CN109416361A - 用于估计急性冠状动脉综合征的风险的基于决策树的系统和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了基于决策树的系统和方法，用于在疑似患有急性冠状动脉综合征(ACS)的受试者中估计ACS的风险。具体来说，提供了如下系统和方法：采用基于加性决策树的算法来处理受试者的初始心肌肌钙蛋白I或T(cTnI或cTnT)浓度、受试者的cTnI或cTnT变化速率以及以下各项中的至少一项：受试者的年龄、受试者的性别、受试者的ECG值，受试者的血液学参数值，从而生成ACS的估计风险。例如，患者在需要紧急治疗方面被划入或排除。

Description

用于估计急性冠状动脉综合征的风险的基于决策树的系统和 方法
本申请要求2016年3月31日提交的美国临时申请62/316,037和2016年5月31日提交的美国临时申请62/343,606的优先权，这两个申请均通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明提供了基于决策树的系统和方法，用于估计疑似患有ACS或ACS合并症的受试者中急性冠状动脉综合征(ACS)的风险。具体来说，提供了如下系统和方法：采用基于加性决策树的算法来处理受试者的初始心肌肌钙蛋白I或T(cTnI或cTnT)浓度，受试者的cTnI或cTnT变化速率，以及受试者的年龄，受试者的ECG值，受试者的血液学参数值和/或性别，从而生成ACS或ACS合并症的估计风险。例如，这种风险分级允许把患者在需要紧急治疗方面划入或排除。
背景技术
疑似ACS患者包括多达800万患者，他们每年出现在美国急诊部门。虽然这些患者中有高达20-25％的人正患有心脏病，但其余患者却没有。目前，护理标准涉及被分类到心导管插入术实验室的假阳性，心导管插入术实验室并非无风险(约1/1000不良事件，1/10000死亡)。此外，可能导致误诊的假阴性率会导致更严重的结果或增加的死亡率。最后，由于对该患者群体的不充分和不合时宜的分级，导致医疗保健成本。ACS群体包括患有ST段抬高心肌梗塞(STEMI)，非ST段抬高心肌梗塞(NSTEMI)和不稳定型心绞痛(UA)的人，其中后两个类别包括大多数诊断为ACS的患者。目前的指南和护理标准基于临床表现、病史和身体以及诸如ECG和肌钙蛋白测量之类的诊断方法处理疑似ACS患者。对于STEMI，ECG是识别具有由ECG上ST段抬高反映的结构损伤的患者的黄金标准。对于NSTEMI和UA，肌钙蛋白测量是帮助把这些患者分级为MI的适当风险类别并快速对他们进行分类的黄金标准。指南建议测量肌钙蛋白并与99％的阈值进行比较。然而，这种比较不是针对患者的特定特性而个体化的，并且可能导致关于ACS风险的假阴性和假阳性。
发明内容
本发明提供了基于决策树的系统和方法，用于在疑似患有ACS或ACS合并症的受试者中估计急性冠状动脉综合征(ACS)和/或ACS合并症的风险。具体来说，提供了如下系统和方法：采用基于加性决策树的算法来处理受试者的初始心肌肌钙蛋白I或T(cTnI或cTnT)浓度、受试者的cTnI或cTnT变化速率、受试者的年龄、受试者ECG值、受试者血液学参数值(例如，白细胞平均体积、血小板群体数据和红细胞亚群数据、或由血液学分析器生成的其他全血计数数据)和/或性别，从而生成ACS和/或ACS合并症的估计风险。例如，这种风险分级允许患者在需要紧急治疗方面被划入或排除。
在一些实施例中，本文提供了用于报告急性冠状动脉综合征(ACS)(例如，在疑似患有ACS的受试者中)和/或ACS合并症(例如，在疑似患有ACS合并症的受试者中)的估计风险的方法，包括：a)获得受试者的受试者值，并且其中受试者值包括：i)以下各项中的至少一项：受试者性别值、ECG(心电图)值、血液学参数值(例如，白细胞平均体积、血小板群体数据、红细胞亚群数据、或由血液学分析器生成的其他全血计数数据)和受试者年龄值，ii)来自受试者初始样本的受试者初始心肌肌钙蛋白I和/或T(cTnI或cTnT)浓度，和iii)来自受试者的对应第一和/或第二后续样本的第一和/或第二后续cTnI和/或cTnT浓度；b)利用处理系统处理所述受试者值，以便为受试者确定ACS和/或ACS合并症的估计风险，其中处理系统包括：i)计算机处理器，和ii)非临时性计算机存储器(例如，单个存储器部件或多个分布式存储器部件)，包括一个或多个计算机程序和数据库，其中所述一个或多个计算机程序包括：变化速率算法和加性树算法，并且其中所述数据库包括：至少数量M个决策树(例如，4...20...50...100...500...800...1000或更多决策树)，其中每个个体决策树包括至少两个预定分裂变量和至少三个预定终端节点值，其中所述至少两个预定分裂变量选自由以下各项组成的组：阈值cTnI和/或cTnT变化速率值、阈值初始cTnI和/或cTnT浓度值、以及以下各项中的至少一项：性别值、阈值ECG值、阈值血液学参数值和年龄阈值，其中所述一个或多个计算机程序与计算机处理器一起被配置为：A)应用变化速率算法以根据以下各项中的至少两项确定受试者cTnI和/或cTnT变化速率值：受试者初始cTnI和/或cTnT浓度、第一后续cTnI和/或cTnT浓度以及第二后续cTnI和/或cTnT浓度，B)应用受试者cTnI和/或cTnT变化速率值、受试者初始cTnI和/或cTnT浓度以及下列各项中的至少一项：受试者性别值、受试者ECG值、受试者血液学参数和/或年龄值到数据库以确定所述至少数量M个决策树中每一个的终端节点值，以及C)应用所述加性树算法以便：I)根据数量M个终端节点值确定组合值，和II)处理所述组合值以确定受试者的ACS和/或ACS合并症的估计风险；以及c)报告由处理系统确定的受试者的ACS和/或ACS合并症的估计风险。
在某些实施例中，所述处理所述组合值以确定估计风险包括：确定指数值，并将所述指数值与估计风险指数值查找表进行比较以确定估计风险。在特定实施例中，ACS是I型心肌梗塞，并且如果受试者的指数值低于约1.1，则确定他们具有低风险；如果受试者的指数值在约1.1和约57.0之间，则确定他们具有中等风险；如果受试者的值高于约57.1，则他们被确定为高风险。在其他实施例中，ACS是心肌梗塞，并且如果受试者的指数值等于或低于约3.0，则确定他们具有低风险；如果受试者的指数值在约3.1和约48.9之间，则确定他们具有中等风险；并且如果受试者的值等于或高于约49,0，则他们被确定为高风险。
在其他实施例中，本文提供了用于报告受试者(例如，疑似患有ACS或ACS合并症)中的急性冠状动脉综合征(ACS)和/或ACS合并症的估计风险的方法，包括：a)获得受试者的受试者值，并且其中受试者值包括：i)以下各项中的至少一项：受试者性别值(例如，任意值，其中女性值低于男性值)、受试者年龄值、受试者ECG值和受试者血液学参数值，ii)来自受试者的初始样本的受试者初始心肌肌钙蛋白I或T(cTnI或cTnT)浓度，和iii)基于在不同的时间取自受试者的至少两个样本的受试者cTnI和/或cTnT变化速率值；b)利用处理系统处理所述受试者值，以便为受试者确定ACS和/或ACS合并症的估计风险，其中处理系统包括：i)计算机处理器，和ii)非临时性计算机存储器，包括一个或多个计算机程序和数据库，其中所述一个或多个计算机程序包括加性树算法，并且其中所述数据库包括至少数量M个决策树，其中每个个体决策树包括至少两个预定分裂变量和至少三个预定终端节点值，其中所述至少两个预定分裂变量选自由以下各项组成的组：阈值cTnI和/或cTnT变化速率值、阈值初始cTnI和/或cTnT浓度值、性别值、阈值ECG值、阈值血液学参数值和年龄阈值，其中所述一个或多个计算机程序与计算机处理器一起被配置为：A)将受试者cTnI和/或cTnT变化速率值、受试者初始cTnI和/或cTnT浓度以及受试者性别值和/或年龄值应用到数据库以确定所述至少数量M个决策树(例如，4...20...50...100...500...800...1000或更多决策树)中每一个的终端节点值，以及B)应用加性树算法以便：I)根据数量M个终端节点值确定组合值，以及II)处理所述组合值以确定受试者的ACS和/或ACS合并症的估计风险；以及，在某些实施例中，还包括，c)报告由处理系统确定的受试者的ACS和/或ACS合并症的估计风险。
在某些实施例中，本文提供了处理系统，包括：a)计算机处理器，以及b)非临时性计算机存储器，包括一个或多个计算机程序和数据库，其中所述一个或多个计算机程序包括加性树算法，并且其中，所述数据库包括至少数量M个决策树(例如，4...20...50...100...500...800...1000或更多决策树)，其中每个个体决策树包括至少两个预定分裂变量和至少三个预定终端节点值，其中所述至少两个预定分裂变量选自由以下各项组成的组：阈值cTnI和/或cTnT变化速率值、阈值初始cTnI和/或cTnT浓度值、性别值、阈值ECG值、阈值血液学参数值和年龄阈值，其中所述一个或多个计算机程序与计算机处理器一起被配置为：A)应用受试者cTnI和/或cTnT变化速率值、受试者初始cTnI和/或cTnT浓度以及下列各项中的至少一项：受试者性别值、受试者年龄值、受试者ECG值和受试者血液学参数值到数据库，以确定所述至少数量M个决策树(例如，4...20...50...100...500...800...1000或更多决策树)中每一个的终端节点值，以及B)应用加性树算法以便：I)根据数量M个终端节点值确定组合值，以及II)处理所述组合值以确定受试者的ACS和/或ACS合并症的估计风险。在特定实施例中，该系统还包括报告，所述报告提供受试者的ACS和/或ACS合并症的估计风险。
