JP2019513993A - 急性冠症候群のリスクを推定するための決定木ベースのシステム及び方法 - Google Patents

急性冠症候群のリスクを推定するための決定木ベースのシステム及び方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2019513993A
JP2019513993A JP2018551197A JP2018551197A JP2019513993A JP 2019513993 A JP2019513993 A JP 2019513993A JP 2018551197 A JP2018551197 A JP 2018551197A JP 2018551197 A JP2018551197 A JP 2018551197A JP 2019513993 A JP2019513993 A JP 2019513993A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
value
subject
ctni
ctnt
acs
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2018551197A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2019513993A5 (ja
JP7228384B2 (ja
Inventor
ベシリ,アギム
ドゥ,シャオチン
ホワン,ジャネル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Laboratories
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of JP2019513993A publication Critical patent/JP2019513993A/ja
Publication of JP2019513993A5 publication Critical patent/JP2019513993A5/ja
Priority to JP2023018927A priority Critical patent/JP2023062032A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7228384B2 publication Critical patent/JP7228384B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61BDIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/24Detecting, measuring or recording bioelectric or biomagnetic signals of the body or parts thereof
    • A61B5/316Modalities, i.e. specific diagnostic methods
    • A61B5/318Heart-related electrical modalities, e.g. electrocardiography [ECG]
    • A61B5/346Analysis of electrocardiograms
    • A61B5/349Detecting specific parameters of the electrocardiograph cycle
    • GPHYSICS
    • G16INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16HHEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H50/00ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
    • G16H50/50ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for simulation or modelling of medical disorders
    • GPHYSICS
    • G01MEASURING; TESTING
    • G01NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6887Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids from muscle, cartilage or connective tissue
    • GPHYSICS
    • G06COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06FELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F16/00Information retrieval; Database structures therefor; File system structures therefor
    • G06F16/30Information retrieval; Database structures therefor; File system structures therefor of unstructured textual data
    • G06F16/31Indexing; Data structures therefor; Storage structures
    • G06F16/316Indexing structures
    • G06F16/322Trees
    • GPHYSICS
    • G16INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16HHEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H50/00ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
    • G16H50/30ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for calculating health indices; for individual health risk assessment
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61BDIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/24Detecting, measuring or recording bioelectric or biomagnetic signals of the body or parts thereof
    • A61B5/316Modalities, i.e. specific diagnostic methods
    • A61B5/318Heart-related electrical modalities, e.g. electrocardiography [ECG]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61BDIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/72Signal processing specially adapted for physiological signals or for diagnostic purposes
    • A61B5/7235Details of waveform analysis
    • A61B5/7264Classification of physiological signals or data, e.g. using neural networks, statistical classifiers, expert systems or fuzzy systems
    • A61B5/7267Classification of physiological signals or data, e.g. using neural networks, statistical classifiers, expert systems or fuzzy systems involving training the classification device
    • GPHYSICS
    • G01MEASURING; TESTING
    • G01NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/46Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
    • G01N2333/47Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
    • G01N2333/4701Details
    • G01N2333/4712Muscle proteins, e.g. myosin, actin, protein
    • GPHYSICS
    • G01MEASURING; TESTING
    • G01NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/32Cardiovascular disorders
    • G01N2800/324Coronary artery diseases, e.g. angina pectoris, myocardial infarction
    • GPHYSICS
    • G01MEASURING; TESTING
    • G01NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/50Determining the risk of developing a disease
    • GPHYSICS
    • G01MEASURING; TESTING
    • G01NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/56Staging of a disease; Further complications associated with the disease

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Data Mining & Analysis (AREA)
  • Databases & Information Systems (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Primary Health Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Software Systems (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Measuring And Recording Apparatus For Diagnosis (AREA)
  • Medical Treatment And Welfare Office Work (AREA)

Abstract

本発明は、急性冠症候群(ACS)を有する疑いのある対象のACSのリスクを推定するための、決定木ベースのシステム及び方法を提供するものである。詳細には、ACSの推定リスクを生成するために、対象の初期の心臓トロポニンI又はT(cTnI又はcTnT)の濃度、対象のcTnI又はcTnTの変化率並びに対象の年齢、対象の性別、対象のECG値、対象の血液パラメータ値のうち少なくとも1つを処理するのに、相加的な決定木ベースのアルゴリズムを採用するシステム及び方法が提供される。そのような重症度分類により、たとえば患者に緊急治療が必要であるかどうかを決定することが可能になる。

