CN111094988A - 先兆子痫生物标志物及相关系统和方法 - Google Patents
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Abstract
本文公开了用于检测、预测、监测或排除怀孕的妇女的先兆子痫的方法、试剂盒、测试和系统。本文还提供了新的诊断标志物、数据分析方法、测定形式以及使用这种标志物的试剂盒，以基于来自患者样品的生物标志物来改善用于鉴定或排除先兆子痫的测试的一个或多个特征。
Description
交叉引用
本申请要求2017年9月13日提交的名称为“先兆子痫标志物”(PRECCLAMPSIAMARKERS)的美国临时申请62/558,184的权益，该临时申请的全部内容通过引用并入本文。
背景技术
先兆子痫是妊娠的严重多系统并发症。通常认为该疾病的发生率占所有怀孕的2％至8％之间，并且该疾病对母亲和婴儿都有明显的发病率和死亡风险。子痫前症是孕产妇/胎儿死亡的第二大原因，每年造成大约200亿美元的医疗费用。在美国，每年约有一百万名妇女表现出先兆子痫的典型症状(妊娠第20个月后出现高血压和/或蛋白尿)。
先兆子痫的病因和发病机制仍然不确定，而且使用疾病的经典临床症状来识别(或排除)先兆子痫是不理想的。经典临床症状的表现可能高度可变，并且这些症状可以指示其他不同的疾病，例如慢性高血压、妊娠高血压、暂时性高血压和妊娠糖尿病。当前的实验室测试(例如，蛋白尿测试)可能容易出错，或者仅在疾病发展的相对较晚时期才可用于检测先兆子痫。除其他事项外，更可靠地确定怀孕的女性是否患有先兆子痫的方法可能(1)导致更及时的诊断，(2)提高诊断的准确性，和/或(3)防止不必要的发作治疗先兆子痫妇女。
通过引用并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请都以相同的程度通过引用并入本文，类似于每个单独的出版物、专利或专利申请被明确地并单独地指出通过引用并入一样。
附图说明
在所附权利要求中具体阐述了本文描述的发明的特征。通过参考下面的详细描述，可以更好地理解本发明的特征和优点，所述详细描述阐述了说明性实施例，在其中利用了本发明的原理，并结合了附图：
图1A显示了实施例3中对于感兴趣的标志物的从ANOVA的初始筛选得出的LogWorth对效应大小的图。
图1B提供了用于区分先兆子痫和非先兆子痫的标志物的数据分布的图示。
图2显示了基于sFlt1/PlGF比针对子队列将实施例3中确定的前9种生物标志物分为4个子队列的预测效用的散点图(A＝非PreE/真阴性，B＝PreE/真阳性，C＝PreE/假阴性，D＝非PreE/假阴性)。
图3显示了针对文献鉴定的候选分析物纤连蛋白、sFlt1、PlGF和PAPP-A的四个子队列分析，其与图2的四个子队列分析相似。
图4显示了非先兆子痫与先兆子痫的逻辑回归模型的ROC曲线和汇总统计数据，该模型由实施例7的基于多级梯度响应的分析中确定的前9个预测变量建立。
图5显示了实施例7中建立的针对非先兆子痫(非PreE)与先兆子痫(PreE)的逻辑回归模型的ROC曲线和汇总统计数据，其由sFltl和PlGF加上实施例3中确定的前2个预测因子建立。
图6示出了用于实现本公开的方法的系统。
图7、图8、图9、图10、图11和图12显示了AlphaScreenTM对其他候选生物标志物的单重分析，其由按子队列的表达水平(A＝非PreE/真阴性，B＝PreE/真阳性，C＝PreE/假阴性，D＝非PreE/假阳性)。
图13A、图13B、图13C、图13D、图13E、图13F、图13G、图13H、图13I、图13J和图13K描述了在先兆子痫和非先兆子痫样品二者中确定用于检测先兆子痫的前11种标志物的表达水平的对数转化。
图14描绘了其中使用Loess模型来进行生物标志物(PlGF)表达水平的胎龄校正的示例性程序。
图15描绘了非先兆子痫(-)、先兆子痫(+)、假阳性(O)和假阴性(X)样品的主成分分析图，显示了假阴性样品与非先兆子痫样品聚集在一起。
图16是示出先兆子痫的病理生理中各种标志物的示例性功能作用的图。
图17提供了用于建立适于识别先兆子痫的生物标志物模型的方法的流程图。
图18列出了用于本文公开的一些实施方案中的各种抗体或其他抗原结合剂。
图19提供了用于排除先兆子痫的“堆叠式”决策结构的流程图。
图20是通过颜色显示各种标志物揭示正交信息以排除先兆子痫的程度的图。
图21是示出用于排除先兆子痫的各种个体生物标志物的相对预测权重的图。
具体实施方式
使用该疾病的经典临床症状来检测先兆子痫是容易出错的，可能给患者带来重大的不良后果，并会由于误诊而给医疗系统增加负担。蛋白尿的测量容易出现误差(例如，假阴性和假阳性)，先兆子痫并发症可能在蛋白尿变得明显之前发生，先兆子痫的临床表现可能存在很大差异(从严重、进展迅速、早发到晚发)并且其症状(高血压、蛋白尿或两者兼有)也可以指示其他可以利用积极程度较低的治疗过程的其他疾病(慢性高血压、妊娠高血压、暂时性高血压和妊娠糖尿病)。因此，只有疑似先兆子痫的患者有过度治疗的巨大风险(例如，分娩或早期诱发，从而不必要地使婴儿处于早产并发症的风险和/或不必要地使母亲处于手术并发症的风险)，并且先兆子痫无声或进展迅速的患者可能无法积极地进行积极治疗(例如，使婴儿处于宫内生长受限或死亡的风险中，而母亲则有先兆子痫后遗症的风险，例如子痫病发作、肾脏或肝脏损害、肺水肿、胎盘早剥和昏迷)。
也就是说，高血压和蛋白尿仅反映了实际先兆子痫疾病过程的下游后果。传统的先兆子痫诊断会掩盖疾病，因为唯一可靠的治疗方法是分娩。为了改善先兆子痫的检测，已经进行了与先兆子痫相关的功能异常的血管生成过程的研究，以发现更好和/或更直接的先兆子痫指标。该研究的一种途径已导致使用患者血清中的sFltl/PlGF比作为鉴定先兆子痫的方法(参见例如Zeisler等,NEJM 274(2017):13-22或Verlohren等,Hypertension.63(2014):346-52)。但是，该方法的最大灵敏度仅为80％，特异度为78.3％。因此涉及大量假阴性和阳性，使其在诊断先兆子痫和避免过度治疗/治疗不足难题方面用途有限。
因此，需要用于改善怀孕患者的先兆子痫的检测或预测的方法、组合物、系统和试剂盒，特别是那些能够进行具有高阴性预测值的先兆子痫的检测或预测和/或允许医学专业人士排除在延长的时期内的先兆子痫的诊断。
本公开提供了一种或多种具有改善的特性的测试，用于评估受试者的先兆子痫的风险，其中该测试可以用于鉴定不应接受先兆子痫治疗的受试者(例如，在某些情况下，鉴定显示出一个或多个先兆子痫的体征、症状或危险因素但却不应针对先兆子痫进行治疗的受试者)。在一些实施方案中，该测试是多标志物血清或血浆蛋白测定。在一些实施方案中，该测试是多重血清/血浆蛋白测定。与先兆子痫相关的一种或多种症状可以是糖尿病(例如妊娠、I型或II型)、高于正常血糖水平、高血压(例如慢性或非慢性)、体重增加或突然增加、高于正常体重、肥胖、高于正常体重指数(BMI)、异常体重增加、血压异常、水潴留、遗传因素、蛋白尿异常、头痛、水肿、蛋白/肌酐比值异常、血小板计数异常、压力、未产妇、巴氏检查结果异常(巴氏涂片检查)、先兆子痫发作(例如PreE的个人病史)、先兆子痫家族史、先前怀孕时先兆子痫、肾病、血栓形成或它们的任何组合。
本公开提供了用于评估受试者中先兆子痫的风险的测试、系统和方法，例如排除患者已经或需要先兆子痫的治疗。在一些实施方案中，使用测试来辨别具有先兆子痫相关的一种或多种症状或危险因素的患者是否应治疗先兆子痫。与先兆子痫相关的一种或多种症状或危险因素可以是糖尿病(例如妊娠、I型或II型)、高于正常血糖水平、高血压(例如慢性或非慢性)、体重增加或突然增加、高于正常体重、肥胖、高于正常体重指数(BMI)、体重异常增加、血压异常、水潴留、遗传因素、蛋白尿异常、头痛、水肿、蛋白/肌酐比值异常、血小板计数异常、压力、未产妇、巴氏检查结果异常(巴氏涂片检查)、先兆子痫发作(例如PreE的个人病史)、先兆子痫家族史、先前怀孕时先兆子痫、肾病、血栓形成或它们的任何组合。在一些实施方案中以不同的方式陈述，本文公开的测试可用于鉴定有症状(和/或具有一种或多种先兆子痫的危险因素)但不具有可能需要早产的先兆子痫的怀孕的女性。在一些实施方案中，该测试可以用于无症状患者或具有很少或没有风险确定的(或可确定的)危险因素的患者。
定义
如说明书和权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数对象，除非上下文另外明确指出。
术语“高血压”是指异常高血压。可以以任何合适的方式来识别高血压，例如参考大于140mmHg的坐位收缩压(sSBP)或大于90mmHg的坐位舒张压(sDBP)。高血压可进一步分为1类或2类高血压，其中1类为140-149mmHg的sSBP或90-99mmHg的sDBP，而2类为大于160mmHg的sSBP或100mmHg的sDBP(例如，参见The Seventh Report of the JointNational Committee on Prevention,Detection,Evaluation,and Treatment of HighBlood Pressure.JAMA 2003；289:2560–71)。其他合适的标准也可用于识别高血压，例如坐位收缩压大于130和/或坐位舒张压大于90mmHg。高血压也可以根据2017AHA指南确定(请参见Whelton等,2017ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guidelinefor the Prevention,Detection,Evaluation,and Management of High Blood Pressurein Adults,Journal of the American College of Cardiology(2017),doi:10.1016/j.jacc.2017.11.006)。此类指南将“正常”血压确定为低于120/80mmHg，“升高”为收缩压在120-129mmHg之间和舒张压小于80mmHg，“阶段1”是收缩压在120-139mmHg之间或舒张压在80-89mmHg之间，“阶段2”为收缩压至少140mmHg或舒张压至少90mmHg，“高血压危象”为收缩压超过180和/或舒张压超过120。
如本文所用，术语“蛋白尿”定义为尿中存在异常蛋白。许多指示剂染料和试剂可用于半定量测量蛋白尿(例如溴酚蓝)。在一些实施方案中，尿中蛋白质的浓度可以通过半定量“试纸”(dipstick)分析来确定，并且可以分为阴性、痕量(10-20mg/dL)、1+(约30mg/dL)、2+(约100mg/dL)、3+(约300mg/dL)、或4+(约1,000mg/dL)，其中2+通常用作问题蛋白尿的阈值。在替代方案中，还可以每24小时收集一次尿液来测量尿液中蛋白质的浓度，其中大于或等于300mg的蛋白质指示蛋白尿。在替代方案中，可以在尿液样品中测量尿液中蛋白质的浓度，其中每分升30mg或更高的蛋白质指示蛋白尿。在另一种替代方案中，蛋白尿还可以表示为尿中的蛋白/肌酐比率(Pr/Cr)，其中Pr/Cr比率>0.3指示存在问题的蛋白尿。
如本文所用，术语“抗体或其片段”以最广义使用，并且具体包括完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少两种完整的抗体形成的多特异性抗体(例如双特异性抗体)和抗体片段。抗体片段为包含保留抗原结合活性的完整抗体的一部分。实例包括Fab、Fab'、F(ab)2、F(abc)2和Fv片段以及双抗体、线性抗体、scFv和由抗体片段形成的多特异性抗体。
如本文所用，术语“适体”是指能够与预期的靶物质形成复合物的寡核苷酸。这种复合物的形成是靶标特异性的，因为可以伴随靶标的其他材料不与该适体复合。人们已认识到复合物的形成和亲和力是程度的问题；然而，在这种情况下，“靶标特异性”是指适体以比其结合污染或“脱靶”材料更高的亲和力结合靶标。
如本文所用，术语“先兆子痫”(或“PreE”)是指一种妊娠特异性疾病，其涉及被认为源自异常的胎盘形成、滋养层发育异常、胎盘血管生成缺陷和母亲体内全身炎症反应增强的多个器官系统。先兆子痫如果不加以治疗，可能会发展为子痫、HELLP综合征、出血性或缺血性中风、肝损伤、急性肾损伤和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。因此，尽管先兆子痫经常表现出诸如高血压和蛋白尿的症状，但它与单纯的血管紧张性疾病和肾功能不全不同(如未经治疗会导致一系列不重叠的并发症所证明的)，并且因此反映血管紧张性疾病和肾功能不全的症状本身对先兆子痫的预测/诊断价值均不理想。关于先兆子痫的病理生理学的进一步信息可以在例如Phipps等,Clin J Am Soc Nephrol 11(2016):1102–1113中找到。在一些实施方案中，先兆子痫的传统诊断通过同时检测到如上定义的高血压和蛋白尿进行。在其他实施方案中(参见美国妇产科学院(American College of Obstetricians andGynecologists)；Task Force on Hypertension in Pregnancy.Obstet Gynecol.122(2013):1122-31，其明确地通过引用并入本文)，在检测到高血压(在先前血压正常的妇女中在妊娠20周后在两次间隔至少4小时的测试中具有收缩压大于或等于140mmHg或舒张压大于或等于90mmHg的血压，或者在几分钟的短期间隔中具有收缩压大于或等于160mmHg或舒张压大于或等于110mmHg的血压)和蛋白尿(可以测量或外推的每24小时尿收集的大于或等于300毫克，或者蛋白质肌酐比值大于或等于0.3，或者试纸读数为1+)的同时进行先兆子痫的传统诊断，或者在具有当(a)血小板计数少于每毫升100,000，(b)血清肌酐大于1.1mg/dL或双倍的患者基线，或(c)肝转氨酶的血液浓度是正常值的两倍或更高时的新发高血压而没有蛋白尿的同时进行先兆子痫的传统诊断。在某些情况下，先兆子痫是在没有诊断为蛋白尿的情况下进行的，例如，存在其他末期器官损伤的证据。
术语“受试者”可以包括人类或非人类动物。因此，本文描述的方法适用于人类和兽医疾病以及动物模型。优选的对象是“患者”，即正在接受疾病或状况治疗的活人。这包括没有明确疾病的正在接受病理学检查的人。
术语“FRET对”是指一对染料分子，其中一个染料分子(受体或猝灭染料)吸收的光的波长为另一个发出光的波长(供体染料)，并且两种染料为在空间上被允许能量转移的距离，所公开的实施方案通常在彼此约100埃之内，例如彼此在约50埃、20埃或10埃之内(例如，因为它们连接至相同的底物部分)。供体染料的激发通过FRET机理引起受体染料的激发，并且从供体染料观察到较低水平的荧光。FRET的效率取决于染料之间的距离、供体染料的量子产率、供体染料的荧光寿命以及供体发射光谱和受体吸收光谱的重叠。
术语“光敏剂”是指可光活化的化合物或可光活化的化合物的生物前体，其产生对生物分子具有光化学作用的反应性物质(例如氧)。
术语“氧敏染料”是指在与分子氧结合后改变其荧光强度或发射最大值的荧光染料(此类染料用于FOCI分析)，或在与分子氧结合后发光的化学发光染料(此类染料用于LOCI分析)。
如本文所用，术语“亲和体”是指小的、高度稳定的蛋白质，其以与抗体相似的特异性和亲和力结合至靶分子。
术语“先兆子痫的不必要治疗”可以指当从业者考虑本文所述测试或程序的结果(例如基于多种蛋白质生物标志物的量或浓度的测定的测试)时，从统计学上讲，先兆子痫的治疗是不合理的。这种不必要的治疗可包括基于先兆子痫的一种或多种症状或危险因素的早产诱导。
受试者
在一些实施方案中，本文提供的方法、组合物、系统和试剂盒用于在怀孕的任何阶段检测或预测怀孕的人类受试者的状况。在其他实施方案中，怀孕的人类受试者在妊娠的第20周后。在其他实施方案中，怀孕的人类受试者是怀孕的第一或第二、三个月。在一些实施方案中，怀孕的人类受试者是在怀孕第21周、第22周、第23周、第24周、第25周、第26周、第27周、第28周、第29周、第30周、第31周、第32周、第33周、第34周、第35周、第36周、第37周、第38周、第39周、第40周、第41周或第42周之后。
所述方法、组合物、系统和试剂盒适合于检测或预测怀孕受试者的状况，例如先兆子痫(PreE)或非先兆子痫(NonPreE)。在一些实施方案中，先兆子痫进一步分为先兆子痫非常早发(妊娠25周之前)、早发(妊娠34周之前)和迟发(妊娠34周之后)。通常，当怀孕的患者未出现高血压或肾脏症状时，该患者被视为非PreE(NonPreE)。此外，当怀孕的患者仅表现出高血压症状而没有蛋白尿的迹象时，通常仅怀疑该患者患有先兆子痫。但是，由于蛋白尿的测量容易出现误差(例如，假阴性和假阳性)，因此先兆子痫的并发症可能在蛋白尿变得明显之前就已经发生，因此先兆子痫的临床表现可能存在很大差异(从严重、进展迅速且发病早至迟发或较不严重)，并且症状(高血压、蛋白尿或两者兼有)可以指示其他不同的疾病，这些疾病可以利用不同的治疗过程。因此，仅怀疑先兆子痫的患者会有不必要的重大治疗风险(例如，分娩/诱发早产使婴儿处于早产并发症的风险或母亲处于手术并发症的风险)，而静默或快速进展的患者则有先兆子痫不能得到足够积极的治疗的风险(例如，使婴儿处于宫内生长受限或死亡的风险，而母亲则有患先兆子痫后遗症如先兆子痫、肾或肝损害、肺水肿、胎盘早剥和昏迷的风险)。
因此，受试者可以是没有已知危险因素或对诸如PreE的症状具有一种或多种危险因素的怀孕女性。在某些情况下，高血压和/或蛋白尿可表明受试者有先兆子痫的风险。在某些情况下，处于先兆子痫风险中的受试者的尿蛋白含量可以通过试纸法测定为2+(100mg/dL)或更高，每24小时尿液收集大于或等于300mg，尿液样品中每分升的蛋白为30mg或更高，或尿液中Pr/Cr比大于等于30mg/毫摩尔。在一些情况下，具有先兆子痫风险的受试者可以具有大于140mmHg的坐位收缩压(sSBP)或大于90mmHg的坐位舒张压(sDBP)或兼有两者。在一些情况下，sFlt1/PlGF比率可用于鉴定处于先兆子痫风险的受试者(参见例如Zeisler等,NEJM 274(2017):13-22或Verlohren等,Hypertension.63(2014):346-52)。在某些情况下，高血压和蛋白尿均可用于识别处于先兆子痫风险的受试者。在某些情况下，新发高血压并伴有选自(a)血小板计数少于每毫升100,000、(b)血清肌酐大于1.1mg/dL或患者的双倍基线值、或(c)肝转氨酶的血药浓度是正常值的两倍或更高中的一种或多种症状，可用于识别患有先兆子痫风险的受试者。
样品
在本公开中描述了用于检测怀孕受试者中的分子(例如，核酸、蛋白质等)以检测、诊断、监测、预测或评估怀孕状态或结果的方法。在某些情况下，分子是循环分子(例如未与细胞结合并在诸如血液、血浆或血清的体液中自由循环)。在某些情况下，分子在血液、内皮细胞或器官细胞的细胞质中表达。在某些情况下，分子在血液、内皮细胞或器官细胞的表面表达。
本文公开的方法，试剂盒和系统可用于对来自一个或多个受试者的一个或多个样品进行分类。样品可以是包含待测试对象的组织、细胞、核酸、基因、基因片段、表达产物、蛋白质、多肽、外泌体、基因表达产物或基因表达产物片段的任何材料。样品可以包括但不限于组织、细胞、血浆、血清或来自细胞或源自个体细胞的任何其他生物材料。样品可以是细胞或组织的异质或同质群体。样品可以是无细胞或细胞贫乏的流体(例如血浆或血清)。在某些情况下，样品来自单个患者。在某些情况下，该方法包括例如通过对蛋白质阵列等进行大规模平行的多重表达分析来一次分析多个样品。
样品优选是体液。体液可以是唾液、尿液、血液和/或羊水。样品可以是这些流体中的任何一种的一部分，例如血浆、血清或外泌体(可以在例如Li等,Theranostics.7(2017):789–804中找到示例性外泌体分离技术)。在优选的实施方案中，样品是血液样品、血浆样品或血清样品。
可以使用可以提供适用于本文所述分析方法的样品的任何方法获得样品。样品可以通过非侵入性方法获得，例如咽拭子、颊拭子、支气管灌洗、尿液收集、刮擦子宫颈、宫颈阴道样品分泌物收集物(例如，使用眼科海绵，如Weck-Cel海绵)、唾液收集或粪便收集。样品可以通过微创方法例如抽血获得。样品可以通过静脉穿刺获得。
如本文所用，“获得样品”包括直接或间接获得样品。在一些实施方案中，样品由随后从样品中获取生物标志物数据的同一方(例如测试实验室)从受试者获取。在一些实施方案中，样品是从另一实体接收的(例如，通过测试实验室)，所述另一实体是从受试者(例如，医师、护士、抽血者或医疗照顾者)收集样品的。在一些实施方案中，样品由医学专业人员在分离的实体(例如，测试实验室)的指导下从受试者获取，然后提供给所述实体(例如，测试实验室)。在一些实施方案中，样品由受试者或受试者的照料者在家中采集，并且随后提供给从样品中获取生物标志物数据的一方(例如，测试实验室)。商业上和文献中已经描述了多种适于自我或家庭收集生物样品的试剂盒。参见例如，US20170023446A1和US4777964A。
样品数据
本文公开的方法、试剂盒和系统可包括与一种或多种样品或其用途有关的数据。数据可以代表一种或多种生物标志物(例如本文所述的各种蛋白质)的量或浓度。换句话说，数据可以是蛋白质或多肽的表达水平数据。本文描述的生物标志物的表达水平数据可以通过蛋白质阵列、蛋白质组学、表达蛋白质组学、质谱法(例如液相色谱-质谱法(LC-MS)、多反应监测(MRM)、选择反应监测(SRM)、scheduled MRM、scheduled SRM)、2D PAGE、3DPAGE、电泳、蛋白质组芯片、蛋白质组微阵列、Edman降解、直接或间接ELISA、免疫吸附测定、免疫PCR(参见，例如Sano等,Science.258(1992):120-2)、邻近延伸分析(参见，例如，Thorsen等,Journal of Translational Medicine.11(2013):253，US20130288249A1，US9777315B2)、Luminex分析或均质分析(例如ALPHAscreen(如参见ApplicationNote.Nature Methods 5,(2008)，US5898005A，US5861319A))、时间分辨的荧光共振能量转移(TR-FRET，参见例如US20130203068A1和WO1998015830A2)、时间分辨荧光(TRF)、荧光氧通道免疫分析(FOCI)或发光氧通道免疫测定法(LOCITM；参见例如Ullman等,Proc NatlAcad Sci U S A.91(1994):5426–5430或Ullman等,Clin Chem.1996Sep；42(9):1518-26以获得示例性方法和试剂)。
在一些实施方案中，本文所述的组合物、方法和装置利用各种夹心、竞争或非竞争性测定形式的标记分子来确定本文所述生物标志物的表达水平。此类方法产生与一种或多种本文所述蛋白的存在或量有关的信号。合适的测定形式还包括色谱法、质谱法和蛋白质“印迹”法。另外，某些方法和装置，例如生物传感器、光学免疫测定、免疫吸附测定和酶免疫测定，可以用于确定分析物的存在或数量而无需标记分子。酶免疫测定法(EIA)的实例包括化学发光酶免疫测定法、电化学发光免疫测定法(ECLIA)和酶联免疫吸附测定法(ELISA)，Kuhle,Jens等,“Comparison of three analytical platforms for quantification ofthe neurofilament light chain in blood samples:ELISA,electrochemiluminescenceimmunoassay and Simoa.”Clinical Chemistry and Laboratory Medicine(CCLM)54.10(2016):1655-1661进一步描述了这些方法。用于进行这些免疫测定的机器人仪器是可商购的，包括但不限于Abbott
或
系统；Biolog
或CLC480系统；Beckman Coulter
ACCESS
或Unicel Dxl 600/800系统；bioMerieux
或mini-
系统；Chimera Biotec GmbH
测定法；Dade Behring
系统；DiaSorin LIAISON
或ETI-Max 300系统；Dynex
系统；Gold StandardDiagnostics
分析仪；Gyrolab xPlore/
系统；Hudson Robotics ELISA工作站；Ortho临床诊断
ECL或3600系统；Hamiltorn Robotics ELISA NIMBUS或STARlet系统；Luminex
系统；PerkinElmer ALPHA
或
Phadia实验室系统100E、250、1000、2500、或5000；Quanterix
系统；Quidel
POC系统；Radiometer AQT90 Flex系统；Roche诊断
2010,
4000/6000/8000分析仪，或
400 Plus；分析仪c111、c311、c501、c502家族；Seikisui诊断
IP自动化系统；Siemens Dimension
1500系统，DPC Immulite 1000/2000系统，或DCA
分析仪；Singulex单分子计数(SMCTM)测定；
CS急性护理诊断系统；Sysmex
ThermoFisher MGC 240 Benchtop分析仪；Tosoh Bioscience
-360或AIA-600II系统；UniCel Dxl 860i同步访问临床系统,UniCel DxC 680i同步访问临床系统,Access/Access2免疫测定系统,600通路免疫测定系统,600i同步通路临床系统,Dxl 800通路免疫测定系统,DxC 880i同步通路临床系统；以及Vital诊断
即时化学发光免疫分析仪。但是可以使用任何合适的免疫测定法，例如，酶联免疫测定法(ELISA)、放射免疫测定法(RIA)、竞争性结合测定法等。
其他示例性分析系统包括分析系统，例如包含一个或多个辐射源和/或一个或多个检测器的光学系统。这样的系统可以使用例如照明的光源和样品以及配置为检测由样品发射的光(例如，荧光光谱)、光密度(例如，穿过样品的光的一部分)的检测器，和/或样品衍射的光(例如衍射光学器件)。分析系统可以使用例如ELISA(酶联免疫吸附测定)。分析系统可以使用例如LOCI(发光氧通道免疫测定法)、FOCI(荧光氧通道免疫测定法)或ALPHAscreen。分析技术可以涉及在样品的分析/测定之前或期间孵育和/或稀释样品。
在一些实施方案中，本文所述的组合物、方法和装置利用荧光氧通道免疫测定法(FOCI)组合物和方法。FOCI一般性地在美国专利5807675、5,616,719、和7,635,571号中进行了描述，其全部内容通过引用明确地并入本文。在一些实施方案中，能够与分析物结合并包含光敏剂的第一分析物结合剂与包含荧光染料的第二分析物结合剂组合使用。在一些实施方案中，第一分析物结合剂的光敏剂以激发态产生单线态氧，从而使得第二分析物结合剂的荧光染料在与单线态氧反应时发出荧光。在一些实施方案中，可以检测发射的荧光，例如以确定分析物的存在和/或不存在和/或定量和/或分析样品中的分析物。在一些实施方案中，第一和第二分析物结合剂结合到分析物(例如蛋白质)的相同区域(例如表位)。例如，在一些实施方案中，第一和第二分析物结合剂包含相同类型的分析物结合部分或试剂(例如，相同的抗体)。在一些实施方案中，第一和第二分析物结合剂结合到分析物(例如蛋白质)的分开的区域(例如表位)。在一些实施方案中，第一和第二分析物结合剂结合到在空间上不重叠的分析物(例如蛋白质)的分开的区域。在一些实施方案中，第一分析物结合剂和第二分析物结合剂被配置为使得当两种分析物结合剂都结合至分析物时，由第一分析物结合剂的光敏剂产生的单线态氧非常接近于第二分析物结合剂的荧光染料。在一些实施方案中，第一和/或第二分析物结合剂是抗原结合剂(例如抗体)。在一些实施方案中，第一和/或第二分析物结合剂是亲和物。在一些实施方案中，第一和/或第二分析物结合剂是抗原结合剂是适体。在一些实施方案中，光敏剂和荧光染料均以珠的形式提供。
在某些情况下，阵列可以使用附着于不同颗粒或珠子的不同探针(例如抗体、scFvs、Fab片段)。在这样的阵列中，可以从编码系统确定哪个探针附着于那些颗粒或珠子的鉴定。探针可以是抗体或其抗原结合片段或衍生物。
可以将与样品有关的数据与一个或多个对照样品相关数据进行比较。在某些情况下，对照样品可以是同一患者在不同时间的样品。在一些情况下，一种或多种对照样品可以包括来自健康受试者、不健康受试者或其组合的一种或多种样品。一种或多种对照样品可以包括一种或多种来自健康受试者、患有先兆子痫以外的妊娠相关疾病的受试者、患有慢性疾病以及妊娠相关疾病的受试者或仅患有慢性疾病的受试者的一种或多种样品。
在某些情况下，用于各种样品的表达水平数据用于开发或训练本文提供的算法或分类器。在某些情况下，受试者是患者，例如怀孕的女性；在来自患者的样品中测量基因表达水平，并将分类器或算法(例如，受过训练的算法)应用于所得数据，以检测、预测、监测、排除或估计妊娠相关疾病的风险如先兆子痫。
在某些情况下，表达水平的分析最初提供了几种单独生物标志物各自表达水平的测量。就生物标志物的浓度而言，表达水平可以是绝对的，或者就样品中目标表达产物相对于另一生物标志物的相对浓度而言，表达水平是相对的。例如，蛋白质的相对表达水平可以表现为相对于样品中持家蛋白或结构蛋白的表达水平。相对表达水平也可以通过同时分析与同一阵列结合的差异标记样品来确定。表达水平也可以以例如与信号强度有关的任意单位表达。
分类器和分类器探针组
本文公开了使用包括一个或多个分类器的分类系统。在某些情况下，分类器是双向分类器。在某些情况下，双向分类器可以将怀孕患者的样本分为先兆子痫(PreE)和非先兆子痫(nonPreE)的两类之一。在某些情况下，可以使用分类器将受试者分类为不需要先兆子痫的治疗。在某些情况下，可以使用多向分类器(例如先兆子痫、非先兆子痫和不确定子痫)。
分类器和/或分类器探针组(例如抗体组)可用于从要治疗先兆子痫的患者中划入(rule-in)或排除(rule-out)样品。例如，分类器可用于将样品分类为来自健康受试者。备选地，可以使用分类器将样本分类为来自不健康受试者。替代地，或另外地，分类器可以用于划入或排除来自应当接受先兆子痫治疗的受试者的样品。
数据分析系统和方法
本文公开的方法、试剂盒和系统可包含算法或其用途。可以使用一种或多种算法来对来自一个或多个受试者的一个或多个样本进行分类。可以将一种或多种算法应用于来自一个或多个样本的数据。该数据可以包括生物标志物表达数据。
本文公开的方法可以包括将分类分配给来自一个或多个受试者的一个或多个样品。将分类分配给样品可以包括将算法应用于表达水平。在某些情况下，基因表达水平被输入到数据分析系统，该系统包括训练好的算法，用于将样品分类为以下疾病之一：先兆子痫、子痫、非先兆子痫、慢性高血压、妊娠高血压或HELLP(溶血、肝酶升高)和低血小板计数-参见，例如，Weinstein等,Am J Obstet Gynecol.142(1982):159-67)综合征。在一些实施例中，算法可以作为其执行的一部分，计算样本的指数，并将样本的指数与阈值进行比较；预定关系可以指示样本属于特定分类的可能性。
该算法可以提供其输出的记录，包括样本的分类和/或置信度。在一些情况下，算法的输出可以是受试者患有包括先兆子痫、子痫、慢性高血压、妊娠高血压或HELLP综合征的疾病的可能性。
数据分析系统可以是已训练的算法。该算法可以包括线性分类器。在一些情况下，线性分类器包括线性判别分析、费舍尔线性判别、朴素贝叶斯分类器、逻辑回归、感知机、支持向量机或其组合中的一种或多种。线性分类器可以是支持向量机(SVM)算法。该算法可以包括双向分类器。双向分类器可以包括一个或多个决策树、随机森林、贝叶斯网络、支持向量机、神经网络或逻辑回归算法。
