KR101235961B1 - 프로스타글란딘 ｄ２ 수용체의 ｎ,ｎ-이치환 아미노알킬비페닐 길항제 - Google Patents

프로스타글란딘 ｄ２ 수용체의 ｎ,ｎ-이치환 아미노알킬비페닐 길항제 Download PDF

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질 멜리사 스코트
옌 팜 트루옹
제프리 로저 로페
니콜라스 시몬 스톡
지니 엠. 아루다
토마스 존 세이더스
보웨이 왕
데보라 볼코츠
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Abstract

본원은 PGD2 수용체의 길항제인 화합물을 기재한다. 또한, 본 발명은 PGD2 수용체의 길항제인 본원에 기재된 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 약제를 기재한다. 또한, 본원은 PGD2 수용체의 길항제를 단독으로 및 호흡기, 심혈관 및 다른 PGD2 의존성 또는 PGD2 매개성 병증 또는 질환을 치료하기 위해 다른 화합물과 병용하여 사용하는 방법을 기재한다.

Description

프로스타글란딘 Ｄ２ 수용체의 Ｎ,Ｎ-이치환 아미노알킬비페닐 길항제{N,N-DISUBSTITUTED AMINOALKYLBIPHENYL ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 RECEPTORS}
본원은 2008년 2월 1 일자에 출원된 발명의 명칭이 "프로스타글란딘 D2 수용체의 N,N-이치환 아미노알킬비페닐 길항제"인 미국 가출원 제61/025,597호 및 2008년 10월 31 일자에 출원된 발명의 명칭이 "프로스타글란딘 D2 수용체의 N,N-이치환 아미노알킬비페닐 길항제"인 미국 가출원 제61/110,496호의 이익을 청구하고, 상기 특허 모두는 그 전문이 참조문헌으로 포함된다.
[기술분야]
본 발명은 프로스타글란딘 D2와 관련된 질환, 질병 또는 병증을 치료, 예방 또는 진단하기 위한 화합물, 이 화합물의 제조 방법, 이 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 약제, 및 이 화합물의 사용 방법을 기재한다.
프로스타글란딘은 시클로옥시게나제 효소 및 다운스트림 신타아제의 작용에 의해 아라키돈산의 대사작용으로부터 유도되는 산성 지질이다. 프로스타글란딘은 다양한 범위의 활성을 갖고 통증 및 염증에서 널리 인정되는 역할을 갖는다. 프로스타글란딘 D2(PGD2)는 시클로옥시게나제 및 PGD2 신타아제에 의해 아라키돈산의 대사작용으로부터 유도되는 산성 지질 매개체이다. PGD2는 천식, 비염 및 아토피 피부염과 같은 질환에서 국소 조직 손상 및 알레르기성 염증에 대한 반응으로 비만 세포, 대식세포 및 TH2 림프구에 의해 생성된다. 기관지 기도에 적용된 외인성 PGD2는 천식 반응의 많은 특성을 밝혀주고, 이에 PGD2가 알레르기 질환에서 중요한 전염증 역할을 한다는 것을 제시한다.
PGD2는 다수의 수용체에 결합하며, 이로는 트롬복산형 프로스타노이드(TP) 수용체, PGD2 수용체(DP, DP1로도 공지됨) 및 Th2 세포에서 발현되는 화학유인물질 수용체-상동성 분자(CRTH2; DP2로도 공지됨)를 들 수 있다. DP2는 TH2 림프구, 호산구 및 호염기구의 주화성 및 활성화를 촉진하는 데 관련된다. 특히, PGD2는 DP2에 결합하고, 칼슘 수치의 Gi-의존성 상승 및 세포내 환식 AMP의 감소를 통해 그 효과를 매개한다. TH2 림프구에서, IL4, IL5 및 IL13 사이토카인 생성이 자극된다. 이 사이토카인은 면역글로불린 E 생성, 기도 반응, 점액 분비 및 호산구 동원을 오로지 예의 방식으로 포함하는 다양한 생물학적 작용에 연루된다.
본원은 (a) 알레르기성 염증 및 비알레르기성 염증을 진단, 예방 또는 치료하기 위한 및/또는 (b) 염증과 관련된 유해한 징후 및 증상을 경감시키기 위한 및/또는 (c) 면역학적 증식 질환을 조절하기 위한 화합물, 약학 조성물 및 약제, 방법을 제시한다. 이 질환은 유전적, 의원성, 면역학적, 감염성, 종양학적, 독성학적, 수술성 및/또는 외상성 병인 중 하나로부터 발생할 수 있다. 일 양태에서, 본원에 기재된 방법, 화합물, 약학 조성물 및 약제는 PGD2 수용체의 길항제를 포함한다. 일 양태에서, 본원에 기재된 방법, 화합물, 약학 조성물 및 약제는 DP2의 길항제를 포함한다.
일 양태에서, 본원은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 및 화학식 VIII의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 프로드럭 및 약학적으로 허용되는 용매화물을 제공하고, 이들은 DP2의 길항제이고 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증, 관절염, 알레르기, 건선, 염증성 장 질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 심근 경색, 동맥류, 뇌졸중, 암, 내독성 쇼크, 증식 질환 및 염증성 병증을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는 하나 이상의 PGD2 의존성 병증 또는 질환을 앓는 포유동물을 치료하기 위해 사용된다. 몇몇 실시양태에서, PGD2 의존성 병증 또는 질환은 절대적 또는 상대적 과량의 PGD2가 존재하고/하거나 관찰되는 질환을 포함한다. 일 양태에서, 포유동물은 인간이다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭을 제공한다:
화학식 I
Figure 112010055468193-pct00001
[상기 식 중,
Q는 테트라졸릴 또는 -C(=O)-Q1이고;
Q1은 -OH, -O(C1-C4알킬), -NHSO2R12, -N(R13)2, -NH-OH 또는 -NH-CN이며;
R1은 각각 독립적으로 H, F 및 -CH3으로부터 선택되고;
R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R9는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR13, -SR12, -S(=O)R12, -S(=O)2R12, -NHS(=O)2R12, -C(=O)R12, -OC(=O)R12, -CO2R13, -OCO2R13, -CH(R13)2, -N(R13)2, -NHCH2CO2R13, -OCH2CO2R13, -SCH2CO2R13, -C(=O)N(R13)2, -OC(=O)N(R13)2, -NHC(=O)NH(R13), -NHC(=O)R12, -NHC(=O)OR12, -C(OH)(R13)2, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 나프틸, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴, -OCH2-(C3-C6시클로알킬), -OCH2-(치환 또는 비치환 페닐) 또는 -OCH2-(치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴)이며;
R8은 각각 H이고;
R10은 -C(=O)R14, -C(=O)OR15, -C(=O)N(R16)2, -C(=NR19)N(R16)2, -S(=O)2N(R16)2 또는 -S(=O)2R15이며;
R14는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4알킬-(C3-C10시클로알킬), -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬), -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 아릴) 또는 -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)이거나;
R14는 L3-X3-Q3이고;
L3은 C1-C4알킬렌이며;
X3은 결합, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NR13-이고;
Q3은 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4알킬-C3-C10시클로알킬, -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬), -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 아릴) 또는 -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)이며;
R15는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4알킬-C3-C10시클로알킬, -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬), -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 아릴) 또는 -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)이고;
R16은 각각 독립적으로 H, -CN, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4알킬-C3-C10시클로알킬, -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬), -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 아릴) 또는 -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)이거나;
동일한 N 원자에 결합된 2개의 R16 기는 이들이 결합된 N 원자와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬을 형성하며;
R19는 H, -S(=O)2R12, -S(=O)2NH2, -C(=O)R12, -CN 및 -NO2 중에서 선택되고;
R11은 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬렌-OH, -C1-C6알킬렌-O-(C1-C4알킬), -C1-C6알킬렌-S-(C1-C4알킬), -C1-C4알킬렌-S(=O)-(C1-C4알킬), -C1-C6알킬렌-S(=O)2-(C1-C4알킬), -C1-C6알킬렌-NH2, -C1-C6알킬렌-N(CH3)2, -C1-C6알킬렌-C(=O)-(C1-C4알킬), -C1-C6알킬렌-C(=O)OH, -C1-C6알킬렌-C(=O)O(C1-C4알킬) 또는 -C1-C6알킬렌-C(=O)NH2이며;
R12는 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 벤질, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬), -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬), -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 아릴) 또는 -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)이고;
R13은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 벤질, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬), -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬), -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 아릴) 및 -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 선택되거나;
동일한 N 원자에 결합된 2개의 R13 기는 이들이 결합된 N 원자와 함께 임의로 치환된 C2-C10헤테로시클로알킬을 형성한다].