Description

本出願は、どちらも参照により全体が本明細書に組み込まれている、2016年3月31日出願の米国仮特許出願第62/316,037号及び2016年5月31日出願の米国仮特許出願第62/343,606号の優先権を主張するものである。
本発明は、急性冠症候群(ACS)又はACS併発症を有する疑いのある対象のACSのリスクを推定するための、決定木ベースのシステム及び方法を提供するものである。詳細には、ACS又はACS併発症の推定リスクを生成するために、対象の初期の心臓トロポニンI又はT(cTnI又はcTnT)の濃度、対象のcTnI又はcTnTの変化率、及び対象の年齢、対象のECG値、対象の血液パラメータ値及び/又は性別を処理するのに、相加的な決定木ベースのアルゴリズムを採用するシステム及び方法が提供される。そのような重症度分類により、たとえば患者に緊急治療が必要か否かを決定することが可能になる。
ACSの疑いのある患者は、毎年、米国の救急科を受診する患者の最大800万人を構成する。これらの患者のうち20〜25%には心臓発作があるが、残りはそうではない。標準的な医療は、現在、トリアージ方式で心臓カテーテル検査室へ回される偽陽性に対処しているが、これはリスクがないわけではない(約1/1000の有害事象、1/10000の死)。加えて、誤診をもたらし得る偽陰性率は、より重大な転帰又は死亡率の増加をもたらす。最後に、この患者母集団の不適当で時機を失した階層化(statification)のために、医療費が発生する。ACS母集団は、ST上昇型心筋梗塞(STEMI)、非ST上昇型心筋梗塞(NSTEMI)及び不安定狭心症(UA)を有する患者を含み、後の2つのカテゴリが、診断されたACS患者のほとんどを包含する。医療の現在のガイドライン及び標準は、ACSの疑いのある患者を、臨床症状、履歴及び理学的方法に加えて、ECG及びトロポニン測定のような診断法に基づいて扱うものである。STEMIについては、ECGが、ECGにST上昇が反映される組織の障害を有する患者を識別する際の代表的な判断基準である。NSTEMI及びUAについては、トロポニン測定が、これらの患者をMIの適切なリスクカテゴリへ階層化するのを支援し、トリアージ方式で迅速に対処する際の代表的な判断基準である。ガイドラインは、トロポニンを測定して99%の閾値と比較することを推奨している。しかしながら、そのような比較は、患者の特定の特性に関して個別に取り扱われるわけではなく、ACSのリスクに関して偽陰性及び偽陽性をもたらす恐れがある。
米国特許出願公開第2012/0076803号明細書 米国特許第8,535,895号明細書
Torres and Moayedi、2007年、Clin. Geriatr. Med.23(2):307−25、vi Liら、Arch Cardiovasc Dis.、2016年3月、109(3):163−70
本発明は、急性冠症候群(ACS)又はACS併発症を有する疑いのある対象のACS及び/又はACS併発症のリスクを推定するための、決定木ベースのシステム及び方法を提供するものである。詳細には、ACS及び/又はACS併発症の推定リスクを生成するために、対象の初期の心臓トロポニンI又はT(cTnI又はcTnT)の濃度、対象のcTnI又はcTnTの変化率、対象の年齢、対象のECG値、対象の血液パラメータ値(たとえば白血球の平均体積、血小板の母集団データ、及び赤血球の亜母集団データ又は血液分析器によって生成された他の完全血球算定データ)及び/又は性別を処理するのに、相加的な決定木ベースのアルゴリズムを採用するシステム及び方法が提供される。そのような重症度分類により、たとえば患者に緊急治療が必要か否かを決定することが可能になる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される、(たとえば急性冠症候群(ACS)を有すると疑われる対象の)ACS及び/又は(たとえばACS併発症を有すると疑われる対象の)ACS併発症の予測されたリスクを報告するための方法は、a)対象の対象値を取得するステップであって、対象値が、i)対象の性別値、ECG(心電図)値、血液パラメータ値(たとえば白血球の平均体積、血小板の母集団データ、赤血球の亜母集団データ、血液分析器によって生成された他の完全血球算定データ)及び対象の年齢値のうち少なくとも1つ、ii)対象の初期サンプルからの初期の心臓トロポニンI及び/又はT(cTnI又はcTnT)の濃度、並びにiii)対象の、第1のサンプル及び/又は第2の後続のサンプルからの、対応する第1のcTnI及び/又はcTnTの濃度並びに/あるいは対応する第2の後続のcTnI及び/又はcTnTの濃度を含むステップ、b)処理システムを用いて、対象のACS及び/又はACS併発症の推定リスクが決定されるように対象値を処理するステップ、並びにc)処理システムによって決定された対象のACS及び/又はACS併発症の推定リスクを報告するステップを含み、処理システムが、i)コンピュータプロセッサ並びにii)1つ以上のコンピュータプログラム及びデータベースを含む非一時的コンピュータメモリ(たとえば単一のメモリ素子又は複数の分散されたメモリ素子)であって、1つ以上のコンピュータプログラムが、変化率アルゴリズム及び相加的系統樹(additive tree)アルゴリズムを含み、データベースが、少なくともM個の決定木(たとえば4...20...50...100...500...800...1000以上の決定木)を含み、それぞれの決定木が、少なくとも2つの所定の分割変数及び少なくとも3つの所定の終端ノード値を含み、少なくとも2つの所定の分割変数が、cTnI及び/又はcTnTの変化率値の閾値、初期のcTnI及び/又はcTnTの濃度値の閾値並びに性別値、ECG値の閾値、血液パラメータ値の閾値及び年齢の閾値のうち少なくとも1つからなる群から選択され、1つ以上のコンピュータプログラムが、コンピュータプロセッサとともに、A)変化率アルゴリズムを適用して、対象の初期のcTnI及び/又はcTnTの濃度、第1の後続のcTnI及び/又はcTnTの濃度並びに第2の後続のcTnI及び/又はcTnTの濃度のうち少なくとも2つから、対象のcTnI及び/又はcTnTの変化率値を決定し、B)対象のcTnI及び/又はcTnTの変化率値、対象の初期のcTnI及び/又はcTnTの濃度、並びに対象の性別値、対象のECG値、対象の血液パラメータ及び/又は年齢値のうち少なくとも1つを、データベースに適用することにより、少なくともM個の決定木の各々の終端ノード値を決定して、C)相加的系統樹アルゴリズムを適用することにより、I)M個の終端ノード値から合成値を決定し、II)合成値を処理して、対象のACS及び/又はACS併発症の推定リスクを決定するように構成されている、非一時的コンピュータメモリを備える。
特定の実施形態では、推定リスクを決定するための、合成値の前記処理は、指標値を決定するステップ及び前記指標値を推定リスク指標値のルックアップ表と比較して推定リスクを決定するステップを含む。特定の実施形態では、ACSはタイプIの心筋梗塞であり、対象は、その指標値が約1.1未満であれば低リスクであると決定され、その指標値が約1.1〜約57.0であれば中等度のリスクであると決定され、その値が約57.1超であれば高リスクであると決定される。他の実施形態では、ACSは心筋梗塞であり、対象は、その指標値が約3.0以下であれば低リスクを有すると決定され、その指標値が約3.1〜約48.9であれば中等度のリスクであると決定され、その値が約49.0以上であれば高リスクであると決定される。
他の実施形態では、本明細書で提供される、(たとえば急性冠症候群(ACS)又はACS併発症を有すると疑われる)対象のACS及び/又はACS併発症の推定リスクを報告するための方法は、a)対象の対象値を取得するステップであって、対象値が、i)対象の性別値(たとえば女性の値が男性の値よりも小さい任意の値)、対象の年齢値、対象のECG値及び対象の血液パラメータ値のうち少なくとも1つ、ii)対象の初期サンプルからの初期の心臓トロポニンI又はT(cTnI又はcTnT)の濃度並びにiii)異なる時間において対象から得られた少なくとも2つのサンプルに基づく、対象のcTnI及び/又はcTnTの変化率値を含むステップ、b)処理システムを用いて、対象のACS及び/又はACS併発症の推定リスクが決定されるように対象値を処理するステップ、並びにc)特定の実施形態がさらに含むステップであって、処理システムによって決定された対象のACS及び/又はACS併発症の推定リスクを報告するステップを含み、処理システムが、i)コンピュータプロセッサ並びにii)1つ以上のコンピュータプログラム及びデータベースを含む非一時的コンピュータメモリであって、1つ以上のコンピュータプログラムが、相加的系統樹アルゴリズムを含み、データベースが、少なくともM個の決定木を含み、それぞれの決定木が、少なくとも2つの所定の分割変数及び少なくとも3つの所定の終端ノード値を含み、少なくとも2つの所定の分割変数が、cTnI及び/又はcTnTの変化率値の閾値、初期のcTnI及び/又はcTnTの濃度値の閾値、性別値、ECG値の閾値、血液パラメータ値の閾値及び年齢の閾値からなる群から選択され、1つ以上のコンピュータプログラムが、コンピュータプロセッサとともに、A)対象のcTnI及び/又はcTnTの変化率値、対象の初期のcTnI及び/又はcTnTの濃度及び対象の性別値及び/又は年齢値を、データベースに適用して、少なくともM個の決定木(たとえば4...20...50...100...500...800...1000以上の決定木)の各々の終端ノード値を決定し、B)相加的系統樹アルゴリズムを適用することにより、I)M個の終端ノード値から合成値を決定し、II)合成値を処理して、対象のACS及び/又はACS併発症の推定リスクを決定するように構成されている、非一時的コンピュータメモリを備える。
特定の実施形態では、本明細書で提供される処理システムは、a)コンピュータプロセッサ並びにb)1つ以上のコンピュータプログラム及びデータベースを含む非一時的コンピュータメモリを備え、、1つ以上のコンピュータプログラムが、相加的系統樹アルゴリズムを含み、データベースが、少なくともM個の決定木(たとえば4...20...50...100...500...800...1000以上の決定木)を含み、それぞれの決定木が、少なくとも2つの所定の分割変数及び少なくとも3つの所定の終端ノード値を含み、少なくとも2つの所定の分割変数が、cTnI及び/又はcTnTの変化率値の閾値、初期のcTnI及び/又はcTnTの濃度値の閾値、性別値、ECG値の閾値、血液パラメータ値の閾値及び年齢の閾値からなる群から選択され、1つ以上のコンピュータプログラムが、コンピュータプロセッサとともに、A)対象のcTnI及び/又はcTnTの変化率値の閾値、対象の初期のcTnI及び/又はcTnTの濃度値の閾値、並びに対象の性別値、対象の年齢値、対象のECG値及び対象の血液パラメータ値のうち少なくとも1つをデータベースに適用して、少なくともM個の決定木(たとえば4...20...50...100の...500...800...1000以上の決定木)の各々の終端ノード値を決定し、B)相加的系統樹アルゴリズムを適用することにより、I)M個の終端ノード値から合成値を決定し、II)合成値を処理して、対象のACS及び/又はACS併発症の推定リスクを決定するように構成されている。特定の実施形態では、システムは、対象のACS及び/又はACS併発症の推定リスクをもたらすレポートをさらに含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される非一時的コンピュータメモリ素子は、データベースにアクセスするように構成された1つ以上のコンピュータプログラムであって、変化率アルゴリズム及び相加的系統樹アルゴリズムを含む1つ以上のコンピュータプログラムを含み、データベースが、少なくともM個の決定木(たとえば4...20...50...100...500...800...1000以上の決定木)を含み、それぞれの決定木が、少なくとも2つの所定の分割変数及び少なくとも3つの所定の終端ノード値を含み、少なくとも2つの所定の分割変数が、cTnI及び/又はcTnTの変化率値の閾値、初期のcTnI及び/又はcTnTの濃度値の閾値、性別値、ECG値の閾値、血液パラメータ値の閾値及び年齢の閾値からなる群から選択され、1つ以上のコンピュータプログラムが、コンピュータプロセッサとともに、i)変化率アルゴリズムを適用して、対象の初期のcTnI及び/又はcTnTの濃度、対象の第1の後続のcTnI及び/又はcTnTの濃度、並びに対象の第2の後続のcTnI及び/又はcTnTの濃度のうち少なくとも2つから、対象のcTnI及び/又はcTnTの変化率値を決定し、ii)対象のcTnI及び/又はcTnTの変化率値、対象の初期のcTnI及び/又はcTnTの濃度、並びに対象の性別値、対象のECG値、対象の血液パラメータ値及び年齢値のうち少なくとも1つをデータベースに適用することにより、少なくともM個の決定木の各々の終端ノード値を決定して、iii)相加的系統樹アルゴリズムを適用することにより、a)M個の終端ノード値から合成値を決定し、b)合成値を処理して、対象のACS及び/又はACS併発症の推定リスクを決定するように構成されている。特定の実施形態では、非一時的コンピュータメモリ素子はデータベースをさらに含む。