在一些实施例中，本文提供了一种非临时性计算机存储器部件，包括：被配置为访问数据库的一个或多个计算机程序，其中，所述一个或多个计算机程序包括变化速率算法和加性树算法，并且其中，所述数据库包括至少数量M个决策树(例如，4...20...50...100...500...800...1000或更多决策树)，其中每个个体决策树包括至少两个预定分裂变量和至少三个预定终端节点值，其中所述至少两个预定分裂变量选自由以下各项组成的组：阈值cTnI和/或cTnT变化速率值、阈值初始cTnI和/或cTnT浓度值、性别值、阈值ECG值、阈值血液学参数值和年龄阈值，其中所述一个或多个计算机程序与所述计算机处理器一起被配置为：i)应用变化速率算法以根据以下各项中至少两项确定受试者cTnI和/或cTnT变化速率值：受试者初始cTnI和/或cTnT浓度、第一受试者后续cTnI和/或cTnT浓度以及第二受试者后续cTnI和/或cTnT浓度，ii)应用受试者cTnI和/或cTnT变化速率值、受试者初始cTnI和/或cTnT浓度，以及下列各项中的至少一项：受试者性别值、受试者ECG值、受试者血液学参数值和年龄值到数据库，以确定至少数量M个决策树中每一个的终端节点值，以及iii)应用加性树算法以便：a)根据数量M个终端节点值确定组合值，以及b)处理所述组合值以确定受试者的ACS和/或ACS合并症的估计风险。在某些实施例中，非临时性计算机存储器部件还包括数据库。
在某些实施例中，本文提供了一种非临时性计算机存储器部件，包括：一个或多个计算机程序，被配置为访问数据库，其中，所述一个或多个计算机程序包括加性树算法，并且其中，所述数据库包括至少数量M个决策树(例如，4...20...50...100...500...800...1000或更多决策树)，其中每个个体决策树包括至少两个预定分裂变量和至少三个预定终端节点值，其中所述至少两个预定分裂变量选自由以下各项组成的组：阈值cTnI和/或cTnT变化速率值、阈值初始cTnI和/或cTnT浓度值、阈值ECG值、阈值血液学参数、性别值和年龄阈值，其中所述一个或多个计算机程序与计算机处理器一起被配置为：A)将受试者cTnI和/或cTnT变化速率值、受试者初始cTnI和/或cTnT浓度以及以及下列各项中的至少一项：受试者性别值、受试者年龄值、受试者ECG值和受试者血液学参数应用到数据库以确定所述至少数量M个决策树中每一个的终端节点值，以及B)应用加性树算法以便：I)根据数量M个终端节点值确定组合值，以及II)处理组合值以确定所述受试者的ACS和/或ACS合并症的估计风险。在某些实施例中，非临时性计算机存储器部件还包括数据库。
在一些实施例中，本文提供了处理系统，包括：a)计算机处理器，以及b)包括一个或多个计算机程序和数据库的非临时性计算机存储器，其中，所述一个或多个计算机程序包括：变化速率算法和加性树算法，并且其中所述数据库包括至少数量M个决策树(例如，4...20...50...100...500...800...1000或更多决策树)，其中每个个体决策树包括至少两个预定分裂变量和至少三个预定终端节点值，其中所述至少两个预定分裂变量选自由以下各项组成的组：阈值cTnI和/或cTnT变化速率值、阈值初始cTnI和/或或cTnT浓度值、性别值、ECG阈值、血液学参数阈值和年龄阈值，其中所述一个或多个计算机程序与计算及处理器一起被配置为：i)应用变化速率算法以基于以下各项中至少两项确定受试者cTnI和/或cTnT变化速率值：受试者初始cTnI和/或cTnT浓度、第一受试者后续cTnI和/或cTnT浓度和第二受试者后续cTnI和/或cTnT浓度，ii)应用所述受试者cTnI和/或cTnT变化速率值，所述受试者初始cTnI和/或cTnT浓度以及下列各项中的至少一个：受试者性别值、受试者ECG值、受试者血液学参数值和年龄值到数据库以确定至少数量M个决策树中每一个的终端节点值，以及iii)应用加性树算法以便：a)根据数量M个终端节点值确定组合值，以及b)处理所述组合值以确定受试者的ACS和/或ACS合并症的估计风险。
在某些实施例中，系统还包括显示器，其中所述显示器可操作地链接到非临时性计算机存储器并且被配置为显示受试者的ACS和/或ACS合并症风险。在另外的实施例中，受试者的ACS和/或ACS合并症的估计风险被报告为较高风险(例如，可能患有ACS和/或ACS合并症)、中度风险(例如，不清楚受试者是否患有ACS或ACS合并症，因此可能需要更多检测)或较低风险(例如，受试者不太可能患有ACS或ACS合并症，并且因此不需要任何进一步的测试或治疗)。在特定实施例中，受试者的ACS的估计风险和/或ACS合并症的估计风险是该个体受试者的风险概率。
在特定实施例中，该方法还包括：d)执行以下动作中的至少一个(或者根据以下各项之一的需要诊断受试者)：i)基于ACS的估计风险高对受试者执行冠状动脉导管插入术或对受试者插入支架，ii)基于ACS的估计风险高而利用心血管疾病(CVD)治疗术治疗受试者；iii)基于ACS的估计风险高，给受试者指定CVD治疗术，iv)基于ACS的估计风险或ACS合并症的估计风险中等，对受试者执行至少一次附加的诊断测试，v)基于ACS和/或ACS合并症的估计风险高，容许和/或指导受试者被容许住院或其他治疗机构，vi)基于ACS和/或ACS合并症的估计风险中等，利用一个或多个非肌钙蛋白I CVD风险测定法测试来自受试者的样本，vii)基于ACS和/或ACS合并症的估计风险低，使受试者从治疗机构出院，viii)基于ACS的估计风险中等，对受试者执行压力测试，以及viii)确定出院后30天内受试者的主要不良临床事件(MACE)的风险概率。
在另外的实施例中，该方法还包括：d)执行以下动作中的至少一个：i)将受试者的ACS和/或ACS合并症的估计风险传送给用户，ii)显示受试者的ACS和/或ACS合并症的估计风险，iii)生成报告，所述包括提供ACS和/或ACS合并症的估计风险；和iv)准备和/或传输提供ACS和/或ACS合并症的估计风险的报告。
在某些实施例中，获得受试者值包括从测试实验室，从受试者，从分析测试系统和/或从手持或护理点测试装置接收受试者值。在其他实施例中，处理系统还包括分析测试系统和/或手持或护理点测试装置。在其他实施例中，处理系统是较大计算机系统中的中间件。在另外的实施例中，获得受试者值包括以电子方式接收受试者值。在另外的实施例中，获得受试者值包括利用cTnI和/或cTnT检测测定法测试初始样本，第一后续样本和/或第二后续样本。在其他实施例中，cTnI和/或cTnT检测测定法包括单分子检测测定法或基于珠的免疫测定法。在特定实施例中，ACS选自由以下各项组成的组：ST段抬高心肌梗塞(STEMI)、非ST段抬高心肌梗塞(NSTEMI)、不稳定型心绞痛、I型心肌梗塞、II型心肌梗塞、胸痛和在三小时或更少时间(例如，少于3小时，少于2小时，或少于1小时)内出现以寻求医疗护理的胸痛(称为早期出现者)。在某些实施例中，ACS合并症选自由以下各项组成的组：心力衰竭、转移性肿瘤、肾病(例如肾功能不全)和糖尿病。
在某些实施例中，该方法包括手动或自动地将受试者值输入到处理系统中。在附加实施例中，受试者是人(例如，25...35...45...55...65...75...85...或95岁的男性或女性)。在特定的实施例中，受试者是患有胸痛的人。在其他实施例中，受试者性别和/或受试者年龄包括受试者性别。在某些实施例中，所述以下各项中至少一项包括受试者年龄。在另外的实施例中，所述以下各项中至少一项包括受试者年龄和受试者性别。
在一些实施例中，来自受试者的初始样本包括血液、血清或血浆样本。在附加实施例中，初始样本在急诊室或紧急护理诊所从受试者取得。在另外的实施例中，第一和/或第二后续样本包括血液、血清或血浆样本。在其他实施例中，第一和/或第二后续样本在初始样本的1-9小时内(例如，在1...3...5...7...或9小时内)取得。在附加实施例中，第一和/或第二后续cTnI和/或cTnT浓度包括第一和第二后续cTnI和/或cTnT浓度。在某些实施例中，所述受试者值还包括还包括选自由如下各项组成的组的受试者测量结果：ECG测量结果、受试者血液的血液学分析、病史、身体的结果和当前给药方法。
在一些实施例中，处理系统还包括图形用户界面，并且该方法还包括经由图形用户界面输入受试者值。在其他实施例中，图形用户界面是选自以下各项的装置的一部分：台式计算机、笔记本计算机、平板计算机、智能电话和护理点分析装置。在特定实施例中，处理系统还包括样本分析器。在一些实施例中，计算机存储器的至少一部分位于样本分析器内部。在某些实施例中，该系统还包括实验室界面系统(LIM)。在其他实施例中，计算机存储器的至少一部分是LIM的一部分。在一些实施例中，该系统还包括选自由以下各项构成的组的处理装置：台式计算机、笔记本计算机、平板计算机、智能电话和护理点分析装置。在特定实施例中，计算机存储器的至少一部分位于处理装置内部。在另外的实施例中，处理系统还包括显示部件，所述显示部件被配置为显示受试者的ACS和/或ACS合并症的估计风险。在其他实施例中，显示部件选自计算机监视器、平板计算机屏幕、智能电话屏幕和护理点分析装置屏幕。
