JP2013513387A - 循環器疾患の診断と分類のためのバイオマーカーアッセイ - Google Patents
循環器疾患の診断と分類のためのバイオマーカーアッセイ Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013513387A JP2013513387A JP2012543298A JP2012543298A JP2013513387A JP 2013513387 A JP2013513387 A JP 2013513387A JP 2012543298 A JP2012543298 A JP 2012543298A JP 2012543298 A JP2012543298 A JP 2012543298A JP 2013513387 A JP2013513387 A JP 2013513387A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- classification
- mir
- data
- analysis
- protein
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B20/00—ICT specially adapted for functional genomics or proteomics, e.g. genotype-phenotype associations
- G16B20/20—Allele or variant detection, e.g. single nucleotide polymorphism [SNP] detection
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B40/00—ICT specially adapted for biostatistics; ICT specially adapted for bioinformatics-related machine learning or data mining, e.g. knowledge discovery or pattern finding
- G16B40/30—Unsupervised data analysis
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
- G16H50/20—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for computer-aided diagnosis, e.g. based on medical expert systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/112—Disease subtyping, staging or classification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/118—Prognosis of disease development
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/178—Oligonucleotides characterized by their use miRNA, siRNA or ncRNA
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2570/00—Omics, e.g. proteomics, glycomics or lipidomics; Methods of analysis focusing on the entire complement of classes of biological molecules or subsets thereof, i.e. focusing on proteomes, glycomes or lipidomes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/32—Cardiovascular disorders
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/50—Determining the risk of developing a disease
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/60—Complex ways of combining multiple protein biomarkers for diagnosis
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B20/00—ICT specially adapted for functional genomics or proteomics, e.g. genotype-phenotype associations
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B40/00—ICT specially adapted for biostatistics; ICT specially adapted for bioinformatics-related machine learning or data mining, e.g. knowledge discovery or pattern finding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Data Mining & Analysis (AREA)
- Pathology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Databases & Information Systems (AREA)
- Evolutionary Biology (AREA)
- Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
- Theoretical Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Primary Health Care (AREA)
- Bioethics (AREA)
- Computer Vision & Pattern Recognition (AREA)
- Software Systems (AREA)
- Artificial Intelligence (AREA)
- Evolutionary Computation (AREA)
- Cell Biology (AREA)
Abstract
【選択図】なし
Description
この出願では、2009年12月9日に出願された、米国仮特許出願第61/285,121号を基礎に優先権を主張しており、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
1.初期化
(a)1=1,2,・・・、Nを計算。
(c)j=1、2、...Jmに対して計算する。
ツリー(事例、クラス、属性)。
ルートノード(root node)を作成する。
すべての事例で、同じクラス値を使用している場合は、ルートにこのラベルを与える。
でなければ、属性が空の場合は、最も一般的な値に基づいてルートにラベルを付ける。
でなければ、開始する。
各属性の情報利得を計算する。
最高情報利得を持つ属性Aを選択し、このルートの属性を作る。
この属性の各々の値vのために
A=vに対応して、ルートの下に新しい枝(ブランチ)を追加する。
事例(v)は、A=vの事例とする。
事例(v)が空の場合、新しい枝に、複数の事例の中で最も一般的な値で標識されたリーフノードを作る。
でなければ、この新しい枝は、ツリー(事例(v)、クラス、属性{A})によって作成されたツリーとする。
終了。
「i」は、ある特定の属性値である。「pi」は、分類が正(ポジティブ)(例えば、アテローム性動脈硬化症)である、属性Aの事例数である。「ni」は、分類が負(ネガティブ)(例えば、健康)である、属性Aの事例の数である。
x1mx2mx3mx4mx5mx6mx7mx8mx9mx10m
ここで、ximは、被検体mのi番目のマーカーの発現レベルである。トレーニングセットにmの生物が存在する場合、iマーカーの選択は、mのベクトルを定義する。本明細書に開示される方法は、ベクトルで使用するすべての単一マーカーの発現値はすべての単一ベクトルmで表されることを必要としないことに注意されたい。言い換えれば、i番目のマーカーのいずれかが見つからない被検体(対象)からのデータでも、まだクラスタリングに使用することができる。このような場合には、ミスしている発現値が、「ゼロ」または他の基準化された値が割り当てられている。いくつかの実施形態では、クラスタリングの前に、発現値の式の値がゼロと、単位分散の平均値を持つように基準化されている。
d(r)=||x(r)−x(0)||
2.m=1からM、に対して:
(a)分析プロセスGm(x)を、重みwiを使用するトレーニングセットへ適合
(b)計算
(d)wiをセット ⇔ wiexp[αmI(yi≠Gm(Xi))],i=1,2,・・・・,N3.アウトプット
1.観察加重wi=1/N、i=1,2,...,Nを初期化
2.m=1〜M、に対して:
(a)分析プロセスGm(x)を、重みwiを使用するトレーニング・セットへ適合
(b)計算
(d)wiをセット:wiexp[αmI(yi≠Gm(Xi))],i=1,2,・・・・,N
3.アウトプット
表1(表1−1〜表1−15)
表2(表2−1〜表2−5)
本明細書中で使用される用語は、特記のない限り、以下に記載するように定義されている。
プールされたサンプル中のmiRNA解析
本研究で利用されたプーリングアプローチ(pooling approach)は、a)血清中のmiRNAを識別するためにExiqon社のLocked Nucleic Acid(LNA(商標))技術の能力を調査すること、及び、b)テストのために貴重な保管臨床サンプルから最小量を利用することという、2つの目標を達成した。
表3(表3−1〜表3−2)
1)モデル選択のためのBICでの、ロジスティック回帰を使用して、またはトレーニングセットでの入れ子式の交差検定(nested cross−validation)を介して、ペナルティ関数を推定するペナルティロジスティック回帰を使用して、データのサブセットにモデルをフィットさせる。
2)K分割交差検定ために、モデルを、サンプルのK−1グループにフィットさせる。
3)リーブ・ワン・アウト・交差検定(leave−one−out cross validation)のために、M−1サンプル(ここでは、M=50)にフィットさせる。
4)フィットモデルを使用して、抜き出しサンプル(left−out samples)のスコアを予測する(交差検定のためのグループKと、リーブ・ワン・アウト・交差検定(leave−one−out cross validation)のための、1つの抜き出しサンプル(single left−out sample))。