特定の実施形態では、本明細書で提供される非一時的コンピュータメモリ素子は、データベースにアクセスするように構成された1つ以上のコンピュータプログラムを含み、1つ以上のコンピュータプログラムが、相加的系統樹アルゴリズムを含み、データベースが、少なくともM個の決定木(たとえば4...20...50...100...500...800...1000以上の決定木)を含み、それぞれの決定木が、少なくとも2つの所定の分割変数及び少なくとも3つの所定の終端ノード値を含み、少なくとも2つの所定の分割変数が、cTnI及び/又はcTnTの変化率値の閾値、初期のcTnI及び/又はcTnTの濃度値の閾値、ECG値の閾値、血液パラメータ値の閾値、性別値及び年齢の閾値からなる群から選択され、1つ以上のコンピュータプログラムが、コンピュータプロセッサとともに、A)対象のcTnI及び/又はcTnTの変化率値、対象の初期のcTnI及び/又はcTnTの濃度、並びに対象の性別値、対象の年齢値、対象のECG値、及び対象の血液パラメータ値のうち少なくとも1つをデータベースに適用することにより、少なくともM個の決定木の各々の終端ノード値を決定して、B)相加的系統樹アルゴリズムを適用することにより、I)M個の終端ノード値から合成値を決定し、II)合成値を処理して、対象のACS及び/又はACS併発症の推定リスクを決定するように構成されている。特定の実施形態では、非一時的コンピュータメモリ素子は、データベースをさらに備える。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される処理システムは、a)コンピュータプロセッサ並びにb)1つ以上のコンピュータプログラム及びデータベースを含む非一時的コンピュータメモリを備え、1つ以上のコンピュータプログラムが、変化率アルゴリズム及び相加的系統樹アルゴリズムを含み、データベースが、少なくともM個の決定木(たとえば4...20...50...100...500...800...1000以上の決定木)を含み、それぞれの決定木が、少なくとも2つの所定の分割変数及び少なくとも3つの所定の終端ノード値を含み、少なくとも2つの所定の分割変数が、以下のもののうち少なくとも1つ:cTnI及び/又はcTnTの変化率値の閾値、初期のcTnI及び/又はcTnTの濃度値の閾値、性別値、ECGの閾値、血液パラメータの閾値及び年齢の閾値からなる群から選択され、1つ以上のコンピュータプログラムが、コンピュータプロセッサとともに、i)変化率アルゴリズムを適用して、対象の初期のcTnI及び/又はcTnTの濃度、対象の第1の後続のcTnI及び/又はcTnTの濃度、並びに対象の第2の後続のcTnI及び/又はcTnTの濃度のうち少なくとも2つから、対象のcTnI及び/又はcTnTの変化率値を決定し、ii)対象のcTnI及び/又はcTnTの変化率値、対象の初期のcTnI及び/又はcTnTの濃度、並びに対象の性別値、対象のECG値、対象の血液パラメータ値及び年齢値のうち少なくとも1つをデータベースに適用することにより、少なくともM個の決定木の各々の終端ノード値を決定して、iii)相加的系統樹アルゴリズムを適用することにより、a)M個の終端ノード値から合成値を決定し、b)合成値を処理して、対象のACS及び/又はACS併発症の推定リスクを決定するように構成されている。
特定の実施形態では、処理システムはディスプレイをさらに備え、ディスプレイは、非一時的コンピュータメモリに対して動作可能に関連づけられており、対象のACS及び/又はACS併発症のリスクを表示するように構成されている。さらなる実施形態では、対象のACS及び/又はACS併発症の推定リスクは、高リスク(たとえばACS及び/又はACS併発症を有する可能性が高い)、中等度のリスク(たとえば、対象がACS又はACS併発症を有するかどうか不明瞭なため、より多くの試験が必要とされ得る)又は低リスク(たとえば、対象がACS又はACS併発症を有する可能性が低く、したがって、それ以上の試験又は治療は不要である)として報告される。特定の実施形態では、対象の、ACSの推定リスク及び/又はACS併発症の推定リスクは、その個々の対象に関するリスクの蓋然性である。
特定の実施形態では、方法は、d)以下のi)〜ix)のアクションのうち少なくとも1つを遂行するステップ(又は、対象には以下のi)〜ix)のうち1つが必要であると診断するステップ)をさらに含む。i)ACSの推定リスクが高いことに基づいて、対象に対して冠状動脈のカテーテル挿入又はステント挿入を遂行すること、ii)ACSの推定リスクが高いことに基づいて、対象を心疾患(CVD)治療で治療すること、iii)ACSの推定リスクが高いことに基づいて、対象にCVD治療を処方すること、iv)ACSの推定リスク又はACS併発症の推定リスクが中等度であることに基づいて、対象に対して少なくとも1つの追加の診断試験を遂行すること、v)ACS及び/又はACS併発症の推定リスクが高いことに基づいて、対象が病院又は他の治療施設に受け入れられるように許可すること及び/又は指示すること、vi)ACS及び/又はACS併発症の推定リスクが中等度であることに基づいて、対象からのサンプルを、1つ以上の非トロポニンIのCVDリスク分析評価で試験すること、vii)ACS及び/又はACS併発症の推定リスクが低いことに基づいて、対象を治療施設から退院させること、viii)ACSの推定リスクが中等度であることに基づいて、対象に対してストレス試験を遂行すること、並びにviii)対象の、退院後30日の主要な有害臨床事象(MACE)のリスクの可能性を決定すること。
さらなる実施形態では、方法は、d)以下のi)〜iv)のアクションのうち少なくとも1つを遂行するステップをさらに含む。i)対象のACS及び/又はACS併発症の推定リスクをユーザに通信すること、ii)対象のACS及び/又はACS併発症の推定リスクを表示すること、iii)ACS及び/又はACS併発症の推定リスクを与えるレポートを生成すること、iv)ACS及び/又はACS併発症の推定リスクを与えるレポートを用意すること及び/又は伝送すること。
特定の実施形態では、対象値を取得するステップは、検査室、対象、分析的な試験システム及び/又は携帯用試験デバイス若しくはポイントオブケア試験デバイスから、対象値を受け取るステップを含む。他の実施形態では、処理システムは、分析的な試験システム及び/又は携帯用試験デバイス若しくはポイントオブケア試験デバイスをさらに備える。他の実施形態では、処理システムは、より大きなコンピュータシステムのミドルウェアである。追加の実施形態では、対象値を取得するステップは、対象値を電子的に受け取るステップを含む。さらなる実施形態では、対象値を取得するステップは、cTnI及び/又はcTnTの検出分析で、初期サンプル、第1の後続のサンプル及び/又は第2の後続のサンプルを試験するステップを含む。他の実施形態では、cTnI及び/又はcTnTの検出分析は、単一分子の検出分析又はビーズベース(bead−base)の免疫学的検定を含む。特定の実施形態では、ACSは、ST上昇型心筋梗塞(STEMI)、非ST上昇型心筋梗塞(NSTEMI)、不安定狭心症、タイプIの心筋梗塞、タイプIIの心筋梗塞、胸痛及び3時間以内(たとえば3時間未満、2時間未満又は1時間未満)に医療を受診した胸痛(早期受診患者として知られている)からなる群から選択される。特定の実施形態では、ACS併発症は、心不全、転移性腫瘍、腎臓病(たとえば腎不全)及び糖尿病からなる群から選択される。
特定の実施形態では、方法は、処理システムに、対象値を手動又は自動で入力するステップを含む。追加の実施形態では、対象はヒト(たとえば25歳...35歳...45歳...55歳...65歳...75歳...85歳...若しくは95歳の男性又は女性)である。特定の実施形態では、対象は胸痛を有するヒトである。他の実施形態では、対象の性別及び/又は対象の年齢は、対象の性別を含む。特定の実施形態では、以下のもののうち少なくとも1つは、対象の年齢を含む。追加の実施形態では、以下のもののうち少なくとも1つは、対象年齢と対象の性別の両方を含む。
いくつかの実施形態では、対象からの初期サンプルは、血液サンプル、血清サンプル又は血漿サンプルを含む。追加の実施形態では、初期サンプルは、救急室又は緊急医療クリニックの診療室において対象から得られる。さらなる実施形態では、第1の後続のサンプル及び/又は第2の後続のサンプルは、血液サンプル、血清サンプル又は血漿サンプルを含む。他の実施形態では、第1の後続のサンプル及び/又は第2の後続のサンプルは、初期サンプルの1〜9時間以内に(たとえば1...3...5...7...又は9時間以内に)得られる。追加の実施形態では、第1及び/又は第2の後続のcTnI及び/又はcTnTの濃度は、第1の後続のcTnI及び/又はcTnTの濃度と、第2の後続のcTnI及び/又はcTnTの濃度との両方を含む。特定の実施形態では、対象値は、ECG測定値、対象の血液の血液解析、病歴、健康診断の結果及び現在の薬物療法からなる群から選択された対象測定値をさらに含む。
いくつかの実施形態では、処理システムは、グラフィカルユーザインターフェースをさらに備え、方法は、グラフィカルユーザインターフェースを介して対象値を入力するステップをさらに含む。他の実施形態では、グラフィカルユーザインターフェースは、デスクトップコンピュータ、ノート型コンピュータ、タブレットコンピュータ、スマートフォン及びポイントオブケア分析デバイスから選択されたデバイスの一部分である。特定の実施形態では、処理システムはサンプル分析器をさらに備える。いくつかの実施形態では、コンピュータメモリの少なくとも一部分はサンプル分析器の内部にある。特定の実施形態では、処理システムは検査室インターフェースシステム(LIM)をさらに備える。他の実施形態では、コンピュータメモリの少なくとも一部分はLIMの一部分である。いくつかの実施形態では、処理システムは、デスクトップコンピュータ、ノート型コンピュータ、タブレットコンピュータ、スマートフォン及びポイントオブケア分析デバイスからなる群から選択された処理デバイスをさらに備える。特定の実施形態では、コンピュータメモリの少なくとも一部分は処理デバイスの内部にある。さらなる実施形態では、処理システムは、対象のACS及び/又はACS併発症の推定リスクを表示するように構成されたディスプレイ構成要素をさらに備える。他の実施形態では、ディスプレイ構成要素は、コンピュータモニタ、タブレットコンピュータスクリーン、スマートフォンスクリーン及びポイントオブケア分析デバイススクリーンから選択される。
追加の実施形態では、変化率アルゴリズムは、第2の時間に得られた第2の対象サンプルからのcTnI及び/又はcTnTの濃度から、第1の時間に得られた第1の対象サンプルからのcTnI及び/又はcTnTの濃度を差し引いて、cTnI及び/又はcTnTの差を生成し、次いで、cTnI及び/又はcTnTの差を、第2の時間から第1の時間を差し引くことによって計算された時間差で割る。特定の実施形態では、時間差は分又は秒で測定される。いくつかの実施形態では、第1の対象サンプルは初期サンプル又は第1の後続のサンプルであり、第2の対象サンプルは第1の後続のサンプル又は第2の後続のサンプルである。
特定の実施形態では、少なくともM個の決定木は、少なくとも5つの(たとえば5...10...35...100...250...500....800...1000個以上の)決定木を含む。いくつかの実施形態では、少なくともM個の決定木は、少なくとも800個の決定木を含む。さらなる実施形態では、所定の分割変数及び/又は所定の終端ノード値は、母集団データの分析から実験的に導出される。他の実施形態では、母集団データの分析は、ブーステッド決定木モデルを採用するステップを含む。いくつかの実施形態では、グループとしての少なくともM個の決定木は、少なくとも3つの分割変数を採用する。他の実施形態では、グループとしての少なくともM個の決定木は、少なくとも4つ又は少なくとも5つ又は少なくとも6つの分割変数を採用する。
追加の実施形態では、変化率値の閾値は、毎分のcTnI及び/又はcTnTの濃度変化である。他の実施形態では、対象の年齢値は、対象の年齢又は年齢の範囲に基づく設定値のいずれかである。特定の実施形態では、設定値は、0〜29歳、30〜39歳、40〜49歳、50〜59歳、60〜69歳、70〜79歳及び80歳以上といった範囲に基づいて決定される。いくつかの実施形態では、性別値は、男性については1つの数(たとえば1.0)であり、女性についてはより小さい数(たとえば0.1又は0)である。
特定の実施形態では、合成値は、非加重合成値又は加重合成値のいずれかである。追加の実施形態では、加重値は、重み値を掛けた終端ノード値のすべての合計である。さらなる実施形態では、M個の終端ノードからの合成値は、次式によって表される加重合成値であり、
Figure 2019513993
この式で、Tは個々の決定木を表し、Xは対象値を表し、βは少なくとも2つの分割変数を示し、αは重み値を表し、
Figure 2019513993
はM個の決定木のすべての合計を表す。さらなる実施形態では、対象のACS及び/又はACS併発症の推定リスクを決定するための合成値の処理は、次式を解くステップを含み、
Figure 2019513993
この式で、p1はACS又はACS併発症の推定リスクを表す。追加の実施形態では、合成評点は次式で表される
Figure 2019513993
。この式はn=814(木の数)で示される。木の数は、付表Bに示される987のような異なる数又は3〜10,000の数(たとえば3...100...1000...5000...10,000)でよい。
特定の実施形態では、非一時的コンピュータメモリは、(たとえば表1に示されるような)対象の指標のルックアップ表をさらに含み、対象のACS及び/又はACS併発症の推定リスクを決定するための合成値の処理は、i)次式に合成値を適用して合計評点(SS)を見いだすステップ
Figure 2019513993
、ii)次式にSSを適用して最終的な指標(IDX)を見いだすステップ
Figure 2019513993
及びiii)対象の指標のルックアップ表にIDXを適用して、対象のACS及び/又はACS併発症の推定リスクを決定するステップを含む。