在附加实施例中，变化速率算法从来自在第二时间取得的第二受试者样本的cTnI和/或cTnT浓度减去来自在第一时间取得的第一受试者样本的cTnI和/或cTnT浓度以生成cTnI和/或cTnT差值，然后将cTnI和/或cTnT差值除以时间差，所述时间差通过从第二时间减去第一时间来计算。在某些实施例中，时间差以分钟或秒为单位测量。在一些实施例中，第一受试者样本是初始样本或第一后续样本，并且第二受试者样本是第一或第二后续样本。
在某些实施例中，至少数量M个决策树包括至少五个决策树(例如，5...10...35...100...250...500...800...1000或更多)。在一些实施例中，所述至少数量M个决策树包括至少800个决策树。在另外的实施例中，所述预定分裂变量和/或预定终端节点值根据对群体数据的分析凭经验得出。在其他实施例中，对群体数据的分析包括采用提升(boosted)决策树模型。在一些实施例中，作为一组的至少数量M个决策树采用至少三个分裂变量。在其他实施例中，至少M个决策树作为一组采用分裂变量中的至少四个，或至少五个，或至少六个。
在附加实施例中，阈值变化速率值是每分钟cTnI和/或cTnT浓度变化。在其他实施例中，受试者年龄值是受试者的年龄或基于年龄范围的设定值。在特定实施例中，设定值基于以下范围确定：0-29岁，30-39岁，40-49岁，50-59岁，60-69岁，70-79岁，80岁或以上。在一些实施例中，性别值是男性的一个数字(例如，1.0)和女性的较低数字(例如，0.1或0)。
在某些实施例中，组合值是非加权或加权组合值。在附加实施例中，加权值是所有终端节点值乘以权重值的总和。在另外的实施例中，来自数量M个终端节点的组合值是由以下公式表示的加权组合值：其中，Ti表示个体决策树，X表示受试者值，βi表示至少两个分裂变量，ai表示权重值，以及表示将所有M个决策树一起求和。在另外的实施例中，处理所述组合值以确定受试者的ACS和/或ACS合并症的估计风险包括求解以下等式：
其中p1表示ACS或ACS合并症的估计风险。在附加实施例中，组合得分由以下公式表示：
总得分：该公式被示为n＝814，即树的数量。树的数量可以是不同数量，诸如附录B中所示的987，或3到10,000的数字(例如，3...100...1000...5000...10,000)。
在某些实施例中，非临时性计算机存储器还包括受试者指数查找表(例如，如表1中所示)，并且其中处理所述组合值以确定受试者的ACS和/或ACS合并症的估计风险包括：i)将所述组合值应用于以下公式以找到总得分(SS)：
总得分：
ii)将SS应用于以下公式以找到最终指数(IDX)：
最终指数：以及
iii)将IDX应用于受试者指数查找表以确定受试者的ACS和/或ACS合并症的估计风险。
附图说明
图1A示出了决策树的示例。该示例性决策树示出了三个分裂变量(针对cTnI速率、初始cTnI结果和年龄；全部由矩形示出)以及四个终端节点(由圆圈示出)，基于该四个终端节点的特定患者落入分裂变量。图1B示出了一系列决策树(从1到200)，并且所有终端节点值被加在一起，然后乘以权重值(0.1)。
图2以图形形式示出了来自示例2的815个决策树中的3个，这3个决策树对应于附录A中以数据库形式示出的815个树中的3个。
图3示出了在本文描述的系统和方法中可以如何输入和处理信息的示例性流程图。例如，可以从患有胸痛的受试者多次抽取血液，以使用图中所示的分析器确定初始cTnI浓度和后续cTnI浓度。然后将来自分析器的信息以及患者年龄和性别输入到实验室信息系统(LIS)中。然后将这些信息提供给基于树结构的分析系统，以生成急性冠状动脉综合征的估计风险。该风险以及适当的评论可以作为报告被提供并反馈到LIS中，使得治疗医生和/或患者可能可使用该风险。
图4示出了假设的示例性患者报告。该报告表明，利用本文所述的算法测试该患者的参数(例如，初始肌钙蛋白浓度、肌钙蛋白速率、年龄和性别)的结果可以生成2.59的指数值、98.8％的敏感度和99.73％NPV(阴性预测值)。根据这些值，该患者具有低ACS风险。因此，可以建议该患者(例如，由治疗医生或诊所或医院工作人员)不进行进一步的CVD测试，并且可以建议该患者不必进行CVD治疗术。
图5示出了示例3的两个决策树。
图6示出了风险估计指数的校准，其中在推导(a)和验证群组(b)中观察到患有1型心肌梗塞的患者的比例。每个点表示针对给定风险估计指数值在一组100名患者中观察到的患有1型心肌梗塞患者的比例。虚线表示完美校准。
图7示出了在验证(灰色)和推导(金)群组中风险估计算法在其整个范围(0到100)内的表现。黑线是在每个指数值阈值和阴影区域95％置信区间的点估计。
图8示出了针对低风险分级的结合ECG的临床应用的图解。*注意：只有10967名受试者具有针对该分析的ECG分类。
图9示出了在风险估计指数＜1.1情况下，风险分级为低风险的子组表现。
图10示出了在风险估计指数≥57.1情况下，风险分级为高风险的子组表现。
图11示出了针对每个群组和样本之间的时间和从症状到第一血液样本的时间的子组(在示例4中)的指数值阈值为1.1的敏感度和NPV的森林绘图。*注意：BACC群组数据仅可用作针对≤3h和＞3h的二分变量，因此在这里不包括。
图12示出了针对每个群组和样本之间的时间和从症状到第一血液样本的时间的子组(在示例4中)的指数值阈值57.1的PPV和特异性的森林绘图。*注意：BACC群组数据仅可用作针对≤3h和＞3h的二分变量，因此在这里不包括。
图13示出了使用示例4中讨论的快速方法之一估计患者的I型心肌梗塞风险的流程图。
图14示出了使用示例4中讨论的快速方法之一估计患者的I型心肌梗塞风险的流程图。
定义
本文所用的术语“急性冠状动脉综合征”指代由于冠状动脉中的血流减少使得心肌的一部分不能正确发挥作用或死亡的一组状况。最常见的症状是胸痛，通常向左臂或下颌角度辐射，性质像压力一样，并伴有恶心和出汗。急性冠状动脉综合征通常作为以下三个问题之一的结果而发生：ST段抬高心肌梗塞(STEMI，30％)、非ST段抬高心肌梗塞(NSTEMI，25％)或不稳定型心绞痛(38％)(Torres and Moayedi，2007 Clin.Geriatr.Med.23(2)：307-25，vi；通过引用整体并入本文)。这些类型根据心电图(ECG/EKG)的外观被命名为非ST段抬高心肌梗塞和ST段抬高心肌梗塞。关于哪种形式的心肌梗塞(MI)被分类为急性冠状动脉综合征，可能存在一些差异。ACS应该与稳定型心绞痛区分开来，稳定型心绞痛在劳累期间发展并在休息时消退。与稳定型心绞痛相反，不稳定型心绞痛突然发生，通常在休息时或最少劳累情况下，或者在比个体先前的心绞痛(“渐强性心绞痛”)较小程度的劳累时。新发病的心绞痛也被认为是不稳定型心绞痛，因为它暗示冠状动脉的新问题。虽然ACS通常与冠状动脉血栓形成相关联，但它也可能与可卡因的使用相关联。心脏型胸痛也可能由贫血，心动过缓(心率过慢)或心动过速(心率过快)引起。去往心脏的血流减少的主要症状是胸痛，经历如胸部周围紧绷一样，并且向左臂和左下颌角度放射。这可能与发汗(出汗)、恶心和呕吐以及呼吸短促相关联。在许多情况下，感觉是“非典型的”，以不同的方式经历疼痛或甚至完全不存在疼痛(这在女性患者和糖尿病患者中更可能)。有些人可能会报告心悸、焦虑或即将到来的厄运(死亡恐怖)的感觉和患有急性病的感觉。患有胸痛的患者非常频繁地进入医院的急诊室。然而，胸痛可由多种原因引起：胃部不适(例如消化不良)、肺部不适、肺栓塞、呼吸困难、肌肉骨骼疼痛(肌肉拉伤，瘀伤)消化不良、气胸、心脏非冠状动脉状况和急性缺血性冠状动脉综合征(ACS)。如上所述，ACS通常是涉及冠状动脉的三种疾病之一：ST段抬高心肌梗塞(30％)、非ST段抬高心肌梗塞(25％)或不稳定型心绞痛(38％)。这些类型根据心电图(ECG/EKG)的外观被命名为非ST段抬高心肌梗塞(NSTEMI)和ST段抬高心肌梗塞(STEMI)。ACS通常与冠状动脉血栓形成相关联。医生必须决定患者是否患有危及生命的缺血性ACS。在这种缺血性心脏事件的情况下，通过打开闭塞的冠状动脉进行快速治疗对于防止心肌组织的进一步丧失是必要的。
如本文所用的，“疑似患有急性冠状动脉综合征”意指受试者具有上述急性冠状动脉综合征的至少一种症状(例如，胸痛或经历胸部周围的紧绷并向左臂和左下颌角度放射)。
如本文所用的术语“诊断”“诊断”可以包括确定受试者中疾病的性质，以及确定疾病或疾病发作的严重性和可能结果和/或恢复前景(预后)。“诊断”还可以包括在合理治疗的情境下的诊断，在该情景下诊断指导治疗，包括治疗的初始选择、治疗的修改(例如，剂量和/或剂量用药法的调整或生活方式改变建议)等。
术语“个体”、“宿主”、“受试者”和“患者”在本文中可互换使用，并且通常指代怀孕的哺乳动物，包括但不限于灵长类动物(包括猿猴和人类)、马科(例如，马)、犬科(例如狗)、猫科动物、各种家养牲畜(例如，有蹄类动物，诸如猪类、猪、山羊、绵羊等)，以及饲养在动物园中的家养宠物和动物。在一些实施例中，受试者特指人类受试者。
在进一步描述本发明之前，应理解本发明不限于所描述的特定实施例，因此当然可以改变。还应理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施例的目的，而不意图是限制性的。