5)すべてのスコアがすべてのサンプルに対して予測された後、分類問題のためにAUCを計算する。
6)AUCの変動を評価するために、ステップをN回(1から3)繰り返す。
表4(表4−1〜表4−2)
表5(表5−1〜表5−2)
個々のサンプル中のmiRNAの評価
フォローアップの実験は、実施例1に記載のEXIQON LNA(登録商標)を使用して、個々の血清サンプル中のmiRNAの検出と成績(26症例、26コントロール)の評価に集中した。合計90の miRNA(表6を参照)が、スクリーニングされ、それには、プールされたサンプルでスクリーニングされたmiRNAを含んでいた。この90 miRNAのターゲットのうち44は、個々の血清サンプルで検出された。プールされたサンプルで検出された24の miRNAは、個々のサンプルでも検出され、さらに追加的に、20のmiRNAが、個々のサンプルで検出された。5のmiRNAは、データの正規化のために使用され、分析対象から除外された。
表6(表6−1〜表6−4)
**実施例2の一部として評価
タンパク質バイオマーカーの分析
(実施例1、2で使用されたマーシュフィールド・コホート(Marshfield cohort)からの)タンパク質のデータのみを含むモデルが、開発された。総計47のユニークなタンパク質バイオマーカー(表9)が分析された。血清サンプルは、回収され、−80℃で凍結保存され、その後、使用直前に解凍された。各サンプルは、2つの異なる検出技術:ルミネックス社(Luminex)(Austin,TX)のxMAP(登録商標)技術と、メソスケールディスカバリ社(Meso Scale Discovery)(MSD,Gaithersburg,MD)のMULTI−SPOT(登録商標)技術と、を使用して、分析された。
表10(表10−1〜表10−2)
miRNAとタンパク質バイオマーカーの複合解析
(実施例1、2からの)タンパク質データとmiRNAのデータの両方を含むモデルが、開発された。(実施例3からの)47のバイオマーカー全体のタンパク質データは、ルミネックス(Luminex Corp, Austin, TX)システムと、メソスケールディスカバリー(Meso Scale Discovery、MSD)システムの、2つの異なる検出技術を用いて得られた。タンパク質とmiRNAのデータを組み合わせたため、候補説明的変数(candidate explanatory variables)の数がサンプルの数を超えている。このような状況では、非ペナルティーメソッドの使用は適切ではないため、前述の事前検証済みスコア(prevalidated score)の計算にLOOVまたはK−分割交差検定(k−fold cross−validation)でペナルティ付きロジスティック回帰を用いて、モデルが構築され、パフォーマンスが評価された。図5は、miRNAとタンパク質の両方に基づいたモデルのためのAUC分布を提供する。AUCは、miRNAのみに対して得られたものと統計的に同等であるが、2つのmiRNAは一貫してモデルで選択されていた(表15を参照)。図6は、miRNAとタンパク質の相関の分布を示し、一方、図7は、miRNAの分布を示す。図6の2つの垂直線は、タンパク質とmiRNA間の最大と最小の相関関係を表している。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まなければ、これらの相関関係は現在調査されていない調節作用に対応することができる。これら2つの図を比較すると、タンパク質は、このデータ・セット内の正の相関の高い数値を生成することを示している。
miRNAバイオマーカーを用いた生存
本研究では、miRNAのレベルは、時間の経過とともに発生するあるイベント(ここではMl)のリスクを説明している。112の候補miRNAマーカーの、単変量、多変量分類および生存分析を行った。分類結果は、実施例2、3に記載の手法に基づいて得られた。生存解析はCox比例ハザード回帰手法を用いて行った。後の分析のための応答変数は、時間を含み、それは、あるイベントが発生した時間、または、研究の終了までの時間、および、時間があるイベントまたは研究の終了(打ち切り)に関連しているかどうかを示す指標、である。実施例2に記載の52サンプルについて、事象の時間またはフォローアップの終了時間が知られていた。研究の終了前にあるイベントを起こした26例については、ある事象のインジケータ変数は1に設定され、研究の期間内にある事象が起きなかった26例については、インジケータ変数は0に設定された。分析に含まれる説明変数は以下の通りで、: a)タンパク質レベル単独、 b)miRNAレベル単独、および、 c)miRNAレベル、タンパク質レベルのいずれか又は両方。モデルフィッティング(Model fitting)は、Cox比例ハザードモデルのペナルティ付きバージョンとペナルティ無し(unpenalized)バージョンの両方を使用して行われた。 モデルのペナルティ付きバージョンが適用される時は必ず、L1−ペナルティ(ラッソ(Lasso))を用いた。各モデルの変数選択(variable selection)は、実施例1に記載したものと同じアプローチを使用して行った。すなわち、 a)モデルの、ペナルティ無し(unpenalized)バージョンのための前進選択(forward selection)でのベイズ情報量規準(the Bayesian information criterion)を使用して、及び、 b)ペナルティ付きアプローチのための最適なペナルティの選択に基づいた交差検定(cross−validation)を使用して。客観的な方法でこれらのモデルの性能を評価するために、実施例1に記載のものと同様の方法で得られた事前検証済みスコア(prevalidated score)の計算が採用された。
表16(表16−1〜表16−2)
拡張されたmiRNAスクリーニング
miRNAバイオマーカーの、症例(case)対コントロールを区別するための能力を調べるために、現在miRBASE13に更新されている、Exiqonの水銀LNA(登録商標)ユニバーサルRTマイクロRNA PCRアレイ技術プラットフォームを使用して、以前に、実施例2の52の血清サンプルから得たRNA抽出物を、表1に示す720のmiRNA標的配列の存在に関してスクリーニングした。
タンパク質バイオマーカーベースの心血管リスクスコア
PMRP(Personalized Medicine,2(1):49−79(2005)).からの1123人のサンプルによって、心血管リスクスコアの開発がなされた。セットは、症例コホート・デザイン(a case−cohort design)に基づいて選択された。ベースラインの採血の時に40−80歳であった場合、および、事象MIを有した、または5年フォローアップの間に不安定狭心症(UA)のために入院した場合は、PMRPコホートからの被験者は、「症例」(cases)とみなした。合計で、385人の症例(初期Mlの164例、およびUAの221例)と838人のコントロールであった。利用可能なデータは、個々で測定された59(47のユニークな)のタンパク質バイオマーカー、および107の臨床的特徴であって、人口統計(年齢、性別、人種、糖尿病の状態、M1の家族歴、喫煙など)と、実験室での測定(総コレステロール、HDL、LDLなど)や薬の使用(スタチン、降圧薬、血糖降下薬など)を、含んでいた。
各バイオマーカーと患者の転帰との関連付けは、Cox比例ハザード回帰と、Heagertyら(Survival Model Predictive Accuracy and ROC Curves Biometrics,61:92−105(2005))のKaplan−Meier法を使用した曲線(AUC)での時間依存的領域と、を使用して評価された。共通のスケール上で異なる濃度範囲のすべてのタンパク質バイオマーカーに亘ってハザード比(hazard ratio、HR)を提示するために、すべての被験者の値は、データをログ変換後コントロールの標準偏差で割ったコントロールの濃度の平均値を差し引くことにより、正規化された。ハザード比は、このように1つの標準偏差単位ごとに、表現された。図9は、リスクの多変量モデルを開発するための候補として使用された35のバイオマーカーの、未調整のハザード比と標準誤差を示す。22のバイオマーカーは、統計的に有意なHRを有する。
予後スコアの開発は、タンパク質バイオマーカーと同様、TRFs(従来型危険因子)を含めることを基礎としていた。年齢、性別、糖尿病、および家族歴の心血管イベントとの関連性が既知であったならば、これら4つのパラメータは、モデルに含まれた。これら4つのパラメータを含めることは、沢山のフォワードマーカー選択アルゴリズム(forward marker selection algorithms)を実行することによって確認された。すべてのアルゴリズムは、最終的な多変量アルゴリズムで4つの変数を選択した。最適なモデルサイズの決定は、以下の基準の使用に基づいてなされた。(a)赤池情報量基準(Akaike information criterion)、(b)ベイズ情報量基準(Bayesian information criterion)、(c)ドロップ・イン−逸脱基準(Drop−in−deviance criterion)、である。最初の2つは、インサンプルエラー推定法(in−sample error estimators)で知られており、3番目は、適合度(goodness−of−fit.)を推定する交差検証ループ(cross−validation loop)を利用している。3つのすべてのケースでは、モデルサイズは、最良のデータに適合し、過学習を回避するモデルに対して選ばれた。モデル選択のための特徴的なドロップイン・逸脱曲線(drop−in−deviance curve)(量の絶対値のプロット)を図12に示す。モデルのサイズは、曲線の最大値が同定され、その後、最大値の下に1標準誤差ポイントからラインを引く、1標準誤差ルール(1 standard error rule)の使用に基づいて選択された。タンパク質バイオマーカーの最適な数は、対応する平均絶対逸脱値が前述のラインを超える最小数として選ばれた。その数は7つのタンパク質バイオマーカーと一致し、すなわち、最適なリスクスコアは、それ故、4つのTRFsと7つのタンパク質バイオマーカーから構成されていた(図12)。すべての3つの方法は、モデル内のバイオマーカーの最適な数として5〜7のマーカーを選択した。バイオマーカーのより小さなセットは、常により大きなセットのサブセットであった。表21は、年齢、性別、糖尿病、およびMlの家族歴が、モデル内に入れ込まれた後に、選択されたバイオマーカーの度数とランキングを示している。これらのカウントとランキングは、交差検定プロセスの間に構築された別のモデルから得られた。1つのモデルは、すべてのトレーニング集団(training fold)のために構築され、そのサイズは、前述のモデル選択法の1つによって選択される。交差検定プロセスは、順番に平均的に各被験者のメンバーシップの割り当てによって導入された変動にわたって繰り返された。
