリ二ルチオ、プテリジニルチオ、力ルバゾリルチオ、フエ ナントリジニルチオ、アタリジニルチオ、ジベンゾフラ二ルチオ、ベンゾイミダゾリルチ ォ、ベンゾイソキサゾリルチオ、ベンゾォキサゾリルチオ、ベンゾォキサジァゾリルチオ 、ベンゾイソチアゾリルチオ、ベンゾチアゾリルチオ、ベンゾフリルチオ、ベンゾチェ二 ルチオ、ジベンゾチェ-ルチオ、ベンゾジォキソリルチオ等が挙げられる。好ましくは 、フリルチォ、チェ二ルチオ、イミダゾリルチオ、ビラゾリルチオ、イソチアゾリルチオ、 イソキサゾリルチオ、ォキサゾリルチオ、チアゾリルチオ、ピリジルチオ、ピラジュルチ ォ、ピリミジ-ルチオ、ピリダジ-ルチオ等が挙げられる。
本明細書中、「ヘテロァリールスルフィエル」とは、スルフィエルに前記「ヘテロァリー ル」が 1個置換した基を包含する。例えば、ピロリルスルフィエル、フリルスルフィエル
、チェ-ルスルフィ -ル、イミダゾリルスルフィ -ル、ピラゾリルスルフィ -ル、イソチア ゾリルスルフィニル、イソキサゾリルスルフィニル、ォキサゾリルスルフィニル、チアゾリ ノレスノレフイエノレ、ピリジルスルフィニル、ピラジニルスルフィニル、ピリミジニルスルフィ -ル、ピリダジ-ルスルフィ -ル、テトラゾリルスルフィエル、ォキサジァゾリルスルフィ ニル、チアジアゾリルスルフィニル、インドリジニルスルフィニル、イソインドリルスルフィ -ル、インドリルスルフィエル、インダゾリルスルフィエル、プリ-ルスルフィ -ル、キノリ ジ-ルスルフィ -ル、イソキノリルスルフィエル、キノリルスルフィエル、フタラジュルス ルフィニル、ナフチリジニルスルフィニル、キノラニルスルフィニル、キナゾリニルスル フィニル、シンノリ-ルスルフィ -ル、プテリジニルスルフィ -ル、力ルバゾリルスルフィ ニル、フエナントリジニルスルフィニル、アタリジニルスルフィニル、ジベンゾフラニルス ルフィニル、ベンゾイミダゾリルスルフィ -ル、ベンゾイソキサゾリルスルフィ -ル、ベン ゾォキサゾリルスルフィニル、ベンゾォキサジァゾリルスルフィニル、ベンゾイソチアゾ リルスルフィニル、ベンゾチアゾリルスルフィニル、ベンゾフリルスルフィニル、ベンゾ チェニノレスノレフィニノレ、ジベンゾチェニノレスノレフィニノレ、ベンゾジォキソリノレスノレフィニ ル等が挙げられる。好ましくは、フリルスルフィエル、チェ-ルスルフィ -ル、イミダゾリ ルスルフィニル、ピラゾリルスルフィニル、イソチアゾリルスルフィニル、イソキサゾリル スルフィエル、ォキサゾリルスルフィ -ル、チアゾリルスルフィ -ル、ピリジルスルフィ- ル、ピラジュルスルフィ -ル、ピリミジニルスルフィエル、ピリダジ-ルスルフィ-ル等が 挙げられる。
本明細書中、「ヘテロァリールスルホ -ル」とは、スルホ -ルに前記「ヘテロァリール
」が 1個置換した基を包含する。例えば、ピロリルスルホ -ル、フリルスルホ -ル、チェ ニノレスノレホニノレ、イミダゾリルスルホ -ル、ピラゾリルスルホ -ル、イソチアゾリルスルホ ニル、イソキサゾリルスルホニル、ォキサゾリルスルホニル、チアゾリルスルホニル、ピ リジノレスノレホニノレ、ピラジニルスルホニル、ピリミジニノレスノレホニノレ、ピリダジニルスル ホニル、テトラゾリルスルホニル、ォキサジァゾリルスルホニル、チアジアゾリルスルホ ニル、インドリジニルスルホニル、イソインドリルスルホニル、インドリルスルホニル、ィ ンダゾリノレスノレホニノレ、プリニノレスノレホニノレ、キノリジニノレスノレホニノレ、イソキノリノレスノレ ホニル、キノリルスルホニル、フタラジニルスルホニル、ナフチリジニルスルホニル、キ ノラニノレスノレホニノレ、キナゾリニノレスノレホニノレ、シンノリニノレスノレホニノレ、プテリジニノレ スノレホニノレ、力ルバゾリルスルホニル、フエナントリジニルスルホニル、アタリジニノレス ノレホニノレ、ジベンゾフラニルスルホ -ル、ベンゾイミダゾリルスルホ -ル、ベンゾィソキ サゾリルスルホニル、ベンゾォキサゾリルスルホニル、ベンゾォキサジァゾリルスルホ ニル、ベンゾイソチアゾリルスルホニル、ベンゾチアゾリルスルホニル、ベンゾフリルス ノレホニノレ、ベンゾチェニノレスノレホニノレ、ジベンゾチェニノレスノレホニノレ、ベンゾジ才キ ソリルスルホ -ル等が挙げられる。好ましくは、フリルスルホ -ル、チェ-ルスルホ-ル 、イミダゾリルスルホ -ル、ピラゾリルスルホ -ル、イソチアゾリルスルホ -ル、イソキサ ゾリルスルホニル、ォキサゾリルスルホニル、チアゾリルスルホニル、ピリジルスルホニ ル、ピラジニルスルホ -ル、ピリミジニルスルホニル、ピリダジニルスルホ -ル等が挙 げられる。
本明細書中、「ヘテロァリールスルホ -ルォキシ」とは、酸素原子に前記「ヘテロァリ 一ルスルホ -ル」が 1個置換した基を包含する。例えば、ピロリルスルホ -ルォキシ、 フリノレスノレホニノレォキシ、チェニノレスノレホニノレォキシ、イミダゾリノレスノレホニノレォキシ、 ピラゾリルスルホニルォキシ、イソチアゾリルスルホニルォキシ、イソキサゾリルスルホ ニルォキシ、ォキサゾリルスルホニルォキシ、チアゾリルスルホニルォキシ、ピリジルス ルホニルォキシ、ピラジニルスルホニルォキシ、ピリミジニルスルホニルォキシ、ピリダ ジニルスルホニルォキシ、テトラゾリルスルホニルォキシ、ォキサジァゾリルスルホニ ルォキシ、チアジアゾリルスルホニルォキシ、インドリジニルスルホニルォキシ、イソィ ンドリルスルホニルォキシ、インドリルスルホニルォキシ、インダゾリルスルホニルォキ シ、プリニルスルホニルォキシ、キノリジニルスルホニルォキシ、イソキノリルスルホ二 ルォキシ、キノリルスルホニルォキシ、フタラジュルスルホニルォキシ、ナフチリジニル スノレホニノレォキシ、キノラニノレスノレホニノレォキシ、キナゾリニノレスノレホニノレォキシ、シ ンノリニルスルホニルォキシ、プテリジニルスルホニルォキシ、力ルバゾリルスルホニ ルォキシ、フエナントリジニルスルホニルォキシ、アタリジニルスルホニルォキシ、ジべ ンゾフラ-ルスルホ -ルォキシ、ベンゾイミダゾリルスルホ -ルォキシ、ベンゾイソキサ ゾリルスルホニルォキシ、ベンゾォキサゾリルスルホニルォキシ、ベンゾォキサジァゾ リルスルホニルォキシ、ベンゾイソチアゾリルスルホニルォキシ、ベンゾチアゾリルスル ホニノレ才キシ、ベンゾフリルスルホニルォキシ、ベンゾチェニルスルホニルォキシ、ジ ベンゾチェ-ルスルホ -ルォキシ、ベンゾジォキソリルスルホ-ルォキシ等が挙げら れる。好ましくは、フリルスルホ -ルォキシ、チェ-ルスルホ -ルォキシ、イミダゾリル スルホニルォキシ、ピラゾリルスルホニルォキシ、イソチアゾリルスルホニルォキシ、ィ ソキサゾリルスルホニルォキシ、ォキサゾリルスルホニルォキシ、チアゾリルスルホニ ルォキシ、ピリジルスルホニルォキシ、ピラジニルスルホニルォキシ、ピリミジニルスル ホニルォキシ、ピリダジニルスルホ -ルォキシ等が挙げられる。
本明細書中、「芳香族炭素環」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭素環を包含 する。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環等が挙げられる。好ましくは 、ベンゼン環が挙げられる。
本明細書中、「芳香族複素環」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族複素環を包含 する。例えば、ピロール環、フラン環、チォフェン環、ピラゾール環、イミダゾール環、 イソチアゾール環、イソキサゾール環、ォキサゾール環、チアゾール環、ピラジン環、 ピリミジン環、ピリダジン環、テトラゾール環、、ォキサジァゾール環、チアジアゾール 環、インドリジン環、イソインドール環、インドール環、インダゾール環、プリン環、キノリ ジン環、イソキノリン環、キノリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キノラン環、キナゾ リン環、シンノリン環、プテリジン環、力ルバゾール環、フエナントリジン環、アタリジン 環、ジベンゾフラン環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾイソキサゾール環、ベンゾォキ サゾール環、ベンゾォキサジァゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ベンゾチアゾー ル環、ベンゾフラン環、ベンゾチォフェン環、ジベンゾチォフェン環、ベンゾジォキソラ ン環等が挙げられる。好ましくは、ピリジン環、フラン環、チォフェン環が挙げられる。 本明細書中、「C1— C6アルキレン」とは、炭素数 1〜6の直鎖状又は分枝状のアル キレンを包含し、例えば、一 CH —、 一 CH (CH ) 一、 一 C (CH ) 一、 一 CH CH
2 3 3 2 2 2
―、 一 CH (CH ) CH―、 一 C (CH ) CH―、 一 CH CH CH―、 一 CH CH CH
3 2 3 2 2 2 2 2 2 2
CH 一、 CH CH CH CH CH —、— CH CH CH CH CH CH—等が挙げ
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
られる。好ましくは、 -CH 一、 -CH CH 一、 -CH CH CH 一、 CH CH CH
2 2 2 2 2 2 2 2 2
CH一が挙げられる。
2
本明細書中、「ヘテロ原子が 1〜2個介在してもよいアルキレン」とは、上記「アルキ ル」で置換されて 、てもよ 、ヘテロ原子力、 1〜2個介在してもよ!/、炭素数 1〜6の直 鎖状又は分枝状のアルキレンを包含し、例えば、 -CH―、 -CH CH―、 -CH CH CH―、 一 CH CH CH CH―、 一 CH CH CH CH CH―、 一 CH CH C
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
H CH CH CH 一、 一 CH CH O 、 一 OCH CH 一、 一 CH CH S 、 一 SCH
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
CH 一、 CH CH OCH CH 一、 OCH CH O 、 一 OCH O 、 一 NHCH
2 2 2 2 2 2 2 2 2
CH CH―、 -N (CH ) CH CH CH—等が挙げられる。好ましくは、 CH―、
2 2 3 2 2 2 2 CH CH 一、 CH CH CH 一、 CH CH CH CH 一、 OCH CH O—、
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
-OCH O—、 -N (CH ) CH CH CH—が挙げられる。
2 3 2 2 2
本明細書中、「ヘテロ原子が 1〜2個介在してもよいァルケ-レン」とは、上記「アル キル」で置換されて 、てもよ 、ヘテロ原子力、 1〜2個介在してもよ!/、炭素数 2〜6の 直鎖状又は分枝状のァルケ-レンを包含し、例えば、― CH = CHCH = CH―、 - CH = CHO 、 一 OCH = CH 、 一 CH = CHS—、― SCH = CH―、 一 CH = CH NH 、 一 NHCH = CH 、 一 CH = CH— CH = N 、 一 N = CH— CH = CH— 等が挙げられる。好ましくは、一 CH = CHCH = CH 、 一 CH = CHCH = N—、 - N = CHCH = CH である。
本明細書中、「ヘテロ原子が 1〜2個介在してもよいアルキ-レン」とは、上記「アル キル」で置換されて 、てもよ 、ヘテロ原子力、 1〜2個介在してもよ!/、炭素数 2〜6の 直鎖状又は分枝状のアルキ-レンを包含し、例えば、― C≡CCH―、 -CH C≡C
2 2
CH 一、 一 CH C≡CCH O 、 一 OCH C≡CH 、 一 CH C≡CCH S 、 一 SC
2 2 2 2 2 2
H C≡CH 、 一 CH C≡CCH NH—、 -NHCH C≡CH 、 一 CH C≡CCH
2 2 2 2 2 2
N (CH )―、 -N (CH ) CH C≡CH 等が挙げられる。好ましくは、― CH C≡CC
3 3 2 2
H 一、 -OCH C≡CH である。
2 2
本明細書中、「3〜8員の含窒素非芳香族複素環」とは、例えば式：
[化 20]
Figure imgf000047_0001
で表わされる環等が挙げられる。
本明細書中、「3〜8員の含窒素芳香族複素環」とは、窒素原子を環内に 1個以上、 さらに酸素原子および Zまたは硫黄原子を含んでいてもよい 3〜8員の芳香族複素 環を包含する。例えば、ピロリル (例えば、 1 ピロリル、 2 ピロリル、 3 ピロリル）、ィ ミダゾリル (例えば、 2 イミダゾリル、 4 イミダゾリル）、ピラゾリル (例えば、 1 ピラゾ リル、 3—ピラゾリル）、イソチアゾリル (例えば、 3—イソチアゾリル）、イソキサゾリル (例 えば、 3 イソキサゾリル）、ォキサゾリル (例えば、 2—ォキサゾリル）、チアゾリル (例 えば、 2 チアゾリル）、ピリジル（例えば、 2 ピリジル、 3 ピリジル、 4 ピリジル）、 ピラジュル（例えば、 2 ピラジュル）、ピリミジ -ル（例えば、 2 ピリミジ -ル、 4 ピリ ミジ -ル）、ピリダジ-ル (例えば、 3 ピリダジ-ル）、テトラゾリル (例えば、 1H—テト ラゾリル）、ォキサジァゾリル（例えば、 1, 3, 4 ォキサジァゾリル）、チアジアゾリル（ 例えば、 1, 3, 4ーチアジアゾリル)等が挙げられる。
本明細書中、「ヘテロ原子として窒素原子を 1個のみ含有する 5〜6員の含窒素複 素環」とは、例えば式：
[化 21]
Figure imgf000048_0001
で表わされる環等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルキルォ キシ」、「置換されて 、てもよ 、アルキルチオ」、「置換されて 、てもよ 、アルキルスル フィエル」、「置換されて 、てもよ 、アルキルスルホ -ル」、「置換されて!、てもよ!/、アル キルスルホ -ルォキシ」、および「置換されて 、てもよ 、アルキルォキシカルボ-ル」 における置換基としては、シクロアルキル、ヘテロ原子が 1〜2個介在していてもよい アルキレン、ヒドロキシ、ォキソ、置換基群 Aにより 1〜3箇所置換されていてもよいァ ルキルォキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン原子、ニトロ、シァ入カルボキシ、 アルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよいカル バモイル、ァシル、置換基群 Bにより 1〜3箇所置換されていてもよいァリール (例え ば、フエ-ル）、置換基群 Cにより 1〜3箇所置換されていてもよいへテロアリール (例 えば、ピリジル、フリル、チェ-ル、イミダゾリル、ォキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル） 、置換基群 Cにより 1〜3箇所置換されて 、てもよ 、置換されて 、てもよ 、非芳香族 複素環基 (例えば、モルホリニル、ピロリジ -ル、ピぺラジュル）、置換基群 Bにより 1 〜3箇所置換されていてもよいァリールォキシ（例えば、フエ-ルォキシ）、アルキルス ルホニル等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で 1〜3個置換しうる。
本明細書中、「置換されていてもよいァルケ-ル」、「置換されていてもよいアルキ- ル」、「置換されて 、てもよ 、ァルケ-ルォキシ」、「置換されて 、てもよ 、アルキ-ル ォキシ」、「置換されて 、てもよ 、ァルケ-ルチオ」、「置換されて 、てもよ 、アルキ- ルチオ」、「置換されて 、てもよ 、ァルケ-ルォキシカルボ-ル」、「置換されて!ヽても よ!ヽァルケ-ルォキシカルボ-ル」、「置換されて!、てもよ!/、シクロアルキル」、「置換 されて 、てもよ 、シクロアルケ-ル」、「置換されて 、てもよ 、シクロアルキルォキシ」、 「置換されて 、てもよ 、シクロアルケ-ルォキシ」、「置換されて 、てもよ 、シクロアル キルチオ」、「置換されて 、てもよ 、シクロアルケ-ルチオ」、「置換されて 、てもよ ヽシ クロアルキルスルフィエル」、「置換されて 、てもよ 、シクロアルケ-ルスルフィ -ル」、 「置換されて 、てもよ 、シクロアルキルスルホ -ル」、「置換されて 、てもよ 、シクロア ルケ-ルスルホ -ル」、「置換されて 、てもよ 、シクロアルキルスルホ -ルォキシ」、 「 置換されて 、てもよ 、シクロアルケ-ルスルホ -ルォキシ」、「置換されて 、てもよ ヽァ ルケ-ルォキシカルボ-ル」、「置換されていてもよい C1— C6アルキレン」、「置換さ れていてもよいアルキレン」、「置換されていてもよいァルケ-レン」、および「置換され ていてもよいアルキ-レン」における置換基としては、置換基群 Dにより 1〜3箇所置 換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロ原子が 1〜2個介在していても よいアルキレン、ヒドロキシ、ォキソ、置換基群 Aにより 1〜3箇所置換されていてもよ いアルキルォキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン原子、ニトロ、シァ入カルボ キシ、アルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよ い力ルバモイル、ァシル、ァシルォキシ、置換基群 Bにより 1〜3箇所置換されていて もよぃァリール (例えば、フエ-ル）、置換基群 Cにより 1〜3箇所置換されていてもよ いへテロァリール（例えば、ピリジル、フリル、チェ-ル、イミダゾリル、ォキサゾリル、 チアゾリル、ピラゾリル)、置換基群 Cにより 1〜3箇所置換されていてもよい非芳香族 複素環基 (例えば、モルホリニル、ピロリジ -ル、ピぺラジュル）、置換基群 Cにより 1 〜3箇所置換されていてもよいァリールォキシ（例えば、フエ-ルォキシ）、アルキルス ルホニル等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で 1個以上置換しうる。
