CN105486878B - 一种临床个体化组合用药的筛选系统及其方法 - Google Patents

一种临床个体化组合用药的筛选系统及其方法 Download PDF

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Abstract

一种临床个体化组合用药的筛选系统及其方法，所述筛选系统包括送样装置、反应装置、药物配制装置、数据采集装置和用于药物配制设计及数据处理的DMX专家系统；送样装置用于将样品送至反应装置；反应装置用于培养样品和用于实现样品与药物药敏反应的装置，反应装置包括药物配置装置和数据采集装置；药物配置装置由DMX专家系统控制其所需药物的配制，并将配制的药物与培养获得的样品进行反应，数据采集装置用于采集样品及药敏反应的数据，并将数据传至DMX专家系统。本发明提出的临床个体化组合用药的筛选系统及其方法，具有操作简单、通用性强，适合各类肿瘤的药物筛选的特点，科学合理的对症下药，减轻患者病疼和经济负担。

Description

一种临床个体化组合用药的筛选系统及其方法
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种临床个体化组合用药的筛选系统及其方法。
背景技术
在疾病治疗上，目前普遍的做法是按照各类疾病的用药指南来规范操作。这样的做法对于一般疾病的治疗效果比较理想，同时也避免了治疗不规范带来的医疗风险和医患矛盾。但对于像肿瘤这样个性化倾向非常强的疾病，按照规范的用药指南进行治疗，大量的统计数据表明：效果不佳，尤其晚期肿瘤的治愈率很低。这也间接地反应出：目前规范统一的治疗做法用于个性化非常强的疾病还不恰当。
如何针对具体患者，合理科学地制定出个性化的治疗方案，是解决这类问题的关键，也是医学界近几十年来一直希望攻克的难题。医学研究者从以下几方面做了大量的研究探索：其一，即传统方法(现今正在进行的)：试图从过往的大量个案中，总结出共性规律，再用于个体患者的治疗，其结果是疗效低，已被证明治疗风险很大。其二，试图找到某种机理或原因：如测试患者基因的变化，以此来对应制定治疗方案，这种做法还在研究之中。其三，采用患者的组织或细胞，进行体外药物敏感性试验；或采用患者的组织，移植到实验动物身上，例如小鼠，进行药敏试验；这种做法也在临床探索中。
其一做法中，制定治疗方案的依据基本与具体患者无关；其二做法中，制定治疗方案的依据与患者有少许关联，代表性不够；其三较之其一与其二做法，其最重要的特点是试验样本基本能够代表患者的病理特征，具有很好的代表性。需要说明一点，样品的复杂度越高、越完整、越完备则代表性越强。依照从人的个体，人的组织或细胞，人的基因的排序，其代表性及完备性依次降低。
肿瘤疾病发展到中晚期，肿瘤细胞扩散至全身，只能通过向人体输入药物，药物在全身循环流动，与病灶作用，达到治疗目的。传统的肿瘤药敏试验普遍应用于新药研究上，少量用在临床上，并且只是做单药筛选或验证指南方案。近年来的研究发现，肿瘤存在多靶点特征，即仅靠单药难以有效抑制其生长，需要联合用药才能有效控制肿瘤生长。
但由于导致肿瘤产生的影响因素很多，肿瘤产生与影响因素之间是一种非线性复杂关系。目前已批准上市的肿瘤药物达一、二百种，每个医院常用的药物达几十种之多。对于某个体患者，需要从几十乃至数百种药物群中，通过药敏试验，来筛选出治疗方案。若采用联合用药，进行药物组合试验时，往往因为试验组合量巨大而导致筛选困难，效果不理想等，因此往往需要借助于复杂性科学方法及专用工具来提高对组合药物的筛选。
发明内容
本发明的目的在于提出一种操作简单、通用性强的临床个体化组合用药的筛选系统。
