ES2968349T3 - Sistemas basados en árboles de decisión y métodos para estimar el riesgo de síndrome coronario agudo - Google Patents

Sistemas basados en árboles de decisión y métodos para estimar el riesgo de síndrome coronario agudo Download PDF

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Abstract

La invención proporciona sistemas y métodos basados en árboles de decisión para estimar el riesgo de síndrome coronario agudo (SCA) en sujetos sospechosos de tener SCA. En particular, se proporcionan sistemas y métodos que emplean algoritmos basados en árboles de decisión aditivos para procesar la concentración inicial de troponina I o T cardíaca (cTnI o cTnT) de un sujeto, la tasa de cambio de cTnI o cTnT de un sujeto y al menos uno de los siguientes: la edad del sujeto, el sexo del sujeto, el valor de ECG del sujeto, el valor del parámetro hematológico del sujeto, para generar un riesgo estimado de SCA. Esta estratificación del riesgo permite, por ejemplo, descartar o descartar pacientes que necesiten tratamiento urgente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Sistemas basados en árboles de decisión y métodos para estimar el riesgo de síndrome coronario agudo
Campo de la invención
La invención proporciona sistemas y métodos basados en árboles de decisión para estimar el riesgo del síndrome coronario agudo (ACS) en sujetos sospechosos de tener ACS o una comorbilidad de ACS. En particular, se proporcionan sistemas y métodos que emplean algoritmos basados en árboles de decisión aditivos para procesar la concentración inicial de troponina I o T cardíaca (cTnI o cTnT) de un sujeto, una tasa de cambio de cTnI o cTnT del sujeto, y la edad del sujeto, un valor de ECG del sujeto, un valor del parámetro hematológico del sujeto y/o el género para generar un riesgo estimado de ACS o una comorbilidad del ACS. Dicha estratificación de riesgo permite, por ejemplo, descartar o confirmar pacientes con respecto a la necesidad de tratamiento urgente.
Antecedentes
Los pacientes sospechosos de ACS comprenden hasta 8 millones de pacientes que se presentan en los departamentos de emergencia de EE. UU. cada año. Mientras que hasta el 20-25 % de estos pacientes están teniendo un ataque al corazón, el resto no. En la actualidad, el estándar de atención se ocupa de los falsos positivos que se clasifican en el laboratorio de cateterismo cardíaco, que no está exento de riesgos (~1/1000 eventos adversos, 1/10000 muertes). Adicionalmente, la tasa de falsos negativos que puede dar lugar a un diagnóstico erróneo conduce a resultados más graves o a un aumento de la mortalidad. Por último, se incurre en costes de atención médica debido a la estratificación inadecuada e inoportuna de esta población de pacientes. La población de ACS incluye a aquellos con infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI) y angina inestable (UA), siendo estas dos últimas categorías las que contienen la mayoría de los pacientes diagnosticados con ACS. Las directrices actuales y el estándar de atención abordan a los pacientes con sospecha de ACS en base a la presentación clínica, la historia clínica y los métodos físicos y de diagnóstico, tales como mediciones de troponina y ECG. Para el STEMI, el ECG es el estándar de oro para identificar a los pacientes con daño estructural reflejado por las elevaciones del ST en el ECG. En el caso del NSTEMI y la UA, las mediciones de troponina son el estándar de oro para ayudar a estratificar a estos pacientes en categorías de riesgo apropiadas para el MI y clasificarlos rápidamente. Las directrices recomiendan medir la troponina y compararla con un umbral del 99 %. Sin embargo, dicha comparación no es individualizada para las características particulares de un paciente y puede dar lugar a falsos negativos y falsos positivos con respecto al riesgo de ACS.
BACKUS BE ET AL, “A prospective validation of the HEART score for chest pain patients at the emergency department”, INTERNATIONAL JOURNAL OF CARDIOLOGY, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 168, no. 3, /Marzo 2013 (2013-03-07), páginas 2153-2158, XP028736635, ISSN: 0167-5273, DOI: 10,10116/J.IJCARD,2013.01.255 describe un método para notificar un riesgo estimado de síndrome coronario agudo (ACS) que comprende obtener valores del sujeto para dicho sujeto, en el que se sospecha que dicho sujeto tiene ACS, procesar dichos valores del sujeto con un sistema de procesamiento de tal manera que se determine un riesgo estimado de ACS para dicho sujeto, y notificar dicho riesgo estimado de ACS para dicho sujeto determinado por dicho sistema de procesamiento. La determinación en el BACKUS B E ET AL se basa en la puntuación HEART y la tabla que analiza los parámetros de la puntuación HEART divulga cinco árboles de decisión. Además, la tabla que analiza los parámetros de la puntuación HEART divulga dos variables de división predeterminadas y tres valores predeterminados del nodo terminal.
Parámetros de la puntuación HEART similares se conocen de AJ Six ET AL, “Chest pain in the emergency room: value of the HEART score”, Neth Heart J, 6 de junio de 2008 (20080606), XP055632895, URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2442661/pdf/nhi1619100.pdfy de LUIS LEITE ET AL, “Chest pain in the emergency department: risk stratification with Manchester triage system and HEART score”, BMC CARDIOVASCULAR DISORDERS, BIOMED CENTRAL, LONDRES, GB, (20150611), vol. 15, no. 1, doi:10.1186/S12872-015-0049-6, ISSN 1471-2261, página 48, XP021223784.
De acuerdo con lo anterior, el objeto de la presente invención es proporcionar un método y un sistema de procesamiento para notificar de un riesgo estimado de síndrome coronario agudo (ACS).
El objeto anterior y objetos adicionales que se pondrán de manifiesto más adelante se logran mediante el método de la reivindicación 1 y mediante el sistema de procesamiento de la reivindicación 18. Características ventajosas adicionales se establecen en las reivindicaciones dependientes.
Resumen de la invención
La invención se define por las reivindicaciones anexas.
La invención proporciona sistemas y métodos basados en árboles de decisión para estimar el riesgo de síndrome coronario agudo (ACS), y/o una comorbilidad del ACS, en sujetos sospechosos de tener ACS o una comorbilidad del ACS. En particular, se proporcionan sistemas y métodos que emplean algoritmos basados en árboles de decisión aditivos para procesar una concentración inicial de troponina I cardíaca (cTnI) del sujeto, una tasa de cambio de cTnI del sujeto, la edad del sujeto, un valor de ECG del sujeto, un valor de parámetro hematológico del sujeto (por ejemplo, volumen medio de glóbulos blancos, datos de población de plaquetas y datos de subpoblación de glóbulos rojos, u otros datos completos de hemograma generados por un analizador de hematología) y/o género para generar una estimación del riesgo de ACS, y/o una comorbilidad de ACS. Esta estratificación de riesgo permite, por ejemplo, descartar o confirmar pacientes con respecto a la necesidad de tratamiento urgente. En algunas realizaciones, se proporcionan métodos para notificar de un riesgo estimado de síndrome coronario agudo (ACS) (por ejemplo, en un sujeto sospechoso de tener ACS) y/o una comorbilidad de ACS (por ejemplo, en un sujeto sospechoso de tener una comorbilidad de ACS), que comprenden: a) obtener valores del sujeto para el sujeto, y en los que los valores del sujeto comprenden: i) al menos uno de los siguientes: el valor de género del sujeto, el valor del ECG (electrocardiograma), el valor de los parámetros hematológicos (por ejemplo, el volumen medio de los glóbulos blancos, los datos de la población de plaquetas y los datos de la subpoblación de glóbulos rojos, u otros datos completos de hemograma generados por un analizador de hematología), y el valor de edad del sujeto, ii) concentración inicial de troponina I cardíaca (cTnI) del sujeto a partir de una muestra inicial del sujeto, y iii) una primera y/o segunda concentración cTnI posterior a partir de la primera y/o segunda muestras posteriores correspondientes del sujeto; b) procesar los valores del sujeto con un sistema de procesamiento de tal manera que se determine un riesgo estimado de ACS, y/o una comorbilidad de ACS, para el sujeto, en el que el sistema de procesamiento comprende: i) un procesador informático, y ii) memoria de ordenador no transitoria (por ejemplo, un solo componente de memoria o múltiples componentes de memoria distribuidos) que comprende uno o más programas informáticos y una base de datos, en el que el uno o más programas informáticos comprenden: un algoritmo de tasa de cambio y un algoritmo de árbol aditivo, y en el que la base de datos comprende al menos 10 árboles de decisión diferentes (por ejemplo, 20 ... 50 ... 100 ... 500 ... 800 ...
1000 o más árboles de decisión), en el que cada árbol de decisión individual comprende al menos dos variables de división predeterminadas diferentes y al menos tres valores de nodo terminal predeterminados, en los que se seleccionan las al menos dos variables de división predeterminadas diferentes del grupo que consiste en: un valor de tasa de cambio de cTnI umbral, un valor de concentración cTnI inicial umbral, y al menos uno de los siguientes: un valor de género, un valor umbral de ECG, un valor umbral de parámetro hematológico y un valor umbral de edad, en el que el uno o más programas informáticos, en conjunto con el procesador informático, se configura/n para: A) aplicar el algoritmo de tasa de cambio para determinar un valor de tasa de cambio de cTnI del sujeto a partir de al menos dos de: la concentración cTnI inicial del sujeto, la primera concentración cTnI posterior y la segunda concentración cTnI posterior, B) aplicar el valor de tasa de cambio de cTnI del sujeto, la concentración cTnI inicial del sujeto y al menos uno de los siguientes: el valor de género del sujeto, el valor de ECG del sujeto, el parámetro hematológico del sujeto y/o el valor de edad a la base de datos para determinar un valor de nodo terminal para cada uno del al menos M número de árboles de decisión, y C) aplicar el algoritmo del árbol aditivo para: I) determinar un valor combinado a partir del número M de los valores del nodo terminal, y II) procesar el valor combinado para determinar un riesgo estimado de ACS, y/o una comorbilidad de ACS, para el sujeto; y c) notificar el riesgo estimado de ACS, y/o una comorbilidad de ACS, para el sujeto determinado por el sistema de procesamiento.
En ciertos aspectos no reivindicados, dicho proceso del valor combinado para determinar un riesgo estimado comprende determinar un valor de índice, y comprar dicho valor de índice con una tabla de búsqueda de valor de índice de riesgo estimado para determinar el riesgo estimado. En realizaciones particulares, el ACS es un infarto de miocardio de tipo I, y si el valor del índice del sujeto está por debajo de aproximadamente 1.1, se determina que tiene un riesgo bajo; si el valor del índice del sujeto está entre aproximadamente 1.1 y aproximadamente 57.0, se determina que es de riesgo intermedio; y si el valor del sujeto es superior a 57.1, se determina que es de riesgo alto. En otras realizaciones, el ACS es un infarto de miocardio, y si el valor del índice del sujeto es igual o inferior a aproximadamente 3.0, se determina que tiene un riesgo bajo; si el valor del índice del sujeto está entre aproximadamente 3.1 y aproximadamente 48.9, se determina que es de riesgo intermedio; y si el valor del sujeto es igual o superior a alrededor de 49.0, se determina que es de riesgo alto.