本明細書中、「置換されていてもよいァリール」、「置換されていてもよいフエノキシ」 、「置換されていてもよいァリールォキシ」、「置換されていてもよいフエ-ルチオ」、「 置換されて 、てもよ 、ァリールチオ」、「置換されて 、てもよ 、ァリールスルフィエル」、 「置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ -ル」、「置換されて!、てもよ!/、ァリールスルホ 二ルォキシ」、「置換されていてもよいへテロアリール」、「置換されていてもよいへテロ ァリールォキシ」、「置換されていてもよいへテロアリールチオ」、「置換されていてもよ V、ヘテロァリールスルフィ -ル」、「置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールスルホ -ル」、 「置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールスルホ -ルォキシ」、および「置換されて!ヽても よい非芳香族複素環基」における置換基としては、置換基群 Dにより 1〜3箇所置換 されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ァルケ-ル、アルキ -ル、ヒドロキシ、置 換基群 Aにより 1〜3箇所置換されて 、てもよ 、アルキルォキシ、置換基群 Bにより 1 〜3箇所ァリールォキシ（例えば、フエノキシ）、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン原 子、ニトロ、シァ入カルボキシ、アルキルォキシカルボニル、ァシル、アルキルスルホ -ル、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい力ルバモイル、置換基群 B により 1〜3箇所置換されていてもよいァリール (例えば、フエ-ル）、置換基群 Cによ り 1〜3箇所置換されていてもよいへテロアリール (例えば、ピリジル、フリル、チェ- ル、イミダゾリル、ォキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル）、置換基群 Cにより 1〜3箇所 置換されていてもよい非芳香族複素環基 (例えば、モルホリニル、ピロリジニル、ピぺ ラジニル)等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で 1個以上置換しうる。 置換基群 Aは、ハロゲン原子および置換基群 Bにより 1 3箇所置換されていてもよ Vヽフエ二ノレ。
置換基群 Bは、ハロゲン原子、アルキル、アルキルォキシ、シァノおよび-トロ。 置換基群 Cは、ハロゲン原子およびアルキル。
置換基群 Dは、ハロゲン原子およびアルキルォキシ。
本明細書中、「カルボキシ等価体」とは、生物学的等価体を意味し、カルボキシと同 様の極性効果を持つ置換基を包含する。例えば、—CONHCN —CONHOH CONHOMe CONHOt— Bu CONHOCH Ph SO H SO NH
2 3 2 2
SO NHMe NHCONH NHCONMe P ( = 0) (OH) P ( = 0) (O
2 2 2 2
H) (OEt)、— P ( = 0) (OH) NH ― P ( = 0) (OH) NHMe,— CONHSO Ph
2 2
— SO NHCOMe SO NHCOPh、式：
2 2
[化 22]
リ
Figure imgf000052_0001
等が挙げられる。好ましくは、一 CONHOt— Bu、 -CONHOCH Ph、 一SO H、
2 3
CONHSO Ph、 -SO NHCOMeゝ—SO NHCOPh、式：
2 2 2
[化 23]
Figure imgf000052_0002
等が挙げられる。
一般式（I)で示される化合物の環 A、環 B、式： X1 =X2— X3=X4—、 R'~R9, Y L\ L2 L3 n、および qの好ましい置換基の群を (la) （Ilk)で示す。それらの 可能な組合せの化合物が好ましい。上記一般式 (I)における置換基は一般式 (I a) および一般式 (I— b)における該当する各置換基にも適用できる。
環 Aは、（la)ベンゼン環、フラン環、チォフェン環、又はピリジン環が好ましぐさら に、（lb)ベンゼン環又はピリジン環が好ま U、。
環 Bは、 (Ic)式:
[化 24]
Figure imgf000053_0001
, 又は で表わされる環が好ましぐさらに、（Id)式:
[化 25]
Figure imgf000053_0002
で表わされる環が好ましぐさらに、（Ie)式:
[化 26]
Figure imgf000054_0001
で表わされる環が好ましぐ（If)式:
[化 27]
Figure imgf000054_0002
で表わされる環力 Sもっとも好まし 、。
式： 丄ニ X3=X4—は、（Ig)式： N = C (R2)— C (R3) =C (R4) C (R =C (R2) -N = C (R4)―、又は一 C (I^) =C (R2)— C (R3) =N—が好ましぐさら に、（Ih)式：— C (R1) = C (R2) - C (R3) = N が好ま U ヽ。
R4、および R5はそれぞれ独立して、（Ii)水素原子、ハロゲン原子、置換さ れていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよ ぃァミノ、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、又は置換されていてもよい ヘテロァリールが好ましぐさらに、 ）水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよ いアルキル、又は置換されていてもよいァリール、が好ましぐ（Ik)水素原子力 Sもっと も好ましい。
R3は、（II)水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されてい てもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいシクロアルキルォキシ、置換されてい てもよいアミ入ァシル、置換されていてもよい力ルバモイル、シァ入ニトロ、置換され ていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置換されていても よい非芳香族複素環基が好ましぐさらに、（Im)水素原子、ハロゲン原子、置換され ていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよい アミ入置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよいァリール、置換され T 、てもよ 、ヘテロァリール、又は置換されて 、てもよ 、非芳香族複素環基が好まし ぐ（In)ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよい アミ入置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置 換されて 、てもよ!/、非芳香族複素環基がもつとも好まし!/、。 R6は、（Io)置換されていてもよい CI— C6アルキルォキシ、置換されていてもよい C 1 C6アルキルチオ、置換されていてもよい C3— C6シクロアルキルォキシ、置換さ れて 、てもよ 、C3— C6シクロアルキルチオ、置換されて!、てもよ 、ァリールォキシ、 又は置換されていてもよいァリールチオが好ましぐさらに、（Ip)置換されていてもよ い C1— C6アルキルォキシ又は置換されて!、てもよ!/、C1— C6アルキルチオが好ま しく、（Iq) C2- C4アルキルォキシがもつとも好まし!/、。
R7は、（Ir)ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァ ルキルォキシ、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、又は置換されていても よいへテロアリールが好ましぐさらに、（Is)ハロゲン原子、置換されていてもよいアル キル、置換されていてもよいァリール、又は置換されていてもよいへテロアリールが好 ましく、（It)ハロゲン原子又は置換されて 、てもよ 、アルキル力 Sもっとも好まし 、。
R8は、（Iu)置換されていてもよいアルキル又はォキソが好ましぐさらに、（Iv)置換 されて 、てもよ 、アルキルが好まし！/、。
R9は、（Iw)カルボキシ又はカルボキシ等価体が好ましぐさらに、（Ix)カルボキシ が好ましい。
Mは、（Iy)スルホ -ルが好ましぐさらに、（Iz)スルホ -ルが好ましい。
Yは、（Ila)単結合又はへテロ原子が 1〜2個介在して 、てもよ 、置換されて ヽても よいアルキレンが好ましぐさらに、（lib)単結合が好ましい。
L1は、（lie)単結合が好ま ヽ。
L2は、 (lid)単結合が好ま ヽ。
L3は、（lie)ヘテロ原子が 1〜2個介在して!/、てもよ!/、置換されて!、てもよ!/、アルキ レンが好ましぐさらに、（Ilf)置換されていてもよいアルキレンが好ましぐ（Ilg)メチレ ンカ Sもっとも好ましく。
nは、 (Ilh) O又は 1が好ましぐさらに、 (Ili) Oが好ましい。
qは、（1¾) 0、 1、又は 2が好ましぐさらに、（Ilk) 0又は 1が好ましい。
また、一般式 (II)で示される化合物の環 C、式： ェニ 2 X3=X4 、 〜 、 R 12〜R14、 Y、 Z、 L4、 n、および qの好ましい置換基の群を上記 (Id)〜上記 (Iv)、上記 (Iy)〜上記 (lib)、上記 (Ilh)〜上記 (Ilk)、および (Π1)〜（Ilm)で示す。それらの可 能な組合せの化合物が好ましい。上記一般式 (Π)における置換基は一般式 (Π— a) および一般式 (Π— b)における該当する各置換基にも適用できる。
環 Cは、上記 (Id)が好ましぐさらに、上記 (Ie)が好ましぐ上記 (If)がもっとも好ま しい。
式：— X^X2— X3=X4—は、上記 (Ig)が好ましぐさらに、上記 (Ih)が好ましい。
R4、および R5はそれぞれ独立して、上記 (Ii)が好ましぐさらに、上記 (Ij) が好ましく、上記 (Ik)力 Sもっとも好ま 、。
R3は、上記 (II)が好ましぐさらに、上記 (Im)が好ましぐ記 (In)がもっとも好ましい
R12は、上記 (Io)が好ましぐさらに、上記 (Ip)が好ましぐ上記 (Iq)がもっとも好ま しい。
R13は、上記 (Ir)が好ましぐさらに、上記 (Is)が好ましぐ上記 (It)力もっとも好まし い。
R14は、上記 (Iu)が好ましぐさらに、上記 (Iv)が好ましい。
Mは、上記 (Iy)が好ましぐさらに、上記 (Iz)が好ましい。
Yは、上記 (Ila)が好ましぐさらに、上記 (lib)が好ましい。
Zは、（111)じ11、じ(1^14)、又は?^が好ましぐさらに、（Ilm) CHが好ましい。
nは、上記 (Ilh)が好ましぐさらに、上記 (Ili)が好ましい。
qは、上記 (Ilj)が好ましぐさらに、上記 (Ilk)が好ましい。
また、一般式 (III)で示される化合物の環 D、 R15〜R21、 M、 Z、 n、および qの好まし V、置換基の群を上記 (Ie)〜上記 (If)、上記 (Ii)〜上記 (It)、上記 (Iy)〜上記 (Iz)、 および上記 (Ilh)〜上記 (Ilm)で示す。それらの可能な組合せの化合物が好ま U、。 上記一般式 (ΠΙ)における置換基は一般式 (ΠΙ— b)における該当する各置換基にも 適用できる。
環 Dは、上記 (Ie)が好ましく、さらに、 (If)が好ましい。
R15、 R16、及び R18はそれぞれ独立して、上記 (Ii)が好ましぐさらに、上記 (Ij)が好 ましく、上記 (Ik)がもっとも好ま 、。
R17は、上記 (II)が好ましぐさらに、上記 (Im)が好ましぐ上記 (In)がもっとも好ま しい。
R19は、上記 (Io)が好ましぐさらに、上記 (Ip)が好ましぐ上記 (Iq)がもっとも好ま しい。
R2は、上記 (Ir)が好ましぐさらに、上記 (Is)が好ましぐ上記 (It)力もっとも好まし い。
Mは、上記 (Iy) CH、 C (R14)、又は Nが好ましぐさらに、上記 (Iz) CHが好ましい。
Zは、上記（II1) CH、 C (R14)、又は Nが好ましぐさらに、上記（Ilm) CHが好ましい nは、上記 (Ilh)が好ましぐさらに、上記 (Ili)が好ましい。
qは、上記 (Ilj)が好ましぐさらに、上記 (Ilk)が好ましい。
発明の効果
[0010] 本発明化合物は、優れた DP受容体アンタゴニスト活性を有し、安全性も高!ヽことか ら、医薬品、とりわけアレルギー疾患治療剤として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0011] 本発明に係る化合物は、 Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992, 2, 1053、 Journal o f Medicinal Chemistry (1963) , 6 (5) , 480— 3、 J. Org. Chem. , 1 991, 56, 4481、 Protective Groups in Organic Synthesis, Theodor a W Green (John Wiley & Sons)記載の方法に準じて、以下の A法、 B法、 C法または D法によって製造することができる。なお、一般式 (I)〜一般式 (ΧΧΠ)、一 般式 (IV— 1)、一般式 (I a)、一般式 (Π— a)、一般式 (I b)、一般式 (Π— b)、お よび一般式 (III b)の構造式は、ラセミ体または光学活性体を包含している。
[化 28]
Figure imgf000058_0001
1 )
Figure imgf000058_0002
(式中、環 A、環 B、 X1、 X2、 X3、 X4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 Y、 M、 L1, L2、 L3、 n及び qは前記 1)と同意義； Halはハロゲン原子、アルキルスルホ -ルォキシ、又はァリール スルホ-ルォキシ； Qは保護基）
工程 1は式 (IV)で表される化合物と式 (V)または式 (VI)で表される化合物とを縮 合させ、式 (VII)で表される化合物を製造する工程である。
溶媒中、塩基存在下、反応温度 25°C〜溶媒還流温度で、反応時間は 5分〜 48時 間、式 (V)または式 (VI)で表される化合物は式 (IV)で表される化合物に対して 0. 5 〜5当量用いて反応することができる。
塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ ムなどが好ましい。塩基は式 (IV)で表される化合物に対して 0. 5〜5当量用いること ができる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムァ ミドなどが好ましぐこれらを単独あるいは混合溶媒として用いることができる。
必要であれば、触媒存在下 (例えば、 10%パラジウム炭素）水素添加を行い、還元 することができる。
工程 2は式 (VII)で表される化合物と式 (VIII)で表される化合物とを縮合後、脱保 護することにより式 (IX)で表される化合物を製造する工程である。
縮合反応は、溶媒中、塩基存在下、反応温度 0°C〜100°Cで、反応時間は 5分〜 4 8時間、式 (VIII)で表される化合物は式 (VII)で表される化合物に対して 0. 5〜5当 量用いて反応することができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、 t—ブトキシカリウム、炭酸カリウム 、炭酸セシウム等が好ましい。塩基は式 (VII)で表される化合物に対して 0. 5〜5当 量用 、ることができる。
また、 0. 1当量から 1当量の相関移動触媒、例えば、塩ィ匕テトラプチルアンモ -ゥム 、臭化テトラブチルアンモ-ゥム、ヨウ化テトラブチルアンモ-ゥム、塩ィ匕べンジルトリ ェチルアンモ-ゥム、塩化べンジルトリブチルアンモ-ゥム等を用いてもよ 、。
溶媒としては、ピリジン、ァセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、 N, N—ジ メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソ プチルケトンなどが好ましぐこれらを単独あるいは水との混合溶媒として用いること ができる。
脱保護反応は、通常の脱保護条件下、保護基である Qを除去する。
工程 3は式 (IX)で表される化合物と式 (X)で表される化合物とを縮合後、加水分解 して式 (I)で表される化合物を製造する工程である。
縮合反応は、溶媒中、反応温度 0°C〜80°Cで、反応時間は 5分〜 48時間、式 (X) で表される化合物は式 (IX)で表される化合物に対して 0. 5〜5当量用いて反応する ことができる。
1当量から 5当量の塩基の存在下に反応を行ってもよい。塩基としては、トリェチル ァミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム 、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕ナトリウムなどが好ましい。
溶媒としては、ピリジン、ァセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフランなどが好まし く、これらを単独ある 、は水との混合溶媒として用いることができる。
加水分解反応は、塩基を式 (IX)で表される化合物に対して 0. 5〜5当量用い、溶 媒中で、反応温度 0°C〜100°Cで、反応時間は 5分〜 48時間で行うことができる。 塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム等が好ましい。
溶媒としては、メタノール、テトラヒドロフランなどが好ましぐこれらを単独あるいは水 との混合溶媒として用いることができる。
[化 29]
Figure imgf000060_0001
(式中、環 C、 X1、 X2、 X3、 X4、 R12、 R13、 R14、 n、及び qは前記 2)と同意義）
A法の工程 1〜3に準じて、式 (XI)で表わされる化合物力も式 (Π)で表わされる化 合物を製造することができる。
[化 30]
3
1)置娠応
2)加水-細
Figure imgf000061_0001
ェ輕 4
(XV)
Figure imgf000061_0002
(XV!)