本发明的另一个目的在于提出一种操作简单、高效率的临床个体化组合用药的筛选方法。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一种临床个体化组合用药的筛选系统，包括送样装置、反应装置、药物配制装置、数据采集装置和用于药物配制设计及数据处理的DMX专家系统；
所述送样装置，用于将样品送至所述反应装置；
所述反应装置，用于培养样品和用于实现样品与药物药敏反应的装置，所述反应装置包括所述药物配置装置和所述数据采集装置；
所述药物配置装置由所述DMX专家系统控制其所需药物的配制，并将配制的药物与培养获得的样品进行反应，所述数据采集装置用于采集样品及药敏反应的数据，并将数据传至所述DMX专家系统。
进一步说明，所述反应装置的反应载体为细胞多孔盒或试验动物体。
进一步说明，所述数据采集装置包括数码相机、扫描仪、酶标仪、荧光仪或基因测试仪中的至少一种。
进一步说明，所述DMX专家系统依次包括多变量组合设计子系统、数值变换子系统、数据运算子系统和数据分析子系统。
使用上述的一种临床个体化组合用药的筛选系统的筛选方法，包括如下步骤：
(1)样品准备：样品由所述送样装置置于所述反应装置中进行培养；
(2)药物配制：根据肿瘤类别及药物储备，将药物明细及血峰浓度数据传至DMX专家系统，经运算后输出药物配比试验方案，并由所述药物配置装置进行药物的配制；
(3)药敏反应：将步骤(2)配制获得的药物与培养获得的样品进行药敏反应；
(4)数据采集：数据采集装置对步骤(3)中药敏反应的数据进行采集；
(5)数据分析：数据采集装置将采集的数据传至DMX专家系统，并由DMX专家系统进行数据分析，并输出相应的优化结果。
进一步说明，所述步骤(1)中的样品包括临床采集的组织或体液、经细化的组织以及经剥离、传代培养的细胞中的任意一种。
进一步说明，所述步骤(1)中的样品的培养为在细胞多孔盒中培养或移植于试验动物体内生长中的任意一种。
进一步说明，所述样品在细胞多孔盒中培养时，步骤(4)中的数据采集方式为直接通过数码照相、扫描采集细胞盒各孔的影像数据中的任意一种；或间接通过MTT、ATP、基因测试的方法采集数据中的任意一种。
进一步说明，所述样品移植于试验动物体内生长时，步骤(4)中的数据采集方式为通过透视影像扫描采集数据或解剖、测试方法采集数据中的任意一种。
本发明的有益效果：本发明通过所述临床个体化组合用药的筛选系统，具有操作简单、通用性强，适合各类肿瘤的药物筛选的特点；克服了由于试验组合量巨大，筛选程序复杂，筛选效率低的问题，实现了个性化的循证医学，科学合理的对症下药，避免盲目、不合理的过度治疗，减轻患者病疼和经济负担。
附图说明
图1是本发明一个实施例的临床个体化组合用药的筛选系统示意图；
其中：送样装置1，反应装置2，药物配制装置3，数据采集装置4，DMX专家系统5。
具体实施方式
下面结合附图并通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。
一种临床个体化组合用药的筛选系统，包括送样装置1、反应装置2、药物配制装置3、数据采集装置4和用于药物配制设计及数据处理的DMX专家系统5；
所述送样装置1，用于将样品送至所述反应装置2；
所述反应装置2，用于培养样品和用于实现样品与药物药敏反应的装置，所述反应装置2包括所述药物配置装置3和所述数据采集装置4；
所述药物配置装置3由所述DMX专家系统5控制其所需药物的配制，并将配制的药物与培养获得的样品进行反应，所述数据采集装置4用于采集样品及药敏反应的数据，并将数据传至所述DMX专家系统5。