该算法可以包括一个或多个线性判别分析(LDA)、基本感知器、弹性网络、逻辑回归、(内核)支持向量机(SVM)、对角线性判别分析(DLDA)、Golub分类器、基于Parzen、(内核)费舍尔判别分类器、k最近邻、迭代缓解、分类树、最大似然分类器、随机森林、最近质心、微阵列(PAM)预测分析、k中值聚类、模糊C均值聚类、高斯混合模型、已分级响应(GR)、梯度提升方法(GBM)、弹性网络逻辑回归、逻辑回归或其组合。该算法可以包括对角线性判别分析(DLDA)算法。该算法可以包括最近质心算法。该算法可以包括随机森林算法。在一些实施方案中，为了区分先兆子痫和非先兆子痫，逻辑回归、随机森林和梯度增强方法(GBM)的性能优于线性判别分析(LDA)、神经网络和支持向量机(SVM)。
生物标志物/基因表达产物
术语“生物标记”是指某些生物学状态或疾病的可测量的指示。在一些情况下，生物标志物可以是在受试者中发现的物质，该物质的量或某种其他指示物。例如，生物标志物可以是样品中蛋白质和/或其他基因表达产物的量。在一些实施方案中，生物标志物是全长未修饰的蛋白质。在其他实施方案中，生物标志物是剪接的、翻译后切割的或翻译后化学修饰的(例如，甲基化、磷酸化、糖基化、甲酰化等)蛋白质。
本文所述的方法，组合物和系统还涉及生物标志物组和/或基因表达产物用于鉴定、诊断、分类、治疗或以其他方式表征怀孕患者的各种疾病(包括非PreE、PreE、慢性高血压、妊娠高血压或HELLP综合征)的用途。提供了用于分类生物样品的生物标志物和/或基因表达产物的组，以及获得这种生物标志物的组的方法。通常，从一个或多个参考样品中确定一组中基因表达生物标志物水平的模式(也称为识别标识)，然后将其用于评估测试样品中同一组生物标志物的标志，例如通过测试样品识别标识和参考样品识别标识之间的相似性度量。
在一些实施方案中，本文所述的方法、组合物和系统可包括检测属于特定功能类别生物标志物的一种或多种生物标志物，其与先兆子痫的一种或多种病理生理学特征有关(参见图16，其显示了各种病理生理特征或先兆子痫)。而图16示出了被认为与先兆子痫相关的各种病理生理特征和相关的生物标志物，用于描述病理生理学和标志物之间的关系的许多其他方法也是可能的。例如，可以将KIM-1、CD274和核心蛋白聚糖视为与肾脏损害相关的蛋白质。类似地，sFlt1、内皮糖蛋白、冠毛素2和核心蛋白聚糖可被认为是血管生成相关蛋白。本领域技术人员将认识到，可以类似地使用各种其他分类方案。
不希望受到理论的束缚，先兆子痫被认为起源于滋养细胞异常侵袭，导致螺旋动脉重构不完全和胎盘灌注不足，胎盘灌注不足引发多个身体系统功能异常，从而导致先兆子痫的体征和症状。由于胎盘灌注不足，这种功能失调的系统可包括血管生成和内皮功能，例如由促血管生成因子和抗血管生成因子的失衡引起所证实的，其中许多因子是响应于先兆子痫异常生理反应而由胎盘释放的，并且破坏了母亲体内的血管稳态。SFLT1(可溶性FMS样酪氨酸激酶1，一种酪氨酸蛋白激酶，可充当VEGFA、VEGFB和PlGF的细胞表面受体，并在足月时减少，并在胚胎脉管系统的发育中起重要作用)、PlGF(胎盘生长因子，一种在妊娠第30周时达到峰值的促血管生成蛋白，可刺激内皮细胞的生长、增殖和迁移)、DCN(核心聚糖蛋白是细胞外基质的功能成分，通过与ECM分子结合，在组织修复以及细胞粘附和迁移的调节中发挥作用)、ENG(内皮糖蛋白(sENG)，呈可溶性形式，是一种强大的抗血管生成分子，可通过抑制TGF-β1结合发挥作用)和FGF21(成纤维细胞生长因子21，已被证明在胎盘合体滋养细胞中表达，既是脂肪因子又是葡萄糖转运的调节剂)被认为是先兆子痫中血管生成功能障碍的标志。另一个此类功能失调的系统是氧信号传导，这是由于胎盘灌注不足而导致的氧化应激因子上调。KTM-1(肾损伤分子-1)被认为是先兆子痫中氧信号转导功能障碍的标志物，因为已知其表达会随着近端肾小管细胞局部缺氧/缺血而增加。另一个这种功能失调的系统是免疫应答改变，这可能是由于胎盘组织灌注不足引起的炎症所致。CLEC4A(C型凝集素域家族成员A，维持幼稚Th细胞进入Th1和Th2效应细胞的极化平衡)、TFF2(三叶因子2，在炎症过程中在粘膜表面上调)和CD274/PD-L1(分化群274或程序死亡配体1)被认为是先兆子痫功能障碍的免疫反应的标志。认为这些系统相互作用并相互放大，导致先兆子痫引起的广泛的母亲血管功能障碍和器官损害。
本文的方法从下表(表A)所列举的一种或多种生物标志物可以包括识别或排除病症(例如，先兆子痫)。
表A：识别或排除先兆子痫的高优先级生物标志物
本文的方法从下表(表B)所列举的一种或多种生物标志物可以包括识别或排除病症(例如，先兆子痫)。
表B：识别或排除先兆子痫的高优先级生物标志物
| 生物标志物 | |
| 5 | FGF21 |
| 6 | ENDOGLIN |
| 7 | DECORIN |
| 8 | CD274 |
| 9 | HGF |
| 10 | TFF2 |
| 11 | PAPP.A2 |
本文提供的方法可以包括从(例如基于分析从)选自表A和表B的一种或多种生物标志物鉴定或排除病症(例如先兆子痫)。在一些情况下，本文提供的方法可以包括从选自表A和表B的两种或更多种生物标志物鉴定或排除病症(例如先兆子痫)。在一些情况下，本文提供的方法可以包括从选自表A和表B的三种或更多种生物标志物鉴定或排除病症(例如先兆子痫)。在一些情况下，本文提供的方法可以包括从选自表A和表B的一种生物标志物鉴定或排除病症(例如先兆子痫)。在一些情况下，本文提供的方法可以包括从选自表A和表B的两种生物标志物鉴定或排除病症(例如先兆子痫)。在一些情况下，本文提供的方法可以包括从选自表A和表B的三种生物标志物鉴定或排除病症(例如先兆子痫)。在一些情况下，本文提供的方法可以包括从选自表A和表B的四种生物标志物鉴定或排除病症(例如先兆子痫)。在一些情况下，本文提供的方法可以包括从选自表A和表B的五种生物标志物鉴定或排除病症(例如先兆子痫)。在一些情况下，本文提供的方法可以包括从选自表A和表B的所有生物标志物鉴定或排除病症(例如先兆子痫)。在一些情况下，本文提供的方法可以包括从选自表A和表B的不超过3种生物标志物鉴定或排除病症(例如先兆子痫)。在一些情况下，本文提供的方法可以包括从选自表A和表B的不超过4种生物标志物鉴定或排除病症(例如先兆子痫)。在一些情况下，本文提供的方法可以包括从选自表A和表B的不超过5种生物标志物鉴定或排除病症(例如先兆子痫)。在一些情况下，本文提供的方法可以包括从选自表A和表B的不超过6种生物标志物鉴定或排除病症(例如先兆子痫)。在一些情况下，本文提供的方法可以包括从选自表A和表B的不超过7种生物标志物鉴定或排除病症(例如先兆子痫)。在一些情况下，本文提供的方法可以包括从选自表A和表B的不超过8种生物标志物鉴定或排除病症(例如先兆子痫)。在一些情况下，本文提供的方法可以包括从选自表A和表B的不超过9种生物标志物鉴定或排除病症(例如先兆子痫)。在一些情况下，本文提供的方法可以包括从选自表A和表B的不超过10种生物标志物鉴定或排除病症(例如先兆子痫)。在一些情况下，本文提供的方法可以包括从选自表A和表B的不超过11种生物标志物鉴定或排除病症(例如先兆子痫)。
本文提供的方法可以包括从选自表A的一种或多种生物标志物和选自表B的一种或多种生物标志物鉴定或排除疾病(例如先兆子痫)。在一些情况下，本文提供的方法可以包括从选自表A的2种生物标志物和选自表B的一种或多种生物标志物鉴定或排除疾病(例如先兆子痫)。在一些情况下，本文提供的方法可以包括从选自表A的3种生物标志物和选自表B的一种或多种生物标志物鉴定或排除疾病(例如先兆子痫)。在一些情况下，本文提供的方法可以包括从选自表A的4种生物标志物和选自表B的一种或多种生物标志物鉴定或排除疾病(例如先兆子痫)。在一些情况下，本文提供的方法可以包括从选自表A的3种生物标志物和选自表B的一种或多种生物标志物鉴定或排除疾病(例如先兆子痫)。在一些情况下，本文提供的方法可以包括从选自表A的3种生物标志物和选自表B的两种或多种生物标志物鉴定或排除疾病(例如先兆子痫)。在一些情况下，本文提供的方法可以包括从选自表A的3种生物标志物和选自表B的三种或多种生物标志物鉴定或排除疾病(例如先兆子痫)。在一些情况下，本文提供的方法可以包括从选自表A的3种生物标志物和选自表B的四种或多种生物标志物鉴定或排除疾病(例如先兆子痫)。在一些情况下，本文提供的方法可以包括从选自表A的3种生物标志物和选自表B的五种或多种生物标志物鉴定或排除疾病(例如先兆子痫)。在一些情况下，本文提供的方法可以包括从选自表A的3种生物标志物和选自表B的六种或多种生物标志物鉴定或排除疾病(例如先兆子痫)。在一些情况下，本文提供的方法可以包括从选自表A的3种生物标志物和选自表B的一种生物标志物鉴定或排除疾病(例如先兆子痫)。在一些情况下，本文提供的方法可以包括从选自表A的3种生物标志物和选自表B的两种生物标志物鉴定或排除疾病(例如先兆子痫)。在一些情况下，本文提供的方法可以包括从选自表A的3种生物标志物和选自表B的三种生物标志物鉴定或排除疾病(例如先兆子痫)。在一些情况下，本文提供的方法可以包括从选自表A的3种生物标志物和选自表B的四种生物标志物鉴定或排除疾病(例如先兆子痫)。在一些情况下，本文提供的方法可以包括从选自表A的3种生物标志物和选自表B的五种生物标志物鉴定或排除疾病(例如先兆子痫)。在一些情况下，本文提供的方法可以包括从选自表A的3种生物标志物和选自表B的六种生物标志物鉴定或排除疾病(例如先兆子痫)。在一些情况下，本文提供的方法可以包括从选自表A的3种生物标志物和选自表B的七种生物标志物鉴定或排除疾病(例如先兆子痫)。本文提供的方法可以包括从选自表A的不超过一种生物标志物和选自表B的不超过2种生物标志物鉴定或排除疾病(例如先兆子痫)。本文提供的方法可以包括从选自表A的不超过两种生物标志物和选自表B的不超过2种生物标志物鉴定或排除疾病(例如先兆子痫)。本文提供的方法可以包括从选自表A的不超过三种生物标志物和选自表B的不超过2种生物标志物鉴定或排除疾病(例如先兆子痫)。本文提供的方法可以包括从选自表A的不超过一种生物标志物和选自表B的不超过2种生物标志物鉴定或排除疾病(例如先兆子痫)。本文提供的方法可以包括从选自表A的不超过一种生物标志物和选自表B的不超过3种生物标志物鉴定或排除疾病(例如先兆子痫)。本文提供的方法可以包括从选自表A的不超过两种生物标志物和选自表B的不超过3种生物标志物鉴定或排除疾病(例如先兆子痫)。本文提供的方法可以包括从选自表A的不超过三种生物标志物和选自表B的不超过3种生物标志物鉴定或排除疾病(例如先兆子痫)。本文提供的方法可以包括从选自表A的不超过一种生物标志物和选自表B的不超过3种生物标志物鉴定或排除疾病(例如先兆子痫)。本文提供的方法可以包括从选自表A的不超过一种生物标志物和选自表B的不超过4种生物标志物鉴定或排除疾病(例如先兆子痫)。本文提供的方法可以包括从选自表A的不超过两种生物标志物和选自表B的不超过4种生物标志物鉴定或排除疾病(例如先兆子痫)。本文提供的方法可以包括从选自表A的不超过三种生物标志物和选自表B的不超过4种生物标志物鉴定或排除疾病(例如先兆子痫)。本文提供的方法可以包括从选自表A的不超过一种生物标志物和选自表B的不超过4种生物标志物鉴定或排除疾病(例如先兆子痫)。
在一些实施方案中，本文提供的方法可包括从一组包括sFLT-1、PlGF、FGF21、CLEC4a、内皮糖蛋白、CD274和核心蛋白聚糖的标志物鉴定或排除病症(例如先兆子痫)。
本文提供的方法可以包括从(例如基于分析从)以下组合鉴定或排除疾病(例如先兆子痫)：sFlt.1、PlGF、KIM1和CLEC4A；sFlt.1、PlGF、KIM1、CLEC4A和FGF21；sFlt.1、PlGF、KIM1、CLEC4A和CD274；sFlt.1、PlGF、KIM1、CLEC4A和内皮糖蛋白；sFlt.1、PlGF、KIM1、CLEC4A和核心蛋白聚糖；sFlt.1、PlGF、KIM1、CLEC4A、FGF21和内皮糖蛋白；sFlt.1、PlGF、KIM1、CLEC4A、FGF21和CD274；sFlt.1、PlGF、KIM1、CLEC4A、内皮糖蛋白和CD274；sFlt.1、PlGF、KIM1、CLEC4A、内皮糖蛋白和核心蛋白聚糖；sFlt.1、PlGF、KIM1、CLEC4A、FGF21、内皮糖蛋白和CD274；sFlt.1、PlGF、KIM1、CLEC4A、FGF21、内皮糖蛋白、CD274和核心蛋白聚糖；PlGF、KIM1、CLEC4A和内皮糖蛋白；PlGF、KIM1、CLEC4A、内皮糖蛋白和核心蛋白聚糖；sFlt.1、PlGF、KIM1、TFF2、FGF21和核心蛋白聚糖；sFlt.1、PlGF、KIM1、CLEC4A、CD2741和内皮糖蛋白；或HGF、SYND1、CLEC4A、sFlt.1、PlGF、KIM1、CLEC4A和FGF21。
本文提供的方法可以包括从(例如基于分析从)以下四种生物标志物的组并任选地与PlGF组合来鉴定或排除疾病(例如先兆子痫)：SFLT1、KIM1、CLEC4A、FGF21；SFLT1、KIM1、CLEC4A、内皮糖蛋白；SFLT1、KIM1、CLEC4A、核心蛋白聚糖；SFLT1、KIM1、CLEC4A、CD274；SFLT1、KIM1、CLEC4A、HGF；SFLT1、KIM1、CLEC4A、TFF2；SFLT1、KIM1、CLEC4A、PAPP.A2；SFLT1、KIM1、FGF21、内皮糖蛋白；SFLT1、KIM1、FGF21、核心蛋白聚糖；SFLT1、KIM1、FGF21、CD274；SFLT1、KIM1、FGF21、HGF；SFLT1、KIM1、FGF21、TFF2；SFLT1、KIM1、FGF21、PAPP.A2；SFLT1、KIM1、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖；SFLT1、KIM1、内皮糖蛋白、CD274；SFLT1、KIM1、内皮糖蛋白、HGF；SFLT1、KIM1、内皮糖蛋白、TFF2；SFLT1、KIM1、内皮糖蛋白、PAPP.A2；SFLT1、KIM1、核心蛋白聚糖、CD274；SFLT1、KIM1、核心蛋白聚糖、HGF；SFLT1、KIM1、核心蛋白聚糖、TFF2；SFLT1、KIM1、核心蛋白聚糖、PAPP.A2；SFLT1、KIM1、CD274、HGF；SFLT1、KIM1、CD274、TFF2；SFLT1、KIM1、CD274、PAPP.A2；SFLT1、KIM1、HGF、TFF2；SFLT1、KIM1、HGF、PAPP.A2；SFLT1、KIM1、TFF2、PAPP.A2；SFLT1、CLEC4A、FGF21、内皮糖蛋白；SFLT1、CLEC4A、FGF21、核心蛋白聚糖；SFLT1、CLEC4A、FGF21、CD274；SFLT1、CLEC4A、FGF21、HGF；SFLT1、CLEC4A、FGF21、TFF2；SFLT1、CLEC4A、FGF21、PAPP.A2；SFLT1、CLEC4A、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖；SFLT1、CLEC4A、内皮糖蛋白、CD274；SFLT1、CLEC4A、内皮糖蛋白、HGF；SFLT1、CLEC4A、内皮糖蛋白、TFF2；SFLT1、CLEC4A、内皮糖蛋白、PAPP.A2；SFLT1、CLEC4A、核心蛋白聚糖、CD274；SFLT1、CLEC4A、核心蛋白聚糖、HGF；SFLT1、CLEC4A、核心蛋白聚糖、TFF2；SFLT1、CLEC4A、核心蛋白聚糖、PAPP.A2；SFLT1、CLEC4A、CD274、HGF；SFLT1、CLEC4A、CD274、TFF2；SFLT1、CLEC4A、CD274、PAPP.A2；SFLT1、CLEC4A、HGF、TFF2；SFLT1、CLEC4A、HGF、PAPP.A2；SFLT1、CLEC4A、TFF2、PAPP.A2；SFLT1、FGF21、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖；SFLT1、FGF21、内皮糖蛋白、CD274；SFLT1、FGF21、内皮糖蛋白、HGF；SFLT1、FGF21、内皮糖蛋白、TFF2；SFLT1、FGF21、内皮糖蛋白、PAPP.A2；SFLT1、FGF21、核心蛋白聚糖、CD274；SFLT1、FGF21、核心蛋白聚糖、HGF；SFLT1、FGF21、核心蛋白聚糖、TFF2；SFLT1、FGF21、核心蛋白聚糖、PAPP.A2；SFLT1、FGF21、CD274、HGF；SFLT1、FGF21、CD274、TFF2；SFLT1、FGF21、CD274、PAPP.A2；SFLT1、FGF21、HGF、TFF2；SFLT1、FGF21、HGF、PAPP.A2；SFLT1、FGF21、TFF2、PAPP.A2；SFLT1、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、CD274；SFLT1、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、HGF；SFLT1、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、TFF2；SFLT1、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、PAPP.A2；SFLT1、内皮糖蛋白、CD274、HGF；SFLT1、内皮糖蛋白、CD274、TFF2；SFLT1、内皮糖蛋白、CD274、PAPP.A2；SFLT1、内皮糖蛋白、HGF、TFF2；SFLT1、内皮糖蛋白、HGF、PAPP.A2；SFLT1、内皮糖蛋白、TFF2、PAPP.A2；SFLT1、核心蛋白聚糖、CD274、HGF；SFLT1、核心蛋白聚糖、CD274、TFF2；SFLT1、核心蛋白聚糖、CD274、PAPP.A2；SFLT1、核心蛋白聚糖、HGF、TFF2；SFLT1、核心蛋白聚糖、HGF、PAPP.A2；SFLT1、核心蛋白聚糖、TFF2、PAPP.A2；SFLT1、CD274、HGF、TFF2；SFLT1、CD274、HGF、PAPP.A2；SFLT1、CD274、TFF2、PAPP.A2；SFLT1、HGF、TFF2、PAPP.A2；KIM1、CLEC4A、FGF21、内皮糖蛋白；KIM1、CLEC4A、FGF21、核心蛋白聚糖；KIM1、CLEC4A、FGF21、CD274；KIM1、CLEC4A、FGF21、HGF；KIM1、CLEC4A、FGF21、TFF2；KIM1、CLEC4A、FGF21、PAPP.A2；KIM1、CLEC4A、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖；KIM1、CLEC4A、内皮糖蛋白、CD274；KIM1、CLEC4A、内皮糖蛋白、HGF；KIM1、CLEC4A、内皮糖蛋白、TFF2；KIM1、CLEC4A、内皮糖蛋白、PAPP.A2；KIM1、CLEC4A、核心蛋白聚糖、CD274；KIM1、CLEC4A、核心蛋白聚糖、HGF；KIM1、CLEC4A、核心蛋白聚糖、TFF2；KIM1、CLEC4A、核心蛋白聚糖、PAPP.A2；KIM1、CLEC4A、CD274、HGF；KIM1、CLEC4A、CD274、TFF2；KIM1、CLEC4A、CD274、PAPP.A2；KIM1、CLEC4A、HGF、TFF2；KIM1、CLEC4A、HGF、PAPP.A2；KIM1、CLEC4A、TFF2、PAPP.A2；KIM1、FGF21、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖；KIM1、FGF21、内皮糖蛋白、CD274；KIM1、FGF21、内皮糖蛋白、HGF；KIM1、FGF21、内皮糖蛋白、TFF2；KIM1、FGF21、内皮糖蛋白、PAPP.A2；KIM1、FGF21、核心蛋白聚糖、CD274；KIM1、FGF21、核心蛋白聚糖、HGF；KIM1、FGF21、核心蛋白聚糖、TFF2；KIM1、FGF21、核心蛋白聚糖、PAPP.A2；KIM1、FGF21、CD274、HGF；KIM1、FGF21、CD274、TFF2；KIM1、FGF21、CD274、PAPP.A2；KIM1、FGF21、HGF、TFF2；KIM1、FGF21、HGF、PAPP.A2；KIM1、FGF21、TFF2、PAPP.A2；KIM1、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、CD274；KIM1、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、HGF；KIM1、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、TFF2；KIM1、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、PAPP.A2；KIM1、内皮糖蛋白、CD274、HGF；KIM1、内皮糖蛋白、CD274、TFF2；KIM1、内皮糖蛋白、CD274、PAPP.A2；KIM1、内皮糖蛋白、HGF、TFF2；KIM1、内皮糖蛋白、HGF、PAPP.A2；KIM1、内皮糖蛋白、TFF2、PAPP.A2；KIM1、核心蛋白聚糖、CD274、HGF；KIM1、核心蛋白聚糖、CD274、TFF2；KIM1、核心蛋白聚糖、CD274、PAPP.A2；KIM1、核心蛋白聚糖、HGF、TFF2；KIM1、核心蛋白聚糖、HGF、PAPP.A2；KIM1、核心蛋白聚糖、TFF2、PAPP.A2；KIM1、CD274、HGF、TFF2；KIM1、CD274、HGF、PAPP.A2；KIM1、CD274、TFF2、PAPP.A2；KIM1、HGF、TFF2、PAPP.A2；CLEC4A、FGF21、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖；CLEC4A、FGF21、内皮糖蛋白、CD274；CLEC4A、FGF21、内皮糖蛋白、HGF；CLEC4A、FGF21、内皮糖蛋白、TFF2；CLEC4A、FGF21、内皮糖蛋白、PAPP.A2；CLEC4A、FGF21、核心蛋白聚糖、CD274；CLEC4A、FGF21、核心蛋白聚糖、HGF；CLEC4A、FGF21、核心蛋白聚糖、TFF2；CLEC4A、FGF21、核心蛋白聚糖、PAPP.A2；CLEC4A、FGF21、CD274、HGF；CLEC4A、FGF21、CD274、TFF2；CLEC4A、FGF21、CD274、PAPP.A2；CLEC4A、FGF21、HGF、TFF2；CLEC4A、FGF21、HGF、PAPP.A2；CLEC4A、FGF21、TFF2、PAPP.A2；CLEC4A、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、CD274；CLEC4A、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、HGF；CLEC4A、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、TFF2；CLEC4A、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、PAPP.A2；CLEC4A、内皮糖蛋白、CD274、HGF；CLEC4A、内皮糖蛋白、CD274、TFF2；CLEC4A、内皮糖蛋白、CD274、PAPP.A2；CLEC4A、内皮糖蛋白、HGF、TFF2；CLEC4A、内皮糖蛋白、HGF、PAPP.A2；CLEC4A、内皮糖蛋白、TFF2、PAPP.A2；CLEC4A、核心蛋白聚糖、CD274、HGF；CLEC4A、核心蛋白聚糖、CD274、TFF2；CLEC4A、核心蛋白聚糖、CD274、PAPP.A2；CLEC4A、核心蛋白聚糖、HGF、TFF2；CLEC4A、核心蛋白聚糖、HGF、PAPP.A2；CLEC4A、核心蛋白聚糖、TFF2、PAPP.A2；CLEC4A、CD274、HGF、TFF2；CLEC4A、CD274、HGF、PAPP.A2；CLEC4A、CD274、TFF2、PAPP.A2；CLEC4A、HGF、TFF2、PAPP.A2；FGF21、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、CD274；FGF21、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、HGF；FGF21、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、TFF2；FGF21、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、PAPP.A2；FGF21、内皮糖蛋白、CD274、HGF；FGF21、内皮糖蛋白、CD274、TFF2；FGF21、内皮糖蛋白、CD274、PAPP.A2；FGF21、内皮糖蛋白、HGF、TFF2；FGF21、内皮糖蛋白、HGF、PAPP.A2；FGF21、内皮糖蛋白、TFF2、PAPP.A2；FGF21、核心蛋白聚糖、CD274、HGF；FGF21、核心蛋白聚糖、CD274、TFF2；FGF21、核心蛋白聚糖、CD274、PAPP.A2；FGF21、核心蛋白聚糖、HGF、TFF2；FGF21、核心蛋白聚糖、HGF、PAPP.A2；FGF21、核心蛋白聚糖、TFF2、PAPP.A2；FGF21、CD274、HGF、TFF2；FGF21、CD274、HGF、PAPP.A2；FGF21、CD274、TFF2、PAPP.A2；FGF21、HGF、TFF2、PAPP.A2；内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、CD274、HGF；内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、CD274、TFF2；内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、CD274、PAPP.A2；内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、HGF、TFF2；内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、HGF、PAPP.A2；内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、TFF2、PAPP.A2；内皮糖蛋白、CD274、HGF、TFF2；内皮糖蛋白、CD274、HGF、PAPP.A2；内皮糖蛋白、CD274、TFF2、PAPP.A2；内皮糖蛋白、HGF、TFF2、PAPP.A2；核心蛋白聚糖、CD274、HGF、TFF2；核心蛋白聚糖、CD274、HGF、PAPP.A2；核心蛋白聚糖、CD274、TFF2、PAPP.A2；或核心蛋白聚糖、HGF、TFF2、PAPP.A2；CD274、HGF、TFF2、PAPP.A2。
本文提供的方法可以包括从(例如基于分析从)以下三种生物标志物的组并任选地与PlGF组合来鉴定或排除疾病(例如先兆子痫)：SFLT1、KIM1、CLEC4A；SFLT1、KIM1、FGF21；SFLT1、KIM1、内皮糖蛋白；SFLT1、KIM1、核心蛋白聚糖；SFLT1、KIM1、CD274；SFLT1、KIM1、HGF；SFLT1、KIM1、TFF2；SFLT1、KIM1、PAPP.A2；SFLT1、CLEC4A、FGF21；SFLT1、CLEC4A、内皮糖蛋白；SFLT1、CLEC4A、核心蛋白聚糖；SFLT1、CLEC4A、CD274；SFLT1、CLEC4A、HGF；SFLT1、CLEC4A、TFF2；SFLT1、CLEC4A、PAPP.A2；SFLT1、FGF21、内皮糖蛋白；SFLT1、FGF21、核心蛋白聚糖；SFLT1、FGF21、CD274；SFLT1、FGF21、HGF；SFLT1、FGF21、TFF2；SFLT1、FGF21、PAPP.A2；SFLT1、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖；SFLT1、内皮糖蛋白、CD274；SFLT1、内皮糖蛋白、HGF；SFLT1、内皮糖蛋白、TFF2；SFLT1、内皮糖蛋白、PAPP.A2；SFLT1、核心蛋白聚糖、CD274；SFLT1、核心蛋白聚糖、HGF；SFLT1、核心蛋白聚糖、TFF2；SFLT1、核心蛋白聚糖、PAPP.A2；SFLT1、CD274、HGF；SFLT1、CD274、TFF2；SFLT1、CD274、PAPP.A2；SFLT1、HGF、TFF2；SFLT1、HGF、PAPP.A2；SFLT1、TFF2、PAPP.A2；KIM1、CLEC4A、FGF21；KIM1、CLEC4A、内皮糖蛋白；KIM1、CLEC4A、核心蛋白聚糖；KIM1、CLEC4A、CD274；KIM1、CLEC4A、HGF；KIM1、CLEC4A、TFF2；KIM1、CLEC4A、PAPP.A2；KIM1、FGF21、内皮糖蛋白；KIM1、FGF21、核心蛋白聚糖；KIM1、FGF21、CD274；KIM1、FGF21、HGF；KIM1、FGF21、TFF2；KIM1、FGF21、PAPP.A2；KIM1、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖；KIM1、内皮糖蛋白、CD274；KIM1、内皮糖蛋白、HGF；KIM1、内皮糖蛋白、TFF2；KIM1、内皮糖蛋白、PAPP.A2；KIM1、核心蛋白聚糖、CD274；KIM1、核心蛋白聚糖、HGF；KIM1、核心蛋白聚糖、TFF2；KIM1、核心蛋白聚糖、PAPP.A2；KIM1、CD274、HGF；KIM1、CD274、TFF2；KIM1、CD274、PAPP.A2；KIM1、HGF、TFF2；KIM1、HGF、PAPP.A2；KIM1、TFF2、PAPP.A2；CLEC4A、FGF21、内皮糖蛋白；CLEC4A、FGF21、核心蛋白聚糖；CLEC4A、FGF21、CD274；CLEC4A、FGF21、HGF；CLEC4A、FGF21、TFF2；CLEC4A、FGF21、PAPP.A2；CLEC4A、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖；CLEC4A、内皮糖蛋白、CD274；CLEC4A、内皮糖蛋白、HGF；CLEC4A、内皮糖蛋白、TFF2；CLEC4A、内皮糖蛋白、PAPP.A2；CLEC4A、核心蛋白聚糖、CD274；CLEC4A、核心蛋白聚糖、HGF；CLEC4A、核心蛋白聚糖、TFF2；CLEC4A、核心蛋白聚糖、PAPP.A2；CLEC4A、CD274、HGF；CLEC4A、CD274、TFF2；CLEC4A、CD274、PAPP.A2；CLEC4A、HGF、TFF2；CLEC4A、HGF、PAPP.A2；CLEC4A、TFF2、PAPP.A2；FGF21、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖；FGF21、内皮糖蛋白、CD274；FGF21、内皮糖蛋白、HGF；FGF21、内皮糖蛋白、TFF2；FGF21、内皮糖蛋白、PAPP.A2；FGF21、核心蛋白聚糖、CD274；FGF21、核心蛋白聚糖、HGF；FGF21、核心蛋白聚糖、TFF2；FGF21、核心蛋白聚糖、PAPP.A2；FGF21、CD274、HGF；FGF21、CD274、TFF2；FGF21、CD274、PAPP.A2；FGF21、HGF、TFF2；FGF21、HGF、PAPP.A2；FGF21、TFF2、PAPP.A2；内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、CD274；内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、HGF；内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、TFF2；内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、PAPP.A2；内皮糖蛋白、CD274、HGF；内皮糖蛋白、CD274、TFF2；内皮糖蛋白、CD274、PAPP.A2；内皮糖蛋白、HGF、TFF2；内皮糖蛋白、HGF、PAPP.A2；内皮糖蛋白、TFF2、PAPP.A2；核心蛋白聚糖、CD274、HGF；核心蛋白聚糖、CD274、TFF2；核心蛋白聚糖、CD274、PAPP.A2；核心蛋白聚糖、HGF、TFF2；核心蛋白聚糖、HGF、PAPP.A2；核心蛋白聚糖、TFF2、PAPP.A2；CD274、HGF、TFF2；CD274、HGF、PAPP.A2；CD274、TFF2、PAPP.A2；或HGF、TFF2、PAPP.A2。