、22
(式中、環 C、 R\ R2、 R3、 R5、 R12、 R13、 R14、 Y、 n、及び Zは前記 2)と同意義; R2 は CI— C6アルキル； Halはハロゲン原子、アルキルスルホ -ルォキシ、又はァリー ルスルホ -ルォキシ）
式 (XI)で表わされる化合物を A法の工程 1と同様の方法で得た式 (XII)で表わさ れる化合物を用いることができる。
工程 1は式 (ΧΠ)で表わされる化合物を酸ィ匕して、 (XIII)で表わされる化合物を製 造する工程である。
溶媒中、酸化試薬存在化、反応温度 20°C〜溶媒還流温度で、反応時間は 5分 〜48時間、酸ィ匕試薬は式 (ΧΠ)で表される化合物に対して 0. 5〜5当量用いて反応 することができる。
酸ィ匕試薬としては、 m—クロ口過安息香酸などが好ましい。
溶媒としては、塩化メチレン、クロ口ホルム、トルエンなどが好ましぐこれらを単独あ るいは混合溶媒として用いることができる。
工程 2は式 (ΧΙΠ)で表わされる化合物を臭化ベンゾィルと反応させて、 (XIV)で表 わされる化合物を製造する工程である。
溶媒中、反応温度 0°C〜溶媒還流温度で、反応時間は 5分〜 48時間、臭化べンゾ ィルは式 (ΧΙΠ)で表される化合物に対して 0. 5〜5当量用いて反応することができる 溶媒としては、塩化メチレン、クロ口ホルム、トルエン、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメ チルホルムアミドなどが好ましぐこれらを単独あるいは混合溶媒として用いることがで きる。
工程 3は式 (XIV)で表わされる化合物を加水分解後、（VIII)で表わされる化合物 と縮合させて、（XV)で表わされる化合物を製造する工程である。
加水分解反応は、塩基を式 (XIV)で表される化合物に対して 0. 5〜5当量用い、 溶媒中で、反応温度 0°C〜100°Cで、反応時間は 5分〜 48時間で行うことができる。 塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム等が好ましい。 溶媒としては、メタノール、テトラヒドロフランなどが好ましぐこれらを単独あるいは水 との混合溶媒として用いることができる。
縮合反応は、溶媒中、塩基存在下、反応温度 0°C〜100°Cで、反応時間は 5分〜 4 8時間、式 (VIII)で表される化合物は式 (VII)で表される化合物に対して 0. 5〜5当 量用いて反応することができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、 t—ブトキシカリウム、炭酸カリウム 、炭酸セシウム等が好ましい。塩基は式 (VII)で表される化合物に対して 0. 5〜5当 量用 、ることができる。
また、 0. 1当量から 1当量の相関移動触媒、例えば、塩ィ匕テトラプチルアンモ -ゥム 、臭化テトラブチルアンモ-ゥム、ヨウ化テトラブチルアンモ-ゥム、塩ィ匕べンジルトリ ェチルアンモ-ゥム、塩化べンジルトリブチルアンモ-ゥム等を用いてもよ 、。
溶媒としては、ピリジン、ァセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、 N, N—ジ メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソ プチルケトンなどが好ましぐこれらを単独あるいは水との混合溶媒として用いること ができる。
工程 4は式 (XV)で表わされる化合物の Brを R3に置換させた後、加水分解させて（ XVI)で表わされる化合物を製造する工程である。
置換反応において、 R3がァリールまたはへテロアリールの場合は、通常の鈴木カツ プリング反応を用いて置換することができる。
置換反応において、 R3がアルキルォキシ、置換されていてもよいァミノなど電子供 与基の場合は、求核剤としてアルコール類 (メタノール、エタノールなど）の金属塩、 置換されていてもよいァミノまたはその金属塩などを用いて、溶媒中で、反応温度 0 °C〜200°Cで、反応時間は 5分〜 48時間で置換することができる。溶媒としては、ァ ルコール類（メタノール、エタノールなど）、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジォキサン 、トルエンなどが好ましぐこれらを単独あるいは水との混合溶媒として用いることがで きる。必要であれば、封管、マイクロウエーブなどを用いて反応することができる。 また置換反応において、 R3がアルキル、アルコキシカルボ-ルなど求核剤として用 いることができない場合は、 n— BuLiなどを用いてでリチォ体とした後、アルキルハラ イド、シユウ酸ジアルキルなどと反応することにより置換することができる。
加水分解反応は、塩基を式 (XIV)で表される化合物に対して 0. 5〜5当量用い、 溶媒中で、反応温度 0°C〜100°Cで、反応時間は 5分〜 48時間で行うことができる。 塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム等が好ましい。 溶媒としては、メタノール、テトラヒドロフランなどが好ましぐこれらを単独あるいは水 との混合溶媒として用いることができる。
[化 31]
Figure imgf000064_0001
(式中、環 C、
Figure imgf000064_0002
R2、 R3、 R5、 R12、 R13、 R14、 Y、 Z、 L4、 n、及び qは前記 2)と同意 義； R22は CI— C6アルキル； Halはハロゲン原子、アルキルスルホ -ルォキシ、又は ァリールスルホ -ルォキシ）
工程 1は式 (XIV)で表される化合物を加水分解して、式 (XVII)で表される化合物 を製造する工程である。
加水分解反応は、塩基を式 (XIV)で表される化合物に対して 0. 5〜5当量用い、 溶媒中で、反応温度 0°C〜100°Cで、反応時間は 5分〜 48時間で行うことができる。 塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム等が好ましい。 溶媒としては、メタノール、テトラヒドロフランなどが好ましぐこれらを単独あるいは水 との混合溶媒として用いることができる。
工程 2は式 (XVII)で表される化合物の Brを R3に置換させ、式 (XVIII)で表わされ る化合物を製造する工程である。
置換反応において、 R3がァリールまたはへテロアリールの場合は、通常の鈴木カツ プリング反応を用いて置換することができる。
置換反応において、 R3がアルキルォキシ、置換されていてもよいァミノなど電子供 与基の場合は、求核剤としてアルコール類 (メタノール、エタノールなど）の金属塩、 置換されていてもよいァミノまたはその金属塩などを用いて、溶媒中で、反応温度 0 °C〜200°Cで、反応時間は 5分〜 48時間で置換することができる。溶媒としては、ァ ルコール類（メタノール、エタノールなど）、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジォキサン 、トルエンなどが好ましぐこれらを単独あるいは水との混合溶媒として用いることがで きる。必要であれば、封管、マイクロウエーブなどを用いて反応することができる。 また置換反応において、 R3がアルキル、アルコキシカルボ-ルなど求核剤として用 いることができない場合は、 n— BuLiなどを用いてでリチォ体とした後、アルキルハラ イド、シユウ酸ジアルキルなどと反応することにより置換することができる。
工程 3は式 (XVIII)で表される化合物と式 (VIII)で表される化合物を縮合後、加水 分解して (XVI)で表わされる化合物を製造する工程である。
縮合反応は、溶媒中、塩基存在下、反応温度 0°C〜100°Cで、反応時間は 5分〜 4 8時間、式 (VIII)で表される化合物は式 (XVIII)で表される化合物に対して 0. 5〜5 当量用いて反応することができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、 t—ブトキシカリウム、炭酸カリウム 、炭酸セシウム等が好ましい。塩基は式 (XVIII)で表される化合物に対して 0. 5〜5 当量用いることができる。
また、 0. 1当量から 1当量の相関移動触媒、例えば、塩ィ匕テトラプチルアンモ -ゥム 、臭化テトラブチルアンモ-ゥム、ヨウ化テトラブチルアンモ-ゥム、塩ィ匕べンジルトリ ェチルアンモ-ゥム、塩化べンジルトリブチルアンモ-ゥム等を用いてもよ 、。
溶媒としては、ピリジン、ァセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、 N, N—ジ メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソ プチルケトンなどが好ましぐこれらを単独あるいは水との混合溶媒として用いること ができる。
加水分解反応は、塩基を式 (XVIII)で表される化合物に対して 0. 5〜5当量用い 、溶媒中で、反応温度 0°C〜100°Cで、反応時間は 5分〜 48時間で行うことができる 塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム等が好ま 溶媒としては、メタノール、テトラヒドロフランなどが好ましぐこれらを単独あるいは水 との混合溶媒として用いることができる。
6 置換 7—ァザインドールは、公知化合物または以下の方法で製造したィ匕合 物を用いることができる。
[化 32]
Figure imgf000066_0001
(XIX)
ェ¾£
Figure imgf000066_0002
《XXI I)
37
(式中、 は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ 、置換されていてもよいアミ入ァシル、置換されていてもよい力ルバモイル、シァノ、 ニトロ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置 換されて 、てもよ 、非芳香族複素環基； R38は置換されて 、てもよ 、アルキル； Q1は ァシル）
6 -ブロモ— 7—ァザインドールのブロモを R37に置換させ、式 (XIX)で表わされる 化合物を製造することができる。
R37がァリールまたはへテロアリールの場合は、通常の鈴木カップリング反応を用いて 置換することができる。
R37がアルキルォキシ、置換されていてもよいァミノなど電子供与基の場合は、求核 剤としてアルコール類 (メタノール、エタノールなど）の金属塩、置換されていてもよい ァミノまたはその金属塩などを用いて、溶媒中で、反応温度 0°C〜200°Cで、反応時 間は 5分〜 48時間で置換することができる。溶媒としては、アルコール類 (メタノール 、エタノールなど）、 N, N ジメチルホルムアミド、ジォキサン、トルエンなどが好ましく 、これらを単独あるいは水との混合溶媒として用いることができる。必要であれば、触 媒 (パラジウム触媒、銅触媒など)および Zmまたは塩基を加え、封管、マイクロゥ ーブなどを用いて反応することができる。
または R37がアルキル、アルコキシカルボ-ルなど求核剤として用いることができな い場合は、 n— BuLiなどを用いてでリチォ体とした後、アルキルノヽライド、シユウ酸ジ アルキルなどと反応することにより置換することができる。
工程 1は 7 ァザインドール 7 ォキシドの転位反応〖こより、式 (XX)で表される 化合物を製造する工程である。
転位反応は、溶媒中で、反応温度 0°C〜250°Cで、反応時間は 1〜48時間で行う ことができる。
溶媒としては、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水安息香酸などが好ましい。
必要であれば、トリフルォロ酢酸を用いて、ァシル化されたヒドロキシを脱ァシルイ匕 することができる。
工程 2は式 (XX)で表される化合物をアルキルィ匕反応により、式 (XXI)で表される 化合物を製造する工程である。
アルキル化反応は、溶媒中、塩基存在化、反応温度 0°C〜250°Cで、反応時間は 1〜48時間で行うことができる。
溶媒としては、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラ ンなどが好ましい。
塩基としては、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸ィ匕ナトリウムなどが 好ましぐ式 (XX)で表される化合物に対して、 1〜3当量用いることができる。
アルキル化剤としては、臭化メチル、ヨウ化メチル、メチルトシレート、メチルメシレー ト、メチルトリフレート、ジメチル硫酸、ヨウ化工チル、 1 ョードプロパン、 2—ョードプ 口パン、 1 ョードブタン、 2—ョードブタン、 2—メチルー 1 ョードプロパン、臭化べ ンジル、 2—メチルォキシ 1ーブロモェタンなどが好ましぐ式 (XX)で表される化合 物に対して、 0. 8〜2当量用いることができる。
工程 3は式 (XXI)で表される化合物を脱ァシルイ匕反応により、式 (XXII)で表される 化合物を製造する工程である。
脱ァシル化反応は、溶媒中、塩基存在化、反応温度 0°C〜250°Cで、反応時間は 5 分〜 48時間で行うことができる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどの有機溶媒を単独あるい は混合し、さらに水を混合した混合溶媒が好ましい。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウムなどが好ましぐ式（ XX)で表される化合物に対して、 1〜3当量用いることができる。
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含す る。有機溶媒との溶媒和物を形成する時は、任意の数の有機溶媒分子と配位してい てもよい。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。水和物 が好ましい。
「本発明化合物」という場合には、製薬上許容される塩、またはその溶媒和物も包 含される。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属 (マグネシウム、カルシウム等）、アンモ-ゥム、有機塩基およびアミノ酸との塩、また は無機酸 (塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）、および有機酸 (酢酸、クェン酸、マ レイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等）との塩が挙げら れる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
また、本発明化合物は特定の異性体に限定するものではなぐ全ての可能な異性 体やラセミ体を含むものである。
本発明化合物は後述する実験例の記載の通り、優れた DP受容体拮抗作用を示す。 したがって、本発明医薬組成物は、アレルギー性疾患 (例えば喘息、アレルギー性鼻 炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、食物アレルギーなど）、全身性肥満 細胞症、全身性肥満細胞活性化障害、肺気腫、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患 、痒みを伴う疾患 (例えばアトピー性皮膚炎、蓴麻疹等）、痒みに伴う行動により二次 的に発生する疾患（白内障、網膜剥離等)、脳障害 (例えば脳血管障害、退行性脳 障害、脱髄疾患など)、睡眠覚醒障害、チヤーグ 'ストラウス症候群、丘疹性皮膚炎（ 糸状虫症など)、脈管炎、多発性動脈炎、皮膚好酸性肉芽腫、自己免疫疾患 (例え ば多発性硬化症、移植片拒絶など）、好酸球性肺症、組織球増殖症 (Histiocytosis) 、肺炎、肺払子菌 (ァスペルギルス)症、胸膜炎、サルコイドーシス、肺線維症、好酸 球増多症、皮膚潮紅 (例えばニコチン酸による顔面紅潮など）、フィラリア症、住血吸 虫症、旋毛虫症、コクシジオイデス症、結核、気管支癌、リンパ腫、ホジキン病等の疾 患の予防および Zまたは治療剤として使用しうる。
本発明化合物を、上記の疾患の治療を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆 粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮 吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量 にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を 必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体 と共に滅菌処理を行って製剤とする。