임의의 및 모든 실시양태의 경우, 치환기는 기재된 대체물의 하위부류 중에서 선택된다. 예를 들면, 몇몇 실시양태에서, Q는 -C(=O)-Q1이다. 다른 실시양태에서, Q는 테트라졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, Q1은 -OH 또는 -O(C1-C4알킬)이다. 다른 실시양태에서, Q1은 -OH, -OCH3 또는 -OCH2CH3이다. 또 다른 실시양태에서, Q1은 -OH이다.
몇몇 경우에, R11은 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬렌-C(=O)OH, -C1-C6알킬렌-C(=O)O-C1-C6알킬 또는 -C1-C6알킬렌-C(=O)NH2이다.
일 양태에서, R2 및 R3 중 1개 이상은 H이다. 일 양태에서, R2 및 R3은 H이다. 다른 양태에서, R2, R3 및 R4는 중 1개 이상은 H이다. 다른 양태에서, R2, R3 및 R4는 중 2개 이상은 H이다.
일 양태에서, R6, R7 및 R9 중 2개 이상은 H이다. 다른 양태에서, R6, R7 및 R9는 H이다. 다른 양태에서, R5, R6, R7 및 R9 중 2개 이상은 H이다. 다른 양태에서, R5, R6, R7 및 R9 중 3개 이상은 H이다.
일 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 구조의 구조를 갖는다:
화학식 II
Figure 112010055468193-pct00002
.
몇몇 실시양태에서, R1은 각각 H이다.
몇몇 실시양태에서, R2, R3, R6, R7 및 R9는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR13, -SR12, -S(=O)R12, -S(=O)2R12, -C(=O)R12, -C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4알콕시 및 C1-C4헤테로알킬로부터 선택된다. 몇몇 다른 실시양태에서, R2, R3, R6, R7 및 R9는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4플루오로알킬로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R2, R3, R6, R7 및 R9는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -CH3, -OCH3 및 -CF3으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, R4는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR13, -SR12, -S(=O)R12, -S(=O)2R12, -C(=O)R12, -OC(=O)R12, -CO2R13, -OCO2R13, -CH(R13)2, -N(R13)2, -NHCH2CO2R13, -OCH2CO2R13, -SCH2CO2R13, -C(=O)N(R13)2, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C6시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C5헤테로시클로알킬, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, -OCH2-(C3-C6시클로알킬), -OCH2-(치환 또는 비치환 페닐) 또는 -OCH2-(치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴)이다.
몇몇 다른 실시양태에서, R4는 H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, -OCH2-CO2R13, -OCH2-C(=O)R12, -OCH2-C(=O)N(R13)2, -OCH2-C3-C6시클로알킬 또는 -OCH2-(치환 또는 비치환 페닐)이다.
몇몇 실시양태에서, R5는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR13, -SR12, -S(=O)R12, -S(=O)2R12, -NHS(=O)2R12, -C(=O)R12, -OC(=O)R12, -CO2R13, -OCO2R13, -CH(R13)2, -N(R13)2, -NHCH2CO2R13, -OCH2CO2R13, -SCH2CO2R13, -C(=O)N(R13)2, -OC(=O)N(R13)2, -NHC(=O)NH(R13), -NHC(=O)R12, -NHC(=O)OR12, -C(OH)(R13)2, -C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 나프틸, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, R10은 -C(=O)R14, -C(=O)OR15 또는 -C(=O)N(R16)2이다.
몇몇 실시양태에서, R14는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬 또는 C3-C6시클로알킬이거나; 또는 R14는 L3-X3-Q3이고; L3은 C1-C4알킬렌이며; X3은 결합, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NR13-이고; Q3은 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4알킬-C3-C10시클로알킬, -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬), -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 아릴) 또는 -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)이다.
몇몇 실시양태에서, R15는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4알킬-C3-C10시클로알킬, -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 아릴) 또는 -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)이다.
몇몇 실시양태에서, R16은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4알킬-(C3-C10시클로알킬), -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 아릴) 또는 -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)이다.
몇몇 실시양태에서, R14는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬 또는 C3-C6시클로알킬이거나; 또는 R14는 L3-X3-Q3이고; L3은 -CH2-, -CH(CH3)- 또는 -C(CH3)2-이며; X3은 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NR13-이고; Q3은 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C6시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, -CH2-(치환 또는 비치환 페닐) 또는 -CH2-(치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴)이다.
몇몇 실시양태에서, R15는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, -CH2-C3-C6시클로알킬, -CH2-(치환 또는 비치환 페닐), -CH(CH3)-(치환 또는 비치환 페닐), -CH2-(치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴) 또는 -CH(CH3)-(치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴)이다.
몇몇 실시양태에서, R16은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, -CH2-(C3-C6시클로알킬), -CH2-(치환 또는 비치환 페닐), -CH(CH3)-(치환 또는 비치환 페닐), -CH2-(치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴) 또는 -CH(CH3)-(치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴)이다.
일 양태에서, R10은 -C(=O)R14이다.
일 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 III의 구조를 갖는다:
화학식 III
Figure 112010055468193-pct00003
.
몇몇 실시양태에서, R14는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C3-C6시클로알킬이거나; 또는 R14는 L3-X3-Q3이고;
L3은 -CH2-, -CH(CH3)- 또는 -C(CH3)2-이며; X3은 -O-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-이고; Q3은 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C6시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 -CH2-(치환 또는 비치환 페닐)이다.
다른 실시양태에서, R14는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C3-C6시클로알킬이다. 다른 실시양태에서, R14는 L3-X3-Q3이고; L3은 -CH2-, -CH(CH3)- 또는 -C(CH3)2-이며; X3은 -O-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-이고; Q3은 치환 또는 비치환 페닐, 또는 -CH2-(치환 또는 비치환 페닐)이다.
일 양태에서, R10은 -C(=O)OR15이다.
일 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IV의 구조를 갖는다:
화학식 IV
Figure 112010055468193-pct00004
.
일 양태에서, R15는 C1-C6알킬, -CH2-(치환 또는 비치환 페닐), -CH(CH3)-(치환 또는 비치환 페닐), -CH2-(치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴) 또는 -CH(CH3)-(치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴)이다.
다른 양태에서, R15는 -CH2-(치환 또는 비치환 페닐) 또는 -CH(CH3)-(치환 또는 비치환 페닐)이다. 다른 양태에서, R15는 -CH2-(치환 또는 비치환 페닐)이다.
일 양태에서, R10은 -C(=O)N(R16)2이다.
일 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 V의 구조를 갖는다:
화학식 V
Figure 112010055468193-pct00005
.
몇몇 실시양태에서, R16은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, -CH2-(치환 또는 비치환 페닐), -CH(CH3)-(치환 또는 비치환 페닐), -CH2-(치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴) 또는 -CH(CH3)-(치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴)이다. 다른 실시양태에서, 하나의 R16은 H이고, 다른 R16은 -CH2-(치환 또는 비치환 페닐), -CH(CH3)-(치환 또는 비치환 페닐), -CH2-(치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴) 또는 -CH(CH3)-(치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴)이다. 또 다른 실시양태에서, 하나의 R16은 H이고, 다른 R16은 -CH2-(치환 또는 비치환 페닐) 또는 -CH(CH3)-(치환 또는 비치환 페닐)이다. 일 양태에서, 하나의 R16은 H이고, 다른 R16은 -CH2-(치환 또는 비치환 페닐)이다.