決定木の一例を示す図である。この例示的決定木は、3つの分割変数(cTnI率、初期のcTnIの結果及び年齢に関するものであり、すべて長方形で示されている)、及び特定の患者がどの分割変数(円によって示される)の範囲に入るかということに基づく4つの終端ノードを示すものである。 一連の決定木(1〜200)を示す図である。終端ノード値はすべて加算されてから重みづけ値(0.1)を掛けられる。 付表Aのデータベース形式で示された815個の木のうちの3つに対応する、実施例2からの815個の決定木のうち3つをグラフィック形式で示す図である。 本明細書で説明されたシステム及び方法において情報が入力されて処理され得る様子を示す例示的流れ図である。たとえば、初期のcTnI濃度及び後続のcTnI濃度を決定するために、胸痛を有する対象から、図に示された分析器を使用して複数回採血してもよい。次いで、分析器からの情報に加えて、患者の年齢及び性別が、検査室の情報システム(LIS)に入力される。次いで、急性冠症候群の推定リスクを生成するために、そのような情報が、木構造ベースの分析システムに供給される。このリスクは、治療する医者及び/又は患者に利用され得るように、適切な注釈とともに、レポートとして提供されてよく、LISへフィードバックされてよい。 仮想の例示的患者レポートを示す図である。このレポートは、本明細書で説明されたアルゴリズムを用いてこの患者のパラメータ(たとえば初期のトロポニン値、トロポニンの比率、年齢及び性別)を試験した結果が、2.59の指標値、98.8%の感度及び99.73%のNPV(陰性的中率)を生成し得ることを表示している。これらの値から見て、この患者のACSリスクは低い。したがって、この患者は、(たとえば治療する医師又は診療室若しくは病院のスタッフによって)さらなるCVD試験は受けないことを推奨され得、CVD治療が不要であると勧められてよい。 実施例3からの2つの決定木を示す図である。 解析コホート(a)及び検証コホート(b)におけるタイプ1の心筋梗塞を有する患者の観測された割合を用いる、リスク推定指標の較正を示す図である。それぞれのポイントは、所与のリスク推定指標値の100人の患者のグループにおけるタイプ1の心筋梗塞を有する患者の観測された割合を表す。破線は最適な較正を表す。 リスク推定アルゴリズムの、検証コホート(灰色)及び解析コホート(金色)における、その全体の範囲(0〜100)にわたる性能を示す図である。黒線はそれぞれの指標値の閾値におけるポイント推定であり、網掛け領域は95%信頼区間である。 低リスクの階層化のためのECGを組み込む、臨床応用向けの計画を示す図である。※この分析向けのECG分類を有する対象は10967人のみであったことに留意されたい。 リスクを、1.1未満のリスク推定指標を有する低リスクの層に分類するサブグループの動作を示す図である。 リスクを、57.1以上のリスク推定指標を有する高リスクの層に分類するサブグループの動作を示す図である。 サンプル間の時間及び症状から第1の血液サンプルまでの時間の、それぞれのコホート及びサブグループ(実施例4のもの)に関する指標値の1.1の閾値の感度及びNPVのフォレストプロットである。※BACCコホートデータは、3時間以内と3時間超の2分変数としてしか入手できなかったため、ここには含まれていないことに留意されたい。 サンプル間の時間及び症状から第1の血液サンプルまでの時間の、それぞれのコホート及びサブグループ(実施例4のもの)に関する指標値の57.1の閾値のPPV及び特異度のフォレストプロットである。※BACCコホートデータは、3時間以内と3時間超の2分変数としてしか入手できなかったため、ここには含まれていないことに留意されたい。 実施例4で論じられた迅速な手法のうち1つ使用して患者のタイプIの心筋梗塞のリスクを推定するための流れ図である。 実施例4で論じられた迅速な手法のうち1つ使用して患者のタイプIの心筋梗塞のリスクを推定するための流れ図である。
定義
本明細書で使用されるような「急性冠症候群」という用語は、冠動脈における血流の減少のために、心筋の一部分が適切に機能することができないか又は死ぬような状態のグループを指すものである。最も一般的な症状は胸痛であり、しばしば左腕又は顎角に放散し、圧痛様の特徴、悪心と発汗とを伴う。急性冠症候群は、通常、ST上昇型心筋梗塞(STEMI、30%)、非ST上昇型心筋梗塞(NSTEMI、25%)又は不安定狭心症(38%)(参照により全体が本明細書に組み込まれている、Torres and Moayedi、2007年、Clin. Geriatr. Med.23(2):307−25、vi)といった3つの問題のうち1つの結果として生じる。これらのタイプは、心電図(ECG/EKG)の様子に応じて、非ST上昇型心筋梗塞及びST上昇型心筋梗塞と名付けられる。急性冠症候群の下で心筋梗塞(MI)がどの形態に分類されるのかということについては、いくらかのバリエーションがあり得る。ACSは、活動中に生じ、休息時に解消する安定狭心症とは、区別されるべきである。安定狭心症とは対照的に、不安定狭心症は、しばしば休息中に、又は最低の活動若しくはその人の以前の狭心症のときよりも軽度の活動で突然生じる(漸増性狭心症)。初発狭心症は、冠状動脈の新規の問題を示唆するので、不安定狭心症とも考えられる。ACSは、通常、冠状動脈血栓症に関連するが、コカイン使用にも関連し得る。心臓性胸痛は、貧血、徐脈(過度に遅い心拍数)又は頻脈(過度の頻拍)によっても促進され得る。心臓への血流が減少することによる主症状は胸痛であり、胸苦しさとして経験され、左腕及び左顎角に放散する。これは、発汗(汗かき)、悪心嘔吐に加えて息切れにも関連し得る。多くの場合、感覚は「異型」であり、様々な痛みが体験され、全く痛みがないこともある(女性患者及び糖尿病を有する患者において、より可能性が高い)。動悸、不安又は差し迫った死(死切迫感)の感覚及び急性の気分悪さを伝える人もいる。胸痛を有する患者は、非常に頻繁に病院の救急室に入る。しかしながら、胸痛は、胃の不快感(たとえば消化不良)、肺性の苦痛、肺塞栓症、呼吸困難、筋骨格系疼痛(肉離れ、打撲傷)、消化不良、気胸、心臓性の非冠状動脈の状態及び急性の虚血性冠不全症候群(ACS)といった多くの原因に由来し得る。前述のように、ACSは、通常、ST上昇型心筋梗塞(30%)、非ST上昇型心筋梗塞(25%)又は不安定狭心症(38%)といった、冠動脈に関する3つの疾患のうちの1つである。これらのタイプは、心電図(ECG/EKG)の様子に応じて、非ST上昇型心筋梗塞(NSTEMI)及びST上昇型心筋梗塞(STEMI)と名付けられる。ACSは、通常、冠状動脈血栓症に関連するものである。医師は、患者が生命にかかわる虚血性ACSを有するかどうか判断する必要がある。そのような虚血性の心臓性事象の場合には、心筋組織のさらなる喪失を防止するために、閉鎖された冠状動脈を開放することによる迅速な処置が必須である。
本明細書で使用されるような「急性冠症候群を有すると疑われる」は、対象が、前述の急性冠症候群の症状(たとえば胸痛又は胸苦しさの感じが左腕及び左顎角に放散すること)のうち少なくとも1つを有することを意味する。
本明細書で使用されるような「診断」という用語は、対象における疾患の性質を決定することに加えて、疾患若しくは疾患エピソードの重症度及び起こり得る転帰及び/又は回復の見通し(予後)を決定することを包含し得る。「診断」は、療法の初期の選択、療法の調整(たとえば投与量及び/又は投与計画の調節あるいはライフスタイル変更の推奨)などを含む療法を診断が導く状況である、合理療法の状況における診断も、包含し得る。
「個人」、「宿主」、「対象」及び「患者」という用語は、本明細書では相互交換可能に使用され、一般に、それだけではないが、サル及びヒトを含む霊長類、ウマ科の動物(たとえばウマ)、イヌ科の動物(たとえばイヌ)、ネコ科の動物、様々な飼育された家畜(たとえばイノシシ(swine)、ブタ(pig)、ヤギ、ヒツジのような有蹄動物)に加えて、飼育されたペット及び動物園の動物を含む、妊娠する哺乳動物を指す。いくつかの実施形態では、対象は具体的にはヒト対象である。
本発明がさらに説明される前に、この発明は、特定の実施形態に限定されるものではなく、無論のこと変化し得るものであることを理解されたい。本明細書に用いられる専門用語は、特定の実施形態を説明するだけのためのものであり、限定するようには意図されていないことも理解されたい。
値の範囲が与えられた場合、文脈が明らかに違うことを述べている場合を除き、その範囲の上限と下限との間の下限の大きさの1/10までの単位の介在値、及びその明示された範囲における何らかの他の明示された値若しくは介在値が、本発明の範囲内に包含されることが理解される。この明示された範囲において特に除外された何らかの限定がある場合に、より小さい範囲の上限と下限とが、このより小さい範囲に独立して含まれてよく、本発明の範囲にも包含される。明示された範囲が上限と下限との一方又は両方を含む場合には、これらの含まれる上限と下限との一方又は両方を除外する範囲もまた、本発明に含まれる。
本明細書で用いられるすべての技術的用語及び科学用語は、別様に定義されなければ、この発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同一の意味を有する。本明細書で説明されたものに類似しているか又は同等であるいかなる方法及び材料も、本発明の実践又は試験において使用され得るが、望ましい方法及び材料が、次に説明される。本明細書で言及されたすべての公刊資料は、その公刊資料が関連づけて引用している方法及び/又は材料を開示して説明するために、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される、単数形「1つの(a)」、「及び」、及び「その(the)」は、文脈が明確に別様の指示をしない場合、複数の指示対象を含むことに留意する必要がある。したがって、たとえば「サンプル」への言及は、そのようなサンプルの複数を含み、特定のタンパク質への言及は、当業者に公知の1つ以上の特定のタンパク質及びその等価物などへの言及を含む。
発明の詳細な説明
本発明は、急性冠症候群(ACS)及び/又はACS併発症を有する疑いのある対象のACS及び/又はACS併発症のリスクを推定するための、決定木ベースのシステム及び方法を提供するものである。詳細には、ACS及び/又はACS併発症の推定リスクを生成するために、対象の初期の心臓トロポニンI又はT(cTnI又はcTnT)の濃度、対象のcTnI及び/又はcTnTの変化率、並びに対象の年齢及び/又は性別を処理するのに、相加的な決定木ベースのアルゴリズムを採用するシステム及び方法が提供される。そのような重症度分類により、たとえば患者に緊急治療が必要か否かを決定することが可能になる。
本明細書では、特定の実施形態において、第1及び第2のトロポニン結果、年齢及び性別の変数の入力を可能にする処理システム及び方法が提供される。これらの変数の入力は、対象が適切なリスクのカテゴリに階層化され得るように、ACS及び/又はACS併発症の推定リスクを提供するために、決定木ベースの統計的計算によって評価される。特定の実施形態では、本明細書のシステム及び方法は、対象からのサンプルの第1の収集と第2の収集の正確な時間又は(たとえば分単位の)ほぼ正確な時間に基づいて、トロポニンの変化率を決定することにより、サンプル収集間のタイミングの変数を扱う。本明細書のシステム及び方法は、特定の実施形態において、患者が分類される年齢の十分位数の影響を決定することによって年齢変数を扱う。本明細書のシステム及び方法は、いくつかの実施形態では、患者を男性のプロファイルと女性のプロファイルに分類することにより、性別の相違を扱う。
本明細書のシステム及び方法は、患者の変数を考慮に入れて、患者の適切なリスクカテゴリを決定する。たとえば、本発明の実施形態の開発中に行われた作業では、本明細書のシステム及び方法は、ACSの疑いのある患者のほぼ87パーセントを、安全であるとして心筋梗塞(MI)を有する患者から除外可能にする低リスクのカテゴリへと分類し、また、ACSの疑いのある母集団の8%を、MIを有する高リスクのカテゴリへと適切に分類することにより、患者を、心臓カテーテル検査室へとトリアージ方式で対処する必要があるものとして扱う。これは、受診患者の圧倒的多数を急ぎの状況で扱うのに役立ち、急ぎの設定におけるさらなる精密検査又は観測が必要な患者は、たとえば、4〜6%のみとなる。ACSの疑いのある患者のそのような(たとえば急ぎの状況の)重症度分類は、偽陽性及び偽陰性を低減する助けになり、有害転帰を低減するばかりでなく医療費も低減する。
I.決定木アルゴリズム
特定の実施形態では、ACS(たとえばMI)又はACS併発症の推定リスクは、相加的系統樹モデルを使用して決定される。そのようなモデルの一例には、ブーステッド決定木モデルがあり(相加的なロジスティックモデルもあり)、これは木ベースの相加的な回帰モデルである。それは、hsトロポニンI又はTの診断の状況で次式のように数学的に表現され得、
Figure 2019513993
この式で、p1=Prob(MIのような急性冠症候群)であり、T(X,β)は、パラメータβを特徴とするX=(TnI又はTnTの変化率、性別、年齢、初期のTnI又は初期のTnTの結果)の決定木である。パラメータβは、木Tの分割変数、分割位置及び終端ノード予測である。図1AはTの一例であり、変数「年齢」は、その影響が比較的軽微なために包含されていない。
図1Aにおいて、長方形は分割変数及び対応する分割位置の値であり、円の中には木Tの終端ノード予測がある。たとえば、TnT変化率=0.6、初期のTnT結果=500、年齢=40、性別が男性という対象については、上記の木による予測値は0.01269(下部左側の円)である。パラメータM及びαは、モデルの予測誤差と過剰適合のバランスをとるための正規化パラメータである。実際には、ブーステッド決定木は、複数の異なる決定木の加重総和と考えられ得る。特定の実施形態では、これらの木は独立して成長するのではなく、順次に成長する。たとえば、M=200及びα=0.01場合、式(1)の右側(F(X))は、図1Bの図によって図解され得る。
図1Bにおいて、この特定のブーステッド決定木モデルは、200の異なる個々の決定木の、重み0.01を有する加重総和であると理解され得る。図1Bにおける矢印は、これらの個々の木が順次に成長すること、すなわち後の木は前の木に依拠して成長することを意味する。モデルのすべてのパラメータは、アルゴリズム及びルールによって決定されることに留意されたい。
TnI変化率、初期のTnI結果、年齢及び性別に関する情報を有する特定の対象については、それぞれの木から(たとえば近くに数字がある円から)予測値が取得され得る。次いで、F(X)は(0.025−0.007+...+0.01)×0.01によって実際に取得される。この数が0.2であると想定すると、したがって式(1)からp1=0.12となる。p1は0〜1の確率値であることに留意されたい。対象の指標は、p1に100を掛けることによって得られる12である。
II.生体サンプル
心臓のトロポニンI及び/又はトロポニンTの濃度を決定するために、対象からの生体サンプルが試験される。生体サンプルは、必ずしも限定されないが、血液に関連するサンプル(たとえば全血、血清、血漿及び他の血液由来のサンプル)、尿、脳脊髄液、気管支肺胞洗浄などのような体液を含む。生体サンプルの別の例には組織サンプルがある。生体サンプルは新鮮なものであっても、又は貯蔵されたもの(たとえば血液又は血液分画は血液銀行に保管されている)であってもよい。生体サンプルは、この発明の分析のために特に採取された体液、又は別の目的のために採取されてこの発明の分析のためにサブサンプリングされ得る体液でよい。特定の実施形態では、生体サンプルは全血である。保存血液は、標準的な臨床診断法を使用して対象から採取され得る。他の実施形態では、生体サンプルは血漿である。血漿は、抗凝固処理血液を遠心分離することによって全血サンプルから取得され得る。そのような処理は、白血球成分の軟膜及び血漿の上清をもたらす。特定の実施形態では、生体サンプルは血清である。血清は、抗凝血剤なしのチューブにおいて収集された全血サンプルを遠心分離することによって取得され得る。血液は、遠心分離に先立って凝固しても許される。遠心分離によって取得される、やや黄色の赤みがかった流体が、血清である。別の実施形態では、サンプルは尿である。サンプルは、限定されないが、超遠心分離法、高速液体クロマトグラフィ(FPLC)による分別、若しくは硫酸デキストランを用いるタンパク質含有アポリポ蛋白質Bの沈殿又は他の方法を含む任意数の方法により、必要に応じて適切な緩衝液中に希釈することによって前処理され、ヘパリン処理され、必要なら濃縮され、又は分画されてよい。リン酸エステル、トリスなどのような生理的pHの複数の標準的な水性緩衝液のうち任意のものが使用され得る。