上記 PGD2の関わる疾患の治療において、他の治療薬との併用または合剤として 使用しうる。アレルギー疾患を含む炎症疾患においては、ロイコトリェン受容体アンタ ゴ-スト（例えば、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカスト、プランルカスト水和物、 ロイコトリェン B4受容体拮抗薬)、ロイコトリェン合成阻害薬 (例えばジリュートン)、 P DE IV抑制剤（例えば、テオフィリン、シロミラスト、口フルミラスト）、コルチコステロイド (例えば、プレドニゾロン、フルチ力ゾン、ブデソ -ド、シクレソニド）、 β 2ァゴニスト（例 えば、サルブタモール、サルメテロール、フオルメテロール）、抗 IgE抗体製剤（例えば 、ォマリズマブ）、ヒスタミン HI受容体アンタゴ-スト（例えば、クロルフエ-ラミン、ロラ タジン、セチリジン）、免疫抑制薬 (例えば、プロトピック、シクロスポリン等）、トロンボキ サン A2受容体拮抗薬 (例えば、ラマトロバン)、ケモカイン受容体 (特に、 CCR—1、 CCR— 2、 CCR— 3)拮抗薬、他のプロスタノイド受容体拮抗薬 (例えば、 CRTH2拮 抗薬)、接着分子拮抗薬 (例えば、 VLA— 4拮抗薬)、サイト力イン拮抗薬 (例えば、 抗 IL— 4抗体、抗 IL— 3抗体)、非ステロイド性抗炎症薬 (例えば、プロピオン酸誘導 体;イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン等、酢酸誘導体;インドメタシン、ジク 口フエナク等、サリチル酸;ァセチルサリチル酸等、シクロォキシゲナーゼ 2阻害薬;セ レコキシブ、エトリコキシブ等）との併用または合剤として使用されうる。さらに、鎮咳薬 (例えば、コディン、ヒドロコディン等）、コレステロール低下薬 (例えば、口パスタチン、 シンパスタチン、フルパスタチン、ロスパスタチン等）、抗コリン薬（例えば、チオトロピ ゥム、ィプラト口ピウム、フルト口ピウム、ォキシトロピウム等）との併用または合剤として も使用されうる。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、 成人に経口で投与する場合、通常 0. 1〜： LOOmgZkgZ曰であり、好ましくは 1〜20 mg/kg/日である。
実施例
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する力 本発明は これらにより限定されるものではない。
実施例中、以下の略号を使用する。
Me :メチノレ
Et:ェチル
n— Pr:n—プロピル
i— Pr:イソプロピノレ
n— Bu :n—ブチノレ
i—Bu:i—ブチル
s— Bi s ブチル
Ph:フエ-ル
Ac :ァセチル
Boc： t ブトキシ力/レポ二ノレ
SEM : 2- (トリメチルシリル）エトキシメチル
DMF:N, N ジメチルホルムアミド
THF :テトラヒドロフラン
実施例 1 化合物 E4の合成
[化 33]
Figure imgf000071_0001
第 1工程
7—ァザインドール— 7—ォキシド（1. 00 g、7. 45 mmol)の無水酢酸（20 mL )溶液を 4時間加熱還流し、無水酢酸を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより分離精製した。得られた結晶をイソプロピルエーテルで 洗浄し、化合物 El (609mg ;収率 37%)を得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ppm: 2.38 (3H, s), 3.00 (3H, s), 6.62 (1H, d, J = 4.1 Hz), 6.96
3
(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.97 (1H, d, J = 4.1 Hz).
第 2工程
化合物 El (437 mg、 2. 00 mmol)の塩化メチレン（5 mL)溶液にトリフルォロ酢 酸（3 mL)を氷冷下で加え、室温で 1時間攪拌した。更に、トリフルォロ酢酸（2 mL )を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて pH9 とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナト リウムで脱水乾燥した後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフ ィ一により分離精製し、化合物 E2 (156mg;収率 44%)、及び未反応の化合物 El (l 64mg、 38%)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm: 2.69 (3H, s), 6.47 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.53 (1H, d, J = 9.
3
2 Hz), 7.12 (1H, br s), 7.67 (1H, d, J = 9.2 Hz).
第 3工程
化合物 E2 (281 mg、 1. 6 mmol)の DMF (3 mL)溶液に、ヨウ化工チル（300 mg、 1. 6 mmol)および炭酸セシウム（780 mg、 1. 92 mmol)を加え、室温で 30分攪拌した。反応液に 1Mのクェン酸水溶液 (4 mL、4 mmol)を加え、 pH4と した。反応液に水（30 mL)を加え、析出した結晶をろ過し、水洗し、乾燥して化合 物 E3(277 mg;収率 91%)を得た。
NMR(CDC13) 6ppm:l.44 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.00 (3H, s), 4.39( 2H, q, J = 7.2Hz), 6.51 (1H, d, J=4.2Hz) , 6.67(1H, d, J=8.4Hz), 7. 75 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.77(1H, d, J = 3.9Hz) .
第 4工程
ィ匕合物 E3(190 mg 1 mmol)の MeOH(2 mL)と THF(2 mL)溶液に、 1Mの LiOH水溶液（1.5 mL 1.5 mmol)をカ卩え、室温で 15分攪拌した。反応液に 1 Mのクェン酸水溶液 (2 mL)を加え、 pH4とした。反応液を減圧濃縮し、残渣に水（ 20 mL)をカ卩えた。析出した結晶をろ過し、水洗し、乾燥して化合物 E4( 146 mg; 収率 87%)を得た。
— NMR(CDC13) 6ppm:l.44 (3H, t, J = 7.2Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.2
Hz), 6.41-6.43(1H, m), 6.58(1H, d, J = 8.7Hz), 7.06— 7.08 (1H, m), 7.82(1H, d, J = 8.4Hz), 8.95(1H, br) .
上記と同様の方法を用いて、化合物 E5〜E12を合成することができる。
[表 1]
Figure imgf000072_0001
実施例 2 化合物 I 4の合成
[化 34]
Figure imgf000073_0001
第 1工程
化合物（1) (2. 0 g、 16. 9 mmol)のメタノール（20 mL)溶液に、 l—(t—ブト キシカルボ-ル）— 4—ピぺリドン（6. 73 g、33. 8 mmol)、 28%ナトリウムメトキシ ドのメタノール溶液（20 mL, 0. 1 mol)を加え、 7時間加熱還流した。反応液を氷 水 100 mLに注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水で洗浄、乾燥、濃縮した。得 られた残渣をへキサン一酢酸ェチルカ 結晶化し、化合物 2 (2. 47 g ;収率 49%) を得た。
一 NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.51 (s, 9H)， 2.58 (m, 2H), 3.69 (t, 2H， J = 5.7 Hz), 4.
3
15 (d, 2H, J = 2.7 Hz), 6.16 (s, IH), 7.42 (s, 1H)， 7.79 (d, IH, J = 5.7 Hz), 8.27 (d, IH, J = 5.7 Hz), 8.86 (s, IH).
第 2工程
化合物（2) (1. 05 g、3. 5 mmol)を 20 mLのメタノール、 1 mLの酢酸に溶解 し、 10%パラジウム炭素 300 mgを加え、水素雰囲気下で 3時間攪拌した。反応液
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¾ί·§ si ·χ) (£)^^^m ^mm^^M^ ^m 'ΨΜ^^^
9 £ Ι£/900Ζάΐ/13ά ZL S960T0/.00Z OAV —酢酸ェチル、 2 : 1)で精製した。生成物をメタノール（1. 0 mL)—テトラヒドロフラ ン（0. 5 mL)に溶解した。 ImolZL水酸化ナトリウム水溶液（0. 49 mL、 0. 49 mmol)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を水で希釈し、希塩酸を加え酸性とし た後、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をへキサン 酢酸ェチルカ 結晶化し、化合物 1—4 (57 mg ;収率 21%)を得た。
融点： 262— 266°C
一 NMR(DMSO- d6) δ ppm: 1.32 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 1.58—1.74 (m, 2H), 2.00 ( brd, 2H), 2.37 (brt, 2H), 2.78 (m, IH), 3.76 (brd, 2H), 4.76 (m, IH), 5.06 (s, 2H), 7 .15 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.35 (s, IH), 7.51 (d, IH, J = 5.7 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.07 (d, IH, J = 5.7 Hz), 8.72 (s, IH).
実施例 3 化合物 I 13の合成
[化 35]
Figure imgf000076_0001
第 1工程 化合物（6) (5. 0 g、42. 3 mmol)のメタノール（50 mL)溶液に、 1一（t ブト キシカルボ-ル）一 4 ピぺリドン 16. 9 g (84. 6 mmol)と 28%ナトリウムメトキシド のメタノール溶液（50 mL, 0. 25 mol)を加え、 2. 5時間加熱還流した。反応液を 氷水 100 mLに注ぎ、酢酸ェチルで抽出、有機層を水で洗浄、乾燥、濃縮した。得 られた残渣へキサン 酢酸ェチルカ 結晶化し、化合物（7) (9. 23 g ;収率 73%) を得た。
一 NMR(CDCl ) 6 ppm: 1.51 (s, 9H), 2.57 (s, 2H), 3.61-3.71 (m, 2H), 4.14—4.
3
24 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 8.32-8.34 (m, 1H), 10.2 (br, 1H).
第 2工程
60%水素ィ匕ナ卜リウム 1. 7 g (42. 5 mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（60 mL)溶液に、化合物（7) 10. 5 g (35. 1 mmol)を 0°Cでカ卩え、窒素雰囲気下で 0 . 5時間攪拌した。その反応液に、 2— (トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド 6. 43 g (38. 5 mmol)を— 10°Cでカ卩え、室温で 45分間攪拌した。反応液を水 100 m Lに注ぎ、酢酸ェチルで抽出、有機層を水で洗浄、乾燥、濃縮し、化合物（8) (15. 0 5 g ;収率 99. 9%)を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ ppm: 0.96— 1.01 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 2.62 (br, 2H), 3.58—3
3
.63 (m, 2H), 3.75 (t, 2H, J = 6 Hz), 5.74 (s, 2H), 6.20 (br, 2H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 4.8 Hz).
第 3工程
ィ匕合物（8) 20. 08 g (46. 8 mmol)をメタノーノレ（250 mL)に溶解し、 10%ノ ラ ジゥム炭素 2. 5 gを加え、水素雰囲気下で 18時間攪拌した。反応液をセライトろ過 後、濃縮し、化合物（9) (20. 18 g ;収率 99. 9%)を得た。
iH—NMR CDCl ) δ ppm: 0.95-1.00 (m, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.65—1.80 (m, 4H), 2.
3
07-2.12 (m, 2H), 3.61 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 4.35-4.80 (br, 2H), 5.71 (s, 2H), 7.12-7. 17 (m, 3H), 7.98 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 4.5 Hz).
第 4工程
ィ匕合物（9) 37. 47 g (86. 9 mmol)に、 100 mLの 4規定塩酸 1, 4ージ才キサ ン溶液を加え、室温で 18時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸ェチルと飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え抽出した。有機層を水で洗浄後、乾燥、濃縮した。油状物 にジェチルエーテルを加え得られた結晶を濾過し、乾燥させィ匕合物（10) (15 g ;収 率 50%)を得た。
一 NMR(CDC1 ) δ ppm: 0.97 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.18—3.21 (m, 2H), 3.59—3.66
3
(m, 4H), 5.76 (s, 2H), 7.28-7.31 (m, 2H), 8.28 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 7.5 Hz).
第 5工程
ィ匕合物（10) (3. 45 g、 10. 0 mmol)と卜リエチノレアミン（2. 02 g、 20. 0 mmo
1)の N, N—ジメチルホルムアミド（20 mL)溶液に、塩化 4 プロポキシベンゼンス ルホニル（2. 46 g、 10. 5 mmol)を加え、室温で 0. 5時間攪拌した。反応液に酢 酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄後、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン 酢 酸ェチル、 2 : 1)で精製し、濃縮後、得られた結晶を濾過し、乾燥させ化合物化合物 (11) (3. 2 g ;収率 59%)を得た。
一 NMR(CDC1 ) δ ppm: 0.97 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 1.47 (d, 6H, J = 6 Hz), 1.90—
3
2.05 (m, 2H), 2.12-2.15 (m, 2H), 2.47-2.53 (m, 2H), 4.70-4.76 (m, 1H), 5.70 (s, 2 H), 7.05-7.16 (m, 4H), 7.79-7.82 (m, 2H), 7.88 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 4.8 Hz).
第 6工程
化合物（11) 20. 0 g (36. 8 mmol)のテトラヒドロフラン（200 mL)溶液に、 lm olZLテトラ— N ブチルアンモ -ゥムフルオリド（270 mL)を加え、 8時間加熱攪拌 した。反応液を濃縮後、酢酸ェチルと飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。油状物に酢酸ェチルを加え得られ た結晶を濾過し、乾燥させィ匕合物（12) (11. 9 g ;収率 81%)を得た。
一 NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.31 ( d, 6H, J = 5.7 Hz), 1.65—1.75 (m, 2H), 1.98—2.0
3
1 (m, 2H), 2.33-2.38 (m, 2H), 2.65-2.70 (m, 1H), 3.72 (d, 2H, J = 11.4 Hz), 4.73-4 .78 (m, 1H), 6.65-6.99 (m, 1H), 7.14-7.21 (m, 3H), 7.67-7.70 (m, 2H), 7.90 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.16 (d, IH, J = 1.8 Hz), 11.34 (s, IH).
