JP2020533595A - 子癇前症バイオマーカならびに関連するシステムおよび方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年9月13日に出願された、「PRECCLAMPSIA MARKERS」と題された、米国仮特許出願第62/558,184号の利益を主張し、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記述されているすべての公報、特許、および特許出願は、各個々の公報、特許、または特許出願が、特にかつ個々に、参照により組み込まれると示されているものと同じ程度に参照により本明細書に組み込まれる。
明細書および特許請求の範囲において使用される場合、「1つ」、「1つ」、および「その」という単数形は、別段文脈が明確に示していない限り、複数の参照を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されている方法、組成物、システム、およびキットは、妊娠の任意の段階の妊娠しているヒト対象の症状を検出または予測するのに有用である。他の実施形態では、妊娠しているヒト対象は、妊娠の20週目後である。他の実施形態では、妊娠しているヒト対象は、妊娠の第1のまたは第2の3か月の後である。いくつかの実施形態では、妊娠しているヒト対象は、妊娠の21週目、22週目、23週目、24週目、25週目、26週目、27週目、28週目、29週目、30週目、31週目、32週目、33週目、34週目、35週目、36週目、37週目、38週目、39週目、40週目、41週目、または42週目後である。
妊娠の状態または結果を検出、診断、監視、予測、または評価するために、妊娠している対象において分子(例えば、核酸、タンパク質など)を検出するための方法を、本開示に記載する。いくつかの場合では、分子は、循環分子である(例えば、細胞に結合されず、血液、血液血漿、または血液血清などの体液中を自由に循環する)。いくつかの場合では、分子は、血液の細胞質、内皮、または臓器細胞中に発現される。いくつかの場合では、分子は、血液の表面、内皮、または臓器細胞上に発現される。
本明細書に開示の方法、キット、およびシステムは、1つ以上の試料またはそれらの使用に関するデータを含み得る。データは、本明細書に記載の様々なタンパク質など、1つ以上のバイオマーカの量または濃度を表し得る。別の言い方をすれば、データは、タンパク質またはポリペプチドの発現レベルデータであり得る。本明細書に記載のバイオマーカの発現レベルデータは、タンパク質アレイ、プロテオミクス、発現プロテオミクス、質量分析(例えば、液体クロマトグラフィ質量分析(LC−MS)、多重反応モニタリング(MRM)、選択的反応モニタリング(SRM)、定期MRM、定期SRM)、2D PAGE、3D PAGE、電気泳動、プロテオミクスチップ、プロテオミクスマイクロアレイ、エドマン分析、直接または間接的ELISA、免疫吸着アッセイ、イムノPCR(例えば、Sano et al.Science.258(1992):120−2.を参照されたい)、近接延伸法(proximity extension assay)(例えば、Thorsen et al.Journal of Translational Medicine.11(2013):253、US20130288249A1、US9777315B2を参照されたい)、ルミネックスアッセイ、またはアルファスクリーンなどの同種(例えば、Application Note.Nature Methods 5,(2008)、US5898005A、US5861319Aを参照されたい)、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET、例えば、US20130203068A1およびWO1998015830A2を参照されたい)、時間分解蛍光(TRF)、蛍光酸素チャネリングイムノアッセイ(FOCI)、または発光酸素チャネリング免疫測定法(LOCI(商標)、例えば、例示的な方法および試薬について、Ullman et al.Proc Natl Acad Sci U S A.91(1994):5426−5430またはUllman et al.ClinChem.1996 Sep;42(9):1518−26を参照されたい)によって決定され得る。
1つ以上の分類子を含む分類システムの使用を本明細書に開示する。いくつかの例では、分類子は、両方向分類子である。いくつかの例では、二元分類子は、妊娠している患者からの試料を、子癇前症(PreE)および非子癇前症(非PreE)を含む2つのクラスのうちの1つに分類し得る。いくつかの例では、分類子を使用して、子癇前症についての治療を必要としないものとして対象を分類し得る。いくつかの例では、多方向分類子を使用し得る(例えば、子癇前症、非子癇前症、および不明)。
本明細書に開示の方法、キット、およびシステムは、アルゴリズムまたはそれらの使用を含み得る。1つ以上のアルゴリズムを使用して、1つ以上の対象から1つ以上試料を分類することができる。1つ以上のアルゴリズムを、1つ以上の試料からのデータに適用することができる。データは、バイオマーカ発現データを含み得る。
「バイオマーカ」という用語は、いくつかの生体状態または症状の測定可能な指標を指す。いくつかの例では、バイオマーカは、対象において見られる物質、物質の分量、またはいくつかの他の指標であり得る。例えば、バイオマーカは、試料におけるタンパク質および/または他の遺伝子発現生成物の量であり得る。いくつかの実施形態では、バイオマーカは、完全長の非変性タンパク質である。他の実施形態では、バイオマーカは、代替的にスライスされたか、翻訳後に切断されたか、または翻訳後に化学的に変性された(例えば、メチル化、リン酸化、グリコシル化、ホルミル化など)タンパク質である。
F、CD274、CDCP1、FGF−21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、またはSYND1、およびそれらの任意の組み合わせから選択される19個以上のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF−21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、またはSYND1、およびそれらの任意の組み合わせから選択される20個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF−21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、またはSYND1、およびそれらの任意の組み合わせから選択される19個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF−21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、またはSYND1、およびそれらの任意の組み合わせから選択される18個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF−21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、またはSYND1、およびそれらの任意の組み合わせから選択される17個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF−21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、またはSYND1、およびそれらの任意の組み合わせから選択される16個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF−21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、またはSYND1、およびそれらの任意の組み合わせから選択される15個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF−21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、またはSYND1、およびそれらの任意の組み合わせから選択される14個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF−21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、またはSYND1、およびそれらの任意の組み合わせから選択される13個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF−21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、またはSYND1、およびそれらの任意の組み合わせから選択される12個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF−21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、またはSYND1、およびそれらの任意の組み合わせから選択される11個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF−21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、またはSYND1、およびそれらの任意の組み合わせから選択される10個以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF−21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、またはSYND1、およびそれらの任意の組み合わせから選択される9つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF−21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、またはSYND1、およびそれらの任意の組み合わせから選択される8つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF−21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、またはSYND1、およびそれらの任意の組み合わせから選択される7つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF−21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、またはSYND1、およびそれらの任意の組み合わせから選択される6つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF−21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、またはSYND1、およびそれらの任意の組み合わせから選択される5つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF−21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、またはSYND1、およびそれらの任意の組み合わせから選択される4つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF−21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、またはSYND1、およびそれらの任意の組み合わせから選択される3つ以下のバイオマーカから検出され得る。いくつかの場合では、妊娠している患者の子癇前症は、表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF−21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、またはSYND1、およびそれらの任意の組み合わせから選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、または20個のバイオマーカから検出され得る。
PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、またはSYND1、およびそれらの任意の組み合わせから選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、または20個のバイオマーカから検出され得る。
本明細書に提供されている方法、組成物、システム、およびキットを使用して、妊娠している患者の症状を検出、診断、予測、または監視することができる。いくつかの例では、本明細書に記載の方法、組成物、システム、およびキットは、臨床治療決定を行う際に有用であり得る情報を医療従事者に提供する。臨床および治療決定は、特定の治療を続ける決定、特定の治療を変更する決定、特定の治療の投薬量を変える決定、特定の治療を停止または終了する決定、治療の頻度を変える決定、新たな治療を導入する決定、新たな治療を導入して現在の治療と組み合わせて使用する決定、または上記の任意の組み合わせを含み得る。いくつかの例では、行われる医療行為は、経過観察または同じもしくは異なる性質の1つ以上の追加の診断試験の投与を含み得る。いくつかの場合では、臨床決定は、分娩を誘発しないため、または対象の歩行監視を進めるために行われ得る。いくつかの場合では、本明細書に提供されている方法は、実験的設定、例えば、臨床試行において適用され得る。いくつかの例では、本明細書に提供されている方法を使用して、血管新生/抗血管新生薬、化合物、または治療細胞型などの実験薬で治療されている妊娠している患者を監視することができる。いくつかの例では、本明細書に提供されている方法は、子癇前症のリスクを低減するために、対象に実験薬(例えば、アゴニスト、拮抗薬、ペプチド模倣、タンパク質、ペプチド、核酸、治療細胞、小分子、または他の薬物候補)を投与することができるかどうかを決定するために有用であり得る。したがって、本明細書に記載の方法は、対象を実験薬で有効に治療することができるかどうかを決定する際に、かつ子癇前症のリスクについて対象を監視するために有用であり得る。
本明細書に提供されている方法、組成物、システム、およびキットは、妊娠している患者が試験の時に有する症状など、妊娠している患者の症状を検出、診断、または除外するのに特に有用である。本発明の方法により検出、診断、または除外され得る例示的な方法は、子癇前症を含む。本明細書に提供される方法、組成物、システム、およびキットはまた、子癇前症、高血圧、妊娠高血圧、またはHELLP症候群の診断を規定または除外するために、妊娠している患者について回収された他の標準的な臨床データとの組み合わせにおいて有用であり得る。本明細書に提供されている方法は、試験前に子癇前症と関連する1つ以上の新たに発症した症候(例えば、高血圧、タンパク尿、低血小板数、血清クレアチニンレベルの上昇、肝臓酵素の上昇、肺水腫、または脳/視覚症候)を示し、そのため患者が子癇前症を有すると疑われる、妊娠している患者に特に有用である。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されている方法は、症状(例えば、高血圧またはタンパク尿)と関連する症状または症候の実際の発症前に子癇前症を予測することができる。いくつかの例では、本明細書に提供されている方法は、症状と関連する症状または症候の発症の少なくとも1日、1週、2週、3週、1か月、2か月前に、妊娠している患者における子癇前症または他の障害を予測することができる。他の例では、本明細書に提供されている方法は、発症の少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、または31日前に、妊娠している患者における子癇前症または他の障害を予測することができる。他の例では、本明細書に提供されている方法は、発症の少なくとも1、2、3、または4か月前に、妊娠している患者における子癇前症または他の障害を予測することができる。
妊娠している患者の症状を監視するための方法、システム、キット、および組成物を本明細書に提供する。多くの場合、監視は、一連の非侵襲的な試験、一連の最小侵襲的な試験(例えば、採血)、またはそれらのいくつかの組み合わせなどの一連の試験によって行われる。好ましくは、監視は、一連の非侵襲的な試験または一連の最小侵襲的な試験(例えば、採血)を施すことによって行われる。
妊娠している患者の症状を診断、予測、除外、または監視した結果は、治療計画の決定または監視など、臨床または治療決定を報告するのに有用であり得る。
試料を識別、分類(または分類を除外)、または特徴付ける際に使用するための本明細書に開示の方法、キット、およびシステムは、本明細書に開示の方法を使用して少なくとも約80%の特異性を有することによって特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、本方法の特異性は、少なくとも約85%である。いくつかの実施形態では、本方法の特異性は、少なくとも約90%である。いくつかの実施形態では、本方法の特異性は、少なくとも約95%である。本方法の特異性は、少なくとも約80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%、またはこれらの値の間の任意の範囲であり得る。
本明細書に開示の方法、キット、およびシステムは、少なくとも1つのコンピュータプログラム、またはその使用を含み得る。コンピュータプログラムは、特定のタスクを行うために書かれた、デジタル処理デバイスのCPU(すなわち、プロセッサ)において実行可能な一連の指示を含み得る。コンピュータ可読指示は、特定のタスクを行うか、または特定の中小データ型を実行する、関数、オブジェクト、アプリケーションプログラミングインターフェース(API)、データ構造などのプログラムモジュールとして実行され得る。本明細書に提供される開示に鑑みて、当業者であれば、コンピュータプログラムが、様々なバージョンの様々な言語で書かれ得ることを認識するであろう。
本明細書に開示の方法、キット、およびシステムは、デジタル処理デバイス、またはその使用を含み得る。さらなる実施形態では、デジタル処理デバイスは、デバイスの機能を実行する1つ以上のハードウエア中央処理装置(CPU)を含む。またさらなる実施形態では、デジタル処理デバイスは、さらに、実行可能な指示を行うように構成された動作システムを含む。いくつかの実施形態では、デジタル処理デバイスは、任意選択的に、コンピュータネットワークに接続される。さらなる実施形態では、デジタル処理デバイスは、任意選択的に、World Wide Webにアクセスするようにインターネットに接続される。またさらなる実施形態では、デジタル処理デバイスは、任意選択的に、クラウドコンピューティングインフラストラクチャに接続される。他の実施形態では、デジタル処理デバイスは、任意選択的に、イントラネットに接続される。他の実施形態では、デジタル処理デバイスは、任意選択的に、データ記憶デバイスに接続される。
本明細書に開示の方法、キット、およびシステムは、好ましくは、ネットワークを介したデジタル処理デバイスに接続された、本明細書に記載の試験を行い、これを分析するための動作システムによって実行可能な指示を含むプログラムによりコードされた1つ以上の非一時的コンピュータ可読記憶媒体を含み得る。コンピュータ可読保存媒体は、任意選択的に、デジタル処理デバイスから取り外し可能なデジタルデバイスの有形構成要素である。コンピュータ可読保存媒体には、非限定的な例示の方法により、CD−ROM、DVD、flashメモリデバイス、固体回路記憶装置、磁気ディスクドライブ、磁気テープドライブ、光学ディスクドライブ、クラウドコンピューティングシステム、およびサービスなどが含まれる。いくつかの例では、プログラムおよび指示は、永久的に、実質的に永久的に、半永久的に、または非一時的に、媒体上でコードされる。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つの抗原結合試薬を使用して、本明細書で識別されるバイオマーカのうちのいずれかを検出する。いくつかの実施形態では、抗原結合試薬は、抗体(モノクロ−ナルまたはポリクローナル)、抗体の抗原結合断片(例えば、Fab、Fab’、F(ab)2、F(abc)2、またはFv断片)、または抗体誘導体(例えば、二重特異性抗体、直鎖状抗体、またはscFv)であり得る。いくつかの実施形態では、少なくとも1つの抗原検出部分は、図18からの抗体である。いくつかの実施形態では、抗原結合試薬は、図18に提供される抗体のうちのいずれかの抗原結合断片(例えば、Fab、Fab’、F(ab)2、F(abc)2、またはFv断片)または抗体誘導体(例えば、二重特異性抗体、直鎖状抗体、またはscFv)である。
いくつかの実施形態では、本開示は、子癇前症の検出について本明細書に含まれるバイオマーカのセットのうちのいずれかの分析のためのアッセイキットを提供する。いくつかの場合では、アッセイキットは、1つ以上の抗原結合試薬(例えば、図18に提供されるモノクロ−ナルもしくはポリクローナル抗体、または図18に提供される抗体の抗原結合断片もしくは抗体誘導体)を含む。いくつかの実施形態では、1つ以上の抗原結合試薬は、以下に提示される抗原/バイオマーカに対する特異性を有する抗原結合試薬の組み合わせを含む。