III.例示的検出分析
本発明は、心臓のトロポニンI(cTnI)又はトロポニンT(cTnT)を検知するのに使用される分析のタイプによって限定されることはない。特定の実施形態では、トロポニンIを検出するための方法は、U.S. Patent Application Publication 2012/0076803及びU.S. Pat. No. 8,535,895に説明されており、それらの両方が、特に分析設計のために、参照により本明細書に組み込まれる。特定の実施形態では、トロポニンTを検出するための方法は、Elecsys(登録商標)のトロポニンT高感度(TnT−hs)分析(ROCHE)を採用する(特に高感度トロポニンT検出の説明のために参照により全体が本明細書に組み込まれている、Liら、Arch Cardiovasc Dis.、2016年3月、109(3):163−70を参照されたい)。
特定の実施形態では、cTnI及び/又はcTnTを検出するために、免疫測定が採用される。市販のcTnI又はcTnTの分析法を含む、当技術分野で公知の任意の適切な分析法が、使用され得る。そのような分析法の例は、限定されないが、サンドイッチ免疫測定法(たとえば放射性同位元素検出(放射免疫定量法(RIA))及び酵素検出(酵素免疫測定法(EIA)又は酵素結合免疫吸着定量法(ELISA)(たとえばQuantikine ELISA assays, R&D Systems、ミネソタ州ミネアポリス)を含む、単クローン−多クローンのサンドイッチ免疫測定法、(たとえば順方向及び逆方向の)競合的阻害免疫測定法、蛍光偏光免疫測定法(FPIA)、酵素増幅免疫測定法技術(EMIT)、生物発光共鳴エネルギー伝達(BRET)及び均質の化学発光法など、)のような免疫測定法を含む。特定の実施形態では、cTnIは、Singulex社のERENNA検出分析システム又はAbbottのhs TnI STAT ARCHITECT分析法を用いて検出される。
以下の実施例は、説明の目的のみを意図しており、特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
[実施例1]
患者母集団の試験
この実施例は、86人が心筋梗塞(MI)を有し、886人が非MI患者であった972人の対象の母集団の試験を説明するものである。この試験により、付表Aに示される815個(M=815)の木データベースに加えて、以下の表1に示される指標参照表の開発が可能になった。
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
[実施例2]
患者のACSリスクの決定
この実施例は、患者のACSリスクを決定する例示的方法を説明するものである。患者は胸痛を伴って救急室に来る。関連する患者情報は、患者に質問し、患者からの初期の血液サンプル及び第2の血液サンプルを試験して心臓トロポニンIの濃度を決定することにより、患者から収集する。患者情報を以下の表2に示す。
Figure 2019513993
TnI率(毎分)は、2つのhs TnI濃度値の間の差を、対象の最初の2つの入手可能な時点からの収集時間(分の単位)の間の対応する差で割ったものを使用して計算される。次に、年齢が、「30歳未満」(1)、「30歳〜40歳未満」(2)、「40歳〜50歳未満」(3)、「50歳〜60歳未満」(3)、「60歳〜70歳未満」(4)、「70歳〜80歳未満」(6)、「80歳以上」(7)、といった具合に十分位数(1〜7)分類される。この患者は86歳で、年齢十分位数の「7」であった。性別は、女性=0、男性=1ということに基づいて割り当てられる。したがって、この女性患者は、性別についてはゼロの値を割り当てられた。
次に、この患者に関する表2からの値が、所定の一連の決定木に適用される。この例では、この患者に関する値が、付表Aの815個の決定木(0〜814の木)のデータベースに適用される。図2は、付表Aからの815個の木のうち3つを図式の形態で示すものであり、木0、木215及び木814を含む。木0は、たとえば、分割変数としてcTnI率≦0.17833を示す。0.17833以下であれば左側へ分割し、0.17833以上であれば右側へ分割することになる。この例の患者は0.025の率を有しており、したがって左側へ分割される。左側へ分割すると、≦73.55の初期のcTnI結果の分割変数ボックスがある。この患者は15.3pg/mlの初期濃度を有し、したがって左側の終端ノード−0.008939へ分割し、したがってこれがこの木の値である。
付表Aは同一の決定木を有するが、データベースの形態である。付表Aの第1の列は木の番号(0〜814)を包含している。第2の列はノードラベル(0〜6)を包含している。第3の列は分割変数(0=TnI率(分の単位)、1=初期のTnI結果、2=性別、3=年齢グループ、−1=終端ノード)を包含している。第4の列は、それぞれの分割変数に関するカットオフ値を包含している。カットオフ値以下であれば「左ノード」への行き、カットオフ値よりも大きければ「右ノード」へ行く。「左ノード」の列及び「右ノード」の列は、行くことになる次のノードの数を包含している。
データベースは、以下のように働いて、以下のような決定木を形成する。表3は、付表Aの最初の7つの行を示す。これら7つの行は木0とラベルを付けられ、総体として付表Aの815個の決定木のうち1つを形成する。決定木は、上記の表2からの患者情報を使用して以下のように働く。TnI率≦0.178333333の分割変数を示す第1の列から始める。患者がこれに合致する場合には、ノード「1」へ行くように指示する「左ノード」の列を採用する。患者がこの分割変数に合致しない場合には、ノード「5」へ行くように指示する「右ノード」の列を採用する。この患者が0.17833333未満であるので、ノード1へ行くように指示する左ノードの列が使用される。次の行ではノード1が見いだされる。この、次の行の分割変数は、73.55以下の値を有する「初期のTnI結果」である。この患者が初期のTnI値≦73.55を有するので、次に、「2」へ行くように指示する「左ノード」へ行く。そこで、「2」を探して再び「ノード」列を見ると、次の行にある。このとき、分割変数は木の終端ノードに達したことを意味する「終端ノード」であり、そのため、この行の「予測」列の値を読み取ると−0.008939である。したがって、この患者の木0の転帰評点は−0.008939であり、付表Aでは網掛けされている。残りの814個の木を通じて同一の論理を繰り返す。この患者は、これら815個の木から、合計815の転帰評点を得ることになるこれらの転帰は、付表Aではすべて網掛けされている。
Figure 2019513993
次に、相加的系統樹の式では、たとえば以下のような、個々の木からの値が使用される。この患者の指標評点を見いだすために、次の2つの式が使用され得る。
Figure 2019513993
Figure 2019513993
この特定の患者の数値は、以下のように式に当てはめられ得る。合計評点:
Figure 2019513993
Figure 2019513993
次いで、最終的な指標(3.86)が、確率統計学のために指標参照表(上記の表1、又は下記の表4)と比較される。
Figure 2019513993
表1を見ると、この患者は、3.86の指標値の状況でACSの中等度のリスクを有すると考えられることになる。
[実施例3]
患者のACSリスクの決定
この実施例は、患者のACSリスクを決定する例示的方法を説明するものである。患者は胸痛を伴って救急室に来る。関連する患者情報は、患者に質問し、心臓トロポニンIの濃度を決定するために患者からの初期の血液サンプル及び第2の血液サンプルを試験することにより、患者から収集される。患者情報は以下の表5に示されている。
Figure 2019513993
TnI率(毎分)は、2つのhs TnI濃度値の間の差を、対象の最初の2つの入手可能な時点からの収集時間(分の単位)の間の対応する差で割ったものを使用して計算される。次に、年齢が、「30歳未満」(1)、「30歳〜40歳未満」(2)、「40歳〜50歳未満」(3)、「50歳〜60歳未満」(4)、「60歳〜70歳未満」(5)、「70歳〜80歳未満」(6)、「80歳以上」(7)、といった具合に十分位数(1〜7)分類される。この患者は86歳で、年齢十分位数の「7」であった。性別は、女性=0、男性=1ということに基づいて割り当てられる。したがって、この女性患者は、性別についてはゼロの値を割り当てられた。
次に、この患者に関する表5から値が、図5に示される所定の一連の2つの決定木に適用される。この患者の値からして、この患者は、図5におけるこれら2つの木から、合計で2つの転帰評点(−0.008939及び−0.008380)を有することになる。
次に、相加的系統樹の式では、たとえば以下のような、個々の木からの値が使用される。この患者の指標評点を見いだすために、次の2つの式が使用され得る。
Figure 2019513993
Figure 2019513993
この特定の患者の数値は、以下のように式に当てはめられ得る。
Figure 2019513993
Figure 2019513993
次いで、最終的な指標(13.42)が、確率統計学のために指標参照表(上記の表1、又は下記の表6)と比較される。
Figure 2019513993
表1を見ると、この患者は、13.42の指標値の状況で(上記のように2つの木を使用して)ACSの中等度のリスクを有すると考えられることになる。
より多くの木がアルゴリズムに追加されたとき、指標評点は、上記の実施例2で説明された815個の木のアルゴリズムからの3.86の指標値へと収斂する。たとえば、10個の木のアルゴリズムは12.67の指標値を与えるが、50個の木のアルゴリズムは9.60の指標値を与える。
[実施例4]
心筋梗塞の疑いのある患者の重症度分類
この実施例は、心筋梗塞を有する患者をリスク階層化するためのアルゴリズムを採用する例示的方法を説明するものである。高感度心臓トロポニンIの濃度は、年齢、性別及び時間によって変化するので、心筋梗塞(MI)の疑いのある患者の重症度分類及び診断を改善するために、これらの変数を組み込んだ、リスク推定の決定ツールを採用することが望まれた。タイプ1のMIを予測するために、リスク推定アルゴリズムを適用するのに、心筋梗塞の疑いのある3,013人の患者の解析コホートにおいて機械学習が使用された。アルゴリズムは、年齢、性別及び対の高感度心臓トロポニンIの濃度を組み込んだものである。
それぞれの患者の生成されたMI3指標値は、重症度分類のために使用され得る。較正曲線、受信者動作特性曲線下面積(AUC)及びあらかじめ規定された閾値における性能によって、7,998人の患者のコホートにおいて検証が遂行された。低リスクグループへの割当てのための最適な指標閾値(陰性的中率≧99.5%及び感度>99.0%)及び高リスクグループへの割当てのための最適な指標閾値(陽性的中率≧75%及び特異度≧90%)が導出された。
解析コホート及び検証コホートにおいて、それぞれ404人(13.4%)及び849人(10.6%)の患者にMIが生じた。検証コホートにおけるリスク推定指標の診断能は、優れた較正及び類似のAUC(0.963[95%CI 0.956〜0.971]cf 0.963[0.957〜0.968])を有する解析コホートに類似であった。最適な低リスクの閾値(1.1)が51.6%の患者を低リスクとして分類し、最適な高リスクの閾値(57.1)が10.3%の患者を高リスクとして分類した。
方法
研究設計
この実施例は、心筋梗塞を疑われる患者の意思決定を促進するためのリスク推定アルゴリズムを導出して検証するために複数のセンタから将来を見越して収集されたデータのレトロスペクティブ分析を提供するものである。このリスク推定アルゴリズムは、年齢、性別、対の高感度心臓トロポニンIの濃度及び心臓トロポニン濃度の変化率を組み込む。これらの変数は、(a)主観的でないこと、(b)電子的な入院記録から自動的に捕捉され得ること、(c)国際的なガイドラインによって推奨されるような順次の心臓トロポニン測定値に基づくものであること、(d)タイプ1の心筋梗塞の診断と関連することが既知であること、を理由として先験的に選択される。
リスク推定アルゴリズム
リスク推定アルゴリズムは、ブースティングと称される機械学習技術により、解析コホートを用いて構築され、事象があるものと、その事象がないものを最適に区別するために入力変数に重みづけする複数の決定木を含むものである(実施例4の参考文献20)。このアルゴリズムは、指標の病院の受診中にタイプ1の心筋梗塞と診断される可能性を予測するリスク推定指標(0〜100の目盛)を計算する。
最終的なモデル(アルゴリズム)の決定木及び重みづけを決定するために、機械学習技術、ブースティング(相加的なロジスティックモデルとも称される(実施例4の参考文献20))が、解析コホートに適用された。入力は、初期のhs−cTnIの濃度、hs−cTnIの変化率(2つの連続したhs−cTnI値の間の差を分の単位の時間差で割ったもの)、性別、年齢((30歳未満(カテゴリ1)、30歳〜40歳未満(カテゴリ2)、40歳〜50歳未満(カテゴリ3)、50歳〜60歳未満(カテゴリ4)、60歳〜70歳未満(カテゴリ5)、70歳〜80歳未満(カテゴリ6)、80歳以上(カテゴリ7))及びタイプ1の心筋梗塞の状態として分類された。
数学的に、モデルは次式で表現され得、
Figure 2019513993