本发明提出的一种临床个体化组合用药的筛选系统，通过对特定样品的培养，并通过所述DMX专家系统5对药物进行多变量组合配制设计和对药敏反应的数据运算及分析，从而有效地提供关于不适合的药物种类、可优先考虑使用的药物种类、最优化的治疗方案等重要信息，提高组合药物的筛选效率。
数据采集装置4采集样品的信息数据后，由所述DMX专家系统设定试验和选择试验所需的药物，所需的药物信息传递给所述药物配置装置3，并由所述药物配制装置3进行药物的配制，配置完成后由所述药物配置装置3将配制的药物与培养获得的样品在所述反应装置2中进行药敏反应，由数据采集装置4将反应数据采集，并传至所述DMX专家系统5进行数据分析，输出结果。
由于导致肿瘤产生的影响因素很多，即肿瘤产生与影响因素之间存在相关关系，而非简单的因果关系，并且影响因素间的相关关系是一种非线性复杂关系。目前已批准上市的肿瘤药物达一、二百种，每个医院常用的药物达几十种之多。
而本发明通过所述临床个体化组合用药的筛选系统，对于如个性化倾向非常强的肿瘤疾病，可以针对具体患者，可从几十乃至数百种药物群中，通过特定的组织或细胞进行药敏试验，即高效可靠地筛选出少量高关联度的试验点进行药敏试验，并对个体的试验大数据进行分析，筛选出优化的个性化药物组合治疗方案。具有操作简单、通用性强，适合各类肿瘤的药物筛选的特点；克服了由于试验组合量巨大，筛选程序复杂，筛选效率低的问题，实现了个性化的循证医学，科学合理的对症下药，避免盲目、不合理的过度治疗，减轻患者病疼和经济负担。
进一步说明，所述反应装置2的反应载体为细胞多孔盒或试验动物体。
由于在所述细胞多孔盒中进行体外药敏试验，周期较短，费用低，临床应用接受度高；在实验动物体中进行药敏试验，个体化差异突出，但周期较长，费用高，临床应用接受度低，根据以往的研究表明：体内与体外药敏试验存在高概率的正相关性。因此应根据具体情况来选定所述反应装置2，有利于样品的培养和进行药敏反应。
进一步说明，所述数据采集装置4包括数码相机、扫描仪、酶标仪、荧光仪或基因测试仪中的至少一种。
根据所述反应装置2的不同和后续进行试验数据的分析需要，来选择一种或多种相应的所述数据采集装置4；例如数码相机主要是进行影像采集，而酶标仪可用于酶联免疫测定，细胞增殖与毒性分析，细胞凋亡检测等；在所述细胞多孔盒中，通过数码照相机等来采集细胞盒各孔的影像，而在试验动物体中，则通过x-射线等透视影像扫描来采集数据。
进一步说明，所述DMX专家系统5依次包括多变量组合设计子系统、数值变换子系统、数据运算子系统和数据分析子系统。
所述DMX专家系统主要用于在药物配制过程中，根据临床个体情况进行药物的配制，通过药物的多变量组合设计，得出配比试验方案；另外是在数据的处理过程中，依据采集数据进行整理、运算和分析，筛选出组合药物方案，因此分别通过上述子系统来实现所述DMX专家系统5的功能。
所述DMX专家系统是基于生物医药、新材料等的多变量、多因素的非线性函数以及专家经验、计算机大数据分析的处理方法组合而成一个复杂系统体系；具有多变量组合设计、数值变换、数据运算及分析功能，其功能分别依据不同的子系统来实现，所述子系统为软件，其中软件设有函数或子程序。
使用上述的一种临床个体化组合用药的筛选系统的筛选方法，包括如下步骤：
(1)样品准备：样品由所述送样装置1置于所述反应装置2中进行培养；
(2)药物配制：根据肿瘤类别及药物储备，将药物明细及血峰浓度数据传至DMX专家系统5，经运算后输出药物配比试验方案，并由所述药物配置装置3进行药物的配制；
(3)药敏反应：将步骤(2)配制获得的药物与培养获得的样品进行药敏反应；
(4)数据采集：数据采集装置4对步骤(3)中药敏反应的数据进行采集；