いくつかの態様では、本開示は、子癇前症の不要な治療を回避するための方法であって、(a)妊娠しているヒトの女性から回収されている生体試料を複数の異なるプローブと接触させることであって、複数の異なるプローブが、表Aまたは表Bに列挙されたタンパク質から選択される4つ以上のタンパク質について特異的親和性を有するプローブを含む、接触させることと、(b)複数の異なるプローブの対応するタンパク質への結合に基づいて、4つ以上のタンパク質のうちのそれぞれについての量または濃度を決定することと、(c)少なくとも部分的に、工程(b)で決定された4つ以上のタンパク質の量または濃度に基づいて、子癇前症の不要な治療を回避する様式で当該妊娠している人の治療を進めることと、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、4つ以上のタンパク質は、(a)胎盤成長因子(PlGF)、(b)可溶性fms様チロシンキナーゼ1(sFlt1)、エンドグリン、パッパリシン2(PAPP−A2)、およびデコリンからなる群から選択される1つ以上の血管新生関連のタンパク質、および(c)(1)腎臓傷害分子−1(KIM1)、(2)プログラム細胞死1リガンド1(CD274)、およびデコリンからなる群から選択される1つ以上の腎臓損傷関連のタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、4つ以上のタンパク質は、さらに、C型レクチンドメインファミリー4メンバA(CLEC4A)、線維芽細胞成長因子21(FGF21)、トレフォイル因子2(TFF2)、および肝細胞成長因子(HGF)からなる群から選択される1つ以上のタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、4つ以上のタンパク質は、PlGF、sFlt1、KIM1、およびCLEC4Aを含む。いくつかの実施形態では、複数の異なるプローブは、線維芽細胞成長因子21(FGF21)に対する特異的親和性を有するプローブを含み、4つ以上のタンパク質は、FGF21を含む。いくつかの実施形態では、複数の異なるプローブは、エンドグリンに対する特異的親和性を有するプローブを含み、4つ以上のタンパク質は、エンドグリンを含む。いくつかの実施形態では、複数の異なるプローブは、デコリンに対する特異的親和性を有するプローブを含み、4つ以上のタンパク質は、デコリンを含む。いくつかの実施形態では、複数の異なるプローブは、分化のクラスタ274(CD274)に対する特異的親和性を有するプローブを含み、4つ以上のタンパク質は、CD274を含む。いくつかの実施形態では、複数の異なるプローブは、肝細胞成長因子(HGF)に対する特異的親和性を有するプローブを含み、4つ以上のタンパク質は、HGFを含む。いくつかの実施形態では、複数の異なるプローブは、トレフォイル因子2(TFF2)に対する特異的親和性を有するプローブを含み、4つ以上のタンパク質は、TFF2を含む。いくつかの実施形態では、複数の異なるプローブは、パッパリシン−2(PAPP−A2)に対する特異的親和性を有するプローブを含み、4つ以上のタンパク質は、PAPP−A2を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、妊娠20週後に妊娠している女性から得られる。いくつかの実施形態では、生体試料は、妊娠30週前に妊娠している女性から回収された。いくつかの実施形態では、本方法は、さらに、分類子アルゴリズムを4つ以上のタンパク質の発現プロファイルに適用することであって、分類子アルゴリズムが指数を計算する、適用することと、指数を基準値と比較して、子癇前症の不要な治療を回避するべきかどうかを決定することと、を含む。いくつかの実施形態では、分類子アルゴリズムは、さらに、妊娠期間についての補正を含む。いくつかの実施形態では、妊娠期間についての補正は、LOESS補正を含む。いくつかの実施形態では、分類子アルゴリズムは、ロジスティック回帰を含む。いくつかの実施形態では、分類子アルゴリズムは、エラスティックネット規則化を有するロジスティック回帰を含む。いくつかの実施形態では、分類子アルゴリズムは、ランダムフォレストを含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、尿、血液、羊水、エキソソーム、血漿、または血清試料である。いくつかの実施形態では、生体試料は、妊娠しているヒトの女性の血液からのものである。いくつかの実施形態では、20個以下、15個以下、10個以下、9つ以下、8つ以下、7つ以下、6つ以下、5つ以下、または4つ以下のタンパク質の量または濃度を決定する。いくつかの実施形態では、複数の異なるプローブのうちの1つ以上は、抗体、抗体断片、または抗体誘導体である。いくつかの実施形態では、複数の異なるプローブのうちのそれぞれが、抗体、抗体断片、または抗体誘導体である。いくつかの実施形態では、4つ以上のタンパク質のうちの少なくとも1つ(またはすべて(例えば、SYND1および/またはCLEC4A))の量または濃度は、発光酸素チャネリング免疫測定法を使用して決定される。いくつかの実施形態では、4つ以上のタンパク質のうちの少なくとも1つ(またはすべて)の量または濃度は、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)法を使用して決定される。いくつかの実施形態では、4つ以上のタンパク質のうちの少なくとも1つ(またはすべて)の量または濃度は、近接延伸法(proximity extension assay)を使用して決定される。いくつかの実施形態では、4つ以上のタンパク質のうちの少なくとも1つ(またはすべて)の量または濃度は、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)を使用して決定される。いくつかの実施形態では、4つ以上のタンパク質のうちの少なくとも1つ(またはすべて)の量または濃度は、増幅発光近接均一性アッセイを使用して決定される。いくつかの実施形態では、4つ以上のタンパク質のうちの少なくとも1つ(またはすべて)の量または濃度は、側方流動アッセイを使用して決定される。いくつかの実施形態では、生体試料は、周産期専門医の診療所、分娩室、またはトリアージ(ER)にいる間の妊娠しているヒトから得られる。いくつかの実施形態では、本方法は、さらに、生体試料を複数の異なる反応容器に分離することを含み、複数の反応容器が、第1の反応容器、第2の反応容器、第3の反応容器、および第4の反応容器を含み、生体試料を複数の異なるプローブと接触させることが、第1の反応容器においてPIGFに対する特異的親和性を有するプローブを送達することと、sFlt1に対する特異的親和性を有するプローブを第2の反応容器に送達することと、KIM1に対する特異的親和性を有するプローブを第3の反応容器に送達することと、CLEC4Aに対する特異的親和性を有するプローブを第4の反応容器に送達することと、を含む。いくつかの実施形態では、生体試料を複数の異なるプローブに接触させる工程は、単一の反応容器において生じる。いくつかの実施形態では、生体試料は、妊娠している女性が子癇前症の1つ以上の症候を示した後に妊娠している女性から得られ、子癇前症の症候は、(1)高血圧および(2)タンパク尿から選択される。いくつかの実施形態では、試料は、妊娠している女性が(1)高血圧および(2)タンパク尿の両方を示した後に妊娠している女性から得られた。いくつかの実施形態では、複数の異なるプローブは、4つ以上のタンパク質のうちのそれぞれに対する特異的親和性を有する2つのセットのプローブを含み、2つのセットのプローブの各セットは、異なるエピトープに結合する。
いくつかの実施形態では、試験は、少なくとも82.0%、少なくとも84.0%、少なくとも85.0%、少なくとも87.0%、少なくとも88.0%、少なくとも89.0%、少なくとも90.0%、少なくとも90.5%、少なくとも91.0%、または少なくとも91.5%の特異性を有する。いくつかの実施形態では、試験は、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、または少なくとも95%の感受性を有する。いくつかの実施形態では、試験は、(1)高血圧および(2)タンパク尿のうちの1つ以上を示す妊娠20週後の人種的に多様な妊娠している女性のランダムンな集団に適用された場合に、少なくとも約95.0%、96.0%、97.0%、98.0%、98.2%、98.4%、98.5%、98.7%、99%、99.2%、または99.5%の陰性的中率を有する。いくつかの実施形態では、試験は、(1)高血圧および(2)タンパク尿のうちの1つ以上を示す妊娠20週後の人種的に多様な妊娠している女性のランダムンな集団に適用された場合に、少なくとも約30%、少なくとも約32%、少なくとも約35%、少なくとも約37%、少なくとも約40%、少なくとも約42%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、または少なくとも約57%の陽性的中率を有する。いくつかの実施形態では、試験の陰性的中率は、試験の陽性的中率よりも高い。いくつかの実施形態では、特定の期間は、1週間〜4週間、1週間〜3週間、または1週間〜2週間である。いくつかの実施形態では、試験は、表Aまたは表Bに列挙されたタンパク質から選択される4つ以上のタンパク質のうちのそれぞれの量または濃度を決定することを含む。いくつかの実施形態では、4つ以上のタンパク質は、PlGF、sFlt−1、KIM1、およびCLEC4Aを含む。いくつかの実施形態では、4つ以上のタンパク質は、さらに、FGF21を含む。
バイオマーカ分析についての血清および尿の試料は、Zeisler et al.(NEJM 274(2017):13−22)によって記載されるsFlt/PlGF比方法に関する改善された性能を有する、子癇前症の検出または除外を改善するバイオマーカを、とりわけ識別するように設計された、Progenity Multicenter見本調達研究から得られた。より具体的には、子癇前症が疑われる(新たに発症した症候、血圧の上昇、タンパク尿、浮腫などに基づいて)18歳以上(第1の訪問で妊娠の20週〜39週)の妊娠している女性が、参加するために選択された。人口学的履歴、病歴、および分娩歴、併用薬、体重、身長、血圧、ならびに他の臨床情報のリストの回収、ならびにバイオマーカアッセイにおいて使用するための血液および尿試料を得ることを含む、ベースライン手順を行った。実行後、研究におけるすべての患者が、14日(+/−3日)ごとに中間調査訪問を受けた。PreEを発症した患者について、ベースライン試料採取からの時間(数日における)、診断時の妊娠期間、および疾患の重症度を記録した。分娩前または分娩時に子癇前症を発症しなかった患者は、陰性−PRE−E対照(NonPreE)群に含まれた。これらの陰性PRE−E対照について、ベースライン試料採取から分娩または経過観察不能のいずれかまでの時間(数日における)を記録した。
タンパク尿(尿試験紙による2+タンパク質のカットオフ、尿回収の24時間あたり≧300mgのタンパク質、スポット尿試料におけるデシリットル当たり≧30mgのタンパク質、またはミリモルあたり≧30mgのタンパク質のクレアチニンに対する比により定義される)を伴う高血圧(sSBP>140mmHgまたはsDBP>90mmHgまたは両方)の新たな発症に基づいて、子癇前症が疑われる患者を診断した。子癇前症の疑いについてのsFlt/PlGF基準は、38以上のsFlt/PlGFであった。分析の目的のために、早期に分娩した子癇前症が疑われると診断された患者を、実際の子癇前症(真の陽性)として分類した。分析の目的のために、早期に分娩しなかった子癇前症が疑われると診断された患者を、合併症を伴う妊娠(偽の陽性)として分類した。