この式で、p1=タイプ1のMIの可能性であり、T(X,β)はパラメータβによって特徴づけられるX=(hs−cTnIの変化率,性別,年齢カテゴリ,初期のhs−cTnI)の決定木であり、Mは決定木の数である。αはそれぞれの決定木に対する重みづけである。過剰適合に対して抵抗性があるため、ブースティングが選択された(実施例4の参考文献20)。一旦決定木及び重みづけが決定されると、それらは適所に固定される。この実施例は、付表Bに示される合計987個の木を使用している。最適なMは5重の相互検証によって決定され、αは0.01に設定された。最終的なアルゴリズムは、それぞれの患者に対して、タイプ1のMIの可能性を反映する指標値(0〜100)を返した。
解析コホートの範囲内で、患者を、心筋梗塞のリスクが低い人又は心筋梗塞のリスクが高い人としてリスク階層化するためのリスク推定指標の閾値が識別された。以下の表9は指標閾値表を示し、閾値は整数で列記されている。この表は、閾値を0.01刻みで列記することにより、100通りに分けられることが留意される。
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
リスク推定アルゴリズムは、第2のコホートにおいて、較正曲線、受信者動作特性曲線下面積及び導出されたリスク推定指標閾値の性能によって検証された。最適な重症度分類のため及び一般化の可能性を改善するための、すべての両方のコホートを使用する閾値の再較正が続いた。
参加者及びコホート
診察時及び後の救急科において連続する高感度心臓トロポニンIの測定値が得られた、心筋梗塞を暗示する症状を示す患者が含まれていた。ST上昇型心筋梗塞(STEMI)の患者は除外された。コホートは、連続する高感度心臓トロポニンIの濃度を含むと予期された場合には、包含するものと識別され、最終診断は、心筋梗塞の全般的な定義(実施例4の参考文献4、23)に従って裁定され、倫理的な承認により、患者レベルのデータを共有することが許容された。診断は、虚血症状、新規若しくは推定新規の著しいSTT波動変化又は新規の左脚ブロック、病的なQ波の成長、生存心筋の新規喪失の撮像証拠又は新規の局所壁運動異常、及び/又は血管造影法による冠状動脈内血栓の識別又は検視のうち少なくとも1つとともに、健康人の集団の99パーセンタイルを上回る少なくとも1つの値を伴う心臓トロポニン濃度の上昇及び/又は低下の証拠を用いてなされた(実施例4の参考文献4、23)。このアルゴリズムは、スコットランド及びドイツにおいて募集された患者において導出されたものである(実施例4の参考文献9、24)。検証コホートは、オーストラリア、ドイツ、ニュージーランド、スペイン、スイス及び米国において募集された7つのコホートから出し合われたものである(実施例4の参考文献25〜29)。
サンプリング及び検査室分析
心臓トロポニン濃度は、Abbot ARCHITECT高感度トロポニンI分析(Abbot diagnostics、イリノイ州シカゴ)によってそれぞれの研究現場において測定された。製造業者は、高感度分析の検出限界(LoD)及び99パーセンタイル参照上限(URL)は、それぞれ1.9ナノグラム/L及び26.2ナノグラム/Lであると報告した。性別に特有の99パーセンタイルURLは、女性については16ナノグラム/Lであり、男性については34ナノグラム/Lである。
転帰の定義及び裁定
主要転帰は、初回入院中に、全般的な定義を使用してタイプ1の心筋梗塞であると判定診断されたことであった。診断は、虚血症状、新規若しくは推定新規の著しいSTT波動変化又は新規の左脚ブロック、病的なQ波の成長、生存心筋の新規喪失の撮像証拠又は新規の局所壁運動異常、及び/又は血管造影法による冠状動脈内血栓の識別又は検視のうち少なくとも1つとともに、健康人集団の99パーセンタイルを上回る少なくとも1つの値を伴う心臓トロポニン濃度の上昇及び/又は低下の証拠を用いてなされた(実施例4の参考文献4、23)。
統計解析
最終的なリスク推定の決定木及び重みづけを決定するために、解析コホートに対してブースティングが適用された。これらは、一旦決定されると適所に固定され、解析コホート及び検証コホートにおけるリスク推定の指標値を返すように使用されるエクセルのスプレッドシートへとプログラムされた。
99.0%以上の感度、99.5%以上の陰性的中率(NPV)、90%以上の特異度及びタイプ1の心筋梗塞の診断の75%以上の陽性的中率(PPV)をもたらす解析コホートからリスク推定指標値の閾値を導出して検証する予定であることが、あらかじめ規定されていた。感度目標は、救急科の医師によって許容リスクと見なされるものの調査(実施例4の参考文献30)に基づいており、NPV対象は、文献における最も一般的なものであった。特異度対象及びPPV対象は、高リスクの層化のために臨床的に合理的なものとして、プロジェクト運営委員会の統一見解によって選択された。これら4つの診断メトリクスに対応するリスク推定指標値の閾値は、解析コホートからブートストラップすることによって決定された95%信頼区間を用いて決定された(1,000個のサンプル)。
アルゴリズムの性能は、解析コホート及び検証コホートにおいて、較正曲線及び受信者動作特性曲線(AUC)下面積を用いる識別を用いて評価された。指標閾値は、あらかじめ規定された統計メトリクスにおいて検証されて導出された。患者を、低リスク(99.5%以上の陰性的中率及び99.0%以上の感度)と高リスク(75%以上の陽性的中率及び90%以上の特異度)にリスク階層化する最適性能のために、2つの指標値の閾値が、解析コホートと検証コホートの両方を使用して再較正された。アルゴリズム導出から独立して遂行された検証は、R(Version 3.2.4:The R Foundation for Statistical Computing(実施例4の参考文献31))を使用した。
感度、サブグループ及び事後分析
追加のあらかじめ計画されたサブグループ分析は、心電図上に心筋虚血の新規の形跡のない患者における、性別、年齢(65歳以下、65歳超)、併発症(冠動脈疾患の履歴、真性糖尿病、高血圧、現在の喫煙)、症状の発症から最初のサンプル採取までの時間、連続した心臓トロポニン試験の間の時間による比較であった。アルゴリズムの性能は、30日以内のタイプ1の心筋梗塞についても評価された。
結果
解析コホートに含まれた3,013人の患者のうち404人(13.4%)が、タイプ1の心筋梗塞を有すると診断された。このコホートは、主に男性であり(63%)、平均年齢は62.4歳であった(表7)。
Figure 2019513993
検証コホートに含まれた7,998人の患者のうち849人(10.6%)が、タイプ1の心筋梗塞を有すると診断された。検証コホートの患者はより若く、以前にCADがあった可能性は低いが、喫煙、真性糖尿病、高脂血症の可能性、又は解析コホートよりもCADの家族歴を有する可能性が高かった。解析コホートよりもより大きな割合の患者が(38.5%対33.0%、p<0.0001)、症状発症から3時間以内に採血された。サンプル採取間の時間(中央値2.2[IQR 2.0〜2.6]時間)は、解析コホートのもの(中央値1.2[IQR 1.0〜2.5]時間)よりも長かった(P<0.0001)。
相関及び識別
リスク推定指標値は十分に較正され(図6)、診断メトリクスは、リスク推定指標範囲の全体にわたって同様に遂行されたが、検証コホートのPPV及びNPVが、解析コホートのものと比較してわずかに低かった(図7)。指標は、解析コホート(AUC 0.963[95%CI 0.956〜0.971])及び検証コホート(AUC 0.963[95%CI 0.957〜0.968])において、タイプ1の心筋梗塞があるものとないものの間を識別した。
診断閾値の性能
あらかじめ規定された診断能基準を満たした解析コホートからのリスク推定指標閾値は、1.6(99.0%以上の感度)、3.1(99.5%以上のNPV)、17.2(90.0%以上の特異度)及び49.7(75%以上のPPV)であった。(表8)。
Figure 2019513993
導出された閾値において、NPV(99.4%[99.2%〜99.6%])及び特異度(91.7%[91.1%〜92.3%])は、閾値(99.5%のNPV、90.0%の特異度)を導出するために使用された値に類似していた。感度(97.8%[96.7%〜98.7%])及びPPV(71.8%[68.9%〜75.0%])は、閾値を導出するために使用された値(99.0%の感度及び75.0%のPPV)よりもわずかに低かった。
再較正された最適な診断閾値
最適なMI3リスク推定指標の低リスク閾値は、1.1(感度99.3%[98.8%〜99.7%]、NPV 99.8%[99.7%〜99.9%])であり、最適なMI3リスク推定指標の高リスク閾値は、57.1(PPV 74.9%[72.5%〜77.4%]、特異度97.1%[96.7%〜97.4%])であった。11011人の患者のうち、5682人(51.6%)が低リスクとして分類され、1134人(10.3%)が高リスクとして分類された。
ECGと組み合わされたリスク推定閾値
1.1未満のリスク推定指標値と心電図に心筋虚血がないことの組合せは、99.9%(99.8%〜99.9%)のNPVの状況で99.4%(99.0%〜99.8%)の感度を有した。49.0%の患者が低リスクとして識別された(図8)。
サブグループ分析
1.1のリスク推定指標閾値は、初期に3時間未満の症状を示した患者を含むすべてのサブグループにわたって同様に機能した(図9)。57.1のリスク推定指標も、女性のPPVが男性のものと比較してより低い、性別及び症状発症からの時間、及び症状が3時間未満のグループは、症状が3時間を超えるグループと比較して、より低い有病率を反映したことを例外として、ほとんどのグループにわたって同様に機能した(図10)。
個々のコホートの性能
1.1のMI3指標閾値において、個々のコホートにわたって、43.7%〜82.3%の患者が低リスクとして分類された。感度は95.5%から100%まで変化し、NPVは99.6%から100%まで変化した(図11)。57.1の指標閾値では、PPVは、有病率が最低のコホート(UTROPIA)における41.3%から、有病率が最高のコホート(ADAPT−CH)における96.1%まで変化した(図11及び図12)。
さらなる感度分析
1.1のリスク推定指標閾値は、サンプル間の時間及び症状から最初の採血までのさらなる層化の時間から独立して、感度及びNPVの高点推定を用いてうまく機能した(図11)。57.1のリスク推定指標閾値は、症状発症から最初の採血までの時間の増加及びサンプル間の時間の増加に伴って起こり得る性能低下の状況で、PPV及び特異度の増加を示した(図12)。
30日以内のタイプ1の心筋梗塞
30日以内のタイプ1の心筋梗塞を有するすべての患者を含めると、1.1における99.1%(98.6%〜99.6%)及び57.1における74.9%の類似のPPV(72.3%〜77.2%)で、リスク推定指標の感度がわずかに低下した。
迅速な手法
ベースラインMI3(初期のトロポニン値のみに対して計算された)は、連続するサンプルを待つ必要がない迅速な無視をもたらす。これは、低リスク患者の大部分を除外する。ベースラインMI3は、連続するサンプルを待つ必要なく、高リスクの個人も階層化する。そのため、最低リスクの患者及び最高リスクの患者が、すぐにトリアージ方式で対処される。ベースラインMI3が利用するのは、上昇率の計算ではなく、初期のトロポニン結果、年齢及び性別のみである。この手法は図13に示されている。
図14に示される別の迅速な手法は、MI3指標の計算を2ナノグラム/L未満のhsTnI濃度と組み合わせるものであり、非常に低リスクの患者を除外する組み合わされた安全性を増大させる。安全なMI3指標に加えて安全なトロポニン値も組み合わせると、虚血性胸痛のさらなる試験及び再調査から非常に低リスクの患者のみが省略されることを保証する。ベースラインMI3指標の計算が利用するのは、上昇率の計算ではなく、初期のトロポニン結果、年齢及び性別のみである。
[実施例5]
トロポニンTを使用する、心筋梗塞の疑いのある患者の重症度分類
この実施例は、トロポニンT(TnT)試験及び心筋梗塞を有する患者をリスク階層化するためのアルゴリズムを採用する例示的方法を説明するものである。分析に含まれていた少なくとも2つのトロポニンT結果を有するBACCコホートの患者は956人存在する。そのうち341人(35.67%)が女性であり、615人(64.33%)が男性である。956人のうち179人がMI患者と裁定されている。次いで、これら956人の患者の最初の2つの有効なトロポニンT値に対してMI3アルゴリズムが適用され、それぞれの患者について指標値が生成された。次いで、0〜100のそれぞれの指標値に対して、1.00刻みで、感度、特異度、NPV及びPPVが計算された。指標値を計算するために使用された987個の木が、付表Bに示されている。上記のTnIと同様に、TnT指標値は以下の式を用いて計算された。
Figure 2019513993
Figure 2019513993
それぞれの患者サンプルの番号が、付表Bに示される987個の木に照らして上記の式に当てはめられた。
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
TnTに関するこの実施例の結果(同一の処理を使用するTnIも含む)は、最低のMI3指標値から最高のMI3指標値の順で列記されており、付表Cに示される。指標参照表(上記の表10)を使用して、TnTに関して1.1未満の指標値を有する患者は、心筋梗塞のリスクが低いと考えられる。1.1〜57.0の患者は、心筋梗塞のリスクが中等度であると考えられる。57.1以上の患者は心筋梗塞のリスクが高い。付表Cは、これらの患者のTnI指標値に加えて、TnIを使用して計算された指標値の、TnTを使用して計算された指標値に対する比較も提供する。
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
ほんの少数の例示的実施形態を詳細に説明してきたが、当業者なら、この開示の斬新な教示及び利点から実質的に逸脱することなく、例示的実施形態における多くの修正形態が可能であることを、容易に認識するはずである。それゆえに、すべてのそのような修正形態及び代替形態は、以下の特許請求の範囲において定義される本発明の範囲内に含まれるように意図されている。当業者なら、そのような修正形態及び同等な構成又は方法は、本開示の精神及び範囲から逸脱するものではなく、また、本開示の精神及び範囲から逸脱せずに、本明細書に、様々な変更、置換及び改変を加え得ることを理解するはずである。
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993
Figure 2019513993