在提供一系列值的情况下，要理解的是，除非上下文另有明确规定，否则在该范围的上限和下限与该所述范围的任何其他所述值或中间值之间的每个中间值，至下限单位的十分之一，被包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在较小范围内，并且也包括在本发明内，服从在所述范围内任何特别排除的限制。在所述范围包括一个或两个限制的情况下，排除那些所包括的限制之一或两者的范围也包括在本发明中。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管与本文描述的那些类似或等同的任何方法和材料也可用于本发明的实践或测试，但现在描述优选的方法和材料。本文提及的所有出版物均通过引用并入本文，以公开和描述与所引用的出版物相关的方法和/或材料。
必须注意的是，如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指示物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，对“样本”的提及包括多个这样的样本，并且对特定蛋白质的提及包括对一种或多种特定蛋白质及其本领域技术人员已知的等同物的提及，等等。
具体实施方式
本发明提供了基于决策树的系统和方法，用于在疑似患有ACS和/或ACS合并症的受试者中估计急性冠状动脉综合征(ACS)和/或ACS合并症的风险。具体来说，提供了系统和方法，其采用基于加性决策树的算法来处理受试者的初始心肌肌钙蛋白I或T(cTnI或cTnT)浓度、受试者的cTnI和/或cTnT变化速率以及受试者的年龄和/或性别，以生成ACS和/或ACS合并症的估计风险。例如，这种风险分级允许把患者在需要紧急治疗方面被划入或排除。
在某些实施例中，本文提供了允许输入第一和第二肌钙蛋白结果、年龄和性别变量的处理系统和方法。经由基于决策树的统计计算来评估这些变量输入，以提供ACS和/或ACS合并症的估计风险，使得可以将受试者分级到适当的风险类别中。在特定实施例中，本文的系统和方法通过基于来自受试者的第一样本收集和第二样本收集的精确时间或近似精确时间(例如，以分钟计)确定肌钙蛋白的变化速率来解决样本收集之间的定时变量。在某些实施例中，本文的系统和方法通过确定患者落入的年龄十分位数的影响来解决年龄变量。在一些实施例中，本文的系统和方法通过将患者分类为男性和女性性别简档来解决性别差异。
本文的系统和方法考虑患者变量并确定患者的适当风险类别。例如，在本发明实施例的开发期间进行的工作中，本文的系统和方法将近似87％的疑似ACS患者分类为低风险类别，从而允许将这些患者从患有心肌梗塞(MI)安全地排除；并且还将8％的疑似ACS群体适当地分类为患有MI的高风险类别，这解决了需要被分类到心脏导管插入术实验室的患者。这帮助解决绝大多数在急性环境中出现的患者离开，例如，只有4-6％的患者需要在急性环境中进行额外的诊断检查或观察。疑似ACS患者的这种风险分级(例如，在急性环境中)帮助减少假阳性和假阴性，这减少了不良后果以及医疗护理成本。
I.决策树算法
在某些实施例中，使用加性树模型确定ACS(例如MI)或ACS合并症的估计风险。这种模型的一个示例是提升决策树模型(也是加性逻辑模型)，其是基于树的加性回归模型。在数学上，在肌钙蛋白I或T诊断的情境下，它可以表示为：
其中p1＝Prob(急性冠状动脉综合征，诸如MI)并且Ti(X，βi)是X＝(TnI或TnT变化速率，性别，年龄，初始TnI或初始TnT结果)的决策树，由参数βi表征。参数βi是树Ti的分裂变量、分裂位置和终端节点预测。图1A是Ti的示例，其中由于年龄变量相对不显着的效果而不涉及年龄变量。
在图1A中，矩形是分裂变量和对应的分裂位置值，并且圆圈是树Ti的终端节点预测。例如，对于TnI变化速率＝0.6，初始TnI结果＝500，年龄＝40，并且性别为男性的受试者，上述树的预测值为0.01269(左下圆圈)。参数M和ai是正则化参数，用于平衡模型的预测误差和过拟合。实际上，可以将提升决策树视为多个不同决策树的加权求和。在某些实施例中，这些树不是独立生长的，而是相继生长的。例如，如果M＝200且ai＝0.01，则(1)的右手侧，F(X)可以由图1B中的图说明。
从图1B中可以看出，这个特定的提升决策树模型是200个不同的个体决策树的加权求和，权重为0.01。图1B中的箭头表示这些个体树相继地生长，也就是说，后面的树是根据前面的树生长的。请注意，模型中的所有参数都由算法和规则确定。
对于具有关于TnI变化速率、初始TnI结果、年龄和性别的信息的特定受试者，可以获得来自每个树的预测值(例如，从在他们旁边具有数字的圆圈)。然后F(X)实际上是通过(0.025-0.007+...+0.01)×0.01获得的。假设该数字是0.2，因此根据(1)，p1＝0.12。注意，p1是介于0和1之间的概率值。通过将p1乘以100获得的受试者的指数是12。
II.生物样本
测试来自受试者的生物样本以确定心肌肌钙蛋白I和/或肌钙蛋白T的浓度。生物样本包括但不必限于体液，例如血液相关样本(例如，全血、血清、血浆和其他血液来源的样本)、尿液、脑脊髓液、支气管肺泡灌洗液等。生物样本的另一示例是组织样本。生物样本可以是新鲜的或储存的(例如储存在血库中的血液或血液部分)。生物样本可以是明确针对本发明的测定法获得的体液或为另一目的而获得的体液，该体液可以针对本发明的测定法被二次取样。在某些实施例中，生物样本是全血。可以使用标准临床程序从受试者获得全血。在其他实施例中，生物样本是血浆。通过离心抗凝血可以从全血样本中获得血浆。这种过程提供白细胞成分的血沉棕黄层和血浆的上清液。在某些实施例中，生物样本是血清。可以通过离心已经收集在不含抗凝血剂的管中的全血样本来获得血清。在离心之前允许血液凝结。通过离心获得的淡黄色微红流体是血清。在另一个实施例中，样本是尿液。该样本可以根据需要通过在合适的缓冲溶液中稀释而被预处理，肝素化，视需要被浓缩，或通过任何数量的方法分级分离，所述方法包括但不限于超速离心、通过快速液相色谱(FPLC)分级分离或利用硫酸葡聚糖使包含蛋白质的载脂蛋白B沉淀或其他方法。可以使用处于生理pH的许多标准水性缓冲溶液(诸如磷酸盐，Tris等)中的任何一种。
III.示例性检测测定法
本发明不受用于检测心肌肌钙蛋白I(cTnI)或肌钙蛋白T(cTnT)的测定法的类型的限制。在某些实施例中，用于检测肌钙蛋白I的方法如美国专利申请公开2012/0076803和美国专利8,535,895中所述，这两篇专利均通过引用并入本文，特别用于测定法设计。在特定实施例中，用于检测肌钙蛋白T的方法采用肌钙蛋白T高敏感度(TnT-hs)测定法(ROCHE)(参见Li et al.，Arch Cardiovasc Dis.2016 Mar；109(3)：163-70，其通过引用整体并入本文并且专用于描述高敏感度肌钙蛋白T检测)。
在某些实施例中，免疫测定用于检测cTnI和/或cTnT。可以使用本领域已知的任何合适的测定法，包括市售的cTnI或cTnT测定法。这种测定法的示例包括但不限于免疫测定法，诸如三明治式免疫测定法(例如，单克隆-多克隆三明治式免疫测定法，包括放射性同位素检测(放射免疫测定法(RIA))和酶检测(酶免疫测定法(EIA)或酶联免疫吸附测定法(ELISA)(例如，明尼苏达州明尼阿波利斯市R&D系统的Quantikine ELISA测定法))、竞争性抑制免疫测定法(例如，正向和反向)、荧光偏振免疫测定法(FPIA)、酶增殖免疫测定技术(EMIT)、生物发光共振能量转移(BRET)和均相化学发光测定法等。在某些实施例中，利用来自Singulex公司的ERENNA检测测定系统或雅培的hs TnI STAT ARCHITECT测定法来检测cTnI。
示例
以下示例仅用于说明的目的，并不意图限制权利要求的范围。
示例1
测试患者人群
该示例描述了对972名受试者群体的测试，其中86名患有心肌梗塞(MI)，并且886名是非MI患者。该测试允许开发附录A中示出的815树数据库(M＝815)，以及下面表1中所示的指数参考表。
表1
指数参考表
示例2
确定患者的ACS风险
该示例描述了用于确定患者的ACS风险的示例性方法。患者伴有胸痛而出现在急诊室。通过询问患者并测试来自患者的初始和第二血液样本来从患者收集相关患者信息以确定心脏肌钙蛋白I浓度。患者信息呈现在下面表2中。
表2
通过使用两个hs TnI浓度值之间的差值除以受试者的前两个可用时间点的收集时间(以分钟计)之间的对应差值来计算TnI速率(每分钟)。接下来，年龄被分类为十分位数(1-7)如下：‘＜30’(1)，‘30-＜40’(2)，‘40-＜50’(3)，‘50-＜60’(3)，‘60-＜70’(4)，‘70-＜80’(6)，‘80或更老’(7)。这名患者为86岁，因此年龄是十分位数中的“7”。性别基于以下内容分配：女性＝0，男性＝1。因此，该患者作为女性针对性别分配零值。
接下来，针对该患者的来自表2的值被应用到预定的一系列决策树。在此示例中，此患者的值被应用于附录A中的815个决策树(树0到814)的数据库。图2以图解形式示出了来自附录A的815个树中的三个，其包括树0、树215和树814。树0示出例如cTnI速率≤0.17833作为分裂变量。如果小于或等于0.17833，则树将向左向下分裂，并且如果不小于或等于0.17833，则向右向下分裂。该示例中的患者具有0.025的速率，因此树向下向左分裂。向下向左分裂，树遇到初始cTnI结果≤73.55的分裂变量框。该患者的初始浓度为15.3pg/ml，因此，树向下向左分裂并遇到终端节点-0.008939，终端节点-0.008939因此是该树的值。
