CN104278105A - 一种检测冠心病的血清学生物标志物miR-19a及其用途 - Google Patents

一种检测冠心病的血清学生物标志物miR-19a及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种检测冠心病的血清学生物标志物miR-19a及其用途，属于检验医学、临床医学、生物技术、生物化学及分子生物学领域；该miRNA序列为：miR-19a:UGUGCAAAUCUAUGCAAAACUGA。本发明还同时公开了miR-19a的用途：制备用于筛查冠心病或辅助冠心病病理鉴定、生化检验和临床诊断的试剂产品。试剂产品包括引物系统和引物探针系统，其中引物系统由miR-19a的cDNA扩增引物组成，引物探针系统由miR-19a的cDNA扩增引物和探针组成；生物标志物miR-19a分子与冠心病的发生发展密切相关，利用miR-19a分子作为预测冠心病发生和判断冠心病发展程度的生物标志物，与目前常规的病理分型诊断冠心病发病和预后相比，可以更加个体化、准确地预测冠心病的早期发病情况和恶性程度。

Description

一种检测冠心病的血清学生物标志物miR-19a及其用途
技术领域
本发明涉及一种检测冠心病的血清学生物标志物miR-19a及其用途，具体涉及一种冠心病的生物标志物——血清miR-19a分子及其在冠心病筛查与临床诊断中的应用，属于检验医学、临床医学、生物技术、生物化学及分子生物学领域。
背景技术
冠心病（CAD）在全世界范围内尤其是在一些发展中国家拥有较高的发病率和死亡率。据WHO预测，直至2030年，每年将会有23,600,000人死于心血管疾病。冠心病病理学过程复杂，通常被认为是遗传和环境因子共同作用的结果。在过去几十年中，很多因素，如吸烟、高血压、糖尿病（DM）、动脉硬化、肥胖和节食等被证实与冠心病有关，但冠心病的具体发病机理仍不清楚。越来越多的证据说明炎症在冠心病的发病过程中扮演着重要作用，其发病具有明显的家族聚集性，大量的遗传易感基因在疾病的发生发展过程中起着重要作用，所涉及的条件十分复杂，该疾病确切的发病机制至今仍不清楚，从而限制了冠心病诊治有效易感基因的发掘。miRNA广泛介导基因的转录后调控，被证实在心血管疾病中充当多种多样的角色，或可反映心脏和血管对损伤的易感性，及对持久心血管功能的依赖性等，而目前的主要研究则集中于miRNA与心律失常、心肌肥厚、血管新生和心肌细胞凋亡等的关系，对冠心病的系统作用机制还少见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种检测冠心病的血清学生物标志物miR-19a， 其miRNA序列为：
miR-19a: UGUGCAAAUCUAUGCAAAACUGA；
本发明的另一个目的是上述冠心病检测的血清学生物标志物miR-19a的用途：作为判断冠心病发生的生物标志物试剂的应用，包括制备用于筛查冠心病或辅助冠心病病理鉴定、临床诊断和生化检验的试剂盒；所述试剂盒包括引物系统/引物探针系统：
所述引物系统由miR-19a的cDNA扩增引物和锚定引物组成；
所述引物探针系统有miR-19a的cDNA扩增引物和探针组成；
检测该标志物的技术为反转录-荧光定量PCR技术，所述荧光定量PCR为DNA染料法或TaqMan探针法；miR-19a的cDNA扩增引物为：
AGUUUUGCAUAGUUGCACUACA；
mR-19a的探针由以下核苷酸序列组成：
(6-FAM) AGUUUUGCAUAGUUGCACUACA(MGB)；
在荧光定量PCR检测方法中，使用保守性miRNA的miR-19a作为内参照基因，其cDNA扩增引物和探针为：
引物：AGUUUUGCAUAGUUGCACUACA
探针：(6-FAM) AGUUUUGCAUAGUUGCACUACA(MGB)。
本发明涉及生物标志物miR-19a分子与冠心病的发生发展密切相关，利用miR-19a分子作为预测冠心病发生和判断冠心病发展程度的生物标志物，与目前常规的病理分型诊断冠心病发病和预后相比，可以更加个体化、准确地预测冠心病的早期发病情况和恶性程度。
附图说明
图1：冠心病组与对照组（Non-CAD）血清miR-19a水平比较（***P < 0.0001）；
图2：血清miR-19a的ROC曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如《分子克隆》(New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。 
实施例1
受试群体
受试对象来自医院诊治的患者。冠心病患者入选标准：既往有心肌梗死病史，或者冠状动脉造影检查至少有一支冠状动脉狭窄≥50%；年龄大于18岁且小于80岁。排除标准：静息时有心绞痛；合并严重心力衰竭患者（EF < 35%）；合并严重瓣膜疾病或心肌病患者。一共选取冠心病组180例，非冠心病组169例，所有受试对象均签署知情同意书。
表1 病例基本信息表
实施例2
血浆miRNA提取
（1）采集1 ml患者的新鲜血液置于抗凝管中，4℃，3000 rpm离心10min，收集上层的血浆； 
（2）取血浆200 μl，加入等体积的裂解液MZ，振荡器震荡混匀30 s；
（3）室温放置5 min，使和蛋白复合物完全分离；
（4）室温12,000 rpm离心10 min，取上清，转入一个新的无RNA酶（Rnase）的离心管中；
（5）加入200 μl氯仿，剧烈震荡15 s，室温放置5 min；
（6）室温12,000 rpm离心15 min，样品会分为3层：黄色的有机相、中间层和无色水相，RNA存在于水相中。把水相转移到新管中；
（7）量取转移液的体积，缓慢加入转移液体积1/3体积的无水乙醇，混匀，将得到的溶液和沉淀一起转入吸附柱miRspin，室温放置2 min , 室温12,000 rpm离心30 s，离心后弃掉吸附柱，保留流出液；
（8）量取流出液的体积，缓慢加入转移液体积2/3体积的无水乙醇，混匀，将得到的溶液和沉淀一起转入吸附柱miRelute，室温放置2 min , 室温12,000 rpm离心30 s，离心后弃掉流出液，保留吸附柱；
（9）向吸附柱miRelute中加入500 μl去蛋白液MRD，室温静置2 min , 室温12,000 rpm离心30 s，弃废液；
（10）向吸附柱miRelute中加入600 μl去漂洗液RW，室温静置2 min , 室温12,000 rpm离心30 s，弃废液；
（11）重复操作步骤10；
（12）将吸附柱miRelute放入2 ml收集管中，室温12,000 rpm离心1 min，去除参与液体；
（13）将吸附柱miRelute转入一个新的无RNase的1.5 ml离心管中，加入20 μl无Rnase的去离子水，室温放置2 min , 室温12,000 rpm离心2 min；
（14）用超微量分光光度计检测miRNA样品的浓度与纯度。
实施例3
逆转录合成miRNA的cDNA第一链
（1）miRNA的3’末端进行加poly(A)处理
       1）在冰上遇冷无Rnase的200 μl反应管，加入以下试剂（E.coliPoly(A) 
Polymerase最后加入）。
       2）用移液器轻轻吸大混匀上述反应液，短暂离心后在37℃反应60 min。
 