68人の患者からの標準的な手順に従って回収された血清試料(1つの非子癇前症および1つの子癇前症試料は、品質管理チェックを満たさなかった)を、遡及的に.分析した。簡単に言うと、充填された赤い上血液回収管を、30〜60分間室温で凝固させ、1300gで20分遠心分離して塊を除去し、次に、等分して−80℃未満で長期保存した。溶血、血液回収の日および時間、ならびに凍結の日および時間を記録した。疑いのあるバイオマーカの単一の分析物分析(フィブロネクチン、PlGF、sFlt1、およびPAPP−Aの)、ならびに炎症、免疫反応、腫瘍、臓器損傷、免疫腫瘍、および代謝に関連するタンパク質の公正なパネル分析(各パネルにおいて92個のバイオマーカを含む)の両方を行った。PlGFは、単一の分析物分析および公正なパネル分析の両方において表され、sFlt1、PAPP−A、およびフィブロネクチンは表されなかった。
sFlt1、PAPP−A、PlGF、およびフィブロネクチンの単一の分析物を、ビオチン/フルオレセインに基づくアルファスクリーン(商標)アッセイによって測定した。ビオチンおよびフルオレセインでラベル付けされた抗体を、毎回、125μlの希釈緩衝液との2.5抗体混合物を組み合わせ、混合物を氷上に置くことによって新たに調製した。この近接混合物を、標準的な白い96ウエルプレートの単一のウエル(Biorad、Hemel Hempstead、UK)、続いて2μlの標的抗原または試料中に置き、必要に応じて、1×血清希釈緩衝液(SDB II、4483013、Life Technologies)で適切に希釈した。どのタンパク質対照(NPC)も、2μlの近接混合物および2μlの1×SDB IIからならない。プレートを、PX1 PCRプレートシーラ(Biorad、Hemel Hempstead,UK)を有する光学的に透明な熱シールを使用して封止し、780gで2分間遠心分離し(Rotina 380R Hettich Zentrifuge,Germany)、20℃で1時間培養した。シールの除去後、16μlの抗フルオレセインアクセプタビーズ(10μgs)およびSt/.AV増感剤ビーズ(2μgs)(Perkin Elmer)を各ウエルに加え、プレートを再び封止し、以前のように回転させ、37℃で60分間培養を行った。標準的なアルファスクリーンリーダ上でアッセイを読み取った。
バイオマーカの公正な発見について、近接延伸法(proximity extension assay)を使用した。各パネルタンパク質に対して特異的な一対のオリゴヌクレオチド接合抗体を、1μLの血清に加えた。非常に近接したヌクレオチド対のハイブリダイゼーション、続いて伸長反応によって、抗体−タンパク質抗体サンドイッチを検出し、一意の連続した生成物を作成した。次に、これらの連続物を、マイクロ流体qPCRによって定量化した。炎症、免疫反応、腫瘍、臓器損傷、免疫腫瘍、および代謝に関与するマーカを含む合計552個の明確なマーカレベルを、このアッセイで測定した。
552個のマーカのうちのそれぞれについて分散分析を使用した非子癇前症対子癇前症の反応スクリーニングを行い、FDR LogWorth>2を有意として定義した。FDR LogWorth対効果量のプロット(図1A)を作成して、非子癇前症対PreEを区別するために単一のバイオマーカの値を分析した。3つのバイオマーカ(CLEC4A、SYND1、およびPlGF)は、有意(>2)についてのFDR LogWorth基準を満たし、6つの追加のバイオマーカ(PGF、FES、TGF−アルファ2、APLP1、KIM1、およびNOS32)は、バイオマーカのうちの大部分よりも有意なFDR LogWorthを示している。これらの上位に区別されたマーカの要約を、表2に提供し、非子癇前症対子癇前症についての上位3つのバイオマーカのうちのそれぞれにゆいてのデータ拡散の視覚的表示を、図1Bに示す。
実施例3で識別された上位9つのバイオマーカのうちのそれぞれの発現レベルを、実施例1で識別された各サブコホートにおけるそれらの発現レベルに対してさらに分析した(A=非PreE/真の陰性、B=PreE/真の陽性、C=PreE/偽の陰性、D=非PreE/偽の陽性)。結果を図2にグラフで提示する。sFlt1/PlGF比アッセイの高い偽の陽性/陰性割合と一致して、PlGF(図2、右上のパネル)は、AをBから区別する場合であっても、CおよびDグループについて不良な判別力を示す。しかしながら、他のバイオマーカ(CLEC4A、図2、左上およびSYND1、図2、中央)は、AおよびBのコホートならびにCおよびDのコホートの間で区別する能力を示す。
実施例3の方法に対する代替物として、ランダムブートストラップフォレスト予測因子スクリーニングを、多重スクリーニングにおいて評価される552個の公正なバイオマーカからの発現レベルデータに対して行った。寄与によってランク付けされたこの方法によって発見された上位20個の予測因子を表3に示す。
以前の作業で識別された候補分析物:sFlt1、PlGF(例えば、Zeisler et al.NEJM 274(2017):13−22)、PAPP−A(例えば、Spencer et al.Prenat Diagn.28(2008):7−10.を参照された)、およびフィブロネクチン(例えば、Taylor et al.Am J Obstet Gynecol.165(1991):895−901を参照されたい)を、上記のように4つのコホート分析によって測定および分析した。分析の散布図を図3に示す。すべてが、非子癇前症対子癇前症(A対B)を区別する能力を示すが、AおよびC、BおよびDの対がより類似しているため(理想的な関係がA〜B、C〜Dであるべきである場合)、すべてがコホートの混同を示す。
ランダムブートストラップフォレスト予測因子スクリーニング(10ラウンド)を、単一の包括的なデータセット(556個のマーカ)への4つの候補バイオマーカ発現レベルと組み合わされた多重分析において分析された552個のバイオマーカ発現レベルに適用した。この分析から得られた上位50個のマーカを、中央ランクによって表3に表示し、上の列は、上位10個のマーカを表し、2番目の列は、第2の10個のマーカを表すなどである。
実施例2のようなAlphaScreen(商標)アッセイ、および実施例4のようにサブコホートによって提示される発現レベルを使用して、血清試料に対して、追加の候補バイオマーカCCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF−21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、およびSYND1の追加の単一分析を行った。バイオマーカ発現レベルの散布図を、図7〜12に提示する。
子癇前症についてのバイオマーカをさらに識別および検証するために、実施例1と同じ包含/除外基準を使用した拡張された研究を行った。使用される工程の概要は、バイオマーカのレベルが決定される101、方法100を示す図17のフロー図表に記載されており、得られたデータは、ログ変換102および妊娠期間についてのLoess補正103を受ける。次に、機械学習104を使用して、子癇前症に対する治療を行う必要のない対象を識別するのに好適なアルゴリズムを決定する。患者から回収された試料の分類を、表6に詳述する。フィルタ処理した(重複する試料を除去した)後、研究から回収された本物の(−)および本物の(+)の試料を、(−)と(+)との試料比を保存しながら、75/25比に従って訓練および試験セットにさらに分離した。本物のPreE陽性(+)試料は、臨床的に2013 ACOG基準を使用した、早期に分娩した(すなわち、37週未満の妊娠期間における)患者からのものであり、試料は、臨床診断後および分娩前に回収され、試料は、子癇前症の診断の2週以内に回収された。本物のPreE陰性(−)試料は、現在の妊娠において子癇前症の臨床診断を有しなかった、正常満期出産(すなわち、37週以降の妊娠期間の分娩)で出産した、ACOG 2013ガイドラインによって定義される子癇前症の症候のうちの少なくとも1つを有する患者からのものであり、試料は、妊娠期間38週前に回収された。
一連の16個のマーカ(CLEC4A、HGF、PlGF、KIM1、FGF−21、FN、DCN、SYND1、CD−274、TFF−2、PAPP−A、ADAM−12、sFLT1、PAPP−A2、ENG、およびUPA)を、実施例9の本物の(+)および(−)試料に対する高スループットタンパク質の発現の階層的クラスタリングによって選択した(本物の基準は、実施例9と同じである)。選択後、各分析物のタンパク質レベルについてのアッセイを展開し、それらの二変数相互作用期間を有し、かつ有しないログ(タンパク質レベル)またはログ比(タンパク質レベル)を、特徴としてこれらのマーカについて使用して、子癇前症を予測するナイーブ多変量モデルを構築した。実施例9に記載された「訓練」セットにおけるログ変換された発現データのセットから始まり、モデルは、(RF)を使用して構築されたランダムフォレスト、GBM(勾配ブースティング・マシン)、および電気ネットロジスティック回帰(「Enet LR」)アルゴリズムであった。16個の発現マーカの完全なセットと関連して、以下の手順を使用した。
1)試料を、10:1の比でのさらなる「訓練」および「試験」のサブセットにランダムに分けた。
2)訓練セットをダウンサンプリングして、クラスを平衡化した。
3)感受性について最適化するために10倍の交差検証を行った。
4)工程2〜3を、25回繰り返した。
5)工程1〜4を、40回繰り返した。
6)58のsFlt1/PlGF発現比のみを使用して、子癇前症を検出する「ベースライン」モデルと比較して、各アルゴリズムアプローチについてNPV、PPV、感受性、特異性、AUC、およびAUP(精度再現率曲線下の面積)を報告した。この手順から得られた各ナイーブアルゴリズムおよびそれらの寄与についての特長を、表7に示し、性能特性を、表8を提示する。
第1の適用されたアプローチは、検出を改善するために、特徴として遺伝子をより合理的に選択することを求めた。各バイオマーカの特徴の倍数上方制御/下方制御を、「偽の陰性試料」においてグラフで分析した。この分析を、図20に例示する。これらの試料について、PlGF、END、PAPP−A2、およびsFlt1はすべて、低いシグナル(倍数発現の変化に関して)、これは、子癇前症試料のサブセットの検出について不十分であることを示唆している。しかしながら、KIM−1、FGF−21、およびCLEC4Aは、偽の陰性および真の陰性試料の両方においてシグナルを有し、これは、それらが子癇前症試料のすべてのサブセットの検出を広く検出し得ることを示唆している。したがって、KIM−1、FGF−21、およびCLEC4Aのみを特徴として使用して、正規のEnetおよび「積み重ね」RF/Enetモデルの両方を構築した(表8を参照されたい)。このモデルは、NPVにおける改善、および感受性対sFlt1/PlGFベースラインモデルにおける何らかの改善をマークしており、KIM−1、FGF−21、およびCLEC4Aを使用したモデルが、子癇前症の検出の感受性を改善することを確認している。
第2の適用されたアプローチは、特徴として主成分を検査し(発現データに対して行われたPCAから)、本物の陽性試料における各主成分のシグナルを検査した(本物の基準は、実施例9と同じである)。この分析は、第1の4つの主成分(PC1、PC2、PC4、およびPC9)が変動の61.5%を説明し、特にPC4は、偽の陰性試料PC1およびPC2におけるシグナルがそうでないことを示した。このシグナルのうちの大部分は、PC4に対する誘因であるCLEC4A、HGF、FGF21、KIM1、およびTFF2から生じるように思われた。4つの主成分が分類についての最小のセットを形成するとの想定に基づいて、上記に使用される同じアルゴリズムを使用して、上位4つの主成分を使用したモデルを作成した。これらのアルゴリズムを使用して構築されたモデルの性能を、表9に提示する。上位4つの主成分を特徴として使用した積み重ねモデルは、NPV、PPV、特異性、感受性、およびAUCにおける改善された特性対sFlt1/PlGFモデルを示した。