第 7工程
化合物（12) (665 mg、 1. 67 mmol)の塩化メチレン（30 mL)溶液に、 m—ク ロロ過安息香酸 (0. 43 g、 2. 51 mmol)を— 5°Cでカ卩え、そのまま 1時間攪拌した 。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層 を水で洗浄後、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェ チルーメタノール、 9 : 1)で精製し、濃縮後、残渣に酢酸ェチルを加え結晶化させィ匕 合物（13) (520 mg ;収率 74%)を得た。
一 NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.38 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.83-2.05 (m, 6H), 2.38-2.46
3
(m, 2H), 2.62-2.72 (m, IH), 3.80 (d, 2H, J = 12.3 Hz), 4.60-4.67 (m, IH), 6.96—7. 05 (m, 3H), 7.26 (s, IH), 7.60 (d, IH, J = 9.9 Hz), 7.69-7.72 (m, 2H), 8.18 (d, IH, J = 6.3 Hz), 12.40 (br, IH).
第 8工程
化合物（13) (6. 2 g、 14. 85 mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（50 mL) 溶液に、臭化ベンゾィル（8. 5 g、44. 55 mmol)をカ卩ぇ 80°Cで 45分間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 飽和食塩水、水で順次洗浄後、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマト グラフィー (へキサン 酢酸ェチル、 2 : 1)で精製し、濃縮後、得られた結晶を濾過し 、乾燥させィ匕合物化合物（14) (3. 0 g ;収率 34%)を得た。
一 NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.38 (d, 6H, J = 6 Hz), 1.80—2.00 (m, 2H), 2.10—2.15 (
3
m, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.70-2.78 (m, IH), 3.90—4.00 (m, 2H), 4.60-4.70 (m, 1 H), 6.96-7.06 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, IH), 7.40-7.60 (m, 3H), 7.65-7.80 (m, 5H). 第 9工程
化合物（14) (3. 0 g、5. 15 mmol)のテトラヒドロフラン（60 mL)とメタノール（2 0 mL)の混合溶液に、 ImolZL水酸化ナトリウム水溶液（15. 45 mL, 15. 45 mmol)を加え、室温で 15分間攪拌した。反応液を濃縮後、クェン酸水溶液と酢酸ェ チルを加え抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、乾燥、濃 縮した。残渣を酢酸ェチルカも結晶化し、化合物（15) (2. 5 g ;収率 99. 9%)を得 た。
一 NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.09 (d, 6H, J = 6 Hz), 1.43—1.54 (m, 2H), 1.72-1.77 (
3
m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.50-2.55 (m, 1H), 3.50 (d, 2H, J = 12 Hz), 4.50-4.56 ( m, 1H), 6.91-6.94 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 7.45 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 11.41 (br, 1H).
第 10工程
化合物（15) (200 mg、0. 42 mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（10 mL) 溶液に、ブロモ酢酸メチル（96 mg、0. 84 mmol)および炭酸セシウム（136 mg 、0. 42 mmol)をカ卩え、室温で 18時間攪拌した。反応液に水（200 mL)をカロえ、 酢酸ェチル（20 mL)で抽出、有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄、乾燥、濃 縮した。有機層を濃縮後、得られた結晶を濾過し、ジェチルエーテルで洗浄し、乾燥 させ化合物化合物（16) (190 mg ;収率 82%)を得た。
一 NMR(CDC1 ) δ ppm:1.39 (d, 6H, J = 6Hz), 1.83—1.92 (m, 2H), 2.36-2.42 (
3
m, 2H), 2.65-2.75 (m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.81 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 4.60-4.70 (m, 1 H), 5.00 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.96—7.00 (m, 2H), 7.18 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.69-7.73 (m, 2H).
第 11工程
化合物（16) (70 mg, 0. 127 mmol)のメタノール（1. 0 mL)とテトラヒドロフラ ン（4. 0 mL)の混合溶液に、 2molZL水酸化リチウム水溶液（0. 4 mL, 0. 8 m mol)を加え、室温で 35分間攪拌した。反応液を水で希釈し希塩酸を加え酸性とした 後、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣を酢酸ェチル から結晶化し、化合物 1—13 (154 mg ;収率 79%)を得た。
一 NMR(CDC1 ) δ ppm:1.31 (d, 6H, J = 6 Hz), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.99-2.31 (
3
m, 2H), 2.35 (t, 2H, J = 11.1 Hz), 2.70-2.80 (m, 1H), 3.73 (d, 2H, J = 12 Hz), 4.70 -4.80 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 7.14 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.30 (s, 1H), 7.67 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 8.1 Hz).
実施例 2および 3と同様の方法を用いて、表 2〜5で示した化合物 F—1〜F—を合成 することがでさる。
[表 2]
Figure imgf000081_0001
[表 3]
Figure imgf000082_0001
[表 4]
Figure imgf000083_0001
[表 5]
Figure imgf000084_0001
実施例 4 化合物 I 14の合成
[化 36]
Figure imgf000084_0002
第 1工程
ィ匕合物（15) (60 mg 0. 125 mmol)と 28%ナトリウムメトキシドのメタノーノレ溶 液（3 mL)に、臭化第一銅（6 mg、0. 04 mmol)をカ卩ぇ、マイクロウエーブで 140 °C、 10分間加熱攪拌した。反応液を、クェン酸水溶液 (タエン酸 4 g、水 25 mL)に 加えたあと溶液を重曹で中和後
酢酸ェチル（30 mL)で抽出、有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄、乾燥、濃 縮した。得られた残渣をクロ口ホルム力も結晶化し、乾燥させィ匕合物（17) (31 mg ; 収率 57%)を得た。
一 NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.31 (d, 6H, J = 6 Hz), 1.65—1.70 (m, 2H), 1.94—1.99 (
3
m, 2H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 3.70 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 4.73-4.79 (m, 1H), 6.43 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.92 (s, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.65-7.70 (m, 2 H), 7.79 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 11.17 (s, 1H).
第 2工程
化合物（17) (150 mg, 0. 35 mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（3 mL)溶 液に、ブロモ酢酸メチル（97 mg, 0. 63 mmol)および炭酸セシウム（228 mg、 0 . 70 mmol)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。反応液に水（200 mL)を加え、酢酸 ェチル (20 mL)で抽出、有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄、乾燥、濃縮し た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム— EtOH、 9 : 1)で精製 し、濃縮後、得られた結晶を濾過し、乾燥させィ匕合物（18) (115 mg ;収率 65%)を 得た。
一 NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.38 (d, 6H, J = 6 Hz), 1.80—1.95 (m, 2H), 2.03-2.07 (
3
br, 2H), 2.36-2.46 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.62-4.6 7 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 6.51 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.73 (s, 1H), 6.96—6.99 (m, 2H), 7 .67-7.74 (m, 3H).
第 3工程
化合物（18) (161 mg, 0. 32 mmol)のメタノール（3. 0 mL)とテトラヒドロフラ ン（5. 0 mL)の混合溶液に、 2molZL水酸化リチウム水溶液（0. 48 mL、 0. 96 mmol)を加え、室温で 20分間攪拌した。反応液を水で希釈し希塩酸を加え酸性とし た後、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣を酢酸ェチ ルカも結晶化し、化合物 1—14 (136 mg ;収率 87%)を得た。 - '(ω 'ΗΖ) '(s Ήε) Τ '(ω 'Ηΐ) 08"2-^9"2 '(ω 'Η2) OS'S— '(ω 'Η2)
SI'S—SO '(ω 'Η 66·ΐ— S8'I '(ΖΗ 6'S = f 'Ρ 'Ηΐ) 6ε·ΐ: d§ OoaO)H N-HT ii^.s Ζ£) (6i) ^^^m ^mm^^ ^、職 ^mm^
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8·ε '(ζΗ ·π = f Ήζ 'ρ) 2 "ε '(ΗΙ 'ω) sz — S9 '(ζΗ νπ = f Ήζ 9ε '(HS 'ω
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9 £ l£/900ZdT/13d S960T0/.00Z OAV 66 (IH, m), 5.12 (2H, s), 6.52 (IH, dd, J = 3.3, 1.9 Hz), 6.93—7.03 (3H, m), 7.11 (1
H, d, J = 3.1 Hz), 7.47-7.53 (2H, m), 7.72 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.82 (IH, d, J = 8.1 Hz). 第 2工程
化合物（19) (32 mg、 0. 060 mmol)のメタノール（1. 0 mL)とテトラヒドロフラン（
I. 0 mL)の混合懸濁溶液に、 2molZL水酸化リチウム水溶液（0. 06 mL, 0. 12 0 mmol)を加え、室温で 4時間攪拌した後、更に 2molZL水酸化リチウム水溶液（ 0. 06 mL, 0. 120 mmol)をカ卩え、室温で 2. 5時間攪拌した。反応液を水で希釈 し 0. 5molZLクェン酸水溶液をカ卩ぇ酸性とした後、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を 水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣を酢酸ェチルカも結晶化し、化合物 I 26 (23 mg ；収率 74%)を得た。
一 NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.39 (IH, d, J = 6.1 Hz), 1.79—1.95 (2H, m), 1.96—2.10
3
(2H, m), 2.35-2.49 (2H, m), 2.62-2.76 (IH, m), 3.87—3.96 (2H, m), 4.65 (IH, m), 5 .08 (2H, s), 6.55 (IH, dd, J = 3.5, 1,8 Hz), 6.90 (IH, s), 6.98 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7. 14 (IH, d, J = 3.8 Hz), 7.50-7.56 (2H, m), 7.71 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.89 (IH, d, J = 8.2 Hz).
上記と同様の方法を用いて、化合物1 1〜1 3、 1 5〜1 12、 1 15〜1 25、 および I— 27〜1— 32を合成した。構造式および物性は表 6〜16に示した。また、上 記と同様の方法を用いて、化合物11 1〜11 59、 Π— 61〜Π— 74、 Π— 76〜Π— 8 0、 II— 82〜Π— 93、 11— 95、 II— 97〜Π— 105、および II— 110〜Π— 149を合成 することができる。構造式を表 17〜29に示す。
[表 6] //:/ O900ί1£ S96S0/-0SAV 98
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
[表 8]
Figure imgf000090_0001
[表 9]
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000091_0002
[表 10]
Figure imgf000092_0001
[表 11]
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000093_0003
[表 12]
Figure imgf000093_0002
Figure imgf000093_0004
[表 13] mm
Figure imgf000094_0001
9 £ Ι£/900Ζάΐ/13ά 36 S960T0/.00Z OAV 化合物
1H-NMR (DMSO-d6) 5 ppm
1.35 (d, 6H， J = 6.0 Hz), 1.61.1.75 (m, 2H).2.04 (brd, 2H), 2.43-2.50 (m, 2H), 2.83 (m， IH), 3.77 (brd, 2H). 4.95 (s, 2H), 5.36 (m, IH), 6.99 (dd, IH, J = 0.6, 9.0 Hz).7.05 (dd, IH, J = 4.5, 7.8 Hz), 7.30 (s,
I-Il
1H)， 7.96 (dd, IH, J = 1.5, 7.8 Hz), 8.02 (dd, ].H， J = 2.7, 9.0 Hz), 8,19 (dd, IH, J 1.5, 4.5 Hz). 836 (dd, IH, J = 0.6, 2.7 Hz), 12.90 (br, LH)
1.31 (6H, d, J = 6 Hz), 1.60-1.70 (2H, m), 2.07 (2H, d, J = 11.4 Hz), 2.31 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.0-3.5 (IH, m), 3.76 (2H, d, J = 10.8 Hz),
1-12 4.7] (2H， s), 4.71,4.77 (IH, m), 7.09 (IH, d,J = 5.1 Hz), 7.14 (2H, d,J = 8.7 Hz), 7.40 (IH, s), 7.67 (2H, d, J = 8.7 Hz)， 8.08 (IH, d, J = 5.1 Hz)
1.31 (6H, d, J = 6 Hz), 1.80-1.90 (2H, m), 1.99-2.31 (2H, m), 2.35 (2H， t, J = 11.1 Hz). 2.70-2.80 (IH, m), 3.73 (2H, d, J = 12 Hz),
1-13 4.70-4.80 (IH, m), 4.89 (2H, s), 7.14 (2H, d, J二 8.7 Hz), 7.21 (IH, d, J = 8.1. Hz), 7.30 (IH, s), 7.67(2H, d, J - 9 Hz), 7.94 (IH, d, J = 8.1 Hz)
1.31. (6H， d, 'J = 6 Hz), 1.55-1.70 (2H, m), 1.95-2.05 (2H. m), 2.36 (2H, t, J = 11.4 Hz), 2.65-2.75 (2H, m), 3.73 (2H， d, J = 11.4 Hz),
1-14 3.83 (3H, s), 4.70-4.80 (IH, m), .'4.85 (2H, s), 6.48 (IH, d, J 8.4 Hz), 7.01 (1.H, s), 7.14 (2H， d, J ， 8.7 Hz) 7.68 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.84 (IH, d, J 8.4 Hz)
1.31 (2H, d, J - 6 Hz), 1.55-1.65 (2H, ra), 1.96 (2H, d, J = 14.4 Hz),
2.32 (2H， t, J - 11.4 Hz), 2.69 (IH, brs), 4.75 (IH, m), 4.98 (2H, s),
1-15
6.57 (11 d, J = 9 Hz), 6.96 (IH, d, J = 9 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.10-8.15 (1H:， m)
1.32 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.69 (2H, ra), 2.03 (2H, m), 2.39 (2H, m), 2.80 (IH, m), 3.75 (2H, m)， 4.77(lHt tt, J = 6.0 Hz, 6.0 Hz), 5.02
1-16 (2H, s). 7.16 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (】H, s), 7.44-7.49 (2H, m).
7.64 (IH, d, J = 8.1. Hz), 7.69 (2H， d, J 8.7 Hz), 8.03 tlH, d, J = 8.1 Hz), 8.08-8.1.1 (2H, m).
1.30 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.68 (2H, m). 2.38 (2H, m), 2.80 (iH, m), 3.75 (2H, m), 4.77 (1.H, tt. J 6,0 Hz, 6.0 Hz), 5.02 (2H, s), 7.16
1-17
(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.26-7.32 (2H， m), 7.6 (2H. d， J = 8.1 Hz), 7.69 (2H， d, J = 9.0 Hz), 8.04 (l.H, d， J = 8.1 Hz), 8.14 (211, m).
1.32 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.69 (2H， m), 2.39 (2H, m), 2.83 (lli, m), 3.76 (2H, m)， 4.77 (].H, tt, J = 6.0 Hz, 6.0 Hz), 5.07 {2H, s); 7.1.6
1-18 (2H, d. J = 9.0 Hz), 7.41 (IH, s), 7.67-7.75 (3Ht m), 7.80 {IH, d, J = 8.1 Hz), 8.14 (IH, d, J = 8.1 Hz), 8.69 (lH, m), 8.72 (1H， m)， 9.38 (IH, m).