タンパク質モデルと他の標準的な予測モデルとの比較
心血管イベント(すなわち、MlまたはUA)の予測リスクの開示モデルのトランスポータビリティは、45−84歳の米国の集団から選択された第2の多民族コホートで評価した(アテローム性動脈硬化症コホートの多民族的研究)[Bild DE,Bluemke DA,Burke GL,Detrano R,Diez Roux AV,Folsom AR,Greenland P,Jacob DR,Jr.,Kronmal R,Liu K,Nelson JC,O’Leary D,Saad MF,Shea S,Szklo M,Tracy RP.アテローム性動脈硬化症の多民族的研究:目的とデザインAm J Epidemiol.2002;156(9):871−881]。
第2集団への開示モデルのトランスポータビリティ(transportability)
複数の集団間の予後モデルのトランスポータビリティの問題は、予測モデルの有用性のための究極のテストを提供する。モデルの統計的および臨床的妥当性は、モデルのトランスポータビリティの、等しく重要な側面である。1)内部検証、2)時間的検証、3)外部検証の、3段階の検証アプローチが、新しいテストのために提案されている。モデリング手法を検証するために、事前検証のアプローチ(交差検定フォーム)を使用した第1ステップの完了は、上述した。第2ステップは、同じ集団や臨床センターからの異なる患者セットでのアルゴリズムテストをする必要がある。マーシュフィールド・スタディと現在の時間との間の、最後のイベントが起きた時間が、単に短い期間(2年程度)であるなら、後発イベントの数は、同じ集団内の検証のためには小さすぎであった。したがって、外部検証ステップは、本開示のタンパク質モデルのトランスポータビリティのデモンストレーションとして設定された、MESAサンプルに、本開示のタンパク質モデルをテストすることによって実施された。
ハイブリッド・バイオマーカー予後/診断モデル
タンパク質バイオマーカー/TRFに加えて、miRNAは、血液などの人間の体液で測定でき、ある被験者の将来の心血管イベントを予測するために使用することができる。
Claims (37)
- ヒトの心臓血管の健康を評価するための方法であって、
a)ヒトから生物学的サンプルを得ること、
b)前記生物学的サンプル中の、表20に記載のmiRNAの中から選択される少なくとも2つのmiRNAマーカーのレベルを決定すること、
c)各miRNAマーカーのレベルを有するデータセットを得ること、
d)前記生物学的サンプルを分類するために前記データを使用する分析・分類プロセスに、前記データを入力することであって、ここで、分類は、アテローム性動脈硬化心血管疾患の分類、健康の分類、薬剤曝露の分類、薬剤曝露無しの分類から成る群から選択されること、及び、
e)ステップ(d)の分類に基づいてヒトのための治療計画を決定することを含み、
当該ヒトの心臓血管の健康が評価されること、
を特徴とする、方法。 - 前記少なくとも2つのmiRNAマーカーは、miR−378、miR−497、miR−21、miR−15b、miR−99a、miR−29a、miR−24、miR−30b、miR−29c、miR−331.3p、miR−19a、miR−22、miR−126、let−7b、miR−502.3、およびmiR−652から成る群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも2つのmiRNAのマーカーは、miR−378、miR−497、miR−21、miR−15b、miR−99a、およびmiR−652から成る群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記アテローム性動脈硬化心血管疾患の分類は、冠動脈疾患、心筋梗塞(MI)、不安定狭心症から成る群から選択される、請求項1に記載の方法。
- さらに、アテローム性動脈硬化症の診断、アテローム性動脈硬化症のステージング、アテローム性動脈硬化症の予後、血管の炎症レベル、アテローム性動脈硬化症の進行の程度を、決定すること、治療反応をモニタリングすること、冠動脈カルシウムスコアを予測すること、アテローム性動脈硬化症症状の安定性のものと不安定なものとを区別すること、および、それらの組み合わせのために分類を使用することを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記データセットはさらに、1つ以上の臨床的しるし(clinical indicia)のためのデータを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記1個以上の臨床的しるしは、年齢、性別、LDL濃度、HDL濃度、トリグリセリド濃度、血圧、ボディマス指数、CRP濃度、冠動脈カルシウムスコア、ウエスト周囲径、喫煙状況、心血管疾患の既往歴、心血管疾患の家族歴、心拍数、空腹時インスリン濃度、空腹時グルコース濃度、糖尿病の状態、高血圧薬の使用、およびそれらの組合せ、から成る群から選択される、請求項6に記載の方法。
- 前記選択された臨床的しるしは、年齢、性別、糖尿病、およびMlの家族歴である、請求項7に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルは、血液、血清、血漿、唾液、尿、汗、母乳、及びそれらの組合せを含む、請求項1に記載の方法。
- さらに、前記生物学的サンプル中の少なくとも一つのタンパク質バイオマーカーのレベルを決定することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのタンパク質バイオマーカーは、IL−16、sFAS、Fasリガンド、MCP−3、HGF、CTACK、エオタキシン(EOTAXIN)、アディポネクチン(adiponectin)、IL−18、TIMP.4、TIMP.1、CRP、VEGFおよびEGFから成る群から選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのタンパク質バイオマーカーは、IL−16、エオタキシン、Fasリガンド、CTACK、MCP−3、HGF、およびsFASから成る群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 3またはそれ以上の蛋白質バイオマーカーのレベルが決定される、請求項11に記載の方法。
- 前記分析・分類プロセスは、予測モデルの使用を含む、請求項1に記載の方法
- 前記分析・分類プロセスは、得られた前記データセットを参照データセットと比較することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記予測モデルは、分類のために少なくとも0.68の少なくとも1つの品質メトリック(metric)を含む、請求項13に記載の方法。
- 前記品質メトリックは、AUCと精度から選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記分析・分類プロセスは、線形判別分析モデル、サポートベクターマシン分類(support vector machine classification)アルゴリズム、帰納的な特徴除去(recursive feature elimination)モデル、マイクロアレイモデルの予測分析、ロジスティック回帰モデル、CARTアルゴリズム、フレックス・ツリー・アルゴリズム、LARTアルゴリズム、ランダムフォレスト・アルゴリズム、MARTアルゴリズム、機械学習アルゴリズム、ペナルティ付き回帰法(a penalized regression method)、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される1以上のものの使用を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記分析・分類プロセスは、少なくとも0.68の品質メトリックを提供するように選択されるターム(terms)を含む、請求項18に記載の方法。
- 前記分析・分類プロセスは、0.70の品質メトリックを提供するように選択されるタームを含む、請求項18に記載の方法。
- 前記分析・分類プロセスは、分類のための少なくとも0.70の少なくとも1つの品質メトリックを含む、請求項18に記載の方法。
- 前記治療計画は、追加検査、薬理学的介入、無治療、及びそれらの組合せからなる群から選択される1つまたは複数を含む、請求項1に記載の方法。
- ヒトの心臓血管の健康を評価するための方法であって、
a)ヒトから生物学的サンプルを得ること、
b)前記生物学的サンプル中の、IL−16、sFas、Fasリガンド、MCP−3、HGF、CTACK、エオタキシン(EOTAXIN)、アディポネクチン(adiponectin)、IL−18、TIMP.4、TIMP.1、CRP、VEGF、およびEGFから成る群から選択される少なくとも3つのタンパク質マーカーのレベルを決定すること、
c)各タンパク質マーカーのレベルを有するデータセットを得ること、
d)生物学的サンプルを分類するために前記データを使用する分析・分類プロセスに、前記データを入力することであって、ここで、分類は、アテローム性動脈硬化症心血管疾患分類、健康分類、薬剤曝露分類、薬剤非曝露分類から成る群から選択されること、及び、
e)ステップ(d)の分類に基づいてヒトのための治療計画を決定することを含み、
当該ヒトの心臓血管の健康が評価されること、
を特徴とする、方法。 - 前記少なくとも3つのタンパク質マーカーは、IL−16、エオタキシン(EOTAXIN)、Fasリガンド、CTACK、MCP−3、HGF、およびsFasからなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記データセットは、さらに、年齢、性別、LDL濃度、HDL濃度、トリグリセリド濃度、血圧、ボディマス指数、CRP濃度、冠動脈カルシウムスコア、ウエスト周囲径、喫煙状況、心血管疾患の既往歴、心血管疾患の家族歴、心拍数、空腹時インスリン濃度、空腹時グルコース濃度、糖尿病の状態、高血圧薬の使用、およびそれらの組合せから成る群から選ばれる1以上の臨床的しるしのためのデータを含む、請求項23に記載の方法。
- 治療計画の必要性または有効性を決定するためにヒトの心臓血管の健康を評価するための方法であって、
ヒトから生物学的サンプルを得ること、
前記生物学的サンプルでの、表20に記載のmiRNAの中から選択される少なくとも2つのmiRNAマーカーのレベルを決定すること、
前記生物学的サンプルでの、IL−16、sFas、Fasリガンド、MCP−3、HGF、CTACK、エオタキシン(EOTAXIN)、アディポネクチン(adiponectin)、IL−18、TIMP.4、TIMP.1、CRP、VEGF、およびEGFから成る群から選択される少なくとも3つのタンパク質マーカーのレベルを決定すること、
個々のmiRNAマーカーおよびタンパク質マーカーのレベルを構成するデータセットを得ること、
