JP2017530356A - 心血管系のリスクイベントの予測及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)MMP12、アンジオポイエチン−2、補体C7、心臓トロポニンI、アンジオポイエチン関連タンパク質4、CCL18/PARC、アルファ−1−抗キモトリプシン複合体、GDF11、及びアルファ−2−抗プラスミンから選択されるN種のバイオマーカーを含む(Nは、2〜9の整数である)バイオマーカーパネルを形成することと、
(b)被験者由来のサンプル中のパネルのN種のバイオマーカーのそれぞれのレベルを検出することと、を含む。
(a)MMP12、アンジオポイエチン−2、補体C7、心臓トロポニンI、アンジオポイエチン関連タンパク質4、CCL18/PARC、アルファ−1−抗キモトリプシン複合体、GDF11、及びアルファ−2−抗プラスミンから選択されるN種のバイオマーカーを含む(Nは、2〜9の整数である)バイオマーカーパネルを形成することと、
(b)被験者由来のサンプル中のパネルのN種のバイオマーカーのそれぞれのレベルを検出することと、を含む。
a)心筋梗塞、血管造影で1本またはそれよりも多くの冠血管で50%を超える狭窄の証拠、トレッドミルまたは心臓核試験による運動誘発性虚血、または冠血行再建の既往からなる群から選択される心血管系リスク因子の存在に相当する情報、
b)該個体の身体的な記述子に相当する情報、
c)該個体の体重変化に相当する情報、
d)該個体の民族性に相当する情報、
e)該個体の性別に相当する情報、
f)該個体の喫煙歴に相当する情報、
g)該個体のアルコール摂取歴に相当する情報、
h)該個体の職業歴に相当する情報、
i)該個体の心血管疾患またはその他の循環系状態の家族歴に相当する情報、
j)該個体または該個体の家族におけるより高い心血管疾患リスクと相関する少なくとも1種の遺伝子マーカーの前記個体における存在または非存在に相当する情報、
k)該個体の臨床症状に相当する情報、
l)その他の実験室試験に相当する情報、
m)該個体の遺伝子発現値に相当する情報、
n)飽和脂肪が多く、高塩、高コレステロール濃度の食事などの既知の心血管系リスク因子の該個体における消費に相当する情報、
o)心電図、心エコー検査、頚動脈内膜中膜厚の超音波診断、血流依存性血管拡張反応検査、脈波伝播速度、足関節上腕血圧比、ストレス心エコー検査、心筋血流イメージング、CTによる冠動脈カルシウム検査、高分解能CT血管撮影法、MRIイメージング、及びその他のイメージング様式からなる群から選択される技術によって得られる個体のイメージング結果に相当する情報、
p)個体の薬物療法に関する情報、及び
q)個体の腎機能に関する情報。
様々な例示的な実施形態において、個体におけるCVイベントのリスクを評価するための方法が提供され、本方法は、例えば本明細書に記載される分析方法のいずれかを含む、多数の分析方法によって、個体の循環系中、例えば血清または血漿中に存在する1種以上のバイオマーカーに対応する1種以上のバイオマーカー値を検出することによってなされる。これらのバイオマーカーは、例えば、高いCVイベントのリスクを有する個体において、高いCVイベントリスクを有さない個体と比較して差次的に発現される。個体におけるバイオマーカーの差次的な発現の検出を用いて、例えば、1年、2年、3年、4年、または5年の時間枠以内のCVイベントのリスクを予測することができる。
本明細書に記載されるバイオマーカーのバイオマーカーレベルは、様々な既知の分析方法のいずれかを用いて検出することができる。一実施形態において、バイオマーカー値は捕獲試薬を用いて検出される。様々な実施形態において、捕獲試薬は、溶液中でバイオマーカーと接触させてもよいし、あるいは捕獲試薬を固体支持体に固定した状態でバイオマーカーと接触させてもよい。他の実施形態において、捕獲試薬は、固体支持体上で二次的な機構との反応性を有する機構を含む。これらの実施形態において、溶液中で捕獲試薬とバイオマーカーとを接触させて、捕獲試薬上の機構と固体支持体上の二次的な機構とを共に用いてバイオマーカーを固体支持体に固定することもできる。捕獲試薬は、行われる分析のタイプに基づいて選択される。捕獲試薬としては、アプタマー、抗体、アドネクチン、アンキリン、その他の抗体模倣体、及びその他のタンパク質の足場、自己抗体、キメラ、低分子物質、F(ab’)2フラグメント、単鎖抗体フラグメント、Fvフラグメント、単鎖Fvフラグメント、核酸、レクチン、リガンド結合受容体、アフィボディ、ナノボディ、インプリントポリマー、アビマー、ペプチド模倣体、ホルモン受容体、サイトカイン受容体、及び合成受容体、ならびにこれらの改変体及びフラグメントが挙げられるが、これらに限定されない。
生体サンプル及びその他のサンプル中の生理学的に重要な分子の検出及び定量化を目的としたアッセイは、科学的な調査及び健康管理分野において重要なツールである。このようなアッセイの部類の1つは、固体支持体に固定された1種以上のアプタマーを有するマイクロアレイの使用に関するものである。アプタマーはそれぞれ、高度に特異的な様式で、かつ極めて高親和性で標的分子に結合することができる。例えば「Nucleic Acid Ligands」という表題の米国特許第5,475,096号を参照されたい。さらに、例えばそれぞれ「Nucleic Acid Ligand Diagnostic Biochip」という表題の米国特許第6,242,246号、米国特許第6,458,543号、及び米国特許第6,503,715号も参照されたい。マイクロアレイがサンプルと接触すると、アプタマーはサンプル中に存在するそれぞれの標的分子に結合し、それにより、バイオマーカーに対応するバイオマーカー値を決定することができる。
イムノアッセイ法は、抗体のその対応する標的または分析物に対する反応に基づいており、特異的アッセイ様式に応じて、サンプル中の分析物を検出することができる。免疫反応性に基づくアッセイ方法の特異度及び感度を改善するために、モノクローナル抗体及びそのフラグメントが、それらの特異的エピトープ認識により、頻繁に用いられる。ポリクローナル抗体も様々なイムノアッセイで成功裏に用いられており、これは、ポリクローナル抗体は、モノクローナル抗体と比較して標的に対する親和性が高いことによる。イムノアッセイは、広範な生体サンプルマトリックスと共に使用するように設計されている。イムノアッセイの様式は、定性的、半定量的、及び定量的な結果が得られるように設計されている。
生体サンプル中のmRNA測定は、いくつかの実施形態においては、生体サンプル中の対応するタンパク質のレベルを検出するためのサロゲートとして利用することができる。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるバイオマーカーまたはバイオマーカーパネルは、適切なRNAを検出することによって検出が可能である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるバイオマーカーは、分子イメージング試験で用いることができる。例えば、造影剤を、捕獲試薬にカップリングしてもよく、これを用いてインビボでバイオマーカーを検出することができる。
バイオマーカー値を検出するために、様々な構造のマススペクトロメーターを用いることができる。数々のタイプのマススペクトロメーターが利用可能であり、あるいは様々な構造を有するものを作製してもよい。一般的に、マススペクトロメーターは、以下の主な構成要素:サンプル注入口、イオン源、質量分析器、検出器、真空システム、及び機器制御システム、及びデータシステムを有する。一般的に、サンプル注入口、イオン源、及び質量分析器の違いにより、機器のタイプ及びその性能が規定される。例えば、注入口は、キャピラリー−カラム液体クロマトグラフィー源であってもよいし、あるいは、マトリックス支援レーザー脱離で用いられるような直接プローブまたはステージであってもよい。一般的なイオン源は、例えば、ナノスプレー及びマイクロスプレーなどのエレクトロスプレー、またはマトリックス支援レーザー脱離である。一般的な質量分析器としては、四重極質量フィルター、イオントラップ質量分析器、及び飛行時間型質量分析器が挙げられる。さらなる質量分析法は当該技術分野において周知である(Burlingame et al.、Anal.Chem.70:647R〜716R(1998);Kinter and Sherman、New York(2000)を参照)。
バイオマーカー値を決定するのに近接ライゲーションアッセイを用いることができる。簡単に言うと、試験サンプルを、対のそれぞれの成員をオリゴヌクレオチドで拡張した一対の親和性プローブ(一対の抗体または一対のアプタマーであり得る)と接触させる。その一対の親和性プローブの標的は、1種のタンパク質に対する2種の別個の決定因子であってもよいし、あるいは2種の異なるタンパク質それぞれに対する1種の決定因子であってもよく、これらは、ホモまたはヘテロ多量体の複合体として存在していてもよい。プローブが標的の決定因子に結合すると、拡張されたオリゴヌクレオチドの遊離の端部が十分に近接し、共にハイブリダイズすることができる。拡張されたオリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーションは、拡張されたオリゴヌクレオチドがそれぞれ十分に近接して存在する場合に、それらを共に架橋するのに役立つ一般的なコネクターオリゴヌクレオチドによって促進される。プローブの拡張されたオリゴヌクレオチドがハイブリダイズしたら、拡張部分の端部が、酵素によるDNAライゲーションによって共に連結される。