本文提供的方法可以包括从(例如基于分析从)以下三种生物标志物的组并任选地与PlGF组合来鉴定或排除疾病(例如先兆子痫)：SFLT1、KIM1；SFLT1、CLEC4A；SFLT1、FGF21；SFLT1、内皮糖蛋白；SFLT1、核心蛋白聚糖；SFLT1、CD274；SFLT1、HGF；SFLT1、TFF2；SFLT1、PAPP.A2；KIM1、CLEC4A；KIM1、FGF21；KIM1、内皮糖蛋白；KIM1、核心蛋白聚糖；KIM1、CD274；KIM1、HGF；KIM1、TFF2；KIM1、PAPP.A2；CLEC4A、FGF21；CLEC4A、内皮糖蛋白；CLEC4A、核心蛋白聚糖；CLEC4A、CD274；CLEC4A、HGF；CLEC4A、TFF2；CLEC4A、PAPP.A2；FGF21、内皮糖蛋白；FGF21、核心蛋白聚糖；FGF21、CD274；FGF21、HGF；FGF21、TFF2；FGF21、PAPP.A2；内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖；内皮糖蛋白、CD274；内皮糖蛋白、HGF；内皮糖蛋白、TFF2；内皮糖蛋白、PAPP.A2；核心蛋白聚糖、CD274；核心蛋白聚糖、HGF；核心蛋白聚糖、TFF2；核心蛋白聚糖、PAPP.A2；CD274、HGF；CD274、TFF2；CD274、PAPP.A2；HGF、TFF2；HGF、PAPP.A2；TFF2、PAPP.A2。
本文提供的方法可以包括从(例如基于分析从)以下生物标志物的组来鉴定或排除疾病(例如先兆子痫)：PlGF、sFLT1、KIM1；PlGF、sFLT1、CLEC4A；PlGF、sFLT1、FGF21；PlGF、sFLT1、核心蛋白聚糖；PlGF、sFLT1、CD274；PlGF、sFLT1、HGF；PlGF、sFLT1、TFF2；PlGF、sFLT1、PAPP-A2；PlGF、内皮糖蛋白、KIM1；PlGF、内皮糖蛋白、CLEC4A；PlGF、内皮糖蛋白、FGF21；PlGF、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖；PlGF、内皮糖蛋白、CD274；PlGF、内皮糖蛋白、HGF；PlGF、内皮糖蛋白、TFF2；PlGF、内皮糖蛋白、PAPP-A2；PlGF、KIM1、CLEC4A；PlGF、KIM1、FGF21；PlGF、KIM1、核心蛋白聚糖；PlGF、KIM1、CD274；PlGF、KIM1、HGF；PlGF、KIM1、TFF2；PlGF、KIM1、PAPP-A2；PlGF、CLEC4A、FGF21；PlGF、CLEC4A、核心蛋白聚糖；PlGF、CLEC4A、CD274；PlGF、CLEC4A、HGF；PlGF、CLEC4A、TFF2；PlGF、CLEC4A、PAPP-A2；PlGF、CD274、CLEC4A；PlGF、CD274、FGF21；PlGF、CD274、HGF；PlGF、CD274、TFF2；PlGF、CD274、PAPP-A2；PlGF、核心蛋白聚糖、CLEC4A；PlGF、核心蛋白聚糖、FGF21；PlGF、核心蛋白聚糖、HGF；PlGF、核心蛋白聚糖、TFF2；PlGF、核心蛋白聚糖、PAPP-A2；PlGF、FGF21、TFF2、核心蛋白聚糖；PlGF、FGF21、TFF2、CD274；PlGF、FGF21、TFF2、HGF；PlGF、FGF21、TFF2；PlGF、FGF21、TFF2、PAPP-A2；PlGF、内皮糖蛋白、PAPP-A2、核心蛋白聚糖、KIM1；PlGF、内皮糖蛋白、PAPP-A2、核心蛋白聚糖、CLEC4A；PlGF、内皮糖蛋白、PAPP-A2、核心蛋白聚糖、FGF21；PlGF、内皮糖蛋白、PAPP-A2、核心蛋白聚糖、CD274；PlGF、内皮糖蛋白、PAPP-A2、核心蛋白聚糖、HGF；PlGF、内皮糖蛋白、PAPP-A2、核心蛋白聚糖、TFF2。
本文提供的方法可以包括从选自表2、表3、表4、表5、CCL2(趋化因子C-C基序配体2)、CD134(分化簇134)、DCN、HGF(肝细胞生长因子)、NOS3(一氧化氮合酶3)、PlGF、CD274、CDCP1(包含cub结构域蛋白1)、FGF-21、TGFa(转化生长因子α)、UPA(尿激酶型纤溶酶原激活物)、CLEC4A、CLEC4C(C型凝集素结构域家族4成员C)、ZBTB16(含BTB结构域锌指蛋白16)、APLP1(淀粉样β前体蛋白1)、DPP7(双肽基肽酶7)、GRAP2(GRB2相关衔接蛋白2)、ITGB7(整联蛋白亚基β7)、PAG1(具有糖鞘脂微结构域1的磷蛋白膜锚)、TFF2、AMN(羊膜相关跨膜蛋白)、CAPG(封顶肌动蛋白，凝溶胶蛋白样)、CLEC1A5、FES(酪氨酸蛋白激酶Fes/Fps)、KIM1、PGF(胎盘生长因子)、ERBB4(Erb-B2受体络氨酸激酶4)、GPNMB(糖蛋白Nmb)、PPY(胰多肽)、或SYND1(粘结蛋白聚糖1)及其任何组合(“第1组”)中的一种或多种生物标志物中鉴定或排除病症(例如先兆子痫)。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1及其任意组合中的一种或多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1及其任意组合中的两种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1及其任意组合中的三种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1及其任意组合中的四种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1及其任意组合中的五种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1及其任意组合中的六种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1及其任意组合中的七种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1及其任意组合中的八种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1及其任意组合中的九种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1及其任意组合中的10种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1及其任意组合中的11种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1及其任意组合中的12种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1及其任意组合中的13种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1及其任意组合中的14种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1及其任意组合中的15种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1及其任意组合中的16种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1及其任意组合中的17种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1及其任意组合中的18种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1及其任意组合中的19种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1及其任意组合中的不超过20种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1及其任意组合中的不超过19种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1及其任意组合中的不超过18种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1及其任意组合中的不超过17种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1及其任意组合中的不超过16种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1及其任意组合中的不超过15种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1及其任意组合中的不超过14种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1及其任意组合中的不超过13种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1及其任意组合中的不超过12种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1及其任意组合中的不超过11种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1及其任意组合中的不超过10种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1及其任意组合中的不超过九种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1及其任意组合中的不超过八种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1及其任意组合中的不超过七种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1及其任意组合中的不超过六种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1及其任意组合中的不超过五种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1及其任意组合中的不超过四种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1及其任意组合中的不超过三种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、表5、CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1及其任意组合中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20种生物标志物进行检测。
本文提供的方法可包括选自表2、表3、表4、或表5(“第2组”)中的一种或多种生物标志物及其任意组合中鉴定或排除病症(例如先兆子痫)。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、或表5中的一种或多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、或表5中的两种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、或表5中的三种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、或表5中的四种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、或表5中的五种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、或表5中的六种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、或表5中的七种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、或表5中的八种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、或表5中的九种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、或表5中的10种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、或表5中的11种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、或表5中的12种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、或表5中的13种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、或表5中的14种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、或表5中的15种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、或表5中的16种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、或表5中的17种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、或表5中的18种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、或表5中的19种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、或表5中的不超过20种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、或表5中的不超过19种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、或表5中的不超过18种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、或表5中的不超过17种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、或表5中的不超过16种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、或表5中的不超过15种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、或表5中的不超过14种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、或表5中的不超过13种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、或表5中的不超过12种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、或表5中的不超过11种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、或表5中的不超过10种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、或表5中的不超过九种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、或表5中的不超过八种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、或表5中的不超过七种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、或表5中的不超过六种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、或表5中的不超过五种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、或表5中的不超过四种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、或表5中的不超过三种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、表4、或表5中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20种生物标志物及其任意组合进行检测。
本文提供的方法可包括选自表2、表3、或表5(“第3组”)中的一种或多种生物标志物及其任意组合中鉴定或排除病症(例如先兆子痫)。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、或表5中的一种或多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、或表5中的两种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、或表5中的三种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、或表5中的四种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、或表5中的五种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、或表5中的六种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、或表5中的七种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、或表5中的八种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、或表5中的九种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、或表5中的10种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、或表5中的11种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、或表5中的12种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、或表5中的13种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、或表5中的14种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、或表5中的15种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、或表5中的16种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、或表5中的17种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、或表5中的18种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、或表5中的19种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、或表5中的不超过20种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、或表5中的不超过19种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、或表5中的不超过18种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、或表5中的不超过17种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、或表5中的不超过16种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、或表5中的不超过15种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、或表5中的不超过14种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、或表5中的不超过13种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、或表5中的不超过12种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、或表5中的不超过11种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、或表5中的不超过10种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、或表5中的不超过九种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、或表5中的不超过八种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、或表5中的不超过七种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、或表5中的不超过六种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、或表5中的不超过五种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、或表5中的不超过四种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、或表5中的不超过三种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2、表3、或表5中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20种生物标志物及其任意组合进行检测。
本文提供的方法可包括选自表2或表5(“第4组”)中的一种或多种生物标志物及其任意组合中鉴定或排除病症(例如先兆子痫)。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2或表5中的一种或多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2或表5中的两种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2或表5中的三种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2或表5中的四种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2或表5中的五种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2或表5中的六种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2或表5中的七种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2或表5中的八种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2或表5中的九种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2或表5中的十种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2或表5中的11、12、13、14、15、16、17、18、或19种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2或表5中的不超过20、19、18、17、16、15、14、13、12、或11种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2或表5中的不超过十种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2或表5中的不超过九种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2或表5中的不超过八种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2或表5中的不超过七种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2或表5中的不超过六种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2或表5中的不超过五种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2或表5中的不超过四种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2或表5中的不超过三种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2或表5中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20种生物标志物及其任意组合进行检测。
本文提供的方法可包括选自CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1中的一种或多种生物标志物及其任意组合(“第5组”)中鉴定或排除病症(例如先兆子痫)。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1中的一种或多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1中的二种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1中的三种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1中的四种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1中的五种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1中的六种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1中的七种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1中的八种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1中的九种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1中的十种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1中的11、12、13、14、15、16、17、18、或19种或更多种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1中的不超过20、19、18、17、16、15、14、13、12、或11种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1中的不超过十种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1中的不超过九种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1中的不超过八种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1中的不超过七种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1中的不超过六种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1中的不超过五种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1中的不超过四种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1中的不超过三种生物标志物及其任意组合进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY、或SYND1中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20种生物标志物及其任意组合进行检测。
本文提供的方法可包括从选自表5的一种或多种生物标志物中鉴定或排除病症(例如先兆子痫)。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表5的一种或多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表5的两种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表5的三种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表5的四种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表5的五种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表5的六种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表5的九种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表5的不超过八种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表5的不超过七种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表5的不超过六种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表5的不超过五种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表5的不超过四种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表5的不超过三种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表5的1、2、3、4、5、6、7、8、或9种生物标志物进行检测。