前記生物学的サンプルを分類するために前記データを使用する分析・分類プロセスに、前記データを入力することであって、ここで、該分類は、アテローム性動脈硬化症心血管疾患分類、健康分類、薬剤曝露分類、薬剤非曝露分類から成る群から選択されること、および、
前記分類プロセスの出力に応じて前記生物学的サンプルを分類し、前記分類に基づいてヒトのための治療計画を決定すること、
を特徴とする、方法。 - 前記miRNAマーカーは、miR−378、miR−497、miR−21、miR−15b、miR−99a、miR−29a、miR−24、miR−30b、miR−29c、miR−331.3p、miR−19a、miR−22、 miR−126、let−7b、miR−502.3、およびmiR−652から成る群から選択される、請求項26に記載の方法。
- 前記タンパク質バイオマーカーは、IL−16、エオタキシン、Fasリガンド、CTACK、MCP−3、HGF、およびsFASから成る群から選択される、請求項26に記載の方法。
- 治療計画の必要性または有効性を決定するためにヒトの心臓血管の健康を評価するためのキットであって、
生物学的サンプル中の表20に記載のmiRNAの中から選択される少なくとも2つのmiRNAマーカーのレベルを決定するためのアッセイと、
使用説明書であって、
miRNAマーカーの個々のレベルで構成されるデータセットを取得すること、
前記生物学的サンプルを分類するために前記データを使用する、分析・分類プロセスに前記データを入力することであって、前記分類は、アテローム性動脈硬化心血管疾患の分類、健康の分類、薬剤曝露の分類、薬剤曝露無しの分類から成る群から選択されること、
前記分類プロセスの出力に応じて前記生物学的サンプルを分類すること、および、
前記分類に基づいてヒトのための治療計画を決定すること、のための使用説明書と、
を含む、キット。 - さらに、前記生物学的サンプルでの、IL−16、sFas、Fasリガンド、MCP−3、HGF、CTACK、エオタキシン(EOTAXIN)、アディポネクチン(adiponectin)、IL−18、TIMP.4、TIMP.1、CRP、VEGF、およびEGFから成る群から選択される少なくとも3つのタンパク質マーカーのレベルを決定するためのアッセイと、
使用説明書であって、
前記タンパク質マーカーの個々のレベルで構成されるデータセットを取得すること、
前記生物学的サンプルを分類するために前記データを使用する、分析・分類プロセスに前記miRNAと前記タンパク質マーカーの前記データを入力することであって、前記分類は、アテローム性動脈硬化症心血管疾患分類、健康分類、薬剤曝露分類、薬剤非曝露分類から成る群から選択されること、
前記分類プロセスの出力に応じて前記生物学的サンプルを分類すること、および、
前記分類に基づいてヒトのための治療計画を決定すること、のための使用説明書と、
を含む、請求項29に記載のキット。 - ヒトの心血管イベントのリスクを評価するための方法であって、
a)ヒトから生物学的サンプルを得ること、
b)前記生物学的サンプル中の、表20に記載のmiRNAの中から選択される少なくとも2つのmiRNAマーカーのレベルを決定すること、
c)各miRNAマーカーのレベルを構成するデータセットを得ること、
d)前記データセットに基づいて心血管イベントのリスクを決定するために、リスク予測分析プロセスに前記データを入力すること、及び、
e)ステップ(d)の心血管イベントの予測リスクに基づいてヒトのための治療計画を決定することを含み、
当該ヒトの心臓血管イベントが評価されること、
を特徴とする、方法。 - 前記心血管イベントのリスクは、サンプルが得られた日から、約1年、約2年、約3年、約4年、および約5年から成る群から選択された期間に対して決定される、請求項31に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルでの、3つ以上のタンパク質バイオマーカーのレベルを決定することを、さらに含む、請求項31に記載の方法。
- 前記3つ以上のタンパク質バイオマーカーは、IL−16、sFas、Fasリガンド、MCP−3、HGF、CTACK、エオタキシン(EOTAXIN)、アディポネクチン(adiponectin)、IL−18、TIMP.4、TIMP.1、CRP、VEGF、およびEGFから成る群から選択される、請求項33に記載の方法。
- 前記3つ以上のタンパク質バイオマーカーは、IL−16、エオタキシン、Fasリガンド、CTACK、MCP−3、HGF、およびsFASから成る群から選択される、請求項34に記載の方法。
- ヒトの心臓血管イベントのリスクを評価するための方法であって、
a)ヒトから生物学的サンプルを得ること、
b)前記生物学的サンプルでの、IL−16、sFas、Fasリガンド、MCP−3、HGF、CTACK、エオタキシン(EOTAXIN)、アディポネクチン(adiponectin)、IL−18、TIMP.4、TIMP.1、CRP、VEGF、およびEGFから成る群から選択される1以上のタンパク質マーカーのレベルを決定すること、
c)各タンパク質マーカーのレベルを構成するデータセットを得ること、
d) 前記データセットに基づいて心血管イベントのリスクを決定するために、リスク予測分析プロセスに前記データを入力こと、及び、
e)ステップ(d)の心血管イベントの予測リスクに基づいて、ヒトのための治療計画を決定することを含み、
当該ヒトの心血管イベントのリスクが評価されること、
を特徴とする、方法。 - 心血管イベントのリスクは、サンプルが得られた日から、約1年、約2年、約3年、約4年、および約5年から成る群から選択された期間に対して決定される、請求項36に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US28512109P | 2009-12-09 | 2009-12-09 | |
US61/285,121 | 2009-12-09 | ||
PCT/US2010/059781 WO2011072177A2 (en) | 2009-12-09 | 2010-12-09 | Biomarker assay for diagnosis and classification of cardiovascular disease |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013513387A true JP2013513387A (ja) | 2013-04-22 |
JP2013513387A5 JP2013513387A5 (ja) | 2014-02-13 |
Family
ID=43587661
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012543298A Pending JP2013513387A (ja) | 2009-12-09 | 2010-12-09 | 循環器疾患の診断と分類のためのバイオマーカーアッセイ |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20110144914A1 (ja) |
EP (1) | EP2510116A2 (ja) |
JP (1) | JP2013513387A (ja) |
CN (1) | CN102762743A (ja) |
AU (1) | AU2010328019A1 (ja) |
CA (1) | CA2783536A1 (ja) |
WO (1) | WO2011072177A2 (ja) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013528055A (ja) * | 2010-06-07 | 2013-07-08 | キングス カレッジ ロンドン | 検出方法 |
JP2016114606A (ja) * | 2014-12-15 | 2016-06-23 | 学校法人 久留米大学 | 腎性貧血のバイオマーカーとしての赤血球admaの使用 |
JP2017530356A (ja) * | 2014-09-26 | 2017-10-12 | ソマロジック, インコーポレイテッドSomaLogic, Inc. | 心血管系のリスクイベントの予測及びその使用 |
KR101903526B1 (ko) * | 2015-08-19 | 2018-10-05 | 한국전자통신연구원 | 바이오 물질의 농도를 기반으로 하는 질환 예측 장치 및 그것의 질환 예측 방법 |
JP2019507354A (ja) * | 2016-02-01 | 2019-03-14 | プレベンシオ, インコーポレイテッド | 心臓血管疾患及び事象のための診断及び予後方法 |
JP2019511242A (ja) * | 2016-01-22 | 2019-04-25 | ユニヴェルシテ ドュ モンペリエUniversite De Montpellier | 生物学的サンプルを分類する方法 |
JP2019513993A (ja) * | 2016-03-31 | 2019-05-30 | アボット・ラボラトリーズAbbott Laboratories | 急性冠症候群のリスクを推定するための決定木ベースのシステム及び方法 |
JP2022505676A (ja) * | 2018-10-23 | 2022-01-14 | ブラックソーン セラピューティクス インコーポレイテッド | 患者のスクリーニング、診断、及び層別化のためのシステム及び方法 |
Families Citing this family (105)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10359425B2 (en) | 2008-09-09 | 2019-07-23 | Somalogic, Inc. | Lung cancer biomarkers and uses thereof |
US8846350B2 (en) * | 2009-10-26 | 2014-09-30 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | MicroRNA affinity assay and uses thereof |
EP2561091B1 (en) * | 2010-04-20 | 2014-08-06 | Comprehensive Biomarker Center GmbH | Complex mirna sets as novel biomarkers for an acute coronary syndrome |
SG10201508656VA (en) | 2010-07-09 | 2015-11-27 | Somalogic Inc | Lung cancer biomarkers and uses thereof |
MX341517B (es) | 2010-08-13 | 2016-08-24 | Somalogic Inc | Biomarcadores de cancer pancreatico y usos de los mismos. |