附录A具有相同的决策树，但是采用数据库形式。附录A中的第一列包含树编号(0-814)。第二列包含节点标签(0-6)。第三列包含分裂变量(0＝TnI速率(以分钟为单位)，1＝初始TnI结果，2＝性别，3＝age_grp，-1＝终端节点)。第四列包含每个分裂变量的截止值。如果小于或等于截止值，则去往‘左节点’，如果大于截止值，则去往‘右节点’。‘左节点’和‘右节点’列包含书将去往的下一个节点的编号。
数据库如下工作以形成如下决策树。表3示出了附录A的前七行。这七行标记为树0，并共同形成附录A中的815个决策树之一。使用来自上面表2的患者信息，决策树工作如下。树从第一行开始，第一行呈现TnI速率≤0.178333333的分裂变量。如果患者满足此分裂变量，则采用“左节点”列，“左节点”列指明去往节点“1”。如果患者不满足该分裂变量，则采用“右节点”列，该列指明去往节点“5”。由于该患者小于0.17833333，因此使用指明去往节点1的左节点列。节点1在下一行中找到。针对该下一行的分裂变量是‘初始TnI结果’，其值小于或等于73.55。由于该患者的初始TnI值≤73.55，则去往‘左节点’，这次‘左节点’指明去往‘2’。所以再次查看‘节点’列查找‘2’，其恰好再次是下一行。这次分裂变量是‘终端节点’，意指已到达树的末端节点，因此读取该行的‘预测’列中的值，即-0.008939。因此，-0.008939是该患者的树0的结果得分，并在附录A中加阴影。遍及其余的814个树重复相同的逻辑。该患者将具有来自这815个树的总计815个结果得分。这些结果都附在附录A中加阴影。
表3
树 节点 分裂变量 分裂截止 左节点 右节点 预测 分裂变量1
0 0 0 0.178333333 1 5 -0.00074264 速率
0 1 1 73.55 2 3 -0.006885553 初始结果
0 2 -1 -0.008938888 7 7 -0.008938888 终端
0 3 -1 0.027528344 7 7 0.027528344 终端
0 4 -1 -0.006885553 7 7 -0.006885553 终端
0 5 -1 0.063432738 7 7 0.063432738 终端
0 6 -1 -0.00074264 7 7 -0.00074264 终端
接下来，来自每个树的值被用在加性树公式中，诸如例如，以下公式。以下两个公式可用于找到该患者的指数得分：
总得分：
最终指数：
这个特定患者的数字可以被插入到公式中如下：
最终指数：
然后将最终指数(3.86)与指数参考表(上面的表1或下面的表4)进行比较以进行概率统计。
表4
查看表1，在指数值为3.86的情况下，该患者将被认为具有中ACS风险。
示例3
确定患者的ACS风险
该示例描述了用于确定患者的ACS风险的示例性方法。患者伴有胸痛而出现在急诊室。通过询问患者并测试来自患者的初始和第二血液样本来从患者收集相关患者信息以确定心脏肌钙蛋白I浓度。患者信息呈现在下面表5中。
表5
通过使用两个hs TnI浓度值之间的差值除以受试者的前两个可用时间点的收集时间(以分钟计)之间的对应差值来计算TnI速率(每分钟)。接下来，年龄被分类为十分位数(1-7)如下：‘＜30’(1)，‘30-＜40’(2)，‘40-＜50’(3)，‘50-＜60’(3)，‘60-＜70’(4)，‘70-＜80’(6)，‘80或更老’(7)。这名患者为86岁，因此年龄是十分位数中的“7”。性别基于以下内容分配：女性＝0，男性＝1。因此，该患者作为女性针对性别分配零值。
接下来，该患者的来自表5的值被应用到预定的两个决策树系列，如图5中所示。给定该患者值，根据图5中的这两个树，该患者将具有总共2个结果得分(-0.008939和-0.008380)。
接下来，来自每个树的值被用在加性树公式中，诸如例如以下公式。以下两个公式可用于找到该患者的指数得分：
总得分：
最终指数：
这个特定患者的数字可以插入到公式中如下：
最终指数：
然后将最终指数(13.42)与指数参考表(上面的表1或下面的表6)进行比较以进行概率统计。
表6
查看表1，在指数值为13.42(使用上述两棵树)的情况下，该患者将被认为具有中ACS风险。
当更多树被添加到算法时，指数得分收敛到来自上面示例2中描述的815树算法的指数值3.86。例如，10树算法给出指数值12.67，而50树算法给出指数值9.60。
示例4
疑似心肌梗塞患者的风险分级
该示例描述了采用算法对患有心肌梗塞的患者进行风险分级的示例性方法。由于高敏感度心肌肌钙蛋白I浓度随年龄，性别和时间而变化，因此需要采用风险估计决策工具，该风险估计决策工具合并这些变量以改善疑似心肌梗塞(MI)患者的风险分级和诊断。在3013名疑似心肌梗塞患者的推导群组中使用机器学习来应用风险估计算法，以预测1型MI。该算法合并年龄、性别和配对的高敏感度心肌肌钙蛋白I浓度。
产生的每位患者的MI3指数值可用于风险分级。按照校准曲线、接收器算子特性曲线下的面积(AUC)和预先指定的阈值处的表现，在7998名患者的群组中执行验证。推导用于分配给低风险(阴性预测值≥99.5％并且敏感度≥99.0％)和高风险组(阳性预测值≥75％和特异性≥90％)的最佳指数阈值。
在推导和验证群组中MI分别发生在404(13.4％)和849(10.6％)名患者中。验证群组中风险估计指数的诊断表现与具有良好校准和类似AUC的推导群组类似(0.963[95％CI0.956至0.971]对照0.963[0.957至0.968])。最佳的低风险和高风险阈值(分别为1.1和57.1)将51.6％的患者分类为低风险和10.3％的患者分类为高风险。
方法
研究设计
本示例提供了对来自多个中心的前瞻性收集的数据的回顾性分析，以推导和验证风险估计算法，从而促进在出现的伴有疑似心肌梗塞患者方面做出决策。风险估计算法合并年龄、性别、配对的高敏感度心肌肌钙蛋白I浓度和心肌肌钙蛋白浓度的变化速率。这些变量是先验选择的，因为它们(a)不是主观的，(b)可以从电子医院记录中自动捕获，(c)基于国际指南建议的连续心肌肌钙蛋白测量结果，以及(d)已知与1型心肌梗塞的诊断相关联。
风险估计算法
风险估计算法是通过称为提升(boosting)的机器学习技术在推导群组情况下构建的，并且包括多个决策树，该决策树对输入变量进行加权以最佳地区分具有和不具有事件的内容20。该算法计算风险估计指数(在从0-100的范围内)，风险估计指数预测在指数医院就诊期间诊断为1型心肌梗塞的可能性。
将机器学习技术“提升”(也称为加性逻辑模型)20应用于推导群组，以确定最终模型(算法)的决策树和权重。输入是初始hs-cTnI浓度、hs-cTnI变化速率(两个连续hs-cTnI值之间的差值除以以分钟为单位的时间差)、性别、年龄(分类为：＜30(类别1)、30-＜40(2)、40-＜50(3)、50-＜60(4)、60-＜70(5)、70-＜80(6)、80或更老(7))和类型1心肌梗塞状态。以数学方式，该模型可表示为：
其中p1＝1型MI的概率并且Ti(X，βi)是由参数βi表征的X＝(hs-cTnI变化速率，性别，年龄类别，初始hs-cTnI)的决策树，并且M是决策树的数量。ai是每个决策树的权重。选择提升是因为它能够抵抗过度拟合20。一旦确定决策树和权重，他们就被锁定到位。该实施例使用了总共987个树，这些书在附录B中示出。最佳M通过5倍交叉验证确定，并且ai被设定为0.01。最终算法返回每个患者的指数值(在0和100之间)，该指数值反映1型MI的概率。
在推导群组内，识别风险估计指数阈值，风险估计指数阈值用于把患者风险分级为患有心肌梗塞的低风险或高风险。下面的表9呈现了指数阈值表，其中阈值以整数列出。注意，通过以0.01增量列出阈值，可以将该表扩展100倍。
表9
指数参考表
该风险估计算法在第二群组中根据校准曲线、接收器算子特性曲线下的面积和推导出的风险估计指数阈值的表现被验证。使用所有两个群组重新校准阈值以实现最佳风险分级并随后改善普遍性。
参与者和群组
包括伴有提示心肌梗塞的症状出现的患者，在出现时和后来在急诊室内获得该患者的连续高敏感度心肌肌钙蛋白I测量结果。排除ST段抬高心肌梗塞(STEMI)患者。在以下情况下识别包括的群组：他们是前瞻性的，包括连续高敏感度心肌肌钙蛋白I浓度，最终诊断根据心肌梗塞的通用定义4，23进行判定，并且伦理批准允许共享患者水平数据。利用如下证据作出诊断：心肌肌钙蛋白浓度升高和/或降低，其中在至少以下各项之一情况下至少一个值高于99％的健康群体：缺血症状、新的或推测的新的显着ST-T波变化或新的左束支传导阻滞、病理性Q波的发展、存活心肌新丢失或新的局部室壁运动异常的成像证据和/或通过血管造影或尸检识别冠状动脉内血栓4，23。在苏格兰和德国招募的患者中推导该算法9，24。验证群组汇集了在澳大利亚、德国、新西兰、西班牙、瑞士和美国招募的7个群组25-29。
取样和实验室分析
通过雅培ARCHITECT高敏感度肌钙蛋白I测定法(伊利诺斯州芝加哥的雅培诊断部门)在每个研究地点测量心肌肌钙蛋白浓度。制造商报告的高敏感度测定法的检测限制(LoD)和99％上参考限制(URL)分别为1.9ng/L和26.2ng/L。性别专有的99％URL对于女性为16ng/L并且对于男性为34ng/L.