(5)数据分析：数据采集装置4将采集的数据传至DMX专家系统5，并由DMX专家系统进行数据分析，并输出相应的优化结果。
所述临床个体化组合用药的筛选方法主要包括了样品准备、药物配制、药敏反应以及数据采集和数据分析，实现对组合用药的准确筛选，从而筛选出优化的个性化治疗方案，其中在药物配制过程中，通过所述DMX专家系统5根据药物明细等数据筛选高关联度的试验点，来进行药物组合设计，并与所述特定样品药敏反应，最后经过相应的数据采集和运算分析，由DMX专家系统进行个体化的大数据分析，并输出相应的优化结果，得到优化的药物组合方案；操作简单，试验难度降低，试验量大大减少，药物用量减少，效果明显提高，减轻了病者的病疼和医疗费用负担。
进一步说明，所述步骤(1)中的样品包括临床采集的组织或体液、经细化的组织以及经剥离、传代培养的细胞中的任意一种。
进一步说明，所述步骤(1)中的样品的培养为在细胞多孔盒中培养或移植于试验动物体内生长中的任意一种。
进一步说明，所述样品在细胞多孔盒中培养时，步骤(4)中的数据采集方式为直接通过数码照相、扫描采集细胞盒各孔的影像数据中的任意一种；或间接通过MTT、ATP、基因测试的方法采集数据中的任意一种。
进一步说明，所述样品移植于试验动物体内生长时，步骤(4)中的数据采集方式为通过透视影像扫描采集数据或解剖、测试方法采集数据中的任意一种。
其中所述透视影像扫描采集数据包括x-射线、γ-射线的方法。
实施例1—卵巢癌的ATP生物荧光体外药物敏感性实验
(1)样品准备：将卵巢癌细胞系SKOV3，培养于含有10％小牛血清的RPMI1640培养液中(含100u/ml青霉素，100μg/ml链霉素)，置5％CO2、37℃细胞培养箱内的细胞多孔盒中培养，3天传代1次。在细胞处于对数生长期内，用台盼兰染色，计算活细胞数。用0.25％胰蛋白酶消化液消化单层培养细胞，用含10％小牛血清的RPMI1640培养液配成单个细胞悬液，每孔7000接种于96孔板，每孔体积100ul。将培养板放入CO2培养箱，在37度。5％二氧化碳及饱和湿度条件下，培养72小时；
(2)药物配制：根据用药指南及临床建议，在以下药物群中进行筛选：TXT、NVB、TPT、DDP、VP16、HCPT、5-FU、CTX、CBP、VCR、GEM、PTX、EPI、IFO、BLM、EPI、ADM。
将药物明细及血峰浓度数据传至DMX专家系统，系统经运算后输出药物配比试验方案(即药物组合及用量清单)，并按方案进行人工或机器自动配制；
(3)药敏反应：实验药物储存液为200倍血浆峰值浓度，取1640培养液稀释25倍，按照已经给的药物组合，每种单药再做1/5，1/6，1/2，1/4，1/3的稀释。混合后每种药物做两个平行孔，实验药物从96孔板第一排加入100ul药，依次做两倍稀释，M0孔每孔加100ul1640培养液。将配制好的(组合)药物，分别加入细胞多孔盒的对应孔中，进行药敏反应，反应30小时，拍照并在荧光仪上测定吸收值相关数据。
(4)数据采集：将步骤(3)中药敏反应的数据进行采集，通过ATP测试方法采集数据，其中5、19及20号孔的药物组合及不同药物浓度下的抑制率如下：
5号 BLM IFO DDP GEM …
抑制率％ 99.52 97.94 93.72 87.47 68.87 37.35
19号 EPI DDP CTX …
抑制率％ 90.33 69.09 63.81 45.10 39.64 19.33
20号 HCPT PTX CBP …
抑制率％ 99.76 99.15 98.46 98.98 98.83 99.19
(5)数据分析：将相关的数据传至DMX专家系统5，系统进行个体化的大数据分析，并输出相应的优化结果。