일 양태에서, R10은 -S(=O)2R15이다. 몇몇 실시양태에서, R15는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 나프틸 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 몇몇 다른 실시양태에서, R15는 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 나프틸 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R15는 C1-C6알킬 또는 임의로 치환된 페닐이다.
몇몇 실시양태에서, R10은 -C(=NR19)N(R16)2이고; R16은 각각 독립적으로 H, -CN, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C1-C4알킬-(임의로 치환된 C3-C10시클로알킬), -C1-C4알킬-(임의로 치환된 C2-C10헤테로시클로알킬), -C1-C4알킬-(임의로 치환된 아릴) 및 -C1-C4알킬-(임의로 치환된 헤테로아릴)이거나; 또는 동일한 N 원자에 결합된 2개의 R16 기는 이들이 결합된 N 원자와 함께 임의로 치환된 C2-C6헤테로시클로알킬을 형성한다.
몇몇 실시양태에서, R10은 -C(=NR19)NH(R16)이고; R16은 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, -CH2-(C3-C6시클로알킬), -CH2-(임의로 치환된 페닐) 또는 -CH2-(임의로 치환된 헤테로아릴)이며; R19는 -CN이다.
일 양태에서, R2 및 R3은 H이다.
일 양태에서, R4는 H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6알콕시 또는 C1-C6헤테로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R4는 H, F, Cl, Br, -OH, -CH3, -OCH3, -CF3 또는 -OCF3이다. 다른 실시양태에서, R4는 -OCH3이다.
몇몇 실시양태에서, R5는 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -CH3, -CH2CH3, i-프로필, -tBu, -CF3, -CH2CF3, -OCH3, -OCF3, -C(CH3)2OH, -C(CH2CH3)2OH, -S(=O)2(C1-C6알킬), -S(=O)2(치환 또는 비치환 페닐), -NHS(=O)2(C1-C6알킬), -NHS(=O)2(치환 또는 비치환 페닐), -NHS(=O)2(치환 또는 비치환 헤테로아릴), -C(=O)-(치환 또는 비치환 페닐), -C(=O)CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(CH3), -C(=O)NH(CH2CH3), -C(=O)NH(tBu), -C(=O)NH(iPr), -C(=O)NH(CH2CF3), -C(=O)NH(CH2CH2OCH3), -C(=O)NH(치환 또는 비치환 페닐), -C(=O)NH(치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴), -NHC(=O)(C1-C6알킬), -NHC(=O)(치환 또는 비치환 페닐), -NHC(=O)(치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴), -NHC(=O)NH2 또는 -NHC(=O)NH(치환 또는 비치환 페닐)이다.
몇몇 다른 실시양태에서, R5는 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -CH3, -CH2CH3, i-프로필, -tBu, -CF3, -CH2CF3, -OCH3, -OCF3, -C(CH3)2OH, -C(CH2CH3)2OH, -S(=O)2(C1-C6알킬), -NHS(=O)2(C1-C6알킬), -C(=O)CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3,-C(=O)NH2, -C(=O)NH(CH3), -C(=O)NH(CH2CH3), -C(=O)NH(tBu), -C(=O)NH(iPr), -C(=O)NH(CH2CF3), -C(=O)NH(CH2CH2OCH3) 또는 -NHC(=O)(C1-C6알킬)이다.
일 양태에서, R5는 F, Cl, Br, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2CF3, -OCH3, -OCF3, -C(CH3)2OH, -S(=O)2(C1-C6알킬), -NHS(=O)2(C1-C6알킬), -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3 또는 -NHC(=O)(C1-C6알킬)이다. 다른 양태에서, R5는 F, Cl, Br, -OH, -CH3, -CF3, -OCH3 또는 -OCF3이다. 특정 실시양태에서, R5는 -CF3이다.
몇몇 실시양태에서, R5는 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 나프틸, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴이다.
다른 실시양태에서, R5는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 또는 페닐, 나프틸, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 및 퀴녹살리닐로부터 선택되는 치환 또는 비치환 기이다.
또 다른 실시양태에서, R5는 페닐, 나프틸, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 및 퀴녹살리닐로부터 선택되는 치환 또는 비치환 기이다. 일 양태에서, R5는 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 및 퀴녹살리닐로부터 선택되는 치환 또는 비치환 기이다. 다른 양태에서, R5는 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐로부터 선택되는 치환 또는 비치환 기이다.
몇몇 실시양태에서, R11은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C3-C6시클로알킬이다. 다른 실시양태에서, R11은 -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2CF3, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 -CH3, -CH2CH3 또는 -CH2CF3이다.
일 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VII의 구조를 갖는다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VII의 구조를 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭을 기재한다:
화학식 VII
Figure 112010055468193-pct00006
[상기 식 중,
R4는 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시 또는 C1-C4헤테로알킬이고;
R5는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR13, -SR12, -S(=O)R12, -S(=O)2R12, -NHS(=O)2R12, -C(=O)R12, -OC(=O)R12, -CO2R13, -OCO2R13, -CH(R13)2, -N(R13)2, -C(=O)N(R13)2, -OC(=O)N(R13)2, -NHC(=O)NH(R13), -NHC(=O)R12, -NHC(=O)OR12, -C(OH)(R13)2, -C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6알콕시 또는 C1-C6헤테로알킬이며;
R20은 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, -CH2-O-C1-C4알킬, -CH(CH3)-O-C1-C4알킬, -C(CH3)2-O-C1-C4알킬, -CH2O-(치환 또는 비치환 페닐), -CH(CH3)-O-(치환 또는 비치환 페닐), -C(CH3)2-O-(치환 또는 비치환 페닐), -CH2OCH2-(치환 또는 비치환 페닐), -OC1-C4알킬, -O-CH2-(치환 또는 비치환 페닐), -O-CH(CH3)-(치환 또는 비치환 페닐), -NR16-C1-C4알킬, -NR16-C3-C6시클로알킬, -NR16-CH2-(치환 또는 비치환 페닐) 또는 -NR16-CH(CH3)-(치환 또는 비치환 페닐)이고, R20의 페닐이 치환된 경우, 페닐은 0개, 1개 또는 2개의 R21 기로 치환되며;
R21은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -OC1-C4알킬, C1-C4알킬 및 -CF3으로부터 선택되고;
R16은 H 또는 C1-C4알킬이며;
R11은 C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R12는 C1-C4알킬, C1-C4헤테로알킬 또는 C1-C4플루오로알킬이며;
R13은 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬, C1-C4헤테로알킬 및 C1-C4플루오로알킬로부터 선택된다].
일 양태에서, 화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 VIII의 구조를 갖는다:
화학식 VIII
Figure 112010055468193-pct00007
.
일 양태에서, R11은 -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2CF3, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸이다.
몇몇 실시양태에서, R5는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR13, -SR12, -S(=O)R12, -S(=O)2R12, -NHS(=O)2R12, -C(=O)R12, -OC(=O)R12, -CO2R13, -OCO2R13, -N(R13)2, -C(=O)N(R13)2, -OC(=O)N(R13)2, -NHC(=O)NH(R13), -NHC(=O)R12, -NHC(=O)OR12, -C(OH)(R13)2, -C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4알콕시 또는 C1-C4헤테로알킬이고; R12는 C1-C4알킬이며; R13은 각각 독립적으로 H 및 C1-C4알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, R20은 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, -CH2O-C1-C4알킬, -CH2O-(치환 또는 비치환 페닐), -CH(CH3)-O-(치환 또는 비치환 페닐), -C(CH3)2-O-(치환 또는 비치환 페닐), -CH2OCH2-(치환 또는 비치환 페닐), -OC1-C4알킬, -O-CH2-(치환 또는 비치환 페닐), -O-CH(CH3)-(치환 또는 비치환 페닐), -NR16C1-C4알킬, -NR16-CH2-(치환 또는 비치환 페닐) 또는 -NR16-CH(CH3)-(치환 또는 비치환 페닐)이고, R20의 페닐이 치환된 경우, 페닐은 0개, 1개 또는 2개의 R21 기로 치환된다.