En otras realizaciones, se proporcionan métodos para notificar de un riesgo estimado de síndrome coronario agudo (ACS), y/o una comorbilidad del ACS, en un sujeto (por ejemplo, que se sospecha tiene ACS o comorbilidad por ACS) que comprende: a) obtener valores del sujeto para el sujeto, y en el que los valores del sujeto comprenden: i) al menos uno de los siguientes: valor de género del sujeto (por ejemplo, valor arbitrario, donde el valor femenino es inferior al valor masculino), valor de edad del sujeto, valor de ECG del sujeto y valor del parámetro hematológico del sujeto, ii) concentración inicial de troponina I o T cardíaca (cTnI) del sujeto a partir de una muestra inicial del sujeto, y iii) un valor de tasa de cambio de cTnI del sujeto basado en al menos dos muestras tomadas del sujeto en diferentes momentos; b) procesar los valores del sujeto con un sistema de procesamiento de tal manera que se determine un riesgo estimado de ACS y/o una comorbilidad de ACS para el sujeto, en el que el sistema de procesamiento comprende: i) un procesador informático, y ii) una memoria de ordenador no transitoria que comprende uno o más programas informáticos y una base de datos, en la que el uno o más programas informáticos comprenden un algoritmo de árbol aditivo, y en el que la base de datos comprende al menos 10 árboles de decisión diferentes, en los que cada árbol de decisión individual comprende al menos dos variables de división predeterminadas diferentes y al menos tres valores de nodo terminal predeterminados, en los que se seleccionan las al menos dos variables de división predeterminadas diferentes del grupo que consiste en: un valor de tasa de cambio de cTnI umbral, un valor de concentración cTnI inicial umbral, un valor de género, un valor umbral de ECG, un valor umbral de parámetro hematológico y un valor umbral de edad, en el que el uno o más programas informáticos, en conjunto con el procesador informático, se configura/n para: A) aplicar el valor de tasa de cambio de cTnI del sujeto, la concentración cTnI inicial del sujeto y el valor de género del sujeto y/o el valor de edad a la base de datos para determinar un valor de nodo terminal para cada uno de los al menos 10 diferentes árboles de decisión (por ejemplo, 20 ... 50 ... 100 ... 500 ... 800 ... 1000 o más árboles de decisión), y B) aplicar el algoritmo del árbol aditivo para: I) determinar un valor combinado a partir del número M de los valores del nodo terminal, y II) procesar el valor combinado para determinar un riesgo estimado de ACS, y/o una comorbilidad de ACS, para el sujeto; y, en ciertas realizaciones que comprenden además, c) notificar del riesgo estimado de ACS, y/o de una comorbilidad de ACS, para el sujeto determinado por el sistema de procesamiento.
En ciertas realizaciones, se proporcionan en el presente documento sistemas de procesamiento que comprenden: a) un procesador informático, y b) memoria de ordenador no transitoria que comprende uno o más programas informáticos y una base de datos, en la que el uno o más programas informáticos comprenden un algoritmo de árbol aditivo, y en la que la base de datos comprende al menos 10 árboles de decisión diferentes (por ejemplo, 20 ... 50 ...
100 ... 500 ... 800 ... 1000 o más árboles de decisión), en el que cada árbol de decisión individual comprende al menos dos variables de división predeterminadas diferentes y al menos tres valores de nodo terminal predeterminados, en los que se seleccionan las al menos dos variables de división predeterminadas diferentes del grupo que consiste en: un valor de tasa de cambio de cTnI umbral, un valor de concentración cTnI inicial umbral, un valor de género, un valor umbral de ECG, un valor umbral de parámetro hematológico y un valor umbral de edad, en el que el uno o más programas informáticos, en conjunto con el procesador informático, se configuran para: A) aplicar un valor de tasa de cambio de cTnI del sujeto, una concentración cTnI inicial del sujeto y al menos uno de los siguientes: un valor de género del sujeto, un valor de edad del sujeto, un valor de ECG del sujeto y un valor de parámetro hematológico del sujeto, a la base de datos para determinar un valor de nodo terminal para cada uno de los al menos 10 árboles de decisión diferentes (por ejemplo, 20 ... 50 ... 100 ... 500 ... 800 ... 1000 o más árboles de decisión), y B) aplicar el algoritmo del árbol aditivo para: I) determinar un valor combinado a partir de los valores del nodo terminal, y II) procesar el valor combinado para determinar un riesgo estimado de ACS, y/o una comorbilidad de ACS, para el sujeto. En realizaciones particulares, los sistemas comprenden además un informe que proporciona el riesgo estimado de ACS, y/o una comorbilidad de ACS, para el sujeto.
En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento un componente de memoria de ordenador no transitoria que comprende: uno o más programas informáticos configurados para acceder a una base de datos, en los que el uno o más programas informáticos comprenden un algoritmo de tasa de cambio y un algoritmo de árbol aditivo, y en el que la base de datos comprende al menos 10 árboles de decisión diferentes (por ejemplo, 20 ... 50 ... 100 ...
500 ... 800 ... 1000 o más árboles de decisión), en el que cada árbol de decisión individual comprende al menos dos variables de división predeterminadas diferentes y al menos tres valores de nodo terminal predeterminados, en los que se seleccionan las al menos dos variables de división predeterminadas diferentes del grupo que consiste en: un valor de tasa de cambio de cTnI umbral, un valor de concentración cTnI inicial umbral, un valor de género, un valor umbral de ECG, un valor umbral de parámetro hematológico y un valor umbral de edad, en el que el uno o más programas informáticos, en conjunto con el procesador informático, se configura/n para: i) aplicar el algoritmo de la tasa de cambio para determinar un valor de tasa de cambio de cTnI del sujeto a partir de al menos dos de: una concentración cTnI inicial del sujeto, una primera concentración cTnI posterior del sujeto, y una segunda concentración cTnI posterior del sujeto, ii) aplicar el valor de tasa de cambio de cTnI del sujeto, la concentración cTnI inicial del sujeto y al menos uno de los siguientes: un valor de género del sujeto, un valor de ECG del sujeto, un valor de parámetro hematológico del sujeto y un valor de edad a la base de datos para determinar un valor de nodo terminal para cada uno del al menos M número de árboles de decisión, y iii) aplicar el algoritmo del árbol aditivo para: a) determinar un valor combinado a partir del número M de los valores del nodo terminal, y b) procesar el valor combinado para determinar un riesgo estimado de ACS, y/o una comorbilidad de ACS, para el sujeto. En ciertas realizaciones, el componente de memoria de ordenador no transitoria comprende además la base de datos.
En ciertas realizaciones, se proporciona en el presente documento un componente de memoria de ordenador no transitoria que comprende: uno o más programas informáticos configurados para acceder a una base de datos, en el que el uno o más programas informáticos comprenden un algoritmo de árbol aditivo, y en el que la base de datos comprende al menos 10 árboles de decisión diferentes (por ejemplo, 4 ... 20 ... 50 ... 100 ... 500 ... 800 ... 1000 o más árboles de decisión), en el que cada árbol de decisión individual comprende al menos dos variables de división predeterminadas diferentes y al menos tres valores de nodo terminal predeterminados, en los que se seleccionan las al menos dos variables de división predeterminadas diferentes del grupo que consiste en: un valor de tasa de cambio de cTnI umbral, un valor de concentración cTnI inicial umbral, un valor umbral de ECG, un parámetro de hematología umbral, un valor de género y un valor de umbral de edad, en el que el uno o más programas informáticos, en conjunto con el procesador del ordenador, se configura/n para: A) aplicar un valor de tasa de cambio de cTnI sujeto, una concentración cTnI inicial del sujeto y al menos uno de los siguientes: un valor de género del sujeto, un valor de edad del sujeto, un valor de ECG del sujeto, y un parámetro hematológico del sujeto, a la base de datos para determinar un valor de nodo terminal para cada uno de los al menos 10 árboles de decisión diferentes, y B) aplicar el algoritmo del árbol aditivo para: I) determinar un valor combinado a partir del número de valores del nodo terminal, y II) procesar el valor combinado para determinar un riesgo estimado de ACS, y/o una comorbilidad de la ACS, para el sujeto. En ciertas realizaciones, el componente de memoria de ordenador no transitoria comprende además la base de datos.
En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento sistemas de procesamiento que comprenden: a) un procesador informático, y b) memoria de ordenador no transitoria que comprende uno o más programas informáticos y una base de datos, en la que el uno o más programas informáticos comprenden: un algoritmo de tasa de cambio y un algoritmo de árbol aditivo, y en el que la base de datos comprende al menos 10 árboles de decisión diferentes (por ejemplo, 20 ... 50 ... 100 ... 500 ... 800 ... 1000 o más árboles de decisión), en el que cada árbol de decisión individual comprende al menos dos variables de división predeterminadas diferentes y al menos tres valores de nodo terminal predeterminados, en los que se seleccionan las al menos dos variables de división predeterminadas diferentes del grupo que consiste en: un valor de tasa de cambio de cTnl umbral, un valor de concentración cTnl inicial umbral, un valor de género, un valor umbral de ECG, un valor umbral de parámetro hematológico y un valor umbral de edad, en el que el uno o más programas informáticos, en conjunto con el procesador informático, se configura/n para: i) aplicar el algoritmo de tasa de cambio para determinar un valor de tasa de cambio de cTnI del sujeto a partir de al menos dos de: una concentración cTnI inicial del sujeto, una primera concentración cTnI posterior del sujeto, y una segunda concentración cTnI posterior del sujeto, ii) aplicar el valor de tasa de cambio de cTnI del sujeto, la concentración cTnI inicial del sujeto y al menos uno de los siguientes: un valor de género del sujeto, un valor de ECG del sujeto, un valor de parámetro hematológico del sujeto y un valor de edad a la base de datos para determinar un valor de nodo terminal para cada uno de los al menos 10 árboles de decisión diferentes, y iii) aplicar el algoritmo del árbol aditivo para: a) determinar un valor combinado a partir del número de valores del nodo terminal, y b) procesar el valor combinado para determinar un riesgo estimado de ACS, y/o una comorbilidad de ACS, para el sujeto.
En ciertas realizaciones, los sistemas comprenden además una visualización, en la que la visualización está vinculada operativamente a la memoria no transitoria del ordenador y está configurada para mostrar el riesgo de ACS, y/o una comorbilidad de ACS, para el sujeto. En realizaciones adicionales, el riesgo estimado de ACS, y/o una comorbilidad de ACS, para el sujeto se notifica como de mayor riesgo (por ejemplo, es probable que tenga ACS, y/o una comorbilidad de ACS), riesgo moderado (por ejemplo, no está claro si el sujeto tiene ACS o comorbilidad de ACS, por lo que pueden ser necesarias más pruebas) o menor riesgo (por ejemplo, es poco probable que el sujeto tenga ACS o comorbilidad de ACS, y, por lo tanto, no necesita ninguna prueba ni tratamiento adicional). En realizaciones particulares, el riesgo estimado de ACS, y/o el riesgo estimado de una comorbilidad de ACS, para el sujeto es la probabilidad de riesgo para ese sujeto individual.
En realizaciones particulares, los métodos comprenden además: d) realizar al menos una de las siguientes acciones (o diagnosticar que el sujeto necesita una de las siguientes): i) realizar un cateterismo coronario en el sujeto basado, o insertar un stent, en el riesgo estimado de que el ACS que es alto, ii) tratar al sujeto con una enfermedad cardiovascular (CVD) terapéutica basada en el riesgo estimado de ACS que es alto, iii) prescribir al sujeto un tratamiento cardiovascular basado en el riesgo estimado de ACS que es alto, iv) realizar al menos una prueba diagnóstica adicional en el sujeto en base al riesgo estimado de ACS, o el riesgo estimado de una comorbilidad de ACS, que es moderado, v) admitir y/o dirigir al sujeto para que sea admitido en un hospital u otro centro de tratamiento basado en el riesgo estimado de ACS, y/o una comorbilidad de ACS, que es alto, vi) probar una muestra del sujeto con uno o más ensayos de riesgo de CVD sin troponina I basados en el riesgo estimado de ACS, y/o una comorbilidad de ACS, que es moderado, vii) dar de alta al sujeto de un centro de tratamiento basado en el riesgo estimado de ACS, y/o una comorbilidad de ACS, que es bajo, viii) realizar una prueba de esfuerzo en el sujeto basado en el riesgo estimado de ACS que es moderado, y viii) determinar la probabilidad de riesgo para el sujeto de evento clínico adverso mayor (MACE) en los 30 días posteriores al alta.