いくつかの実施形態において、所定の診断試験に関するバイオマーカーの「署名(signature)」は、バイオマーカーのセットを含み、各バイオマーカーは、対象の集団中で特徴的なレベルを有する。特徴的なレベルとは、いくつかの実施形態において、特定の群内の個体に関するバイオマーカーの平均または平均値を指してもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される診断方法を用いて、個体からの未知のサンプルを、2つのグループのうちの一方、すなわち、高いCVイベントリスクを有するグループかまたはそうではないグループのうちの一方に割り当てることができる。
例えば、本明細書に開示された方法に実行で使用するために、適切なキットを用いて、本明細書に記載されるバイオマーカーのあらゆる組み合わせを検出することができる。さらに、いずれのキットも、本明細書に記載されているような1種以上の検出可能な標識、例えば、蛍光部分などを含むことができる。
バイオマーカーまたはバイオマーカーパネルが選択されたら、個体を診断する方法は、以下:1)生体サンプルを得ること;2)分析方法を実行して、生体サンプルでパネル中のバイオマーカーまたはバイオマーカー(複数)を検出して測定すること;3)任意選択で、あらゆるデータの正規化または標準化を実行すること;4)各バイオマーカーレベルを決定すること;及び5)これらの結果を報告することを含むことができる。いくつかの実施形態において、これらの結果は、集団/被験者の民族性に対して校正される。いくつかの実施形態において、バイオマーカーレベルは、何らかの方法で組み合わされ、組み合わされたバイオマーカーレベルについての単一の値が報告される。このアプローチにおいて、いくつかの実施形態においては、スコアは、全てのバイオマーカーの計算の合計から決定される単一の数であってもよく、これを疾患の存在または非存在の指標である予め設定された閾値と比較する。あるいは診断または予測スコアは、それぞれバイオマーカー値を示す一連のバーであってもよく、応答パターンは、疾患、状態またはイベントの高い(または低い)リスクの存在または非存在の決定についてあらかじめ設定されたパターンと比較してもよい。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるバイオマーカー及び方法は、医療保険料または補償範囲及び/もしくは生命保険料または補償範囲を決定することに用いられる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法の結果は、医療保険料及び/または生命保険料を決定することに用いられる。このような場合においては、医療保険または生命保険を提供する機構は、対象者のCVイベントのリスクに関する情報を要求または別の方法で入手し、この情報を用いて、対象者に関する適切な医療保険または生命保険料を決定する。いくつかの実施形態において、医療保険または生命保険を提供する機構により検査が要求され、支払いを受ける。いくつかの実施形態において、この検査は、実際の買収企業または医療制度もしくは企業によって、将来的な債務またはコストを予測し、契約を進めるべきかを決定するために用いられる。
サンプル中の1つ以上のバイオマーカーを検出する例示的な方法は、例えば、Kraemer et al.,PLoS One 6(10):e26332に記載され、また以下に記載されている。定量化の3つの異なる方法:マイクロアレイベースのハイブリダイゼーション、ルミネックス(Luminex)ビーズベースの方法、及びqPCRが説明される。
HEPES、NaCl、KCl、EDTA、EGTA、MgCl2、及びトゥイーン(Tween)−20は、例えば、Fisher Biosciencesから購入することができる。デキストラン硫酸ナトリウム塩(DxSO4)、通常8000の分子量を有するものは、例えば、AICから購入することができ、脱イオン水に対して、一回交換して、少なくとも20時間透析する。KOD EX DNAポリメラーゼは、例えばVWRから購入することができる。塩化テトラメチルアンモニウム及びCAPSOは、例えば、Sigma−Aldrichから購入でき、ストレプトアビジン−フィコエリスリン(SAPE)は、例えば、Moss Inc.から購入できる。4−(2−アミノエチル)−ベンゼンスルホニルフルオリド塩酸塩(AEBSF)は、例えば、Gold Biotechnologyから購入することができる。ストレプトアビジン被覆96ウェルプレートは、例えば、Thermo Sceintificから購入できる(Pierce Streptavidin Coated Plates HBC、透明、96ウェル、製品番号15500または15501)。NHS−PEO4−ビオチンは、例えば、Thermo Sceintificから購入でき(EZ−Link NHS−PEO4−Biotin、製品番号21329)、無水DMSO中に溶解させ、単回使用アリコートで凍結保存してもよい。IL−8、MIP−4、リポカリン(Lipocalin)−2、RANTES、MMP−7、及びMMP−9は、例えば、R&D Systemsから購入できる。レジスチン(Resistin)及びMCP−1は、例えば、PeproTechから購入でき、tPAは例えば、VWRから購入できる。
従来の(アミン置換及びビオチン置換を含む)オリゴヌクレオチドは、例えば、Integrated DNA Technologies(IDT)から購入できる。Z−ブロック(Block)は、5’−(AC−BnBn)7−AC−3’の配列の一本鎖オリゴヌクレオチドである(式中、Bnは、ベンジル置換デオキシウリジン残基を示す)。Z−ブロックは、従来のホスホルアミダイト化学によって合成することができる。アプタマー捕獲試薬もまた、従来のホスホルアミダイト化学によって合成されてもよく、例えば、Waters Autopurification 2767システム(または、Waters 600シリーズ半自動システム)で80℃にて動作する21.5×75mmのPRP−3カラムで、例えば、生成物を溶出するために、timberline TL−600またはTL−150ヒーター及び重炭酸トリエチルアンモニウム(TEAB)/ACNの勾グラディエントを用いて精製することができる。検出は、260nmで行い、フラクションを、最適なフラクションをプールする前に、主ピーク全体にわたって回収する。
緩衝液SB18は、40mMのHEPES、101mMのNaCl、5mMのKCl、5mMのMgCl2、及び0.05体積%のトゥイーン20から構成され、NaOHでpH7.5に調節したものである。緩衝液SB17は、1mMの三ナトリウムEDTAで補充したSB18である。緩衝液PB1は、10mMのHEPES、101mMのNaCl、5mMのKCl、5mMのMgCl2、1mMの三ナトリウムEDTA、及び0.05体積%のトゥイーン20から構成され、NaOHでpH7.5に調節されたものである。CAPSO溶出緩衝液は、100mMのCAPSO(pH10.0)及び1MのNaClからなる。中和緩衝液は、500mMのHEPES、500mMのHCl、及び0.05体積%のトゥイーン20を含む。アジレント(Agilent)ハイブリダイゼーション緩衝液は、キット(Oligo aCGH/ChIP−オン−チップハイブリダイゼーションキット)の一部として供給される独自の配合物である。アジレント洗浄用緩衝液Iは、独自の配合物である(Oligo aCGH/ChIP−オン−チップ洗浄用緩衝液1、アジレント)。アジレント洗浄用緩衝液2は、独自の配合物である(Oligo aCGH/ChIP−オン−チップ洗浄用緩衝液2、アジレント)。TMACハイブリダイゼーション溶液は、4.5Mの塩化テトラメチルアンモニウム、6mMの三ナトリウムEDTA、75mMのトリス(Tris)−HCl(pH8.0)、及び0.15体積%のサルコシル(Sarkosyl)からなる。KOD緩衝液(10倍濃度)は、1200mMのトリス−HCl、15mMのMgSO4、100mMのKCl、60mMの(NH4)2SO4、1体積%のトリトン(Triton)−X100、及び1mg/mLのBSAからなる。
血清(100μLのアリコートで−80℃にて保存)を25℃の水浴で10分間融解させ、次いでサンプル希釈の前に氷上で保存した。サンプルを穏やかなボルテックスにより8秒間混合した。6%の血清サンプル溶液を、0.6mMのMgCl2、1mMの三ナトリウムEGTA、0.8mMのAEBSF、及び2μMのZ−ブロックで補充した0.94×SB17中に希釈することによって調製した。6%の血清保存溶液の一部を、SB17中で10倍希釈し、0.6%の血清ストックを作製した。いくつかの実施形態において、6%及び0.6%のストックを用いて、それぞれ高豊富度の分析物及び低豊富度の分析物を検出する。