다른 실시양태에서, R20은 -CH3, -CH2CH3, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2OCH3, -CH2O-(치환 또는 비치환 페닐), -CH(CH3)-O-(치환 또는 비치환 페닐), -C(CH3)2-O-(치환 또는 비치환 페닐), -CH2OCH2-(치환 또는 비치환 페닐)이고, R20의 페닐이 치환된 경우, 페닐은 0개, 1개 또는 2개의 R21 기로 치환되며; R21은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -CH3 및 -CF3으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, R4는 H, F, Cl, Br, -OH, -CH3, -OCH3, -CF3 또는 -OCF3이다.
몇몇 실시양태에서, R5는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -S(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH3, -C(=O)CH3, -OC(=O)CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -NH2, -C(=O)NH2, -NHC(=O)CH3, -CH3, -CF3, -OCF3, -OCH3, -CH2OH 또는 -C(CH3)2OH이다.
몇몇 실시양태에서, R4는 H, F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3 또는 -OCF3이다.
다른 실시양태에서, R5는 할로겐, -CH3, -CF3, -OCF3 또는 -OCH3이다.
몇몇 실시양태에서, R20은 -CH3, 시클로프로필, -CH2OCH3, -CH2O-(치환 또는 비치환 페닐), -CH2OCH2-(치환 또는 비치환 페닐)이고, R20의 페닐이 치환된 경우, 페닐은 0개, 1개 또는 2개의 R21 기로 치환되며; R21은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -CH3 및 -CF3으로부터 선택된다.
일 양태에서, R20은 -OC1-C4알킬, -O-CH2-(치환 또는 비치환 페닐) 또는 -O-CH(CH3)-(치환 또는 비치환 페닐)이고, R20의 페닐이 치환된 경우, 페닐은 0개, 1개 또는 2개의 R21 기로 치환되며; R21은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -CH3 및 -CF3으로부터 선택된다.
다른 양태에서, R20은 -O-CH2-(치환 또는 비치환 페닐)이고, R20의 페닐이 치환된 경우, 페닐은 0개, 1개 또는 2개의 R21 기로 치환되며; R21은 각각 독립적으로 F, Cl 및 Br로부터 선택된다.
일 양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure 112010055468193-pct00008
[상기 식 중, m은 0, 1 또는 2이다].
일 양태에서, R4는 F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3 또는 -OCF3이다.
일 양태에서, R5는 F, Cl, Br, -CH3, -CF3, -OCF3 또는 -OCH3이다.
일 양태에서, R11은 -CH3, -CH2CH3 또는 -CH2CF3이다.
몇몇 실시양태에서, R20은 -NR16C1-C4알킬, -NR16-CH2-(치환 또는 비치환 페닐) 또는 -NR16-CH(CH3)-(치환 또는 비치환 페닐)이고, R20의 페닐이 치환된 경우, 페닐은 0개, 1개 또는 2개의 R21 기로 치환되며; R21은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -CH3 및 -CF3으로부터 선택되고; R16은 H, -CH3 또는 -CH2CH3이다.
일 양태에서, R20은 -NH-CH2-(치환 또는 비치환 페닐)이고, R20의 페닐이 치환된 경우, 페닐은 0개, 1개 또는 2개의 R21 기로 치환되며; R21은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -CH3 및 -CF3으로부터 선택된다.
일 양태에서, m은 0이다. 다른 양태에서, m은 1이다. 다른 양태에서, m은 2이다.
일 양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure 112010055468193-pct00009
[상기 식 중, m은 0, 1 또는 2이다].
일 양태에서, R4는 F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3 또는 -OCF3이다.
다른 양태에서, R5는 F, Cl, Br, -CH3, -CF3, -OCF3 또는 -OCH3이다.
또 다른 양태에서, R11은 -CH3, -CH2CH3 또는 -CH2CF3이다.
일 양태에서, R21은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -CH3 및 -CF3으로부터 선택된다.
일 양태에서, R4는 -OCH3이다.
일 양태에서, R5는 -CF3이다.
다른 양태에서, R11은 -CH3 또는 -CH2CH3이다.
또 다른 양태에서, R21은 각각 독립적으로 F, Cl 및 Br로부터 선택된다.
일 양태에서, m은 0이고; R4는 -OCH3이며; R5는 -CF3이고; R11은 -CH2CH3이다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VIII의 구조를 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭을 기재한다:
화학식 VIII
Figure 112010055468193-pct00010
[상기 식 중,
R4는 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시 또는 C1-C4헤테로알킬이고;
R5는 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 나프틸, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴이며, R5가 치환된 경우, R5는 1개 또는 2개의 R21 기로 치환되고;
R20은 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, -CH2O-C1-C4알킬, -CH2O-(치환 또는 비치환 페닐), -CH(CH3)-O-(치환 또는 비치환 페닐), -C(CH3)2-O-(치환 또는 비치환 페닐), -CH2OCH2-(치환 또는 비치환 페닐), -OC1-C4알킬, -O-CH2-(치환 또는 비치환 페닐), -O-CH(CH3)-(치환 또는 비치환 페닐), -NR16C1-C4알킬, -NR16-CH2-(치환 또는 비치환 페닐) 또는 -NR16-CH(CH3)-(치환 또는 비치환 페닐)이며, R20의 페닐이 치환된 경우, 페닐은 1개 또는 2개의 R21 기로 치환되고;
R21은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -OC1-C4알킬, C1-C4알킬 및 -CF3으로부터 선택되며;
R16은 H 또는 C1-C4알킬이고;
R11은 C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬 또는 C3-C6시클로알킬이며;
R12는 C1-C4알킬, C1-C4헤테로알킬 또는 C1-C4플루오로알킬이고;
R13은 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬, C1-C4헤테로알킬 및 C1-C4플루오로알킬로부터 선택된다].
일 양태에서, R4는 H, F, Cl, Br, -OH, -CH3, -OCH3, -CF3 또는 -OCF3이고; R11은 -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2CF3, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸이다.
일 양태에서, R5는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 또는 페닐, 나프틸, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 및 퀴녹살리닐로부터 선택되는 치환 또는 비치환 기이고, R5가 치환된 경우, R5는 1개 또는 2개의 R21 기로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, R5는 페닐, 나프틸, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 및 퀴녹살리닐로부터 선택되는 치환 또는 비치환 기이고, R5가 치환된 경우, R5는 1개 또는 2개의 R21 기로 치환된다.
일 양태에서, R5는 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐로부터 선택되는 치환 또는 비치환 기이고, R5가 치환된 경우, R5는 1개 또는 2개의 R21 기로 치환되며; R21은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -CH3 및 -CF3으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, R20은 -CH3, -CH2CH3, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2OCH3, -CH2O-(치환 또는 비치환 페닐), -CH(CH3)-O-(치환 또는 비치환 페닐), -C(CH3)2-O-(치환 또는 비치환 페닐), -CH2OCH2-(치환 또는 비치환 페닐)이고, R20의 페닐이 치환된 경우, 페닐은 0개, 1개 또는 2개의 R21 기로 치환되며; R21은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -CH3 및 -CF3으로부터 선택된다.
일 양태에서, R20은 -CH3, 시클로프로필, -CH2OCH3, -CH2O-(치환 또는 비치환 페닐), -CH2OCH2-(치환 또는 비치환 페닐)이고, R20의 페닐이 치환된 경우, 페닐은 1개 또는 2개의 R21 기로 치환되며; R21은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -CH3 및 -CF3으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, R20은 -OC1-C4알킬, -O-CH2-(치환 또는 비치환 페닐) 또는 -O-CH(CH3)-(치환 또는 비치환 페닐)이고, R20의 페닐이 치환된 경우, 페닐은 1개 또는 2개의 R21 기로 치환되며; R21은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -CH3 및 -CF3으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, R20은 -O-CH2-(치환 또는 비치환 페닐)이고, R20의 페닐이 치환된 경우, 페닐은 1개 또는 2개의 R21 기로 치환되며; R21은 각각 독립적으로 F, Cl 및 Br로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, R20은 -NR16C1-C4알킬, -NR16-CH2-(치환 또는 비치환 페닐) 또는 -NR16-CH(CH3)-(치환 또는 비치환 페닐)이고, R20의 페닐이 치환된 경우, 페닐은 1개 또는 2개의 R21 기로 치환되며; R21은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -CH3 및 -CF3이고; R16은 H, -CH3 또는 -CH2CH3으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, R20은 -NH-CH2-(치환 또는 비치환 페닐)이고, R20의 페닐이 치환된 경우, 페닐은 1개 또는 2개의 R21 기로 치환되며; R21은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -CH3 및 -CF3으로부터 선택된다.