En realizaciones adicionales, los métodos comprenden además: d) realizar al menos una de las siguientes acciones: i) comunicar el riesgo estimado de ACS, y/o una comorbilidad de ACS, para el sujeto a un usuario, ii) exhibir el riesgo estimado de ACS, y/o una comorbilidad de ACS, para el sujeto, iii) generar un informe que proporcione el riesgo estimado de ACS, y/o una comorbilidad de ACS, y iv) preparar y/o transmitir un informe que proporcione el riesgo estimado de ACS, y/o una comorbilidad de ACS.
En ciertas realizaciones, la obtención de valores del sujeto comprende recibir los valores del sujeto de un laboratorio de prueba, del sujeto, de un sistema de pruebas analítico y/o de un dispositivo de pruebas portátil o de punto de atención. En otras realizaciones, el sistema de procesamiento comprende además el sistema de pruebas analítico y/o el dispositivo de pruebas portátil o en el punto de atención. En otras realizaciones, el sistema de procesamiento es middleware en un sistema informático más grande. En realizaciones adicionales, la obtención de valores del sujeto comprende recibir de forma electrónica los valores del sujeto. En realizaciones adicionales, la obtención de los valores del sujeto comprende probar la muestra inicial, la primera muestra posterior y/o la segunda muestra posterior con un ensayo de detección de cTnI. En otras realizaciones, el ensayo de detección de cTnI comprende un ensayo de detección de una sola molécula o un inmunoensayo basado en perlas. En realizaciones particulares, el ACS se selecciona del grupo que consiste en infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI), angina inestable, infracción miocárdica Tipo I, infracción miocárdica Tipo II, dolor torácico y dolor torácico que se presenta dentro de las tres horas (conocido como presentadores tempranos) o menos para atención médica (por ejemplo, menos de 3 horas, menos de 2 horas, o menos de 1 hora). En ciertas realizaciones, la comorbilidad del ACS se selecciona del grupo que consiste en: insuficiencia cardíaca, tumor metastásico, enfermedad renal (por ejemplo, insuficiencia renal) y diabetes.
En ciertas realizaciones, los métodos comprenden introducir manual o automáticamente los valores del sujeto en el sistema de procesamiento. En realizaciones adicionales, el sujeto es un humano (por ejemplo, un hombre o una mujer de 25 ... 35 ... 45 ... 55 ... 65 ... 75 ... 85 ... o 95 años de edad). En realizaciones particulares, el sujeto es un humano con dolor en el pecho. En otras realizaciones, el género del sujeto y/o la edad del sujeto comprenden el género del sujeto. En ciertas realizaciones, la al menos una de las siguientes comprende la edad del sujeto. En realizaciones adicionales, la al menos una de las siguientes comprende tanto la edad del sujeto como el género del sujeto.
En algunas realizaciones, la muestra inicial del sujeto comprende una muestra de sangre, suero o plasma. En realizaciones adicionales, la muestra inicial se toma del sujeto en una Sala de Emergencias o en una clínica de atención de urgencia. En realizaciones adicionales, la primera y/o segunda muestras posteriores comprende muestras de sangre, suero o plasma. En otras realizaciones, la primera y/o segunda muestras posteriores se toman dentro de 1-9 horas de la muestra inicial (por ejemplo, con en 1 ... 3 ... 5 ... 7 ... o 9 horas). En realizaciones adicionales, la primera y/o segunda concentración de cTnI y/o cTnT posterior comprende tanto la primera como la segunda concentraciones cTnI y/o cTnT posteriores. En ciertas realizaciones, los valores del sujeto adicionales comprenden además una medición del sujeto seleccionada del grupo que consiste en: medición de ECG, análisis hematológico de la sangre del sujeto, historial médico, resultados de exámenes físicos y medicamentos actuales.
En algunas realizaciones, el sistema de procesamiento comprende además una interfaz gráfica de usuario, y el método comprende además ingresar los valores del sujeto a través de la interfaz gráfica de usuario. En otras realizaciones, la interfaz gráfica de usuario es parte de un dispositivo seleccionado de: un ordenador de escritorio, un ordenador portátil, un ordenador tipo tableta, un teléfono inteligente y un dispositivo analítico de punto de atención. En realizaciones particulares, el sistema de procesamiento comprende además un analizador de muestras. En algunas realizaciones, al menos parte de la memoria del ordenador se ubica dentro del analizador de muestras. En ciertas realizaciones, el sistema comprende además un sistema de interfaz de laboratorio (LIM). En otras realizaciones, la al menos una parte de la memoria del ordenador es parte del LIM. En algunas realizaciones, el sistema comprende además un dispositivo de procesamiento seleccionado del grupo que consiste en: un ordenador de escritorio, un ordenador portátil, un ordenador tipo tableta, un teléfono inteligente y un dispositivo analítico de punto de atención. En realizaciones particulares, la al menos una parte de la memoria del ordenador se ubica dentro del dispositivo de procesamiento. En otras realizaciones, el sistema de procesamiento comprende además una visualización configurada para exhibir el riesgo estimado de ACS, y/o una comorbilidad de ACS, para el sujeto. En otras realizaciones, el componente de visualización se selecciona de un monitor de ordenador, una pantalla de ordenador tipo tableta, una pantalla de teléfono inteligente y una pantalla de dispositivo analítico de punto de atención.
En realizaciones adicionales, el algoritmo de tasa de cambio resta la concentración de cTnI de una primera muestra de sujeto tomada por primera vez de la concentración cTnI de una segunda muestra de sujeto tomada por segunda vez para generar una diferencia de cTnI, y luego divide la diferencia de cTnI por la diferencia de tiempo que se calcula al restar el primera tiempo del segundo tiempo. En ciertas realizaciones, la diferencia de tiempo se mide en minutos o segundos. En algunas realizaciones, la primera muestra de sujeto es la muestra inicial o la primera muestra posterior, y la segunda muestra de sujeto es la primera o segunda muestra posterior.
De acuerdo con ciertos aspectos no reivindicados, el al menos M número de árboles de decisión comprende al menos árboles de decisión (por ejemplo, 5 ... 10 ... 35 ... 100 ... 250 ... 500 .... 800 ... 1000 o más). De acuerdo con ciertos aspectos no reivindicados, el al menos M número de árboles de decisión comprende al menos 800 árboles de decisión. De acuerdo con ciertos aspectos no reivindicados, las variables de división predeterminadas y/o los valores del nodo terminal predeterminados se derivan empíricamente del análisis de los datos de población. De acuerdo con ciertos aspectos no reivindicados, el análisis de los datos poblacionales comprende el empleo de un modelo de árbol de decisión potenciado. De acuerdo con ciertos aspectos no reivindicados, los al menos M árboles de decisión, como grupo, emplean al menos tres de las variables de división. De acuerdo con ciertos aspectos no reivindicados, los al menos M árboles de decisión, como grupo, al menos cuatro, o al menos cinco, o al menos seis, de las variables de división.
De acuerdo con los aspectos no reivindicados, el valor umbral de la tasa de cambio es el cambio de concentración de cTnI y/o cTnT por minuto. En otros aspectos no reivindicados, el valor de edad del sujeto es la edad del sujeto en años o un valor establecido basado en el rango de edades. En particular, en los aspectos no reivindicados, el valor establecido se determina en base a los siguientes rangos: 0-29 años, 30-39 años, 40-49 años, 50-59 años, 60-69 años, 70-79 años y 80 años o más. En algunas realizaciones, el valor de género es un número para los hombres (por ejemplo, 1.0) y un número menor para las mujeres (por ejemplo, 0.1 o 0).
En ciertos aspectos no reivindicados, el valor combinado es un valor combinado ponderado o no ponderado. En aspectos no reivindicados adicionales, el valor ponderado es la suma de todos los valores del nodo terminal multiplicados por un valor ponderado. En aspectos no reivindicados adicionales, el valor combinado a partir del M número de nodos terminales es un valor combinado ponderado representado por la fórmula:
donde Tj representa los árboles de decisión individuales, X representa los valores del sujeto, p, presenta las al menos dos variables de división, a, representa un valor ponderado, yI^L1representa sumar juntos todos los M árboles de decisión. En realizaciones adicionales, el proceso del valor combinado para determinar un riesgo estimado de ACS, y/o comorbilidad de ACS, para el sujeto comprende resolver la siguiente ecuación:
, donde p¡ representa el riesgo estimado de ACS o de comorbilidad del ACS. En aspectos no reivindicados adicionales, la puntuación combinada se representa mediante la siguiente fórmula: /1 \ _n l. /1 \ (1 -0.727646454265159)Puntuación Total. SS =( - ) *puntuación,( - ) *ln(1 0.727646454265159)
Esta fórmula se muestra con n=814, que es el número de árboles. El número de árboles puede ser un número diferente, tal como el 987 mostrado en el Anexo B, o un número desde 3 hasta 10,000 (por ejemplo, 3 ... 100 ... 1000 ... 5000 ...
10,000).
En ciertos aspectos no reivindicados, la memoria de ordenador no transitoria comprende además una tabla de búsqueda del índice del sujeto (por ejemplo, como se muestra en la Tabla 1), y en la que el proceso del valor combinado para determinar un riesgo estimado de ACS, y/o una comorbilidad del ACS, para el sujeto comprende: i) aplicar el valor combinado a la siguiente fórmula para encontrar una Puntuación Total (SS):
ii) aplicar la SS a la siguiente fórmula para encontrar el Indice Final (IDX):
Índice Final. ID X= e;t.*(_2jSS))x100, y iii) aplicar el IDX a la tabla de búsqueda del índice del sujeto para determinar el riesgo estimado de ACS, y/o una comorbilidad del ACS, para el sujeto.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1A muestra un ejemplo de un árbol de decisión. Este árbol de decisión de ejemplo muestra tres variables de división (para la tasa de cTnI, el resultado inicial de cTnI y la edad; todas se muestran mediante rectángulos) y cuatro nodos terminales basados en dónde se encuentra un paciente en particular dentro de las variables de división (mostradas por círculos).
La Figura 1B muestra una serie de árboles de decisión (desde 1 hasta 200), y todos los valores del nodo terminal se agregan y luego se multiplican por un valor de ponderación (0.1).
La Figura 2 muestra 3 de los 815 árboles de decisión del Ejemplo 2 en forma gráfica que corresponden a 3 de los 815 árboles mostrados en la forma de base de datos en el Anexo A.
La Figura 3 muestra un diagrama de flujo de ejemplo de cómo se puede ingresar y procesar la información en los sistemas y métodos descritos en el presente documento. Por ejemplo, se puede extraer sangre de un sujeto con dolor torácico una serie de veces para determinar la concentración cTnI inicial y la concentración cTnI posterior utilizando el analizador que se muestra en la figura. La información del analizador, así como la edad y el género de los pacientes, se introducen en un sistema de información de laboratorio (LIS). Dicha información luego se proporciona al sistema de análisis basado en la estructura de árbol para generar un riesgo estimado de síndrome coronario agudo. Este riesgo, junto con los comentarios apropiados, puede proporcionarse como un informe y volver a introducirse en el LIS, de tal manera que pueda estar disponible para el médico tratante y/o el paciente.