アプタマーを、それらの同族の分析物(またはバイオマーカー)の相対豊富度に従って2つのミックスにグループ分けした。各アプタマーについてのストック濃度は4nMであり、各アプタマーの最終濃度は0.5nMである。アプタマーストックミックスを、SB17緩衝液中で4倍に希釈し、95℃で5分間加熱し、使用前に15分かけて37℃に冷却した。この変性−再生サイクルは、アプタマーの配座異性体分布を正規化することを目的とし、このようにして、履歴の変動に関わらず再現可能なアプタマー活性を確実にした。ストレプトアビジンプレートを、使用前に、緩衝液PB1の150μLで2回洗浄した。
加熱―冷却した2×アプタマーミックス(55μL)を、等容量の6%または0.6%の血清希釈液と合わせ、3%及び0.3%の血清を含有する平衡化混合物を生成した。プレートをシリコーンのシールマット(Axymatシリコーンシールマット、VWR)で密封し、37℃で1.5時間インキュベートした。次いで、平衡化混合物を、洗浄した96ウェルストレプトアビジンプレートのウェルに移し、エッペンドルフサーモミキサーセット(Eppendorf Thermomixer set)で、800rpmで振盪しながら、37℃で2時間さらにインキュベートした。
特に他の規定がない限り、液体は、ダンピングし、その後、層状のペーパータオルの上で2回軽くたたくことによって除去した。洗浄容量は150μLであり、全ての振盪インキュベーションは、25℃、800rpmに設定したエッペンドルフサーモミキサー場で行った。平衡化ミックスをピペッティングによって取り出し、プレートを、1mMの硫酸デキストラン及び500μMのビオチンで補充した緩衝液PB1で1分間、2回洗浄し、その後緩衝液PB1で15秒間、4回洗浄した。緩衝液PB1中の1mMのNHS−PEO4−ビオチンの新たに作製された溶液(150μL/ウェル)を添加し、プレートを振盪しながら5分間インキュベートした。NHS−ビオチン溶液を除去し、プレートを、20mMのグリシンで補充した緩衝液PB1で3回、緩衝液PB1で3回洗浄した。次いで、1mMのDxSO4で補充した緩衝液PB1の85μLを各ウェルに添加し、プレートを、ブラックレイ(BlackRay)UVランプ(公称波長365nm)下で、振盪しながら、5cmの距離で20分間放射線照射した。サンプルを、新たに洗浄したストレプトアビジン被覆プレートに、または既存の洗浄済みストレプトアビジンプレートの未使用のウェルに移し、高及び低サンプル希釈混合物を単一ウェルに合わせた。サンプルを、振盪しながら室温で10分間インキュベートした。未吸着物質を除去し、30%のグリセロールで補充した緩衝液PB1で毎回15秒間、8回洗浄した。次いでプレートを、緩衝液PB1で1回洗浄した。100μLのCAPSO溶出緩衝液を用いて、アプタマーを室温で5分間溶出させた。90μLの溶出物を96ウェルのハイバイド(HybAid)プレートに移し、10μLの中和緩衝液を添加した。
吸着された平衡化ミックスを担持するストレプトアビジンプレートを、バイオテック(BioTek)EL406プレートウォッシャーのデッキ上に置いた。このバイオテックEL406は、以下:未吸着物質を吸引により除去し、ウェルを1mMの硫酸デキストラン及び500μMのビオチンで補充した緩衝液PB1の300μLで4回洗浄する工程を行うようプログラムされている。続いて、ウェルを、300μLの緩衝液PB1で3回洗浄した。緩衝液PB1中の1mMのNHS−PEO4−ビオチンの新たに調製した(DMSO中、100mMのストックから)溶液150μLを添加した。プレートを、振盪しながら5分間インキュベートした。液体を吸引し、10mMグリシンを補充した300μL緩衝液PB1でウェルを8回洗浄する。1mMデキストラン硫酸を補充した100μLの緩衝液PBIを加える。これらの自動化工程の後に、プレートをプレートウォッシャーから取り出し、UV光源(ブラックレイ、公称波長365nm)下に取り付けたサーモシェーカー上に5cmの距離で20分間配置した。サーモシェーカーを800rpm及び25℃に設定した。20分間の放射線照射後に、サンプルを、新たに洗浄したストレプトアビジンプレート(または既存の洗浄済みプレートの未使用のウェル)に手動で移した。高豊富度(3%の血清+3%のアプタマーミックス)及び低豊富度反応ミックス(0.3%の血清+0.3%のアプタマー)を、この時点で合わせ、単一ウェルに入れた。この「キャッチ−2」プレートを、バイオテックEL406プレートウォッシャーのデッキ上に置いた。このバイオテックEL406は、以下:プレートを振盪しながら10分間インキュベーションし、液体を吸引し、及びウェルを30%のグリセロールで補充した緩衝液PB1の300μLで21回洗浄する工程を行うようプログラムされている。ウェルを300μLの緩衝液PB1で5回洗浄し、最終洗浄液を吸引した。100μLのCAPSO溶出緩衝液を添加し、アプタマーを振盪しながら5分間にわたって溶出させた。これらのアプタマー工程の後に、プレートをプレートウォッシャーのデッキから取り外し、サンプルの90μLのアリコートを、10μLの中和緩衝液を含有するハイバイド96ウェルプレートのウェルに手動で移した。
24μLの中和された溶出物を、新しい96ウェルプレートに移し、10個のCy3アプタマーから構成されるハイブリダイゼーション対照のセットを含有する、10×アジレントブロック(Oligo aCGH/ChIP−オン−チップハイブリダイゼーションキット、大容量、アジレント5188−5380)の6μLを、各ウェルに添加した。30μLの2×アジレントハイブリダイゼーション緩衝液を各サンプルに添加し、混合した。40μLの得られたハイブリダイゼーション溶液を、ハイブリダイゼーションガスケットスライド(ハイブリダイゼーションガスケットスライド、スライドフォーマット当たり8マイクロアレイ、アジレント)の各「ウェル」に手動でピペッティングした。各アプタマーの40個のヌクレオチドランダム領域に相補的な、アレイ当たり10個のプローブと、それと共に20×dTリンカーを担持する特注のアジレントマイクロアレイスライドを、製造業者のプロトコールに従って、ガスケットスライド上に配置した。組立体(ハイブリダイゼーションチャンバーキット−SureHyb−enabled、アジレント)をクランプし、20rpmで回転させながら、60℃で19時間にわたってインキュベートした。
およそ400mLのアジレント洗浄用緩衝液1を、2つの別々のガラス染色皿のそれぞれに置いた。スライド(一度に2つ以内)を分解し、洗浄用緩衝液1で浸しながら分離させ、次いで、洗浄用緩衝液1をまた含有する第2の染色皿のスライドラックに移した。スライドを、洗浄用緩衝液1中で、撹拌しながらさらに5分間インキュベートした。スライドを、37℃に予め平衡化された洗浄用緩衝液2に移し、撹拌しながら5分間インキュベートした。スライドを、アセトニトリルを含有する第4の染色皿に移し、撹拌しながら5分間インキュベートした。
マイクロアレイスライドを、Cy3−チャンネルを、5μmの解像度で、100%のPMT設定、及び0.05で可能になるXRDオプションで用いて、アジレントG2565CAマイクロアレイスキャナーシステムで画像化した。得られたTIFF画像を、GE1_105_Dec08プロトコールにより、アジレントの特徴抽出ソフトウェア・バージョン10.5.1.1を用いて加工した。
ビーズに固定化したプローブは、標的アプタマーの40個のヌクレオチドランダム領域の3’末端に相補的な40個のデオキシヌクレオチドを有する。このアプタマー相補性領域を、5’アミノ末端を担持するヘキサエチレングリコール(HEG)リンカーを介して、ルミネックスマイクロスフェアにカップリングさせた。ビオチン化検出デオキシオリゴヌクレオチドは、標的アプタマーの5’プライマー領域に対して相補的な17〜21個のデオキシヌクレオチドを含む。ビオチン部分を、検出オリゴの3’末端に付加した。
プローブは、実質的に製造業者の説明に従って、ルミネックスマイクロスフェアにカップリングされるが、以下の変更:アミノ末端オリゴヌクレオチドの量は、2.5×106個のマイクロスフェア当たり0.08nモルであること、及び第2のEDC添加が、10mg/mLで5μLであること、を用いた。カップリング反応を、25℃及び600rpmに設定したエッペンドルフサーモシェーカーで行った。