TW201231671A (en) * | 2011-01-28 | 2012-08-01 | Univ Kaohsiung Medical | Method and kit for in vitro diagnosis of atherosclerosis |
BR112013029857A2 (pt) * | 2011-05-24 | 2017-11-28 | Mor Research Applic Ltd | métodos e composições para determinação de insuficiência cardíaca ou risco de insuficiência cardíaca |
US9708643B2 (en) * | 2011-06-17 | 2017-07-18 | Affymetrix, Inc. | Circulating miRNA biomaker signatures |
CN103988076A (zh) | 2011-08-12 | 2014-08-13 | 阿尔弗雷德医疗集团 | 包括测量巨噬细胞移动抑制因子(mif)的血浆浓度的诊断、预后或治疗急性冠状动脉综合征(acs)的方法 |
MX2014003153A (es) * | 2011-09-30 | 2014-04-30 | Somalogic Inc | Prediccion de riesgo de evento cardiovascular y usos del mismo. |
EP2771482A1 (en) * | 2011-10-27 | 2014-09-03 | Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) | Methods for the treatment and diagnosis of atherosclerosis |
CN103103189B (zh) * | 2011-11-14 | 2015-06-03 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 过表达单一MicroRNA成熟体序列的新方法 |
CN103160507B (zh) * | 2011-12-19 | 2017-05-24 | 上海交通大学医学院附属新华医院 | 检测肝硬化的miRNA血清标志物及其应用 |
ITRM20110685A1 (it) | 2011-12-23 | 2013-06-24 | Internat Ct For Genetic En Gineering And | Microrna per la rigenerazione cardiaca attraverso l induzione della proliferazione dei miociti cardiaci |
US10417575B2 (en) * | 2012-12-14 | 2019-09-17 | Microsoft Technology Licensing, Llc | Resource allocation for machine learning |
DE102012101557A1 (de) * | 2012-02-27 | 2013-08-29 | Charité Universitätsmedizin Berlin | Verwendung von microRNAs oder Genen als Marker zur Identifizierung, Diagnose und Therapie einzelner nicht-ischämischer Kardiomyopathien oder Speichererkrankungen des Herzens |
CN102708384B (zh) * | 2012-06-04 | 2014-01-29 | 西南交通大学 | 一种基于随机蕨的自举弱学习方法及其分类器 |
US9002769B2 (en) * | 2012-07-03 | 2015-04-07 | Siemens Aktiengesellschaft | Method and system for supporting a clinical diagnosis |
US9336302B1 (en) | 2012-07-20 | 2016-05-10 | Zuci Realty Llc | Insight and algorithmic clustering for automated synthesis |
CN102839172B (zh) * | 2012-08-24 | 2013-09-25 | 中国医科大学附属第一医院 | HIV感染疾病进展分子标志物miR-503 |
US20140087964A1 (en) * | 2012-09-24 | 2014-03-27 | University Of Virginia Patent Foundation | Compositions and methods for detecting aberrant regulation, expression, and levels of hgh |
US9996889B2 (en) * | 2012-10-01 | 2018-06-12 | International Business Machines Corporation | Identifying group and individual-level risk factors via risk-driven patient stratification |
CN102980920A (zh) * | 2012-11-14 | 2013-03-20 | 华东师范大学 | 同时检测miRNAs与蛋白标记物的硅纳米线芯片及其检测方法和应用 |
CN103233007A (zh) * | 2013-02-05 | 2013-08-07 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | hsa-miR-545miRNA及其应用 |
EP4365793A2 (en) * | 2013-03-04 | 2024-05-08 | Board Of Regents Of the University Of Texas System | System and method for determining triage categories |
WO2014140911A2 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Hospital For Sick Children | Diagnostic and therapeutic methods relating to microrna-144 |
CN103205505B (zh) * | 2013-05-03 | 2014-11-05 | 周玲 | 一种诊断妊娠糖尿病的microRNA分子标志物及其检测试剂盒 |
KR20150007468A (ko) * | 2013-07-11 | 2015-01-21 | (의료)길의료재단 | 임상의사결정 지원방법 및 그 장치 |
US9953417B2 (en) * | 2013-10-04 | 2018-04-24 | The University Of Manchester | Biomarker method |
CN104357554B (zh) * | 2013-11-26 | 2016-08-24 | 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院 | 微小核苷酸hsa-miR939在高血压诊断中的应用 |
CN103642914B (zh) * | 2013-11-29 | 2015-02-25 | 中国人民解放军第四军医大学 | 与恶性黑素瘤相关的血浆/血清循环microRNA标志物及其应用 |
US10817791B1 (en) * | 2013-12-31 | 2020-10-27 | Google Llc | Systems and methods for guided user actions on a computing device |
US10138717B1 (en) * | 2014-01-07 | 2018-11-27 | Novi Labs, LLC | Predicting well performance with feature similarity |
US11145417B2 (en) * | 2014-02-04 | 2021-10-12 | Optimata Ltd. | Method and system for prediction of medical treatment effect |
AU2015229270B2 (en) | 2014-03-12 | 2020-12-24 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Method for identifying kidney allograft recipients at risk for chronic injury |
CN104017806B (zh) * | 2014-05-08 | 2017-11-10 | 复旦大学 | microRNA及其在制备活动性结核病检测试剂中的应用 |
US11017881B2 (en) | 2014-05-15 | 2021-05-25 | Codondex Llc | Systems, methods, and devices for analysis of genetic material |
WO2015175602A1 (en) | 2014-05-15 | 2015-11-19 | Codondex Llc | Systems, methods, and devices for analysis of genetic material |
ES2897004T3 (es) * | 2014-06-26 | 2022-02-28 | Icahn School Med Mount Sinai | Métodos para diagnosticar el riesgo de fibrosis y rechazo de aloinjerto renal |
ES2850281T3 (es) | 2014-06-26 | 2021-08-26 | Icahn School Med Mount Sinai | Método para diagnosticar el rechazo agudo subclínico y clínico mediante el análisis de conjuntos de genes predictivos, un agente terapéutico para usar en el tratamiento y kits para determinar la expresión |
US10274491B2 (en) | 2014-07-07 | 2019-04-30 | Veramarx, Inc. | Biomarker signatures for lyme disease and methods of use thereof |