Claims (87)

  1. 急性冠症候群(ACS)を有すると疑われる対象におけるACSの推定リスクを報告するための方法であって、
    a)前記対象の対象値を取得するステップであって、前記対象がACSを有すると疑われており、前記対象値が、
    i)対象の性別値、対象のECG値、対象の血液パラメータ値及び対象の年齢値のうち少なくとも1つ、
    ii)前記対象の初期サンプルからの初期の心臓トロポニンI及び/又はT(cTnI又はcTnT)の濃度、並びに
    iii)前記対象の、第1のサンプル及び/又は第2の後続のサンプルからの、対応する、第1のcTnI及び/又はcTnTの濃度並びに/あるいは第2の後続のcTnI及び/又はcTnTの濃度
    を含むステップ、
    b)処理システムを用いて、前記対象のACSの推定リスクが決定されるように前記対象値を処理するステップ、
    c)前記処理システムによって決定された前記対象の前記ACSの推定リスクを報告するステップを含み、
    前記処理システムが、
    i)コンピュータプロセッサ並びに
    ii)1つ以上のコンピュータプログラム及びデータベースを含む非一時的コンピュータメモリ
    を備え、前記1つ以上のコンピュータプログラムは、変化率アルゴリズム及び相加的系統樹アルゴリズムを含み、
    前記データベースが、少なくともM個の決定木を含み、それぞれの決定木が、少なくとも2つの所定の分割変数及び少なくとも3つの所定の終端ノード値を含み、
    前記少なくとも2つの所定の分割変数が、cTnI及び/又はcTnTの変化率値の閾値と、初期のcTnI及び/又はcTnTの濃度値の閾値と、性別値、ECGの閾値、血液パラメータの閾値及び年齢の閾値のうち少なくとも1つとからなる群から選択されたものであり、
    前記1つ以上のコンピュータプログラムが、前記コンピュータプロセッサとともに、
    A)前記変化率アルゴリズムを適用して、対象の初期のcTnI及び/又はcTnTの濃度、前記第1の後続のcTnI及び/又はcTnTの濃度並びに前記第2の後続のcTnI及び/又はcTnTの濃度のうち少なくとも2つから、前記対象のcTnI及び/又はcTnTの変化率値を決定し、
    B)前記対象のcTnI及び/又はcTnTの変化率値、前記対象の初期のcTnI及び/又はcTnTの濃度並びに前記対象の性別値、前記対象のECG値、前記対象の血液パラメータ値及び前記年齢値のうち少なくとも1つを前記データベースに適用することにより、少なくともM個の決定木の各々の終端ノード値を決定し、そして、
    C)前記相加的系統樹アルゴリズムを適用することにより、I)M個の前記終端ノード値から合成値を決定し、II)前記合成値を処理して、前記対象のACSの推定リスクを決定する
    ように構成されている、方法。
  2. 前記ACSのリスクが、その個々の対象のリスクの可能性である、請求項1に記載の方法。
  3. d)以下のアクション、すなわち
    i)前記ACSの推定リスクが高いことに基づいて、前記対象に対して冠状動脈のカテーテル挿入を遂行すること、
    ii)前記ACSの推定リスクが高いことに基づいて、前記対象を心疾患(CVD)治療で治療すること、
    iii)前記ACSの推定リスクが高いことに基づいて、前記対象にCVD治療を処方すること、
    iv)前記ACSの推定リスクが中等度であることに基づいて、前記対象に対して少なくとも1つの追加の診断試験を遂行すること、
    v)前記ACSの推定リスクが高いことに基づいて、前記対象の入院を許可すること及び/又は指示すること、
    vi)前記ACSの推定リスクが中等度であることに基づいて、前記対象由来のサンプルを、1つ以上の非トロポニンIのCVDリスク分析評価で試験すること、
    vii)前記ACSの推定リスクが低いことに基づいて、前記対象を治療施設から退院させること、
    viii)前記ACSの推定リスクが中等度であることに基づいて、前記対象に対してストレス試験を遂行すること並びに
    ix)前記対象の、退院後30日の主要な有害臨床事象(MACE)のリスクの可能性を決定すること
    のうち少なくとも1つを遂行するステップをさらに含む、請求項2に記載の方法。
  4. d)以下のアクション、すなわち
    i)前記対象の前記ACSの推定リスクをユーザに通信すること、
    ii)前記対象の前記ACSの推定リスクを表示すること、
    iii)前記ACSの推定リスクを提供するレポートを生成すること並びに
    iv)前記ACSの推定リスクを提供するレポートを用意すること及び/又は伝送することのうち少なくとも1つを遂行するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
  5. 対象値を取得する前記ステップが、検査室、前記対象、分析的な試験システム及び/又は携帯用試験デバイス若しくはポイントオブケア試験デバイスから前記対象値を受け取るステップを含む、請求項1に記載の方法。
  6. 前記処理システムが、前記分析的な試験システム及び/又は前記携帯用試験デバイス若しくは前記ポイントオブケア試験デバイスをさらに備える、請求項5に記載の方法。
  7. 対象値を取得する前記ステップが、前記対象値を電子的に受け取るステップを含む、請求項1に記載の方法。
  8. 対象値を取得する前記ステップが、cTnI及び/又はcTnTの検出分析で、前記初期サンプル、前記第1の後続のサンプル及び/又は前記第2の後続のサンプルを試験するステップを含む、請求項1に記載の方法。
  9. 前記cTnI及び/又はcTnTの検出分析が、単一分子の検出分析又はビーズベースの免疫学的検定を含む、請求項8に記載の方法。
  10. 前記ACSが、ST上昇型心筋梗塞(STEMI)、非ST上昇型心筋梗塞(NSTEMI)、不安定狭心症、タイプIの心筋梗塞、タイプIIの心筋梗塞、胸痛及び3時間以内に医療を受診した胸痛からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
  11. 前記処理システムに手動又は自動で前記対象値を入力するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
  12. 前記対象がヒトである、請求項1に記載の方法。
  13. 前記対象が胸痛を有するヒトである、請求項1に記載の方法。
  14. 前記対象の性別及び/又は対象の年齢が、対象の性別を含む、請求項1に記載の方法。
  15. 前記対象の性別、前記対象のECG値、前記対象の血液パラメータ値、対象の年齢のうちの前記少なくとも1つが、対象の年齢を含む、請求項1に記載の方法。
  16. 前記対象の性別、前記対象のECG値、前記対象の血液パラメータ値又は対象の年齢のうちの前記少なくとも1つが、前記対象の年齢及び対象の性別を含む、請求項1に記載の方法。
  17. 前記対象由来の前記初期サンプルが、血液サンプル、血清サンプル又は血漿サンプルを含む、請求項1に記載の方法。
  18. 前記初期サンプルが、救急室又は緊急医療クリニックの診療室において前記対象から得られる、請求項1に記載の方法。
  19. 前記第1の後続のサンプル及び/又は第2の後続のサンプルが、血液サンプル、血清サンプル又は血漿サンプルを含む、請求項1に記載の方法。
  20. 前記第1の後続のサンプル及び/又は第2の後続のサンプルが、前記初期のサンプルの5時間以内に得られる、請求項1に記載の方法。
  21. 前記第1及び/又は第2の後続のcTnI及び/又はcTnTの濃度が、前記第1の後続のcTnI及び/又はcTnTの濃度と第2の後続のcTnI及び/又はcTnTの濃度との両方を含む、請求項1に記載の方法。
  22. 前記対象値が、病歴、健康診断の結果及び現在の薬物療法からなる群から選択された対象測定値をさらに含む、請求項1に記載の方法。
  23. 前記システムがグラフィカルユーザインターフェースをさらに備え、前記方法が、前記グラフィカルユーザインターフェースを介して前記対象値を入力するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
  24. 前記グラフィカルユーザインターフェースが、デスクトップコンピュータ、ノート型コンピュータ、タブレットコンピュータ、スマートフォン及びポイントオブケア分析デバイスから選択されたデバイスの一部分である、請求項23に記載の方法。
  25. 前記システムがサンプル分析器をさらに備える、請求項1に記載の方法。
  26. 前記コンピュータメモリの少なくとも一部分が、前記サンプル分析器の内部にある、請求項25に記載の方法。
  27. 前記システムが、検査室インターフェースシステム(LIM)をさらに備える、請求項1に記載の方法。
  28. 前記コンピュータメモリの少なくとも一部分が前記LIMの一部分である、請求項27に記載の方法。
  29. 前記システムが、デスクトップコンピュータ、ノート型コンピュータ、タブレットコンピュータ、スマートフォン及びポイントオブケア分析デバイスからなる群から選択された処理デバイスをさらに備える、請求項1に記載の方法。
  30. 前記コンピュータメモリの少なくとも一部分が前記処理デバイスの内部にある、請求項29に記載の方法。
  31. 前記システムが、前記対象の前記ACSの推定リスクを表示するように構成されたディスプレイ構成要素をさらに備える、請求項1に記載の方法。
  32. 前記ディスプレイ構成要素が、コンピュータモニタ、タブレットコンピュータスクリーン、スマートフォンスクリーン及びポイントオブケア分析デバイススクリーンから選択される、請求項31に記載の方法。
  33. 前記変化率アルゴリズムが、第2の時間に得られた第2の対象サンプルからの前記cTnI及び/又はcTnTの濃度から、第1の時間に得られた第1の対象サンプルからの前記cTnI及び/又はcTnTの濃度を差し引いて、cTnI及び/又はcTnTの差を生成し、
    次いで、前記cTnI及び/又はcTnTの差を、前記第2の時間から前記第1の時間を差し引くことによって計算された時間差で割る、請求項1に記載の方法。
  34. 前記時間差が分又は秒の単位で測定される、請求項33に記載の方法。
  35. 前記第1の対象サンプルが前記初期サンプル又は前記第1の後続のサンプルであり、前記第2の対象サンプルが前記第1の後続のサンプル又は第2の後続のサンプルである、請求項33に記載の方法。
  36. 前記少なくともM個の決定木が、少なくとも5つの決定木を含む、請求項1に記載の方法。
  37. 前記少なくともM個の決定木が、少なくとも800個の決定木を含む、請求項1に記載の方法。
  38. 前記所定の分割変数及び/又は前記所定の終端ノード値が、母集団データの分析から実験的に導出される、請求項1に記載の方法。
  39. 母集団データの前記分析が、ブーステッド決定木モデルを採用するステップを含む、請求項38に記載の方法。
  40. グループとしての、前記少なくともM個の決定木が、少なくとも3つの前記分割変数を採用する、請求項1に記載の方法。
  41. グループとしての、前記少なくともM個の決定木が、少なくとも4つの前記分割変数を採用する、請求項1に記載の方法。
  42. 前記変化率値の閾値が、毎分のcTnI及び/又はcTnTの濃度変化である、請求項1に記載の方法。
  43. 前記対象の年齢値が、年単位における前記対象の年齢か、又は年齢の範囲に基づく設定値かのいずれかである、請求項1に記載の方法。
  44. 前記設定値が、0〜29歳、30〜39歳、40〜49歳、50〜59歳、60〜69歳、70〜79歳及び80歳以上といった範囲に基づいて決定される、請求項43に記載の方法。
  45. 前記性別値が、男性については1つの数であり、女性についてはより小さい数である、請求項1に記載の方法。
  46. 前記合成値が、非加重合成値又は加重合成値のいずれかである、請求項1に記載の方法。
  47. 前記加重値が、重み値を掛けた前記終端ノード値のすべての合計である、請求項46に記載の方法。
  48. M個の終端ノードからの前記合成値が、次式によって表される加重合成値であり、
    Figure 2019513993
    この式で、Tは前記個々の決定木を表し、Xは前記対象値を表し、βは前記少なくとも2つの分割変数を示し、αは重み値を表し、
    Figure 2019513993
    は前記M個の決定木のすべての合計を表す、請求項1に記載の方法。
  49. 前記対象のACSの推定リスクを決定するための前記合成値の前記処理が、次式を解くステップを含み、
    Figure 2019513993
    この式で、p1が前記ACSの推定リスクを表す、請求項48に記載の方法。
  50. 前記合成評点が、式
    Figure 2019513993
    によって表される、請求項1に記載の方法。
  51. 前記非一時的なコンピュータメモリが、対象の指標のルックアップ表をさらに含み、前記対象のACSの推定リスクを決定するための前記合成値の前記処理が、i)次式に前記合成値を適用して合計評点(SS)を見いだすステップ、
    Figure 2019513993
    、ii)次式に前記SSを適用して最終的な指標(IDX)を見いだすステップ
    Figure 2019513993
    、及びiii)前記対象の指標のルックアップ表に前記IDXを適用して前記対象の前記ACSの推定リスクを決定するステップを含む、請求項50に記載の方法。
  52. a)コンピュータプロセッサ並びに
    b)1つ以上のコンピュータプログラム及びデータベースを含む非一時的コンピュータメモリを備える処理システムであって、前記1つ以上のコンピュータプログラムが、変化率アルゴリズム及び相加的系統樹アルゴリズムを含み、
    前記データベースが、少なくともM個の決定木を含み、それぞれの決定木が、少なくとも2つの所定の分割変数及び少なくとも3つの所定の終端ノード値を含み、
    前記少なくとも2つの所定の分割変数が、cTnI及び/又はcTnTの変化率値の閾値、初期のcTnI及び/又はcTnTの濃度値の閾値、性別値、ECGの閾値、血液パラメータの閾値及び年齢の閾値からなる群から選択されたものであり、
    前記1つ以上のコンピュータプログラムが、前記コンピュータプロセッサとともに、
    i)前記変化率アルゴリズムを適用して、対象の初期のcTnI及び/又はcTnTの濃度、対象の第1の後続のcTnI及び/又はcTnTの濃度、並びに対象の第2の後続のcTnI及び/又はcTnTの濃度のうち少なくとも2つから、対象のcTnI及び/又はcTnTの変化率値を決定し、
    ii)前記対象のcTnI及び/又はcTnTの変化率値、前記対象の初期のcTnI及び/又はcTnTの濃度、並びに対象の性別値、年齢値、対象のECG値、及び対象の血液パラメータ値のうち少なくとも1つを前記データベースに適用することにより、前記少なくともM個の決定木の各々の終端ノード値を決定して、
    iii)前記相加的系統樹アルゴリズムを適用することにより、a)M個の前記終端ノード値から合成値を決定し、b)前記合成値を処理して前記対象のACSの推定リスク決定するように構成されている、処理システム。
  53. ディスプレイをさらに備えるシステムであって、前記ディスプレイが、前記非一時的なコンピュータメモリに動作可能に関連づけられており、前記対象の前記ACSのリスクを表示するように構成されている、請求項52に記載のシステム。
  54. cTnI及び/又はcTnTの分析的な試験システム並びに/あるいは携帯用若しくはポイントオブケアのcTnI及び/又はcTnTのポイントオブケア試験デバイスをさらに備える、請求項52に記載のシステム。
  55. 前記ACSが、ST上昇型心筋梗塞(STEMI)、非ST上昇型心筋梗塞(NSTEMI)、不安定狭心症、タイプIの心筋梗塞、タイプIIの心筋梗塞、胸痛及び3時間以内に医療を受診した胸痛からなる群から選択される、請求項52に記載のシステム。
  56. 前記対象の初期のcTnI及び/又はcTnTの濃度を入力するためのグラフィカルユーザインターフェース、前記対象の第1の後続のcTnI及び/又はcTnTの濃度、前記対象の第2の後続のcTnI及び/又はcTnTの濃度、前記性別値、及び/又は前記年齢値をさらに含む、請求項52に記載のシステム。
  57. 前記グラフィカルユーザインターフェースが、デスクトップコンピュータ、ノート型コンピュータ、タブレットコンピュータ、スマートフォン及びポイントオブケア分析デバイスから選択されたデバイスの一部分である、請求項56に記載のシステム。
  58. 前記コンピュータメモリの少なくとも一部分がサンプル分析器の内部にある前記サンプル分析器をさらに備える、請求項52に記載のシステム。
  59. 検査室インターフェースシステム(LIM)の少なくとも一部分をさらに備える、請求項52に記載のシステム。
  60. 前記コンピュータメモリの少なくとも一部分が前記LIMの一部分である、請求項59に記載のシステム。
  61. デスクトップコンピュータ、ノート型コンピュータ、タブレットコンピュータ、スマートフォン及びポイントオブケア分析デバイスからなる群から選択された処理デバイスをさらに備える、請求項52に記載のシステム。
  62. 前記コンピュータメモリの少なくとも一部分が前記処理デバイスの内部にある、請求項61に記載のシステム。
  63. 前記対象の前記ACSの推定リスクを表示するように構成されたディスプレイ構成要素をさらに備え、前記ディスプレイ構成要素は、コンピュータモニタ、タブレットコンピュータスクリーン、スマートフォンスクリーン及びポイントオブケア分析デバイススクリーンから選択される、請求項52に記載のシステム。
  64. 前記変化率アルゴリズムが、第2の時間に得られた第2の対象サンプルからの前記cTnI及び/又はcTnTの濃度から、第1の時間に得られた第1の対象サンプルからの前記cTnI及び/又はcTnTの濃度を差し引いて、cTnIの差及び/又はcTnTの差を生成し、次いで、前記cTnIの差及び/又は前記cTnTの差を、前記第2の時間から前記第1の時間を差し引くことによって計算された時間差で割る、請求項52に記載のシステム。
  65. 前記時間差が分又は秒の単位で測定される、請求項63に記載のシステム。
  66. 前記少なくともM個の決定木が、少なくとも5つの決定木を含む、請求項52に記載のシステム。
  67. 前記少なくともM個の決定木が、少なくとも800個の決定木を含む、請求項52に記載のシステム。
  68. 前記所定の分割変数及び/又は前記所定の終端ノード値が、母集団データの分析から実験的に導出される、請求項52に記載のシステム。
  69. グループとしての、前記少なくともM個の決定木が、少なくとも3つの前記分割変数を採用する、請求項52に記載のシステム。
  70. グループとしての、少なくともM個の決定木が、少なくとも4つの前記分割変数を採用する、請求項52に記載のシステム。
  71. 前記変化率値の閾値が、毎分のcTnI及び/又はcTnTの濃度変化である、請求項52に記載のシステム。
  72. 前記対象の年齢値が、年単位における前記対象の年齢か、又は年齢の範囲に基づく設定値かのいずれかである、請求項52に記載のシステム。
  73. 前記設定値が、0〜29歳、30〜39歳、40〜49歳、50〜59歳、60〜69歳、70〜79歳及び80歳以上といった範囲に基づいて決定される、請求項71に記載のシステム。
  74. 前記性別値が、男性については1つの数であり、女性についてはより小さい数である、請求項52に記載のシステム。
  75. 前記合成値が、非加重合成値又は加重合成値のいずれかである、請求項52に記載のシステム。
  76. 前記加重値が、重み値を掛けた前記終端ノード値のすべての合計である、請求項74に記載のシステム。
  77. M個の終端ノードからの前記合成値が、次式によって表される加重合成値であり、
    Figure 2019513993
    この式で、Tは前記個々の決定木を表し、Xは前記対象値を表し、βは前記少なくとも2つの分割変数を示し、αは重み値を表し、
    Figure 2019513993
    は前記M個の決定木のすべての合計を表す、請求項52に記載のシステム。
  78. 前記対象のACSの推定リスクを決定するための前記合成値の前記処理が、次式を解くステップを含み、
    Figure 2019513993
    この式で、p1が前記ACSの推定リスクを表す、請求項76に記載のシステム。
  79. 前記合成評点が、式
    Figure 2019513993
    によって表される、請求項1に記載の方法。
  80. 前記非一時的なコンピュータメモリが、対象の指標のルックアップ表をさらに含み、前記対象のACSの推定リスクを決定するための前記合成値の前記処理が、i)次式に前記合成値を適用して合計評点(SS)を見いだすステップ、
    Figure 2019513993
    、ii)次式に前記SSを適用して最終的な指標(IDX)を見いだすステップ
    Figure 2019513993
    、及びiii)前記対象の指標のルックアップ表に前記IDXを適用して前記対象の前記ACSの推定リスクを決定するステップを含む、請求項78に記載のシステム。
  81. 急性冠症候群(ACS)を有すると疑われる対象におけるACSの推定リスクを報告するための方法であって、
    a)前記対象の対象値を取得するステップであって、前記対象がACSを有すると疑われており、前記対象値が、
    i)対象の性別値、対象の年齢値、対象のECG値、及び対象の血液パラメータ値のうち少なくとも1つ、
    ii)前記対象の初期サンプルからの対象の初期の心臓トロポニンI及び/又はT(cTnI又はcTnT)の濃度並びに
    iii)異なる時間において前記対象から得られた少なくとも2つのサンプルに基づく、対象のcTnI及び/又はcTnTの変化率値を含む、取得するステップ、
    b)処理システムを用いて、前記対象のACSの推定リスクが決定されるように前記対象値を処理するステップであって、前記処理システムが、
    i)コンピュータプロセッサ並びに
    ii)1つ以上のコンピュータプログラム及びデータベースを含む非一時的コンピュータメモリを備え、前記1つ以上のコンピュータプログラムが、相加的系統樹アルゴリズムを含み、
    前記データベースが、少なくともM個の決定木を含み、それぞれの決定木が、少なくとも2つの所定の分割変数及び少なくとも3つの所定の終端ノード値を含み、
    前記少なくとも2つの所定の分割変数が、cTnI及び/又はcTnTの変化率値の閾値、初期のcTnI及び/又はcTnTの濃度値の閾値、性別値、ECGの閾値、血液パラメータの閾値及び年齢の閾値からなる群から選択されたものであり、
    前記1つ以上のコンピュータプログラムが、前記コンピュータプロセッサとともに、
    A)前記対象のcTnI及び/又はcTnTの変化率値、前記対象の初期のcTnI及び/又はcTnTの濃度、並びに前記対象の性別値、前記年齢値、前記対象のECG値、及び前記対象の血液パラメータ値のうち少なくとも1つを前記データベースに適用することにより、前記少なくともM個の決定木の各々の終端ノード値を決定して、
    B)前記相加的系統樹アルゴリズムを適用することにより、I)M個の前記終端ノード値から合成値を決定し、II)前記合成値を処理して前記対象のACSの推定リスク決定するように構成されている、処理するステップ、並びに
    c)前記処理システムによって決定された前記対象の前記ACSの推定リスクを報告するステップを含む、方法。
  82. a)コンピュータプロセッサ並びに
    b)1つ以上のコンピュータプログラム及びデータベースを含む非一時的コンピュータメモリを備える処理システムであって、前記1つ以上のコンピュータプログラムが、相加的系統樹アルゴリズムを含み、
    前記データベースが、少なくともM個の決定木を含み、それぞれの決定木が、少なくとも2つの所定の分割変数及び少なくとも3つの所定の終端ノード値を含み、
    前記少なくとも2つの所定の分割変数が、cTnI及び/又はcTnTの変化率値の閾値、初期のcTnI及び/又はcTnTの濃度値の閾値、性別値、ECGの閾値、血液パラメータの閾値及び年齢の閾値からなる群から選択されたものであり、
    前記1つ以上のコンピュータプログラムが、前記コンピュータプロセッサとともに、
    A)対象のcTnI及び/又はcTnTの変化率値、対象の初期のcTnI及び/又はcTnTの濃度、並びに対象の性別値、対象のECG値、対象の血液パラメータ値及び/又は対象の年齢値のうち少なくとも1つを前記データベースに適用することにより、前記少なくともM個の決定木の各々の終端ノード値を決定して、
    B)前記相加的系統樹アルゴリズムを適用することにより、I)M個の前記終端ノード値から合成値を決定し、II)前記合成値を処理して前記対象のACSの推定リスク決定するように構成されている、処理システム。
  83. 前記対象の前記ACSの推定リスクを提供するレポートをさらに含む、請求項52又は81に記載のシステム。
  84. データベースにアクセスするように構成された1つ以上コンピュータプログラムを含む非一時的コンピュータメモリ素子であって、
    前記1つ以上のコンピュータプログラムが、変化率アルゴリズム及び相加的系統樹アルゴリズムを含み、
    前記データベースが、少なくともM個の決定木を含み、それぞれの決定木が、少なくとも2つの所定の分割変数及び少なくとも3つの所定の終端ノード値を含み、
    前記少なくとも2つの所定の分割変数が、cTnI及び/又はcTnTの変化率値の閾値、初期のcTnI及び/又はcTnTの濃度値の閾値、性別値、ECGの閾値、血液パラメータの閾値及び年齢の閾値からなる群から選択されたものであり、
    前記1つ以上のコンピュータプログラムが、前記コンピュータプロセッサとともに、
    i)前記変化率アルゴリズムを適用して、対象の初期のcTnI及び/又はcTnTの濃度、対象の第1の後続のcTnI及び/又はcTnTの濃度、並びに対象の第2の後続のcTnI及び/又はcTnTの濃度のうち少なくとも2つから、対象のcTnI及び/又はcTnTの変化率値を決定し、
    ii)前記対象のcTnI及び/又はcTnTの変化率値、前記対象の初期のcTnI及び/又はcTnTの濃度、並びに対象の性別値、対象のECG値、対象の血液値及び/又は対象の年齢値のうち少なくとも1つを前記データベースに適用することにより、前記少なくともM個の決定木の各々の終端ノード値を決定して、
    iii)前記相加的系統樹アルゴリズムを適用することにより、a)M個の前記終端ノード値から合成値を決定し、b)前記合成値を処理して前記対象のACSの推定リスク決定するように構成されている、非一時的コンピュータメモリ素子。
  85. 前記データベースをさらに含む、請求項83に記載の非一時的コンピュータメモリ素子。
  86. データベースにアクセスするように構成された1つ以上コンピュータプログラムを含む非一時的コンピュータメモリ素子であって、
    前記1つ以上のコンピュータプログラムが、相加的系統樹アルゴリズムを含み、
    前記データベースが、少なくともM個の決定木を含み、それぞれの決定木が、少なくとも2つの所定の分割変数及び少なくとも3つの所定の終端ノード値を含み、
    前記少なくとも2つの所定の分割変数が、cTnI及び/又はcTnTの変化率値の閾値、初期のcTnI及び/又はcTnTの濃度値の閾値、性別値、ECGの閾値、血液パラメータの閾値及び年齢の閾値からなる群から選択されたものであり、
    前記1つ以上のコンピュータプログラムが、前記コンピュータプロセッサとともに、
    A)対象のcTnI及び/又はcTnTの変化率値、対象の初期のcTnI及び/又はcTnTの濃度、並びに対象の性別値、対象のECG値、対象の血液パラメータ値及び/又は対象の年齢値のうち少なくとも1つを前記データベースに適用することにより、前記少なくともM個の決定木の各々の終端ノード値を決定して、
    B)前記相加的系統樹アルゴリズムを適用することにより、I)M個の前記終端ノード値から合成値を決定し、II)前記合成値を処理して前記対象のACSの推定リスク決定するように構成されている、非一時的コンピュータメモリ素子。
  87. 前記データベースさらに含む、請求項85に記載の非一時的コンピュータメモリ素子。
JP2018551197A 2016-03-31 2017-03-31 急性冠症候群のリスクを推定するための決定木ベースのシステム及び方法 Active JP7228384B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2023018927A JP2023062032A (ja) 2016-03-31 2023-02-10 急性冠症候群のリスクを推定するための決定木ベースのシステム及び方法