结果定义和判定
主要结果是在指数住院期间使用通用定义对1型心肌梗塞的判定性诊断。利用如下证据作出诊断：心肌肌钙蛋白浓度升高和/或降低，其中在至少以下各项之一情况下至少一个值高于99％的健康群体：缺血症状、新的或推测的新的显着ST-T波变化或新的左束支传导阻滞、病理性Q波的发展、存活心肌新丢失或新的局部室壁运动异常的成像证据和/或通过血管造影或尸检识别冠状动脉内血栓4，23。
统计分析
“提升”被应用于推导群组，以确定用于最终风险估计的决策树和权重。一旦这些被确定，就将他们锁定到位并编程到excel电子表格中，该电子表格用于返回推导和验证群组中的风险估计指数值。
预先指定的是，我们将从推导群组推导和验证风险估计指数值阈值，所述阈值针对1型心肌梗塞的诊断提供≥99.0％的敏感度，≥99.5％的阴性预测值(NPV)，≥90％的特异性以及≥75％的阳性预测值(PPV)。敏感度目标基于对急诊室医生认为可接受的风险的内容的调查30，并且NPV目标是文献中最常见的。通过项目指导委员会的共识针对高风险分级临床上合理地选择特异性和PPV目标。在通过自举(bootstrapping)确定的95％置信区间(1,000个样本)情况下，对应于这四个诊断度量的风险估计指数值阈值从推导群组确定。
利用校准曲线和与接收器算子特性曲线(AUC)下面积的区分在推导和验证群组中评估算法表现。指数阈值在预先指定的统计度量方面被验证和推导。针对最佳表现使用推导和验证群组重新校准两个指数值阈值，以便将患者风险分级为低风险(阴性预测值≥99.5％和敏感度≥99.0％)和高风险(阳性预测值≥75％和特异性≥90％)。独立于算法推导执行的验证使用R(版本3.2.4：The R Foundation for Statistical Computing)31.
敏感度，子组和因果分析
附加的预先计划的子组分析是：按性别、年龄(≤65，＞65)、合并症(冠状动脉疾病的历史，糖尿病，高血压，当前吸烟)、从症状发病到第一次取样的时间、连续心肌肌钙蛋白测试之间的时间、以及在心电图上没有心肌缺血的新证据的那些患者中进行比较。还针对30天内的1型心肌梗塞评估该算法的表现。
结果
推导群组包括3,013名患者，其中404名(13.4％)被诊断为1型心肌梗塞。该群组主要为男性(63％)，平均年龄为62.4(表7)。
表7.推导和验证群组的基准特性
值是平均值±标准差；CAD＝冠状动脉疾病，MI＝心肌梗塞
验证群组包括7,998名患者，其中849名(10.6％)被诊断为1型心肌梗塞。验证群组患者比推导群组更年轻，不太可能有先前的CAD，但更可能吸烟，患有糖尿病，高脂血症或CAD的家族史。症状发病3小时内抽血的比例高于推导群组(38.5％对33.0％，p＜0.0001)。抽样之间的时间(中位数2.2[IQR 2.0-2.6]小时)比推导群组((1.2[1.0-2.5]小时)P＜0.0001)长。
相关性和歧视
风险估计指数值得到了很好的校准(图6)，并且诊断度量在整个风险估计指数范围内表现相似，与推导群组相比，验证群组的PPV和NPV仅略低(图7)。该指数区分推导群组(AUC 0.963[95％CI 0.956至0.971])中和验证群组(AUC 0.963[95％CI 0.957至0.968])中患有和未患有1型心肌梗塞的患者。
诊断阈值的表现
符合预先指定的诊断表现准则的来自推导群组的风险估计指数阈值为1.6(敏感度≥99.0％)，3.1(NPV≥99.5％)，17.2(特异性≥90.0％)和49.7(PPV≥75％)。(表8)。
Table 8.来自推导群组的MI3风险估计指数阈值
NPV＝阴性预测值，PPV＝阳性预测值
在推导的阈值处，NPV(99.4％[99.2％至99.6％])和特异性(91.7％[91.1％至92.3％])与用于推导阈值(针对NPV的99.5％，针对特异性的90％)的值类似。敏感度(97.8％[96.7％至98.7％])和PPV(71.8％[68.9％至75.0％])略低于用于推导阈值(99.0％敏感度和75.0％PPV)的值。
重新校准的最佳诊断阈值
最佳低风险MI3风险估计指数阈值是1.1(敏感度99.3％[98.8％至99.7％]；NPV99.8％[99.7％至99.9％])，并且最佳MI3风险估计指数高风险阈值是57.1(PPV 74.9％[72.5％至77.4％]；特异性97.1％[96.7％至97.4％])。在11011名患者中，5682名(51.6％)被分类为低风险，并且1134名(10.3)被分类为高风险。
与ECG组合的风险估计阈值
＜1.1的风险估计指数值与心电图上无心肌缺血的组合具有99.4％(99.0％至99.8％)的敏感度，其中NPV为99.9％(99.8％至99.9％)。49.0％的患者被识别为低风险(图8)。
子组分析
风险估计指数阈值1.1在所有子组中表现相似(图9)，所述子组包括伴有少于3小时的症状早期出现的患者。57.1的风险估计指数也在大多数组中表现相似(图10)，除了性别和从症状发病开始的时间，其中女性PPV与男性相比较低，并且症状小于3h的患者与症状超过3h的患者相比反映出较低的患病率。
个体群组中的表现
在MI3指数阈值为1.1情况下，43.7％和82.3％之间的患者在个体群组中被分类为低风险。敏感度从95.5％变化到100％，并且NPV从99.6％变化到100％(图11)。在指数阈值为57.1情况下，PPV从具有最低患病率的群组(UTROPIA)中的41.3％变化到具有最大患病率的群组(ADAPT-CH)中的96.1％(图11和12)。
进一步敏感度分析
1.1的风险估计指数阈值表现良好，敏感度和NPV的高点估计与样本之间的时间无关，并且进一步与从症状到第一次抽血的时间分级无关(图11)。57.1的风险估计指数阈值表现出随着从症状发病到第一次抽血的时间增加而增加的PPV和特异性，并且针对样本之间增加的时间可能降低性能(图12)。
在30天内的1型心肌梗塞
包括患有30天内的1型心肌梗塞的所有患者或多或少地导致处于1.1的风险估计指数的较低敏感度99.1％(98.6％至99.6％)，以及处于57.1的风险估计指数的类似PPV74.9％(72.3％至77.2％)。
快速方法
基准MI3(仅关于初始肌钙蛋白值计算)提供快速排除，无需等待一系列样本。这排除了大比例的低风险患者。基准MI3还可以对高风险个体进行分级，而无需等待一系列样本。因此，最低和最高风险的患者被立即分类。基准MI3不利用上升速率计算，而是仅利用初始肌钙蛋白结果、年龄和性别。这种方法在图13中示出。
在图14中示出的另一种快速方法将MI3指数计算与＜2ng/L的hsTnI浓度相组合，这增加了排除极低风险患者的组合安全性。组合安全的肌钙蛋白浓度和安全的MI3指数确保只有极低风险的患者免于进一步检测和跟踪缺血性胸痛。基准MI3指数计算不利用上升速率计算，而是仅利用初始肌钙蛋白结果、年龄和性别。
示例5
使用肌钙蛋白T对疑似心肌梗塞患者的风险分级
该示例描述了采用肌钙蛋白T(TnT)测试和算法来对患有心肌梗塞的患者进行分级的示例性方法。存在来自BACC群组的956名患者，这些患者具有至少2个肌钙蛋白T结果被包括在分析中。他们中341人(35.67)为女性，并且615人(64.33)为男性。956名患者中有179名被判定为MI患者。然后将MI3算法应用于这956名患者的两个前两个可用的肌钙蛋白T值，并针对每个患者生成指数值。然后针对每个指数值从0至100按照增量1.00计算敏感度、特异性、NPV和PPV。用于计算指数值的987个树在附录B中示出。与上面一样，TnI，TnT指数值利用以下公式计算：
总得分：
最终指数：
根据附录B中示出的987个树，将每个患者样本的数字插入上述公式中。
表10
指数参考表
该示例针对TnT(其也包括使用相同过程的TnI)的结果在附录C中示出，附录C按照从最低MI3指数值到最高MI3指数值的顺序列出。使用指数参考表(上表10)，针对TnT的指数值小于1.1的患者被认为心肌梗塞低风险。1.1和57.0之间的患者被认为是心肌梗塞中风险。并且，57.1及以上的患者是心肌梗塞高风险。附录C还提供了这些患者的TnI指数值，以及使用TnI计算的指数值与使用TnT计算的指数值的比较。
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尽管仅详细描述了几个示例性实施例，但是本领域技术人员将容易理解，在示例性实施例中可以进行许多修改而不实质上脱离本公开的新颖教导和优点。因此，所有这些修改和替换都旨在被包括在所附权利要求限定的本发明的范围内。本领域技术人员还应该认识到，这些修改和等同构造或方法不脱离本公开的精神和范围，并且在不脱离本公开的精神和范围的情况下，他们可以在本文中进行各种改变，替换和变更。
附录C
附录B
附录A

Claims (87)

1.一种用于报告疑似患有急性冠状动脉综合征(ACS)的受试者的ACS的估计风险的方法，包括：
a)获得所述受试者的受试者值，其中所述受试者疑似患有ACS，并且其中所述受试者值包括：
i)以下各项中的至少一项：受试者性别值、受试者ECG值、受试者血液学参数值和受试者年龄值，
ii)来自所述受试者的初始样本的受试者初始心肌肌钙蛋白I和/或T(cTnI或cTnT)浓度，和
iii)来自所述受试者的对应第一和/或第二后续样本的第一和/或第二后续cTnI和/或cTnT浓度；
b)利用处理系统处理所述受试者值，以便为所述受试者确定ACS的估计风险，其中所述处理系统包括：
i)计算机处理器，和
ii)非临时性计算机存储器，包括一个或多个计算机程序和数据库，其中所述一个或多个计算机程序包括：变化速率算法和加性树算法，并且
其中所述数据库包括：至少数量M个决策树，其中每个个体决策树包括至少两个预定分裂变量和至少三个预定终端节点值，
其中所述至少两个预定分裂变量选自由以下各项组成的组：阈值cTnI和/或cTnT变化速率值、阈值初始cTnI和/或cTnT浓度值、以及以下各项中的至少一项：性别值、ECG阈值、血液学参数阈值和年龄阈值，
其中所述一个或多个计算机程序与所述计算机处理器一起被配置为：
A)应用所述变化速率算法以根据以下各项中的至少两项确定受试者cTnI和/或cTnT变化速率值：所述受试者初始cTnI和/或cTnT浓度、第一后续cTnI和/或cTnT浓度以及第二后续cTnI和/或cTnT浓度，
B)应用所述受试者cTnI和/或cTnT变化速率值、所述受试者初始cTnI和/或cTnT浓度以及下列各项中的至少一项：所述受试者性别值、所述受试者ECG值、所述受试者血液学参数值和所述年龄值；到所述数据库以确定所述至少数量M个决策树中每一个的终端节点值，以及
C)应用所述加性树算法以便：I)根据数量M个所述终端节点值确定组合值，和II)处理所述组合值以确定所述受试者的ACS的估计风险；以及
c)报告由所述处理系统确定的所述受试者的所述ACS的估计风险。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述ACS的风险是针对这个个体受试者的风险的概率。
3.如权利要求2所述的方法，还包括：d)执行以下动作中的至少一个：
i)基于所述ACS的估计风险为高，对所述受试者执行冠状动脉导管插入术，
ii)基于所述ACS的估计风险为高，利用心血管疾病(CVD)治疗术来治疗所述受试者，
iii)基于所述ACS的估计风险为高，给所述受试者指定CVD治疗术，
iv)基于所述ACS的估计风险为中等，对所述受试者执行至少一次附加诊断测试，
v)基于所述ACS的估计风险为高，容许和/或指导所述受试者被容许住院，
vi)基于所述ACS的估计风险为中等，利用一个或多个非肌钙蛋白I CVD风险测定法测试来自所述受试者的样本，