WO2016046636A2 (en) | 2014-09-05 | 2016-03-31 | American University Of Beirut | Determination of risk for development of cardiovascular disease by measuring urinary levels of podocin and nephrin messenger rna |
CN104278105A (zh) * | 2014-11-07 | 2015-01-14 | 雷桅 | 一种检测冠心病的血清学生物标志物miR-19a及其用途 |
WO2016123163A2 (en) | 2015-01-27 | 2016-08-04 | Kardiatonos, Inc. | Biomarkers of vascular disease |
EP3283649A4 (en) * | 2015-04-14 | 2019-03-20 | Ubiome Inc. | METHOD AND SYSTEM FOR MICROBIBLE DERIVED CHARACTERIZATION, DIAGNOSTICS AND THERAPEUTICS FOR CARDIOVASCULAR DISEASE STATES |
DE102015216782B3 (de) * | 2015-09-02 | 2017-01-26 | Ikdt Institut Kardiale Diagnostik Und Therapie Gmbh | Verwendung von im Blutserum oder Blutplasma zirkulierenden microRNAs zur Identifikation biopsiepflichtiger Patienten und als Marker zur Differentialdiagnose einzelner nicht-ischämischer Kardiomyopathien oder Speichererkrankungen des Herzens |
CN106609301B (zh) * | 2015-10-26 | 2019-10-25 | 北京大学人民医院 | 一种辅助诊断1型糖尿病的试剂盒 |
WO2017093337A1 (en) * | 2015-12-02 | 2017-06-08 | Siemens Healthcare Gmbh | Personalized assessment of patients with acute coronary syndrome |
EA201600076A1 (ru) * | 2015-12-30 | 2017-07-31 | Андрей Владимирович ТИТОВ | Способ оценки состояния организма по образцам биологической жидкости, получаемой неинвазивно |
US10725038B2 (en) | 2016-01-06 | 2020-07-28 | Veramarx, Inc. | Biomarker signatures for lyme disease differentiation and methods of use thereof |
EP3196317A1 (en) | 2016-01-21 | 2017-07-26 | Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) | Predictive methods of atherosclerosis and stenosis |
CN105486878B (zh) * | 2016-01-22 | 2018-02-06 | 徐超 | 一种临床个体化组合用药的筛选系统及其方法 |
CN105445408B (zh) * | 2016-01-25 | 2018-06-12 | 齐炼文 | 诊断区分冠状动脉粥样硬化和稳定型心绞痛的代谢标志物 |
CN107194138B (zh) * | 2016-01-31 | 2023-05-16 | 北京万灵盘古科技有限公司 | 一种基于体检数据建模的空腹血糖预测方法 |
CN105713972A (zh) * | 2016-03-16 | 2016-06-29 | 上海中医药大学 | miRNA在制备药物性心脏病生物标志物中的用途 |
CN109661578B (zh) * | 2016-07-10 | 2022-05-10 | 米密德诊断学有限公司 | 用于区分细菌和病毒感染的蛋白质特征 |
US11205103B2 (en) | 2016-12-09 | 2021-12-21 | The Research Foundation for the State University | Semisupervised autoencoder for sentiment analysis |
US20180166170A1 (en) * | 2016-12-12 | 2018-06-14 | Konstantinos Theofilatos | Generalized computational framework and system for integrative prediction of biomarkers |
EP3566050A4 (en) * | 2017-01-06 | 2020-11-25 | Codondex LLC | SYSTEMS, METHODS AND DEVICES FOR ANALYSIS OF GENETIC MATERIAL |
JP7066726B2 (ja) * | 2017-01-27 | 2022-05-13 | ベクトン・ディキンソン・アンド・カンパニー | 流体試料中のグルコース濃度を検出するための垂直流アッセイデバイス |
CN118048460A (zh) * | 2017-06-29 | 2024-05-17 | 东丽株式会社 | 用于检测肺癌的试剂盒、装置和方法 |
TWI641963B (zh) * | 2017-07-07 | 2018-11-21 | 長庚醫療財團法人林口長庚紀念醫院 | Method for screening coronary heart disease by cardiovascular marker and mechanical learning algorithm |
JP6985517B2 (ja) * | 2017-09-30 | 2021-12-22 | アルフレッド ヘルス | 予後予測方法 |
CN113116918B (zh) * | 2017-12-29 | 2022-06-14 | 中国科学院上海药物研究所 | 靶向PCSK9的microRNA在治疗LDLC相关代谢性疾病中的应用 |
CN108004316A (zh) * | 2018-01-09 | 2018-05-08 | 青岛大学 | 用于预测急性心肌梗死风险的试剂盒 |
CN108376564A (zh) * | 2018-02-06 | 2018-08-07 | 天津艾登科技有限公司 | 基于随机森林算法的疾病诊断并发症识别方法及系统 |
CN108070650B (zh) * | 2018-02-09 | 2021-02-12 | 深圳承启生物科技有限公司 | 外泌体中microRNA在诊断缺血性脑卒中疾病的用途 |
CN108492272B (zh) * | 2018-03-26 | 2021-01-19 | 西安交通大学 | 基于注意力模型及多任务神经网络的心血管易损斑块识别方法及系统 |
EP3781153A4 (en) | 2018-04-16 | 2022-04-06 | Icahn School of Medicine at Mount Sinai | METHOD AND KITS FOR PREDICTING ACUTE REJECTION AND RENAL ALLOGraft LOSS USING PRE-TRANSPLANTATION TRANSCRIPTOMIC SIGNATURES IN RECIPIENT BLOOD |
WO2019217714A1 (en) * | 2018-05-09 | 2019-11-14 | The General Hospital Corporation | Determination and reduction of risk of sudden cardiac death |
RU2677280C1 (ru) * | 2018-05-17 | 2019-01-16 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ диагностики многососудистого атеросклеротического поражения коронарных артерий у больных ишемической болезнью сердца при абдоминальном ожирении |
CN108728437A (zh) * | 2018-05-25 | 2018-11-02 | 中国人民解放军陆军军医大学 | 促进骨骼肌损伤修复的寡核苷酸、药物及应用 |
US20210231691A1 (en) * | 2018-06-08 | 2021-07-29 | The Cleveland Clinic Foundation | Apoa1 exchange rate assays as a diagnostic for major adverse cardiovascular events |
CN108803994B (zh) * | 2018-06-14 | 2022-10-14 | 四川和生视界医药技术开发有限公司 | 视网膜血管的管理方法及视网膜血管的管理装置 |
CN109009222A (zh) * | 2018-06-19 | 2018-12-18 | 杨成伟 | 面向心脏病类型和严重程度的智能评估诊断方法及系统 |
CN108796070B (zh) * | 2018-07-16 | 2022-09-30 | 辽宁中医药大学 | miR-125a-3p在制备心血管疾病诊断试剂盒中的用途 |
CN108998514B (zh) * | 2018-08-20 | 2022-02-01 | 青岛大学 | miRNA-378及其抑制剂的应用和应用其的产品 |
CN109411015B (zh) * | 2018-09-28 | 2020-12-22 | 深圳裕策生物科技有限公司 | 基于循环肿瘤dna的肿瘤突变负荷检测装置及存储介质 |
US11928985B2 (en) * | 2018-10-30 | 2024-03-12 | International Business Machines Corporation | Content pre-personalization using biometric data |