マイクロスフェア保存溶液(約4000個のマイクロスフェア/μL)をボルテックスし、ヘルスソニックス(Health Sonics)超音波クリーナー(モデル:T1.9C)で60秒間超音波処理し、マイクロスフェアを懸濁させた。懸濁マイクロスフェアを、1.5×TMACハイブリダイゼーション溶液中で、反応当たり2000個のマイクロスフェアに希釈し、ボルテックス及び超音波処理によって混合した。反応当たり33μLのビーズ混合物を、96ウェルのハイバイドプレートに移した。1×TE緩衝液中、15nMのビオチン化検出オリゴヌクレオチドストック7μLを、各反応に添加し、混合した。10μLの中和されたアッセイサンプルを添加し、プレートをシリコンキャップのマットシールで密封した。このプレートを、初めに96℃で5分間インキュベートし、通常のハイブリダーゼーションオーブン内で撹拌することなく、50℃で一晩インキュベートした。フィルタープレート(デュラポア(Dura pore)、Millipore部品番号MSBVN1250、1.2μmの孔径)を、0.5体積%のBSAを補充した1×TMACハイブリダイゼーション溶液の75μLで前もって湿らせた。ハイブリダイゼーション反応からの全サンプル容量を、フィルタープレートに移した。ハイブリダイゼーションプレートを、0.5%のBSAを含有する1×TMACハイブリダイゼーション溶液の75μLで濯ぎ、あらゆる残存する物質もフィルタープレートに移した。サンプルを、150μLの緩衝液で、ゆっくりとした真空下で濾過し、約8秒間真空排気した。フィルタープレートを、0.5%のBSAを含有する1×TMACハイブリダイゼーション溶液75μLで1回洗浄し、フィルタープレート内のマイクロスフェアを、0.5%のBSAを含有する1×TMACハイブリダイゼーション溶液75μL中で再懸濁させた。フィルタープレートを遮光し、エッペンドルフサーモミキサーRで1000rpmにて5分間インキュベートした。次いで、フィルタープレートを0.5%のBSAを含有する1×TMACハイブリダイゼーション溶液の75μLで1回洗浄した。1×TMACハイブリダイゼーション溶液中、10μg/mLのストレプトアビジンフィコエリスリン(SAPE−100、MOSS,Inc.)の75μLを、各反応に添加し、エッペンドルフサーモミキサーRで、25℃にて1000rpm、60分間にわたりインキュベートした。フィルタープレートを、0.5%のBSAを含有する1×TMACハイブリダイゼーション溶液の75μLで2回洗浄し、フィルタープレート内のマイクロスフェアを、0.5%のBSAを含有する1×TMACハイブリダイゼーション溶液の75μL中に再懸濁させた。続いて、フィルタープレートを遮光し、エッペンドルフサーモミキサーRで1000rpmにて5分間インキュベートした。次いで、フィルタープレートを、0.5%のBSAを含有する1×TMACハイブリダイゼーション溶液の75μLで1回洗浄した。マイクロスフェアを、0.5%のBSAを補充した1×TMACハイブリダイゼーション溶液の75μL中に再懸濁させ、XPonent3.0ソフトウェアを実行するルミネックス100機器で解析した。高いPMT校正及び7500〜18000のダブレット弁別器設定下で、ビーズのタイプ当たり少なくとも100個のマイクロスフェアを計測した。
qPCRについての標準曲線を、10倍の希釈、108〜102個のコピーの範囲、及びテンプレートなしの対照で作製した。中和されたアッセイサンプルを、diH2O中に40倍に希釈した。qPCRマスターミックスを、2×最終濃度(2×KOD緩衝液、400μMのdNTPミックス、400nMのフォワード及びリバースプライマーミックス、2×SYBRグリーンIならびに0.5U KOD EX)で調製した。10μLの2×qPCRマスターミックスを、10μLの希釈したアッセイサンプルに添加した。qPCRを、バイオラッド(BioRad)MyIQ iCyclerで、96℃で2分、続いて96℃で5秒及び72℃で30秒の40サイクルを用いて行った。
試験デザイン及びサンプルの採取
安定したCHDを有する被験者からの保管された血漿サンプルを、2つの周知の独立したコホート研究から得た。対象母集団の特性を表1に示す。我々は、ハート・アンド・ソウル研究からの938個の血漿サンプルにおいてタンパク質バイオマーカーの発見及びモデル訓練を行い、これに続く、10年間の追跡調査を行った。例えば、Shlipak et al.,Am J Med.2008;121:50−57;Whooley et al.,JAMA.2008;300:2379−2388を参照されたい。我々は、HUNT3、ノルウェーの前向きコホート研究からの971個のサンプルで、モデルを5年間の追跡調査により評価した。例えば、Krokstad et al.,Int.J Epidemiol.2013;42:968−977を参照されたい。我々は、この解析のためのより大きなHUNT3コホートからの安定なCHDを有する全参加者を選択するために、ハート・アンド・ソウルの組み入れ基準及び除外基準を使用した。ディスカバリー血漿サンプルは、管理良好な学術的前向き研究を表し:すなわち、被験者は絶食し、サンプルを一日のうちの同じ時間に採取し、遠心分離し、採取の1時間以内に−80℃に凍結した。これとは対照的に、HUNT3バリデーションセットで採取されたサンプルは、「現実世界」の状態に似たものを表し、すなわち、被験者は絶食せず、一日のうちの異なる時間で採取し、サンプルを4℃で維持しながら、最長で24時間まで血漿を細胞から分離させなかった。このような方法でモデル性能を評価することは、バイオマーカーバリデーションにとって重視すべき事項である、臨床サンプルの実際の採取に関連する因子に対するモデルのロバスト性を、我々が確認することを可能にする。McShane etal.,Nature.2013;502:317−320を参照されたい。両研究は、関連する治験審査委員会によって承認されている。
タンパク質アッセイで用いられる個々の親和性試薬は、それらのタンパク質標的に対して非常に高い親和性を有する、遅い解離速度の改変DNAアプタマー(SOMAmer)である。Vaught et al.,J Am Chem Soc.2010;132:4141−4151を参照されたい。アプタマー中のDNA塩基に対する化学修飾は、それらの結合特性を向上させる。Davies et al.,Proc Natl Acad Sci USA.2012;109:19971−19976を参照されたい。我々は、SOMAスキャン(商標)マルチフレックスアッセイ8−10においてこれらの試薬の1130種を使用した。簡単に言うと、96ウェルプレートの各ウェル中の血漿のサンプルを、それらの標的タンパク質に結合するSOMAmerの混合物と一緒にインキュベートした。2段階のビーズをベースとした固定化工程が、未結合のまたは特異的に結合しないタンパク質の排除及び未結合のSOMAmerの排除を可能にする。標的−タンパク質に結合した試薬のみがアッセイで残存し、これらのそれぞれの数は、元のサンプル中のタンパク質の濃度に定量的に比例する。各試薬中のDNAは、アジレントハイブリダイゼーションアッセイで定量化され、サンプルは、アレイ上のスポットに関する蛍光の程度が特定のタンパク質濃度に関連するように正規化かつ校正される。品質管理に合格した1054個のタンパク質は、<5%のアッセイ内(intra−assay)及びアッセイ間(inter−assay)変動係数の中央値を有した。Gold et al.,PLoS One.2010;5:e15004を参照されたい。
血漿サンプルを、32の別々のアッセイの実行で3週間の実験時間にわたってアッセイを行った。試験サンプルを、無作為に割り付け、校正のセット及び対照サンプルと共にアッセイを行った。アッセイを行う検査技師は、判別情報を入手できなかった。
タンパク質は、関連するインターラン校正品質管理(QC)公差が、独立して行われた32のアッセイのうちの少なくとも1つにおいて超過する場合に分析から除外された。これは、76種のタンパク質について発生し、多くの場合、実験の大部分は、要求された公差内であったが、簡単にするために、ここに提示されるバイオマーカーディスカバリー分析において76種全てのタンパク質を除外することを選択した。
本試験におけるアウトカムは、死亡、心筋梗塞(MI)、卒中、一過性虚血発作(TIA)、または心不全による入院の中の最初のイベントとして定義される。我々は、以下のように、コックス比例ハザードモデルを用いて、タンパク質レベルと心血管イベントのリスクとの間の単変量相関を推定した。
単変量コックス比例ハザードモデルを用いて、二次心血管イベントの高リスクに個々に関連するタンパク質のセットを同定した。5%のボンフェローニ(Bonferroni)補正された有意水準において、厳密に200種のタンパク質を、高リスクの心血管アウトカムと関連付けた。図2の「ボルカノ(volcano)」プロットは、ワルド(Wald)の統計的p値の負の対数を、相対蛍光単位(RFU)の標準偏差当たりの(上部)、またはRFUの四分位数構成員についてのカテゴリー指標の極端なレベル間の(下部)いずれかのハザード比の関数として示している。後者の場合、報告されたハザード比は、最低のリスク(第1の)四分位数における被験者と比べて、最も高いリスク(第4の)四分位数における被験者によって経験されるハザードの増加を与える。
最終モデル(CVD9)は、9種のタンパク質を含有する。このモデルを臨床的変量用に調整することは、適合度をわずかに改善した(以下を参照)が、このような調整は、ディスカバリーセットにおける「タンパク質のみの」モデルで達成される判別または校正性能のいずれかにおける有意義な改善に失敗した。このことから、CVD9を、バリデーション性能を評価するための「一次」モデルと称し、年齢、性別、糖尿病状態及び推算糸球体濾過率(eGFR)を含むモデルを二次モデルと称することになった。