일 양태에서, R4는 F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3 또는 -OCF3이고; R11은 -CH3, -CH2CH3 또는 -CH2CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -OCH3이다. 다른 추가 실시양태에서, R11은 -CH3 또는 -CH2CH3이다.
일 양태에서, R5는 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐로부터 선택되는 치환 또는 비치환 기이고, R5가 치환된 경우, R5는 1개 또는 2개의 R21 기로 치환되며; R21은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -CH3 및 -CF3으로부터 선택된다.
일 양태에서, R20은 본원에 기재된 바대로 -R14, -OR15 또는 -N(R16)2이다. 일 양태에서, R20은 본원에 기재된 바대로 -R14이다. 몇몇 실시양태에서, R20은 본원에 기재된 바대로 -OR15이다. 몇몇 실시양태에서, R20은 본원에 기재된 바대로 -N(R16)2이다.
다양한 변수에 대해 상기 기재된 기의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 명세서에 통해, 당업자는 안정한 부분 및 화합물을 제공하기 위해 기 및 그 치환기를 선택한다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 및 화학식 VIII의 화합물은 DP2의 길항제이다. 특정 실시양태에서, DP2의 길항제는 DP2에 선택적이다. 다른 실시양태에서, DP2의 길항제는 또한 DP1의 길항제이다. 몇몇 실시양태에서, DP2의 길항제는 또한 TP(트롬복산 수용체)의 길항제이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물의 활성 대사체, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭으로부터 선택되는 화합물을 제시한다.
일 양태에서, 본원은 본원에 제공된 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본원은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 구조를 갖는 DP2의 길항제의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자에서 PGD2 의존성 병증 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본원은 본원에 제공된 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서 염증을 치료하는 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 본원은 본원에 제공된 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서 천식을 치료하는 방법을 제공한다. 추가 또는 대안적인 실시양태에서, 본원은 본원에 제공된 화합물, 예를 들면 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서 천식을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 표 1 및 표 2에 제시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 활성 대사체, 약학적으로 허용되는 프로드럭 및 약학적으로 허용되는 용매화물을 제공하고, 이들은 DP2를 길항하고, 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증, 관절염, 알레르기, 건선, 염증성 장 질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 심근 경색, 동맥류, 뇌졸중, 암, 내독성 쇼크, 증식 질환 및 염증성 병증을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는 하나 이상의 PGD2 의존성 병증 또는 질환을 앓는 환자를 치료하는 데 사용된다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII의 화합물은 DP2의 길항제이다. 다른 추가 또는 대안적인 실시양태에서, 이 DP2의 길항제는 또한 다른 관련된 PGD2 수용체를 길항한다. 관련된 PGD2 수용체는 DP1 및 TP를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
추가 또는 대안적인 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII의 화합물이 환자에서 PGD2 의존성 또는 PGD2 매개성 병증 또는 질환을 치료하는 데 사용되는 약학 조성물 또는 약제에 포함된다.
다른 양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물이 염증성 병증을 치료 또는 예방하는 데 사용된다. 염증성 병증은 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증, 죽상동맥경화증, 대동맥류, 심근 경색 및 뇌졸중을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
다른 양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물은 면역 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용된다. 일 양태에서, 면역 질환은 내인성 또는 외인성 항원에 대한 알레르기 또는 과도한 또는 부적합한 반응을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 몇몇 실시양태에서, 면역 질환은 염증을 수반하지 않는 면역 조절곤란을 특징으로 한다.
다른 양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물은 증식 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용된다. 일 양태에서, 증식 질환은 피부 또는 림프 조직을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는 암 및 비암 질환을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
다른 양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물은 통증을 치료 또는 예방하는 데 사용된다.
추가 양태에서, 이 병증은 의원증이고, PGD2 증가 또는 비정상 편재화는 다른 요법 또는 의학 또는 수술 절차에 의해 유도된다. 다른 실시양태에서, PGD2 의존성 또는 PGD2 매개성 병증 또는 질환은 수술에 의해 유도된다.
다른 양태에서, 본원에 기재된 방법, 화합물, 약학 조성물 및 약제는 PGD2의 세포 활성을 막는 데 사용된다. 다른 양태에서, 이 방법, 화합물, 약학 조성물 및 약제는 환자에서 예의 방식으로 DP2와 같은 PGD2 경로에 관여하는 효소 또는 단백질의 활성을 조절함으로써 천식을 치료하는 것으로 본원에 개시된 DP2 길항제를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본원에 기재된 방법, 화합물, 약학 조성물 및 약제는 다른 의학 치료 또는 수술 양상과 병용되어 사용된다.
일 양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 구조를 갖는 화합물의 유효량을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서 DP2의 PGD2 활성화를 감소/길항하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 유효량을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서 직접적으로 또는 간접적으로 DP2의 활성화를 감소/길항하는 것을 비롯하여 조절하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본원은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 유효량을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서 직접적으로 또는 간접적으로 PGD2의 활성을 감소/길항하는 것을 비롯하여 조절하는 방법을 제시한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 유효량을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서 직접적으로 또는 간접적으로 PGD2 의존성 또는 PGD2 매개성 병증 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 유효량을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는 염증을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 유효량을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는 면역학적 비정상을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 유효량을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는 호흡기 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이 양태의 추가 실시양태에서, 호흡기 질환은 천식이다. 이 양태의 추가 실시양태에서, 호흡기 질환은 성인 호흡 곤란 증후군 및 알레르기성 (외재성) 천식, 비알레르기성 (내재성) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야간성 천식, 알레르겐 유발 천식, 아스피린 과민성 천식, 운동 유발 천식, 호중구성 천식, 등탄산 과호흡, 소아 발병 천식, 성인 발병 천식, 기침형 천식, 직업성 천식, 스테로이드 저항성 천식, 계절성 천식을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 유효량을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는 호흡기 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이 양태의 추가 실시양태에서, 호흡기 질환은 비염이다. 이 양태의 추가 실시양태에서, 호흡기 질환은 알레르기성 (외재성) 비염, 비알레르기성 (내재성) 비염, 만성 비염, 알레르겐 유발 비염, 아스피린 과민성 비염, 소아 발병 비염, 성인 발병 비염, 직업성 비염, 스테로이드 저항성 비염, 계절성 비염, 다년생 비염, 비부비동염 및 비폴립증을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 유효량을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는 만성 폐쇄성 폐 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이 양태의 추가 실시양태에서, 만성 폐쇄성 폐 질환은 만성 기관지염 및/또는 기종, 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증 및/또는 기도 염증 및 낭포성 섬유증을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 유효량을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는 질환 또는 병증에서 점액 분비 증가 및/또는 부종을 예방하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 유효량을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는 혈관 수축, 죽상동맥경화증 및 이의 후유증, 심근 허혈, 심근 경색, 대동맥류, 맥관염, 심장 부정맥 및 뇌졸중을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 유효량을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는 장기 허혈 및/또는 내독성 쇼크 후 장기 재관류 손상을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 유효량을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서 혈관 수축을 감소시키는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 유효량을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서 혈압 증가를 저하 또는 예방하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 유효량을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는 호산구 및/또는 호염기구 및/또는 수지상 세포 및/또는 호중구 및/또는 단핵구 또는 TH2 세포 동원을 예방하는 방법을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 유효량을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는 예의 방식으로 골감소증, 골다공증, 파제트병, 암, 외상, 수술 및 다른 질환과 같은 질환 또는 병증을 포함하는 비정상 골 개형, 손실 또는 증가를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 유효량을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는 눈 염증 및 알레르기성 결막염, 봄철 각결막염 및 유두 결막염을 예방하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 유효량을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는 CNS 질환을 치료하는 방법을 제공한다. CNS 질환은 다발성 경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병 또는 다른 퇴행성 질환, 뇌졸중, 대뇌 허혈, 망막 허혈, 수수후 인지 장애, 편두통, 말초 신경장애/신경병증성 통증, 척수 손상, 대뇌 부종 및 두부 손상을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
추가 양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 유효량을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하는 방법을 제공한다. 암의 유형은 전립선암 및 다른 고형 종양 또는 혈액 종양을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 유효량을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는 내독성 쇼크 및 패혈성 쇼크를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 유효량을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는 류마티스 관절염 및 골관절염을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 유효량을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는 위장 질환 증가를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 이러한 질환은 만성 위염, 호산구성 위장염 및 위 운동 장애를 오로지 예의 방식으로 포함한다.