本文提供的方法可包括从选自表2的一种或多种生物标志物中鉴定或排除病症(例如先兆子痫)。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2的一种或多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2的两种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2的三种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2的四种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2的五种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2的六种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2的九种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2的不超过八种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2的不超过七种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2的不超过六种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2的不超过五种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2的不超过四种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2的不超过三种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表2的1、2、3、4、5、6、7、8、或9种生物标志物进行检测。
本文提供的方法可包括从选自表3的一种或多种生物标志物中鉴定或排除病症(例如先兆子痫)。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表3的一种或多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表3的两种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表3的三种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表3的四种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表3的五种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表3的六种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表3的七种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表3的八种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表3的九种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表3的11、12、13、14、15、16、17、18、或19种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表3的不超过20、19、18、17、16、15、14、13、12、或11种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表3的不超过十种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表3的不超过九种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表3的不超过八种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表3的不超过七种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表3的不超过六种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表3的不超过五种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表3的不超过四种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表3的不超过三种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表3的1、2、3、4、5、6、7、8、或9种生物标志物进行检测。
本文提供的方法可包括从选自表4的一种或多种生物标志物中鉴定或排除病症(例如先兆子痫)。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表4的一种或多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表4的两种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表4的三种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表4的四种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表4的五种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表4的六种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表4的七种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表4的八种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表4的九种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表4的11、12、13、14、15、16、17、18、或19种或更多种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表4的不超过十种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表4的不超过九种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表4的不超过八种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表4的不超过七种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表4的不超过六种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表4的不超过五种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表4的不超过四种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表4的不超过三种生物标志物进行检测。在一些情况下，怀孕患者的先兆子痫可以从选自表4的1、2、3、4、5、6、7、8、或9种生物标志物进行检测。
在一些实施方案中，本文提供的方法可包括从选自以下的一种或多种生物标志物检测病症(例如先兆子痫)：(a)文献中报道的已知先兆子痫的候选生物标志物(例如PAPP-A、sFlt1、PlGF或纤连蛋白)，(b)本文明确鉴定的先兆子痫生物标志物(例如选自第1组、第2组、第3组、第4组、第5组、表2、表3、表4或表5中的那些)，或(c)任何(a)和(b)的组合。在其他实施方式中，本文提供的方法可包括从选自(a)、(b)、或(c)的两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种、六种或更多种、七种或更多种生物标志物检测病症(例如先兆子痫)。在其他实施方案中，本文提供的方法可包括从选自(a)、(b)、或(c)的不超过十种、不超过九种、不超过八种、不超过七种、不超过六种、不超过五种、不超过四种、不超过三种生物标志物检测病症(例如先兆子痫)。在其他实施方案中，本文提供的方法可包括从选自(a)、(b)、或(c)的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20种生物标志物检测病症(例如先兆子痫)。
临床/治疗应用
本文提供的方法、组合物、系统和试剂盒可用于检测、诊断、预测或监测怀孕患者的状况。在某些情况下，本文所述的方法、组合物、系统和试剂盒向执业医生提供了可用于做出临床治疗决定的信息。临床和治疗决策可以包括以下决策：继续特定治疗、修改特定治疗、更改特定治疗的剂量、停止或终止特定治疗、更改治疗频率、引入新疗法、引入新疗法以与当前疗法组合使用、或上述疗法的任何组合。在某些情况下，采取的医疗措施可能包括观察等待或进行相同或不同性质的一种或多种其他诊断测试。在某些情况下，可以做出不引产或继续对受试者进行动态监测的临床决定。在某些情况下，本文提供的方法可以在实验环境例如临床试验中应用。在某些情况下，本文提供的方法可用于监测正在接受实验药物如血管生成/抗血管生成药物、化合物或治疗细胞类型治疗的怀孕患者。在某些情况下，本文提供的方法可用于确定是否可以向受试者施用实验剂(例如，激动剂、拮抗剂、拟肽、蛋白质、肽、核酸、治疗性细胞、小分子或其他候选药物)降低先兆子痫的风险。因此，本文所述的方法可用于确定受试者是否可以用实验剂有效治疗以及用于监测受试者先兆子痫的风险。
检测/诊断怀孕的患者的状况
本文提供的方法、组合物、系统和试剂盒对于检测、诊断或排除怀孕患者的状况例如怀孕患者在测试时的状况特别有用。可以用本方法检测、诊断或排除的示例性病症包括先兆子痫。本文提供的方法、组合物、系统和试剂盒，与为怀孕患者收集的其他标准临床数据相结合，还可用于排除或排除先兆子痫、高血压、妊娠高血压或HELLP综合征的诊断。本文提供的方法对于在测试前表现出先兆子痫相关的一种或多种新发症状(例如高血压、蛋白尿、血小板计数低、血清肌酐水平升高、肝酶升高、肺水肿或脑/视觉症状)，因此怀疑患者患有先兆子痫。
在一些实施方案中，本文提供的方法、组合物、系统和试剂盒可以在未来特定的天数内排除先兆子痫的诊断。在一些情况下，未来特定的天数为1到30天。在一些情况下，未来特定的天数至少为1天。在一些情况下，未来特定的天数最多为30天。在一些情况下，未来特定的天数是1天至5天、1天至10天、1天至30天、5天至10天、5天至30天、或10天至30天。在一些情况下，未来特定的天数是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天。在一些优选实施例中，未来特定的天数是5天至10天。在其他优选实施例中，未来特定的天数是5、6、7、8、9或10天。在一些实施方案中，本文提供的方法、组合物、系统和试剂盒可以排除待产母亲入院和早产。在一些实施方案中，本文提供的方法、组合物、系统和试剂盒可以在未来特定的周数内排除先兆子痫的诊断。在一些情况下，特定的周数至少为1周。在一些情况下，特定的周数至少为2周。在一些情况下，特定的周数至少为3周。在一些情况下，特定的周数至少为4周。在一些情况下，特定的周数至少为5周。在一些情况下，特定的周数至少为6周。在一些情况下，特定的周数最多为1周。在一些情况下，特定的周数最多为2周。在一些情况下，特定的周数最多为3周。在一些情况下，特定的周数最多为4周。在一些情况下，特定的周数最多为5周。在一些情况下，特定的周数最多为6周。
在一些实施方案中，本文提供的方法、组合物、系统和试剂盒可以使用特定PPV排除在未来特定的周数中的先兆子痫的诊断。在某些情况下，阳性预测值(PPV)至少约为30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、或57％，或这些值之间的任何范围。
在一些实施方案中，本文提供的方法、组合物、系统和试剂盒可以使用特定NPV排除在未来特定的周数中的先兆子痫的诊断。NPV可以至少约为80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、95.2％、95.5％、95.7％、96％、96.2％、96.5％、96.7％、97％、97.2％、97.5％、97.7％、98％、98.2％、98.5％、98.7％、99％、99.2％、99.5％、99.7％、或99.9％，或这些值之间的任意范围。
在一些实施方案中，本文提供的方法、组合物、系统和试剂盒可以使用特定AUC排除在未来特定的周数中的先兆子痫的诊断。在一些情况下，AUC可以至少约为50％、53％、55％、57％、60％、63％、65％、67％、70％、72％、75％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或这些值之间的任何范围。
在一些实施方案中，本文提供的方法、组合物、系统和试剂盒可以使用特定AUP排除在未来特定的周数中的先兆子痫的诊断。AUP可以至少约为50％、53％、55％、57％、60％、63％、65％、67％、70％、72％、75％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或这些值之间的任何范围。
诊断、检测或排除怀孕患者的病情在限制对患者进行的不必要的侵入性医疗干预措施的数量和/或指示替代性的侵入性较小的治疗性干预措施，例如药理疗法(抗惊厥药、降压药、中枢α激动剂、α受体阻滞剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管扩张剂、环氧合酶抑制剂)。例如，本文提供的方法可以通过高可信度在怀孕患者中排除先兆子痫的诊断(例如，通过本文提供的方法、组合物、系统和试剂盒的高阴性预测值)从而能够限制、延迟或消除早产剖宫产或引产的使用。
在另一个实施方案中，本文提供的方法、组合物、系统和试剂盒可单独使用或与当前用于检测、诊断或排除怀孕患者的状况的其他标准诊断方法结合使用，例如但不限于血压测量、尿蛋白测量、血小板计数、血清肌酐水平测量、肌酐清除率测量、尿蛋白/肌酐比率测量、血清转氨酶水平测量、血清LDH水平测量、血清胆红素水平测量或多普勒超声指数(例如，子宫动脉指数)。例如，怀孕患者的高血压可能预示着诸如慢性高血压、妊娠高血压或先兆子痫等疾病；通过本文提供的方法、组合物、系统和试剂盒排除对先兆子痫的诊断允许患者被正确诊断为慢性高血压或妊娠高血压。
预测怀孕患者的病症
在一些实施方案中，本文提供的方法可以在疾病实际发作或与该疾病相关的症状(例如高血压或蛋白尿)之前预测先兆子痫。在一些情况下，本文提供的方法可以在病症或与病症相关的症状发作之前至少1天、1周、2周、3周、1个月、2个月预测怀孕患者的先兆子痫或其他病症。在其他情况下，本文提供的方法可以在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天发病前预测怀孕患者的先兆子痫或其他疾病。在其他情况下，本文提供的方法可在发病前至少1、2、3或4个月预测怀孕的患者的先兆子痫或其他疾病。
监测怀孕患者的病情
本文提供了用于监测怀孕患者的状况的方法、系统、试剂盒和组合物。通常，监视是通过连续测试进行的，例如连续无创测试、连续微创测试(例如抽血)或其某种组合。优选地，通过进行连续的非侵入性测试或连续的微创测试(例如抽血)来进行监测。
在一些情况下，使用本文描述的方法根据需要(例如，在需要的基础上)监测怀孕的患者。附加地或可替代地，可以每周、每月或以任何预定间隔监视怀孕的患者。在某些情况下，至少每24小时对怀孕的患者进行一次监视。在某些情况下，至少每1天至30天对怀孕的患者进行一次监测。在某些情况下，至少每1天至少监测一次怀孕的患者。在某些情况下，每30天至少对怀孕的患者进行一次监测。在某些情况下，(任选地平均)每1天至5天、1天至10天、1天至15天、1天至20天、1天至25天、1天至30天、5天至10天、5天至15天、5天至20天、5天至25天、5天至30天、10天至15天、10天至20天、10天至25天、10天至30天、15天至20天、15天至25天、15天至30天、20天至25天、20天至30天、或25天至30天对怀孕的患者至少监测一次。在某些情况下，每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、15、16、17、18、19、20、21、28、29、30或31天对怀孕的患者进行一次监测。在某些情况下，至少每1、2或3个月对怀孕的患者进行一次监测。在一些情况下，通过本文所述的方法监测怀孕的患者的频率不超过一周、10天、两周、三周或一个月。换句话说，本文描述的一些方法的预测值可以在至少一周、至少10天、至少两周、至少三周或至少一个月内具有临床用途。
在一些情况下，可以在例如检测到先兆子痫相关的一种或多种症状(例如高血压或蛋白尿)后一周、两周、三周或四周内测量患者中生物标志物的表达水平。在一些方法中，生物标志物的表达水平是定期确定的，例如妊娠后每隔1周、2周、3周、1个月、2个月或3个月，在第二个妊娠期开始之后或在第三个妊娠期开始之后，怀孕的第20周之后，或者无限期地，或者直到观察到有病迹象为止。在某些方法中，在20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41或42周之后定期测量生物标志物表达水平。在观察到某种情况的证据时，有时会增加监视频率。在一些方法中，在检测与先兆子痫有关的一种或多种症状(例如，高血压或蛋白尿)之前，结合测定症状发作后的表达水平，确定受试者的表达水平的基线值。
治疗决策/方案
诊断、预测、排除或监视怀孕患者的状况的结果可用于通知临床或治疗决策，例如确定或监视治疗方案。
在一些实施例中，从患有先兆子痫的患者那里获取样品数据和/或将样品分类的实体不同于执行治疗的医师、看护者或医疗机构。在一些实施例中，实体获取样品数据(例如，来自表A、B、2、3、4和5的两种或更多种蛋白质的水平)，(至少部分地)基于所述蛋白质的水平计算指数。多种蛋白质生物标志物和/或确定先兆子痫的风险是第三方测试服务。因此，在一些实施例中，确定或监视治疗方案首先包括从第三方测试服务接收信息，该信息可以包括例如(但不限于)：将样品分类为是否患有先兆子痫、怀孕患者具有先兆子痫的风险、与先兆子痫相关的样品中多种蛋白质生物标志物的水平(例如，表A、B、2、3、4和5中两种或更多种蛋白质的水平)，或者怀孕的患者可能早产。
在一些实施方案中，获取样品数据、确定来自样品的患者早产风险和/或将来自患者的样品分类为具有明显早产风险的实体与进行治疗的实体相同。
在某些情况下，确定治疗方案可包括施用治疗药物。在一些情况下，确定治疗方案包括修改、继续、开始或停止治疗方案。在某些情况下，确定治疗方案包括治疗疾病或病症(例如先兆子痫、子痫、妊娠高血压、高血压或HELLP综合征)。在某些情况下，该疗法是抗高血压疗法。在某些情况下，该疗法是抗环氧合酶(COX)疗法。在某些情况下，该疗法是抗惊厥疗法。
修改治疗方案可包括终止治疗。改变治疗方案可以包括改变治疗剂量。修改治疗方案可以包括改变治疗的频率。修改治疗方案可包括给予不同的治疗。在一些情况下，诊断、预测或监视怀孕患者的状况的结果可用于通知诸如剖腹产的治疗决策。治疗决策的其他示例可以是宫颈成熟和/或引产。可以用于宫颈成熟和/或引产的药剂的实例包括前列腺素、米索前列醇、米非司酮、松弛素和催产素。治疗决策的其他示例可以是剖宫产。
治疗方案的实例可包括施用具有抗高血压性质的化合物或药剂(例如，中央α激动剂，例如甲基多巴，血管扩张剂，例如可乐定、二氮嗪、肼苯哒嗪和哌唑嗪；钙通道阻滞剂，例如硝苯地平和维拉帕米，α-阻滞剂例如拉贝洛尔或β-阻滞剂，例如氧烯洛尔)，具有抗环加氧酶活性的化合物或试剂(例如乙酰水杨酸)，或具有抗惊厥活性的化合物(例如苯妥英或硫酸镁)。这些化合物可单独或组合使用。
在一些情况下，改变治疗方案可以包括以避免不必要的先兆子痫治疗的方式进行所述怀孕的人类的治疗。例如，在一些实施方案中，管理被鉴定为没有先兆子痫风险的怀孕人类受试者包括救护车监测，或不给予用于治疗先兆子痫的任何药物。在一些情况下，在被认为不是不应接受先兆子痫治疗的患者中，可以开处方和/或向患者开降压药(而不是分娩)。
灵敏度、特异度、NPV、PPV、AUC、AUP和准确度
本文公开的用于鉴定、分类(或排除分类)或表征样品的方法、试剂盒和系统可以通过使用本文公开的方法具有至少约80％的特异度来表征。在一些实施方案中，方法的特异度为至少约85％。在一些实施方案中，方法的特异度为至少约90％。在一些实施方案中，方法的特异度为至少约95％。该方法的特异度可以为至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％或这些值之间的任意范围。
在一些实施方案中，本发明提供了使用本文公开的方法鉴定、分类(或排除分类)或表征样品的方法，该方法给出至少约80％的灵敏度。在一些实施方案中，该方法的灵敏度为至少85％。在一些实施方案中，该方法的灵敏度为至少90％。在一些实施方案中，该方法的灵敏度为至少95％。该方法的灵敏度可以为至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％或介于这些值之间的任何范围。
本文公开的方法、试剂盒和系统可改善当前监测或预测妊娠状态或结果(例如，先兆子痫)的方法或确定或排除样品的分类。本文公开的方法、试剂盒和系统的准确度可以为至少约50％、53％、55％、57％、60％、63％、65％、67％、70％、72％、75％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或介于这些值之间的任何范围。
用于鉴定、分类(或排除分类)或表征样品的方法、试剂盒和系统可以通过具有大于或等于90％的阴性预测值(NPV)来表征。NPV可以至少约为80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、95.2％、95.5％、95.7％、96％、96.2％、96.5％、96.7％、97％、97.2％、97.5％、97.7％、98％、98.2％、98.5％、98.7％、99％、99.2％、99.5％、99.7％或99.9％或介于这些值之间的任何范围。NPV可以大于或等于95％。NPV可以大于或等于96％。NPV可以大于或等于97％。NPV可以大于或等于98％。
本文公开的用于鉴定、分类(或排除分类)或表征样品(例如先兆子痫)的方法、试剂盒和/或系统可以通过具有至少约30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％或57％或介于这些值之间的任何范围的阳性预测值(PPV)使用本文公开的方法来表征。
本文公开的方法、试剂盒和系统可改善当前监测或预测妊娠的状态或结果(例如先兆子痫)或确定或排除样品的分类的方法的AUC。本文公开的方法、试剂盒和系统的AUC可以为至少约50％、53％、55％、57％、60％、63％、65％、67％、70％、72％、75％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或介于这些值之间的任何范围。
本文公开的方法、试剂盒和系统可以改善当前监测或预测妊娠的状态或结果(例如先兆子痫)或确定或排除样品的分类的方法的AUP。本文公开的方法、试剂盒和系统的AUP可以为至少约50％、53％、55％、57％、60％、63％、65％、67％、70％、72％、75％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或介于这些值之间的任何范围。
本文公开的用于诊断、预后和/或监测有需要的受试者的妊娠状态或结果的方法、试剂盒和系统的特征可以在于具有至少约80％、82％、85％、87％、90％、92％、95％或97％或这些值之间的任意范围的准确度。
本文公开的用于诊断、预后和/或监测有需要的受试者的妊娠状态或结果的方法、试剂盒和系统的特征可以在于具有至少约80％、82％、85％、87％、90％、92％、95％或97％或这些值之间的任意范围的特异度。
本文公开的用于诊断、预后和/或监测有需要的受试者的妊娠状态或结果的方法、试剂盒和系统的特征可以在于具有至少约80％、82％、85％、87％、90％、92％、95％或97％或这些值之间的任意范围的灵敏度。
本文公开的用于诊断、预后和/或监测有需要的受试者的妊娠状态或结果的方法、试剂盒和系统的特征可以在于具有大于或等于90％的阴性预测值(NPV)。NPV可以至少约为90％、91％、92％、93％、94％、95％、95.2％、95.5％、95.7％、96％、96.2％、96.5％、96.7％、97％、97.2％、97.5％、97.7％、98％、98.2％、98.5％、98.7％、99％、99.2％、99.5％、99.7％或99.9％或这些值之间的任何范围。NPV可以大于或等于95％。NPV可以大于或等于96％。NPV可以大于或等于97％。NPV可以大于或等于98％。
本文公开的用于诊断、预后和/或监测有需要的受试者的妊娠状态或结果的方法、试剂盒和系统的特征可以在于具有至少约80％的阳性预测值(PPV)。在一些实施方案中，本文公开的用于诊断、预后和/或监测需要其的受试者的妊娠状态或结果的方法、试剂盒和系统的特征可以在于具有至少约85％的阳性预测值(PPV)。在一些实施方案中，本文公开的用于诊断、预后和/或监测需要其的受试者的妊娠状态或结果的方法、试剂盒和系统的特征可以在于具有至少约90％的阳性预测值(PPV)。PPV可以至少约为80％、85％、90％、95％、95.2％、95.5％、95.7％、96％、96.2％、96.5％、96.7％、97％、97.2％、97.5％、97.7％、98％、98.2％、98.5％、98.7％、99％、99.2％、99.5％、99.7％或99.9％或这些值之间的任意范围。PPV可以大于或等于95％。PPV可以大于或等于98％。
在一些实施方案中，公开内容提供了用于确认受试者(优选怀孕受试者)的先兆子痫的测试，其中该测试能够以至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、95.2％、95.5％、95.7％、96％、96.2％、96.5％、96.7％、97％、97.2％、97.5％、97.7％、98％、98.2％、98.5％、98.7％、99％、99.2％、99.5％、99.7％、或99.9％或这些值之间的任何范围的NPV从具有先兆子痫的受试者中识别出不具有先兆子痫但具有与先兆子痫相关的症状的受试者。与先兆子痫相关的一种或多种症状可以是糖尿病(例如妊娠、I型或II型)、高于正常血糖水平、高血压(例如慢性或非慢性)、体重增加或突然增加、高于正常体重、肥胖高于正常体重指数(BMI)、体重异常增加、血压异常、水潴留、遗传因素、蛋白尿异常、头痛、水肿、蛋白/肌酐比值异常、血小板计数异常、压力、未产妇、巴氏检查结果异常(巴氏涂片检查)、先兆子痫发作(例如PreE的个人病史)、先兆子痫家族史、先前怀孕时先兆子痫、肾病、血栓形成或它们的任何组合。胎龄也可用于测试中，例如排除先兆子痫的测试。
在一些实施方案中，公开内容提供了具有至少79％的灵敏度和至少94％的特异度的方法、试剂盒、系统或测试。在一些实施方案中，方法、试剂盒、系统或测试具有至少82％的敏感性和至少80％的特异度。在一些实施方案中，方法、试剂盒、系统或测试具有至少90％的灵敏度和至少80％的特异度。
计算机程序
本文公开的方法、试剂盒和系统可包括至少一个计算机程序或它们的使用。计算机程序可以包括在数字处理设备的CPU(即，处理器)中可执行的被编写为执行指定任务的指令序列。可以将计算机可读指令实现为执行特定任务或实现特定抽象数据类型的程序模块，例如功能、对象、应用程序编程接口(API)、数据结构等。根据本文提供的公开，本领域技术人员将认识到可以用各种语言的各种版本来编写计算机程序。
可以在各种环境中根据需要组合或分布计算机可读指令的功能。该计算机程序通常将提供来自一个位置或多个位置的一系列指令。
本文进一步公开了用于分类(或排除分类)一个或多个样品的系统及其用途。该系统可以包括：(a)数字处理设备，其包括被配置为执行可执行指令的操作系统和存储设备；(b)计算机程序，其包括可由数字处理设备执行以对来自受试者的样品进行分类的指令，包括：(i)第一软件模块，其被配置为从来自受试者的样品中接收一个或多个生物标志物的生物标志物表达谱；(ii)第二软件模块，其配置为分析来自受试者的生物标志物表达谱；(iii)第三软件模块，被配置为基于分类系统对来自受试者的样品进行分类。在一些实施例中，分类系统包括两个类别。在其他实施例中，分类系统包括两个或更多个类别。至少两个类别可以选自先兆子痫、非先兆子痫(例如至少一段时间)、正常妊娠、并发性妊娠和妊娠高血压。分析来自受试者的生物标志物表达谱可以包括应用算法。分析生物标志物表达概况可包括归一化来自受试者的生物标志物表达概况。
图6示出了被编程或以其他方式配置用于实现本公开的方法，例如产生选择器集和/或用于数据分析的计算机系统(在此也称为“系统”)401。系统401包括中央处理单元(CPU，这里也称为“处理器”和“计算机处理器”)405，其可以是单核或多核处理器，或用于并行处理的多个处理器。系统401还包括存储器410(例如，随机存取存储器、只读存储器、闪存)、电子存储单元415(例如，硬盘)、用于与一个或多个其他系统通信的通信接口420(例如，网络适配器)、和外围设备425，例如缓存、其他存储器、数据存储和/或电子显示适配器。存储器410、存储单元415、接口420和外围设备425通过诸如主板的通信总线(实线)与CPU405通信。存储单元415可以是用于存储数据的数据存储单元(或数据存储库)。系统401借助通信接口420可操作地耦合到计算机网络(“网络”)430。网络430可以是因特网、因特网和/或外部网，或与因特网通信的内部网和/或外部网。在某些情况下，网络430是电信和/或数据网络。网络430可以包括一个或多个计算机服务器，其可以启用分布式计算，例如云计算。在某些情况下，网络430可以在系统401的帮助下实现点对点网络，该点对点网络可以使耦合到系统401的设备能够充当客户端或服务器。
系统401与处理系统435通信。处理系统435可以被配置为实现本文公开的方法。在一些示例中，处理系统435是微流体qPCR系统。在其他示例中，处理系统435是ALPHA筛选或其他板读取器。在其他示例中，处理系统435是FACS分类器或分析器。处理系统435可以通过网络430或通过直接(例如，有线、无线)连接与系统401进行通信。在一些实施方案中，来自处理系统的原始数据(例如生物标志物表达谱)通过网络上传至系统以进行处理(例如样品分类或确定某种分类的概率)。此数据传输可能是直接的(例如，处理系统435与系统401之间的FTP、TCP或其他直接网络连接)，或间接(例如，传输到可以由系统401访问的云存储系统)。