       （2）poly(A)修饰的miRNA进行逆转录反应
       1）按照以下组分进行反应液的配制。
       2）用移液器轻轻吸大混匀上述反应液，短暂离心后在37℃反应60 min。合成的cDNA反应液保存于-20℃ 。
实施例4
荧光定量PCR
（1）将上述cDNA反应液用灭菌水稀释10倍，在冰上配制以下反应体系:
试剂组分 体积
2 × miRcute miRNA Premix 10 μl
Forward primer (10 μM) 0.4 μl
Reverse primer (10 μM) 0.4 μl
miRNA第一链cDNA (1:10 diluted) 1 μl
ddH2O 8.2 μl
Total volume 20 μl
（2）两步法反应程序如下，在每个循环之后分析溶解曲线。
实施例4
miR-19a与冠心病易感性的关联分析
将所有生理生化指标包括身体质量指数（BMI）、肌酐酸（CK）、肌酸激酶（CK-MB）、葡萄糖（Glu）、葡萄糖2小时（Glu2h）、脂蛋白A（Lpa）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、尿酸（SUA）、胆固醇（Chol）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、载脂蛋白A1（ApoA1）、载脂蛋白B (ApoB）、肌红蛋白（MYO）、肌钙蛋白（TnI-hs）、脑钠肽（BNP）、miR-19a进行冠心病组与对照组、不同性别组、不同年龄组、冠心病亚组之间、对照组亚组之间进行统计学分析。所有数据均采用表示，两样本均数间比较采用学生t检验（student’s t test）；冠心病组与对照组之间病史的比较采用卡方检验；相关性分析用logistic回归分析。用统计软件SPSS 20.0进行统计学分析，当P值（P value）< 0.05时认为存在显著差异。血清中miR-19a与冠心病及其风险因素的相关性用多元逻辑回归模型进行分析，并通过ROC曲线等统计学方法与目前常见临床生化标志物进行比较和评估各miR-19a对冠心病的识别能力及诊断价值。
结果表明，随机选取53例对照组和57例冠心病患者检测血清miR-19a的相对表达量，与对照组比较，冠心病组显著增高了约60倍；将对照组与冠心病组的患者按性别、年龄、血糖、血脂进行分层后比较，冠心病组的miR-19a相对表达量均显著增高（表2）。
表2 血浆miR-19a相对表达量分层比较
AUCROC曲线显示，相比于Lpa（AUCROC：0.554，95% CI：0.450–0.659）、BUN（AUCROC：0.507，95% CI：0.402–0.612）、Scr（AUCROC：0.581，95% CI：0.478–0.685）、SUA（AUCROC：0.625，95% CI：0.524–0.725）、Glu（AUCROC：0.610，95% CI：0.507–0.713）、CHOL（AUCROC：0.357，95% CI：0.255–0.458）、TG（AUCROC：0.617，95% CI：0.516–0.717）、HDL（AUCROC：0.359，95% CI：0.259–0.459）、LDL（AUCROC：0.356，95% CI：0.256–0.456）、ApoA1（AUCROC：0.440，95% CI：0.337–0.544）、ApoB（AUCROC：0.432，95% CI：0.325–0.538），miR-19a（AUCROC：1.000，95% CI：0.000–1.000）可作为冠心病更有力的生物标记，其中miR-19a的预测可靠性甚至更高（表3）。
 