vii)基于所述ACS的估计风险为低，使所述受试者从治疗机构出院，
viii)基于所述ACS的估计风险为中等，对所述受试者执行压力测试，以及
ix)确定出院后30天内所述受试者的主要不良临床事件(MACE)的风险概率。
4.如权利要求1所述的方法，还包括：d)执行以下动作中的至少一个：
i)将所述受试者的所述ACS的估计风险传送给用户，
ii)显示所述受试者的所述ACS的估计风险，
iii)生成报告，所述包括提供所述ACS的估计风险；和
iv)准备和/或传输提供所述ACS的估计风险的报告。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述获得受试者值包括：从测试实验室，从所述受试者，从分析测试系统和/或从手持或护理点测试装置接收所述受试者值。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述处理系统还包括所述分析测试系统和/或所述手持或护理点测试装置。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述获得受试者值包括：以电子方式接收所述受试者值。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述获得受试者值包括：利用cTnI和/或cTnT检测测定法测试所述初始样本，所述第一后续样本和/或所述第二后续样本。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述cTnI和/或cTnT检测测定法包括单分子检测测定法或基于珠的免疫测定法。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述ACS选自由以下各项组成的组：ST段抬高心肌梗塞(STEMI)、非ST段抬高心肌梗塞(NSTEMI)、不稳定型心绞痛、I型心肌梗塞、II型心肌梗塞、胸痛和在三小时或更少时间内出现以寻求医疗护理的胸痛。
11.如权利要求1所述的方法，还包括手动或自动地将所述受试者值输入到所述处理系统中。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者是人。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者是患有胸痛的人。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者性别和/或受试者年龄包括受试者性别。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者性别，所述受试者ECG值，所述受试者血液学参数值，受试者年龄中的所述至少一个包括受试者年龄。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者性别，所述受试者ECG值，所述受试者血液学参数值或受试者年龄中的所述至少一个包括所述受试者年龄和受试者性别。
17.如权利要求1所述的方法，其中来自所述受试者的所述初始样本包括血液、血清或血浆样本。
18.如权利要求1所述的方法，其中所述初始样本是在急诊室或紧急护理诊所从所述受试者取得的。
19.如权利要求1所述的方法，其中所述第一和/或第二后续样本包括血液、血清或血浆样本。
20.如权利要求1所述的方法，其中所述第一和/或第二后续样本是在所述初始样本的5小时内取得的。
21.如权利要求1所述的方法，其中所述第一和/或第二后续cTnI和/或cTnT浓度包括所述第一和第二后续cTnI和/或cTnT浓度二者。
22.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者值还包括选自由以下各项组成的组的受试者测量结果：病史、身体结果和当前给药方法。
23.如权利要求1所述的方法，其中所述系统还包括图形用户界面，并且所述方法还包括经由所述图形用户界面输入所述受试者值。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述图形用户界面是选自以下各项的装置的一部分：台式计算机、笔记本计算机、平板计算机、智能电话和护理点分析装置。
25.如权利要求1所述的方法，其中所述系统还包括样本分析器。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述计算机存储器的至少一部分位于所述样本分析器内。
27.如权利要求1所述的方法，其中所述系统还包括实验室接口系统(LIM)。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述计算机存储器的至少一部分是所述LIM的一部分。
29.如权利要求1所述的方法，其中所述系统还包括选自由以下各项组成的组的处理装置：台式计算机、笔记本计算机、平板计算机、智能电话和护理点分析装置。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述计算机存储器的至少一部分位于所述处理装置内。
31.如权利要求1所述的方法，其中所述系统还包括显示部件，所述显示部件被配置为显示所述受试者的所述ACS的估计风险。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述显示部件选自计算机监视器、平板计算机屏幕、智能电话屏幕和护理点分析装置屏幕。
33.如权利要求1所述的方法，其中所述变化速率算法从来自在第二时间取得的第二受试者样本的cTnI和/或cTnT浓度减去来自在第一时间取得的第一受试者样本的cTnI和/或cTnT浓度以生成cTnI和/或cTnT差值，然后将所述cTnI和/或cTnT差值除以时间差，所述时间差通过从所述第二时间减去所述第一时间来计算。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述时间差是以分钟或秒为单位度量的。
35.如权利要求33所述的方法，其中所述第一受试者样本是所述初始样本或所述第一后续样本，并且所述第二受试者样本是所述第一或第二后续样本。
36.如权利要求1所述的方法，其中，所述至少数量M个决策树包括至少五个决策树。
37.如权利要求1所述的方法，其中，所述至少数量M个决策树包括至少800个决策树。
38.如权利要求1所述的方法，其中所述预定分裂变量和/或所述预定终端节点值是根据对群体数据的分析凭经验得出的。
39.如权利要求38所述的方法，其中对群体数据的所述分析包括采用提升决策树模型。
40.如权利要求1所述的方法，其中，所述至少数量M个决策树作为一组采用至少三个所述分裂变量。
41.如权利要求1所述的方法，其中至少数量M个决策树作为一组采用至少四个所述分裂变量。
42.如权利要求1所述的方法，其中所述阈值变化速率值是每分钟的cTnI和/或cTnT浓度变化。
43.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者年龄值是所述受试者的年龄或基于年龄范围的设定值。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述设定值基于以下范围确定：0-29岁，30-39岁，40-49岁，50-59岁，60-69岁，70-79岁，80岁或更老。
45.权利要求1的方法，其中所述性别值是针对男性的一个数字和针对女性的较低的数字。
46.如权利要求1所述的方法，其中所述组合值是非加权或加权组合值。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述加权值是所有所述终端节点值乘以权重值的总和。
48.如权利要求1所述的方法，其中来自数量M个终端节点的所述组合值是由以下公式表示的加权组合值：其中，Ti表示所述个体决策树，X表示所述受试者值，βi表示所述至少两个分裂变量，ai表示权重值，并且表示将所有所述数量M个决策树相加在一起。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述处理所述组合值以确定所述受试者的ACS的估计风险包括求解以下等式：
其中p1表示ACS的估计风险。
50.如权利要求1所述的方法，其中所述组合得分由以下公式表示：
51.如权利要求50所述的方法，所述非临时性计算机存储器还包括受试者指数查找表，并且其中所述处理所述组合值以确定所述受试者的ACS的估计风险包括：i)将所述组合值应用于以下公式以找到总得分(SS)：
总得分：
ii)将所述SS应用于以下公式以找到最终指数(IDX)：
最终指数：以及
iii)将所述IDX应用于所述受试者指数查找表以确定所述受试者的所述ACS的估计风险。
52.一种处理系统，包括：
a)计算机处理器，以及
b)非临时性计算机存储器，包括一个或多个计算机程序和数据库，其中所述一个或多个计算机程序包括：变化速率算法和加性树算法，并且
其中，所述数据库包括至少数量M个决策树，其中每个个体决策树包括至少两个预定分裂变量和至少三个预定终端节点值，
其中所述至少两个预定分裂变量选自由以下各项组成的组：阈值cTnI和/或cTnT变化速率值、阈值初始cTnI和/或cTnT浓度值、性别值、ECG阈值、血液学参数阈值和年龄阈值，
其中所述一个或多个计算机程序与所述计算机处理器一起被配置为：
i)应用所述变化速率算法以根据以下各项中至少两项确定受试者cTnI和/或cTnT变化速率值：受试者初始cTnI和/或cTnT浓度、第一受试者后续cTnI和/或cTnT浓度和第二受试者后续cTnI和/或cTnT浓度，
ii)应用所述受试者cTnI和/或cTnT变化速率值，所述受试者初始cTnI和/或cTnT浓度以及下列各项中的至少一个：受试者性别值、年龄值、受试者ECG值和受试者血液学值到所述数据库以确定所述至少数量M个决策树中每一个的终端节点值，以及
iii)应用所述加性树算法以便：a)根据数量M个所述终端节点值确定组合值，以及b)处理所述组合值以确定所述受试者的ACS的估计风险。
53.如权利要求52所述的系统，还包括显示器，其中所述显示器可操作地链接到所述非临时性计算机存储器并且被配置为显示所述受试者的所述ACS的风险。
54.如权利要求52所述的系统，还包括cTnI和/或cTnT分析测试系统和/或手持或护理点cTnI和/或cTnT护理点测试装置。
55.权利要求52的系统，其中所述ACS选自由以下各项组成的组：ST段抬高心肌梗塞(STEMI)、非ST段抬高心肌梗塞(NSTEMI)、不稳定型心绞痛、I型心肌梗塞、II型心肌梗塞、胸痛和在三小时或更少时间内出现以寻求医疗护理的胸痛。
56.如权利要求52所述的系统，还包括：图形用户界面，用于输入所述受试者初始cTnI和/或cTnT浓度、所述第一受试者后续cTnI和/或cTnT浓度、所述第二受试者后续cTnI和/或cTnT浓度、所述性别值和/或所述年龄值。
57.如权利要求56所述的系统，其中所述图形用户界面是选自以下各项的装置的一部分：台式计算机、笔记本计算机、平板计算机、智能电话和护理点分析装置。
58.如权利要求52所述的系统，还包括样本分析器，其中所述计算机存储器的至少一部分位于所述样本分析器内。
59.如权利要求52所述的系统，还包括实验室接口系统(LIM)的至少一部分。
60.如权利要求59所述的系统，其中所述计算机存储器的至少一部分是所述LIM的一部分。
61.如权利要求52所述的系统，还包括处理装置，所述处理装置选自由以下各项组成的组：台式计算机、笔记本计算机、平板计算机、智能电话和护理点分析装置。
62.如权利要求61所述的系统，其中所述计算机存储器的至少一部分位于所述处理装置内.