La Figura 4 muestra un informe hipotético de ejemplo de un paciente. Este informe indica que los resultados de probar los parámetros de este paciente (por ejemplo, concentración de troponina inicial, tasa de troponina, edad y género) con los algoritmos descritos en el presente documento podrían generar un valor de Índice de 2.59, una Sensibilidad del 98.8 %) y NPV (valor predictivo negativo) del 99.73 %. A la luz de estos valores, este paciente tiene un riesgo bajo de ACS. Por lo tanto, se podría recomendar a este paciente (por ejemplo, por parte del médico tratante o del personal de la clínica o del hospital) que no se someta a pruebas de CVD adicionales, y se le podría recomendar que no sea necesaria la terapia de CVD.
La Figura 5 muestra los dos árboles de decisión del Ejemplo 3.
La Figura 6 muestra una calibración del índice de estimación del riesgo con la proporción observada de pacientes con infarto de miocardio tipo I en las cohortes de derivación (a) y validación (b). Cada punto representa la proporción observada de pacientes con infarto de miocardio tipo I en un grupo de 100 pacientes para un valor determinado del índice de estimación del riesgo. Las líneas discontinuas representan una calibración perfecta.
La Figura 7 muestra el rendimiento del algoritmo de estimación de riesgos en todo su rango (0 a 100) en las cohortes de validación (gris) y derivación (dorado). Las líneas negras son los estimados puntuales en cada uno de los umbrales del valor del índice y los intervalos de confianza del 95 % de regiones sombreadas.
La Figura 8 muestra un esquema de aplicación clínica que incorpora ECG para la estratificación de riesgo bajo. *Nota: solo 10967 sujetos tenían clasificaciones de ECG para este análisis.
La Figura 9 muestra el desempeño de los subgrupos para estratificar el riesgo a riesgo bajo con un índice de estimación del riesgo de < 1.1.
La Figura 10 muestra el rendimiento de los subgrupos para estratificar el riesgo a riesgo alto con un índice de estimación del riesgo de >57.1.
La Figura 11 muestra un diagrama de bosque de la Sensibilidad y el NPV de un umbral de valor índice de 1.1 para cada una de las cohortes y subgrupos (en el Ejemplo 4) de tiempo entre muestras y tiempo desde los síntomas hasta la primera muestra de sangre. *Nota: Los datos de la cohorte BACC solo estaban disponibles como una variable dicotómica para <3 h y >3 h, por lo que no se incluyen en el presente documento.
La Figura 12 muestra un diagrama de bosque del PPV y la Especificidad de un umbral de valor índice de 57.1 para cada una de las cohortes y subgrupos (en el Ejemplo 4) de tiempo entre muestras y tiempo desde los síntomas hasta la primera muestra de sangre. *Nota: Los datos de la cohorte BACC solo estaban disponibles como una variable dicotómica para < 3 h y > 3 h, por lo que no se incluyen en el presente documento.
La Figura 13 muestra un diagrama de flujo para estimar el riesgo de infarto de miocardio tipo I de un paciente utilizando uno de los enfoques rápidos discutidos en el Ejemplo 4.
La Figura 14 muestra un diagrama de flujo para estimar el riesgo de infarto de miocardio tipo I de un paciente utilizando uno de los enfoques rápidos discutidos en el Ejemplo 4.
Definiciones
El término “síndrome coronario agudo”, como se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo de afecciones debidas a la disminución del flujo sanguíneo en las arterias coronarias, de tal manera que parte del músculo cardíaco no puede funcionar correctamente o muere. El síntoma más común es el dolor torácico, que a menudo se irradia al brazo izquierdo o al ángulo de la mandíbula, de carácter similar a la presión y asociado con náuseas y sudoración. El síndrome coronario agudo usualmente ocurre como resultado de uno de tres problemas: infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI, 30 %), infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI, 25 %) o angina inestable (38 %) (Torres and Moayedi, 2007 Clin. Geriatr. Med. 23 (2): 307-25, vi; incorporado en el presente documento por referencia en su totalidad). Estos tipos se denominan de acuerdo con la apariencia del electrocardiograma (ECG/EKG) como infarto de miocardio sin elevación del segmento S e infarto de miocardio con elevación del segmento ST. Puede haber alguna variación en cuanto a las formas de infarto de miocardio (MI) que se clasifican bajo el síndrome coronario agudo. El ACS debe distinguirse de la angina estable, que se desarrolla durante el esfuerzo y se resuelve en reposo. A diferencia de la angina estable, la angina inestable ocurre repentinamente, a menudo en reposo o con un esfuerzo mínimo, o en grados de esfuerzo menores que la angina anterior del individuo (“angina crescendo”). La angina de nueva aparición también se considera angina inestable, ya que sugiere un nuevo problema en una arteria coronaria. Aunque el ACS usualmente se asocia con la trombosis coronaria, también se puede asociar con el consumo de cocaína. El dolor torácico cardíaco también puede ser precipitado por anemia, bradicardias (frecuencia cardíaca excesivamente lenta) o taquicardias (frecuencia cardíaca excesivamente rápida) El síntoma cardinal de la disminución del flujo sanguíneo al corazón es el dolor en el pecho, que se experimenta como opresión alrededor del pecho y se irradia al brazo izquierdo y al ángulo izquierdo de la mandíbula. Esto puede estar asociado con diaforesis (sudoración), náuseas y vómitos, así como dificultad para respirar. En muchos casos, la sensación es “atípica”, con dolor experimentado de diferentes maneras o incluso completamente ausente (lo que es más probable en pacientes femeninas y con diabetes). Algunos pueden notificar palpitaciones, ansiedad o una sensación de fatalidad inminente (angor animi) y una sensación de estar muy enfermos. Los pacientes con dolor torácico ingresan con mucha frecuencia a las salas de emergencia de los hospitales Sin embargo, el dolor torácico puede deberse a muchas causas: molestias gástricas (por ejemplo, indigestión), estrés pulmonar, embolia pulmonar, disnea, dolor musculoesquelético (tirones musculares, contusiones), indigestión, neumotórax, afecciones cardíacas no coronarias y síndrome coronario isquémico agudo (ACS). Como se mencionó anteriormente, el ACS usualmente es una de las tres enfermedades que afectan a las arterias coronarias: infarto de miocardio con elevación del segmento ST (30 %), infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (25 %) o angina inestable (38 %). Estos tipos se denominan de acuerdo con la apariencia del electrocardiograma (ECG/EKG) como infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI) e infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI). El ACS usualmente se asocia con trombosis coronaria. El médico tiene que decidir si el paciente tiene un ACS isquémico potencialmente mortal o no. En el caso de un evento cardíaco isquémico de este tipo, el tratamiento rápido mediante la apertura de la arteria coronaria ocluida es esencial para evitar una mayor pérdida de tejido miocárdico.
Como se utiliza en el presente documento, “sospecha de tener síndrome coronario agudo” significa que un sujeto tiene al menos uno de los síntomas del síndrome coronario agudo descritos anteriormente (por ejemplo, dolor en el pecho o sensación de opresión alrededor del pecho que se irradia al brazo izquierdo y al ángulo izquierdo de la mandíbula).
Como se utiliza en el presente documento, el término “diagnosis” “diagnóstico” puede abarcar la determinación de la naturaleza de la enfermedad en un sujeto, así como determinar la gravedad y el resultado probable de la enfermedad o el episodio de la enfermedad y/o la perspectiva de recuperación (pronóstico). El “diagnóstico” también puede abarcar el diagnóstico en el contexto de la terapia racional, en la que el diagnóstico guía la terapia, que incluye la selección inicial de la terapia, la modificación de la terapia (por ejemplo, el ajuste de la dosis y/o el régimen de dosificación o las recomendaciones de cambio de estilo de vida) y similares.
Los términos “ individuo”, “huésped”, “sujeto” y “paciente” se utilizan indistintamente en el presente documento, y generalmente se refieren a un mamífero preñado, que incluye, pero no se limita a, primates, que incluyen simios y humanos, equinos (por ejemplo, caballos), caninos (por ejemplo, perros), felinos, varios animales domésticos (por ejemplo, ungulados, tales como marranos, cerdos, cabras, ovejas y similares), así como mascotas domesticadas y animales mantenidos en zoológicos. En algunas realizaciones, el sujeto es específicamente un sujeto humano.
Antes de que la presente invención se describa con más detalle, se debe entender que esta invención no se limita a realizaciones particulares descritas, ya que tales pueden, por supuesto, variar. También se debe entender que la terminología utilizada en el presente documento tiene el propósito de solo describir realizaciones particulares, y no pretende ser limitante.
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto con conocimientos básicos en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en el presente documento también se puede utilizar en la práctica o prueba de la presente invención, los métodos y materiales preferidos se describen ahora.
Descripción detallada de la invención
La invención proporciona sistemas y métodos basados en árboles de decisión para estimar el riesgo de síndrome coronario agudo (ACS), y/o una comorbilidad del ACS, en sujetos sospechosos de tener ACS y/o una comorbilidad del ACS. En particular, se proporcionan sistemas y métodos que emplean algoritmos basados en árboles de decisión aditivos para procesar una concentración inicial de troponina I o T cardíaca (cTnI o cTnT) del sujeto, una tasa de cambio de cTnI y/o cTnT del sujeto, y la edad y/o el género del sujeto para generar una estimación del riesgo de ACS, y/o una comorbilidad de ACS. Dicha estratificación de riesgo permite, por ejemplo, descartar o confirmar pacientes con respecto a la necesidad de tratamiento urgente.
En ciertas realizaciones, se proporcionan en el presente documento sistemas y métodos de procesamiento que permiten una entrada de un primer y un segundo resultado de troponina, variables de edad y género. Estas variables de entrada se evalúan a través de un cálculo estadístico basado en un árbol de decisión para proporcionar un riesgo estimado de ACS y/o una comorbilidad de ACS, de tal manera que un sujeto se pueda estratificar en categorías de riesgo adecuadas. En realizaciones particulares, los sistemas y métodos expuestos en el presente documento abordan la variable de temporización entre la recolección de la muestra al determinar la tasa de cambio de la troponina basada en el tiempo exacto o el tiempo casi exacto (por ejemplo, en minutos) de la primera recolección y la segunda recolección de la muestra del sujeto. Los sistemas y métodos en el presente documento, en ciertas realizaciones, abordan la variable de edad al determinar el impacto del decil de edad en el que se encuentra el paciente. Los sistemas y métodos en el presente documento, en algunas realizaciones, abordan la diferencia de género al categorizar a los pacientes en perfiles de género masculino y femenino.
Los sistemas y métodos en el presente documento consideran las variables del paciente y determinan la categoría de riesgo apropiada del paciente. Por ejemplo, en el trabajo realizado durante el desarrollo de realizaciones de la presente invención, los sistemas y métodos en el presente documento categorizaron aproximadamente el 87 por ciento de los pacientes sospechosos de ACS en la categoría de riesgo bajo, lo que permitió descartar con seguridad a estos pacientes de tener una infracción miocárdica (MI); y también categorizó adecuadamente al 8 % de la población sospechosa de ACS en la categoría de riesgo alto de tener un MI, que aborda a los pacientes que necesitan ser clasificados para el laboratorio de cateterismo cardíaco. Esto ayuda a abordar la abrumadora mayoría de los pacientes que se presentan en el entorno agudo, dejando, por ejemplo, solo el 4-6 % de los pacientes que requieren estudios u observación adicionales en el entorno agudo. Dicha estratificación del riesgo de los pacientes con sospecha de ACS (por ejemplo, en el entorno agudo) ayuda a reducir los falsos positivos y los falsos negativos, lo que reduce los resultados adversos y los costes de atención médica.