表3 变量统计学参数表
序列表                          
SEQUENCE LISTING
<110> 广东医学院附属医院
<120> 一种冠心病诊断的血清标志物及其用途
<160> 7
<170> PatenIn version 3.5
<210> 1
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<214>Homo sapiens
<215>引物
<216> 1
AGUUU UGCAUAGUUGCACUACA 
<217> 2
<218> 23
<219> RNA
<220>miR-19a
<221> 3
UGUGCAAAUCUAUGCAAAACUGA
<222> 4
序列表                         
SEQUENCE LISTING
<110> 广东医学院附属医院
<120> 一种冠心病诊断的血清标志物及其用途
<160> 7
<170> PatenIn version 3.5
<210> 1
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<214>Homo sapiens
<215>引物
<216> 1
AGUUU UGCAUAGUUGCACUACA
<217> 2
<218> 23
<219> RNA
<220>miR-19a
<221> 3
UGUGCAAAUCUAUGCAAAACUGA
<222> 4

Claims (8)

1.一种检测冠心病的血清学生物标志物miR-19a，其特征在于：其RNA序列为：
miR-19a: UGUGCAAAUCUAUGCAAAACUGA。
2.权利要求1所述的检测冠心病的血清学生物标志物miR-19a的用途，其特征在于：作为判断冠心病发生的生物标志物试剂的应用，包括制备用于筛查冠心病或辅助冠心病病理鉴定、临床诊断和生化检验的试剂盒。
3.根据权利要求2所述的检测冠心病的血清学生物标志物的用途，其特征在于：所述试剂盒包括引物系统、引物探针系统；
所述引物系统由miR-19a的cDNA扩增引物和锚定引物组成；
所述引物探针系统由miR-19a的cDNA扩增引物和探针组成。
4.根据权利要求3所述的检测冠心病的血清学生物标志物的用途，其特征在于：所述试剂盒检测该标志物的技术为反转录-荧光定量PCR技术。
5.根据权利要求4所述的检测冠心病的血清学生物标志物的用途，其特征在于：所述荧光定量PCR为DNA染料法或TaqMan探针法。
6.根据权利要求3所述的检测冠心病的血清学生物标志物的用途，其特征在于：miR-19a的cDNA扩增引物为：
AGUUUUGCAUAGUUGCACUACA。
7.根据权利要求3所述的检测冠心病的血清学生物标志物的用途，其特征在于：miR-19a的探针由以下核苷酸序列组成：
(6-FAM) AGUUUUGCAUAGUUGCACUACA(MGB)。
8.根据权利要求5所述的血清学生物标志物的用途，其特征在于：在荧光定量PCR检测方法中，使用保守性miRNA的miR-19a作为内参照基因，其cDNA扩增引物和探针为：
引物：AGUUUUGCAUAGUUGCACUACA
探针：(6-FAM) AGUUUUGCAUAGUUGCACUACA(MGB)。
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