1,33 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.72 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.39 (2H, m)， 2.83 (1.H, m), 3.77 (2H, m), 4.77 (IH, tt, J = 6.0 Hz, 6.0 Hz), 5.10
1-19 (2H， s)， 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.44 (lH, s), 7.70 (2H, J = 9.0 Hz), 8.05 (IH, m), 8.Π (IH, d, J = 8.1 Hz), 8.1.7 (iH ,d, J = 8.] Hz), 8.50 (IH, m ), 8.69 (lH, m), 13.10 (IH， br).
[表 15]
Figure imgf000096_0001
[表 16]
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0002
9 £ l£/900ZdT/13d 96 S960T0/.00Z OAV
Figure imgf000098_0001
[表 18]
Figure imgf000099_0001
[表 19]
Figure imgf000100_0001
[表 20]
Figure imgf000101_0001
[表 21]
Figure imgf000102_0001
[表 22]
Figure imgf000103_0001
[表 23]
Figure imgf000104_0001
[表 24]
Figure imgf000105_0001
[表 25]
Figure imgf000106_0001
[表 26]
Figure imgf000107_0001
[表 27]
Figure imgf000108_0001
[表 28]
Figure imgf000109_0001
[表 29]
Figure imgf000110_0001
さらに、上記と同様の方法を用いて、以下の式 (IB)で表わされる化合物を合成する ことができる。 [化 38]
Figure imgf000111_0001
水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素 原子、メチル、ェチル、トリフルォロメチル、メチルォキシ、ェチルォキシ、ジフルォロメ チルォキシ、トリフルォロメチルォキシ、メチルチオ、メチルスルフィエル、メチルスル ホニノレ、 ミノ、メチノレ ミノ、 セチノレ ミノ、シ ノ、ニトロ、フエ二ノレ、 2—ピリジノレ、 2 フリル、 2—チェニル、 2—ォキサゾリル、 2—チアゾリル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピ ペラジ入又はモルホリノ; R3Aは水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、メチルォキ シ、ェチルォキシ、ァリルォキシ、プロパルギルォキシ、メチルチオ、メチルスルフィ二 ル、メチルスルホニル、アミ入メチルァミノ、ジメチルアミ入ァセチルアミ入ァセチル 、メチルォキシカルボニル、 N—メチルカルバモイル、 N, N ジメチルカルバモイル 、フエ-ル、 4 フルオロフェ -ル、 2 ピリジル、 3 ピリジル、 2—ォキサゾリル、 2- チアゾリル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジ入モルホリノ、シクロプロピルメチルァミノ 、 t—ブトキシカルボニルアミ入 2 フリル、 3 フリル、 2 チェニル、 3 チェニル、 5—ォキサゾリル、フッ素原子、フエノキシ、シァ入ニトロ、力ルバモイル、 N—n—プ 口ピル力ルバモイル、 N フエ二ルカルバモイル、メチルォキシカルボニルアミ入 i プロピルォキシカルボニルアミ入 3 ピリジルカルボニルァミノ、 2 フリルカルボ二 ルァミノ、 3—メチルォキシフエ-ル、 4—メチルォキシフエ-ル、 4—シァノフエ-ル、 4ーォキサゾリル、 5—メチルー 2—ォキサゾリル、 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル 、 5—メチルー 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィル、 3, 4 チアジアゾール—2—ィ ル、 5—メチルー 3, 4 チアジアゾールー 2 ィル、 4 ピリジル、 4 メチルォキシ 3 ピリジル、ヒドラジノカルボニル、 1 ピラゾリル、 3, 4—メチレンジォキシフエニル 、 N—シクロプロピル力ルバモイル、 4 イソォキサゾリルカルボニルアミ入 5—メチル イソォキサゾールー 3—ィルカルボニルアミ入トリフルォロメチル、又は 3—メチルォ キシプロパルギル; R5Aは水素原子又はメチル; R6Aはェチルォキシ、イソプロピルォ キシ、 2, 2—ジフルォロメチルォキシ、又はイソプロピルチオ; R7A、 R7B、 R7e及び R7] はそれぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、又はメチル）
R1A、 R2A、 R3Aおよび R5Aの組合せ (部分 A)を表 30〜35に示す。 R6A、 R7A、 R7B、 R7G及び R7Dはの組合せ (部分 B)を表 36〜37に示す。
[表 30]
Figure imgf000113_0001
[表 31]
Figure imgf000115_0001
[表 32]
Figure imgf000117_0001
[表 33]
Figure imgf000119_0001
[表 34]
Figure imgf000121_0001
[表 35]
Figure imgf000123_0001
[表 36]
Figure imgf000125_0001
，,,，,,，,,，,,，, )()()()()(δ24Α24Β2ΙΒ25Α25Β2ΙΒ26Α26Β2ΙΒ27Α27Β2ΙΒ28------------Ι
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,,，,,，,,，,,， ( Φ離^ ¾Φ¾Φ)()()()(遂ΑΒΙΒ2Α2Β2ΙΒ3Α3Β2ΙΒ4Α4Β2ΙΒ-ΙΙ-ΙΙ-ΙΙΙ.
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3
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,,,,,,,,,IB51A51B2IB52A52B2IB53A53B2IB54A54B2IB55------------I
,,,,,,,,, A46B2IB47A47B2IB48A48B2IB49A49B2IB50A50B2I------------I
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,,,,,,,,, A37B2IB38A38B2IB39A39B2IB40A40B2IB41A41B2I------------I
,,,,,,,,,IB33A33B2IB34A34B2IB35A35B2IB36A36B2IB37------------I ,,,,,,,,, A28B2IB29A29B2IB30A30B2IB31A31B2IB32A32B2I------------I t
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,,,, B1522IB149A149B2IB150A150 151I ------ ,,,,,,,, 8B21IB388A139B21IB389A140B21IB390A141B21IB391----------- ,,,,,,, 21IB384A135B21IB385A136B21IB386A137B21IB387A13----------I
,,,,,,,, IB380A131B21IB381A132B21IB382A133B21IB383A134BIII-II-II-II
,,,,,,,, 76A127B21IB377A128B21IB378A129B21IB379A130B21II-II-IIIII
,,,,,,,123B21IB373A124B21IB374A125B21IB375A126B21IB3 II-II-II-III
,,,,,,,,B21IB369A120B21IB370A121B21IB371A122B21IB372AI-II-II-III
,,,,,,, 1 OT365A116B21IB366A117B21IB367A118B21IB368A119I----------
,,,,,,36A112B21IB362B21IB363A114B21IB364B2 1II-I-IIII
,,,,,,,,Α 08B21IB358A109B21IB359A110B21IB360A111B215ΙI-II-IIIII
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,,,,,, 0421IB354A105B21IB355A106B21IB356A107B21IB357 I-II-II-III 00 ^ O Oi D 00 ^ O Oi D 00 ^ O 00 ,,,,,, (25350Alol2δ351Α102Β21ΙΒ352Α103Β21ΙΒ353Α1 1lll-ΙΙ-ΙΙ-Ι
ΛΛΛ,,, 21 346 347 348 99B 349A 100roΙΙ-- ,,Λ,, 21 342 A 343 A 344 95B 345A---- ΛΛΛ,, 21 338 339 340 91B 341A---- 00
ca ca ca ΛΛΛ, 21 334 335 336 337A---- t t t t t t t t t t t t t t t t t
Λ,Λ,, 21 330 331A 332 83B 333A---- O O O O O O O O O O O O O O O O O ΛΛΛ,, 21 326 327 328 79B 329A---- ΛΛΛ,, 21 322 323 324 75B 325A---- ,,Λ,,, 21 318A 319A 320 71B 321A 72B----I
,,,, 21 314A 315A 316A 317A---- ,,,, 21 310A 311 A 312A 313A---- ΛΛ,, 21 306 308 9B 309A--- ΛΛΛ, 21 302 303 304 305A---- ΛΛΛ,, 21 298 299 300 301A 52B----I
ΛΛΛ,, 21 294 295 296 47B 297A---- Λ,Λ,, 21 290 291A 292 43B 293A---- ΛΛΛ,, 21 286 287 288 9B 289A---- ΛΛ,Λ,S 21 282 283 34B 284 285A 3----I yyyysV 6ssVs6ssSVsssV S8Ss8s8s8lIllIllIllI---- yyy ν90s9IV0sIV οsΐνεοs8SSseSSs83 IlI IlI l—ι ----- π 9ΐνεΐε9ΐνΐ9ΐνπΐ2ΐ9ΐν0ΐ818ιιι Ιιι ----- yy(y ΐνΐs ΐν0sCIV6Iΐ269ΐν∞ΐsses88sι Ilι llIιι I-------
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yyy 2 ΐεν99s9V9svssvS98s8S sess81ι IlIll Ill-------- yyy vs^svssssvssvs8zses8 Ill Ill Ill--- yyε6 sv6sv6sv06s8s8l Ill lll *- ,,,,,,,,605A107B22IB606A108B22IB607A109B22IB608A110B2 II--I--I-III
,,,,,,, A103B22IB602A104B22IB603A105B22IB604A106B22IBI----------
Figure imgf000131_0001
,,,,,,,,502A4B22IB503A5B22IB504A6B22IB505A7B22IB506 ,,,,,,,,497A248B21IB498A249B21IB500A2B22IB501A3B22IB -II-II-I-II- ,,,,,,, 2711A213ro22712A214OT22713A215ro22714A216-Il-II-I--I
,,,,,,,,707A209B22IB708A210B22IB709A211B22IB710A212B2 II--I--I-III
,,,,,,, Α205Β22ΙΒ704Α206Β22ΙΒ705Α207Β22ΙΒ706Α208Β22δΙ---------- ,,,,,,,, lB22IB700A202B22IB701A203B22IB702A204B22IB703--I--I--I-- ,,,,,,, 22IB696A198B22IB697A199B22IB698A200B22IB699A20----------I
,,,,,,,, IB692A194B22IB693A195B22IB694A196B22IB695A197BI----------I
,,,,,,,, 88A190B22IB689A191B22IB690A192B22IB691A193B22I--I--I-III
,,,,,,,186B22IB685A187B22IB686A188B22IB687A189B22IB6 I--I--I--I-I
,,,,,,,,B22IB681A183B22IB682A184B22IB683A185B22IB684AI-I--I--I-I
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,,,,,,,,673A175B22IB674A176B22IB675A177B22IB676A178B2 III-II-IIIII
,,,,,,, Α171Β22ΙΒ670Α172Β22ΙΒ671Α173Β22ΙΒ672Α174Β22δΙΙΙΙΙΙΙΙ-ΙΙ
,,,,,,,, 7B22IB666A168B22IB667A169B22IB668A170B22IB669--I--I--I-I
,,,,,,, 22IB662A164B22IB663A165B22IB664A166B22IB665A16-II-II-I--I
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,,,,,,,, 54A156B22IB655A157B22IB656A158B22IB657A159B22II-II-IIIII
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,,,,,,,,B22IB647A149B22IB648A150B22IB649A151B22IB650AI-I--I--I-I
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,,,,,,,,639A141B22IB640A142B22IB641A143B22IB642A144B2 II--I--I-III
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,,,,,,,, 3B22IB632A134B22IB633A135B22IB634A136B22IB635----------- ,,,,,,, 22IB628A130B22IB629A131B22IB630A132B22IB631A13-II-II-I--I
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,,,,,,,, 20A122B22IB621A123B22IB622A124B22IB623A125B22I--I--I-III
,,,,,,,118B22IB617A119B22IB618A120B22IB619A121B22IB6 I--I--I--I-I
,,,,,B22IB613B22IB614B22IB615B22IB616AI------I , ,,, ,,, 2IB609A111B22IB610A112B22IB611A113B22IB612A114-II-IIII--I ,,,,,,, (A7B23IBA8B23IOT756A9B23
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,,,,,,, Α197Β23ΙΒ945Α198Β23ΙΒ946Α199Β23ΙΒ947Α200Β23δΙ-ΙΙ-ΙΙ--ΙΙ
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,,,,,,, 23IB937A190B23IB938A191B23IB939A192B23IB940A19-II-II-I--I ,,,,,,,, IB933A186B23IB934A187B23IB935A188B23IB936A189BII--I--I--II
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O82-V^Z^T-9I)'(2-9'6Z2-V'SZ^T-9I)'(2-9'8Z2-V'2Z^T-9I)'(2-9'ZZ2-V'TZ^T-9I)'
(2-9'9Z2-VOZ^T-9I)'(2-9'eZ2-V'69^T-9I)'(2-9^Z2-V'89^T-9I)'(2-9'SZ2-V'Z9^T
-9Ι)'(2-9'2Ζ2-ν'99^ΐ-9Ι)'(2-9'ΐΖ2-ν'39^ΐ-9Ι)'(2-9'0Ζ2-ν'^ΐ-9Ι)'(2-9'692-ν
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92-ν'63^ΐ-9Ι)'(2-9^92-ν'83^ΐ-9Ι)'(2-9'ε92-ν'Ζ3^ΐ-9Ι)'(2-9'292-ν'93^ΐ-9Ι)'(2
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9t7CMC/900Zdf/X3d 8ε ΐ· S960T0/.00Z OAV
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9 £ Ι£/900Ζάΐ/13ά 6£V S960T0/.00Z OAV OMe,5— methyト 2— thiazolyl)ズ IC— 53,OMe,4— F— 2— thiazolyl),(IC— 54,OMe,4— isopropylo xy— 2— thiazolyl) , (IC— 55 , OMe , 5— F— 2— benzoxazolyl) , (IC— 56 , OMe , 5— Cト 2— benzoxazoly l),(IC-57,OMe,5- Me- 2- benzoxazolyl),(IC- 58, OMe, 5- isopropyloxy- 2- benzoxazolyl), (IC-59,OMe,5-F-2-benzothiazolyl),(IC-60,OMe,5-Cl-2-benzothiazolyl),(IC-61,O Me , 5— Me— 2— benzothiazolyl) , (IC— 62 , OMe , 5— isopropyloxy— 2— benzothiazolyl)ズ IC— o3 , OEt,6- isopropyloxy- 3- pyridyl),(IC-64,OEt,4-F- 6- isopropyloxy- 3- pyridyl),(IC- 65, OEt,2- foryl),(IC- 66,OEt,5- Me- 2- foryl),(IC- 67,OEt,2- thienyl)ズ IC- 68,OEt,5- Me- 2 - thienyl),(IC- 69,OEt,2- oxazolyl)ズ IC- 70,OEt,5- methy卜 2- oxazolyl)ズ IC- 71,OEt,4- F — 2— oxazolyl),(IC— 72,OEt,4— isopropyloxy— 2— oxazolyl),(Iし— 73,OEt,5— methy卜 2— thiaz olyl),(IC-74,OEt,4-F-2-thiazolyl),(IC-75,OEt,4-isopropyloxy-2-thiazolyl),(IC-76, OEt,5- F- 2- benzoxazolyl),(IC- 77,OEt,5- C卜 2- benzoxazolyl)ズ IC- 78,OEt,5- Me- 2- b enzoxazolyl),(IC—79,OEt,5— isopropyloxy— 2— benzoxazolyl), (IC— 80, OEt, 5— F— 2— benzo thiazolyl),(IC-81,OEt,5-Cl-2-benzothiazolyl),(IC-82,OEt,5-Me-2-benzothiazolyl),( IC—83,OEt,5— isopropyloxy— 2— benzothiazolyl), (IC— 84, NHMe, 6— usopropyloxy— 3— pyri dyl),(IC-85,NHMe,4-F-6-isopropyloxy-3-pyridyl),(IC-86,NHMe,2-luryl),(IC-87,N HMe,5-Me-2-iuryl),(IC-88,NHMe,2-thienyl),(IC-89,NHMe,5-Me-2-thienyl),(IC-9 0,NHMe,2-oxazolyl),(IC-91,NHMe,5-methyl-2-oxazolyl),(IC-92,NHMe,4-F-2-oxa zolyl),(IC—93,NHMe,4— isopropyloxy— 2— oxazolyl)ズ IC—94,NHMe,5—methyト 2— thiazoly l),(IC-95,NHMe,4-F-2-thiazolyl),(IC-96,NHMe,4-isopropyloxy-2-thiazolyl),(IC-97 ,NHMe,5-F-2-benzoxazolyl),(IC-98,NHMe,5-Cl-2-benzoxazolyl),(IC-99,NHMe,5- Me— 2— benzoxazolyl) , (IC— 100 , NHMe , 5— isopropyloxy— 2— benzoxazolyl) , (IC— 101 , NHM e,5-F-2-benzothiazolyl),(IC-102,NHMe,5-Cl-2-benzothiazolyl),(IC-103,NHMe,5- Me-2-benzothiazolyl),(IC-104,NHMe,5-isopropyloxy-2-benzothiazolyl),(IC-105,2-t hiazolyl,6— isopropyloxy— 3— pyridyl),(IC— 106,2— thiazolyl,4—F— 6— isopropyloxy— 3— pyrid yl),(IC-107,2-thiazolyl,2-foryl)ズ IC- 108,2- thiazolyl,5- Me- 2- foryl),(IC- 109,2- thiazo lyl,2— thienyl)ズ IC— 110,2— thiazolyl,5— Me— 2— thienyl),(IC— 111,2— thiazolyl,2— oxazolyl)ズ IC-112,2-thiazolyl,5-methyl-2-oxazolyl),(IC-113,2-thiazolyl,4-F-2-oxazolyl),(IC-l 14, 2— tmazolyl,4— isopropyloxy— 2— oxazolyl) , (IC— 115 , 2— thiazolyl , 5— methyl— 2— thiazolyl IC— 116,2— thiazolyl，4—F— 2— thiazolyl IC— 117,2— thiazolyl，4— isopropyloxy— 2— thiazol yl IC— 118,2— thiazolyl，5— F— 2— benzoxazolyl IC— 119,2— thiazolyl，5— a—2— benzoxazo lyl IC— 120,2— thiazolyl，5— Me— 2— benzoxazolyl IC— 121,2— thiazolyl, 5— isopropyloxy—