I. Algoritmo de árbol de decisión
En ciertas realizaciones, el riesgo estimado de ACS (por ejemplo, MI) o una comorbilidad de ACS, se determina utilizando un modelo de árbol aditivo. Un ejemplo de dicho modelo es un modelo de árbol de decisión potenciado (también modelo logístico aditivo) que es un modelo de regresión aditiva basado en árboles. Matemáticamente, se puede expresar como, en el contexto del diagnóstico de Troponina I o T hs:
dondep1= Prob (síndrome coronario agudo, tal como MI) yTi(X,pi)es un árbol de decisión de la X =(TnloTasa de Cambiode TnT,Género, Edad, Tnl Inicialoresultadode TnT Inicial), caracterizado por los parámetrospi.Los parámetrospison las variables de división, las ubicaciones de división y las predicciones del nodo terminal del árbolTi.La Figura 1A es un ejemplo deTi,en el que la variable Edad no está involucrada debido a su efecto relativamente insignificante.
En la Figura 1A, los rectángulos son las variables de división y los valores de ubicación de división correspondientes, y en los círculos están las predicciones del nodo terminal del árbolTi.Por ejemplo, para un sujeto con tasa de cambio de TnI = 0.6, resultado de TnI inicial = 500, edad = 40 y el género es masculino, el valor de predicción del árbol anterior es 0.01269 (el círculo inferior izquierdo) Los parámetrosMy a¡ son parámetros de regularización para equilibrar el error de predicción y el sobreajuste del modelo. De hecho, los Árboles de Decisión Potenciados se pueden ver como una suma ponderada de múltiples árboles de decisión diferentes. En ciertas realizaciones, estos árboles no se cultivan de forma independiente, sino más bien secuencialmente. Por ejemplo, siM= 200 y a¡ = 0.01, el lado derecho de (1),F(X),se puede ilustrar mediante el diagrama de la Figura 1B.
Se puede ver en la Figura 1B que este modelo particular de árboles de decisión potenciados es una suma ponderada de 200 árboles de decisión individuales diferentes con un peso de 0.01. La flecha de la Figura 1B implica que estos árboles individuales se cultivan secuencialmente, es decir, los árboles posteriores crecen dependiendo de los árboles anteriores. Tenga en cuenta que todos los parámetros del modelo se deben determinar mediante algoritmos y reglas.
Para un sujeto específico con la información con respecto a la tasa de cambio de TnI, el resultado de TnI inicial, la edad y el género, se pueden obtener los valores de predicción de cada árbol (por ejemplo, de los círculos que tienen números junto a ellos). EntoncesF(X)se obtiene realmente por (0.025 - 0.007 ... 0.01) x 0.01. Supongamos que este número es 0.2, por lo tanto, de (1),p1= 0.12. Tenga en cuenta quep1es un valor de probabilidad entre 0 y 1. El índice del sujeto es 12 y que se obtiene al multiplicarp1por 100.
II. Muestras biológicas
Las muestras biológicas de un sujeto se prueban para determinar la concentración de troponina I y/o troponina T cardíacas. Las muestras biológicas incluyen, pero no se limitan a, fluidos corporales tales como muestras relacionadas con la sangre (por ejemplo, sangre entera, suero, plasma y otras muestras derivadas de la sangre), orina, líquido cefalorraquídeo, lavado broncoalveolar y similares. Otro ejemplo de muestra biológica es una muestra de tejido. Una muestra biológica puede ser fresca o almacenada (por ejemplo, sangre o fracción de sangre almacenada en un banco de sangre). La muestra biológica puede ser un fluido corporal obtenido expresamente para los ensayos de esta invención o un fluido corporal obtenido para otro propósito que puede ser submuestreado para los ensayos de esta invención. En ciertas realizaciones, la muestra biológica es sangre entera, la sangre entera se puede obtener del sujeto utilizando procedimientos clínicos estándar. En otras realizaciones, la muestra biológica es plasma. El plasma se puede obtener a partir de muestras de sangre entera mediante centrifugación de sangre anticoagulada. Dicho proceso proporciona una capa leucocitaria de componentes de glóbulos blancos y un sobrenadante del plasma. En ciertas realizaciones, la muestra biológica es suero. El suero se puede obtener por centrifugación de muestras de sangre entera que se han recolectado en tubos que no contienen anticoagulante. Se permite que la sangre se coagule antes de la centrifugación. El líquido amarillento-rojizo que se obtiene por centrifugación es el suero. En otra realización, la muestra es orina. La muestra puede ser pretratada según sea necesario mediante dilución en una solución tampón adecuada, heparinizada, concentrada si se desea, o fraccionada por cualquier número de métodos que incluyen, pero no se limitan a, la ultracentrifugación, fraccionamiento por cromatografía líquida de rendimiento rápido (FPLC) o la precipitación de proteínas que contienen apolipoproteína B con sulfato de dextrano u otros métodos. Se puede utilizar cualquiera de una serie de soluciones tampón acuosas estándar a pH fisiológico, tal como fosfato, Tris o similares.
III. Ensayos de detección de ejemplo
La presente invención no está limitada por el tipo de ensayo utilizado para detectar troponina I (cTnI) o troponina T (cTnT cardíaca). En ciertas realizaciones, los métodos para detectar la troponina I son los descritos en la Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. 2012/0076803 y Patente de EE.UU. 8,535,895 particularmente para el diseño de ensayos. En realizaciones particulares, los métodos para detectar troponina T emplean el ensayo de alta sensibilidad (TnT-hs) de troponina T de Elecsys® (ROCHE) (véase, Li et al., Arch Cardiovasc Dis. 2016 Mar; 109(3):163-70, particularmente para una descripción de la detección de troponina T de alta sensibilidad).
En ciertas realizaciones, se emplea un inmunoensayo para detectar cTnI y/o cTnT. Se puede utilizar cualquier ensayo adecuado conocido en la técnica, que incluye los ensayos de cTnI o cTnT disponibles comercialmente. Ejemplos de dichos ensayos incluyen, pero no se limitan a, inmunoensayos, tales como los inmunoensayos tipo emparedado (por ejemplo, inmunoensayos tipo emparedado monoclonales-policlonales, que incluyen la detección de radioisótopos (radioinmunoensayo (RIA)) y detección enzimática (inmunoensayo enzimático (EIA) o ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) (por ejemplo, ensayos ELISA Quantikine, R&D Systems, Minneapolis, Minn.)), inmunoensayo de inhibición competitiva (por ejemplo, directo e inverso), inmunoensayo de polarización de fluorescencia (FPIA), técnica de inmunoensayo multiplicado enzimático (EMIT), transferencia de energía por resonancia de bioluminiscencia (BRET) y ensayo quimioluminiscente homogéneo, etc. En ciertas realizaciones, la cTnI se detecta con el sistema de ensayo de detección ERENNA de Singulex Inc. o el ensayo hs TnI STAT ARCHITECT de Abbott.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos son solo para fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de las reivindicaciones.
Ejemplo 1
Pruebas de una población de pacientes
Este ejemplo describe las pruebas de un población de 972 sujetos, donde 86 tenían infarto de miocardio (MI) y 886 eran pacientes sin MI. Estas pruebas permitieron el desarrollo de la base de datos de 815 árboles (M = 815) que se muestra en el Anexo A, así como la tabla de referencia de índice que se muestra en la Tabla 1 a continuación.
TABLA DE REFERENCIA DE ÍNDICE
Ejemplo 2
Determinación de riesgo de ACS de un paciente
Este ejemplo describe un método de ejemplo para determinar el riesgo de ACS en un paciente. Un paciente acude a urgencias con dolor torácico. La información relevante del paciente se recolecta del paciente al interrogarlo y probar una muestra de sangre inicial y una segunda muestra de sangre del paciente para determinar la concentración de troponina cardíaca. La información para el paciente se presenta en la Tabla 2 a continuación.
Tabla 2
La tasa de TnI (por minuto) se calcula al utilizar la diferencia entre los dos valores de concentración de TnI hs dividida por la diferencia correspondiente entre el tiempo de recolección (en minutos) de los dos primeros puntos de tiempo disponibles del sujeto. A continuación, la edad se categoriza en deciles (1-7) de como sigue: ‘<30’ (1), '30-<40' (2), '40-<50' (3), ‘50-<60'(3), ‘60-<70'(4), ‘70-<80’ (6), ‘80 o más' (7). Este paciente tenía 86 años, por lo que era un “7” en deciles de edad. El género se asigna en base a lo siguiente: Femenino = 0, Masculino = 1. Por lo tanto, a esta paciente, por ser mujer, se le asignó el valor de cero para el género.
A continuación, se aplican los valores de la tabla 2 para este paciente a una serie predeterminada de árboles de decisión. En este ejemplo, los valores de este paciente se aplican a la base de datos de 815 árboles de decisión en el Anexo A (árboles 0 a 814). La Figura 2 muestra tres de los 815 árboles del Anexo A en forma esquemática, que incluye el Árbol 0, el Árbol 215 y el Árbol 814. El árbol 0 muestra, por ejemplo, la tasa de cTnl < 0.17833 como una variable de división. Uno se dividiría hacia la izquierda si es menor o igual que 0.17833, y se dividiría hacia la derecha si no es menor o igual que 0.17833. El paciente en este ejemplo tenía una tasa de 0.025, por lo que se divide hacia la izquierda. Al dividir hacia la izquierda, uno se encuentra con la caja de variable de división del resultado de cTnl inicial de < 73.55. Este paciente tiene una concentración inicial de 15.3 pg/ml, por lo tanto, uno se divide hacia la izquierda y se encuentra con el nodo terminal -0.008939, que es por lo tanto el valor de este árbol.
El Anexo A tiene los mismos árboles de decisión, pero en forma de base de datos. La primera columna del Anexo A contiene el número de árbol (0-814). La segunda columna contiene la etiqueta del nodo (0-6). La tercera columna contiene las variables divididas (0 = tasa de TnI (en minutos), 1 = resultado de TnI inicial, 2 = género, 3 = age_grp, -1 = nodo terminal). La cuarta columna contiene el valor de corte para cada variable de división. Si es menor o igual que el valor de corte, entonces vaya al ‘leftnode’, si es mayor que el valor de corte, entonces vaya al ‘rightnode’. Las columnas ‘leftnode’ y ‘rightnode’ contienen el número del siguiente nodo al que se debe ir.
La base de datos funciona de la siguiente manera para formar árboles de decisión de la siguiente manera. La Tabla 3 muestra las primeras siete filas del Anexo A. Estas siete filas están etiquetadas como árbol 0 y, forman colectivamente uno de los 815 árboles de decisión en el Anexo A. Utilizando la información del paciente de la Tabla 2 anterior, el árbol de decisión funciona de la siguiente manera. Se comienza con la primera fila, que presenta la variable de división de la tasa TnI < 0.1783333333. Si el paciente cumple con esto, entonces emplee la columna ‘leftnode’ que dice ir al nodo “1”. Si el paciente no cumple con esta variable de división, entonces emplee la columna “rightnode”, que dice que vaya al nodo “5”. Dado que este paciente es menor que 0.17833333, se utiliza la columna nodo izquierdo, que dice que vaya al nodo 1. El nodo 1 se encuentra en la siguiente fila. La variable de división para la siguiente fila es ‘rslt de TnI inicial' con un valor menor o igual a 73.55. Dado que este paciente tiene un valor de TnI inicial < 73.55, entonces vaya a ‘leftnode’, cuyo ‘leftnode’ esta vez dice que vaya a ‘2’. Así que, de nuevo, mire la columna ‘nodo’, busque ‘2’, que resulta ser la siguiente fila de nuevo. Esta vez, la variable de división es ‘nodo terminal’, lo que significa que se ha alcanzado el nodo final del árbol, así que lea el valor en la columna ‘predicción’ de esta fila, que es -0.008939. Por lo tanto, -0.008939 es la puntuación de resultado para el árbol 0 para este paciente, y está sombreado en el Anexo A. Repita la misma lógica en los 814 árboles restantes. Este paciente tendrá un total de 815 puntuaciones de resultado de estos 815 árboles. Todos estos resultados están sombreados en el Anexo A.