63.如权利要求52所述的系统，还包括：显示部件，被配置为显示所述受试者的所述ACS的估计风险，其中所述显示部件选自计算机监视器、平板电脑屏幕、智能电话屏幕和护理点分析装置屏幕。
64.如权利要求52所述的系统，其中所述变化速率算法从来自在第二时间取得的第二受试者样本的cTnI和/或cTnT浓度减去来自在第一时间取得的第一受试者样本的cTnI和/或cTnT浓度以生成cTnI差值和/或cTnT差值，然后将所述cTnI差值和/或cTnT差值除以时间差，所述时间差通过从所述第二时间减去所述第一时间来计算。
65.如权利要求63所述的系统，其中所述时间差是以分钟或秒为单位度量的。
66.如权利要求52所述的系统，其中所述至少数量M个决策树包括至少五个决策树。
67.如权利要求52所述的系统，其中所述至少数量M个决策树包括至少800个决策树。
68.如权利要求52所述的系统，其中所述预定分裂变量和/或所述预定终端节点值是根据对群体数据的分析凭经验得出的。
69.如权利要求52所述的系统，其中所述至少数量M个决策树作为一组采用至少三个所述分裂变量。
70.如权利要求52所述的系统，其中至少数量M个决策树作为一组采用至少四个所述分裂变量。
71.如权利要求52所述的系统，其中所述阈值变化速率值是每分钟的cTnI和/或cTnT浓度变化。
72.如权利要求52所述的系统，其中所述受试者年龄值是所述受试者的年龄或基于年龄范围的设定值。
73.如权利要求71所述的系统，其中所述设定值基于以下范围确定：0-29岁，30-39岁，40-49岁，50-59岁，60-69岁，70-79岁，80岁或更老。
74.如权利要求52所述的系统，其中所述性别值是针对男性的一个数字和针对女性的较低数字。
75.如权利要求52所述的系统，其中所述组合值是非加权或加权组合值。
76.如权利要求74所述的系统，其中所述加权值是所有所述终端节点值乘以权重值的总和。
77.如权利要求52所述的系统，其中来自数量M个终端节点的所述组合值是由以下公式表示的加权组合值：其中，Ti表示所述个体决策树，X表示所述受试者值，βi表示所述至少两个分裂变量，ai表示权重值，并且表示将所有所述数量M个决策树相加在一起。
78.如权利要求76所述的系统，其中所述处理所述组合值以确定所述受试者的ACS的估计风险包括求解以下等式：
其中p1表示ACS的估计风险。
79.如权利要求1所述的方法，其中所述组合得分由以下公式表示：
80.如权利要求78所述的系统，所述非临时性计算机存储器还包括受试者指数查找表，并且其中所述处理所述组合值以确定所述受试者的ACS的估计风险包括：i)将所述组合值应用于以下公式以找到总得分(SS)：
总得分：
ii)将所述SS应用于以下公式以找到最终指数(IDX)：
最终指数：以及
iii)将所述IDX应用于所述受试者指数查找表以确定所述受试者的所述ACS的估计风险。
81.一种用于报告疑似患有急性冠状动脉综合征(ACS)的受试者的ACS的估计风险的方法，包括：
a)获得所述受试者的受试者值，其中所述受试者疑似患有ACS，并且其中所述受试者值包括：
i)以下各项中的至少一项：受试者性别值、受试者年龄值、受试者ECG值和受试者血液学参数值，
ii)来自所述受试者的初始样本的受试者初始心肌肌钙蛋白I和/或T(cTnI或cTnT)浓度，和
iii)受试者cTnI和/或cTnT变化速率值，基于在不同时间从所述受试者取得的至少两个样本；
b)利用处理系统处理所述受试者值，以便为所述受试者确定ACS的估计风险，其中所述处理系统包括：
i)计算机处理器，和
ii)非临时性计算机存储器，包括一个或多个计算机程序和数据库，其中所述一个或多个计算机程序包括加性树算法，并且
其中所述数据库包括：至少数量M个决策树，其中每个个体决策树包括至少两个预定分裂变量和至少三个预定终端节点值，
其中所述至少两个预定分裂变量选自由以下各项组成的组：阈值cTnI和/或cTnT变化速率值、阈值初始cTnI和/或cTnT浓度值、性别值、ECG阈值、血液学参数阈值和年龄阈值，
其中所述一个或多个计算机程序与所述计算机处理器一起被配置为：
A)应用所述受试者cTnI和/或cTnT变化速率值、所述受试者初始cTnI和/或cTnT浓度、以及如下各项中至少一个：所述受试者性别值、所述年龄值、所述受试者ECG值和所述受试者血液学参数值，到所述数据库，以确定所述至少数量M个决策树中的每一个的终端节点值，以及
B)应用所述加性树算法以便：I)确定来自数量M个所述终端节点值的组合值，以及II)处理所述组合值以确定所述受试者的ACS的估计风险；和
c)报告由所述处理系统确定的所述受试者的所述ACS的估计风险。
82.一种处理系统，包括：
a)计算机处理器，和
b)非临时性计算机存储器，包括一个或多个计算机程序和数据库，其中所述一个或多个计算机程序包括加性树算法，以及
其中所述数据库包括至少数量M个决策树，其中每个个体决策树包括至少两个预定分裂变量和至少三个预定终端节点值，
其中所述至少两个预定分裂变量选自由以下各项组成的组：阈值cTnI和/或cTnT变化速率值、阈值初始cTnI和/或cTnT浓度值、性别值、ECG阈值、血液学阈值参数值和年龄阈值，
其中所述一个或多个计算机程序与所述计算机处理器一起被配置为：
A)应用受试者cTnI和/或cTnT变化速率值、受试者初始cTnI和/或cTnT浓度以及下列各项中的至少一个：受试者性别值、受试者ECG值、受试者血液学参数值和/或受试者年龄值，到所述数据库以确定所述至少数量M个决策树中的每一个的终端节点值，以及
B)应用所述加性树算法以便：I)确定来自数量M个所述终端节点值的组合值，以及II)处理所述组合值以确定所述受试者的ACS的估计风险。
83.如权利要求52或81所述的系统，还包括报告，所述报告提供所述受试者的所述ACS的估计风险。
84.一种非临时性计算机存储器部件，包括：被配置为访问数据库的一个或多个计算机程序，
其中所述一个或多个计算机程序包括变化速率算法和加性树算法，以及
其中所述数据库包括至少数量M个决策树，其中每个个体决策树包括至少两个预定分裂变量和至少三个预定终端节点值，
其中所述至少两个预定分裂变量选自由以下各项组成的组：阈值cTnI和/或cTnT变化速率值、阈值初始cTnI和/或cTnT浓度值、性别值、阈值ECG值、血液学阈值参数值和年龄阈值，
其中所述一个或多个计算机程序与所述计算机处理器一起被配置为：
i)应用所述变化速率算法以根据以下各项中的至少两个确定受试者cTnI和/或cTnT变化速率值：受试者初始cTnI和/或cTnT浓度、第一受试者后续cTnI和/或cTnT浓度和第二受试者后续cTnI和/或cTnT浓度，
ii)应用所述受试者cTnI和/或cTnT变化速率值、所述受试者初始cTnI和/或cTnT浓度以及下列各项中的至少一项：受试者性别值、受试者ECG值、受试者血液学值和/或年龄值到所述数据库，以确定所述至少数量M个决策树中的每一个的终端节点值，以及
iii)应用所述加性树算法以便：a)确定来自数量M个所述终端节点值的组合值，以及b)处理所述组合值以确定所述受试者的ACS的估计风险。
85.如权利要求83所述的非临时性计算机存储器部件，还包括所述数据库。
86.一种非临时性计算机存储器部件，包括：一个或多个计算机程序，被配置为访问数据库，
其中所述一个或多个计算机程序包括加性树算法，并且
其中所述数据库包括至少数量M个决策树，其中每个个体决策树包括至少两个预定分裂变量和至少三个预定终端节点值，
其中所述至少两个预定分裂变量选自由以下各项组成的组：阈值cTnI和/或cTnT变化速率值、阈值初始cTnI和/或cTnT浓度值、性别值、ECG阈值、血液学阈值参数值和年龄阈值，
其中所述一个或多个计算机程序与所述计算机处理器一起被配置为：
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B)应用所述加性树算法以便：I)确定来自数量M个所述终端节点值的组合值，以及II)处理所述组合值以确定所述受试者的ACS的估计风险。
87.如权利要求85所述的非临时性计算机存储器部件，还包括所述数据库。
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