추가 양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 유효량을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는 신장 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 질환은 급성 요세관 괴사, 사구체신염, 시클로스포린 신독성, 신장 허혈 및 재관류 손상을 오로지 예의 방식으로 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 유효량을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는 급성 또는 만성 신부전증을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 유효량을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는 통증을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 급성 신우신염을 수반하는 신장과 같은 하나 이상의 고형 장기 또는 조직 내의 급성 감염의 염증 양태를 감소시키는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 유효량을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는 호산구의 동원 또는 활성화를 포함하는 급성 또는 만성 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 유효량을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는 비스테로이드성 항염증 약물(선택적 또는 비선택적 시클로옥시게나제-1 또는 시클로옥시게나제-2 억제제를 포함)에 의해 야기되는 위장관의 급성 또는 만성 미란성 질환 또는 운동 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 유효량을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는 이식된 장기 또는 조직에서 거부 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 유효량을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는 피부의 염증 반응을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 피부의 염증 반응은 피부염, 접촉 피부염, 습진, 두드러기, 주사 및 흉터를 예의 방식으로 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 유효량을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는 피부, 관절 또는 다른 조직 또는 장기에서 건선 병소를 감소시키는 방법을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 유효량을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는 간질성 방광염을 오로지 예의 방식으로 포함하는 방광염을 치료하는 방법을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 유효량을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는 가족성 지중해 열을 치료하는 방법을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 유효량을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는 간신 증후군을 치료하는 방법을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 내인성 또는 외인성 항원에 대한 면역 반응을 조절하는 방법을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 음식(예를 들면, 땅콩) 또는 약물(예를 들면, 페니실린, 비스테로이드성 항염증 약물 또는 등)과 같은 소화된 외인성 물질에 대한 급성 또는 만성 알레르기 반응을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 PGD2 관련 단백질의 활성이 질환 또는 병증의 병리학 및/또는 증상에 기여하는 동물에서 염증성 질환 또는 병증 치료용 약제의 제조시 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물의 용도를 제공한다. 이 양태의 일 실시양태에서, PGD2 경로 단백질은 CRTH2이다. 이 양태의 다른 또는 추가 실시양태에서, 염증성 질환 또는 병증은 호흡기, 심혈관 또는 증식 질환이 있다.
상기 언급된 양태 중 임의의 양태에서, 본 발명은 (a) 화합물의 유효량이 포유동물에게 전신으로 투여되는 실시양태; 및/또는 (b) 화합물의 유효량이 포유동물에게 경구로 투여되는 실시양태; 및/또는 (c) 화합물의 유효량이 포유동물에게 정맥내로 투여되는 실시양태; 및/또는 (d) 화합물의 유효량이 흡입으로 투여되는 실시양태; 및/또는 (e) 화합물의 유효량이 비내 투여로 투여되는 실시양태; 및/또는 (f) 화합물의 유효량이 포유동물에게 주사로 투여되는 실시양태; 및/또는 (g) 화합물의 유효량이 포유동물에게 국소(진피)로 투여되는 실시양태; 및/또는 (h) 화합물의 유효량이 안내 투여로 투여되는 실시양태; 및/또는 (ⅰ) 화합물의 유효량이 포유동물에게 직장으로 투여되는 실시양태의 추가 실시양태를 제공한다.
상기 언급된 양태 중 임의의 양태에서, 본 발명은 포유동물이 인간인 추가 실시양태를 제공하고, 이는 인간이 천식 병증, 또는 알레르기성 (외재성) 천식, 비알레르기성 (내재성) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야간성 천식, 알레르겐 유발 천식, 아스피린 과민성 천식, 운동 유발 천식, 호중구성 천식, 등탄산 과호흡, 소아 발병 천식, 성인 발병 천식, 기침형 천식, 직업성 천식, 스테로이드 저항성 천식 또는 계절성 천식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 다른 병증(들), 또는 만성 폐쇄성 폐 질환 또는 폐 고혈압 또는 간질성 폐 섬유증을 앓는 실시양태를 포함한다. 상기 언급된 양태 중 임의의 양태에서, 본 발명은 포유동물이 폐 염증에 대한 동물 모델인 추가 실시양태를 제공하고, 그 예는 본원에 제공된다.
상기 언급된 양태 중 임의의 양태에서, 본 발명은 화합물의 유효량의 단일 투여를 포함하는 추가 실시양태를 제공하고, 이는 (ⅰ) 화합물이 1회 투여되는 실시양태; (ⅱ) 화합물이 포유동물에게 1 일에 걸쳐 다회 투여되는 실시양태; (iii) 계속 투여되는 실시양태 또는 (iv) 연속 투여되는 실시양태의 추가 실시양태를 포함한다.
상기 언급된 양태 중 임의의 양태에서, 본 발명은 화합물의 유효량의 다회 투여를 포함하는 추가 실시양태를 제공하고, 이는 (ⅰ) 화합물이 단일 용량으로 연속적으로 또는 간헐적으로 투여되는 실시양태; (ⅱ) 다회 투여 간의 시간이 매 6 시간인 실시양태; (iii) 화합물이 포유동물에게 8 시간마다 투여되는 실시양태의 추가 실시양태를 포함한다. 추가 또는 대안적인 실시양태에서, 상기 방법은 약물 휴지기를 포함하고, 화합물의 투여는 일시적으로 중지되거나, 투여되는 화합물의 용량은 일시적으로 감소하고; 약물 휴지기의 종료시 화합물의 투여가 재개된다. 일 실시양태에서, 약물 휴지기의 기간은 2 일 내지 1 년으로 변한다.
PGD2 의존성 질환 또는 병증의 치료를 포함하는 상기 언급된 양태 중 임의의 양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 구조를 갖는 화합물의 투여 이외에 하나 이상의 추가 제제를 투여하는 단계를 포함하는 추가 실시양태를 제공한다. 다양한 실시양태에서, 각각의 제제는 동시에 투여되는 것을 비롯하여 임의의 순서로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 추가 제제는, 오로지 예의 방식으로, 항염증제, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 구조를 갖는 상이한 화합물, DP1 수용체 길항제, TP 수용체 길항제 또는 상이한 DP2 수용체 길항제이다.
다른 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물은 항히스타민제(예를 들면, Zyrtec?), 기관지 확장제, LABA(예를 들면, 살미테롤), 테오필린, IgE 조정제(예를 들면, Xolair? 및 오말리주맙), 스테로이드(예를 들면, 플루티카손)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는 호흡기 제제인 추가 제제와 병용된다.
추가 또는 대안적인 실시양태에서, 항염증제는, 오로지 예의 방식으로, 류코트리엔 경로 조정제, 예컨대 CysLT1 수용체 길항제(예를 들면, 몬테루카스트), CysLT2 수용체 길항제, 5-리폭시게나제 억제제(예를 들면, 질루톤), 5-리폭시게나제 활성화 단백질 억제제(예를 들면, MK-0591, MK-886, DG-031(BAY X1005), 3-[3-tert-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산, 3-[3-tert-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산), LTA4 가수분해효소 억제제, LTC4 신타아제 억제제, BLT1 수용체 길항제 또는 BLT2 수용체 길항제이다.