TABLA 3
A continuación, los valores de cada uno de los árboles se utilizan en fórmulas de árbol aditivo, tal como, por ejemplo, la siguiente. Se pueden utilizar las siguientes dos fórmulas para encontrar una puntuación índice para este paciente:
Índice Final: IDX = x100
(1exp(~2xSS))
Los números de este paciente en particular se pueden introducir en la fórmula de la siguiente manera:
(1(1 - 0.727646454265159)
SS= 1 * (-0.008939+ -+ ( -0.004013 )+ -+ ( -0.003793 ) )+ Q x ln = -1.60788
(1 0.727646454265159)
Índice Final: IDX=x100 = 3.86
(1 exp(-2* (_1.60788)))
Luego el índice final (3.86) se compara con la tabla de referencia de índice (Tabla 1 anterior, o Tabla 4 a continuación) para las estadísticas de probabilidad
TABLA 4
Observando la tabla 1, con un valor índice de 3.86, se consideraría que este paciente tiene un riesgo moderado de ACS.
Ejemplo 3
Determinación del riesgo de ACS en un paciente
Este ejemplo describe un método de ejemplo para determinar el riesgo de ACS en un paciente. Un paciente acude a una sala de urgencias con dolor torácico. La información relevante del paciente se recolecta del paciente al interrogarlo y probar una muestra de sangre inicial y una segunda muestra de sangre del paciente para determinar la concentración de troponina I cardíaca. La información del paciente se presenta en la Tabla 5 a continuación.
Tabla 5
La tasa de TnI (por minuto) se calcula al utilizar la diferencia entre los dos valores de concentración de TnI hs dividida por la diferencia correspondiente entre el tiempo de recolección (en minutos) de los dos primeros puntos de tiempo disponibles del sujeto, A continuación, la edad se categoriza en deciles (1-7) como sigue: '<30' (1), '30-<40' (2), '40-<50' (3), '50-<60'(3), '60-<70'(4), '70-<80' (6), '80 o más' (7). Este paciente tenía 86 años, por lo que era un “7” en deciles de edad. El género se asigna en base a lo siguiente: Femenino = 0, Masculino= 1 Por lo tanto, a esta paciente, como mujer, se le asignó el valor de cero para el género.
A continuación, se aplican los valores de la tabla 5 para este paciente a una serie predeterminada de dos árboles de decisión, que se muestran en la Figura 5. Dados los valores de este paciente, este paciente tendrá un total de 2 puntuaciones de resultado (-0.008939 y -0.008380) de estos 2 árboles en la Figura 5.
A continuación, los valores de cada uno de los árboles se utilizan en fórmulas de árbol aditivo, tal como, por ejemplo, la siguiente. Se pueden utilizar las siguientes dos fórmulas para encontrar una puntuación índice para este paciente:
1
Índice Final: IDX=x100
(1exp(~2xSS))
Los números de este paciente particular se pueden introducir en la fórmula de la siguiente manera
(1 - 0.727646454265159)
SS= 1 x (-0.008939 (-0.008380)) Q x ln = -0.932366
(1 0.727646454265159)
Índice Final: IDX=x100 = 13.42
(1exp(~2x(~0932366)))
Luego, el índice final (13.42) se compara con la tabla de referencia de índice (Tabla 1 anterior, o Tabla 6 a continuación) para las estadísticas de probabilidad.
TABLA 6
Si se observa la Tabla 1, con un valor de índice de 13.42 (utilizando dos árboles como los anteriores), se consideraría que este paciente tiene un riesgo de ACS.
Cuando se agregan más árboles al algoritmo, la puntuación del índice converge al valor del índice de 3.86 del algoritmo de 815 árboles descrito en el Ejemplo 2 anterior. Por ejemplo, un algoritmo de árbol de 10 árboles proporciona un valor de índice de 12.67, mientras que un algoritmo de 50 árboles proporciona un valor de índice de 9.60.
Ejemplo 4
Estratificación de riesgo de pacientes con sospecha de infarto de miocardio
Este ejemplo describe un método de ejemplo para emplear algoritmos para estratificar el riesgo de que los pacientes sufran un infarto de miocardio. Dado que las concentraciones de troponina I cardíaca de alta sensibilidad varían según la edad, el sexo y el tiempo, se deseaba emplear una herramienta de decisión de estimación del riesgo que incorporara estas variables para mejorar la estratificación del riesgo y el diagnóstico de los pacientes con sospecha de infarto de miocardio (MI). Se utilizó el aprendizaje automático en una cohorte de derivación de 3,013 pacientes con sospecha de infarto de miocardio para aplicar el algoritmo de estimación del riesgo para predecir el MI tipo 1. El algoritmo incorpora edad, sexo y concentraciones pareadas de troponina I cardíaca de alta sensibilidad.
El valor del Índice MI3 para cada paciente producido se puede utilizar para la estratificación del riesgo. La validación se realizó en una cohorte de 7,998 pacientes mediante curvas de calibración, áreas bajo las curvas características del operador receptor (AUC) y rendimiento en umbrales preespecificados. Se derivaron los umbrales de índice óptimos para la asignación a grupos de riesgo bajo (Valor Predictivo Negativo >99.5 % y sensibilidad >99.0 %) y riesgo alto (Valor Predictivo Positivo >75 % y especificidad >90 %).
El MI se presentó en 404 (13.4%) y 849 (10.6 %) pacientes en las cohortes de derivación y validación, respectivamente. El rendimiento diagnóstico del Índice de estimación del riesgo en la cohorte de validación fue similar al de la cohorte de derivación con buena calibración y AUC similares (0.963 [95 % de CI; 0.956 a 0.971], cf 0.963 [0.957 a 0.968]). Los umbrales óptimos de riesgo bajo y alto (1.1 y 57.1 respectivamente) categorizaron al 51.6 % de los pacientes como de riesgo bajo y al 10.3 % como de riesgo alto.
Métodos
Diseño del estudio
Este ejemplo proporciona un análisis retrospectivo de los datos recolectados prospectivamente de múltiples centros para derivar y validar un algoritmo de estimación del riesgo para facilitar la toma de decisiones en pacientes que presentan sospecha de infarto de miocardio. El algoritmo de estimación del riesgo incorpora la edad, sexo, concentraciones pareadas de troponina I cardíaca de alta sensibilidad y tasa de cambio de las concentraciones de troponina cardíaca. Estas variables fueron seleccionadasa prioriporque (a) no eran subjetivas, (b) se podían capturar automáticamente a partir de registros hospitalarios electrónicos, (c) se basaban en mediciones seriadas de troponina cardíaca según lo recomendado por las directrices internacionales, y (d) se sabe que están asociadas con el diagnóstico de infarto de miocardio tipo 1.
Algoritmo de estimación de riesgos
El algoritmo de estimación del riesgo se construyó con una cohorte de derivación mediante una técnica de aprendizaje automático llamada refuerzo y comprende múltiples árboles de decisión que ponderan las variables de entrada para discriminar de manera óptima entre aquellos con y sin el evento.20 El algoritmo calcula un Índice de estimación del riesgo (en una escala de 0-100) que predice la probabilidad de un diagnóstico de infarto de miocardio tipo 1 durante la visita al hospital índice.
Se aplicó la técnica de aprendizaje automático, Refuerzo (también llamada Modelo Logístico Aditivo)20, a la cohorte de derivación para determinar los árboles de decisión y ponderaciones para el modelo final (algoritmo). Los datos introducidos fueron la concentración hs-cTnI inicial, la tasa de cambio de hs-cTnI (la diferencia entre los dos valores hs-cTnI en serie dividida por la diferencia de tiempo en minutos), sexo, edad (categorizada como: <30 (categoría 1), 30-<40 (2), 40-<50 (3), 50-<60 (4), 60-<70 (5), 70-<80 (6), 80 o más (7)), y estado de infarto de miocardio tipo 1. Matemáticamente, el modelo se puede expresar como:
dondepi= probabilidad de un MI de Tipo 1 yT(X,fii)es un árbol de decisión de la X =(Tasa de Cambio de hs-cTnI, Sexo, Categoría de Edad, hs-cTnI Inicial)caracterizada por parámetros¡3iy M es el número de árboles de decisión. es la ponderación de cada árbol de decisión. Se eligió el refuerzo porque es resistente al sobreajuste.20 Una vez que se determinan los árboles de decisión y las ponderaciones, se bloquean en su lugar. Este ejemplo utilizó un total de 987 árboles, que se muestran en el Anexo B. El M óptimo se determinó mediante validación cruzada de 5 veces y se estableció en 0.01. El algoritmo final devolvió un valor de índice (entre 0 y 100) para cada paciente que refleja la probabilidad de MI de Tipo 1.
Dentro de la cohorte de derivación, se identificaron umbrales del índice de estimación de riesgo para estratificar a los pacientes como de riesgo bajo o alto de tener infarto de miocardio. La Tabla 9 a continuación presenta la tabla de umbral de índice, en el que el valor del umbral se enumera en números enteros. Cabe señalar que la tabla se podría expandir 100 veces al enumerar los valores umbral en incrementos de 0.01.
TABLA DE REFERENCIA DE ÍNDICE
El algoritmo de estimación de riesgos se validó en una segunda cohorte mediante curvas de calibración, área bajo la curva característica del operador receptor y rendimiento del umbral del índice de estimación de riesgo derivado. A continuación, se recalibraron los umbrales utilizando todas las cohortes para la estratificación óptima del riesgo y para mejorar la generalización.
Participantes y cohortes
Se incluyeron pacientes que presentaban síntomas sugestivos de infarto de miocardio en los que se obtuvieron mediciones de troponina I cardíaca de alta sensibilidad en serie en el momento de la presentación y posteriormente en el servicio de urgencias. Se excluyeron los pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI). Se identificaron cohortes para su inclusión si: eran prospectivas, incluían concentraciones de troponina I cardíaca de alta sensibilidad en serie, el diagnóstico final se adjudicaba de acuerdo con la Definición Universal de Infarto de Miocardio423 y la aprobación ética permitía compartir los datos a nivel de paciente. El diagnóstico se realizó con evidencia de un aumento y/o disminución de la concentración de troponina cardíaca con al menos un valor por encima del percentil 99 de una población sana con al menos uno de los siguientes: síntomas isquémicos, cambios de onda ST-T significativos nuevos o presuntos nuevos T o nuevo bloqueo de rama izquierda, desarrollo de ondas Q patológicas, evidencia de formación de imágenes de nueva pérdida de miocardio viable o nueva anomalía en el movimiento de pared regional, y/o identificación de un trombo intracoronario mediante angiografía o autopsia.423 El algoritmo se derivó en pacientes reclutados en Escocia y Alemania.924 La cohorte de validación se agrupó a partir de siete cohortes reclutadas en Australia, Alemania, Nueva Zelanda, España, Suiza y Estados Unidos.25-29
Toma de muestras y análisis de laboratorio
Las concentraciones de troponina cardíaca se midieron en cada sitio de estudio mediante el ensayo de troponina I de alta sensibilidad Abbott ARCHITECT (Abbott diagnostics, Chicago, Illinois). El fabricante notificó el límite de detección (LoD) y el límite de referencia superior (URL) del percentil 99 del ensayo de alta sensibilidad son del 1.9 ng/L y 26.2 ng/L respectivamente. El URL de los percentiles 99 específicos de sexo son 16 ng/L para las mujeres y 34 ng/L para los hombres.