可以通过存储在系统401的电子存储位置上，例如存储器410或电子存储单元415上的机器(或计算机处理器)可执行代码(或软件)来实现本文所述的方法。在使用期间，代码可以由处理器405执行。在一些示例中，可以从存储单元415检索代码并将其存储在存储器410上，以供处理器405随时访问。在某些情况下，可以排除电子存储单元415，并且将机器可执行指令存储在存储器410中。
数字处理装置
本文公开的方法、试剂盒和系统可以包括数字处理设备或数字处理设备的使用。在另外的实施例中，数字处理设备包括执行该设备的功能的一个或多个硬件中央处理单元(CPU)。在其他实施例中，数字处理设备还包括被配置为执行可执行指令的操作系统。在一些实施例中，数字处理设备可选地连接到计算机网络。在另外的实施例中，数字处理设备可选地连接到因特网，使得其访问万维网。在其他实施例中，数字处理设备可选地连接至云计算基础设施。在其他实施例中，数字处理设备可选地连接到内联网。在其他实施例中，数字处理设备可选地连接到数据存储设备。
根据本文的描述，作为非限制性示例，合适的数字处理设备包括服务器计算机、台式计算机、膝上型计算机、笔记本计算机、子笔记本计算机、上网本计算机、上网平板计算机、机顶计算机、手持式计算机、互联网设备、移动智能手机、平板电脑、个人数字助理、视频游戏机和车辆。本领域技术人员将认识到，许多智能电话适用于本文所述的系统。本领域技术人员还将认识到，具有可选的计算机网络连接性的选定的电视、视频播放器和数字音乐播放器适用于本文所述的系统。合适的平板计算机包括本领域技术人员已知的具有小册子、平板和可转换构造的那些。
该数字处理设备通常将包括被配置为执行可执行指令的操作系统。操作系统是例如包括程序和数据的软件，其管理设备的硬件并提供用于执行应用程序的服务。本领域技术人员将认识到，作为非限制性示例，合适的服务器操作系统包括FreeBSD、OpenBSD、
Linux、
Mac OS X
Windows
和
本领域技术人员将认识到，作为非限制性示例，合适的个人计算机操作系统包括
Mac OS
和类似UNIX的操作系统，例如GNU/
在一些实施例中，操作系统由云计算提供。本领域技术人员还将认识到，作为非限制性示例，合适的移动智能电话操作系统包括
OS、
Research
BlackBerry
OS、
OS、
和
该设备通常包括存储和/或存储设备。该存储和/或存储设备是一个或多个物理设备，用于临时或永久地存储数据或程序。在一些实施例中，该设备是易失性存储器，并且需要电力来维持存储的信息。在一些实施例中，该设备是非易失性存储器，并且在数字处理设备不通电时保留所存储的信息。在其他实施例中，非易失性存储器包括闪存。在一些实施例中，非易失性存储器包括动态随机存取存储器(DRAM)。在一些实施例中，非易失性存储器包括铁电随机存取存储器(FRAM)。在一些实施例中，非易失性存储器包括相变随机存取存储器(PRAM)。在其他实施例中，该设备是存储设备，作为非限制性示例，其包括CD-ROM、DVD、闪存设备、磁盘驱动器、磁带驱动器、光盘驱动器和基于云计算的存储。在其他实施例中，存储和/或记忆设备是诸如本文公开的那些设备的组合。
通常，将向用户发送视觉信息的显示器初始化。显示器的示例包括阴极射线管(CRT)、液晶显示器(LCD)、薄膜晶体管液晶显示器(TFT-LCD、有机发光二极管(OLED)显示器)。在各种其他实施例中，在OLED显示器上是无源矩阵OLED(PMOLED)或有源矩阵OLED(AMOLED)显示器。在一些实施例中，显示器可以是等离子显示器、视频投影仪或诸如本文公开的那些的设备的组合。
该数字处理设备通常将包括输入设备以从用户接收信息。输入设备可以是例如键盘、指示设备(作为非限制性示例，包括鼠标、轨迹球、轨迹板、操纵杆、游戏控制器或手写笔)、触摸屏或多点触摸屏、用于捕获语音或其他声音输入的麦克风、用于捕获运动或视觉输入的摄像机或诸如本文公开的设备的组合。
非暂时性计算机可读存储介质
本文公开的方法、试剂盒和系统可以包括一种或多种用程序编码的非暂时性计算机可读存储介质，该程序包括可由操作系统执行以执行和分析本文所述的测试的指令；优选连接到联网的数字处理设备。该计算机可读存储介质是数字设备的有形组件，该数字设备可选地可从数字处理设备移除。作为非限制性示例，计算机可读存储介质包括CD-ROM、DVD、闪存设备、固态存储器、磁盘驱动器、磁带驱动器、光盘驱动器、云计算系统和服务等。在某些情况下，程序和指令被永久地、基本上永久地、半永久地或非临时地编码在介质上。
非暂时性计算机可读存储介质可以用计算机程序编码，该计算机程序包括可由处理器执行以创建或使用分类系统的指令。所述存储介质可以包括：(a)计算机存储器中的两个或更多个对照样品的一个或多个临床特征的数据库，其中(i)所述两个或更多个对照样品可以来自两个或更多个受试者；(ii)可以基于包括两个或多个类别的分类系统对两个或多个对照样品进行差异分类；(b)第一软件模块，其被配置为比较两个或更多个对照样品的一个或更多个临床特征；(c)第二软件模块，被配置为基于所述一个或多个临床特征的比较来产生分类器集。可以从先兆子痫、非先兆子痫、正常妊娠、并发性妊娠和妊娠高血压中选择至少两种分类。
抗原检测(例如抗体)
在一些实施方案中，至少一种抗原结合试剂用于检测本文鉴定的任何生物标记。在一些实施方案中，抗原结合试剂可以是抗体(单克隆或多克隆)、抗体的抗原结合片段(例如Fab、Fab′、F(ab)2、F(abc)2、或Fv片段)、或抗体衍生物(例如双抗体、限行抗体或scFv)。在一些实施方案中，至少一个抗原检测部分是来自图18的抗体。在一些实施方案中，抗原结合试剂是图18中提供的任何抗体的抗原结合片段(例如，Fab、Fab′、F(ab)2、F(abc)2、或Fv片段)或抗体衍生物(例如双抗体、线性抗体或scFv)。
试剂盒
在一些实施方案中，本公开内容提供了用于分析本文中包括的用于检测先兆子痫的任何一组生物标志物的分析试剂盒。在某些情况下，测定试剂盒包含一种或多种抗原结合试剂(例如，图18中提供的单克隆或多克隆抗体，或图18中提供的抗体的抗原结合片段或抗体衍生物)。在一些实施方案中，一种或多种抗原结合剂包含具有以下抗原/生物标志物特异性的抗原结合剂的组合。
在一些实施方案中，提供的测定试剂盒包括对以下组(set)之一中的每种生物标志物具有特异性的至少一种抗体、抗体片段或抗体衍生物：sFlt.1、PlGF、KIM1和CLEC4A；sFlt.1、PlGF、KIM1、CLEC4A和FGF21；sFlt.1、PlGF、KIM1、CLEC4A和CD274；sFlt.1、PlGF、KIM1、CLEC4A和内皮糖蛋白；sFlt.1、PlGF、KIM1、CLEC4A和核心蛋白聚糖；sFlt.1、PlGF、KIM1、CLEC4A、FGF21和内皮糖蛋白；sFlt.1、PlGF、KIM1、CLEC4A、FGF21和CD274；sFlt.1、PlGF、KIM1、CLEC4A、内皮糖蛋白和CD274；sFlt.1、PlGF、KIM1、CLEC4A、内皮糖蛋白和核心蛋白聚糖；sFlt.1、PlGF、KIM1、CLEC4A、FGF21、内皮糖蛋白和CD274；sFlt.1、PlGF、KIM1、CLEC4A、FGF21、内皮糖蛋白、CD274和核心蛋白聚糖；PlGF、KIM1、CLEC4A和内皮糖蛋白；PlGF、KIM1、CLEC4A、内皮糖蛋白和核心蛋白聚糖；sFlt.1、PlGF、KIM1、TFF2、FGF21和核心蛋白聚糖；sFlt.1、PlGF、KIM1、CLEC4A、CD2741和内皮糖蛋白；或HGF、SYND1、CLEC4A、sFlt.1、PlGF、KIM1、CLEC4A和FGF21。
在一些实施方案中，提供的测定试剂盒包括对以下四种的组之一并任选地与PlGF组合中的每种生物标志物具有特异性的至少一种抗体、抗体片段或抗体衍生物：SFLT1、KIM1、CLEC4A、FGF21；SFLT1、KIM1、CLEC4A、内皮糖蛋白；SFLT1、KIM1、CLEC4A、核心蛋白聚糖；SFLT1、KIM1、CLEC4A、CD274；SFLT1、KIM1、CLEC4A、HGF；SFLT1、KIM1、CLEC4A、TFF2；SFLT1、KIM1、CLEC4A、PAPP.A2；SFLT1、KIM1、FGF21、内皮糖蛋白；SFLT1、KIM1、FGF21、核心蛋白聚糖；SFLT1、KIM1、FGF21、CD274；SFLT1、KIM1、FGF21、HGF；SFLT1、KIM1、FGF21、TFF2；SFLT1、KIM1、FGF21、PAPP.A2；SFLT1、KIM1、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖；SFLT1、KIM1、内皮糖蛋白、CD274；SFLT1、KIM1、内皮糖蛋白、HGF；SFLT1、KIM1、内皮糖蛋白、TFF2；SFLT1、KIM1、内皮糖蛋白、PAPP.A2；SFLT1、KIM1、核心蛋白聚糖、CD274；SFLT1、KIM1、核心蛋白聚糖、HGF；SFLT1、KIM1、核心蛋白聚糖、TFF2；SFLT1、KIM1、核心蛋白聚糖、PAPP.A2；SFLT1、KIM1、CD274、HGF；SFLT1、KIM1、CD274、TFF2；SFLT1、KIM1、CD274、PAPP.A2；SFLT1、KIM1、HGF、TFF2；SFLT1、KIM1、HGF、PAPP.A2；SFLT1、KIM1、TFF2、PAPP.A2；SFLT1、CLEC4A、FGF21、内皮糖蛋白；SFLT1、CLEC4A、FGF21、核心蛋白聚糖；SFLT1、CLEC4A、FGF21、CD274；SFLT1、CLEC4A、FGF21、HGF；SFLT1、CLEC4A、FGF21、TFF2；SFLT1、CLEC4A、FGF21、PAPP.A2；SFLT1、CLEC4A、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖；SFLT1、CLEC4A、内皮糖蛋白、CD274；SFLT1、CLEC4A、内皮糖蛋白、HGF；SFLT1、CLEC4A、内皮糖蛋白、TFF2；SFLT1、CLEC4A、内皮糖蛋白、PAPP.A2；SFLT1、CLEC4A、核心蛋白聚糖、CD274；SFLT1、CLEC4A、核心蛋白聚糖、HGF；SFLT1、CLEC4A、核心蛋白聚糖、TFF2；SFLT1、CLEC4A、核心蛋白聚糖、PAPP.A2；SFLT1、CLEC4A、CD274、HGF；SFLT1、CLEC4A、CD274、TFF2；SFLT1、CLEC4A、CD274、PAPP.A2；SFLT1、CLEC4A、HGF、TFF2；SFLT1、CLEC4A、HGF、PAPP.A2；SFLT1、CLEC4A、TFF2、PAPP.A2；SFLT1、FGF21、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖；SFLT1、FGF21、内皮糖蛋白、CD274；SFLT1、FGF21、内皮糖蛋白、HGF；SFLT1、FGF21、内皮糖蛋白、TFF2；SFLT1、FGF21、内皮糖蛋白、PAPP.A2；SFLT1、FGF21、核心蛋白聚糖、CD274；SFLT1、FGF21、核心蛋白聚糖、HGF；SFLT1、FGF21、核心蛋白聚糖、TFF2；SFLT1、FGF21、核心蛋白聚糖、PAPP.A2；SFLT1、FGF21、CD274、HGF；SFLT1、FGF21、CD274、TFF2；SFLT1、FGF21、CD274、PAPP.A2；SFLT1、FGF21、HGF、TFF2；SFLT1、FGF21、HGF、PAPP.A2；SFLT1、FGF21、TFF2、PAPP.A2；SFLT1、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、CD274；SFLT1、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、HGF；SFLT1、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、TFF2；SFLT1、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、PAPP.A2；SFLT1、内皮糖蛋白、CD274、HGF；SFLT1、内皮糖蛋白、CD274、TFF2；SFLT1、内皮糖蛋白、CD274、PAPP.A2；SFLT1、内皮糖蛋白、HGF、TFF2；SFLT1、内皮糖蛋白、HGF、PAPP.A2；SFLT1、内皮糖蛋白、TFF2、PAPP.A2；SFLT1、核心蛋白聚糖、CD274、HGF；SFLT1、核心蛋白聚糖、CD274、TFF2；SFLT1、核心蛋白聚糖、CD274、PAPP.A2；SFLT1、核心蛋白聚糖、HGF、TFF2；SFLT1、核心蛋白聚糖、HGF、PAPP.A2；SFLT1、核心蛋白聚糖、TFF2、PAPP.A2；SFLT1、CD274、HGF、TFF2；SFLT1、CD274、HGF、PAPP.A2；SFLT1、CD274、TFF2、PAPP.A2；SFLT1、HGF、TFF2、PAPP.A2；KIM1、CLEC4A、FGF21、内皮糖蛋白；KIM1、CLEC4A、FGF21、核心蛋白聚糖；KIM1、CLEC4A、FGF21、CD274；KIM1、CLEC4A、FGF21、HGF；KIM1、CLEC4A、FGF21、TFF2；KIM1、CLEC4A、FGF21、PAPP.A2；KIM1、CLEC4A、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖；KIM1、CLEC4A、内皮糖蛋白、CD274；KIM1、CLEC4A、内皮糖蛋白、HGF；KIM1、CLEC4A、内皮糖蛋白、TFF2；KIM1、CLEC4A、内皮糖蛋白、PAPP.A2；KIM1、CLEC4A、核心蛋白聚糖、CD274；KIM1、CLEC4A、核心蛋白聚糖、HGF；KIM1、CLEC4A、核心蛋白聚糖、TFF2；KIM1、CLEC4A、核心蛋白聚糖、PAPP.A2；KIM1、CLEC4A、CD274、HGF；KIM1、CLEC4A、CD274、TFF2；KIM1、CLEC4A、CD274、PAPP.A2；KIM1、CLEC4A、HGF、TFF2；KIM1、CLEC4A、HGF、PAPP.A2；KIM1、CLEC4A、TFF2、PAPP.A2；KIM1、FGF21、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖；KIM1、FGF21、内皮糖蛋白、CD274；KIM1、FGF21、内皮糖蛋白、HGF；KIM1、FGF21、内皮糖蛋白、TFF2；KIM1、FGF21、内皮糖蛋白、PAPP.A2；KIM1、FGF21、核心蛋白聚糖、CD274；KIM1、FGF21、核心蛋白聚糖、HGF；KIM1、FGF21、核心蛋白聚糖、TFF2；KIM1、FGF21、核心蛋白聚糖、PAPP.A2；KIM1、FGF21、CD274、HGF；KIM1、FGF21、CD274、TFF2；KIM1、FGF21、CD274、PAPP.A2；KIM1、FGF21、HGF、TFF2；KIM1、FGF21、HGF、PAPP.A2；KIM1、FGF21、TFF2、PAPP.A2；KIM1、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、CD274；KIM1、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、HGF；KIM1、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、TFF2；KIM1、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、PAPP.A2；KIM1、内皮糖蛋白、CD274、HGF；KIM1、内皮糖蛋白、CD274、TFF2；KIM1、内皮糖蛋白、CD274、PAPP.A2；KIM1、内皮糖蛋白、HGF、TFF2；KIM1、内皮糖蛋白、HGF、PAPP.A2；KIM1、内皮糖蛋白、TFF2、PAPP.A2；KIM1、核心蛋白聚糖、CD274、HGF；KIM1、核心蛋白聚糖、CD274、TFF2；KIM1、核心蛋白聚糖、CD274、PAPP.A2；KIM1、核心蛋白聚糖、HGF、TFF2；KIM1、核心蛋白聚糖、HGF、PAPP.A2；KIM1、核心蛋白聚糖、TFF2、PAPP.A2；KIM1、CD274、HGF、TFF2；KIM1、CD274、HGF、PAPP.A2；KIM1、CD274、TFF2、PAPP.A2；KIM1、HGF、TFF2、PAPP.A2；CLEC4A、FGF21、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖；CLEC4A、FGF21、内皮糖蛋白、CD274；CLEC4A、FGF21、内皮糖蛋白、HGF；CLEC4A、FGF21、内皮糖蛋白、TFF2；CLEC4A、FGF21、内皮糖蛋白、PAPP.A2；CLEC4A、FGF21、核心蛋白聚糖、CD274；CLEC4A、FGF21、核心蛋白聚糖、HGF；CLEC4A、FGF21、核心蛋白聚糖、TFF2；CLEC4A、FGF21、核心蛋白聚糖、PAPP.A2；CLEC4A、FGF21、CD274、HGF；CLEC4A、FGF21、CD274、TFF2；CLEC4A、FGF21、CD274、PAPP.A2；CLEC4A、FGF21、HGF、TFF2；CLEC4A、FGF21、HGF、PAPP.A2；CLEC4A、FGF21、TFF2、PAPP.A2；CLEC4A、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、CD274；CLEC4A、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、HGF；CLEC4A、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、TFF2；CLEC4A、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、PAPP.A2；CLEC4A、内皮糖蛋白、CD274、HGF；CLEC4A、内皮糖蛋白、CD274、TFF2；CLEC4A、内皮糖蛋白、CD274、PAPP.A2；CLEC4A、内皮糖蛋白、HGF、TFF2；CLEC4A、内皮糖蛋白、HGF、PAPP.A2；CLEC4A、内皮糖蛋白、TFF2、PAPP.A2；CLEC4A、核心蛋白聚糖、CD274、HGF；CLEC4A、核心蛋白聚糖、CD274、TFF2；CLEC4A、核心蛋白聚糖、CD274、PAPP.A2；CLEC4A、核心蛋白聚糖、HGF、TFF2；CLEC4A、核心蛋白聚糖、HGF、PAPP.A2；CLEC4A、核心蛋白聚糖、TFF2、PAPP.A2；CLEC4A、CD274、HGF、TFF2；CLEC4A、CD274、HGF、PAPP.A2；CLEC4A、CD274、TFF2、PAPP.A2；CLEC4A、HGF、TFF2、PAPP.A2；FGF21、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、CD274；FGF21、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、HGF；FGF21、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、TFF2；FGF21、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、PAPP.A2；FGF21、内皮糖蛋白、CD274、HGF；FGF21、内皮糖蛋白、CD274、TFF2；FGF21、内皮糖蛋白、CD274、PAPP.A2；FGF21、内皮糖蛋白、HGF、TFF2；FGF21、内皮糖蛋白、HGF、PAPP.A2；FGF21、内皮糖蛋白、TFF2、PAPP.A2；FGF21、核心蛋白聚糖、CD274、HGF；FGF21、核心蛋白聚糖、CD274、TFF2；FGF21、核心蛋白聚糖、CD274、PAPP.A2；FGF21、核心蛋白聚糖、HGF、TFF2；FGF21、核心蛋白聚糖、HGF、PAPP.A2；FGF21、核心蛋白聚糖、TFF2、PAPP.A2；FGF21、CD274、HGF、TFF2；FGF21、CD274、HGF、PAPP.A2；FGF21、CD274、TFF2、PAPP.A2；FGF21、HGF、TFF2、PAPP.A2；内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、CD274、HGF；内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、CD274、TFF2；内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、CD274、PAPP.A2；内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、HGF、TFF2；内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、HGF、PAPP.A2；内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、TFF2、PAPP.A2；内皮糖蛋白、CD274、HGF、TFF2；内皮糖蛋白、CD274、HGF、PAPP.A2；内皮糖蛋白、CD274、TFF2、PAPP.A2；内皮糖蛋白、HGF、TFF2、PAPP.A2；核心蛋白聚糖、CD274、HGF、TFF2；核心蛋白聚糖、CD274、HGF、PAPP.A2；核心蛋白聚糖、CD274、TFF2、PAPP.A2；或核心蛋白聚糖、HGF、TFF2、PAPP.A2；CD274、HGF、TFF2、PAPP.A2。
在一些实施方案中，提供的测定试剂盒包括对以下三种的组(set)之一并任选地与PlGF组合中的每种生物标志物具有特异性的至少一种抗体、抗体片段或抗体衍生物：SFLT1、KIM1、CLEC4A；SFLT1、KIM1、FGF21；SFLT1、KIM1、内皮糖蛋白；SFLT1、KIM1、核心蛋白聚糖；SFLT1、KIM1、CD274；SFLT1、KIM1、HGF；SFLT1、KIM1、TFF2；SFLT1、KIM1、PAPP.A2；SFLT1、CLEC4A、FGF21；SFLT1、CLEC4A、内皮糖蛋白；SFLT1、CLEC4A、核心蛋白聚糖；SFLT1、CLEC4A、CD274；SFLT1、CLEC4A、HGF；SFLT1、CLEC4A、TFF2；SFLT1、CLEC4A、PAPP.A2；SFLT1、FGF21、内皮糖蛋白；SFLT1、FGF21、核心蛋白聚糖；SFLT1、FGF21、CD274；SFLT1、FGF21、HGF；SFLT1、FGF21、TFF2；SFLT1、FGF21、PAPP.A2；SFLT1、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖；SFLT1、内皮糖蛋白、CD274；SFLT1、内皮糖蛋白、HGF；SFLT1、内皮糖蛋白、TFF2；SFLT1、内皮糖蛋白、PAPP.A2；SFLT1、核心蛋白聚糖、CD274；SFLT1、核心蛋白聚糖、HGF；SFLT1、核心蛋白聚糖、TFF2；SFLT1、核心蛋白聚糖、PAPP.A2；SFLT1、CD274、HGF；SFLT1、CD274、TFF2；SFLT1、CD274、PAPP.A2；SFLT1、HGF、TFF2；SFLT1、HGF、PAPP.A2；SFLT1、TFF2、PAPP.A2；KIM1、CLEC4A、FGF21；KIM1、CLEC4A、内皮糖蛋白；KIM1、CLEC4A、核心蛋白聚糖；KIM1、CLEC4A、CD274；KIM1、CLEC4A、HGF；KIM1、CLEC4A、TFF2；KIM1、CLEC4A、PAPP.A2；KIM1、FGF21、内皮糖蛋白；KIM1、FGF21、核心蛋白聚糖；KIM1、FGF21、CD274；KIM1、FGF21、HGF；KIM1、FGF21、TFF2；KIM1、FGF21、PAPP.A2；KIM1、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖；KIM1、内皮糖蛋白、CD274；KIM1、内皮糖蛋白、HGF；KIM1、内皮糖蛋白、TFF2；KIM1、内皮糖蛋白、PAPP.A2；KIM1、核心蛋白聚糖、CD274；KIM1、核心蛋白聚糖、HGF；KIM1、核心蛋白聚糖、TFF2；KIM1、核心蛋白聚糖、PAPP.A2；KIM1、CD274、HGF；KIM1、CD274、TFF2；KIM1、CD274、PAPP.A2；KIM1、HGF、TFF2；KIM1、HGF、PAPP.A2；KIM1、TFF2、PAPP.A2；CLEC4A、FGF21、内皮糖蛋白；CLEC4A、FGF21、核心蛋白聚糖；CLEC4A、FGF21、CD274；CLEC4A、FGF21、HGF；CLEC4A、FGF21、TFF2；CLEC4A、FGF21、PAPP.A2；CLEC4A、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖；CLEC4A、内皮糖蛋白、CD274；CLEC4A、内皮糖蛋白、HGF；CLEC4A、内皮糖蛋白、TFF2；CLEC4A、内皮糖蛋白、PAPP.A2；CLEC4A、核心蛋白聚糖、CD274；CLEC4A、核心蛋白聚糖、HGF；CLEC4A、核心蛋白聚糖、TFF2；CLEC4A、核心蛋白聚糖、PAPP.A2；CLEC4A、CD274、HGF；CLEC4A、CD274、TFF2；CLEC4A、CD274、PAPP.A2；CLEC4A、HGF、TFF2；CLEC4A、HGF、PAPP.A2；CLEC4A、TFF2、PAPP.A2；FGF21、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖；FGF21、内皮糖蛋白、CD274；FGF21、内皮糖蛋白、HGF；FGF21、内皮糖蛋白、TFF2；FGF21、内皮糖蛋白、PAPP.A2；FGF21、核心蛋白聚糖、CD274；FGF21、核心蛋白聚糖、HGF；FGF21、核心蛋白聚糖、TFF2；FGF21、核心蛋白聚糖、PAPP.A2；FGF21、CD274、HGF；FGF21、CD274、TFF2；FGF21、CD274、PAPP.A2；FGF21、HGF、TFF2；FGF21、HGF、PAPP.A2；FGF21、TFF2、PAPP.A2；内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、CD274；内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、HGF；内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、TFF2；内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖、PAPP.A2；内皮糖蛋白、CD274、HGF；内皮糖蛋白、CD274、TFF2；内皮糖蛋白、CD274、PAPP.A2；内皮糖蛋白、HGF、TFF2；内皮糖蛋白、HGF、PAPP.A2；内皮糖蛋白、TFF2、PAPP.A2；核心蛋白聚糖、CD274、HGF；核心蛋白聚糖、CD274、TFF2；核心蛋白聚糖、CD274、PAPP.A2；核心蛋白聚糖、HGF、TFF2；核心蛋白聚糖、HGF、PAPP.A2；核心蛋白聚糖、TFF2、PAPP.A2；CD274、HGF、TFF2；CD274、HGF、PAPP.A2；CD274、TFF2、PAPP.A2；或HGF、TFF2、PAPP.A2。
在一些实施方案中，提供的测定试剂盒包括对以下两种的组之一并任选地与PlGF组合中的每种生物标志物具有特异性的至少一种抗体、抗体片段或抗体衍生物：PlGF:SFLT1、KIM1；SFLT1、CLEC4A；SFLT1、FGF21；SFLT1、内皮糖蛋白；SFLT1、核心蛋白聚糖；SFLT1、CD274；SFLT1、HGF；SFLT1、TFF2；SFLT1、PAPP.A2；KIM1、CLEC4A；KIM1、FGF21；KIM1、内皮糖蛋白；KIM1、核心蛋白聚糖；KIM1、CD274；KIM1、HGF；KIM1、TFF2；KIM1、PAPP.A2；CLEC4A、FGF21；CLEC4A、内皮糖蛋白；CLEC4A、核心蛋白聚糖；CLEC4A、CD274；CLEC4A、HGF；CLEC4A、TFF2；CLEC4A、PAPP.A2；FGF21、内皮糖蛋白；FGF21、核心蛋白聚糖；FGF21、CD274；FGF21、HGF；FGF21、TFF2；FGF21、PAPP.A2；内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖；内皮糖蛋白、CD274；内皮糖蛋白、HGF；内皮糖蛋白、TFF2；内皮糖蛋白、PAPP.A2；核心蛋白聚糖、CD274；核心蛋白聚糖、HGF；核心蛋白聚糖、TFF2；核心蛋白聚糖、PAPP.A2；CD274、HGF；CD274、TFF2；CD274、PAPP.A2；HGF、TFF2；HGF、PAPP.A2；TFF2、PAPP.A2。
在一些实施方案中，提供的测定试剂盒包括对以下组之一中的每种生物标志物具有特异性的至少一种抗体、抗体片段或抗体衍生物：PlGF、sFLT1、KIM1；PlGF、sFLT1、CLEC4A；PlGF、sFLT1、FGF21；PlGF、sFLT1、核心蛋白聚糖；PlGF、sFLT1、CD274；PlGF、sFLT1、HGF；PlGF、sFLT1、TFF2；PlGF、sFLT1、PAPP-A2；PlGF、内皮糖蛋白、KIM1；PlGF、内皮糖蛋白、CLEC4A；PlGF、内皮糖蛋白、FGF21；PlGF、内皮糖蛋白、核心蛋白聚糖；PlGF、内皮糖蛋白、CD274；PlGF、内皮糖蛋白、HGF；PlGF、内皮糖蛋白、TFF2；PlGF、内皮糖蛋白、PAPP-A2；PlGF、KIM1、CLEC4A；PlGF、KIM1、FGF21；PlGF、KIM1、核心蛋白聚糖；PlGF、KIM1、CD274；PlGF、KIM1、HGF；PlGF、KIM1、TFF2；PlGF、KIM1、PAPP-A2；PlGF、CLEC4A、FGF21；PlGF、CLEC4A、核心蛋白聚糖；PlGF、CLEC4A、CD274；PlGF、CLEC4A、HGF；PlGF、CLEC4A、TFF2；PlGF、CLEC4A、PAPP-A2；PlGF、CD274、CLEC4A；PlGF、CD274、FGF21；PlGF、CD274、HGF；PlGF、CD274、TFF2；PlGF、CD274、PAPP-A2；PlGF、核心蛋白聚糖、CLEC4A；PlGF、核心蛋白聚糖、FGF21；PlGF、核心蛋白聚糖、HGF；PlGF、核心蛋白聚糖、TFF2；PlGF、核心蛋白聚糖、PAPP-A2；PlGF、FGF21、TFF2、核心蛋白聚糖；PlGF、FGF21、TFF2、CD274；PlGF、FGF21、TFF2、HGF；PlGF、FGF21、TFF2；PlGF、FGF21、TFF2、PAPP-A2；PlGF、内皮糖蛋白、PAPP-A2、核心蛋白聚糖、KIM1；PlGF、内皮糖蛋白、PAPP-A2、核心蛋白聚糖、CLEC4A；PlGF、内皮糖蛋白、PAPP-A2、核心蛋白聚糖、FGF21；PlGF、内皮糖蛋白、PAPP-A2、核心蛋白聚糖、CD274；PlGF、内皮糖蛋白、PAPP-A2、核心蛋白聚糖、HGF；PlGF、内皮糖蛋白、PAPP-A2、核心蛋白聚糖、TFF2。