KR102165841B1 (ko) * | 2018-11-05 | 2020-10-14 | 순천향대학교 산학협력단 | 당뇨병 진단을 위한 마이크로RNA let-7b 또는 마이크로RNA-664a 바이오마커 및 이의 용도 |
CN113271849A (zh) * | 2018-11-29 | 2021-08-17 | 私募蛋白质体公司 | 结合类别不平衡集降采样与生存分析的疾病风险确定方法 |
CN110229893A (zh) * | 2019-02-04 | 2019-09-13 | 金华市中心医院 | 用于诊断颈动脉粥样硬化斑块的miRNAs标志物及其应用 |
CN110082536B (zh) * | 2019-04-17 | 2022-06-10 | 广州医科大学附属肿瘤医院 | 一种乳腺癌细胞标志物细胞因子群及其应用 |
US11030743B2 (en) * | 2019-05-16 | 2021-06-08 | Tencent America LLC | System and method for coronary calcium deposits detection and labeling |
CN111154870B (zh) * | 2019-08-05 | 2023-06-23 | 江苏省肿瘤医院 | 一种鼻咽癌转移诊断和/或预后评估的生物标记 |
CN111275125A (zh) * | 2020-02-10 | 2020-06-12 | 东华大学 | 一种面向低秩图像特征分析的类别标签恢复方法 |
US11058710B1 (en) | 2020-02-14 | 2021-07-13 | Dasman Diabetes Institute | MicroRNA ANGPTL3 inhibitor |
CN111718991A (zh) * | 2020-07-03 | 2020-09-29 | 西安交通大学医学院第一附属医院 | 血浆miRNA分子标志物在诊断代谢综合征中的应用 |
CN114058696B (zh) * | 2020-07-29 | 2023-08-18 | 四川大学华西医院 | miR-519e-5p作为甲状腺乳头状癌远处转移检测或治疗靶点中的用途 |
CN114113624A (zh) * | 2020-08-28 | 2022-03-01 | 香港城市大学深圳研究院 | 利用免疫球蛋白关联蛋白质组开发疾病标志物的方法及装置 |
EP3971909A1 (en) * | 2020-09-21 | 2022-03-23 | Thorsten Kaiser | Method for predicting markers which are characteristic for at least one medical sample and/or for a patient |
CN112280845A (zh) * | 2020-09-22 | 2021-01-29 | 山东大学第二医院 | miR-328-3p在制备脑梗死及脑缺血再灌注预后预测试剂中的应用 |
CN112530595A (zh) * | 2020-12-21 | 2021-03-19 | 无锡市第二人民医院 | 一种基于多分支链式神经网络的心血管疾病分类方法和装置 |
CN112680509A (zh) * | 2021-01-20 | 2021-04-20 | 河南省中医院(河南中医药大学第二附属医院) | 一种评估冠心病预后分子标志物miR-302e及其逆转录引物、扩增引物和应用 |
CN112904020A (zh) * | 2021-01-25 | 2021-06-04 | 上海市第六人民医院 | Fam172a在筛查和治疗糖尿病大血管病变中的应用 |
CN112509700A (zh) * | 2021-02-05 | 2021-03-16 | 中国医学科学院阜外医院 | 稳定型冠心病的风险预测方法及装置 |
CN112941167A (zh) * | 2021-03-16 | 2021-06-11 | 宁夏医科大学 | 一种心血管疾病诊断用miRNA标志物及其应用 |
WO2022226285A1 (en) * | 2021-04-24 | 2022-10-27 | University Of Notre Dame Du Lac | Method and device for detection of myocardial infarction and reperfusion injury |
CN113293207B (zh) * | 2021-06-22 | 2022-09-02 | 上海市东方医院(同济大学附属东方医院) | 外周血miRNA在制备作为心衰诊断或者预后的生物标志物中的用途 |
WO2023039449A1 (en) * | 2021-09-07 | 2023-03-16 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Biomarker compositions and methods of use thereof |
CN113943792A (zh) * | 2021-11-02 | 2022-01-18 | 石河子大学 | 检测miRNA表达量的试剂在制备诊断或预后哈萨克族高血压的试剂或试剂盒中的应用 |
CN114388121B (zh) * | 2022-03-25 | 2022-06-03 | 北京盛坤康如医疗器械有限责任公司 | 心脏标志物poct系统及医疗器材 |
WO2023235234A1 (en) * | 2022-06-03 | 2023-12-07 | Foundation Medicine, Inc. | Methods and systems for classification of disease entities via mixture modeling |
CN114990229B (zh) * | 2022-06-20 | 2023-01-03 | 广东医科大学附属医院 | 一种嗜碱性粒细胞活化相关的生物标志物及其应用 |
CN117737262A (zh) * | 2024-02-21 | 2024-03-22 | 山东第一医科大学(山东省医学科学院) | 一种miRNA标志物在制备鉴别体液斑产品中的应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009501318A (ja) * | 2005-06-24 | 2009-01-15 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ リーランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ | アテローム動脈硬化性心血管疾患の診断およびモニタリングのための方法ならびに組成物 |
WO2009012468A2 (en) * | 2007-07-18 | 2009-01-22 | The Regents Of The University Colorado | Differential expression of micrornas in nonfailing versus failing human hearts |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6059724A (en) * | 1997-02-14 | 2000-05-09 | Biosignal, Inc. | System for predicting future health |
US7888497B2 (en) * | 2003-08-13 | 2011-02-15 | Rosetta Genomics Ltd. | Bioinformatically detectable group of novel regulatory oligonucleotides and uses thereof |
US7306562B1 (en) * | 2004-04-23 | 2007-12-11 | Medical Software, Llc | Medical risk assessment method and program product |
US7635563B2 (en) * | 2004-06-30 | 2009-12-22 | Massachusetts Institute Of Technology | High throughput methods relating to microRNA expression analysis |
AU2007306594A1 (en) * | 2006-10-09 | 2008-04-17 | Julius-Maximilians-Universitat Wurzburg | MicroRNA (miRNA) for the diagnosis and treatment of heart diseases |
CA2666817A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Entelos, Inc. | Method and apparatus for modeling atherosclerosis |
US20080300797A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-12-04 | Aviir, Inc. | Two biomarkers for diagnosis and monitoring of atherosclerotic cardiovascular disease |
US8768718B2 (en) * | 2006-12-27 | 2014-07-01 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Between-patient comparisons for risk stratification of future heart failure decompensation |
US20090156906A1 (en) * | 2007-06-25 | 2009-06-18 | Liebman Michael N | Patient-centric data model for research and clinical applications |
WO2009114681A2 (en) * | 2008-03-13 | 2009-09-17 | Dharmacon, Inc. | Identification of mirna profiles that are diagnostic of hypertrophic cardiomyopathy |
CN106126881A (zh) * | 2008-03-26 | 2016-11-16 | 赛拉诺斯股份有限公司 | 表征对象的临床结果的计算机系统 |
US8224665B2 (en) * | 2008-06-26 | 2012-07-17 | Archimedes, Inc. | Estimating healthcare outcomes for individuals |
-
2010