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662316037P 2016-03-31 2016-03-31
US62/316,037 2016-03-31
US201662343606P 2016-05-31 2016-05-31
US62/343,606 2016-05-31
PCT/US2017/025526 WO2017173353A1 (en) 2016-03-31 2017-03-31 Decision tree based systems and methods for estimating the risk of acute coronary syndrome

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023018927A Division JP2023062032A (ja) 2016-03-31 2023-02-10 急性冠症候群のリスクを推定するための決定木ベースのシステム及び方法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2019513993A true JP2019513993A (ja) 2019-05-30
JP2019513993A5 JP2019513993A5 (ja) 2020-05-14
JP7228384B2 JP7228384B2 (ja) 2023-02-24

Family

ID=59965328

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018551197A Active JP7228384B2 (ja) 2016-03-31 2017-03-31 急性冠症候群のリスクを推定するための決定木ベースのシステム及び方法
JP2023018927A Pending JP2023062032A (ja) 2016-03-31 2023-02-10 急性冠症候群のリスクを推定するための決定木ベースのシステム及び方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023018927A Pending JP2023062032A (ja) 2016-03-31 2023-02-10 急性冠症候群のリスクを推定するための決定木ベースのシステム及び方法

Country Status (6)

Country Link
US (2) US11147498B2 (ja)
EP (2) EP4310502A3 (ja)
JP (2) JP7228384B2 (ja)
CN (1) CN109416361B (ja)
ES (1) ES2968349T3 (ja)
WO (1) WO2017173353A1 (ja)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7228384B2 (ja) 2016-03-31 2023-02-24 アボット・ラボラトリーズ 急性冠症候群のリスクを推定するための決定木ベースのシステム及び方法
US10346782B2 (en) * 2016-06-21 2019-07-09 Accenture Global Solutions Limited Adaptive augmented decision engine
JP6844468B2 (ja) * 2017-08-09 2021-03-17 富士通株式会社 データ生成プログラム、データ生成方法及びデータ生成装置
CN110517769B (zh) * 2019-08-29 2022-10-14 西安交通大学医学院第一附属医院 预测不稳定型心绞痛患者是否需要植入冠脉支架的设备
EP3961648A1 (en) * 2020-08-24 2022-03-02 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Computing device for estimating the probability of myocardial infarction
CN116959653A (zh) * 2021-04-21 2023-10-27 广州医科大学附属第一医院 建立基于诊断时效的covid-19分诊系统的方法、该系统及分诊方法
WO2024044288A1 (en) 2022-08-26 2024-02-29 Abbott Laboratories Use of cardiac troponin and galectin-3 to differentiate myocardial infarction type i and type ii
GB202212464D0 (en) * 2022-08-26 2022-10-12 Univ Edinburgh Decision support tool, system and method

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090233312A1 (en) * 2007-10-10 2009-09-17 Nanosphere, Inc. Methods and assays to assess cardiac risk and ischemia
JP2013513387A (ja) * 2009-12-09 2013-04-22 アヴィール インコーポレイテッド 循環器疾患の診断と分類のためのバイオマーカーアッセイ

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6560541B1 (en) 1998-04-23 2003-05-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Predicting risk of serious gastrointestinal complications in patients taking nonsteroidal anti-inflammatory drugs
US6099469A (en) 1998-06-02 2000-08-08 Armstrong; E. Glenn Reflex algorithm for early and cost effective diagnosis of myocardial infractions suitable for automated diagnostic platforms
US7838250B1 (en) 2006-04-04 2010-11-23 Singulex, Inc. Highly sensitive system and methods for analysis of troponin
SE532103C2 (sv) 2006-12-12 2009-10-27 Knut Johansen Metod för att bestämma hälsostatus från analyter i vätskeprover
EP2250500B8 (en) 2008-03-05 2013-08-28 Mohan Rajapurkar Methods for early detection of acute coronary syndrome and prediction of adverse cardiac events
US9116155B2 (en) 2008-06-11 2015-08-25 University Of Massachusetts Methods for early diagnosis of acute coronary syndrome
US8030026B2 (en) 2009-02-24 2011-10-04 Abbott Laboratories Antibodies to troponin I and methods of use thereof
CA2780965C (en) 2009-11-27 2019-06-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for diagnosing and monitoring cardiac ischemia in patients with acute chest pain and without myocardial infarction
US8914319B2 (en) 2010-06-15 2014-12-16 The Regents Of The University Of Michigan Personalized health risk assessment for critical care
CN102682300A (zh) * 2011-03-18 2012-09-19 同济大学 一种基于轮廓模板匹配的误检样本去除方法
US20130035603A1 (en) 2011-08-03 2013-02-07 Jochen Jarausch Troponin based rule-in and rule-out algorithm of myocardial infarction
EP2554995A1 (en) 2011-08-03 2013-02-06 Roche Diagnostics GmbH Troponin based rule in and rule out algorithm of myocardial infarction
JP7228384B2 (ja) 2016-03-31 2023-02-24 アボット・ラボラトリーズ 急性冠症候群のリスクを推定するための決定木ベースのシステム及び方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090233312A1 (en) * 2007-10-10 2009-09-17 Nanosphere, Inc. Methods and assays to assess cardiac risk and ischemia
JP2013513387A (ja) * 2009-12-09 2013-04-22 アヴィール インコーポレイテッド 循環器疾患の診断と分類のためのバイオマーカーアッセイ

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
B.E.BACKUS: "A prospective validation of the HEART score for chest pain patients at the emergency department", INTERNATIONAL JOURNAL OF CARDIOLOGY, vol. 168, JPN6021005728, 2013, pages 2153 - 2158, XP028736635, ISSN: 0004897598, DOI: 10.1016/j.ijcard.2013.01.255 *
LUIS LEITE: "Chest pain in the emergency department: risk stratification with Manchester triage system and HEART", MBC CARDIOVASCULAR DISORDERS, vol. 15:48, JPN6021005729, 2015, pages 1 - 7, ISSN: 0004897599 *
株式会社リクルートホールディングス, PRESS RELEASE, JPN6021051057, 17 November 2015 (2015-11-17), JP, ISSN: 0004897597 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3436822A4 (en) 2019-11-27
EP3436822A1 (en) 2019-02-06
CN109416361B (zh) 2022-04-19
ES2968349T3 (es) 2024-05-09
WO2017173353A1 (en) 2017-10-05
JP2023062032A (ja) 2023-05-02
US20220202342A1 (en) 2022-06-30
CN109416361A (zh) 2019-03-01
EP4310502A2 (en) 2024-01-24
US20170296085A1 (en) 2017-10-19
EP3436822B1 (en) 2023-10-18
US11147498B2 (en) 2021-10-19
WO2017173353A9 (en) 2017-10-26
EP4310502A3 (en) 2024-03-27
JP7228384B2 (ja) 2023-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7228384B2 (ja) 急性冠症候群のリスクを推定するための決定木ベースのシステム及び方法
JP6902083B2 (ja) マルチマーカーリスク層別化
Lee et al. Clinical benefit of high-sensitivity cardiac troponin I in the detection of exercise-induced myocardial ischemia
Bajaj et al. Prognostic value of biomarkers in acute non-massive pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis
Motiwala et al. Measurement of novel biomarkers to predict chronic heart failure outcomes and left ventricular remodeling
Schrijver et al. Myeloperoxidase can differentiate between sepsis and non-infectious SIRS and predicts mortality in intensive care patients with SIRS
Motiwala et al. Concentrations of highly sensitive cardiac troponin-I predict poor cardiovascular outcomes and adverse remodeling in chronic heart failure
Damodaran et al. Changes in serial B-type natriuretic peptide level independently predict cardiac allograft rejection
Kottwitz et al. Myoglobin for detection of high-risk patients with acute myocarditis
Mavrea et al. Causes and predictors of hospital readmissions in patients older than 65 years hospitalized for heart failure with preserved left ventricular ejection fraction in western Romania
Czobor et al. Amyloid cardiomyopathy in a large integrated health care system
US20200176118A1 (en) Methods and systems for septic shock risk assessment
Chang et al. Utility of the serum free light chain assay in the diagnosis of light chain amyloidosis in patients with heart failure
Ticinesi et al. Accounting for frailty and multimorbidity when interpreting high‐sensitivity troponin I tests in oldest old
Fabbri et al. Acute heart failure in the emergency department: a follow-up study
Kristen et al. Improvement of risk assessment in systemic light-chain amyloidosis using human placental growth factor
Ho et al. Risk stratification of patients with chest pain who have an unscheduled revisit to the emergency department
Assareh et al. Bedside-friendly prediction for presence of post-myocardial lnfarction systolic dysfunction using multimarker panel: integrating salivary diagnostics into clinical practice
Kociol et al. Admission, discharge, or change in BNP and long-term outcomes: data from OPTIMIZE-HF linked to medicare claims
Cerasuolo et al. Confidential
Khan et al. P2713 Impact of routine implementation of high sensitivity troponin in a state-wide health service
Wang et al. An ACS-Stacking Prediction Model Based on Interpretable Machine Learning
Ozkan et al. Evaluation of the Blood Urea Nitrogen-to-Left Ventricular Ejection Fraction Ratio in Predicting Mortality in Patients Presenting to the Emergency Department with Heart Failure Symptoms
Patel et al. High-Sensitivity Troponin I and Coronary Computed Tomography in Symptomatic Outpatients With Suspected CAD
Silverman et al. THU0178 Circulating free protein S levels may be linked to cardiovascular events and venous thrombosis in SLE

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200331

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20200331

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20210212

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20210224

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20210518

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210803

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20211221

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20220315

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220603

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20221018

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230131

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230213

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7228384

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150