2— benzoxazolyl IC— 122,2— thiazolyl，5— F— 2— benzothiazolyl IC— 123,2— thiazolyl，5— C 2— benzothiazolyl IC— 124,2— thiazolyl，5— Me— 2— benzothiazolyl IC— 125,2— thiazolyl ，5— isopropyloxy— 2— benzothiazolyl IC—126，Cl，6— isopropyloxy— 3— pyridyl IC—127，M e，6— isopropyloxy— 3— pyridyl IC—128，NH2，6— isopropyloxy— 3— pyridyl IC—129，NHAc ，6— isopropyloxy— 3— pyridyl IC—130，Ac，6— isopropyloxy— 3— pyridyl IC— 131，C NHM e，6— isopropyloxy— 3— pyridyl IC—132，Ph，6— isopropyloxy— 3— pyridyl), (Iし— 133,4— F—ph enyl，6— isopropyloxy— 3— pyridyl), (Iし— 134,2— pyridyl，6— isopropyloxy— 3— pyridyl IC— 13 5,3— pyridyl，6— isopropyloxy— 3— pyridyl IC— 136,2— oxazolyl，6— isopropyloxy— 3— pyridyl Iし— 137，pyrrolidino，6— isopropyloxy— 3— pyridyl IC—138，NHBoc，6— isopropyloxy— 3— pyridyl IC— 139,2— furyl, 6— isopropyloxy— 3— pyridyl), (Iし— 140,3— furyl, 6— isopropyloxy—
3— pyridyl IC— 141,2— tnienyl，り— isopropyloxy— 3— pyridyl IC— 142,3— thienyl, 6— isoprop yloxy— 3— pyridyl IC— 143,5— oxazolyl，6— isopropyloxy— 3— pyridyl IC—144，F，6— isoprop yloxy— 3— pyridyl IC—145 Ph，6— isopropyloxy— 3— pyridyl IC—146，CN，6—isopropylox y- 3- pyridyl IC-147，N02，6- isopropyloxy- 3- pyridyl IC-148，CONH2，6-isopropylo xy— 3— pyridyl)ズ IC—149，CONHn— Pr，6— isopropyloxy— 3— pyridyl IC—150，CONHPh，6—i sopropyloxy— 3— pyridyl)ズ IC—151, NHC Me，6— isopropyloxy— 3— pyridyl IC—152，NH C i—Pr，6— isopropyloxy— 3— pyridyl IC—153，NHC 3— pyridyl)ズ 6— isopropyloxy— 3— p yridyl IC—154，NHC 2— furyl)ズ 6— isopropyloxy— 3— pyridyl IC— 155,3— methyloxyphe nyl，6— isopropyloxy— 3— pyridyl IC— 156,4— methyloxyphenyl，6— isopropyloxy— 3— pyridyl IC— 157,4— cyanophenyl，6— isopropyloxy— 3— pyridyl IC— 158,4— oxazolyl，6—isopropyl oxy— 3— pyridyl), (Iし— 159,5— Me— 2— oxazolyl，6— isopropyloxy— 3— pyridyl IC— 160,3,4— ox adiazol—2yl，6— isopropyloxy— 3— pyridyl IC— 161,5— Me— 3,4— oxadiazol—2yl，6—isopropyl oxy— 3— pyridyl Iし— 162,3,4— thiadiazol—2yl，6— isopropyloxy— 3— pyridyl), (IC— 163,5— Me —3,4— tniadiazol—2yl，り— isopropyloxy— 3— pyridyl IC— 164,4— pyridyl，6— isopropyloxy— 3— pyridyl IC— 165,4— methyloxy— 3— pyridyl，6— isopropyloxy— 3— pyridyl IC—166，C NH NH2,6— isopropyloxy— 3— pyridyl), (IC— 167,1— pyrazolyl, 6— isopropyloxy— 3— pyridyl), (IC— 168, 3 ,4- methylenedioxyphenyl, 6- isopropyloxy- 3- pyridyl) , (IC- 169 , C ONH(cycloprop yl)ズ 6— isopropyloxy— 3— pyridyl), (IC— 170, NHCO(4— isoxazolyl)ズ 6— isopropyloxy— 3— pyri dyl),(IC— 171,NHCO(5— Me— isoxazo卜 3— yl)ズ 6— isopropyloxy— 3— pyridyl),(IC— 172,CF3, 6— isopropyloxy— 3— pyridyl),(IC— 173,3— methyloxypropar gyl, 6— isopropyloxy— 3— pyridyl) ,(IC— 174,2— methyloxyethyloxy,6— isopropyloxy— 3— pyridyl), (IC— 175, benzyloxy,6—isop ropyloxy— 3— pyridyl), (IC— 17り ,《3— !Urylmethyloxy,6— isopropyloxy— 3— pyridyl), (IC— 177,2 - oxopyrrolidino, 6- isopropyloxy- 3- pyridyl)
試験例 1 インビトロ DP阻害活性
1)血小板の調製および cAMPアツセィ方法
予め 1Z9量の診断用 3. 8%クェン酸ナトリウムを添加したシリンジで健常者力も末 梢血を 30 mL採取し、 180 gで 10分間室温で遠心した後、上清を採取し Platelet
Rich Plasma (PRP)とした。得られた PRPを洗浄バッファーで 3回遠心洗浄した（ Washed Platelet (WP) )後、血小板をミクロセルカウンターでカウントした。 WPを 1 . 5xl08個/アツセィとなるようにプレートに添カ卩し、 3— isobutyl— 1— methylxant hin (lBMX; 0. 5 mM)で 5分間処置した。化合物を添カ卩した 5分後に 100 nMの P GDを添加して反応を惹起した。 2分後に 1N塩酸を加えて反応を停止し、 12%トリト
2
ン X— 100で細胞を破壊した。上清中の cAMPは Homogeneous Trangient Flu orescence (HTRF)で測定した。
2)受容体結合アツセィ
調整した WPをホモジネートし、高速遠心にて膜画分を採取した.本発明化合物ま たは比較ィ匕合物 A (WO2003Z〇97598の No. IC— 73)をプレートに添カロし、 [¾] -PGDを加えた。その後、タンパク濃度 2 mgZmLの血小板膜をプレートに添カロ
2
して混和し、氷上で 2時間静置した。反応液をタンパク低吸着性フィルターに移した 後、セルノ、一べスターを用いて、洗浄液で 8回洗浄した。最終洗浄後、水分を十分に 取り除き、マイクロシンチをカ卩えてマイクロベータで [3H]を測定し DP阻害活性を調べ た。
cAMPアツセィにおける 50%DP阻害活性濃度 (IC50値)および受容体結合アツセ ィにおける Ki値を表 29に示した。
3)プロスタノイドァゴニストおよびアンタゴニストアッセィ
ヒト EP1、 EP2、 EP3、 EP4、 FP、 TPおよび IPをそれぞれ発現した HEK293細胞 を用いて、細胞内カルシウム流入または cAMP産生を指標に本発明化合物のァゴ- ストおよびアンタゴ-スト活性を検討した。 V、ずれの化合物も各プロスタノイドに対す るァゴ-スト活性は認められなかった。また、アンタゴ-スト活性 (IC50値）は、 WPで の cAMPにおける IC50値と比較し、いずれも 20倍以上の差が認められた.
[表 38]
Figure imgf000145_0002
[化 40]
Figure imgf000145_0001
賊靴食物 A
試験例 2 ラット OVA喘息モデル
0. 1 mgZmL卵白アルブミン（OVA)および 1 mg水酸化アルミニウムゲルを Bro wn Norway (BN)ラットの腹腔に投与し、感作を行った。感作後 12、 19、 26およ び 33日目に l%OVA溶液を超音波ネブライザ一（NE—U17)でエアロゾル化し、こ れを曝露用チャンバ一に入れたラットに 30分間吸入曝露した。本発明化合物は、 4 回目の抗原曝露 1時間前より 1日 1回 10 mgZkgを 3日間連続して経口投与した。 コントロール群は、本発明化合物のかわりに 0. 5%メチルセルロースを投与した。
4回目の抗原曝露 3日後に、ペントバルビタール麻酔下（80 mgZkg、 i. p. )でラッ 卜にアセチルコリン（3. 9、 7. 8、 15. 6、 31. 3、 62. 5、 125、 250および 500 μ & /kg)を低用量から 5分間隔で順次頸部静脈に注射し、直後に生じる気道収縮反応 (insufflation pressureの増力！])を Konnzett&Rossler法を一部改変して測定し た。アセチルコリンの濃度反応曲線力 計算した曲線下面積 (AUC)力 コントロー ル群に対する気道過敏性亢進の抑制率を算出した。
気道過敏性の測定終了後、ラットの気管支肺胞を 5 mLの生理食塩水で 3回洗浄 し、洗浄液中の総細胞数を血球計算盤を用いて光学顕微鏡下でカウントし、コント口 ール群に対する炎症細胞浸潤の抑制率を算出した。さらに、気道洗浄液中のムチン をムチンバインディングレクチンであるジャカリンを用いて ELISA法にて測定し、コン トロール群に対する粘液分泌の抑制率を算出した。
気道過敏性亢進の抑制率、炎症細胞浸潤の抑制率、および粘液分泌の抑制率を 表 39に示す。
[表 39]
Figure imgf000146_0001
試験例 3 モルモット鼻閉モデルによる試験
モルモットを用いる鼻腔抵抗の測定及び抗鼻閉作用の評価の方法を以下に示す。 1 %卵白アルブミン (OVA)溶液を超音波ネブライザ一でエアロゾルィ匕し、これをハー トレイ (Hartley)系雄性モルモットに 1週間隔で 2回、各 10分間吸入させて感作し、 その 7日後に抗原を暴露して反応を惹起した。ペントバルビタール（30 mgZkg、 i. p. )麻酔下にモルモットの気管を切開して鼻腔側と肺側にそれぞれ力-ユーレを装 着し、肺側には毎分 60回、 1回 4 mLの空気を送気する人工呼吸器を接続した。ガ ラミン（2 mgZkg、 i. v. )でモルモットの自発呼吸を停止させた後、鼻腔側の力-ュ ーレより人工呼吸器を用いて毎分 70回、 1回 4 mLの空気を鼻吻側に送り、この送 気に必要な空気圧を側枝に装着したトランスデューサーを介して測定し、鼻腔抵抗 の指標とした。抗原の暴露は 3%OVA溶液のエアロゾルを人工呼吸器と鼻腔力-ュ ーレの間に 3分間発生させることにより行った。本発明化合物は抗原暴露の 10分前 に静注した。成績は 0から 30分間の鼻腔抵抗を連続的に測定し、その 30分間の AU C (縦軸に鼻腔抵抗 (cmH 0)、横軸に時間 (0〜30分間)）を指標に、ビークルに対
2
する抑制率を求めた。
製剤例
以下に示す製剤例 1〜8は例示にすぎな 、ものであり、発明の範囲を何ら限定する ことを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その製薬上 許容される塩、又はそれらの水和物を意味する。
製剤例 1
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
用量
(mg/カプセノレ）
活性成分 250
デンプン（乾燥） 200
ステアリン酸マグネシウム
合計 460mg
製剤例 2
錠剤は次の成分を用 V、て製造する：
用量
(mg/錠剤)
活性成分
セルロース (微結晶）
二酸ィ匕ケィ素 (ヒューム)
ステアリン酸 合計 665mg
成分を混合し、圧縮して各重量 665mgの錠剤にする。
製剤例 3
エアロゾル溶液は次の成分を用いて製造する：
_
活性成分 0. 25
エタノーノレ 25. 75
プロペラント 22 (クロロジフルォロメタン） 74. 00
合計 100. 00
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント 22の一部にカ卩え、—30 °Cに冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、 残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
製剤例 4
活性成分 60mgを含む錠剤は次のように製造する：
活性成分 oOmg
デンプン 45mg
微結晶性セルロース d5mg
ポリビュルピロリドン (水中 10%溶液) 4mg
ナトリウムカルボキシメチルデンプン 4. 5mg
ステアリン酸マグネシウム 0. 5mg
滑石 Img _
A斗
O B I 150mg
活性成分、デンプン、およびセルロースは No. 45メッシュ U. S.のふるいにかけて 、十分に混合する。ポリビュルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、つい で混合物を No. 14メッシュ U. S.ふるいに通す。このようにして得た顆粒を 50°Cで 乾燥して No. 18メッシュ U. S.ふるいに通す。あらかじめ No. 60メッシュ U. S.ふる いに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑 石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量 150mgの錠剤を得る。 製剤例 5
活性成分 80mgを含むカプセル剤は次のように製造する：
活性成分 80mg
デンプン 59mg
微結晶性セルロース 59mg
ステアリン酸マグネシウム
A
O斗 B I 200mg
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、 No. 45メッシュ U. S.のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに 200mgずつ充填する。 製剤例 6
活性成分 225mgを含む坐剤は次のように製造する：
活性成分 225mg
飽和脂肪酸グリセリド 2000mg
合計 2225mg
活性成分を No. 60メッシュ U. S.のふるいに通し、あら力じめ必要最小限に加熱し て融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ 2gの型 に入れて冷却する。
製剤例 7
活性成分 50mgを含む懸濁剤は次のように製造する：
活性成分
ナトリウムカルボキシメチルセル口
シロップ
安息香酸溶液
香料
色素
精製水を加え合計
活性成分を No. 45メッシュ U. S.のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセル ロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料 を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積に 製剤例 8
静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分 lOOmg
飽和脂肪酸グリセリド 1000ml
上記成分の溶液は通常、 1分間に lmlの速度で患者に静脈内投与される。 産業上の利用可能性
新規なァザインドール誘導体力 ¾P受容体アンタゴニスト活性を有し、アレルギ 患に対し効果を示すことを見出した。

Claims

請求の範囲
一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000151_0001
(式中、環 Aは芳香族炭素環又は芳香族複素環；
環 Bは 3〜8員の含窒素非芳香族複素環又は 3〜8員の含窒素芳香族複素環； 式： 丄ニ 2 X3=X4—は式： N = C (R2)— C (R3) =C (R4) 一、 - C iR1) =N
— C (R3) =C (R4) 一、 C (R =C (R2) -N = C (R4) 一、又は C (R =C (R2) C (R3) =N -；
Figure imgf000151_0002
R4、及び R5はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換され ていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアル キ -ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケ- ル、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいアルケ -ルォキシ、置換されていてもよいアルキ-ルォキシ、置換されていてもよいシクロア ルキルォキシ、置換されていてもよいシクロアルケ-ルォキシ、メルカプト、置換され ていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていて もよいアルキ-ルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換されていて もよいアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ルォキシ、置換さ れて 、てもよ ヽシクロアルキルチオ、置換されて!、てもよ ヽシクロアルキルスルフィ- ル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいシクロア ルキルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいシクロアルケ-ルチオ、置換されて