第3のアプローチは、普遍的な偽の陰性および偽の陽性の除去後に試料発現データの完全なセットに対してLasso−LRを利用して、性能を最適化するバイオマーカの特徴のセットを識別した(最小2つの予測方法による偽の陰性が>=0.9であると試料の頻度が報告された場合に普遍的な偽の陰性として、かつ最小3つの予測方法による偽の陽性が>=0.8であると試料の頻度が報告された場合に普遍的な偽の陰性として、試料が指定される)。Lasso−LRを行い(アルファ=1、ラムダ=0.01を使用して)、10個の異なるシードについて10倍の交差検証を500回繰り返して、図21に提示された特徴のランク付けを作成した。これらのマーカの上位11個について子癇前症対非子癇前症試料における発現レベルのグラフを、図13に提示する。これらのランク付けから上位2〜10個の特徴を使用して、LRモデルを作成し、その性能を、表10に提示する。
次に、実施例10で展開および評価されたモデルを試験して、ロジスティック回帰の適用前のバイオマーカ発現レベルのLoessモデル調節の追加を介した妊娠期間の包含が、モデルの性能パラメータを改善するかどうかを調べた。図14は、Loessモデルを使用して、バイオマーカ(PlGF)発現レベルの妊娠期間補正を行う例示的な手順を図示し、図17は、これがモデル構築ワークフローに組み込まれ得る手順を例示する。表12は、Loess妊娠期間(GA)を補正したモデルおよび補正していないモデルの性能パラメータを図示し、「Loess GA除去」は、妊娠期間を占めるモデルに対応し、「GA除去なでぃ」は、妊娠期間を占めないモデルに対応する。表12は、5つおよび4つのバイオマーカモデルについて、妊娠期間の補正が、モデルの性能パラメータを改善することを実証している。
実施例12を通したモデル構築/分析において、子癇前症研究からの試料のうちのいくつかを、反対の臨床ラベルを有するにもかかわらず、子癇前症について陰性または陽性としてモベルによって分類した。これらの試料のうちの30個を、臨床医による盲検様式において子癇前症について再評価し、30個の試料のうちの9つは、ラベルを変更した。独立した専門医のグループを用いて、本物のPreE陽性およびPreE陰性試料の初期拡張研究分類状態を判定および確認または変更した(本物の基準は、実施例9と同じである)。利用可能な臨床データに適用されるACOG(American College of Obstetricians and Gynecologists)ガイドラインに基づく予め設定された基準に従って、見直しを行った。この更新された患者割合に対して訓練されたモデルの性能パラメータを、計算し、表13に示す。
次に、いくつかの値を使用して感受性閾値を調節して、最高の性能のモデルの特異性閾値を最適化することができるかどうかを調べた。いくつかの異なる閾値を有するモデルの結果を、表15に提示する。結果は、特異性を81.7%までトレードダウンさせて、感受性を最大94.77%増加させることができることを実証している。
上位5つまたは4つのバイオマーカを特徴として使用したEnet−LRモデルの性能を、分娩から1、2、4、または6週の妊娠している患者からの試料において評価した。各シナリオにおけるモデルについての性能特性を、表12に提示する。概して、感受性およびPPVは、分娩時間の増加に従って減少し、特異性およびNPVは、分娩時間と共に増加した。
この分析で発見された最高の性能のマーカ、sFLT−1、KIM−1、およびCLEC−4Aを検査して、この研究で発見された他のより低い徴候のマーカの組み合わせをそれらと置換することができるかどうかを調べた。
実施例1および実施例9に記載のように回収された患者の試料の独立したコホートを使用して、以前の実施例において展開された高性能モデルの性能を検証した。これらは、元々、451個の試料からなり、子癇前症試料について、342個の本物の陽性または陰性に低減された(308個の本物の陰性および34個の本物の陽性)。独立した専門医のグループを用いて、本物のPreE陽性およびPreE陰性試料の初期の拡張された研究分類状態を判定および確認または変更した判定手順(実施例12のように)後に、このコホートは、最終セットの331個の患者試料に低減され、221個は、子癇前症についての本物の陰性であり、32個は、子癇前症についての本物の陽性である。331個の患者試料に対する検証について選択されるモデルを表20に示す。表20では、訓練セットからのデータの除外が示されており、最小2つの予測方法による偽の陰性が>=0.9であると試料の頻度が報告された場合、試料は、偽の陰性(FN)と称され、最小3つの予測方法による偽の陽性が>=0.8であると試料の頻度が報告された場合、試料は、偽の要請(FP)と称される。
Claims (154)
- 子癇前症の不要な治療を回避するための方法であって、
(a)妊娠しているヒトの女性から回収された生体試料を複数の異なるプローブと接触させることであって、前記複数の異なるプローブが、表Aまたは表Bに列挙されたタンパク質から選択される4つ以上のタンパク質に対する特異的親和性を有するプローブを含む、接触させることと、
(b)前記複数の異なるプローブの対応するタンパク質への結合に基づいて、前記4つ以上のタンパク質のそれぞれに対する量または濃度を判定することと、
(c)少なくとも部分的に、工程(b)で判定された前記4つ以上のタンパク質の前記量または濃度に基づいて、子癇前症の不要な治療を回避する様式で、前記妊娠しているヒトの治療を進めることと、を含む、方法。 - 前記4つ以上のタンパク質が、
(a)胎盤成長因子(PlGF)と、
(b)可溶性fms様チロシンキナーゼ1(sFlt1)、エンドグリン、パッパリシン2(PAPP−A2)、およびデコリンからなる群から選択される1つ以上の血管新生関連のタンパク質と、
(c)(1)腎臓傷害分子−1(KIM1)、(2)プログラム細胞死1リガンド1(CD274)、および(3)デコリンからなる群から選択される1つ以上の腎臓損傷関連のタンパク質と、を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記4つ以上のタンパク質が、C型レクチンドメインファミリー4メンバA(CLEC4A)、線維芽細胞成長因子21(FGF21)、トレフォイル因子2(TFF2)、および肝細胞成長因子(HGF)からなる群から選択される1つ以上のタンパク質をさらに含む、請求項2に記載の方法。
- 前記4つ以上のタンパク質が、PlGF、sFlt1、KIM1、およびCLEC4Aを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の異なるプローブが、線維芽細胞成長因子21(FGF21)に対する特異的親和性を有するプローブを含み、前記4つ以上のタンパク質が、FGF21を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の異なるプローブが、エンドグリンに対する特異的親和性を有するプローブを含み、前記4つ以上のタンパク質が、エンドグリンを含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の異なるプローブが、プローブデコリンに対する特異的親和性を有するプローブを含み、前記4つ以上のタンパク質が、デコリンを含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の異なるプローブが、分化のクラスタ274(CD274)に対する特異的親和性を有するプローブを含み、前記4つ以上のタンパク質が、CD274を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の異なるプローブが、肝細胞成長因子(HGF)に対する特異的親和性を有するプローブを含み、前記4つ以上のタンパク質が、HGFを含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の異なるプローブが、トレフォイル因子2(TFF2)に対する特異的親和性を有するプローブを含み、前記4つ以上のタンパク質が、TFF2を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の異なるプローブが、パッパリシン−2(PAPP−A2)に対する特異的親和性を有するプローブを含み、前記4つ以上のタンパク質が、PAPP−A2を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体試料が、妊娠20週後に前記妊娠している女性から得られる、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体試料が、妊娠30週前に前記妊娠している女性から回収されている、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 分類子アルゴリズムを前記4つ以上のタンパク質の発現プロファイルに適用することであって、前記分類子アルゴリズムが、指数を計算する、適用することと、
前記指数を基準値と比較して、前記子癇前症の不要な治療を回避するかどうかを決定することと、をさらに含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。 - 前記分類子アルゴリズムが、妊娠期間の補正をさらに含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記妊娠期間の補正が、LOESS補正を含む、請求項15に記載の方法。