HUNT3研究は、心血管疾患研究として具体的に設計されておらず、そのため、ディスカバリーセットにおいて利用可能であるいくつかの既往歴パラメータ及び臨床検査測定値は、バリデーションセットにおいて利用不能であった(例えば、心エコー左心室駆出率、左心室肥大、拡張機能)。この点を念頭に置いて、両コレクションで利用可能であり、イベントを有する患者とそうでない患者との間で異なる臨床的変量に対してだけ調整するよう考慮した。
CVD9の性能をフラミンガムスコアと比較する前に、両方のモデルを、バリデーションセットにおけるその使用について再校正を行った。van Houwelingen(Stat Med 2000;19:3401−15)に記載されるように、我々は、ワイブル(Weibull)の加速モデルを用いて、バリデーション母集団において使用するためのモデル係数を再校正した。PIを予後予測指とし、H(t|PI)を、累積ハザード関数を示すものとすると、校正モデルは、
ここでは、累積ベースラインハザード(H0)に関しては、log(H0)=b log(t/a)と書かれている。これを等式(1)の左辺に代入し、「Error! Reference source not found」における校正係数を用いて、リスクスコアを生成するために得られる表現は、加速モデルの形態をとることができ、
式中、
ディスカバリーセット及びバリデーションセットで使用するようにフラミンガム二次リスクスコアを再校正するために、単変量コックス比例ハザード校正(van Houwelingen、Stat Med 2000;19:3401−15;Steyerberg.Clinical Prediction Models:Springer;2010)モデルを用いた。ベースライン生存者関数をS0(t)で表すと、校正された4年目のフラミンガムリスクスコアは、
図7に示したフォレストプロットは、ディスカバリー及びバリデーションセットの両方における16種のLASSOタンパク質に関するハザード比の比較を示す。アンジオポイエチン関連タンパク質4及び補体C7を除いては、CVD9モデルにおける個々のタンパク質に関するハザード比はディスカバリー及びバリデーションセットで同様である。これは、個々のタンパク質のバリデーション性能の尺度であり−このセクションの残りの部分では、モデルCVD9をもたらすこれらのタンパク質の特定の組み合わせのバリデーション性能を論じる。
ベースライン血液サンプルに従って、4年の期間における観測されたイベントと予測されたイベントの度数間の一致を判定することによって、校正性能を評価した。図8は、バリデーションセットで使用するために再校正されたCVD9(左)及びフラミンガムモデル(右)についてのバリデーションセットにおけるリスクの各十分位数に対して予測されたイベントと観測されたイベントの度数を示す。
表10の項目は、バリデーションコホートのために再校正されたCVD9及びフラミンガムモデルの判別性能をまとめている。一致指数として、我々は、固定された追跡期間[0,τ]に関連付けられた、重み付けインシデント/ダイナミックROC曲線下面積、Cτを報告し(Heagerty et al.,Biometrics 2005;61:92−105)、これは、Harrell、Pencina及びD’Agostinoの「C統計量」と等しい。例えば、Harrell et al.,Stat Med 1996;15:361−87;及びPencina et al.,Stat Med 2012;31:1543−53を参照されたい。我々は、RパッケージriskSetRocにおけるrisksetAUC機能を用いて、τ=1及び4年についてのCτを算出した。Heagerty et al.,risksetROC:Riskset ROC curve estimation from censored survival data.R Package version 104 2012を参照されたい。
図10は、ディスカバリー及びバリデーションセットの両方について、riskSetROCパッケージで生成した、CVD9及びフラミンガムモデルに関するROC曲線を示す。我々は、ROC曲線を、各モデルについて、1年目と4年目において生成した。
4年目のイベント確率を、CVD9及びフラミンガム二次モデルで生成し、後者はディスカバリーセットで使用するために再校正されたものである。無カテゴリー純再分類改善指標19 NRI(>0)を、Rパッケージnricensを用いて算出した。Eisuke.NRI for risk prediction models with time to event and binary response data.R package version 12 2013を参照されたい。
ベースライン特性
ベースラインにおける2つの研究対象母集団の臨床的特性を表12にまとめる。予想通りに、既知のリスク因子は、イベントを有するグループにおいてはるかにより優勢であった。ハート・アンド・ソウルにおけるものよりもHUNT3における全体的なイベントはより少なく、これは、追跡期間が短いためであるが、それにもかかわらず、この母集団は、単位時間当たりのイベント率及びイベントタイプの分布において類似点があった。表12において、P値は、カテゴリー共変量についてのフィッシャー(Fisher)の正確確率検定及び連続共変量についてのマン・ホイットニー(Mann−Whitney)のU検定に関連付けられる。連続値は、中央値及び四分位数範囲(IQR)で要約される。HUNT3のバリデーションセットは、CHD研究用に設計されておらず、その結果、いくつかの臨床情報は、利用することができず、N/A(該当せず)と記されている。記号説明:BMI=肥満度指数;ACE=アンジオテンシン変換酵素;ARB=アンジオテンシン受容体遮断薬;LDL−C=低密度リポタンパク質コレステロール;HDL−C=高密度リポタンパク質コレステロール;TG=トリグリセリド;eGFR=推算糸球体濾過量。
5%のボンフェローニ補正された有意水準において、単変量コックス回帰解析は、品質管理に合格した1054種のタンパク質のうちの117種が、心血管イベントの高リスクに関連付けられ、さらに>1.25または<0.75の単変量の第4から第1四分位数ハザード率を有することを明らかにした(これらの117種のタンパク質は、以下の表14に列挙している)。これらのタンパク質のいくつかは相関性があり、このことは、117よりもはるかに少ない生物学的プロセスの存在を示唆している(これらの生物学的過程は、更なる分析の標的となると思われる)。LASSO法によってこのリストから選択された16種のタンパク質及び最終的CVD9モデルについて選択された9種のタンパク質のサブセット関するハザード比を、図7に示す。LASSOで選択された16種のタンパク質の関連する生物学的特性を以下にまとめた。
増殖分化因子11(GDF11)は、潜在的な臨床的有意性の調査結果を有する、網羅的プロテオミクスアッセイツールを用いた生物学的発見の一例である。SOMAスキャンを用いて、Leeらは、GDF11の加齢に関連する減少を、マウスの加齢に関連する心臓肥大の原因として特定した。Loffredo et al.,Cell 2013;153:828−39を参照されたい。GDF11は、ヒトの心臓肥大及び拡張期心不全を抑制するその役割についての積極的な研究中にある。例えば、Olson et al.,Journal of the American College of Cardiology 2014;63:A780を参照されたい。興味深いことには、我々の研究では、GFD−11濃度は心血管イベントリスクの増加と共に減少するが、GDF11活性の阻害剤であるホリスタチン様3は、心血管リスクの増加と正の関連を示すことである(表14を参照)。
心血管疾患における炎症及び免疫の複雑な役割を表すために、我々のモデルは、T細胞の動員に関与するとみなされる単球/マクロファージ同化ケモカインである、炎症性ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド18(以前は、肺及び活性化調節ケモカインCCL18/PARCとして知られていた)を組み入れる。Chenivesse et al., J Immunol 2012;189:128−37。CCL18/PARCの血漿レベルは、不安定狭心症の発作中に上昇し、安定狭心症を有する患者におけるCVイベントを予測することも見出されている。De Sutter et al.,Journal of molecular and cellular cardiology 2010;49:894−6。T細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有タンパク質3(TIM−3)は、マクロファージ活性化及び他の免疫系の活性化に関与する。Anderson、Expert opinion on therapeutic targets 2007;11:1005−9。