在一些实施方案中，提供的测定试剂盒适用于多重均质生物标志物测定，适用于在单个反应中(例如，在同一溶液室中)检测所有分析物。在此类测定中，提供了针对同一分析物/生物标志物的多种抗体或抗原检测试剂，它们结合了不同的表位，并且两种抗体与同一分子分析物/生物标志物的结合/相互作用的同时结合/相互作用的检测可用于检测该样品中的分析物/生物标志物。因此，此类试剂盒针对每种分析物提供了两种抗体或抗原结合试剂。
对于可通过TR-FRET检测的多重均质生物标志物测定法，此类试剂盒针对偶联至互补FRET染料对的每种分析物提供了一对抗体或抗原结合试剂，其中一对抗体或抗原结合试剂结合到FRET供体，另一个结合到FRET受体。在LOCI可检测的多重同源生物标志物测定的情况下，此类试剂盒提供一对抗体或抗原结合试剂，其中该对抗体或抗原结合试剂与光敏剂偶联，而另一种抗体或抗原结合试剂该对中的一个与氧敏感染料缀合。
在一些实施方案中，提供的测定试剂盒适用于多重非均质生物标志物测定，所述多重非均质生物标记测定适用于在分开的反应中(例如在分开的溶液室中)检测所有分析物。在这样的测定的一些实施方案中(例如夹心ELISA)，提供针对相关生物标志物组的抗体或抗原结合试剂连接至底物(例如，在多孔板的孔中或在横向流动分析通道中)。还提供了针对连接至底物上的所提供的每种生物标志物的第二种游离抗体。该抗体可以被标记(例如，用荧光染料、化学发光酶或发光酶)或未标记。在提供未标记的抗体的情况下，提供对第二游离抗体具有结合特异性的第二标记的(例如，用荧光染料、化学发光酶或发光酶)抗体或抗原结合试剂。
在一些实施方案中，该试剂盒用作体外诊断试剂盒，其包括一个或多个带有用于在第三方平台上进行测试的药盒，从第三方收集的数据可以上传到服务器(云)，通过模型/算法进行处理，结果可以与医生或其他执业医生共享。试剂盒还可能包含使用说明。
示例性实施例
在某些方面，本公开提供了一种用于避免先兆子痫的不必要治疗的方法，该方法包括：(a)使从怀孕的人类女性收集的生物样品与多种不同的探针接触，其中所述多种不同的探针包括对选自表A或表B中所列蛋白质中的四种或更多种蛋白质具有特异性亲和力的探针；(b)基于所述多种不同的探针与相应蛋白质的结合，测定所述四种或更多种蛋白质中每一种的量或浓度；并且(c)以至少部分基于步骤(b)中测定的所述四种或更多种蛋白质的所述量或浓度来避免先兆子痫的不必要的治疗的方式，进行所述怀孕的人类的治疗。在一些实施方案中，所述四种或更多种蛋白质包括：(a)胎盘生长因子(PlGF)；(b)一种或多种选自由可溶性fms样酪氨酸激酶1(sFlt1)、内皮糖蛋白、冠毛素2(PAPP-A2)和核心蛋白聚糖组成的组的血管生成相关蛋白；以及(c)一种或多种选自由(1)肾损伤分子-1(KIM1)、(2)程序性细胞死亡1配体1(CD274)和(3)核心蛋白聚糖组成的组的肾损伤相关蛋白。在一些实施方案中，四种或更多种蛋白质进一步包括一种或多种选自由C型凝集素结构域家族4成员A(CLEC4A)、成纤维细胞生长因子21(FGF21)、三叶因子2(TFF2)和肝细胞生长因子(HGF)组成的组的蛋白质。在一些实施方案中，所述四种或更多种蛋白质包括PlGF、sFlt1、KIM1、和CLEC4A。在一些实施方案中，所述多种不同的探针包括对成纤维细胞生长因子21(FGF21)具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括FGF21。在一些实施方案中，所述多种不同的探针包括对内皮糖蛋白具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括内皮糖蛋白。在一些实施方案中，所述多种不同的探针包括对核心蛋白聚糖具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括核心蛋白聚糖。在一些实施方案中，所述多种不同的探针包括对分化簇274(CD274)具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括CD274。在一些实施方案中，所述多种不同的探针包括对肝细胞生长因子(HGF)具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括HGF。在一些实施方案中，所述多种不同的探针包括对三叶因子2(TFF2)具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括TFF2。在一些实施方案中，所述多种不同的探针包括对冠毛素2(PAPP-A2)具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括PAPP-A2。在一些实施方案中，所述生物样品是在妊娠第20周之后从所述怀孕的女性获得的。在一些实施方案中，所述生物样品是在妊娠第30周之前从所述怀孕的女性收集的。在一些实施方案中，该方法进一步包括：将分类器算法应用于所述四种或更多种蛋白质的表达谱，其中所述分类器算法计算指数；以及将所述指数与参考值进行比较，以确定是否避免先兆子痫的不必要的治疗。在一些实施方案中，所述分类器算法还包括对胎龄的校正。在一些实施方案中，所述对胎龄的校正包括LOESS校正。在一些实施方案中，所述分类器算法包括逻辑回归。在一些实施方案中，所述分类器算法包括具有弹性网络正则化的逻辑回归。在一些实施方案中，所述分类器算法包括随机森林。在一些实施方案中，所述生物样品是尿液、血液、羊水、外泌体、血浆或血清样品。在一些实施方案中，所述生物样品来自所述怀孕的人类女性的血液。在一些实施方案中，测定不超过20种、不超过15种、不超过10种、不超过9种、不超过8种、不超过7种、不超过6种、不超过5种、或不超过4种蛋白质的量或浓度。在一些实施方案中，所述多种不同的探针中的一种或多种是抗体或抗体片段。在一些实施方案中，所述多种不同的探针中的每一种是抗体或抗体片段。在一些实施方案中，使用发光氧通道免疫测定法测定所述四种或更多种蛋白质中的至少一种(或全部(例如SYD1和/或CLEC4A))的量或浓度。在一些实施方案中，使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定法测定所述四种或更多种蛋白质中的至少一种(或全部)的量或浓度。在一些实施方案中，使用邻位延伸测定法测定所述四种或更多种蛋白质中的至少一种(或全部)的量或浓度。在一些实施方案中，使用酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定所述四种或更多种蛋白质中的至少一种(或全部)的量或浓度。在一些实施方案中，使用扩增发光邻位均质测定法测定所述四种或更多种蛋白质中的至少一种(或全部)的量或浓度。在一些实施方案中，侧流测定法测定所述四种或更多种蛋白质中的至少一种(或全部)的量或浓度。在一些实施方案中，所述生物样品是在围诊医师办公室、分娩室或分诊(ER)中从怀孕的人类获得的。在一些实施方案中，该方法进一步包括将所述生物样品分开放置入多个不同的反应容器，所述多个反应容器包括第一反应容器、第二反应容器、第三反应容器和第四反应容器，其中使所述生物样品与所述多种不同的探针接触包括在第一反应容器中递送对PlGF具有特异性亲和力的探针、将对sFlt1具有特异性亲和力的探针递送至第二反应容器、将对KIM1具有特异性亲和力的探针递送至第三反应容器、并将对CLEC4A具有特异性亲和力的探针递送至第四反应容器。在一些实施方案中，使所述生物样品与所述多种不同的探针接触的步骤发生在单个反应容器中。在一些实施方案中，所述生物样品是在怀孕的女性已显示出一种或多种先兆子痫症状后从所述怀孕的女性获得的，其中所述先兆子痫症状选自(1)高血压和(2)蛋白尿。在一些实施方案中，在所述怀孕的女性已显示出(1)高血压和(2)蛋白尿两者后，从所述怀孕的女性获得所述样品。在一些实施方案中，所述多种不同的探针包括对所述四种或更多种蛋白质中的每一种具有特异性亲和力的两组探针，其中所述两组探针中的每一组结合不同的表位。
在一些方面，本公开提供了一种用于检测和/或定量来自怀孕的人类女性的样品中的多种蛋白质的方法，例如实验室方法，所述方法包括：使来自怀孕的人类女性的生物样品与多种探针接触，其中所述多种探针包括对选自表A或表B中所列蛋白质中的四种或更多种蛋白质具有特异性亲和力的探针；基于多种不同的探针与相应蛋白质的结合，检测所述四种或更多种蛋白质的存在和/或量。在一些实施方案中，所述四种或更多种蛋白质包括：(a)胎盘生长因子；(b)一种或多种选自由可溶性fms样酪氨酸激酶1(sFlt1)、内皮糖蛋白、冠毛素2(PAPP-A2)和核心蛋白聚糖组成的组的血管生成相关蛋白；以及(c)一种或多种选自由(1)肾损伤分子-1(KIM1)、(2)程序性细胞死亡1配体1(CD274)和(3)核心蛋白聚糖组成的组的肾损伤相关蛋白。在一些实施方案中，所述四种或更多种蛋白进一步包括一种或多种选自由C型凝集素结构域家族4成员A(CLEC4A)、成纤维细胞生长因子21(FGF21)、三叶因子2(TFF2)和肝细胞生长因子(HGF)组成的组的蛋白质。在一些实施方案中，所述四种或更多种蛋白质包括PlGF、sFlt1、KIM1、和CLEC4A。在一些实施方案中，所述多种不同的探针包括对成纤维细胞生长因子21(FGF21)具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括FGF21。在一些实施方案中，所述多种不同的探针包括对内皮糖蛋白具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括内皮糖蛋白。在一些实施方案中，所述多种不同的探针包括对核心蛋白聚糖具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括核心蛋白聚糖。在一些实施方案中，所述多种不同的探针包括对分化簇274(CD274)具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括CD274。在一些实施方案中，其中所述多种不同的探针包括对肝细胞生长因子(HGF)具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括HGF。在一些实施方案中，所述多种不同的探针包括对三叶因子2(TFF2)具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括TFF2。在一些实施方案中，所述多种不同的探针包括对冠毛素2(PAPP-A2)具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括PAPP-A2。在一些实施方案中，所述生物样品是在妊娠第20周之后从所述怀孕的女性收集的。在一些实施方案中，所述生物样品是在妊娠第30周之前从所述怀孕的女性收集的。在一些实施方案中，所述生物样品是尿液、血液、羊水、外泌体、血浆或血清样品。在一些实施方案中，所述生物样品来自所述怀孕的人类女性的血液。在一些实施方案中，测定不超过20种、不超过15种、不超过10种、不超过9种、不超过8种、不超过7种、不超过6种、不超过5种、或不超过4种蛋白质的量或浓度。在一些实施方案中，所述多种不同的探针中的一种或多种是抗体或抗体片段。在一些实施方案中，所述多种不同的探针中的每一种是抗体或抗体片段。在一些实施方案中，所述多种探针在单个反应容器中接触所述生物样品或其一部分。在一些实施方案中，所述多种探针在针对所述四种或更多种蛋白质中的每种蛋白质分开的反应容器中接触所述生物样品或其一部分。在一些实施方案中，该方法进一步包括第二多种探针，其中所述第二多种探针包括特异性结合PlGF的探针组、特异性结合sFlt1的探针组、特异性结合KTM1的探针组、和特异性结合CLEC4A的探针组，其中所述第二多种探针与其对应的蛋白质结合的表位不同于第一多种探针中的每一种所结合的表位。在一些实施方案中，通过发光氧通道免疫测定法(LOCI)、时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定法、扩增发光邻位均质测定法、酶联免疫吸附测定法、邻位延伸测定法或侧流测定法来检测至少一对所述第一和第二多种探针与样品中的相同蛋白质分子的同时结合。
在一些方面，本公开提供了一种用于管理怀孕的人类受试者并确定所述怀孕的人类受试者在特定时期内没有先兆子痫风险的方法，所述方法包括：(a)通过具有(1)特异度大于80％且(2)灵敏度大于85％的测试，鉴定怀孕的受试者在特定时期内没有发展为先兆子痫的风险，其中所述特定时期为在1周至6周之间；并且(b)通过在不针对先兆子痫治疗该患者的情况下继续对所述怀孕的患者进行动态监测治疗，管理在特定时期内没有发展为先兆子痫的风险的怀孕的人类受试者。在一些实施方案中，所述测试具有至少82.0％、至少84.0％、至少85.0％、至少87.0％、至少88.0％、至少89.0％、至少90.0％、至少90.5％、至少91.0％、或至少91.5％的特异度。在一些实施方案中，所述测试具有至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、或至少95％的灵敏度。在一些实施方案中，当应用于种族多样性的在妊娠20周后表现为(1)高血压和(2)蛋白尿中的一种或多种的怀孕的女性的随机群体时，所述测试具有至少约95.0％、96.0％、97.0％、98.0％、98.2％、98.4％、98.5％、98.7％、99％、99.2％、或99.5％的阴性预测值。在一些实施方案中，当应用于种族多样性的在妊娠20周后表现为(1)高血压和(2)蛋白尿中的一种或多种的怀孕的女性的随机群体时，所述测试具有至少约30％、至少约32％、至少约35％、至少约37％、至少约40％、至少约42％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、或至少约57％的阳性预测值。在一些实施方案中，所述测试的阴性预测值高于所述测试的阳性预测值。在一些实施方案中，所述特定时期在一周与四周之间、一周与三周之间、或者一周与两周之间。在一些实施方案中，所述测试包括测定选自表A或表B中所列蛋白质中的四种或更多种蛋白质中的每一种的量或浓度。在一些实施方案中，所述四种或更多种蛋白质包括PlGF、sFlt-1、KIM1和CLEC4A。在一些实施方案中，所述四种或更多种蛋白质进一步包含FGF21。
在一些方面，本公开提供了一种治疗怀孕的人类受试者的方法，所述方法包括：获得至少部分地由测定表A或表B中列出的四种或更多种蛋白质的水平所产生的标记；并且至少部分地基于所获得的标记来改变用于怀孕人类受试者的临床方案。在一些实施方案中，获得所述标记包括：确定PlGF、sFlt1、KIM1和CLEC4A的水平，其中所述水平由PlGF、sFlt1、KIM1和CLEC4A中的每一种与相应探针的结合测定。在一些实施方案中，获得所述标记还包括测定FGF21的水平，其中所述FGF21的水平由FGF21与相应探针的结合来测定。在一些实施方案中，该方法进一步包括将所述怀孕的受试者分类为在特定时期内具有先兆子痫或发展为先兆子痫的低风险。在一些实施方案中，通过本文所述的任何方法对所述怀孕的受试者进行分类。在一些实施方案中，该方法进一步包括向所述患者施用抗高血压药。在一些实施方案中，所述抗高血压药是中枢α激动剂、血管扩张剂、钙通道阻滞剂、α阻滞剂或β阻滞剂。在一些实施方案中，所述抗高血压药是甲基多巴、拉贝洛尔、硝苯地平、维拉帕米、可乐定、肼苯哒嗪、二氮嗪、哌唑嗪或氧烯诺尔。
在一些方面，本公开提供了一种混合物，包括：来自怀孕的女性受试者的液体样品；和第一多种不同的探针，其中所述第一多种不同的探针包括不同的探针，每种探针对选自表A或表B中所列蛋白质中的四种或更多种蛋白质具有特异性亲和力。在一些实施方案中，所述四种或更多种蛋白质包括：(a)胎盘生长因子(PlGF)；(b)一种或多种选自由可溶性fms样酪氨酸激酶1(sFlt1)、内皮糖蛋白、冠毛素2(PAPP-A2)和核心蛋白聚糖组成的组的血管生成相关蛋白；以及(c)一种或多种选自(1)肾损伤分子-1(KIM1)、(2)程序性细胞死亡1配体1(CD274)和(3)核心蛋白聚糖的肾损伤相关蛋白。在一些实施方案中，所述四种或更多种蛋白质进一步包括一种或多种选自由C型凝集素结构域家族4成员A(CLEC4A)、成纤维细胞生长因子21(FGF21)、三叶因子2(TFF2)和肝细胞生长因子(HGF)组成的组的蛋白质。在一些实施方案中，所述四种或更多种蛋白包括PlGF、sFlt1、KIM1和CLEC4A。在一些实施方案中，所述四种或更多种蛋白质包括FGF 21。在一些实施方案中，所述四种或更多种蛋白质包括内皮糖蛋白。在一些实施方案中，所述四种或更多种蛋白质包括核心蛋白聚糖。在一些实施方案中，所述四种或更多种蛋白质包括CD274。在一些实施方案中，所述四种或更多种蛋白质包括HGF。在一些实施方案中，所述四种或更多种蛋白质包括TFF2。在一些实施方案中，所述四种或更多种蛋白质包括PAPP-A2。在一些实施方案中，所述液体样品是在妊娠第20周后收集的。在一些实施方案中，所述液体样品是在妊娠第30周之前从所述怀孕的女性中收集的。在一些实施方案中，所述混合物包括不超过20组、不超过16组、不超过14组、不超过12组、不超过10组、不超过8组、不超过7组、不超过6组、不超过5组、或不超过4组被设计为与所述液体样品中的不同蛋白质结合的探针。在一些实施方案中，所述流体样品来自血液、血浆、血清或外泌体样品。在一些实施方案中，所述液体样品是在所述受试者已显示出一种或多种先兆子痫的症状后从所述受试者获得的，其中所述先兆子痫的症状选自(1)高血压和(2)蛋白尿。在一些实施方案中，在所述受试者已显示出(1)高血压和(2)蛋白尿两者后，从所述受试者获得所述液体样品。在一些实施方案中，所述第一多种不同的探针包括对所述四种或更多种蛋白质中的每一种具有特异性亲和力的第一组探针和对所述四种或更多种蛋白质中的每一种具有特异性亲和力的第二组探针，其中两组探针中的每一组结合不同的表位。在一些实施方案中，将所述第一组探针和所述第二组探针缀合至包含每种蛋白质特异性探针对的互补杂交区域的寡核苷酸对。在一些实施方案中，针对每种蛋白质特异性探针对，将所述第一组探针和所述第二组探针缀合至独特的FRET荧光团对。在一些实施方案中，对于每种蛋白质特异性探针对，将一种探针缀合至生物素或其链霉亲和素结合类似物。在一些实施方案中，该混合物进一步包含(a)光敏剂；(b)氧敏感性染料，其中(a)和(b)中的一个能够结合所述第一组探针，而另一个能够结合所述第二组探针。在一些实施方案中，所述第一多种不同的探针中的一种或多种是抗体、抗体片段或抗体衍生物。在一些实施方案中，所述第一多种不同的探针中的每一种是抗体、抗体片段或抗体衍生物。
在一些方面，本公开提供了一种包括多个反应孔的反应板，其中所述多个反应孔包括：第一孔，其包括(1)来自怀孕的人类受试者的生物样品的第一部分，其中所述生物样品是在妊娠第20周后从怀孕人类受试者获得的，和(2)用于结合PlGF的第一组探针；第二孔，其包括(1)来自所述怀孕的人类受试者的生物样品的第二部分，和(2)用于结合sFlt1、内皮糖蛋白、冠毛素2(PAPP-A2)、或核心蛋白聚糖的第二组探针；第三孔，其包括(1)来自所述怀孕的人类受试者的生物样品的第三部分，和(2)用于结合KIM1、(2)程序性细胞死亡1配体1(CD274)或核心蛋白聚糖的第三组探针；以及第四孔，其包括(1)来自所述怀孕的人类受试者的生物样品的第四部分，和(2)用于结合CLEC4A、FGF21、TFF2或HGF的第四组探针。在一些实施方案中，所述第二孔中的所述第二组探针被配置为结合至sFlt1。在一些实施方案中，所述第三孔中的所述第三组探针被配置为结合至KIM1。在一些实施方案中，所述第四孔中的所述第四组探针被配置为结合CLEC4A。在一些实施方案中，所述多个孔包括第五孔，所述第五孔包含(1)来自怀孕的人类受试者的生物样品的第五部分和(2)用于结合FGF21的第五组探针。在一些实施方案中，所述多个反应孔包括孔，所述孔包含一部分所述生物样品和用于结合内皮糖蛋白的一组探针。在一些实施方案中，所述多个反应孔包括孔，所述孔包含一部分所述生物样品和用于结合核心蛋白聚糖的一组探针。在一些实施方案中，所述多个反应孔包括孔，所述孔包含一部分所述生物样品和用于结合CD274的一组探针。在一些实施方案中，所述多个反应孔包括孔，所述孔包含一部分所述生物样品和用于结合HGF的一组探针。在一些实施方案中，所述多个反应孔包括孔，所述孔包含一部分所述生物样品和用于结合TFF2的一组探针。在一些实施方案中，所述多个反应孔包括孔，所述孔包含一部分所述生物样品和用于结合PAPP-A2的一组探针。在一些实施方案中，所述生物样品是在妊娠第30周之前从怀孕的女性收集的。在一些实施方案中，所述生物样品来自所述怀孕的人类女性的血液。在一些实施方案中，所述反应的多个孔包括用于特异性结合至不超过20种、不超过15种、不超过12种、不超过10种、不超过8种、不超过7种、不超过6种、不超过5种或不超过4种蛋白质的探针。在一些实施方案中，所述探针包含抗体或抗体片段。在一些实施方案中，所述生物样品来自所述受试者已显示一种或多种先兆子痫症状之后的受试者，其中所述先兆子痫症状选自(1)高血压和(2)蛋白尿。在一些实施方案中，所述样品来自所述受试者已显示出(1)高血压和(2)蛋白尿的受试者。在一些实施方案中，每组探针包括特异性结合不同表位的探针。
在一些方面，本公开提供了一种用于排除怀孕的女性受试者的先兆子痫的试剂盒，所述试剂盒包括：(a)用于测定选自表6和7中所列蛋白质中的四种或更多种蛋白质水平的探针；(b)其中所述试剂盒设计为测量不超过20种、不超过15种、不超过10种、不超过8种、不超过7种、不超过6种、不超过5种或不超过4种蛋白质的水平。在一些实施方案中，所述四种或更多种蛋白质包括：(a)胎盘生长因子(PlGF)；(b)一种或多种选自由可溶性fms样酪氨酸激酶1(sFlt1)、内皮糖蛋白、冠毛素2(PAPP-A2)和核心蛋白聚糖组成的组的血管生成相关蛋白；以及(c)一种或多种选自(1)肾损伤分子-1(KIM1)、(2)程序性细胞死亡1配体1(CD274)和(3)核心蛋白聚糖的肾损伤相关蛋白。在一些实施方案中，所述四种或更多种蛋白质包括一种或多种选自由C型凝集素结构域家族4成员A(CLEC4A)、成纤维细胞生长因子21(FGF21)、三叶因子2(TFF2)和肝细胞生长因子(HGF)组成的组的蛋白质。在一些实施方案中，所述四种或更多种蛋白包含PlGF、sFlt1、KIM1和CLEC4A。在一些实施方案中，所述四种或更多种蛋白质包含FGF21。在一些实施方案中，所述四种或更多种蛋白质包含内皮糖蛋白。在一些实施方案中，所述四种或更多种蛋白质包含核心蛋白聚糖。在一些实施方案中，所述四种或更多种蛋白质包含CD274。在一些实施方案中，所述四种或更多种蛋白质包含HGF。在一些实施方案中，所述四种或更多种蛋白包含TFF2。在一些实施方案中，所述四种或更多种蛋白包含PAPP-A2。在一些实施方案中，所述试剂盒进一步包括用于进行免疫测定的说明书。在一些实施方案中，所述试剂盒是酶联免疫吸附测定试剂盒。在一些实施方案中，一种或多种所述探针连接至底物。在一些实施方案中，所述试剂盒用于侧向流免疫测定。
在一些方面，本公开提供了一种在特定时期内排除怀孕的女性受试者的先兆子痫的系统，所述系统包括：处理器；输入模块，用于输入生物样品中至少四种蛋白质的水平，其中所述至少四种蛋白质选自表6和表7；包含指令的计算机可读介质，所述指令在由所述处理器执行时在至少四种蛋白质的输入水平上执行第一算法；输出模块，其提供基于所述至少四种蛋白质的输入水平的一种或多种标记，其中所述一种或多种标记指示受试者至少在特定时期内没有先兆子痫。在一些实施方案中，所述系统进一步包含针对所述至少四种蛋白质中的每一种的探针。所述系统被设计为基于输入水平输出针对不超过15种、不超过10种、不超过8种、不超过7种、不超过6种、不超过5种或不超过4种蛋白质的一种或多种标记。在一些实施方案中，所述至少四种蛋白质包括：(a)胎盘生长因子(PlGF)；(b)一种或多种选自由可溶性fms样酪氨酸激酶1(sFlt1)、内皮糖蛋白、冠毛素2(PAPP-A2)和核心蛋白聚糖组成的组的血管生成相关蛋白；以及(c)一种或多种选自(1)肾损伤分子-1(KIM1)、(2)程序性细胞死亡1配体1(CD274)和(3)核心蛋白聚糖的肾损伤相关蛋白。在一些实施方案中，所述至少四种蛋白质包括一种或多种选自由C型凝集素结构域家族4成员A(CLEC4A)、成纤维细胞生长因子21(FGF21)、三叶因子2(TFF2)和肝细胞生长因子(HGF)组成的组的蛋白质。在一些实施方案中，所述至少四种蛋白质包括PlGF、sFlt1、KIM1和CLEC4A。在一些实施方案中，所述至少四种蛋白包括FGF21。在一些实施方案中，所述至少四种蛋白包括核心蛋白聚糖。在一些实施方案中，所述至少四种蛋白质包括CD274。在一些实施方案中，所述至少四种蛋白包括HGF。在一些实施方案中，所述至少四种蛋白包含TFF2。在一些实施方案中，所述至少四种蛋白包含PAPP-A2。在一些实施方案中，所述算法包括基于胎龄的校正。在一些实施方案中，所述算法包括逻辑回归。
一方面，本公开提供了一种用于评估在特定时期内女性受试者患有先兆子痫或发展为先兆子痫的风险的方法，所述方法包括：(a)从怀孕的女性受试者获得样品；(b)测量来自怀孕女性受试者的样品中的多种蛋白质的水平，其中所述多种蛋白质中的至少两种选自表2、3、4和5的组(“第2组”)；(c)至少部分地基于多种蛋白质的水平计算指数；(d)根据所述指数确定女性受试者患有先兆子痫或发展为先兆子痫的风险；其中特定时期为至少为一周。在一些实施方案中，样品是尿液、血液、羊水、子宫颈-阴道、外泌体、血浆或血清样品。在一些实施方案中，样品是血液样品。在一些实施方案中，样品是血清样品。在一些实施方案中，样品是血浆样品。在一些实施方案中，测量来自样品的多种蛋白质的水平包括使蛋白质与对每种蛋白质具有特异性的多种探针接触。在一些实施方案中，探针可以包含抗体。在一些实施方案中，多种蛋白质中的至少两种选自第2组。在一些实施方案中，多种蛋白质中的至少三种选自第2组。在一些实施方案中，多种蛋白质中的至少四种选自第2组。在一些实施方案中，多种蛋白质中的至少五种选自第2组。在一些实施方案中，多种蛋白质中的至少六种选自第2组。在一些实施方案中，多种蛋白质中的至少七种选自第2组。在一些实施方案中，测量不超过十种蛋白质的水平。在一些实施方案中，测量不超过九种蛋白质的水平。在一些实施方案中，测量不超过八种蛋白质的水平。在一些实施方案中，测量不超过七种蛋白质的水平。在一些实施方案中，测量不超过六种蛋白质的水平。在一些实施方案中，测量不超过五种蛋白质的水平。在一些实施方案中，测量不超过四种蛋白质的水平。在一些实施方案中，测量不超过三种蛋白质的水平。在一些实施方案中，在受试者已经显示出一种或多种先兆子痫症状之后从受试者获得样品，其中先兆子痫的症状选自(1)高血压和(2)蛋白尿。在一些实施方案中，在受试者已经显示出(1)高血压和(2)蛋白尿两者之后，从受试者获得样品。在一些实施方案中，样品在妊娠第20周后从受试者获得。在一些实施方案中，确定女性受试者中先兆子痫的风险包括将指数与阈值进行比较。在一些实施例中，当用于既有高血压又有蛋白尿的怀孕的女性的无偏人群时，以至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少97.5％、至少98％、至少98.5％、或至少99％的阴性预测值，指数和阈值之间的预定关系指示受试者不具有或不会发展为先兆子痫。在一些实施方案中，指数和阈值之间的预定关系以至少90％的阴性预测值指示受试者不具有或不会发展为先兆子痫。在一些实施方案中，阴性预测值高于仅测量sFLT-1、PlGF、内皮糖蛋白和PAPP-A中的一种或多种的任何测试的任何阴性预测值。在一些实施方案中，多种蛋白质包含可溶性fms样酪氨酸激酶-1(“sFLT-1”)，并且该指数部分基于样品中sFLT-1的水平来计算。在一些实施方案中，多种蛋白质包含胎盘生长因子(“PlGF”)，并且该指数部分地基于样品中PlGF的水平来计算。在一些实施方案中，至少部分地基于sFLT-1和PlGF的水平来计算指数。在一些实施方案中，多种蛋白质包括与妊娠有关的血浆蛋白质A(PAPP-A)，并且该指数部分地基于样品中PAPP-A的水平来计算。在一些实施方案中，基于仅第1组的蛋白质、sFLT-1、PlGF、内皮糖蛋白和PAPP-A的水平计算该指数。在一些实施方案中，多种蛋白质的水平通过免疫测定法来测定。在一些实施方案中，至少两种蛋白质的水平由一种或多种酶联免疫吸附测定法测定。在一些实施方案中，通过一种或多种发光氧通道免疫测定法(LOCI)确定至少两种蛋白质的水平。在一些实施方案中，通过质谱、ELISPOT、纳米颗粒或放射免疫测定法中的一种或多种来确定至少两种蛋白质的水平。在一些实施方案中，样品是从围诊医生的办公室、分娩室或分诊(ER)中的受试者获得的。
在另一方面，本公开提供了一种用于评估怀孕女性受试者在特定时期内当前是否患有或将发展(或将不发展)为先兆子痫的方法，该方法包括：对来自患有高血压和蛋白尿二者的怀孕女性受试者的第一样品进行二元分类测试，其中所述测试包括测量所述第一样品中一种或多种蛋白质的水平，其中所述一种或多种蛋白质选自表2、3、4和5；其中特定时期为一周至六周；并且其中在具有高血压和蛋白尿症二者的无偏怀孕的女性人群中使用时，该测试的阴性预测值大于90％。在一些实施例中，二元分类测试是计算机实现的双向分类算法。在一些实施例中，二进制分类测试是决策树、随机森林、贝叶斯网络、支持向量机、神经网络、线性判别分析(LDA)、梯度提升方法(GBM)、弹性网络逻辑回归或逻辑回归测试。在一些实施方案中，该方法进一步包括从受试者获得样品。在一些实施方案中，样品是尿液、血液、羊水、外泌体、血浆或血清样品。在一些实施方案中，样品是血清样品。在一些实施方案中，样品是血浆样品。在一些实施方案中，当用于具有高血压和蛋白尿症二者的无偏的怀孕的女性群体时，二元分类测试具有至少85％的阳性预测能力。在一些实施例中，二进制分类测试具有大于阳性预测值的阴性预测值。在一些实施方案中，二元分类测试具有至少85％的特异度。在一些实施例中，二进制分类测试具有至少85％的灵敏度。在一些实施例中，特定时期在10天到3周之间。
在另一方面，本公开内容提供了一种将怀孕的人类受试者分类为在特定时期内患有先兆子痫的风险低的方法，该方法包括：(a)从已被确定为患有高血压或蛋白尿的怀孕的人类受试者中获取样品；(b)进行测试以获得蛋白质表达谱，其中所述蛋白质表达谱包括来自表2、3、4和5的两种或更多种蛋白质的水平；(c)将分类器算法应用于表达谱，其中分类器算法计算指数；并将该指数与参考值进行比较，以确定怀孕的受试者具有患先兆子痫或发生先兆子痫的低风险。
在另一方面，本公开提供了一种治疗方法，该方法包括：(a)根据本文所述的任何方法将怀孕的受试者分类为具有患先兆子痫或发展为先兆子痫的低风险；(b)根据该分类改变受试者的治疗方案。在一些实施方案中，该方法还包括如果测试表明怀孕的女性受试者在特定时期内不会发展先兆子痫，则向患者施用降压药。在一些实施方案中，该降压药是中枢α激动剂、血管扩张剂、钙通道阻滞剂、α阻滞剂或β阻滞剂。在某些实施例中，降压药是甲基多巴、拉贝洛尔、硝苯地平、维拉帕米、可乐定、肼苯哒嗪、二氮嗪、哌唑嗪或氧烯诺尔。
在另一方面，本公开内容提供了用于确认女性受试者中先兆子痫的存在或不存在的试剂盒，该试剂盒包含：(a)用于检测一种或多种选自表2、3、4和5的蛋白质的试剂；以及任选地(b)用于检测PlGF和/或sFLT-1的试剂，其中该试剂盒被设计为测量不超过10种蛋白质的水平。在一些实施方案中，试剂盒进一步包含用于测量PAPP-A水平的试剂。在一些实施方案中，试剂盒是酶联免疫吸附测定试剂盒。