Definición de resultados y adjudicación
El resultado primario fue el diagnóstico adjudicado, utilizando la Definición Universal, de infarto de miocardio del tipo 1 durante la admisión índice. El diagnóstico se realizó con evidencia de un aumento y/o disminución de la concentración de troponina cardíaca con al menos un valor por encima del percentil 99 de una población sana con al menos uno de los siguientes: síntomas isquémicos, cambios de onda ST-T significativos nuevos o presuntos nuevos o nuevo bloqueo de rama izquierda, desarrollo de ondas Q patológicas, evidencia de formación de imágenes de nueva pérdida de miocardio viable o nueva anomalía del movimiento de la pared regional, y/o identificación de un trombo intracoronario mediante angiografía o autopsia.423
Análisis estadístico
Se aplicó el refuerzo a la cohorte de derivación para determinar los árboles de decisión y ponderaciones para la estimación final del riesgo. Una vez que se determinaron, se bloquearon en su lugar y se programaron en una hoja de cálculo de Excel que se utilizó para devolver los valores del índice de estimación de riesgo en las cohortes de derivación y validación.
Se especificó previamente que derivaríamos y validaríamos los umbrales de valor del índice de estimación de riesgo de la cohorte de derivación que proporcionara una sensibilidad de >99.0% , valor predictivo negativo (NPV) de > 99.5 %, una especificidad de > 90 % y un valor predictivo positivo (PPV) de > 75 %; para el diagnóstico de infarto de miocardio tipo 1. El objetivo de sensibilidad se basó en una encuesta de lo que se consideraba un riesgo aceptable por los médicos del Servicio de Urgencias30, y el objetivo del NPV es el más frecuente en la literatura. La especificidad y los objetivos de PPV se eligieron por consenso del comité directivo del proyecto como clínicamente razonables para la estratificación de riesgo alto. Los umbrales de valor del índice de estimación de riesgo correspondientes a estas cuatro métricas diagnósticas se determinaron a partir de la cohorte de derivación con intervalos de confianza del 95 % determinados por muestreo con remplazamiento (1,000 muestras).
El rendimiento del algoritmo se evaluó en las cohortes de derivación y validación con curvas de calibración, y la discriminación con el área bajo la curva característica del operador receptor (AUC). Los umbrales de índice se validaron y derivaron en las métricas estadísticas preespecificadas. Se recalibraron dos umbrales de valor índice utilizando tanto la cohorte de derivación como la de validación para un rendimiento óptimo para estratificar el riesgo de los pacientes a riesgo bajo (Valor Predictivo Negativo >99.5% y sensibilidad >99.0% ) y riesgo alto (Valor Predictivo Positivo > 75 % y especificidad > 90 %). La validación, realizada independientemente de la derivación del algoritmo, utilizó R (versión 3.2.4: The R Foundation for Statistical Computing).31
Análisis de sensibilidad, subgrupos y post-hoc
Los análisis de subgrupos adicionales previamente planificados fueron: comparación por sexo, edad (<65,>65), comorbilidades (Antecedentes de Enfermedad Arterial Coronaria, Diabetes Mellitus, Hipertensión, Tabaquismo Actual), tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la primera extracción de muestra, tiempo entre la prueba de troponina cardíaca en serie y en aquellos pacientes sin nueva evidencia de isquemia miocárdica en el electrocardiograma. También se evaluó el rendimiento del algoritmo para el infarto de miocardio tipo 1 dentro de 30 días.
Resultados
La cohorte de derivación comprendía 3,013 pacientes, de los cuales 404 (13.4 %) tenían diagnóstico de infarto de miocardio de tipo 1. La cohorte fue predominantemente masculina (63 %) con una edad media de 62.4 años (Tabla 7). Tabla 7. Características de valor de referencia de las cohortes de derivación y validación
Derivación Validación
Variable (n=3,013) (n=7,998)
Edad,años' 62.4 ±14.9 58.8 ±15.1
Sexo, femenino (%)1113 (36.9) 3,058 (38.2)Antecedentes de CAD (%)1143 (37.9) 2,143 (26.8)Antecedentes de MI (%)630 (21.1) 1,599 (20.0)
Diabetes mellitus (%)436 (14.6) 1,494 (18.7)Dislipidemia1232 (41.3) 3,835 (47.9)Hipertensión arterial1,705 (57.2) 4,570 (57.1)
Fumador actual648 (21.9) 1,957 (24.7)Antecedentes familiares de CAD986 (33.9) 3,197 (40.6)
Inicio de los síntomas a la extracción de
sangre > 3 h1,948 (67.0) 4,385 (61.5)
Los valores son media±desviación estándar; CAD = Enfermedad arterial coronaria CAD, MI = infarto de miocardioLa cohorte de validación comprendió 7,998 pacientes, de los cuales 849 (10.6 %) tenían diagnóstico de infarto de miocardio tipo 1. Los pacientes de la cohorte de validación eran más jóvenes, menos propensos a tener CAD previa, pero más propensos a fumar, tener diabetes mellitus, hiperlipidemia o antecedentes familiares de CAD que la cohorte de derivación. A una mayor proporción se le extrajo sangre dentro de las 3 horas posteriores al inicio de los síntomas que en la cohorte de derivación (38.5 %versus33.0 %, p< 0.0001). El tiempo entre extracciones de muestra (mediana 2.2 [IQR 2.0-2.6] hrs) fue mayor que para la cohorte de derivación (1.2 [1.0-2.5] hrs), P< 0.0001.
Correlación y discriminación
El valor del índice de estimación del riesgo estuvo bien calibrado (Figura 6) y las métricas diagnósticas se comportaron de manera similar en todo el rango del índice de estimación del riesgo, con solo un ligero PPV y NPV inferior para la validación en comparación con las cohortes de derivación (Figura 7). El índice discriminó entre aquellos con y sin infarto de miocardio tipo 1 en la cohorte de derivación (AUC 0.963 [95 % de CI 0.956 a 0.971]) y en la cohorte de validación (AUC 0.963 [95 % de CI 0.957 a 0.968]).
Rendimiento de los umbrales de diagnóstico
Los umbrales del índice de estimación del riesgo de la cohorte de derivación que cumplieron con los criterios de rendimiento diagnóstico preespecificados fueron 1.6 (sensibilidad > 99.0 %), 3.1 (NPV > 99.5 %), 17.2 (especificidad > 90.0 %) y 49.7 (PPV > 75 %). (Tabla 8).
Tabla 8. Umbrales del índice de estimación de riesgos de MI3 a partir de la cohorte de derivación
Umbrales estadísticos umbral de ESTIMACIÓN Proporción de riesgo Proporción de riesgo DE RIESGOS bajo, % alto, %
(95 % de CI)
Sensibilidad > 99.0 %1.6 (0.9 a 3.0) 59.8% (57.9% a 61.5%) -NPV > 99.5 %3.1 (1.7 a 4.7) 68.6 % (66.9 % a 70.2 %) -Especificidad del > 90 %17.2 (13.8 a 21.2) - 20.7% (19.2% a 22.1 %)PPV de > 75 %49.7 (36.6 a 60.0) - 12.8% (11.6% a 14.0%)NPV = valorpredictivo negativo, PPV = valorpredictivo positivo
En los umbrales derivados, el NPV (99.4% [99.2% a 99.6%]) y especificidad (91.7 %[91.1% a92.3%]) fueron similares a los valores utilizados para derivar los umbrales (99.5 % para NPV, 90.0 % para la especificidad). La sensibilidad (97.8 % [96.7 % a 98.7 %]) y PPV (71.8 % [68.9 % a 75.0 %]) estuvieron ligeramente por debajo de los valores (99.0 % de sensibilidad y 75.0 % de PPV) utilizados para obtener los umbrales).
Umbrales de diagnóstico óptimos recalibrados
El umbral óptimo del índice de estimación del riesgo de MI3 de riesgo bajo fue de 1.1 (sensibilidad 99.3 % [98.8 % a 99.7 %]; n Pv 99.8 % [99.7 % a 99.9 %]) y el umbral óptimo de riesgo de estimación del riesgo de MI3 fue de 57.1 (PPV 74.9 % [72.5 % a 77.4 %]; Especificidad 97.1 % [96.7 % a 97.4 %]). De los 11011 pacientes, 5682 (51.6 %) se clasificaron como de riesgo bajo y 1134 (10.3) como de riesgo alto.
Umbrales de estimación de riesgos combinados con ECG
La combinación de un valor del índice de estimación del riesgo < 1.1 y ausencia de isquemia miocárdica en el electrocardiograma tuvo una sensibilidad del 99.4 % (99.0 % a 99.8 %) con un NPV del 99.9 % (99.8 a 99.9 %). El 49.0 % de los pacientes se identificaron como de riesgo bajo (Figura 8).
Análisis de subgrupos
El umbral del índice de estimación del riesgo de 1.1 se realizó de manera similar en todos los subgrupos, incluso en los pacientes que presentaron síntomas tempranos durante menos de 3 horas (Figura 9). El índice de estimación del riesgo de 57.1 también se realizó de manera similar en la mayoría de los grupos (Figura 10), con la excepción del Sexo y el Tiempo transcurrido desde el inicio de los Síntomas donde el PPV inferior para las mujeres en comparación con los hombres, y para aquellos con síntomas de menos de 3 h en comparación con aquellos con síntomas de más de 3 h, reflejó una menor prevalencia.
Rendimiento en cohortes individuales
En el umbral del índice MI3 de 1.1, entre 43.7 % y 82.3 % de los pacientes se clasificaron como de riesgo bajo en cohortes individuales. La sensibilidad varió desde 95.5 % hasta 100 %y NPV desde 99.6 % hasta 100 % (Figura 11). En el umbral del índice de 57.1, el PPV varió desde 41.3 % en la cohorte (UTROPIA) con menor prevalencia hasta 96.1 % en la cohorte (ADAPT-CH) con mayor prevalencia (Figuras 11 y 12).
Análisis de sensibilidad adicionales
El umbral del índice de estimación del riesgo de 1.1 se realizó bien con estimaciones puntuales altas de sensibilidad y NPV, independientemente del tiempo entre muestras y una estratificación adicional del tiempo desde los síntomas hasta la primera extracción de sangre (Figura 11). El umbral del índice de estimación del riesgo de 57.1 exhibió un aumento del PPV y de la especificidad con el aumento del tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la primera extracción de sangre y posiblemente una disminución del rendimiento al aumentar el tiempo entre muestras (Figura 12).
Infarto de miocardio tipo 1 dentro de 30 días
La inclusión de todos los pacientes con infarto de miocardio tipo 1 dentro de 30 días dio lugar marginalmente a una menor sensibilidad de un índice de estimación del riesgo de 1.1 de 99.1 % (98.6 a 99.6 %)) y de 57.1 a un PPV similar de 74.9 % (72.3 %) a 77.2 %).
Enfoque rápido
El MI3 de valor de referencia (calculado solo sobre el valor inicial de troponina) proporciona un descarte rápido sin tener que esperar a una muestra en serie. Esto descarta una gran proporción de los pacientes de riesgo bajo. El MI3 de valor de referencia también estratifica a los individuos de riesgo alto sin tener que esperar una muestra en serie. Por lo tanto, los pacientes de menor y mayor riesgo se clasifican de inmediato. El MI3 de valor de referencia no utiliza el cálculo de la tasa de aumento, sino solo el resultado inicial de la troponina, edad y e género. Este enfoque se muestra en la Figura 13.