α1−アンチキモトリプシン複合体(SERPINA3)は、いくつかの生体基質を有するプロテアーゼ阻害物質のα1−アンチキモトリプシンの結合型を表す。これは、血圧を含む複数の急性及び慢性疾患過程を調節することができる。Tang et al., Clin Exp Hypertens 2008;30:648−61。α2−抗プラスミン(SERPINE2)は、プラスミンを不活性化し、したがって線維素溶解を低減する、セリンプロテアーゼ阻害物質(SERPIN)である。Matsuno et al.,Journal of thrombosis and haemostasis:JTH 2003;1:1734−9;Mutch et al.,JTH 2007;5:812−7。カテプシンH(CTSH)は、リソソームタンパク質の分解において重要な、リソソームシステインプロティナーゼである(39)。Cheng et al.,Circulation 2012;125:1551−62。しかしながら、そのCV疾患との関係は、我々の本研究までは不確かであった。Lutgens et al.,FASEB J.2007;21:3029−41。
心血管疾患の因果経路に潜在的に関与する前述のタンパク質の多くとは異なり、トロポニンIは、心筋細胞壊死及び心血管リスクの十分に確立されたマーカーである。
CVD9リスクを、各被験者について算出し、四分位数に分割し、得られた5年の無イベント生存率極性を図11に示す。CVD9に関するQ4/Q1ハザード比は、ディスカバリーセットでは8.2であり、バリデーションセットでは6.0であり、フラミンガム二次リスクスコア(これらの母集団で使用するために再校正された)については、Q4/Q1ハザード比は、ディスカバリーコホートでは2.8であり、バリデーションコホートでは2.3であった。
本研究において、我々は、これまでに行われた最大級のプロテオミクス解析におけるバイオマーカーディスカバリーを用いることによって、特に今後短期間に、心血管アウトカムの予測を改善しようとした。我々は、修正アプタマー技術を用いて、安定CHDを有する938人の患者のディスカバリーコホートにおいて1130種の血漿タンパク質を分析し、971人の患者の独立コホートにおける調査結果を検証した。ディスカバリーコホートにおいては、117種のタンパク質が、全体構成から25%超のハザード比で、複合心血管エンドポイントの予後予測因子であることを見出した(表14)。これらから、9種のタンパク質からなる多変量モデル(CVD9)で、その性能が、文献に記載された(例えば、Eagle et al.,Circulation.2010;121:1447−1454;D’Agostino et al.,Am Heart J.2000;139:272−281;及びPearson et al.,Circulation.2003;107:499−511を参照)従来のリスク因子または血液バイオマーカーのものよりも優れており、候補ベースのアプローチと比べて広範囲にわたるプロテオミクスの潜在的有効性を示すものを構築した。個々のバイオマーカータンパク質及びCVD9モデルは、典型的な実際の臨床現場で一貫する血液サンプルの低品質にもかかわらず、バリデーションコホートにおいて十分な再現性を有した。
3つのコックスの比例ハザードモデルを生成し、比較した。
● GDF11:GDF11タンパク質を有する単変量タンパク質モデル
● FSTL3:ホリスタチン関連タンパク質3を有する単変量タンパク質モデル(FSTL3)
● GDF11.FSTL3:GDF11とFSTL3との組み合わせのタンパク質モデル
GDF11、FSTL3、及びGDF11.FSTL3のコックスモデルを、CHF及び死亡サンプル、ならびに血栓形成イベントサンプルに別々にフィッティングさせ、モデルが各CVイベントタイプに対してどのように性能を発揮するかを決定した。モデルの線形予測器のQ4/Q1ハザード比、4年以内の統合AUC(C統計量)、及び4年のリスク確率のNRIを算出した。リスク確率の算出については、カプラン・マイヤー推定量をベースラインハザードとして用いた。
GDF11と2種の他のタンパク質、GASP1(WDIKKN2、SwssProt Q8TEU8)及びGASP2(WFIKKN1、SwissProt Q96D09)との組み合わせも試験した。
・ GDF11とGDF11.WFIKKN1との間の比較
## 逸脱度表の分析
## コックスモデル: 目的変数はsである
## モデル 1: 〜 GDF11.2765.4.3
## モデル2: 〜 GDF11.2765.4.3 + WFIKKN1.3191.50.2
## loglik Chisq Df P(>|Chi|)
## 1 −2938
## 2 −2937 0.77 1 0.38
・ GDF11とGDF11.WFIKKN2との間の比較
##逸脱度表の分析
## コックスモデル: 目的変数はsである
## モデル 1: 〜 GDF11.2765.4.3
## モデル 2: 〜 GDF11.2765.4.3 + WFIKKN2.3235.50.2
## loglik Chisq Df P(>|Chi|)
## 1 −2938
## 2 −2929 17.4 1 3.1e−05 ***
## −−−
## Signif. codes: 0 ‘***’ 0.001 ‘**’ 0.01 ‘*’ 0.05 ‘.’ 0.1 ‘ ’ 1
・ GDF11とGDF11.WFIKKN1.WFIKKN2との間の比較
##逸脱度表の分析
## コックスモデル: 目的変数はsである## Model 1: 〜 GDF11.2765.4.3
## モデル 2: 〜 GDF11.2765.4.3 + WFIKKN1.3191.50.2 + WFIKKN2.3235.50.2
## loglik Chisq Df P(>|Chi|)
## 1 −2938
## 2 −2929 17.6 2 0.00015 ***
## −−−
## Signif. codes: 0 ‘***’ 0.001 ‘**’ 0.01 ‘*’ 0.05 ‘.’ 0.1 ‘ ’ 1
・ GDF11とGDF11.WFIKKN1との間NRI
## −−−−− GDF11 vs GDF11.WFIKKN1 −−−−−
## 推定値 下限値 上限値
## NRI 0.05855 −0.08109 0.20126
## NRI+ 0.09245 −0.02881 0.20405
## NRI− −0.03391 −0.11142 0.04671
## Pr(アップ|ケース) 0.54627 0.48586 0.60175
## Pr(ダウン|ケース) 0.45382 0.39769 0.51467
## Pr(ダウン|Ctrl) 0.48303 0.44431 0.52336
## Pr(アップ|Ctrl) 0.51694 0.47665 0.55573
・ GDF11とGDF11.WFIKKN2との間のNRI
## −−−−− GDF11 vs GDF11.WFIKKN2 −−−−−
## 推定値 下限値 上限値
## NRI 0.16315 0.02639 0.3063
## NRI+ 0.04422 −0.07236 0.1727
## NRI− 0.11892 0.04351 0.1919
## Pr(アップ|ケース) 0.52206 0.46394 0.5861
## Pr(ダウン|ケース) 0.47784 0.41338 0.5363
## Pr(ダウン|Ctrl) 0.55948 0.52176 0.5960
## Pr(アップ|Ctrl) 0.44056 0.40405 0.4783
・ GDF11とGDF11.WFIKKN1.WFIKKN2との間のNRI
## −−−−− GDF11 vs GDF11.WFIKKN1.WFIKKN2 −−−−−
## 推定値 下限値 上限値
## NRI 0.13460 −0.01276 0.2759
## NRI+ 0.02732 −0.09310 0.1643
## NRI− 0.10728 0.02863 0.1758
## Pr(アップ|ケース) 0.51364 0.45354 0.5820
## Pr(ダウン|ケース) 0.48632 0.41779 0.5467
## Pr(ダウン|Ctrl) 0.55365 0.51428 0.5879
## Pr(アップ|Ctrl) 0.44637 0.41211 0.4857
・ GDF11
## −−−−− −−−−−
## C統計量 下限値.95 上限値.95
## 1 0.586 0.5579 0.6143
・ GDF11.WFIKKN1
## −−−−− −−−−−
## C統計量 下限値.95 上限値.95
## 1 0.5849 0.5572 0.6133
・ GDF11.WFIKKN2
## −−−−− −−−−−
## C統計量 下限値.95 上限値.95
## 1 0.5994 0.5717 0.6305
・ GDF11.WFIKKN1.WFIKKN2
## −−−−− −−−−−
## C統計量 下限値.95 上限値.95
## 1 0.5988 0.5712 0.63
・ GDF11