V、てもよ ヽシクロアルケ-ルスルフィ -ル、置換されて 、てもよ ヽシクロアルケ-ルス ルホ -ル、置換されていてもよいシクロアルケ-ルスルホ -ルォキシ、置換されていて もよぃァミノ、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル、置換されて V、てもよ 、アルケニルォキシカルボニル、置換されて!、てもよ!/、アルキニルォキシ力 ルポ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよいスルファモイル 、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリールォキ シ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていてもよいァリールスルフィエル、 置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ -ル、置換されて!、てもよ 、ァリールスルホ-ル ォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいへテロアリール ォキシ、置換されていてもよいへテロアリールチオ、置換されていてもよいへテロァリ 一ルスルフィ -ル、置換されていてもよいへテロアリールスルホ -ル、置換されていて もよ 、ヘテロァリールスルホニルォキシ、又は置換されて 、てもよ 、非芳香族複素環 基；
R6は水素原子、置換されていてもよい C1— C6アルキルォキシ、置換されていても よ!、C2— C6アルケ-ルォキシ、置換されて!、てもよ 、C2— C6アルキ-ルォキシ、 置換されて 、てもよ 、C3— C6シクロアルキルォキシ、置換されて!、てもよ 、C3— C 6シクロアルケ-ルォキシ、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていても よいへテロアリールォキシ、置換されていてもよい C1 C6アルキルチオ、置換され て 、てもよ 、C2— C6アルケ-ルチオ、置換されて!、てもよ 、C2— C6アルキ-ルチ ォ、置換されていてもよい C3— C6シクロァルキルチオ、置換されていてもよい C3— C6シクロアルケ-ルチオ、置換されていてもよいァリールチオ、又は置換されていて もよいへテロァリールチオ；
R7はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケ-ル、ヒドロキシ、置換されていても よいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ-ルォキシ、置換されていてもよい アルキ -ルォキシ、置換されていてもよいシクロアルキルォキシ、置換されていてもよ ぃシクロアルケ-ルォキシ、メルカプト、置換されていてもよいアルキルチオ、置換さ れていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ、置換されて いてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換さ れて 、てもよ 、アルキルスルホ -ルォキシ、置換されて!、てもよ ヽシクロアルキルチ ォ、置換されていてもよいシクロアルキルスルフィエル、置換されていてもよいシクロア ルキルスルホ -ル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホ -ルォキシ、置換され て 、てもよ ヽシクロアルケ-ルチオ、置換されて 、てもよ ヽシクロアルケ-ルスルフィ -ル、置換されていてもよいシクロアルケ-ルスルホ -ル、置換されていてもよいシク ロアルケ-ルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミ入ァシル、置換されてい てもよ 、アルキルォキシカルボニル、置換されて!、てもよ 、アルケニルォキシカルボ -ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよい力 ルバモイル、置換されていてもよいスルファモイル、シァ入ニトロ、置換されていても よいァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリール チォ、置換されていてもよいァリールスルフィエル、置換されていてもよいァリールス ルホ -ル、置換されていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへ テロアリール、置換されていてもよいへテロアリールォキシ、置換されていてもよいへ テロアリールチオ、置換されていてもよいへテロアリールスルフィエル、置換されてい てもよ 、ヘテロァリールスルホ -ル、置換されて ヽてもよ 、ヘテロァリールスルホ-ル ォキシ、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基；
R8はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、ォキソ、置換されていてもよい ァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族 複素環基；
R9はカルボキシ、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル、置換されてい てもよい力ルバモイル、又はカルボキシ等価体；
Mはカルボニル又はスルホニル；
Yは単結合、ヘテロ原子が 1〜2個介在して 、てもよ 、置換されて 、てもよ 、アルキ レン、酸素原子、硫黄原子、又は— N (R1C>) -；
及び L3はそれぞれ独立して、単結合、ヘテロ原子が 1〜2個介在していて もよ 、置換されて 、てもよ 、アルキレン、ヘテロ原子が 1〜2個介在して!/、てもよ!/、置 換されて!/、てもよ!/、ァルケ-レン、ヘテロ原子が 1〜2個介在して!/、てもよ!/、置換され ていてもよいアルキニレン、又は— N R11) -；
R1C)及び R11はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換 されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよ ぃシクロアルキル、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていても よいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置換されていてもよい非芳 nは 0、 1、又は 2;及び
qは 0、 1、 2、又は 3)で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水 和物。
一般式 (Π):
[化 2]
Figure imgf000154_0001
(式中、環 cは式:
[化 3]
Figure imgf000154_0002
で表わされる環；
式： X1=X2—X3=X4 ¾ ：一 N = C(R2) -C(R3) =C(R4)一、 -CCR1) =N — C(R3) =C(R4)一、 -CCR1) =C(R2) -N = C(R4)一、又は C(R =C(R2) C(R3)=N -；
R2、 R3、 R4、及び R5はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換され ていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアル キ -ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケ- ル、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいアルケ -ルォキシ、置換されていてもよいアルキ-ルォキシ、置換されていてもよいシクロア ルキルォキシ、置換されていてもよいシクロアルケ-ルォキシ、メルカプト、置換され ていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていて もよいアルキ-ルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換されていて もよいアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ルォキシ、置換さ れて 、てもよ ヽシクロアルキルチオ、置換されて!、てもよ ヽシクロアルキルスルフィ- ル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいシクロア ルキルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいシクロアルケ-ルチオ、置換されて
V、てもよ ヽシクロアルケ-ルスルフィ -ル、置換されて 、てもよ ヽシクロアルケ-ルス ルホ -ル、置換されていてもよいシクロアルケ-ルスルホ -ルォキシ、置換されていて もよぃァミノ、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル、置換されて
V、てもよ 、アルケニルォキシカルボニル、置換されて!、てもよ!/、アルキニルォキシ力 ルポ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよいスルファモイル 、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリールォキ シ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていてもよいァリールスルフィエル、 置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ -ル、置換されて!、てもよ 、ァリールスルホ-ル ォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいへテロアリール ォキシ、置換されていてもよいへテロアリールチオ、置換されていてもよいへテロァリ 一ルスルフィ -ル、置換されていてもよいへテロアリールスルホ -ル、置換されていて もよ 、ヘテロァリールスルホニルォキシ、又は置換されて 、てもよ 、非芳香族複素環 基；
R12は置換されて 、てもよ 、C 1— C6アルキルォキシ、置換されて!、てもよ 、C2— C6アルケ-ルォキシ、置換されていてもよい C2— C6アルキ-ルォキシ、置換されて いてもよい CI— C6アルキルチオ、、置換されていてもよい C2— C6アルケ-ルォチ ォ、置換されていてもよい C2— C6アルキ-ルチオ、置換されていてもよい C3— C6 シクロアルキルォキシ、置換されていてもよい C3— C6シクロァルキルチオ、置換され て！、てもよ 、ァリールォキシ、又は置換されて 、てもよ 、ァリールチオ；
R13はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアミ入ァシル、置換されていても よいアルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されてい てもよぃスルファモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置換されて いてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、又は置 換されて ヽてもよ!/ヽ非芳香族複素環基；
R14はそれぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアル ケ -ル、置換されていてもよいアルキ -ル、ォキソ、置換されていてもよいァリール、 置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール、又は置換されて 、てもよ 、非芳香族複素環基
Mはカルボニル又はスルホニル；
Y及び L4はそれぞれ独立して、単結合又はへテロ原子が 1〜2個介在していてもよ V、置換されて 、てもよ 、アルキレン；
Zは CH、じ（1^13)、又は？^；
nは 0、 1、又は 2;及び
qは 0、 1、 2、又は 3)で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水 和物。
[3] 式：一 丄ニ 2 X3=X4—は式： -CiR1) =N— C(R3) =C(R4)—である請求項 2記 載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物。
[4] 式： 丄ニ 2 X3=X4—は式： -CiR1) =C(R2) N = C(R4) である請求項 2記 載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物。
[5] 式： 丄ニ 2 X3=X4—は式： -CiR1) =C(R2) C(R3) =N である請求項 2記 載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物。
[6] 一般式 (ΠΙ) :
[化 4]
Figure imgf000157_0001
(式中、環 Dは式:
[化 5]
Figure imgf000157_0002
R 、 R 、及び R はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていて もよいアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいアルキ ルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキル スルホ -ル、置換されていてもよいアミ入シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリー ル、置換されていてもよいへテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素 環基；
R17は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよ ぃァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ -ル、置換されていてもよいシクロアルキ ル、置換されていてもよいシクロアルケ-ル、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキ ルォキシ、置換されていてもよいァルケ-ルォキシ、置換されていてもよいアルキ- ルォキシ、メルカプト、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいァ ルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ ルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいァ ルキルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミ入ァシル、置換されていてもよ Vヽアルキルォキシカルボニル、置換されて!、てもよ!/、アルケニルォキシカルボニル、 置換されて 、てもよ 、アルキ-ルォキシカルボ-ル、置換されて!、てもよ 、カルバモ ィル、置換されていてもよいスルファモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリ ール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置 換されて 、てもよ 、ァリールスルフィエル、置換されて!、てもよ 、ァリールスルホ-ル 、置換されていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロァリ ール、置換されていてもよいへテロアリールォキシ、置換されていてもよいへテロァリ 一ルチオ、置換されていてもよいへテロアリールスルフィエル、置換されていてもよい ヘテロァリールスルホ -ル、置換されて ヽてもよ 、ヘテロァリールスルホ -ルォキシ、 又は置換されて ヽてもよ ヽ非芳香族複素環基；
R19は置換されて 、てもよ 、C 1— C6アルキルォキシ、置換されて!、てもよ 、C2— C6アルケ-ルォキシ、置換されていてもよい C2— C6アルキ-ルォキシ、置換されて V、てもよ ヽ C 1— C6アルキルチオ、置換されて!、てもよ ヽ C2— C6アルケ-ルチオ、 置換されて 、てもよ 、C2— C6アルキ-ルチオ、置換されて!、てもよ 、C3— C6シク 口アルキルォキシ、置換されていてもよい C3— C6シクロァルキルチオ、置換されて V、てもよ 、ァリールォキシ、又は置換されて!、てもよ!/、ァリールチオ；
R2°はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアミ入ァシル、置換されていても よいアルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されてい てもよぃスルファモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置換されて いてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、又は置 換されて ヽてもよ!/ヽ非芳香族複素環基；
R21はそれぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアル ケ -ル、置換されていてもよいアルキ -ル、ォキソ、置換されていてもよいァリール、 置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール、又は置換されて 、てもよ 、非芳香族複素環基
Mはカルボニル又はスルホニル；
Zは CH、 C (R2C>)、又は N ;
nは 0、 1、又は 2 ;及び
qは 0、 1、 2、又は 3)で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水 和物。
R17が水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよ いアルキルォキシ、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい力ルバモイル
、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置換さ れて!、てもよ!/、非芳香族複素環基である請求項 6記載の化合物、その製薬上許容さ れる塩、又はそれらの水和物。
[8] R15、 R16、及び R18が水素原子である請求項 6記載の化合物、その製薬上許容される 塩、又はそれらの水和物。
[9] R19が置換されて!、てもよ!/、C1— C6アルキル又置換されて!、てもよ!/、C1— C6アル キルチオである請求項 6記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水 和物。
[10] R2Gがハロゲン原子、置換されて!、てもよ 、アルキル、又置換されて 、てもよ 、アルキ ルォキシであり、 qが 0又は 1である請求項 6記載の化合物、その製薬上許容される塩 、又はそれらの水和物。
[11] Mがスルホ-ルである請求項 6記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれ らの水和物。
[12] R21がアルキル又はォキソであり、 nが 0又は 1である請求項 6〜： L 1のいずれかに記載 の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物。
[13] 請求項 1〜12のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの 水和物を有効成分として含有する医薬組成物。
[14] DP受容体拮抗剤である請求項 13記載の医薬組成物。
[15] アレルギー疾患治療剤である請求項 13記載の医薬組成物。
[16] アレルギー疾患治療剤が喘息治療剤である請求項 15記載の医薬組成物。
[17] 請求項 1〜12のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの 水和物を投与することを特徴とする DP受容体に関連する疾患の治療方法。
[18] DP受容体に関連する疾患が喘息である請求項 17記載の治療方法。
[19] DP受容体に関連する疾患の治療剤を製造するための請求項 1〜12のいずれかに 記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物の使用。
[20] DP受容体に関連する疾患が喘息である請求項 19記載の化合物、その製薬上許容 される塩、又はそれらの水和物の使用。 一般式 (IV) :
[化 6]
Figure imgf000160_0001
(式中、 及び はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていて もよいアルキル、置換されていてもよいァリール、又は置換されていてもよいへテロア リール；
R24は、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいアルキルチオ 、置換されていてもよい力ルバモイル、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基 )で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物。
[22] R23が置換されて 、てもよ 、アルキルォキシである請求項 21記載の化合物、その製 薬上許容される塩、又はそれらの水和物。
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