- 2010-12-09 EP EP10791032A patent/EP2510116A2/en not_active Withdrawn
- 2010-12-09 JP JP2012543298A patent/JP2013513387A/ja active Pending
- 2010-12-09 AU AU2010328019A patent/AU2010328019A1/en not_active Abandoned
- 2010-12-09 CN CN2010800635211A patent/CN102762743A/zh active Pending
- 2010-12-09 WO PCT/US2010/059781 patent/WO2011072177A2/en active Application Filing
- 2010-12-09 US US12/964,719 patent/US20110144914A1/en not_active Abandoned
- 2010-12-09 CA CA2783536A patent/CA2783536A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-07-01 US US14/788,828 patent/US20150376704A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009501318A (ja) * | 2005-06-24 | 2009-01-15 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ リーランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ | アテローム動脈硬化性心血管疾患の診断およびモニタリングのための方法ならびに組成物 |
WO2009012468A2 (en) * | 2007-07-18 | 2009-01-22 | The Regents Of The University Colorado | Differential expression of micrornas in nonfailing versus failing human hearts |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6015004064; Physiol. Genomics vol.31, no.3, 2007, pp.367-373 * |
Cited By (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013528055A (ja) * | 2010-06-07 | 2013-07-08 | キングス カレッジ ロンドン | 検出方法 |
JP2017530356A (ja) * | 2014-09-26 | 2017-10-12 | ソマロジック, インコーポレイテッドSomaLogic, Inc. | 心血管系のリスクイベントの予測及びその使用 |
JP2019207249A (ja) * | 2014-09-26 | 2019-12-05 | ソマロジック, インコーポレイテッドSomaLogic, Inc. | 心血管系のリスクイベントの予測及びその使用 |
JP2016114606A (ja) * | 2014-12-15 | 2016-06-23 | 学校法人 久留米大学 | 腎性貧血のバイオマーカーとしての赤血球admaの使用 |
KR101903526B1 (ko) * | 2015-08-19 | 2018-10-05 | 한국전자통신연구원 | 바이오 물질의 농도를 기반으로 하는 질환 예측 장치 및 그것의 질환 예측 방법 |
JP2019511242A (ja) * | 2016-01-22 | 2019-04-25 | ユニヴェルシテ ドュ モンペリエUniversite De Montpellier | 生物学的サンプルを分類する方法 |
JP7134870B2 (ja) | 2016-02-01 | 2022-09-12 | プレベンシオ, インコーポレイテッド | 心臓血管疾患及び事象のための診断及び予後方法 |
JP2019507354A (ja) * | 2016-02-01 | 2019-03-14 | プレベンシオ, インコーポレイテッド | 心臓血管疾患及び事象のための診断及び予後方法 |
JP2021128177A (ja) * | 2016-02-01 | 2021-09-02 | プレベンシオ, インコーポレイテッド | 心臓血管疾患及び事象のための診断及び予後方法 |
JP7403498B2 (ja) | 2016-02-01 | 2023-12-22 | プレベンシオ, インコーポレイテッド | 心臓血管疾患及び事象のための診断及び予後方法 |
JP2019513993A (ja) * | 2016-03-31 | 2019-05-30 | アボット・ラボラトリーズAbbott Laboratories | 急性冠症候群のリスクを推定するための決定木ベースのシステム及び方法 |
JP7228384B2 (ja) | 2016-03-31 | 2023-02-24 | アボット・ラボラトリーズ | 急性冠症候群のリスクを推定するための決定木ベースのシステム及び方法 |
JP2022505676A (ja) * | 2018-10-23 | 2022-01-14 | ブラックソーン セラピューティクス インコーポレイテッド | 患者のスクリーニング、診断、及び層別化のためのシステム及び方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2010328019A1 (en) | 2012-06-28 |
WO2011072177A3 (en) | 2011-07-28 |
US20150376704A1 (en) | 2015-12-31 |
US20110144914A1 (en) | 2011-06-16 |
CA2783536A1 (en) | 2011-06-16 |
WO2011072177A2 (en) | 2011-06-16 |
CN102762743A (zh) | 2012-10-31 |
EP2510116A2 (en) | 2012-10-17 |
AU2010328019A2 (en) | 2012-06-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2013513387A (ja) | 循環器疾患の診断と分類のためのバイオマーカーアッセイ | |
CN106103744B (zh) | 用于预测脓毒症发作的设备、试剂盒和方法 | |
JP2019207249A (ja) | 心血管系のリスクイベントの予測及びその使用 | |
US20080300797A1 (en) | Two biomarkers for diagnosis and monitoring of atherosclerotic cardiovascular disease | |
JP2021103177A (ja) | 自閉症スペクトラム障害のリスクを決定するための方法およびシステム | |
US20090062144A1 (en) | Gene signature for prognosis and diagnosis of lung cancer | |
US9238841B2 (en) | Multi-biomarker-based outcome risk stratification model for pediatric septic shock | |
CA3133639A1 (en) | Systems and methods for deriving and optimizing classifiers from multiple datasets | |
JP2009501318A (ja) | アテローム動脈硬化性心血管疾患の診断およびモニタリングのための方法ならびに組成物 | |
JP6830105B2 (ja) | 乾癬性関節炎の疾患活動性を評価するためのバイオマーカーおよび方法 | |
WO2018160548A1 (en) | Markers for coronary artery disease and uses thereof | |
US20230348980A1 (en) | Systems and methods of detecting a risk of alzheimer's disease using a circulating-free mrna profiling assay | |
JP7470268B2 (ja) | 関節リウマチ患者における心筋梗塞および重篤な感染リスクを評価するためのバイオマーカおよび方法 | |
JP5307996B2 (ja) | 判別因子セットを特定する方法、システム及びコンピュータソフトウェアプログラム | |
KR20220103819A (ko) | 개인의 생물학적 상태를 예측하기 위한 시스템, 방법 및 유전자 시그니처 | |
EP4318493A1 (en) | Artificial-intelligence-based method for detecting tumor-derived mutation of cell-free dna, and method for early diagnosis of cancer, using same | |
US20230393146A1 (en) | Cardiovascular Event Risk Prediction | |
WO2023101886A1 (en) | Generative adversarial network for urine biomarkers | |
CN117265098A (zh) | 预测心梗致心衰的早期标志物、预后模型及其应用 | |
WO2024089662A1 (en) | Methods and compositions for detecting or aiding diagnosis of pulmonary hypertension |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20131209 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131219 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150203 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150430 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150602 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150630 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20151020 |