在另一方面，本公开内容提供了一种用于评估怀孕的受试者在特定时期内患有或将发展先兆子痫的可能性的系统，该系统包括：(a)与来自怀孕的受试者的样品的一种或多种蛋白质选择性结合的第一药剂，其中所述一种或多种蛋白质选自第2组；(b)任选地与胎盘生长因子(PlGF)选择性结合的第二种药物；(c)任选地与可溶性fms样酪氨酸激酶1(sFlt-1)选择性结合的第三种药物；(d)输入模块，用于输入任选的PlGF、任选的sFlt-1和选自表2、3、4和5的一种或多种蛋白质的水平；(d)处理器；(e)包含指令的计算机可读介质，该指令在由处理器执行时对任选的PlGF、任选的sFlt-1和来自第2组的一种或多种蛋白质的输入水平执行第一算法；(f)输出模块，其基于任选的PlGF、任选的sFlt-1和来自第2组的一种或多种蛋白质的输入水平提供一种或多种标记，其中所述一种或多种标记代表在怀孕的受试者中存在或不存在先兆子痫。在一个实施方案中，第一药剂和第二药剂不结合相同的蛋白质。在另一实施方式中，系统被设计成基于不超过十种蛋白质的输入水平输出一个或多个标记。
在另一方面，本公开内容提供了一种用于评估怀孕受试者在特定时期内患有或将发展为先兆子痫的可能性的计算机实施的方法，包括：(a)在计算机上接收源自怀孕的受试者的血浆或血清样品的表达水平数据；(b)通过计算机，使用分类规则或分类概率方程，对来自怀孕对象的血浆或血清样品的表达水平数据应用分类算法；(c)通过计算机使用分类规则或类别概率方程来输出样品的分类，其中，该分类将样品分类为具有先兆子痫的可能性，其阴性预测值大于80％，其中所述怀孕的受试者患有高血压或蛋白尿。在一些实施方案中，表达水平数据包括选自表2、3、4和5的蛋白质的水平。在一些实施例中，分类器算法是逻辑回归。在一些实施例中，分类器算法是决策树、随机森林、贝叶斯网络、支持向量机、神经网络或逻辑回归算法。
实施例
实施例1-7描述了初始的较小的研究设计，以鉴定可用于排除先兆子痫治疗的需要的标志物。实施例8-16描述了后续的较大的研究，其提供了关于在评估与例如具有一种或多种先兆子痫症状的女性相关的风险的情况下的生物标志物和生物标志物组合的区别的附加信息。
实施例1—初始初步研究设计
从Progenity多中心标本采购研究获得了用于生物标志物分析的血清和尿液样品，该研究除其他外，旨在鉴定相对于Zeisler等(NEJM 274(2017):13-22)描述的sFlt/PlGF比的方法具有改进的性能的先兆子痫检测或诊断能力的生物标志物。更具体地说，选择年龄在18岁或18岁以上(初诊时妊娠20周至39周)的怀孕的女性(根据新的发作症状，血压升高、蛋白尿、水肿或其他)疑似患有先兆子痫。进行了基线程序，包括收集人口统计学、医学和产科历史、伴随药物清单、体重、身高、血压和其他临床信息，以及获取血液和尿液样品以用于生物标志物测定。出院后，研究中的所有患者每14天(+/-3天)进行一次中期研究访问。对于发展为PreE的患者，记录从基线采样开始的时间(以天为单位)、诊断时的胎龄和疾病的严重程度。未在分娩前或分娩时发展为先兆子痫的患者被包括进入阴性先兆子痫(非PreE)对照组。对于这些阴性先兆子痫对照组，记录了从基线采样(以天为单位)到分娩或失访的时间。
中期研究访视每14天[+/-3天]进行一次，并持续到受试者：1)达到妊娠37周，2)发生先兆子痫，3)分娩或4)失访。
收集所有纳入研究的受试者的分娩结果(母亲和新生儿的临床信息)。另外，如果可能在分娩时入院，则采集血液和尿液样品以在分娩时进行分析。
用于进一步分析的发现样品组包括总共70个样品，根据是否在妊娠37周前分娩，将其分为非先兆子痫或先兆子痫：40个非先兆子痫(NonPreE)和30个先兆子痫(PreE)。根据先兆子痫状态以及sFlt/PlGF比是否具有预测性，将70个样品分为四个亚组：(A)足月分娩且未诊断为先兆子痫的对照患者(真阴性和假阳性，n＝20)；(B)临床诊断为先兆子痫的患者，sFlt/PlGF比为38或更高(真阳性，n＝20)；(C)临床诊断为先兆子痫的患者sFlt/PlGF比小于38(假阴性，n＝10)；(D)足月分娩且未诊断为先兆子痫且sFlt/PlGF比为38或更高的患者(假阳性，n＝20)。
表1提供了当前研究的亚人群统计数据的比较。如Zeisler的研究，观察到基于sFltl/PlGF的比为标准的高度假性分类：通过比率确定为先兆子痫的患者中有很大一部分是假阳性，而实际上发展为先兆子痫的患者中有很大一部分的该比率未检出先兆子痫(假阴性)。
表1：本研究的子队列(sub-cohort)统计数据以及与Zeisler等的比较。
诊断标准
根据新发高血压病(sSBP>140mmHg或sDBP>90mmHg或两者兼有)、伴有蛋白尿(定义为用试纸将2+蛋白质的截止值，每24小时尿中≥300mg蛋白质，在尿样中每分升≥30mg的蛋白质，或每毫摩尔≥30mg的蛋白质与肌酸酐的比率)，将患者诊断为疑似先兆子痫。疑似先兆子痫的sFlt/PlGF标准是sFlt/PlGF比率大于或等于38。为了分析的目的，将诊断为疑似患有先兆子痫且早产的患者归为实际先兆子痫(真阳性)。出于分析目的，被诊断为疑似先兆子痫但未早产的患者被归类为并发性妊娠(假阳性)。
该研究患者的排除标准包括未怀孕的男性、年龄小于18岁或大于45岁、多胎妊娠、胎龄小于20周或大于39周的妊娠或已知胎儿异常的妊娠。
实施例2-蛋白质生物标志物的定量
回顾性分析了根据标准程序从68例患者中收集的血清样品(1例非先兆子痫和1例先兆子痫未通过质量控制检查)。简言之，使充满的红顶血液收集管在室温下凝结30-60分钟，在1300g下离心20分钟以去除凝块，然后等分以在-80℃以下长期保存。记录溶血、采血的日期和时间以及冷冻的日期和时间。对可疑生物标志物(纤连蛋白、PlGF、sFltl和PAPP-A)进行单一分析物分析，并对与炎症、免疫反应、肿瘤学、器官损伤、免疫肿瘤学和代谢相关的蛋白质执行无偏的小组分析(每个小组中包含92个生物标志物)。PlGF在单一分析物分析和无偏小组分析中均再现(represented)，而sFlt1、PAPP-A和纤连蛋白则没有。
单一候选分析物分析
sFltl、PAPP-A、PlGF和纤连蛋白单个分析物通过基于生物素/荧光素的AlphaScreenTM分析法进行测定。每次新鲜制备用生物素和荧光素标记的抗体，方法是将2.5抗体混合物与125μl稀释缓冲液合并，然后将混合物置于冰上。将该邻位混合物置于标准的白色96孔板(Biorad,Hemel Hempstead,英国)的单孔中，然后加入2μl目标抗原或样品，将其用1倍血清稀释缓冲液(SDB II,4483013,Life Technologies)(如果需要)。无蛋白质的对照(NPC)由2μl邻位混合物和2μl 1x SDB II组成。使用具有PX1 PCR板密封剂(Biorad,Hemel Hempstead,英国)的光学透明热封将板密封，以780g离心2分钟(Rotina 380RHettich Zentrifuge,德国)，并在20℃孵育1h。去除密封后，加入16μl抗荧光素受体珠(10μgs)和St/.AV敏化剂珠子(2μg)(Perkin Elmer)添加至每个孔，再次密封板，如前所述旋转，并在37℃下孵育60分钟。在标准的ALPHA screen阅读器上读取测定。
无偏多重分析物分析
为了无偏地发现生物标记，使用了邻位延伸分析。将一对特异于每种蛋白质的寡核苷酸缀合的抗体添加到1μl血清中。通过紧密相邻的核苷酸对杂交，然后进行延伸反应以产生独特的序列产物，来检测抗体-蛋白质-抗体三明治结构。然后通过微流体qPCR对这些序列进行定量。在该测定法中，总共测定552种不同的标志物水平，包括与炎症、免疫反应、肿瘤、器官损伤、免疫肿瘤学和代谢有关的标志物。
实施例3-用于区分非先兆子痫和先兆子痫的单一蛋白的筛选
对552个标志物使用ANOVA进行了非先兆子痫与先兆子痫的反应筛查，定义FDRLogWorth>2为显著性。绘制了FDR LogWorth与效应大小的关系图(图1A)，以分析用于区分非先兆子痫与PreE的单个生物标志物的价值。三种生物标记(CLEC4A、SYND1和PlGF)符合FDR LogWorth显著性标准(>2)，而另外6种生物标记(PGF、FES、TGF-α2、APLP1、KIM1和NOS32)显示比大多数生物标志物更显著的FDR LogWorth。表2提供了这些排名靠前的区别标志物的摘要信息。而图1B显示了非先兆子痫与先兆子痫的前3种生物标志物中每一种的数据分布的可视化表示。
表2：非先兆子痫与先兆子痫响应筛查的前9种生物标志物
| 标志物 | P值 | FDR P值 | FDR LogWorth |
| CLEC4A | <.0001 | 0.0040 | 2.40 |
| SYND1 | <.0001 | 0.0040 | 2.40 |
| PlGF | <.0001 | 0.0040 | 2.40 |
| PGF | <.0001 | 0.0123 | 1.91 |
| APLP1 | 0.0028 | 0.1948 | 0.71 |
| TGF-α2 | 0.0025 | 0.1948 | 0.71 |
| FES | 0.0018 | 0.1948 | 0.71 |
| KIM1 | 0.0028 | 0.1948 | 0.71 |
| NOS3 2 | 0.0034 | 0.2084 | 0.68 |
实施例4-来自实施例3的九种生物标志物的亚群分析
关于在实施例1中鉴定的每个亚组中它们的表达水平，进一步分析了实施例3中鉴定的前九种生物标志物各自的表达水平(A＝非PreE/真阴性，B＝PreE/真阳性，C＝PreE/假阴性，D＝非PreE/假阳性)。结果如图2所示。与sFltl/PlGF之比分析的高假阳性/阴性率一致，PlGF(图2，右上图)显示了对C和D组的较弱的区别能力，即使它可以将A与B区别开。但是，其他生物标志物(CLEC4A，图2，左上方和SYND1，图2，中间)显示了区分A和B队列以及C和D队列的能力。
实施例5-预测生物标志物的随机引导森林鉴定
作为实施例3方法的替代方法，在多重筛选中对来自552个无偏的生物标志物的表达水平数据进行了随机bootstrap森林预测因子筛选。表3显示了该方法发现的按贡献排序的前20个预测变量。
表3：从随机Bootstrap森林分析得出的前20种非先兆子痫与先兆子痫的预测变量
| 预测变量 | 贡献 | 部分 | 排序 |
| SYND1 | 4.03 | 0.1013 | 1 |
| UPA | 1.63 | 0.0410 | 2 |
| AMN | 1.24 | 0.0313 | 3 |
| ZBTB16 | 1.24 | 0.0312 | 4 |
| PGF | 1.15 | 0.0290 | 5 |
| TGFα2 | 1.10 | 0.0278 | 6 |
| PlGF | 1.09 | 0.0275 | 7 |
| NOS3_2 | 1.08 | 0.0271 | 8 |
| ERBB4 | 1.01 | 0.0254 | 9 |
| HGF2 | 0.71 | 0.0179 | 10 |
| CXCL6 | 0.66 | 0.0167 | 11 |
| ALDH3A1 | 0.65 | 0.0165 | 12 |
| GDNF | 0.64 | 0.0163 | 13 |
| GLB1 | 0.63 | 0.0159 | 14 |
| CALCA | 0.57 | 0.0145 | 15 |
| CCL20 | 0.56 | 0.0141 | 16 |
| CD70 | 0.55 | 0.0140 | 17 |
| CLEC4A | 0.52 | 0.0132 | 18 |
| CAPG | 0.52 | 0.0131 | 19 |
| APLP1 | 0.51 | 0.0129 | 20 |
实施例6-单个候选分析物的四队列分析
如上所述通过四队列测量和分析在先前的工作中鉴定出的候选分析物：sFlt1、PlGF(例如Zeisler等,NEJM 274(2017):13-22)、PAPP-A(参见例如Spencer等,PrenatDiagn.28(2008):7-10.)，以及纤连蛋白(参见例如Taylor等,Am J Obstet Gynecol.165(1991):895-901)。分析的散点图如图3所示。尽管所有都具有区分非先兆子痫与先兆子痫的能力(A对B)，但由于A和C对、B和D对更加相似(当理想关系应为A～B，C～D时)，所有都显示出队列混乱。
实施例7-先兆子痫的多预测器模型的开发
对多重分析中分析的552个生物标志物表达水平进行随机bootstrap森林预测变量筛选(10轮)，并将四个候选生物标志物表达水平组合到一个综合数据集(556个标志物)中。通过分析得出的前50个标志物在表3中按中位数排序显示，其中第一行代表前10个标志物；第二行代表后10个标志物，依此类推。
表4：按中位数排序的556个标志物的随机bootstrap预测变量筛选的前50个标志物
为了以无偏的方式识别逻辑模型的可能组成部分，然后将这些标记的前19个拟合至分级响应(GR)模型，然后进行250个bootstrap拟合。这导致9个标志物(CAPG、ZBTB16、SYD1、CLEC4C、TGFα2、uPA、CLEC4A、PGF和AMN)的p值<1(意味着来自bootstrap的样本所建立的250个模型的非零相关系数>50％)。这些标志物在表5中列出。
表5：使用分级响应模型进行多元分析得出的前9个标记
| 125_CAPG | 105_ZBTB16 | 111_SYND1 |
| 115_CLEC4C | 135_TGF-α2 | 112_uPA |
| 117_CLEC4A | 112_PGF | 111_AMN |
用于区分非先兆子痫的逻辑回归模型的概括性统计和ROC曲线使用表5的9个预测变量从先兆子痫中得出的结果见图4。当应用于本研究中生成的数据时，模型的AUC为0.992。根据该数据的ROC曲线进行的初步估算针对特异性值95％给出的特异度约为90％。
为了比较，使用来自Zeisler等的两个候选标志物(sFlt1、PlGF)以及附加的CLEC4A和SYD1(在实施例3中确定的前2个单一标志物)运行附加的逻辑回归模型。图5显示了使用逻辑回归模型建立的概括性统计和ROC曲线，该模型用于使用这四个标志物区分非先兆子痫和先兆子痫。当应用于本研究中生成的数据时，模型的AUC为0.908。
实施例8-其他的生物标志物分析
其他候选生物标记CCL2、CD134、DCN、HGF、NOS3、PlGF、CD274、CDCP1、FGF-21、TGFa、UPA、CLEC4A、CLEC4C、ZBTB16、APLP1、DPP7、GRAP2、ITGB7、PAG1、TFF2、AMN、CAPG、CLEC1A5、FES、KIM1、PGF、ERBB4、GPNMB、PPY和SYND1的其他单重分析使用实施例2中的AlphaScreenTM分析方法在血清样品上进行，亚队列的表达水平显示在实施例4中。生物标志物表达水平的散点图显示在图7-12中。
实施例9-扩展的研究设计
使用与实施例1相同的纳入/排除标准进行了扩展研究，以进一步鉴定和验证先兆子痫的生物标志物。在图17的流程图中说明了所使用的过程的概述，其示出了方法100，其中确定了生物标志物的水平101，所得数据经历了对数转换102和胎龄的Loess校正103。然后，机器学习104用于确定适合于识别不需要治疗先兆子痫的受试者的算法。表6详细列出了从患者收集的样本。过滤后(除去重复的样本)，从研究中收集的真实(-)(bona fide(-))和真实(+)(bona fide(+))样品根据75/25的比例进一步分为训练和测试集，同时保持(-)与(+)比的样本。真实(Bona fide)PreE阳性(+)样本来自使用2013ACOG标准进行临床诊断的、已进行早产(即小于37周胎龄)的患者，其中在临床诊断后和分娩前收集样本，并且在先兆子痫的诊断的2周内收集样本。真实PreE阴性(-)样本来自具有ACOG 2013指南定义的至少一种先兆子痫症状的患者，该患者足月分娩(即，在37周胎龄或更晚分娩)，但对当前妊娠的先兆子痫无临床诊断，其中在胎龄的第38周之前收集了样本。
表6：扩展的先兆子痫研究的患者样本分类
真实PreE阳性(+)样本来自使用早产的2013ACOG标准进行临床诊断的患者。根据2013ACOG标准，真实的PreE阴性(-)样本显示至少1种症状，但足月分娩。不适合(+)或(-)类别的样本将从算法开发和测试中排除。表6A提供了该队列的种族/民族信息。
表6A：扩展的先兆子痫研究的种族/民族细分
| 民族 | 非先兆子痫 | 先兆子痫 | 总计 |
| 美国印第安人/阿拉斯加本土人 | 1 | 1 | 2 |
| 亚洲人 | 3 | 0 | 3 |
| 黑种人/非裔美国人 | 242 | 21 | 263 |
| 夏威夷人/其他太平洋岛屿人 | 1 | 0 | 1 |
| 白种人 | 276 | 24 | 300 |
| 未知 | 17 | 0 | 17 |
| 总计 | 540 | 46 | 586 |
| 种族 | 非先兆子痫 | 先兆子痫 | 总计 |
| 西班牙裔或拉丁裔 | 12 | 2 | 14 |
| 非西班牙裔或拉丁裔 | 295 | 39 | 334 |
| 未知 | 233 | 5 | 238 |
| 总计 | 540 | 46 | 586 |
实施例10-先兆子痫的朴素多元模型的开发
通过实施例9的真实(+)和(-)样本(其中关于真实的标准与实施例9相同)上的高通量蛋白质表达的层次聚类(hierarchical clustering)选择一系列的16种标记(CLEC4A、HGF、PlGF、KIM1、FGF-21、FN、DCN、SYND1、CD-274、TFF-2、PAPP-A、ADAM-12、sFLT1、PAPP-A2、ENG、和UPA)。选择之后，开发了用于每种分析物的蛋白质水平的测定法，并且将具有和不具有其二元相互作用项的log(蛋白质水平)或log(蛋白质水平)之比用于这些标志物作为用以建立朴素多元模型预测先兆子痫的特征。从实施例9中描述的“训练”集中的一组经过对数转换的表达数据开始，使用随机森林(RF)、GBM(梯度推进机(gradient boostingmachine))和电网逻辑回归(“Enet LR”)算法建立了模型。将以下过程与16种表达标志物的全组结合使用：
1)将样本以10:1的比例随机分为其他“训练”和“测试”子集；
2)对训练集进行了下采样以平衡分类；
3)进行10倍交叉验证以优化灵敏度；
4)重复步骤2)-3)25次；
5)重复步骤1)-4)40次；并且
6)与仅使用sFltl/PlGF表达比为58的先兆子痫的“基线”模型相比，报告了每种算法方法的NPV、PPV、敏感性、特异性、AUC和AUP(精确召回曲线下的面积)。表7中显示了每种朴素算法的功能及其从此过程中产生的贡献，表8中显示了性能特征。
表7：朴素RF/GBM Enet LR模型的特征
表8：朴素RF/GBM Enet LR模型相对于基线sFlt1/PlGF模型和改进实施例的性能
新模型均显示出特异度和PPV的改善。
为了改善假阴性检测(NPV/灵敏度)，首先进行了算法优化。在“假阴性”类别的单个样本中检查了每种算法的性能。10/20的样本根据RF/GBM/LR被分类为阴性；7/20的样本根据GBM/LR分类为阴性；仅2/20的样本根据LR被分类为阴性。
因此，研究了一种将弹性网络逻辑回归和随机森林相结合的“堆叠”结构作为减少假阴性的方法。表8显示了堆叠模型的性能。图19显示了用于诊断或排除先兆子痫的堆叠模型的示例性描述。如假设的那样，与单独的模型和sFltl/PlGF模型相比，堆叠的模型结构提高了灵敏度、NPV和AUC。
为了进一步改善模型性能特征的优化，进行了如下的特征优化。
I.使用合理选择和聚类的特征选择
第一种应用的方法试图更合理地选择基因作为改进检测的特征。在“假阴性样本”中以图形方式分析了每个生物标志物特征的倍数上调/下调。此分析如图20所示。对于这些样品，PlGF、END、PAPP-A2和sFlt1均具有低信号(就倍数表达的变化而言)，表明它们不足以检测先兆子痫样品的子集。但是，KIM-1、FGF-21和CLEC4A在假阴性和真阴性样品中均具有信号，表明它们可能广泛改善先兆子痫样品所有子集的检测。因此，仅使用KTM-1、FGF-21和CLEC4A作为特征来构建常规的Enet模型和“堆叠的”RF/Enet模型(参见表8)。与sFltl/PlGF基线模型相比，该模型在NPV上有显著改善，并且在灵敏度方面有一定改善，证实了使用KIM-1、FGF-21和CLEC4A的模型可提高先兆子痫检测的灵敏度。
II.使用主成分分析进行特征选择
第二种应用的方法检查了主成分(来自对表达数据执行的PCA)的特征，并检查了真实阳性样本中的每个主成分的信号(其中真实标准与实施例9相同)。分析表明，前四个主要成分(PC1、PC2、PC4和PC9)解释了61.5％的方差；特别是PC4在假阴性样本PC1和PC2中没有显示信号。此信号的大多数似乎来自CLEC4A、HGF、FGF21、KIM1和TFF2，它们是PC4的贡献者。基于这一假设，四个主成分构成了分类的最小集，使用上述使用的相同算法，使用前四个主成分生成了模型。表9显示了使用这些算法构建的模型的性能。使用前四个主要成分作为特征的堆叠模型在NPV、PPV、特异性、敏感性和AUC方面显示出比sFltl/PlGF模型更高的特性。
表9：使用主成分作为特征的模型的性能
III.使用Lasso-LR的特征选择
第三种方法是在去除普遍假阴性和假阳性后，对全套样品表达数据使用Lasso-LR来识别可优化性能的一组生物标记特征(如果样品的频率通过至少两种预测方法>＝0.9被报告为假阴性，则将该样品指定为普遍假阴性，并且如果样品的频率通过最少3种预测方法>＝0.8被报告为假阳性，则将该样品指定为普遍假阳性)。运行Lasso-LR(使用α＝1，λ＝0.01)，对10种不同的种子进行10倍交叉验证，重复500次，以产生图21所示的特征等级。这些标志物的前11种在先兆子痫和非先兆子痫样品中的表达水平图如图13所示。此排名中前2-10个特征用于生成LR模型，其性能如表10所示。
表10：使用Lasso-LR鉴定的2-10种生物标志物作为特征的模型的性能
| NPV | PPV | 特异度 | 灵敏度 | AUP | AUC | |
| Lasso_2_特征_LR | 98.62％ | 40.30％ | 89.04％ | 84.55％ | 79.24％ | 92.89％ |
| Lasso_3_特征_LR | 98.91％ | 41.67％ | 89.52％ | 87.73％ | 80.52％ | 93.64％ |
| Lasso_4_特征_LR | 99.10％ | 40.43％ | 88.70％ | 90.00％ | 81.41％ | 94.21％ |
| Lasso_5_特征_LR | 99.09％ | 39.60％ | 88.30％ | 90.00％ | 81.14％ | 94.04％ |
| Lasso_6_特征_LR | 99.01％ | 37.94％ | 87.61％ | 89.09％ | 78.30％ | 94.00％ |
| Lasso_7_特征_LR | 98.99％ | 37.52％ | 87.44％ | 88.86％ | 78.31％ | 93.95％ |
| Lasso_8_特征_LR | 99.03％ | 37.67％ | 87.56％ | 89.32％ | 78.08％ | 93.70％ |
| Lasso_9_特征_LR | 98.97％ | 37.73％ | 87.65％ | 88.64％ | 77.42％ | 93.46％ |
| Lasso_10_特征_LR | 98.95％ | 37.41％ | 87.41％ | 88.41％ | 76.63％ | 93.93％ |
使用4-5个特征(PlGF/sFlt1/KIM1/CLEC4A或PlGF/sFlt1/KIM1/CLEC4A/CD274)会使灵敏度最大化，此后，其他蛋白质标志物特征会导致灵敏度降低。为了估计哪个或任一个第5标志物对模型中的灵敏度和其他参数的贡献最大，使用4标志物组合(PlGF/sFLT1/KIM1/CLEC4A)加第5标志物(CD274或TFF2或ADAM12或DCN或END或HGF或FGF21或PAPP-A1或FN或SYND1或UPA或PAPP-A)进行建模，并比较了它们的性能特征(表11)。
表11：具有前4的标志物+一个附加标志物的模型的性能
实施例11：针对胎龄依赖性表达的优化的多元模型的校正
通过在应用逻辑回归之前加入生物标志物表达水平的Loess模型调节，接下来测试在实施例10中开发和评估的模型以查看是否包括胎龄将改善模型的性能参数。图14描绘了一个示例性程序，其中将Loess模型用于执行生物标志物(PlGF)表达水平的胎龄校正，而图17则说明了可以将其并入模型构建工作流程中的程序。表12描述了具有和不具有Loess胎龄(GA)校正的模型的性能参数，其中“Loess GA去除”对应于考虑胎龄的模型，“无GA去除”对应于不考虑胎龄的模型年龄。表12证明，对于5-和4-生物标志物模型，胎龄校正可改善模型的性能参数。
表12：具有和不具有胎龄校正的前5或前4标志物的模型的性能
实施例12：对难以分类的样本进行重新分类后的优化多元模型的性能(裁决)
在通过实施例12进行的模型建立/分析中，尽管具有相反的临床标记，来自先兆子痫研究的一些样品仍被先兆子痫模型分类为阴性或阳性。临床医生以盲目方式重新评估了其中的30个该类样品，并在30个样品中的9个被改变了标签。聘请了一组独立专家医师来判断和确认或修改真实的PreE阳性和PreE阴性样品的初始扩展研究分类状态(其中真实标准与实施例9相同)。审查是根据基于ACOG(美国妇产科医师协会)指南适用于可用的临床数据。计算了针对此更新的患者群体训练的模型的性能参数，并在表13中显示。
表13：具有校正诊断标签的患者群体的前5或前4个标志物的模型的性能
经过临床医生的裁决，尽管如此，仍有四个样本被高频率分类为假阴性。通过在缺少这四个高频假阴性的更新患者群体上进行训练来再次构建模型(如果通过至少两种预测方法>＝0.9将样本的频率报告为假阴性，则将样本指定为普遍假阴性)。这些更新的模型的性能参数在表14中列出，表明从训练范式中排除这些假阴性样本可以提高AUP和AUC方面的模型性能。
表14：具有更正的诊断标签的患者群体并且去除前4个假阴性的前5或前4的标志物的模型的性能
实施例13：阈值调整后优化的多元模型的性能
接下来，使用一些值调整灵敏度阈值，以查看性能最佳的模型的特异性阈值是否可以优化。表15中显示了具有几个不同阈值的模型结果。结果表明，特异性可以降低到81.7％从而使灵敏度提高至94.77％。
表15：最佳模型的灵敏度/特异性阈值优化
实施例14：分娩时间分析中优化的多元模型的性能
在分娩后第1、2、4或6周的怀孕的患者样本中评估了使用前5或4种生物标志物作为特征的Enet-LR模型的性能。表12中列出了每种情况下该模型的性能特征。通常，灵敏度和PPV随分娩时间的增加而降低，而特异度和NPV随分娩时间的增加而增加。
表16：分娩时间分析中优化的多元模型的性能
实施例15：表现最佳的模型中高信号标志物的互换性
检查了在此分析中发现的表现最佳的标记sFLT-1、KIM-1和CLEC-4A，以观察是否在本研究中还有其他较低信号标志物的组合可以替代它们。
对于sFLT-1，发现内皮糖蛋白、PAPP-A2和核心蛋白聚糖的组合可以产生与sFLT-1、PlGF、KIM-1和CLEC-4A具有相似性能特征的模型。表17中的结果表明，包含内皮糖蛋白、PAPP-A2和核心蛋白聚糖替代sFLT-1的模型与包含sFLT-1的模型具有相似的性能特征，而仅具有很小的AUC/AUP损失。
表17：用内皮糖蛋白、PAPP-A2和核心蛋白聚糖替代sFLT-1的替代模型的性能
对于KIM-1，发现用CD274和/或核心蛋白聚糖替代具有相似的性能参数，尽管仅包含CD274而不包含核心蛋白聚糖的模型比仅包含核心蛋白聚糖而不包含CD274的模型具有更好的AUP(见表18)。
表18：用核心蛋白聚糖和/或CD274替代KIM-1的模型的性能
对于CLEC4A，发现用FGF21、TFF2和/或HGF替代CLEC4A的模型具有相似的性能特征(表19)。表19还表明，在这些模型中，使用HGF或FGF21的模型的AUP/AUC略高于使用TFF2的模型。
表19：用FGF21、TFF2和/或HGF替代CLEC4A的模型的性能
实施例16：高性能模型的独立队列验证
如实施例1和实施例9中所述收集的患者样品的独立队列用于验证在先前实施例中开发的高性能模型的性能。这些最初由451个样本组成，对于先兆子痫样本，这些样本减少为342个真实阳性或阴性(308个真实阴性和34个真实阳性)。在采用一组独立专家医生进行裁决和确认或修改真实PreE阳性和PreE阴性样本的初始扩展研究分类状态的裁决程序之后(如实施例12所示)，该队列减少为一组最终331个患者样本，其中221个为先兆子痫真实阴性，32个为先兆子痫真实阳性。表20显示了在331个患者样本组上进行验证选择的模型。在表20中，其中指示从训练组中排除数据，如果通过至少两种预测方法>＝0.9将样本的频率报告为假阴性，则将样本称为假阴性(False Negative，FN)。如果通过至少3种预测方法>＝0.8将样本的频率报告为假阳性，则将该样本称为假阳性(False Positive，FP)。
表20：在独立队列中选择用于验证的模型的详细信息
表21显示了表20中构建的模型的性能参数的验证数据。当按性能对模型进行排名时，4.1模型(使用sFLT-1、PlGF、KIM1和END的Enet逻辑回归使用0.3的临界值，排除假阳性和阴性样本，并使用Loess校正胎龄)具有最高的性能。值得注意的是，此独立队列中排名前3的模型的AUC与先前实施例(例如实施例14)中看到的性能一致(等效或更优)。
表21：选择用于独立队列验证的模型的性能参数
基于这些积极的性能数据，还构建了另外29个模型(总共创建了44个模型)，针对这些模型计算了独立队列的性能特征，并在表22中列出。每个模型中使用的相应生物标志物/特征，以及模型系数(逻辑回归时每个特征/生物标志物的“β”值，随机森林或GBM中每个特征/生物标志物的“特征重要性”值)列于表23中。在提供“堆叠”模型的情况下，表23中每个步骤的相关系数都分为不同的行。
表22：针对验证队列的其他模型的性能参数
表23：表22中显示的模型的模型系数
在表24中提供了本实施例中用于验证的331个患者样本组的种族信息。
表24：331个独立样本验证队列中患者的种族/民族细分
| 民族 | 非先兆子痫 | 先兆子痫 | 总计 |
| 美国印第安人/阿拉斯加本地人 | 0 | 0 | 0 |
| 亚洲人 | 7 | 0 | 7 |
| 黑种人/非裔美国人 | 36 | 6 | 42 |
| 夏威夷人/其他太平洋岛屿人 | 3 | 0 | 3 |
| 白种人 | 253 | 26 | 279 |
| 总计 | 299 | 32 | 331 |
| 种族 | 非先兆子痫 | 先兆子痫 | 总计 |
| 西班牙裔或拉丁裔 | 10 | 1 | 11 |
| 非西班牙裔或拉丁裔 | 287 | 31 | 318 |
| 未知 | 2 | 0 | 2 |
| 总计 | 299 | 32 | 331 |
尽管已经在本文中示出和描述了本发明的优选实施例，但是对于本领域的技术人员来说显而易见的是，这些实施例仅作为示例提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现在将想到许多变化、改变和替换。应当理解，本文所述的本发明的实施方案的各种替代方案可以用于实施本发明。旨在以所附权利要求限定本发明的范围，并且由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。
Claims (154)
1.一种避免先兆子痫的不必要的治疗的方法，所述方法包括：
(a)使已从怀孕的人类女性收集的生物样品与多种不同的探针接触，其中所述多种不同的探针包括对选自表A或表B中所列蛋白质中的四种或更多种蛋白质具有特异性亲和力的探针；
(b)基于所述多种不同的探针与相应蛋白质的结合，测定所述四种或更多种蛋白质中每一种的量或浓度；并且
(c)以至少部分基于步骤(b)中测定的所述四种或更多种蛋白质的所述量或浓度来避免先兆子痫的不必要的治疗的方式，进行所述怀孕的人类的治疗。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述四种或更多种蛋白质包括：