## コール:
## coxph(式= f, データ = x, x = T)
##
## n= 938, イベントの数= 465
##
## coef exp(coef) se(coef) z Pr(>|z|)
## GDF11.2765.4.3 −0.3325 0.7171 0.0578 −5.75 8.7e−09 ***
## −−−
## Signif. codes: 0 ‘***’ 0.001 ‘**’ 0.01 ‘*’ 0.05 ‘.’ 0.1 ‘ ’ 1
##
## exp(coef) exp(−coef) 下限値 .95 上限値.95
## GDF11.2765.4.3 0.717 1.39 0.64 0.803
##
## 一致度= 0.602 (se = 0.014 )
## Rスクエア= 0.037 (可能な最大値= 0.998 )
## 尤度比検定= 35.6 on 1 df, p=2.42e−09
## ワルド検定 = 33.1 on 1 df, p=8.75e−09
## スコア(ログランク) 検定 = 26.6 on 1 df, p=2.53e−07
・ GDF11.WFIKKN1
## コール:
## coxph(式 = f, データ = x, x = T)
##
## n= 938, イベントの数= 465
##
## coef exp(coef) se(coef) z Pr(>|z|)
## GDF11.2765.4.3 −0.3206 0.7257 0.0590 −5.43 5.6e−08 ***
## WFIKKN1.3191.50.2 −0.0409 0.9599 0.0466 −0.88 0.38
## −−−
## Signif. codes: 0 ‘***’ 0.001 ‘**’ 0.01 ‘*’ 0.05 ‘.’ 0.1 ‘ ’ 1
##
## exp(coef) exp(−coef) 下限値.95 上限値 .95
## GDF11.2765.4.3 0.726 1.38 0.646 0.815
## WFIKKN1.3191.50.2 0.960 1.04 0.876 1.052
##
## 一致度= 0.601 (se = 0.014 )
## Rスクエア= 0.038 (可能な最大値= 0.998 )
## 尤度比検定= 36.4 on 2 df, p=1.26e−08
## ワルド検定 = 34.3 on 2 df, p=3.55e−08
## スコア(ログランク) 検定= 28.8 on 2 df, p=5.65e−07
・ GDF11.WFIKKN2
## コール:
## coxph(式 = f, データ= x, x = T)
##
## n= 938, イベントの数= 465
##
## coef exp(coef) se(coef) z Pr(>|z|)
## GDF11.2765.4.3 −0.3369 0.7140 0.0575 −5.86 4.6e−09 ***
## WFIKKN2.3235.50.2 0.2014 1.2232 0.0484 4.16 3.2e−05 ***
## −−−
## Signif. codes: 0 ‘***’ 0.001 ‘**’ 0.01 ‘*’ 0.05 ‘.’ 0.1 ‘ ’ 1
##
## exp(coef) exp(−coef) 下限値 .95 上限値 .95
## GDF11.2765.4.3 0.714 1.401 0.638 0.799
## WFIKKN2.3235.50.2 1.223 0.818 1.112 1.345
##
## 一致度= 0.609 (se = 0.014 )
## Rスクエア= 0.055 (可能な最大値= 0.998 )
## 尤度比検定= 53 on 2 df, p=3.18e−12
## ワルド検定 = 50.7 on 2 df, p=9.63e−12
## スコア (ログランク) 検定 = 42.1 on 2 df, p=7.26e−10
・ GDF11.WFIKKN1.WFIKKN2
## コール:
## coxph(式 = f, データ = x, x = T)
##
## n= 938, イベントの数= 465
##
## coef exp(coef) se(coef) z Pr(>|z|)
## GDF11.2765.4.3 −0.3294 0.7193 0.0589 −5.60 2.2e−08 ***
## WFIKKN1.3191.50.2 −0.0256 0.9747 0.0466 −0.55 0.58
## WFIKKN2.3235.50.2 0.1989 1.2201 0.0486 4.10 4.2e−05 ***
## −−−
## Signif. codes: 0 ‘***’ 0.001 ‘**’ 0.01 ‘*’ 0.05 ‘.’ 0.1 ‘ ’ 1
##
## exp(coef) exp(−coef) 下限値 .95 上限値 .95
## GDF11.2765.4.3 0.719 1.39 0.641 0.807
## WFIKKN1.3191.50.2 0.975 1.03 0.890 1.068
## WFIKKN2.3235.50.2 1.220 0.82 1.109 1.342
##
## 一致度= 0.609 (se = 0.014 )
## Rスクエア= 0.055 (可能な最大値= 0.998 )
## 尤度比検定= 53.2 on 3 df, p=1.62e−11
## ワルド検定 = 51.4 on 3 df, p=4.1e−11
## スコア (ログランク) 検定 = 43.7 on 3 df, p=1.73e−09
Claims (44)
- 心血管(CV)イベントのリスクに関して被験者をスクリーニングする方法であって、
(a)MMP12、アンジオポイエチン−2、補体C7、心臓トロポニンI、アンジオポイエチン関連タンパク質4、CCL18/PARC、アルファ−1−抗キモトリプシン複合体、GDF11、及びアルファ−2−抗プラスミンから選択されるN種のバイオマーカーを含むバイオマーカーパネルを形成することであって、Nが、2〜9の整数である、前記形成することと、
(b)前記被験者からのサンプル中の前記パネルの前記N種のバイオマーカーのレベルを検出することと、を含む、前記方法。 - 被験者がCVイベントを有する可能性を予測する方法であって、
(a)MMP12、アンジオポイエチン−2、補体C7、心臓トロポニンI、アンジオポイエチン関連タンパク質4、CCL18/PARC、アルファ−1−抗キモトリプシン複合体、GDF11、及びアルファ−2−抗プラスミンから選択されるN種のバイオマーカーを含むバイオマーカーパネルを形成することであって、Nが、2〜9の整数である、前記形成することと、
(b)前記被験者からのサンプル中の前記パネルの前記N種のバイオマーカーの前記レベルを検出することと、を含む、前記方法。 - 心血管(CV)イベントのリスクに関して被験者をスクリーニングする方法であって、前記被験者のサンプル中の、MMP12、アンジオポイエチン−2、補体C7、心臓トロポニンI、アンジオポイエチン関連タンパク質4、CCL18/PARC、アルファ−1−抗キモトリプシン複合体、GDF11、及びアルファ−2−抗プラスミンから選択される少なくとも5種の、少なくとも6種の、少なくとも7種の、少なくとも8種の、または全9種のバイオマーカーのレベルを検出することを含む、前記方法。
- 被験者がCVイベントを有する可能性を予測する方法であって、前記被験者のサンプル中の、MMP12、アンジオポイエチン−2、補体C7、心臓トロポニンI、アンジオポイエチン関連タンパク質4、CCL18/PARC、アルファ−1−抗キモトリプシン複合体、GDF11、及びアルファ−2−抗プラスミンから選択される少なくとも5種の、少なくとも6種の、少なくとも7種の、少なくとも8種の、または全9種のバイオマーカーのレベルを検出することを含む、前記方法。
- 心血管(CV)イベントのリスクに関して被験者をスクリーニングする方法であって、前記被験者のサンプル中の、GDF11及びFSTL3のレベルを検出することを含む、前記方法。
- 被験者がCVイベントを有する可能性を予測する方法であって、前記被験者のサンプル中の、GDF11及びFSTL3のレベルを検出することを含む、前記方法。
- 前記被験者が4年以内にCVイベントを有する前記可能性が、MMP12、アンジオポイエチン−2、補体C7、心臓トロポニンI、アンジオポイエチン関連タンパク質4、CCL18/PARC、及びアルファ−1−抗キモトリプシン複合体の前記レベルから選択される少なくとも5種、少なくとも6種、または全7種のバイオマーカーのレベルが、対応のタンパク質の対照レベルよりも高い場合、かつGDF11及びアルファ2−抗プラスミンから選択される少なくとも1種のバイオマーカーまたは両方のバイオマーカーの前記レベルが、前記対応のタンパク質の対照レベルよりも低い場合に高い、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験者が4年以内にCVイベントを有する前記可能性が、GDF11の前記レベルが、GDF11の対照レベルよりも低い場合及び/またはFSTL3の前記レベルが、FSTL3の対照レベルよりも高い場合に高い、請求項5または6に記載の方法。