- 前記分類子アルゴリズムが、ロジスティック回帰を含む、請求項14〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記分類子アルゴリズムが、エラスティックネット規則化によるロジスティック回帰を含む、請求項14〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記分類子アルゴリズムが、ランダムフォレストを含む、請求項14〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体試料が、尿、血液、羊水、エキソソーム、血漿、または血清試料である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体試料が、前記妊娠しているヒトの女性の血液からのものである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 20個以下、15個以下、10個以下、9つ以下、8つ以下、7つ以下、6つ以下、5つ以下、または4つ以下のタンパク質の量または濃度が決定される、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の異なるプローブのうちの1つ以上が、抗体または抗体断片である、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の異なるプローブのそれぞれが、抗体または抗体断片である、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記4つ以上のタンパク質のうちの少なくとも1つの量または濃度が、発光酸素チャネリング免疫測定法を使用して決定される、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記4つ以上のタンパク質のうちの少なくとも1つの量または濃度が、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)法を使用して決定される、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記4つ以上のタンパク質のうちの少なくとも1つの量または濃度が、近接延伸法(proximity extension assay)を使用して決定される、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記4つ以上のタンパク質のうちの少なくとも1つの量または濃度が、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)を使用して決定される、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記4つ以上のタンパク質のうちの少なくとも1つの量または濃度が、増幅発光近接均一性アッセイを使用して決定される、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記4つ以上のタンパク質のうちの少なくとも1つの量または濃度が、側方流動アッセイを使用して決定される、請求項1〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体試料が、周産期専門医の診療所、分娩室、またはトリアージ(ER)にいる間の妊娠しているヒトから得られる、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体試料を複数の異なる反応容器に分離することをさらに含み、前記複数の反応容器が、第1の反応容器、第2の反応容器、第3の反応容器、および第4の反応容器を含み、前記生体試料を前記複数の異なるプローブに接触させることが、PlGFに対する特異的親和性を有するプローブを第1の反応容器に送達することと、sFlt1に対する特異的親和性を有するプローブを第2の反応容器に送達することと、KIM1に対する特異的親和性を有するプローブを第3の反応容器に送達することと、CLEC4Aに対する特異的親和性を有するプローブを第4の反応容器に送達することと、を含む、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体試料を前記複数の異なるプローブに接触させる工程が、単一の反応容器において行われる、請求項1〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体試料が、前記妊娠している女性が子癇前症の1つ以上の症候を示した後に前記妊娠している女性から得られ、前記子癇前症の症候が、(1)高血圧および(2)タンパク尿から選択される、請求項1〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試料が、前記妊娠している女性が(1)高血圧および(2)タンパク尿の両方を示した後に前記妊娠している女性から得られたものである、請求項34に記載の方法。
- 前記複数の異なるプローブが、前記4つ以上のタンパク質のそれぞれに対する特異的親和性を有する2つのセットのプローブを含み、前記2つのセットのプローブの各セットが、異なるエピトープに結合する、請求項1〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 妊娠しているヒトの女性からの試料において複数のタンパク質を検出および/または定量化するための、実験室方法などの方法であって、
妊娠しているヒトの女性からの生体試料を複数のプローブに接触させることであって、前記複数のプローブが、表Aまたは表Bに列挙されたタンパク質から選択される4つ以上のタンパク質に対する特異的親和性を有するプローブを含む、接触させることと、
前記複数の異なるプローブの対応するタンパク質への結合に基づいて、前記4つ以上のタンパク質の存在および/または分量を検出することと、を含む、方法。 - 前記4つ以上のタンパク質が、
(a)胎盤成長因子と、
(b)可溶性fms様チロシンキナーゼ1(sFlt1)、エンドグリン、パッパリシン2(PAPP−A2)、およびデコリンからなる群から選択される1つ以上の血管新生関連のタンパク質と、
(c)(1)腎臓傷害分子−1(KIM1)、(2)プログラム細胞死1リガンド1(CD274)、およびデコリンからなる群から選択される1つ以上の腎臓損傷関連のタンパク質と、を含む、請求項37に記載の方法。 - 前記4つ以上のタンパク質が、C型レクチンドメインファミリー4メンバA(CLEC4A)、線維芽細胞成長因子21(FGF21)、トレフォイル因子2(TFF2)、および肝細胞成長因子(HGF)からなる群から選択される1つ以上のタンパク質をさらに含む、請求項38に記載の方法。
- 前記4つ以上のタンパク質が、PlGF、sFlt1、KIM1、およびCLEC4Aを含む、請求項37〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の異なるプローブが、線維芽細胞成長因子21(FGF21)に対する特異的親和性を有するプローブを含み、前記4つ以上のタンパク質が、FGF21を含む、請求項37〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の異なるプローブが、エンドグリンに対する特異的親和性を有するプローブを含み、前記4つ以上のタンパク質が、エンドグリンを含む、請求項37〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の異なるプローブが、デコリンに対する特異的親和性を有するプローブを含み、前記4つ以上のタンパク質が、デコリンを含む、請求項37〜42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の異なるプローブが、分化のクラスタ274(CD274)に対する特異的親和性を有するプローブを含み、前記4つ以上のタンパク質が、CD274を含む、請求項37〜43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の異なるプローブが、肝細胞成長因子(HGF)に対する特異的親和性を有するプローブを含み、前記4つ以上のタンパク質が、HGFを含む、請求項37〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の異なるプローブが、トレフォイル因子2(TFF2)に対する特異的親和性を有するプローブを含み、前記4つ以上のタンパク質が、TFF2を含む、請求項37〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の異なるプローブが、パッパリシン−2(PAPP−A2)に対する特異的親和性を有するプローブを含み、前記4つ以上のタンパク質が、PAPP−A2を含む、請求項37〜46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体試料が、妊娠20週後に前記妊娠しているヒトの女性から回収されている、請求項37〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体試料が、妊娠30週前に前記妊娠している女性から回収されている、請求項37〜48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体試料が、尿、血液、羊水、エキソソーム、血漿、または血清試料である、請求項37〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体試料が、前記妊娠しているヒトの女性の血液からのものである、請求項37〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 20個以下、15個以下、10個以下、9つ以下、8つ以下、7つ以下、6つ以下、5つ以下、または4つ以下のタンパク質の量または濃度が決定される、請求項37〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の異なるプローブのうちの1つ以上が、抗体または抗体断片である、請求項37〜52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の異なるプローブのそれぞれが、抗体または抗体断片である、請求項37〜53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数のプローブが、単一の反応容器において前記生体試料またはその画分に接触する、請求項37〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数のプローブが、前記4つ以上のタンパク質の各タンパク質に対する個別の反応容器において、前記生体試料またはその画分に接触する、請求項37〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 第2の複数のプローブをさらに含み、前記第2の複数のプローブが、PlGFへの結合に特異的なプローブセット、sFlt1への結合に特異的なプローブセット、KIM1への結合に特異的なプローブセット、およびCLEC4Aへの結合に特異的なプローブセットを含み、前記第2の複数のプローブが、第1の複数のプローブのそれぞれが結合するエピトープとは異なるエピトープでその対応するタンパク質に結合する、請求項37〜56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試料における少なくとも一対の前記第1および第2の複数のプローブの同じタンパク質分子への同時の結合が、発光酸素チャネリング免疫測定法(LOCI)、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)法、増幅発光近接均一性アッセイ、酵素結合免疫吸着測定法、近接延伸法(proximity extension assay)、または側方流動アッセイによって検出される、請求項57に記載の方法。
- 妊娠しているヒト対象を管理し、前記妊娠しているヒト対象を特定の期間子癇前症のリスクがないものとして識別するための方法であって、
(a)(1)80%を上回る特異性および(2)85%を上回る感受性を有する試験を介して、前記妊娠している対象を、前記特定の期間内に子癇前症を発症するリスクがないものとして識別することであって、前記特定の期間が、1週間〜6週間である、識別することと、