(a)胎盘生长因子(PlGF)；
(b)一种或多种选自由可溶性fms样酪氨酸激酶1(sFlt1)、内皮糖蛋白、冠毛素2(PAPP-A2)和核心蛋白聚糖组成的组的血管生成相关蛋白；以及
(c)一种或多种选自由(1)肾损伤分子-1(KIM1)、(2)程序性细胞死亡1配体1(CD274)和(3)核心蛋白聚糖组成的组的肾损伤相关蛋白。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述四种或更多种蛋白质进一步包括一种或多种选自由C型凝集素结构域家族4成员A(CLEC4A)、成纤维细胞生长因子21(FGF21)、三叶因子2(TFF2)和肝细胞生长因子(HGF)组成的组的蛋白质。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述四种或更多种蛋白质包括PlGF、sFlt1、KIM1、和CLEC4A。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述多种不同的探针包括对成纤维细胞生长因子21(FGF21)具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括FGF21。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述多种不同的探针包括对内皮糖蛋白具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括内皮糖蛋白。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述多种不同的探针包括对核心蛋白聚糖具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括核心蛋白聚糖。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述多种不同的探针包括对分化簇274(CD274)具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括CD274。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述多种不同的探针包括对肝细胞生长因子(HGF)具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括HGF。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述多种不同的探针包括对三叶因子2(TFF2)具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括TFF2。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述多种不同的探针包括对冠毛素2(PAPP-A2)具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括PAPP-A2。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述生物样品是在妊娠第20周之后从所述怀孕的女性获得的。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述生物样品是在妊娠第30周之前从所述怀孕的女性收集的。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，进一步包括：
将分类器算法应用于所述四种或更多种蛋白质的表达谱，其中所述分类器算法计算指数；以及
将所述指数与参考值进行比较，以确定是否避免先兆子痫的不必要的治疗。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述分类器算法还包括对胎龄的校正。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述对胎龄的校正包括LOESS校正。
17.根据权利要求14-16中任一项所述的方法，其中所述分类器算法包括逻辑回归。
18.根据权利要求14-17中任一项所述的方法，其中所述分类器算法包括具有弹性网络正则化的逻辑回归。
19.根据权利要求14-16中任一项所述的方法，其中所述分类器算法包括随机森林。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述生物样品是尿液、血液、羊水、外泌体、血浆或血清样品。
21.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述生物样品来自所述怀孕的人类女性的血液。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中测定不超过20种、不超过15种、不超过10种、不超过9种、不超过8种、不超过7种、不超过6种、不超过5种、或不超过4种蛋白质的量或浓度。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述多种不同的探针中的一种或多种是抗体或抗体片段。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述多种不同的探针中的每一种是抗体或抗体片段。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其中使用发光氧通道免疫测定法测定所述四种或更多种蛋白质中的至少一种的量或浓度。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定法测定所述四种或更多种蛋白质中的至少一种的量或浓度。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的方法，其中使用邻位延伸测定法测定所述四种或更多种蛋白质中的至少一种的量或浓度。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中使用酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定所述四种或更多种蛋白质中的至少一种的量或浓度。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中使用扩增发光邻位均质测定法测定所述四种或更多种蛋白质中的至少一种的量或浓度。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的方法，其中使用侧流测定法测定所述四种或更多种蛋白质中的至少一种的量或浓度。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述生物样品是在围诊医师办公室、分娩室或分诊(ER)中从怀孕的人类获得的。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的方法，其进一步包括将所述生物样品分开放置入多个不同的反应容器，所述多个反应容器包括第一反应容器、第二反应容器、第三反应容器和第四反应容器，其中使所述生物样品与所述多种不同的探针接触包括在第一反应容器中递送对PlGF具有特异性亲和力的探针、将对sFlt1具有特异性亲和力的探针递送至第二反应容器、将对KIM1具有特异性亲和力的探针递送至第三反应容器、并将对CLEC4A具有特异性亲和力的探针递送至第四反应容器。
33.根据权利要求1-29中任一项所述的方法，其中使所述生物样品与所述多种不同的探针接触的步骤发生在单个反应容器中。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的方法，其中所述生物样品是在怀孕的女性已显示出一种或多种先兆子痫症状后从所述怀孕的女性获得的，其中所述先兆子痫症状选自(1)高血压和(2)蛋白尿。
35.根据权利要求34所述的方法，其中在所述怀孕的女性已显示出(1)高血压和(2)蛋白尿两者后，从所述怀孕的女性获得所述样品。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的方法，其中所述多种不同的探针包括对所述四种或更多种蛋白质中的每一种具有特异性亲和力的两组探针，其中所述两组探针中的每一组结合不同的表位。
37.一种用于检测和/或定量来自怀孕的人类女性的样品中的多种蛋白质的方法，例如实验室方法，所述方法包括：
使来自怀孕的人类女性的生物样品与多种探针接触，其中所述多种探针包括对选自表A或表B中所列蛋白质中的四种或更多种蛋白质具有特异性亲和力的探针；
基于多种不同的探针与相应蛋白质的结合，检测所述四种或更多种蛋白质的存在和/或量。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述四种或更多种蛋白质包括：
(a)胎盘生长因子；
(b)一种或多种选自由可溶性fms样酪氨酸激酶1(sFlt1)、内皮糖蛋白、冠毛素2(PAPP-A2)和核心蛋白聚糖组成的组的血管生成相关蛋白；以及
(c)一种或多种选自由(1)肾损伤分子-1(KIM1)、(2)程序性细胞死亡1配体1(CD274)和(3)核心蛋白聚糖组成的组的肾损伤相关蛋白。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述四种或更多种蛋白进一步包括一种或多种选自由C型凝集素结构域家族4成员A(CLEC4A)、成纤维细胞生长因子21(FGF21)、三叶因子2(TFF2)和肝细胞生长因子(HGF)组成的组的蛋白质。
40.根据权利要求37-39中任一项所述的方法，其中所述四种或更多种蛋白质包括PlGF、sFlt1、KIM1、和CLEC4A。
41.根据权利要求37-40中任一项所述的方法，其中所述多种不同的探针包括对成纤维细胞生长因子21(FGF21)具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括FGF21。
42.根据权利要求37-41中任一项所述的方法，其中所述多种不同的探针包括对内皮糖蛋白具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括内皮糖蛋白。
43.根据权利要求37-42中任一项所述的方法，其中所述多种不同的探针包括对核心蛋白聚糖具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括核心蛋白聚糖。
44.根据权利要求37-43中任一项所述的方法，其中所述多种不同的探针包括对分化簇274(CD274)具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括CD274。
45.根据权利要求37-44中任一项所述的方法，其中所述多种不同的探针包括对肝细胞生长因子(HGF)具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括HGF。
46.根据权利要求37-45中任一项所述的方法，其中所述多种不同的探针包括对三叶因子2(TFF2)具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括TFF2。
47.根据权利要求37-46中任一项所述的方法，其中所述多种不同的探针包括对冠毛素2(PAPP-A2)具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括PAPP-A2。
48.根据权利要求37-47中任一项所述的方法，其中所述生物样品是在妊娠第20周之后从所述怀孕的女性收集的。
49.根据权利要求37-48中任一项所述的方法，其中所述生物样品是在妊娠第30周之前从所述怀孕的女性收集的。
50.根据权利要求37-49中任一项所述的方法，其中所述生物样品是尿液、血液、羊水、外泌体、血浆或血清样品。
51.根据权利要求37-49中任一项所述的方法，其中所述生物样品来自所述怀孕的人类女性的血液。
52.根据权利要求37-51中任一项所述的方法，其中测定不超过20种、不超过15种、不超过10种、不超过9种、不超过8种、不超过7种、不超过6种、不超过5种、或不超过4种蛋白质的量或浓度。
53.根据权利要求37-52中任一项所述的方法，其中所述多种不同的探针中的一种或多种是抗体或抗体片段。
54.根据权利要求37-53中任一项所述的方法，其中所述多种不同的探针中的每一种是抗体或抗体片段。
55.根据权利要求37-54中任一项所述的方法，其中所述多种探针在单个反应容器中接触所述生物样品或其一部分。
56.根据权利要求37-54中任一项所述的方法，其中所述多种探针在针对所述四种或更多种蛋白质中的每种蛋白质分开的反应容器中接触所述生物样品或其一部分。
57.根据权利要求37-56中任一项所述的方法，其进一步包括第二多种探针，其中所述第二多种探针包括特异性结合PlGF的探针组、特异性结合sFlt1的探针组、特异性结合KTM1的探针组、和特异性结合CLEC4A的探针组，其中所述第二多种探针与其对应的蛋白质结合的表位不同于第一多种探针中的每一种所结合的表位。
58.根据权利要求57所述的方法，其中通过发光氧通道免疫测定法(LOCI)、时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定法、扩增发光邻位均质测定法、酶联免疫吸附测定法、邻位延伸测定法或侧流测定法来检测至少一对所述第一和第二多种探针与样品中的相同蛋白质分子的同时结合。
59.一种用于管理怀孕的人类受试者并确定所述怀孕的人类受试者在特定时期内没有先兆子痫风险的方法，所述方法包括：
(a)通过具有(1)特异度大于80％且(2)灵敏度大于85％的测试，鉴定怀孕的受试者在特定时期内没有发展为先兆子痫的风险，其中所述特定时期为在1周至6周之间；并且
(b)通过在不针对先兆子痫治疗该患者的情况下继续对所述怀孕的患者进行动态监测治疗，管理在特定时期内没有发展为先兆子痫的风险的怀孕的人类受试者。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述测试具有至少82.0％、至少84.0％、至少85.0％、至少87.0％、至少88.0％、至少89.0％、至少90.0％、至少90.5％、至少91.0％、或至少91.5％的特异度。
61.根据权利要求59或60所述的方法，其中所述测试具有至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、或至少95％的灵敏度。
62.根据权利要求59-61中任一项所述的方法，其中当应用于种族多样性的在妊娠20周后表现为(1)高血压和(2)蛋白尿中的一种或多种的怀孕的女性的随机群体时，所述测试具有至少约95.0％、96.0％、97.0％、98.0％、98.2％、98.4％、98.5％、98.7％、99％、99.2％、或99.5％的阴性预测值。
63.根据权利要求59-62中任一项所述的方法，其中当应用于种族多样性的在妊娠20周后表现为(1)高血压和(2)蛋白尿中的一种或多种的怀孕的女性的随机群体时，所述测试具有至少约30％、至少约32％、至少约35％、至少约37％、至少约40％、至少约42％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、或至少约57％的阳性预测值。
64.根据权利要求59-63中任一项所述的方法，其中所述测试的阴性预测值高于所述测试的阳性预测值。
65.根据权利要求59-63中任一项所述的方法，其中所述特定时期在一周与四周之间、一周与三周之间、或者一周与两周之间。
66.根据权利要求59-65中任一项所述的方法，其中所述测试包括测定选自表A或表B中所列蛋白质中的四种或更多种蛋白质中的每一种的量或浓度。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述四种或更多种蛋白质包括PlGF、sFlt-1、KIM1和CLEC4A。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述四种或更多种蛋白质进一步包含FGF21。
69.一种治疗怀孕的人类受试者的方法，所述方法包括：
获得至少部分地由测定表A或表B中列出的四种或更多种蛋白质的水平所产生的标记；并且
至少部分地基于所获得的标记来改变用于怀孕人类受试者的临床方案。
70.根据权利要求69所述的方法，其中获得所述标记包括：确定PlGF、sFlt1、KIM1和CLEC4A的水平，其中所述水平由PlGF、sFlt1、KIM1和CLEC4A中的每一种与相应探针的结合测定。
71.根据权利要求70所述的方法，其中，获得所述标记还包括测定FGF21的水平，其中，所述FGF21的水平由FGF21与相应探针的结合来测定。
72.根据权利要求69-71中任一项所述的方法，其进一步包括将所述怀孕的受试者分类为在特定时期内具有先兆子痫或发展为先兆子痫的低风险。
73.根据权利要求72所述的方法，其中通过本文所述的任何方法对所述怀孕的受试者进行分类。
74.根据权利要求69-73中任一项所述的方法，其进一步包括向所述患者施用抗高血压药。
75.根据权利要求74所述的方法，其中所述抗高血压药是中枢α激动剂、血管扩张剂、钙通道阻滞剂、α阻滞剂或β阻滞剂。
76.根据权利要求74所述的方法，其中所述抗高血压药是甲基多巴、拉贝洛尔、硝苯地平、维拉帕米、可乐定、肼苯哒嗪、二氮嗪、哌唑嗪或氧烯诺尔。
77.一种混合物，包括：
来自怀孕的女性受试者的液体样品；和
第一多种不同的探针，其中所述第一多种不同的探针包括不同的探针，每种探针对选自表A或表B中所列蛋白质中的四种或更多种蛋白质具有特异性亲和力。
78.根据权利要求77所述的混合物，其中所述四种或更多种蛋白质包括：
(a)胎盘生长因子(PlGF)；
(b)一种或多种选自由可溶性fms样酪氨酸激酶1(sFlt1)、内皮糖蛋白、冠毛素2(PAPP-A2)和核心蛋白聚糖组成的组的血管生成相关蛋白；以及
(c)一种或多种选自(1)肾损伤分子-1(KIM1)、(2)程序性细胞死亡1配体1(CD274)和(3)核心蛋白聚糖的肾损伤相关蛋白。
79.根据权利要求78所述的方法，其中所述四种或更多种蛋白质进一步包括一种或多种选自由C型凝集素结构域家族4成员A(CLEC4A)、成纤维细胞生长因子21(FGF21)、三叶因子2(TFF2)和肝细胞生长因子(HGF)组成的组的蛋白质。
80.根据权利要求77-79中任一项的混合物，其中所述四种或更多种蛋白包括PlGF、sFlt1、KIM1和CLEC4A。
81.根据权利要求77-80中任一项所述的混合物，其中所述四种或更多种蛋白质包括FGF 21。
82.根据权利要求77-81中任一项所述的混合物，其中所述四种或更多种蛋白质包括内皮糖蛋白。
83.根据权利要求77-82中任一项所述的混合物，其中所述四种或更多种蛋白质包括核心蛋白聚糖。
84.根据权利要求77-83中任一项所述的混合物，其中所述四种或更多种蛋白质包括CD274。
85.根据权利要求77-84中任一项所述的混合物，其中所述四种或更多种蛋白质包括HGF。
86.根据权利要求77-85中任一项所述的混合物，其中所述四种或更多种蛋白质包括TFF2。
87.根据权利要求77-86中任一项所述的混合物，其中所述四种或更多种蛋白质包括PAPP-A2。
88.根据权利要求77-87中任一项所述的混合物，其中所述液体样品是在妊娠第20周后收集的。
89.根据权利要求77-88中任一项所述的混合物，其中所述液体样品是在妊娠第30周之前从所述怀孕的女性中收集的。
90.根据权利要求77-89中任一项所述的混合物，其中所述混合物包括不超过20组、不超过16组、不超过14组、不超过12组、不超过10组、不超过8组、不超过7组、不超过6组、不超过5组、或不超过4组被设计为与所述液体样品中的不同蛋白质结合的探针。
91.根据权利要求77-90中任一项所述的混合物，其中所述流体样品来自血液、血浆、血清或外泌体样品。
92.根据权利要求77-91中任一项所述的方法，其中所述液体样品是在所述受试者已显示出一种或多种先兆子痫的症状后从所述受试者获得的，其中所述先兆子痫的症状选自(1)高血压和(2)蛋白尿。
93.根据权利要求77-92所述的方法，其中在所述受试者已显示出(1)高血压和(2)蛋白尿两者后，从所述受试者获得所述液体样品。
94.根据权利要求77-93中任一项所述的方法，其中所述第一多种不同的探针包括对所述四种或更多种蛋白质中的每一种具有特异性亲和力的第一组探针和对所述四种或更多种蛋白质中的每一种具有特异性亲和力的第二组探针，其中两组探针中的每一组结合不同的表位。
95.根据权利要求94所述的混合物，其中将所述第一组探针和所述第二组探针缀合至包含每种蛋白质特异性探针对的互补杂交区域的寡核苷酸对。
96.根据权利要求94所述的混合物，其中针对每种蛋白质特异性探针对，将所述第一组探针和所述第二组探针缀合至独特的FRET荧光团对。
97.根据权利要求94所述的混合物，其中对于每种蛋白质特异性探针对，将一种探针缀合至生物素或其链霉亲和素结合类似物。
98.根据权利要求94所述的混合物，其进一步包含(a)光敏剂；(b)氧敏感性染料，其中(a)和(b)中的一个能够结合所述第一组探针，而另一个能够结合所述第二组探针。
99.根据权利要求77-98中任一项所述的混合物，其中所述第一多种不同的探针中的一种或多种是抗体或抗体片段。
100.根据权利要求77-99中任一项所述的混合物，其中所述第一多种不同的探针中的每一种是抗体或抗体片段。
101.一种包括多个反应孔的反应板，其中所述多个反应孔包括：
第一孔，其包括(1)来自怀孕的人类受试者的生物样品的第一部分，其中所述生物样品是在妊娠第20周后从怀孕人类受试者获得的，和(2)用于结合PlGF的第一组探针；
第二孔，其包括(1)来自所述怀孕的人类受试者的生物样品的第二部分，和(2)用于结合sFlt1、内皮糖蛋白、冠毛素2(PAPP-A2)、或核心蛋白聚糖的第二组探针；
第三孔，其包括(1)来自所述怀孕的人类受试者的生物样品的第三部分，和(2)用于结合KIM1、(2)程序性细胞死亡1配体1(CD274)或核心蛋白聚糖的第三组探针；以及
第四孔，其包括(1)来自所述怀孕的人类受试者的生物样品的第四部分，和(2)用于结合CLEC4A、FGF21、TFF2或HGF的第四组探针。
102.根据权利要求101所述的反应板，其中所述第二孔中的所述第二组探针被配置为结合至sFlt1。
103.根据权利要求101或权利要求102所述的反应板，其中所述第三孔中的所述第三组探针被配置为结合至KIM1。
104.根据权利要求101-103中任一项所述的反应板，其中所述第四孔中的所述第四组探针被配置为结合CLEC4A。
105.根据权利要求101-104中任一项所述的反应板，其中所述多个孔包括第五孔，所述第五孔包含(1)来自怀孕的人类受试者的生物样品的第五部分和(2)用于结合FGF21的第五组探针。
106.根据权利要求101-105中任一项所述的反应板，其中所述多个反应孔包括孔，所述孔包含一部分所述生物样品和用于结合内皮糖蛋白的一组探针。
107.根据权利要求101-106中任一项所述的反应板，其中所述多个反应孔包括孔，所述孔包含一部分所述生物样品和用于结合核心蛋白聚糖的一组探针。
108.根据权利要求101-107中任一项所述的反应板，其中所述多个反应孔包括孔，所述孔包含一部分所述生物样品和用于结合CD274的一组探针。
109.根据权利要求101-108中任一项所述的反应板，其中所述多个反应孔包括孔，所述孔包含一部分所述生物样品和用于结合HGF的一组探针。
110.根据权利要求101-109中任一项所述的反应板，其中所述多个反应孔包括孔，所述孔包含一部分所述生物样品和用于结合TFF2的一组探针。
111.根据权利要求101-110中任一项所述的反应板，其中所述多个反应孔包括孔，所述孔包含一部分所述生物样品和用于结合PAPP-A2的一组探针。
112.根据权利要求101-111中任一项所述的反应板，其中所述生物样品是在妊娠第30周之前从怀孕的女性收集的。
113.根据权利要求101-112中任一项所述的反应板，其中所述生物样品来自所述怀孕的人类女性的血液。
114.根据权利要求101-113中任一项所述的反应板，其中所述反应的多个孔包括用于特异性结合至不超过20种、不超过15种、不超过12种、不超过10种、不超过8种、不超过7种、不超过6种、不超过5种或不超过4种蛋白质的探针。
115.根据权利要求101-114中任一项所述的反应板，其中所述探针包含抗体或抗体片段。
116.根据权利要求101-115中任一项所述的反应板，其中所述生物样品来自所述受试者已显示一种或多种先兆子痫症状之后的受试者，其中所述先兆子痫症状选自(1)高血压和(2)蛋白尿。
117.根据权利要求101-116所述的反应板，其中所述样品来自所述受试者已显示出(1)高血压和(2)蛋白尿的受试者。
118.根据权利要求101-117中任一项所述的反应板，其中每组探针包括特异性结合不同表位的探针。
119.一种用于排除怀孕的女性受试者的先兆子痫的试剂盒，所述试剂盒包括：
(a)用于测定选自表6和7中列蛋白质中的四种或更多种蛋白质水平的探针；
(b)其中所述试剂盒设计为测量不超过20种、不超过15种、不超过10种、不超过8种、不超过7种、不超过6种、不超过5种或不超过4种蛋白质的水平。
120.根据权利要求119所述的试剂盒，其中所述四种或更多种蛋白质包括：
(a)胎盘生长因子(PlGF)；
(b)一种或多种选自由可溶性fms样酪氨酸激酶1(sFlt1)、内皮糖蛋白、冠毛素2(PAPP-A2)和核心蛋白聚糖组成的组的血管生成相关蛋白；以及
(c)一种或多种选自(1)肾损伤分子-1(KIM1)、(2)程序性细胞死亡1配体1(CD274)和(3)核心蛋白聚糖的肾损伤相关蛋白。
121.根据权利要求120所述的试剂盒，其中所述四种或更多种蛋白质包括一种或多种选自由C型凝集素结构域家族4成员A(CLEC4A)、成纤维细胞生长因子21(FGF21)、三叶因子2(TFF2)和肝细胞生长因子(HGF)组成的组的蛋白质。
122.根据权利要求119-121中任一项所述的试剂盒，其中所述四种或更多种蛋白包含PlGF、sFlt1、KIM1和CLEC4A。
123.根据权利要求119-122中任一项所述的试剂盒，其中所述四种或更多种蛋白质包含FGF21。
124.根据权利要求119-123中任一项所述的试剂盒，其中所述四种或更多种蛋白质包含内皮糖蛋白。
125.根据权利要求119-124中任一项所述的试剂盒，其中所述四种或更多种蛋白质包含核心蛋白聚糖。
126.根据权利要求119-125中任一项所述的试剂盒，其中所述四种或更多种蛋白质包含CD274。
127.根据权利要求119-126中任一项所述的试剂盒，其中所述四种或更多种蛋白质包含HGF。
128.根据权利要求119-127中任一项所述的试剂盒，其中所述四种或更多种蛋白包含TFF2。
129.根据权利要求119-128中任一项所述的试剂盒，其中所述四种或更多种蛋白包含PAPP-A2。
130.根据权利要求119-129中任一项所述的试剂盒，进一步包括用于进行免疫测定的说明书。
131.根据权利要求119-130中任一项所述的试剂盒，其中所述试剂盒是酶联免疫吸附测定试剂盒。
132.根据权利要求119-131中任一项所述的试剂盒，其中一种或多种所述探针连接至底物。
133.根据权利要求119-132中任一项所述的试剂盒，其中所述试剂盒用于侧向流免疫测定。
134.一种在特定时期内排除怀孕的女性受试者的先兆子痫的系统，所述系统包括：
处理器；
输入模块，用于输入生物样品中至少四种蛋白质的水平，其中所述至少四种蛋白质选自表6和表7；
包含指令的计算机可读介质，所述指令在由所述处理器执行时在至少四种蛋白质的输入水平上执行第一算法；以及
输出模块，其提供基于所述至少四种蛋白质的输入水平的一种或多种标记，其中所述一种或多种标记指示受试者至少在特定时期内没有先兆子痫。
135.根据权利要求134所述的系统，其进一步包含针对所述至少四种蛋白质中的每一种的探针。
136.根据权利要求134或权利要求135所述的系统，其中所述系统被设计为基于输入水平输出针对不超过15种、不超过10种、不超过8种、不超过7种、不超过6种、不超过5种或不超过4种蛋白质的一种或多种标记。
137.根据权利要求134-136中任一项所述的系统，其中所述至少四种蛋白质包括：
(a)胎盘生长因子(PlGF)；
(b)一种或多种选自由可溶性fms样酪氨酸激酶1(sFlt1)、内皮糖蛋白、冠毛素2(PAPP-A2)和核心蛋白聚糖组成的组的血管生成相关蛋白；以及
(c)一种或多种选自(1)肾损伤分子-1(KIM1)、(2)程序性细胞死亡1配体1(CD274)和(3)核心蛋白聚糖的肾损伤相关蛋白。
138.根据权利要求134-137中任一项所述的系统，其中所述至少四种蛋白质包括一种或多种选自由C型凝集素结构域家族4成员A(CLEC4A)、成纤维细胞生长因子21(FGF21)、三叶因子2(TFF2)和肝细胞生长因子(HGF)组成的组的蛋白质。
139.根据权利要求134-138中任一项所述的系统，其中所述至少四种蛋白质包括PlGF、sFlt1、KIM1和CLEC4A。
140.根据权利要求134-139中任一项所述的系统，其中所述至少四种蛋白包括FGF21。
141.根据权利要求134-140中任一项所述的系统，其中所述至少四种蛋白包括核心蛋白聚糖。
142.根据权利要求134-141中任一项所述的系统，其中所述至少四种蛋白质包括CD274。
143.根据权利要求134-142中任一项所述的系统，其中所述至少四种蛋白包括HGF。
144.根据权利要求134-143中任一项所述的系统，其中所述至少四种蛋白包含TFF2。
145.根据权利要求134-144中任一项所述的系统，其中所述至少四种蛋白包含PAPP-A2。
146.根据权利要求134-145中任一项所述的系统，其中所述算法包括基于胎龄的校正。
147.根据权利要求134-146中任一项所述的系统，其中所述算法包括逻辑回归。一种将怀孕的人类受试者分类为在特定时期内没有和/或不会发展为先兆子痫的方法，所述方法包括：
从已被鉴定为针对先兆子痫具有一种或多种症状或危险因素的怀孕的人类受试者中获取样品；
进行测试以获得蛋白质表达谱，其中所述蛋白质表达谱包括两种或更多种来自表A和表B的蛋白质的水平；
将分类器算法应用于所述表达谱，其中所述分类器算法计算指数；并且
将所述指数与参考值进行比较，以确定是否将所述怀孕的人类受试者分类为在特定时期内没有和/或不会发展为先兆子痫。
148.根据权利要求147所述的方法，其中所述测试具有：
至少80％、至少82％、至少85％、至少87％、至少90％、至少92％、至少95％、至少97％、或至少99％的特异度；以及
至少80％、至少82％、至少85％、至少87％、至少90％、至少92％、至少95％、至少97％、或至少99％的灵敏度。
149.根据权利要求147或权利要求148所述的方法，其中所述一种或多种症状包括高血压和蛋白尿中的一种或两种。
150.根据权利要求147-149中任一项所述的方法，其中所述特定时期为一周至六周之间(例如，一至四周之间)。
151.根据权利要求147-150中任一项所述的方法，其中所述蛋白质表达谱包括来自表A和表B的三种或更多种蛋白质的水平。
152.根据权利要求147-151中任一项所述的方法，其中所述蛋白质表达谱包括来自表A和表B的四种或更多种蛋白质的水平。
153.根据权利要求147-152中任一项所述的方法，其中所述蛋白质表达谱包括来自表A和表B的五种或更多种蛋白质的水平。
154.根据权利要求147-153中任一项所述的方法，其中确定不超过15种、10种、8种或6种蛋白质的表达谱。
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