암을 비롯한 증식 질환의 치료를 포함하는 상기 언급된 양태 중 임의의 양태에서, 본 발명은 알렘투주맙, 삼산화비소, (페길화 또는 비페길화) 아스파라기나아제, 베바시주맙, 세툭시맙, 백금계 화합물, 예컨대 시스플라틴, 클라드리빈, 다우노루비신/독소루비신/이다루비신, 이리노테칸, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 겜투주맙, 메토트렉사트, 파클리탁셀™, 탁솔, 테모졸로미드, 티오구아닌, 또는 호르몬(항에스트로겐, 항안드로겐 또는 고나도트로핀 방출 호르몬 동족체), 인터페론, 예컨대 알파 인터페론, 질소 머스타드, 예컨대 부술판 또는 멜팔란 또는 메클로레타민, 레티노이드, 예컨대 트레티노인, 토포아이소머라제 억제제, 예컨대 이리노테칸 또는 토포테칸, 티로신 키나제 억제제, 예컨대 제피니티닙 또는 이마티닙을 포함하는 약물 종류, 또는 알로푸리놀, 필그라스팀, 그란니세트론/온단세트론/팔로노세트론, 드로나비올을 비롯하여 상기 요법에 의해 유발된 징후 또는 증상의 치료제를 오로지 예의 방식으로 포함하는 하나 이상의 추가 제제를 투여하는 단계를 포함하는 추가 실시양태를 제공한다.
면역억제를 요하는 면역 질환의 치료 또는 이식된 장기 또는 조직 또는 세포의 치료를 포함하는 상기 언급된 양태 중 임의의 양태에서, 본 발명은 아자티오프린, 코티코스테로이드, 시클로포스파미드, 시클로스포린, 다클루지맙, 미코페놀레이트 모페틸, OKT3, 라파마이신, 타크롤리무스 또는 티모글로불린을 오로지 예의 방식으로 포함하는 하나 이상의 추가 제제를 투여하는 단계를 포함하는 추가 실시양태를 제공한다.
간질성 방광염의 치료를 포함하는 상기 언급된 양태 중 임의의 양태에서, 본 발명은 예를 들면 디메틸설폭사이드, 오말리주맙 및 펜토산 폴리설페이트로부터 선택되는 하나 이상의 추가 제제를 투여하는 단계를 포함하는 추가 실시양태를 제공한다.
골 질환의 치료를 포함하는 상기 언급된 양태 중 임의의 양태에서, 본 발명은, 예컨대 오로지 예의 방식으로, 미네랄, 비타민, 비스포스포네이트, 단백동화 스테로이드, 부갑상선 호르몬 또는 동족체 및 카텝신 K 억제제 드로나비올과 같은 하나 이상의 추가 제제를 투여하는 단계를 포함하는 추가 실시양태를 제공한다.
염증의 예방 또는 치료를 포함하는 상기 언급된 양태 중 임의의 양태에서, 본 발명은 (a) 포유동물에서 염증을 모니터링하는 단계; (b) 포유동물에서 기관지 수축을 측정하는 단계; (c) 포유동물에서 호산구 및/또는 호염기구 및/또는 수지상 세포 및/또는 호중구 및/또는 단핵구 및/또는 림프구 동원을 측정하는 단계; (d) 포유동물에서 점액 분비를 모니터링하는 단계; (e) 포유동물에서 점액 부종을 측정하는 단계를 포함하는 추가 실시양태를 제공한다.
상기 언급된 양태 중 임의의 양태에서, PGD2 의존성 또는 PGD2 매개성 질환 또는 병증은 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증, 관절염, 알레르기, 염증성 장 질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 심근 경색, 동맥류, 뇌졸중, 암 및 내독성 쇼크를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
다음의 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용으로부터 본원에 기재된 화합물, 방법 및 조성물의 다른 목적, 특징 및 이점은 명확할 것이다. 그러나, 본 개시내용의 사상 및 범위 내 다양한 변경 및 변형이 당업자에게 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용으로부터 명확하므로, 상세한 설명 및 특정 실시예는 특정 실시양태를 언급하면서 예시로만 제공된다.
프로스타글란딘 D2(PGD2)는 시클로옥시게나제 및 PGD2 신타아제에 의해 아라키돈산의 대사작용으로부터 유도되는 산성 지질이다. PGD2는 천식, 비염 및 아토피 피부염과 같은 질환에서 관찰되는 국소 조직 손상 및 알레르기성 염증에 대한 반응으로 비만 세포, 대식세포 및 TH2 림프구에서 생성된다. 보다 구체적으로, 기관지 기도에 적용된 외인성 PGD2는 급성 천식에 특징적인 많은 반응을 이끈다.
PGD2는 D형 프로스타노이드(DP, DP1로도 공지됨) 및 Th2 세포 수용체에서 발현되는 화학유인물질 수용체-상동성 분자(CRTH2, DP2로도 공지됨)의 2개의 수용체를 통해 작용하는 주요 비만 세포 생성물이다. DP2는 호산구, 호염기구 및 Th2 림프구의 주화성을 매개하고, DP1 수용체는 호산구 소통(trafficking)에서 중요한 역할을 한다. DP1 길항제는 DP2 선택적 효능제에 의해 유도될 때 호산구의 방출을 억제하지 않는다. 그러나, 인간 골수 검체에서의 호산구는 유사한 수치에서 DP1 수용체 및 DP2 수용체를 발현하고, 인간 말초 혈액은 DP1 및 DP2 둘 다를 발현하지만, DP1 수용체는 더 낮은 수치에서 발현된다. 이에 따라, 인간 말초 혈액 호산구의 주화성은 DP1 길항제 및 DP2 길항제 둘 다에 의해 억제된다. 따라서, DP1, DP2 및 이중 DP1/DP2 길항제는 알레르기성 염증의 치료에서 유용하다.
DP2의 활성화는 TH2 림프구, 호산구 및 호염기구의 주화성 및 활성화와 관련된다. 특히, PGD2는 DP2에 결합하고, 세포내 칼슘 수치의 Gi 의존성 상승 및 환식 AMP의 감소를 통해 많은 효과를 매개한다. 또한, TH2 림프구에서, IL4, IL5 및 IL13 사이토카인 생성은 DP2 활성화에 의해 자극된다. 이 사이토카인은 면역글로불린 E 생성, 기도 반응, 점액 분비 및 호산구 동원을 예의 방식으로 포함하는 다양한 생물학적 작용에서 포함된다.
용어 CRTH2 및 DP2는 동일한 수용체를 의미하고, 본원에서 상호교환되어 사용된다. 마찬가지로, DP에 대한 다른 일반명은 DP1이고, 2개의 용어는 본원에서 상호교환되어 사용된다.
예시적인 생물학적 활성
프로스타글란딘(PG)은 세포막 인지질로부터 아라키돈산의 방출에 의해 생산되고 COX1 및 COX2 시클로옥시게나제 및 PG 신타아제의 작용에 의해 프로스타글란딘으로 전환되는 생리학적 지질 산 중재자로 인식된다. 시클로옥시게나제는 아라키돈산을 환식 엔도퍼옥사이드 프로스타글란딘 G2(PGG2), 이후 프로스타글란딘 H2(PGH2)로 순차적으로 전환시킨다. 조직, 생리학적 신호 및/또는 신타아제 유형에 따라, PGH2는 다양한 상이한 프로스타글란딘, 예컨대 PGE2, PGD2, PGF2α 및 PGI2, 및 트롬복산 A2, 다른 아이코사노이드 신호전달 분자로 전환될 수 있다. 이후, 이 중재자는 혈관 수축 또는 확장, 혈소판 응집, 칼슘 수송, 통증 감작, 호르몬 방출, 염증 및 면역 반응 및 세포 성장을 비롯한 다양한 생리학적 반응을 이끈다.