(b)前記妊娠している患者の歩行監視治療を進めることによって、子癇前症について前記患者を治療せずに、前記特定の期間内に子癇前症を発症するリスクがないものとして識別された前記妊娠しているヒト対象を管理することと、を含む、方法。 - 前記試験が、少なくとも82.0%、少なくとも84.0%、少なくとも85.0%、少なくとも87.0%、少なくとも88.0%、少なくとも89.0%、少なくとも90.0%、少なくとも90.5%、少なくとも91.0%、または少なくとも91.5%の特異性を有する、請求項59に記載の方法。
- 前記試験が、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、または少なくとも95%の感受性を有する、請求項59または60に記載の方法。
- 前記試験が、(1)高血圧および(2)タンパク尿のうちの1つ以上を示す、妊娠20週後に人種的に多様な妊娠している女性のランダムな集団に適用されたときに、少なくとも約95.0%、96.0%、97.0%、98.0%、98.2%、98.4%、98.5%、98.7%、99%、99.2%、または99.5%の陰性的中率を有する、請求項59〜61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試験が、(1)高血圧および(2)タンパク尿のうちの1つ以上を示す、妊娠20週後に人種的に多様な妊娠している女性のランダムな集団に適用されたときに、少なくとも約30%、少なくとも約32%、少なくとも約35%、少なくとも約37%、少なくとも約40%、少なくとも約42%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、または少なくとも約57%の陽性的中率を有する、請求項59〜62のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試験の陰性的中率が、前記試験の陽性的中率よりも高い、請求項59〜63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記特定の期間が、1週間〜4週間、1週間〜3週間、または1週間〜2週間である、請求項59〜63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試験が、表Aまたは表Bに列挙されたタンパク質から選択される4つ以上のタンパク質のうちのそれぞれの量または濃度を決定することを含む、請求項59〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記4つ以上のタンパク質が、PlGF、sFlt−1、KIM1、およびCLEC4Aを含む、請求項66に記載の方法。
- 前記4つ以上のタンパク質が、FGF21をさらに含む、請求項67に記載の方法。
- 妊娠しているヒト対象を治療する方法であって、
少なくとも部分的に、表Aまたは表Bに列挙された4つ以上のタンパク質についてのレベルの決定から作成されたしるしを得ることと、
少なくとも部分的に、前記得られたしるしに基づいて、前記妊娠しているヒト対象についての臨床計画を変更することと、を含む、方法。 - 前記しるしを得ることが、
PlGF、sFlt1、KIM1、およびCLEC4Aについての前記レベルを決定することを含み、前記レベルが、PlGF、sFlt1、KIM1、およびCLEC4Aのうちのそれぞれの対応するプローブへの結合から決定される、請求項69に記載の方法。 - 前記しるしを得ることが、FGF21についての前記レベルを決定することをさらに含み、FGF21の前記レベルが、FGF21の対応するプローブへの結合から決定される、請求項70に記載の方法。
- 前記妊娠している対象を、子癇前症を有するか、または特定の期間内に子癇前症を発症するリスクが低いものとして分類することをさらに含む、請求項69〜71のいずれか一項に記載の方法。
- 前記妊娠している対象が、本明細書に記載の任意の方法によって分類される、請求項72に記載の方法。
- 前記患者に高血圧薬を投与することをさらに含む、請求項69〜73のいずれか一項に記載の方法。
- 前記高血圧薬が、中心アルファアゴニスト、血管拡張薬、カルシウムチャネル遮断薬、アルファ遮断薬、またはベータ遮断薬である、請求項74に記載の方法。
- 前記高血圧薬が、メチルドパ、ラベタロール、ニフェジピン、ベラパミル、クロニジン、ヒドララジン、ジアゾキシド、プラゾシン、またはオクスプレノロールである、請求項74に記載の方法。
- 混合物であって、
妊娠している女性対象からの流体試料と、
第1の複数の異なるプローブであって、前記第1の複数の異なるプローブが、異なるプローブを含み、それぞれが、表Aまたは表Bに列挙されたタンパク質から選択される4つ以上のタンパク質に対する特異的親和性を有する、プローブと、を含む、混合物。 - 前記4つ以上のタンパク質が、
(a)胎盤成長因子(PlGF)と、
(b)可溶性fms様チロシンキナーゼ1(sFlt1)、エンドグリン、パッパリシン2(PAPP−A2)、およびデコリンからなる群から選択される1つ以上の血管新生関連のタンパク質と、
(c)(1)腎臓傷害分子−1(KIM1)、(2)プログラム細胞死1リガンド1(CD274)、およびデコリンからなる群から選択される1つ以上の腎臓損傷関連のタンパク質と、を含む、請求項77に記載の混合物。 - 前記4つ以上のタンパク質が、C型レクチンドメインファミリー4メンバA(CLEC4A)、線維芽細胞成長因子21(FGF21)、トレフォイル因子2(TFF2)、および肝細胞成長因子(HGF)からなる群から選択される1つ以上のタンパク質をさらに含む、請求項78に記載の方法。
- 前記4つ以上のタンパク質が、PlGF、sFlt1、KIM1、およびCLEC4Aを含む、請求項77〜79のいずれか一項に記載の混合物。
- 前記4つ以上のタンパク質が、FGF21を含む、請求項77〜80のいずれか一項に記載の混合物。
- 前記4つ以上のタンパク質が、エンドグリンを含む、請求項77〜81のいずれか一項に記載の混合物。
- 前記4つ以上のタンパク質が、デコリンを含む、請求項77〜82のいずれか一項に記載の混合物。
- 前記4つ以上のタンパク質が、CD274を含む、請求項77〜83のいずれか一項に記載の混合物。
- 前記4つ以上のタンパク質が、HGFを含む、請求項77〜84のいずれか一項に記載の混合物。
- 前記4つ以上のタンパク質が、TFF2を含む、請求項77〜85のいずれか一項に記載の混合物。
- 前記4つ以上のタンパク質が、PAPP−A2を含む、請求項77〜86のいずれか一項に記載の混合物。
- 前記流体試料が、妊娠20週後に回収されている、請求項77〜87のいずれか一項に記載の混合物。
- 前記流体試料が、妊娠30週前に前記妊娠している女性から回収されている、請求項77〜88のいずれか一項に記載の混合物。
- 前記混合物が、前記流体試料において異なるタンパク質に結合するように設計された、20個以下、16個以下、14個以下、12個以下、10個以下、8つ以下、7つ以下、6つ以下、5つ以下、または4つ以下のセットのプローブを含む、請求項77〜89のいずれか一項に記載の混合物。
- 前記流体試料が、血液、血漿、血清、またはエキソソーム試料からのものである、請求項77〜90のいずれか一項に記載の混合物。
- 前記流体試料が、前記対象が子癇前症の1つ以上の症候を示した後に前記対象から得られたものであり、前記子癇前症の症候が、(1)高血圧および(2)タンパク尿から選択される、請求項77〜91のいずれか一項に記載の方法。
- 前記流体試料が、前記対象が(1)高血圧および(2)タンパク尿の両方を示した後に前記対象から得られたものである、請求項77〜92のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の複数の異なるプローブが、前記4つ以上のタンパク質のうちのそれぞれに対する特異的親和性を有する第1のセットのプローブと、前記4つ以上のタンパク質のうちのそれぞれに対する特異的親和性を有する第2のセットのプローブと、を含み、前記2つのセットのプローブの各セットが、異なるエピトープに結合する、請求項77〜93のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1のセットのプローブおよび前記第2のセットのプローブが、各タンパク質特異的プローブ対に対する相補的ハイブリダイゼーション領域を含むオリゴヌクレオチド対に接合される、請求項94に記載の混合物。
- 前記第1のセットのプローブおよび前記第2のセットのプローブが、各タンパク質特異的プローブ対に対する一意のFRET対の蛍光体に接合される、請求王94に記載の混合物。
- 各タンパク質特異的プローブ対について、1つのプローブは、そのビオチンまたはストレプトアビジン結合類似体に接合される、請求項94に記載の混合物。
- (a)光増感剤および(b)酸素感受性色素をさらに含み、(a)および(b)のうちの一方が、前記第1のセットのプローブに結合することができ、他方が、前記第2のセットのプローブに結合することができる、請求項94に記載の混合物。
- 前記第1の複数の異なるプローブのうちの1つ以上が、抗体または抗体断片である、請求項77〜98のいずれか一項に記載の混合物。
- 前記第1の複数の異なるプローブのうちのそれぞれが、抗体または抗体断片である、請求項77〜99のいずれか一項に記載の混合物。
- 複数の反応ウエルを含む反応プレートであって、前記複数の反応ウエルが、
(1)妊娠しているヒト対象からの生体試料の第1の部分であって、前記生体試料が、妊娠の20週後に妊娠しているヒト対象から得られたものである、第1の部分、および(2)PlGFに結合するための第1のセットのプローブを含む第1のウエルと、
(1)前記妊娠しているヒト対象からの前記生体試料の第2の部分、および(2)sFlt1、エンドグリン、パッパリシン2(PAPP−A2)、またはデコリンに結合するための第2のセットのプローブを含む第2のウエルと、
(1)前記妊娠しているヒト対象からの前記生体試料の第3の部分、および(2)KIM1、(2)プログラム細胞死1リガンド1(CD274)、またはデコリンに結合するための第3のセットのプローブを含む第3のウエルと、
(1)前記妊娠しているヒト対象からの前記生体試料の第4の部分、および(2)CLEC4A、FGF21、TFF2、またはHGFに結合するための第4のセットのプローブを含む第4のウエルと、を含む、反応プレート。 - 前記第2のウエルにおける前記第2のセットのプローブが、sFlt1に結合するように構成される、請求項101に記載の反応プレート。
- 前記第3のウエルにおける前記第3のセットのプローブが、KIM1に結合するように構成される、請求項101または102に記載の反応プレート。
- 前記第4のウエルにおける前記第4のセットのプローブが、CLEC4Aに結合するように構成される、請求項101〜103のいずれか一項に記載の反応プレート。
- 前記複数のウエルが、第5のウエルを含み、前記第5のウエルが、(1)前記妊娠しているヒト対象からの前記生体試料の第5の部分、および(2)FGF21に結合するための第5のセットのプローブを含む、請求項101〜104のいずれか一項に記載の反応プレート。
- 前記複数の反応ウエルが、ウエルを含み、前記ウエルが、前記生体試料の一部分、およびエンドグリンに結合するためのプローブのセットを含む、請求項101〜105のいずれか一項に記載の反応プレート。