- 前記CVイベントが、血栓形成イベントである、請求項5、6、及び8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記血栓形成イベントが、心筋梗塞、卒中、及び一過性虚血発作から選択される、請求項9に記載の方法。
- 前記方法が、MMP12の前記レベルを検出することを含む、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、アンジオポイエチン−2の前記レベルを検出することを含む、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、補体C7の前記レベルを検出することを含む、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、心臓トロポニンIの前記レベルを検出することを含む、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、アンジオポイエチン関連タンパク質4の前記レベルを検出することを含む、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、CCL18/PARCの前記レベルを検出することを含む、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、アルファ−1−抗キモトリプシン複合体の前記レベルを検出することを含む、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、GDF11の前記レベルを検出することを含む、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、アルファ−2−抗プラスミンの前記レベルを検出することを含む、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、MMP12、アンジオポイエチン−2、補体C7、心臓トロポニンI、アンジオポイエチン関連タンパク質4、CCL18/PARC、アルファ−1−抗キモトリプシン複合体、GDF11及びアルファ−2−抗プラスミンの前記レベルを検出することを含む、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記被験者が、冠動脈疾患を有する、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記被験者が、CVイベントの病歴を有さない、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記被験者が、高い米国心臓病学会(American College of Cardiology)(ACC)リスクスコアを有する、請求項22に記載の方法。
- 前記被験者が、中間のACCリスクスコアを有する、請求項22に記載の方法。
- 前記被験者が、低いACCリスクスコアを有する、請求項22に記載の方法。
- 前記被験者が、少なくとも1つのCVイベントを有したことがある、請求項1〜21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記CVイベントが、心筋梗塞、卒中、うっ血性心不全、一過性虚血発作、及び死亡から選択される、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記サンプルが、血液サンプル、血清サンプル、血漿サンプル、及び尿サンプルから選択される、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記サンプルが、血漿サンプルである、請求項28に記載の方法。
- 前記方法が、インビトロで行われる、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 各バイオマーカーが、タンパク質バイオマーカーである、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、前記被験者からの前記サンプルのバイオマーカーをバイオマーカー捕獲試薬のセットと接触させることを含み、前記バイオマーカー捕獲試薬のセットの各バイオマーカー捕獲試薬が、検出される異なるバイオマーカーに特異的に結合する、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 各バイオマーカー捕獲試薬が、抗体またはアプタマーである、請求項32に記載の方法。
- 各バイオマーカー捕獲試薬が、アプタマーである、請求項33に記載の方法。
- 少なくとも1種のアプタマーが、遅い解離速度のアプタマーである、請求項34に記載の方法。
- 少なくとも1種の遅い解離速度のアプタマーが、少なくとも1種、少なくとも2種、少なくとも3種、少なくとも4種、少なくとも5種、少なくとも6種、少なくとも7種、少なくとも8種、少なくとも9種、少なくとも10種の、修飾を有するヌクレオチドを含む、請求項35に記載の方法。
- 各遅い解離速度のアプタマーが、その標的タンパク質に、≧30分、≧60分、≧90分、≧120分、≧150分、≧180分、≧210分、または≧240分の解離速度(t1/2)で結合する、請求項35または36に記載の方法。
- CVイベントの前記可能性が、前記バイオマーカーのレベルと、
r)心筋梗塞の既往、血管造影で1本またはそれよりも多くの冠血管で50%を超える狭窄の証拠、トレッドミルまたは心臓核試験による運動誘発性虚血、または冠血行再建の既往からなる群から選択される心血管系リスク因子の存在に相当する情報、
s)前記個体の身体的な記述子に相当する情報、
t)前記個体の体重変化に相当する情報、
u)前記個体の民族性に相当する情報、
v)前記個体の性別に相当する情報、
w)前記個体の喫煙歴に相当する情報、
x)前記個体のアルコール摂取歴に相当する情報、
y)前記個体の職業歴に相当する情報、
z)前記個体の心血管疾患またはその他の循環系状態の家族歴に相当する情報、
aa)前記個体または前記個体の家族におけるより高い心血管疾患リスクと相関する少なくとも1種の遺伝子マーカーの前記個体における存在または非存在に相当する情報、
bb)前記個体の臨床症状に相当する情報、
cc)その他の実験室試験に相当する情報、
dd)前記個体の遺伝子発現値に相当する情報、
ee)飽和脂肪が多く、高塩、高コレステロール濃度の食事などの既知の心血管系リスク因子の前記個体における消費に相当する情報、
ff)心電図、心エコー検査、頚動脈内膜中膜厚の超音波診断、血流依存性血管拡張反応検査、脈波伝播速度、足関節上腕血圧比、ストレス心エコー検査、心筋血流イメージング、CTによる冠動脈カルシウム検査、高分解能CT血管撮影法、MRIイメージング、及びその他のイメージング様式からなる群から選択される技術によって得られる前記個体のイメージング結果に相当する情報、
gg)前記個体の薬物療法に関する情報、及び
hh)前記個体の腎機能に関する情報から選択される追加の生物医学的情報の少なくとも1つの項目と、に基づく、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。 - 前記方法が、医療保険料または生命保険料を決定する目的に、CVイベントの前記可能性を決定することを含む、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、医療保険または生命保険の補償範囲または保険料を決定することをさらに含む、請求項39に記載の方法。
- 前記方法が、医療資源の利用を予測及び/または管理するために、前記方法から得られた情報を用いることをさらに含む、請求項1〜38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、医療行為、病院、または企業を取得または購入するための決定を下すことを可能にするために、前記方法から得られた情報を使用することをさらに含む、請求項1〜38のいずれか1項に記載の方法。
- コンピュータにより実施される心血管(CV)イベントのリスクを評価する方法であって、
コンピュータで被験者に関するバイオマーカー情報を検索することであって、前記バイオマーカー情報が、前記被験者からのサンプル中の、MMP12、アンジオポイエチン−2、補体C7、心臓トロポニンI、アンジオポイエチン関連タンパク質4、CCL18/PARC、アルファ−1−抗キモトリプシン複合体、GDF11、及びアルファ−2−抗プラスミンから選択される少なくとも5種、少なくとも6種、少なくとも7種、少なくとも8種、または全9種のレベルを含む、前記検索することと、
前記バイオマーカー値のそれぞれの分類を前記コンピュータで実行することと、
複数の分類に基づいて、前記個体に関するCVイベントについてのリスクの前記評価の結果を表示することと、を含む、前記方法。 - CVイベントのリスクの前記評価の前記結果を表示することが、コンピュータディスプレイ上に前記結果を表示することを含む、請求項43に記載の方法。
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