Otro enfoque rápido, que se muestra en la Figura 14, combina el cálculo del índice de MI3 con una concentración hsTnI de < 2 ng/L, lo que se agrega a la seguridad combinada de descartar pacientes de riesgo muy bajo. La combinación de una concentración segura de troponina, así como un índice MI3 seguro, garantiza que solo los pacientes de riesgo muy bajo sean omitidos de las pruebas adicionales y el seguimiento del dolor torácico isquémico. El cálculo del índice MI3 de valor referencia no utiliza el cálculo de la tasa de aumento, sino solo el resultado inicial de la troponina, la edad y el género.
empo
Estratificación del riesgo de pacientes con sospecha de infarto de miocardio utilizando troponina TEste ejemplo describe un método de ejemplo para emplear pruebas de troponina T (TnT) y algoritmos para estratificar el riesgo de que los pacientes tengan un infarto de miocardio. Hay 956 pacientes de la cohorte BACC con al menos 2 resultados de troponina T que se incluyeron en el análisis. De ellos, 341 (35.67) son mujeres y 615 (64.33) son hombres. 179 de los 956 son pacientes con MI adjudicado. Luego, se aplicó el algoritmo MI3 a los dos primeros valores disponibles de Troponina T de estos 956 pacientes y se generó un valor índice para cada paciente. Luego, se calcularon la Sensibilidad, Especificidad, NPV y PPV para cada valor del índice desde 0 hasta 100 en incrementos de 1.00. Los 987 árboles utilizados para calcular el valor del índice se muestran en el Anexo B. Al igual que con el anterior, TnI, los valores del índice TnT se calcularon con las siguientes fórmulas:
índice Final: IDX = x100
(1exp(~2xSS))
Los números de cada muestra de pacientes se introdujeron en la fórmula anterior a la luz de los 987 árboles que se muestran en el Anexo B.
TABLA DE REFERENCIA DE ÍNDICE
j
___
Los resultados de este ejemplo para TnT (que también incluyó Tnl utilizando el mismo proceso) se muestran en el Anexo C, enumerados en orden desde el valor de índice MI3 más bajo hasta el valor de índice MI3 más alto. Utilizando la tabla de referencia de índice (Tabla 10 anterior), los pacientes con un valor índice menor de 1.1 para TnT se consideran de riesgo bajo de infracción miocárdica. Aquellos entre 1.1 y 57.0 se consideran de riesgo moderado de infarto de miocardio. Y, esos pacientes 57.1 y superiores son de riesgo alto de infracción miocárdica. El Anexo C también proporciona los valores del índice TnI para estos pacientes, así como una comparación de los valores del índice calculados utilizando TnI con los valores del índice calculados utilizando TnT.
Referencias para el ejemplo 4
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Aunque sólo unas pocas realizaciones de ejemplo se han descrito en detalle, los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que muchas modificaciones son posibles en las realizaciones de ejemplo sin apartarse materialmente de las novedosas enseñanzas y ventajas de esta divulgación.
Anexo C
Anexo C
Anexo C
___________Anexo C
.................... ................................ - - L . i l
Anexo C
Anexo C
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________Anexo C
___________Anexo C
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Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Un método para notificar un riesgo estimado del síndrome coronario agudo (ACS) en un sujeto sospechoso de tener ACS que comprende:
a) obtener valores del sujeto para dicho sujeto, en los que se sospeche que dicho sujeto tiene ACS, y en el que dichos valores del sujeto comprenden:
i) al menos uno de los siguientes:
un valor de género del sujeto, un valor de ECG del sujeto, un valor del parámetro hematológico del sujeto y un valor de edad del sujeto,
ii) la concentración inicial de troponina I cardíaca (cTnI) del sujeto a partir de una muestra inicial de dicho sujeto, y
iii) una primera o segunda concentración cTnI posterior de la primera o segunda muestras posteriores correspondientes de dicho sujeto;
b) procesar dichos valores del sujeto con un sistema de procesamiento de tal manera que se determine un riesgo estimado del ACS para dicho sujeto, en el que dicho sistema de procesamiento comprende:
i) un procesador informático, y
ii) memoria de ordenador no transitoria que comprende uno o más programas informáticos y una base de datos, en la que dichos uno o más programas informáticos comprenden:
un algoritmo de tasa de cambio y un algoritmo de árbol aditivo, y
en el que dicha base de datos comprende al menos 10 árboles de decisión diferentes, en los que cada árbol de decisión individual comprende al menos dos variables de división predeterminadas diferentes y al menos tres valores de nodo terminal predeterminados,
en el que se seleccionan dichas al menos dos variables de división predeterminadas diferentes del grupo que consiste en:
un valor de tasa de cambio de cTnI umbral, un valor de concentración cTnI inicial umbral y al menos uno de los siguientes:
un valor de género, un valor umbral de ECG, un valor umbral de parámetro hematológico y un valor umbral de edad,
en el que dicho uno o más programas informáticos, en conjunto con dicho procesador informático, se configura/n para:
A) aplicar dicho algoritmo de tasa de cambio para determinar un valor de tasa de cambio de cTnI del sujeto de al menos dos de:
dicha concentración cTnI inicial del sujeto, dicha primera concentración cTnI posterior, y dicha segunda concentración cTnI posterior,
B) aplicar dicho valor de tasa de cambio de cTnI del sujeto, dicha concentración cTnI inicial del sujeto y al menos uno de los siguientes:
dicho valor de género del sujeto, dicho valor de ECG del sujeto, dicho valor del parámetro hematológico del sujeto y dicho valor de edad;
a dicha base de datos para determinar un valor de nodo terminal para cada uno de dichos al menos 10 árboles de decisión diferentes, y
C) aplicar dicho algoritmo de árbol aditivo para:
I) determinar un valor combinado a partir de dichos valores de nodo terminal de cada uno de dichos al menos 10 árboles de decisión diferentes, y
II) procesar dicho valor combinado para determinar un riesgo estimado de ACS para dicho sujeto; y c) notificar dicho riesgo estimado de ACS para dicho sujeto determinado por dicho sistema de procesamiento.
2. El método de la Reivindicación 1, en el que dicho riesgo de ACS es la probabilidad de riesgo para ese sujeto individual.
3. El método de la Reivindicación 2, que comprende además:
d) Realizar al menos una de las siguientes acciones:
iii) prescribir a dicho sujeto una terapia de CVD basada en dicho riesgo estimado de ACS que es elevado, iv) realizar al menos una prueba diagnóstica adicional en dicho sujeto en base a dicho riesgo estimado de ACS que es moderado,
v) admitir y/o dirigir dicho sujeto que se va a admitir en un hospital en base a dicho riesgo estimado de ACS que es elevado,
vi) probar una muestra de dicho sujeto con uno o más ensayos de riesgo de CVD no de troponina I basados en dicho riesgo estimado de ACS que es moderado,
vii) dar de alta a dicho sujeto de un centro de tratamiento en base a dicho riesgo estimado de ACS que es bajo,
viii) realizar una prueba de esfuerzo a dicho sujeto en base a dicho riesgo estimado de ACS que es moderado, y
ix) determinar la probabilidad de riesgo para dicho sujeto de evento clínico adverso mayor (MACE) en los 30 días posteriores al alta.
4. El método de la Reivindicación 1, que comprende además:
d) realizar al menos una de las siguientes acciones:
i) comunicar dicho riesgo estimado de ACS para dicho sujeto a un usuario,
ii) exhibir dicho riesgo estimado de ACS para dicho sujeto,
iii) generar un informe que proporciona dicho riesgo estimado de ACS, y
iv) preparar y/o transmitir un informe que proporciona dicho riesgo estimado de ACS.
5. El método de la Reivindicación 1, en el que dicha obtención de dichos valores del sujeto comprende recibir dichos valores del sujeto de un laboratorio de pruebas, de dicho sujeto, de un sistema de pruebas analíticas y/o de un dispositivo de pruebas portátil o en el punto de atención.
6. El método de la Reivindicación 5, en el que dicho sistema de procesamiento comprende además dicho sistema de prueba analítica y/o dicho dispositivo de prueba portátil o de punto de atención.
7. El método de la Reivindicación 1, en el que dicha obtención de los valores del sujeto comprende recibir de forma electrónica de dichos valores del sujeto.
8. El método de la Reivindicación 1, en el que dicha obtención de los valores del sujeto comprende probar dicha muestra inicial, dicha primera muestra posterior, o dicha segunda muestra posterior con un ensayo de detección de cTnI.
9. El método de la Reivindicación 1, en el que dicho ACS se selecciona del grupo que consiste en infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI), angina inestable, infracción miocárdica Tipo I, infracción miocárdica Tipo II, dolor torácico y dolor torácico que se presenta dentro de las tres horas o menos para recibir atención médica.
10. El método de la Reivindicación 1, que comprende además introducir dichos valores del sujeto en dicho sistema de procesamiento.
11. El método de la Reivindicación 1, en el que dicho sujeto es un humano.
12. El método de la Reivindicación 1, en el que dichos al menos 10 árboles de decisión diferentes son al menos 100 árboles de decisión diferentes.
13. El método de la Reivindicación 1, en el que dicho al menos un valor del sujeto comprende el género del sujeto.
14. El método de la Reivindicación 1, en el que dicho al menos un valor del sujeto comprende al menos la edad del sujeto.
15. El método de la Reivindicación 1, en el que dicho al menos un valor del sujeto comprende la edad de dicho sujeto y el género de dicho sujeto.
16. El método de la Reivindicación 1, en el que dicha muestra inicial, primera muestra posterior y segunda muestra posterior de dicho sujeto comprenden una muestra de sangre, suero o plasma.
17. El método de la Reivindicación 1, en el que dicha muestra inicial se toma de dicho sujeto en una Sala de Emergencias o clínica de atención de urgencia.
18. Un sistema de procesamiento que comprende:
a) un procesador informático, y
b) memoria de ordenador no transitoria que comprende uno o más programas informáticos y una base de datos, en la que dichos uno o más programas informáticos comprenden: un algoritmo de tasa de cambio y un algoritmo de árbol aditivo, y
en el que dicha base de datos comprende al menos 10 árboles de decisión diferentes, en los que cada árbol de decisión individual comprende al menos dos variables de división predeterminadas diferentes y al menos tres valores de nodo terminal predeterminados,
en el que se seleccionan dichas al menos dos variables de división predeterminadas diferentes del grupo que consiste en: un valor de tasa de cambio de cTnI umbral, un valor de concentración cTnI inicial umbral, un valor de género, un valor umbral de ECG, un valor umbral de parámetro hematológico y un valor umbral de edad,
en el que dicho uno o más programas informáticos, en conjunto con dicho procesador informático, se configura/n para:
i) aplicar dicho algoritmo de tasa de cambio para determinar un valor de tasa de cambio de cTnI del sujeto a partir de al menos dos de:
una concentración cTnI inicial del sujeto, una primera concentración cTnI posterior del sujeto, y una segunda concentración cTnI posterior del sujeto,
ii) aplicar dicho valor de tasa de cambio de cTnI del sujeto, dicha concentración cTnI inicial del sujeto y al menos uno de los siguientes:
un valor de género del sujeto, un valor de edad, un valor de EGC del sujeto y un valor de hematología del sujeto, a dicha base de datos para determinar un valor de nodo terminal para cada uno de dichos al menos 10 árboles de decisión diferentes, y
iii) aplicar dicho algoritmo de árbol aditivo para:
a) determinar un valor combinado a partir de dichos valores de nodo terminal de cada uno de dichos al menos 10 árboles de decisión diferentes, y
b) procesar dicho valor combinado para determinar un riesgo estimado de ACS para dicho sujeto.
19. El sistema de procesamiento de la Reivindicación 18, en el que dichos al menos 10 árboles de decisión diferentes son al menos 100 árboles de decisión diferentes.
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