- 前記複数の反応ウエルが、ウエルを含み、前記ウエルが、前記生体試料の一部分、およびデコリンに結合するためのプローブのセットを含む、請求項101〜106のいずれか一項に記載の反応プレート。
- 前記複数の反応ウエルが、ウエルを含み、前記ウエルが、前記生体試料の一部分、およびCD274に結合するためのプローブのセットを含む、請求項101〜107のいずれか一項に記載の反応プレート。
- 前記複数の反応ウエルが、ウエルを含み、前記ウエルが、前記生体試料の一部分、およびHGFに結合するためのプローブのセットを含む、請求項101〜108のいずれか一項に記載の反応プレート。
- 前記複数の反応ウエルが、ウエルを含み、前記ウエルが、前記生体試料の一部分、およびTFF2に結合するためのプローブのセットを含む、請求項101〜109のいずれか一項に記載の反応プレート。
- 前記複数の反応ウエルが、ウエルを含み、前記ウエルが、前記生体試料の一部分、およびPAPP−A2に結合するためのプローブのセットを含む、請求項101〜110のいずれか一項に記載の反応プレート。
- 前記生体試料が、妊娠30週前に前記妊娠している女性から回収されている、請求項101〜111のいずれか一項に記載の反応プレート。
- 前記生体試料が、前記妊娠しているヒトの女性の血液からのものである、請求項101〜112のいずれか一項に記載の反応プレート。
- 前記反応の前記複数のウエルが、20個以下、15個以下、12個以下、10個以下、8つ以下、7つ以下、6つ以下、5つ以下、または4つ以下のタンパク質に特異的に結合するためのプローブを含む、請求項101〜113のいずれか一項に記載の反応プレート。
- 前記プローブが、抗体または抗体断片を含む、請求項101〜114のいずれか一項に記載の反応プレート。
- 前記生体試料が、前記対象が子癇前症の1つ以上の症候を示した後の前記対象からのものであり、前記子癇前症の症候が、(1)高血圧および(2)タンパク尿から選択される、請求項101〜115のいずれか一項に記載の反応プレート。
- 前記試料が、前記対象が(1)高血圧および(2)タンパク尿の両方を示した後の前記対象からのものである、請求項101〜116のいずれか一項に記載の反応プレート。
- プローブの各セットが、異なるエピトープに特異的に結合するプローブを含む、請求項101〜117のいずれか一項に記載の反応プレート。
- 妊娠している女性対象において子癇前症を除外するためのキットであって、
(a)表6および7に列挙されたタンパク質から選択される4つ以上のタンパク質のレベルを決定するためのプローブを含み、
(b)前記キットが、20個以下、15個以下、10個以下、8つ以下、7つ以下、6つ以下、5つ以下、または4つ以下のタンパク質のレベルを測定するように設計される、キット。 - 前記4つ以上のタンパク質が、
(a)胎盤成長因子(PlGF)と、
(b)可溶性fms様チロシンキナーゼ1(sFlt1)、エンドグリン、パッパリシン2(PAPP−A2)、およびデコリンからなる群から選択される1つ以上の血管新生関連のタンパク質と、
(c)(1)腎臓傷害分子−1(KIM1)、(2)プログラム細胞死1リガンド1(CD274)、およびデコリンからなる群から選択される1つ以上の腎臓損傷関連のタンパク質と、を含む、請求項119に記載のキット。 - 前記4つ以上のタンパク質が、C型レクチンドメインファミリー4メンバA(CLEC4A)、線維芽細胞成長因子21(FGF21)、トレフォイル因子2(TFF2)、および肝細胞成長因子(HGF)からなる群から選択される1つ以上のタンパク質を含む、請求項120に記載のキット。
- 前記4つ以上のタンパク質が、PlGF、sFlt1、KIM1、およびCLEC4Aを含む、請求項119〜121のいずれか一項に記載のキット。
- 前記4つ以上のタンパク質が、FGF21を含む、請求項119〜122のいずれか一項に記載のキット。
- 前記4つ以上のタンパク質が、エンドグリンを含む、請求項119〜123のいずれか一項に記載のキット。
- 前記4つ以上のタンパク質が、デコリンを含む、請求項119〜124のいずれか一項に記載のキット。
- 前記4つ以上のタンパク質が、CD274を含む、請求項119〜125のいずれか一項に記載のキット。
- 前記4つ以上のタンパク質が、HGFを含む、請求項119〜126のいずれか一項に記載のキット。
- 前記4つ以上のタンパク質が、TFF2を含む、請求項119〜127のいずれか一項に記載のキット。
- 前記4つ以上のタンパク質が、PAPP−A2を含む、請求項119〜128のいずれか一項に記載のキット。
- イムノアッセイを実行するための指示をさらに含む、請求項119〜129のいずれか一項に記載のキット。
- 前記キットが、酵素結合免疫吸着測定法キットである。請求項119〜130のいずれか一項に記載のキット。
- 前記プローブのうちの1つ以上が、基板に取り付けられる、請求項119〜131のいずれか一項に記載のキット。
- 前記キットが、側方流動イムノアッセイのためのものである、請求項119〜132のいずれか一項に記載のキット。
- 妊娠している女性対象において特定の期間子癇前症を除外するためのシステムであって、
プロセッサと、
生体試料において少なくとも4つのタンパク質のレベルを入力するための入力モジュールであって、前記少なくとも4つのタンパク質が、表6および7から選択される、入力モジュールと、
前記プロセッサによって実行されたときに、前記少なくとも4つのタンパク質の入力レベルに対して第1のアルゴリズムを行う指示を含むコンピュータ可読媒体と、
前記少なくとも4つのタンパク質の入力レベルに基づいて1つ以上のしるしを提供する出力モジュールであって、前記1つ以上のしるしが、少なくとも特定の期間、子癇前症を有しない対象を示す、出力モジュールと、を含む、システム。 - それぞれの前記少なくとも4つのタンパク質に対するプローブをさらに含む、請求項134に記載のシステム。
- 前記システムが、15個以下、10個以下、8つ以下、7つ以下、6つ以下、5つ以下、または4つ以下のタンパク質についての入力レベルに基づいて前記1つ以上のしるしを出力するように設計される、請求項134または135に記載のシステム。
- 前記少なくとも4つのタンパク質が、
(a)胎盤成長因子(PlGF)と、
(b)可溶性fms様チロシンキナーゼ1(sFlt1)、エンドグリン、パッパリシン2(PAPP−A2)、およびデコリンからなる群から選択される1つ以上の血管新生関連のタンパク質と、
(c)(1)腎臓傷害分子−1(KIM1)、(2)プログラム細胞死1リガンド1(CD274)、およびデコリンからなる群から選択される1つ以上の腎臓損傷関連のタンパク質と、を含む、請求項134〜136のいずれか一項に記載のシステム。 - 前記少なくとも4つのタンパク質が、C型レクチンドメインファミリー4メンバA(CLEC4A)、線維芽細胞成長因子21(FGF21)、トレフォイル因子2(TFF2)、および肝細胞成長因子(HGF)からなる群から選択される1つ以上のタンパク質を含む、請求項134〜137のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記少なくとも4つのタンパク質が、PlGF、sFlt1、KIM1、およびCLEC4Aを含む、請求項134〜138のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記少なくとも4つのタンパク質が、FGF21を含む、請求項134〜139のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記少なくとも4つのタンパク質が、デコリンを含む、請求項134〜140のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記少なくとも4つのタンパク質が、CD274を含む、請求項134〜141のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記少なくとも4つのタンパク質が、HGFを含む、請求項134〜142のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記少なくとも4つのタンパク質が、TFF2を含む、請求項134〜143のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記少なくとも4つのタンパク質が、PAPP−A2を含む、請求項134〜144のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記アルゴリズムが、妊娠期間に基づく補正を含む、請求項134〜145のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記アルゴリズムが、ロジスティック回帰を含む、請求項134〜146のいずれか一項に記載のシステム。妊娠しているヒト対象を、特定の期間内に子癇前症を有しない、かつ/または発症することはないものとして分類するための方法であって、
子癇前症についての1つ以上の症候またはリスク因子を有するものと識別された妊娠しているヒト対象からの試料を得ることと、
タンパク質の発現プロファイル得るために試験を行うことであって、前記タンパク質の発現プロファイルが、表AおよびBから2つ以上のタンパク質のレベルを含む、行うことと、
分類子アルゴリズムを前記発現プロファイルに適用することであって、前記分類子アルゴリズムが、指数を計算する、適用することと、
前記指数を基準値と比較して、前記妊娠しているヒト対象を、前記特定の期間内に子癇前症を有しない、かつ/または発症することがないものとして分類すべきがどうかを決定することと、を含む、方法。 - 前記試験が、
少なくとも80%、少なくとも82%、少なくとも85%、少なくとも87%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%の特異性、および
少なくとも80%、少なくとも82%、少なくとも85%、少なくとも87%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%の感受性を有する、請求項147に記載の方法。 - 前記1つ以上の症候が、高血圧およびタンパク尿の一方または両方を含む、請求項147または148に記載の方法。
- 前記特定の期間が、1〜6週(例えば、1〜4週)である、請求項147〜149のいずれか一項に記載の方法。
- 前記タンパク質の発現プロファイルが、表AおよびBからの3つ以上のタンパク質のレベルを含む、請求項147〜150のいずれか一項に記載の方法。
- 前記タンパク質の発現プロファイルが、表AおよびBからの4つ以上のタンパク質のレベルを含む、請求項147〜151のいずれか一項に記載の方法。
- 前記タンパク質の発現プロファイルが、表AおよびBからの5つ以上のタンパク質のレベルを含む、請求項147〜152のいずれか一項に記載の方法。
- 15個、10個、8つ、または6つ以下のタンパク質の発現プロファイルが決定される、請求項147〜153のいずれか一項に記載の方法。
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