经药敏试验得出对卵巢癌细胞系SKOV3产生低浓度高效率抑制作用的组合药物方案推荐为：PTX(紫杉醇)或HCPT(羟基喜树碱)加BLM(博来霉素)或ADM(阿霉素)联合用药。
经试验验证在抑制率相同条件下，所述推荐方案的用药剂量是指南方案的二十分之一，可大大减轻患者的病疼及医疗费用。
补充说明，除以上所述药物及药物的组合方式外，所述DMX专家系统5还可根据不同的癌症疾病的具体情况，对其他更多不同药物进行组合设计和实验设计，于细胞多孔盒中培养或移植于试验动物体内和相应的样品进行药敏反应试验，根据具体情况采用不同的数据采集方式，并通过所述DMX专家系统5进行大数据的分析，即对组合药物筛选，从而得到不同癌症疾病的优化的个性化治疗方案。
以上结合具体实施例描述了本发明的技术原理。这些描述只是为了解释本发明的原理，而不能以任何方式解释为对本发明保护范围的限制。基于此处的解释，本领域的技术人员不需要付出创造性的劳动即可联想到本发明的其它具体实施方式，这些方式都将落入本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种临床个体化组合用药的筛选系统，其特征在于：包括送样装置、反应装置、药物配制装置、数据采集装置和用于药物配制设计及数据处理的DMX专家系统；
所述送样装置，用于将样品送至所述反应装置；
所述反应装置，用于培养样品和用于实现样品与药物药敏反应的装置，所述反应装置包括所述药物配置装置和所述数据采集装置；
所述药物配置装置由所述DMX专家系统控制其所需药物的配制，并将配制的药物与培养获得的样品进行反应，所述数据采集装置用于采集样品及药敏反应的数据，并将数据传至所述DMX专家系统；
所述DMX专家系统依次包括多变量组合设计子系统、数值变换子系统、数据运算子系统和数据分析子系统。
2.根据权利要求1所述的一种临床个体化组合用药的筛选系统，其特征在于：所述反应装置的反应载体为细胞多孔盒或试验动物体。
3.根据权利要求1所述的一种临床个体化组合用药的筛选系统，其特征在于：所述数据采集装置包括数码相机、扫描仪、酶标仪、荧光仪或基因测试仪中的至少一种。
4.使用权利要求1所述的一种临床个体化组合用药的筛选系统的筛选方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)样品准备：样品由所述送样装置置于所述反应装置中进行培养；
(2)药物配制：根据肿瘤类别及药物储备，将药物明细及血峰浓度数据传至DMX专家系统，经运算后输出药物配比试验方案，并由所述药物配置装置进行药物的配制；
(3)药敏反应：将步骤(2)配制获得的药物与培养获得的样品进行药敏反应；
(4)数据采集：数据采集装置对步骤(3)中药敏反应的数据进行采集；
(5)数据分析：数据采集装置将采集的数据传至DMX专家系统，并由DMX专家系统进行数据分析，并输出相应的优化结果。
5.根据权利要求4所述的一种临床个体化组合用药的筛选系统的筛选方法，其特征在于：所述步骤(1)中的样品包括临床采集的组织或体液、经细化的组织以及经剥离、传代培养的细胞中的任意一种。
6.根据权利要求4所述的一种临床个体化组合用药的筛选系统的筛选方法，其特征在于：所述步骤(1)中的样品的培养为在细胞多孔盒中培养。
7.根据权利要求6所述的一种临床个体化组合用药的筛选系统的筛选方法，其特征在于：所述样品在细胞多孔盒中培养时，步骤(4)中的数据采集方式为直接通过数码照相、扫描采集细胞盒各孔的影像数据中的任意一种；或间接通过MTT、ATP、基因测试的方法采集数据中的任意一种。
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