프로스타글란딘 D2는 조혈 PGD2 신타아제 또는 리포칼린 PGD2 신타아제를 통해 PGH2 중간체로부터 생성되는 주요 대사체이다. 뇌 및 중추 신경계에서, PGD2가 생성되고 통증 인지 및 수면 조절에서 기능하는 것으로 생각된다. 다른 조직에서, PGD2는 주로 면역글로불린 E(IgE) 활성화 비만 세포에서 생성되고, 더 적은 정도로 대식세포, 수지상 세포, T 보조 2(TH2) 림프구 및 다른 백혈구에서 생성된다. 세포에서, PGD2는 신속히 대사되어 Δ12PGJ2, 9α11βGF2, 13,14-디히드로-15-케토-PGD2 및 15-데옥시-Δ12,14PGD2를 비롯한 다른 다운스트림 이펙터로 전환된다.
비만 세포 유래의 PGD2는 알레르겐 공격에 대한 반응으로 고농도로 생성된다. 전임상 종에서의 연구로 PGD2가 생체내 생성에 적용되거나, 또는 그 과생성이 유전 조작에 의해 조작되는 경우 다음의 특징이 관찰되었다:
- 홍반(발적)을 유발하는 혈관 확장 및 부종(발진)의 가능성.
- 호산구 및 TH2 림프구의 동원.
- TH2-사이토카인 생성의 조절.
- 기관지 수축.
인간 피부에게 PGD2를 주사하면, 오래 지속되는 홍반을 생성시키고, 인간 피부에서 경결 및 백혈구 침윤에 대한 다른 중재자의 효과를 증강시키며, 랫트 피부에서 부종 형성을 향상시키는 것으로 나타났다. 다른 혈관 확장제 프로스타글란딘의 효과와 같이 이 PGD2의 효과는 염증이 생긴 병변에 혈류 증가로 인한 것으로 생각되고, 따라서 주로 DP1 수용체에 의해 주로 매개되는 것으로 생각된다. 이러한 관찰로 DP1이 PGD2의 혈관 효과를 매개한다는 것이 명확하지만, 염증과 관련한 세포 변경을 촉진하는 PGD2의 능력은 DP1에서의 작용으로 인한 것이 아니다.
PGD2 또는 그 대사체에 의해 활성화되고 그 효과를 매개하는 주요 수용체는 DP1, CRTH2(또는 DP2) 및 TP이다.
DP1(또는 DP)은, PGD2 결합에 의한 활성화시, 세포내 cAMP 수치 증가를 발생시키는 G 단백질 결합 7개의 막간 수용체이다. DP1은 뇌, 기관지 평활근, 혈관 및 기도 평활근, 수지상 세포 및 혈소판에서 발현되고 PGD2 의존성 기관지 확장, 혈관 확장, 혈소판 응집 억제 및 사이토카인 생성 억제를 유도한다. 넛-아웃(knock-out) 마우스를 사용한 DP1 기능의 유전자 분석은 DP 결핍 마우스가 난백 알부민 유발 천식 모델에서 천식 반응을 발생시키지 않는다는 것을 나타낸다. 기니아 피그 알레르기성 비염 모델에서 선택적 DP 길항제의 분석으로 재채기, 점액 혈장 삼출 및 호산구 침윤에 의해 평가된 바대로 초기 비강 반응의 극적인 억제를 입증한다. DP 길항작용은 기니아 피그 알레르기성 결막염 모델에서 결막에서 알레르겐 유발 혈장 삼출 및 기니아 피그 천식 모델에서 폐로의 항원 유발 호산구 침윤을 완화시킨다.
PGD2의 전염증 활성의 대부분은 DP2(또는 CRTH2)과의 상호작용을 통해 일어난다. DP2는 G 단백질 결합 수용체이고, 통상적으로 TH2 림프구, 호산구 및 호염기구에서 고도로 발현된다. DP2 활성화는 TH2 림프구 및 호산구를 직접 활성화시키고 동원하도록 기능한다. 활성화 TH2 림프구는 IL4, IL5 및 IL13을 포함하는 염증 사이토카인을 생성시키고 분비시킨다. DP1과 유사한 친화도를 갖는 결합 PGD2에 불구하고, DP2는 상이한 기작을 통해 DP1 및 신호와 구조적으로 관련되지 않고, DP2의 효과는 세포내 칼슘 수치의 Gi 의존성 증가 및 환식 AMP의 세포내 수치의 감소를 통해 매개된다. DP2 활성화는 비강 점막, 기관지 기도 및 피부와 같은 조직에서 알레르기성 공격에 대한 반응으로 호산구 동원에서 중요하다. PGD2 또는 선택적 DP2 효능제 중 어느 하나의 적용은 폐 및 피부에서 알레르기 반응을 악화시킴과 동시에 증강시킨다. DP2 활성화는 알레르기 반응을 매개하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 보이고, 따라서 DP2 수용체의 PGD2 활성화의 길항제의 사용은 천식, 비염 및 피부염과 같은 알레르기 질환의 염증 성분을 치료하는 데 매력적인 접근법이다.
TP 수용체는 기관지 수축, 혈관 수축 및 혈소판 응집을 촉진하는 것과 같은 DP1 수용체의 효과를 길항하도록 주로 기능한다. TP 수용체의 주요 리간드가 트롬복산 A2이지만, 이는 또한 결합하고 PGD2 유도체, 9α11βGF2에 의해 활성화된다. TP는 고친화도로 트롬복산에 결합하여, 혈소판 응집 및 혈관 및 기도 평활근 둘 다의 수축을 촉진하는 Gq 결합 프로스타노이드 수용체이다. PGD2는 아마도 11-케토리덕타제 대사체 9α11βGF2의 형성을 통해 인간 기관지 근육에서 TP 수용체를 활성화시킨다. TP의 기관지 수축 효과는 기도에서 DP1의 기관지 확장 효과가 가장 크다.
DP1 및 DP2는 PGD2에 대한 동물의 생리학적 반응에서 중요한 및 상보적 역할을 갖고, 이 수용체의 하나 또는 둘 다의 봉쇄는 알레르기성 비염, 천식, 피부염 및 알레르기성 결막염(이들로 제한되지는 않음)과 같은 PGD2에 의해 유발되는 알레르기 질환 또는 병증을 완화시키는 데 유리한 것으로 증명될 수 있다.
화합물
본원에 기재된 화합물(이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 프로드럭 및 약학적으로 허용되는 용매화물 포함)은 DP2를 길항 또는 조절하고 천식, 비염, 피부염 및 염증성 병증을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는 PGD2 의존성 또는 PGD2 매개성 병증 또는 질환을 앓는 환자를 치료하는 데 사용된다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭을 제공한다:
화학식 I
Figure 112010055468193-pct00011
[상기 식 중,
n은 1, 2, 3 또는 4이고;
Q는 -C(=O)-Q1, -SO2NHC(=O)R12, -CH2OH 또는 테트라졸릴이며;
Q1은 -OH, -OR13, -NHSO2R12, -N(R13)2, -NH-OH 또는 -NH-CN이고;
R1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4할로알킬로부터 선택되거나;
R1 기 둘 다는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C6시클로알킬을 형성하며;
R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR13, -SR12, -S(=O)R12, -S(=O)2R12, -NHS(=O)2R12, -C(=O)R12, -OC(=O)R12, -CO2R13, -OCO2R13, -CH(R13)2, -N(R13)2, -NHCH2CO2R13, -OCH2CO2R13, -SCH2CO2R13, -C(=O)N(R13)2, -OC(=O)N(R13)2, -NHC(=O)NH(R13), -NHC(=O)R12, -NHC(=O)OR12, -C(OH)(R13)2, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 단환식 헤테로아릴, 또는 -C1-C4알킬-C3-C10시클로알킬, -C1-C4알킬-헤테로시클로알킬, -C1-C4알킬-아릴 및 -C1-C4알킬-헤테로아릴 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이거나;
R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 -X1-L1-Q2이고,
X1은 결합, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NR13-이며;
L1은 결합 또는 C1-C4알킬렌이고;
Q2는 -CO2R13, -C(=O)R12, -C(=O)N(R13)2, -C(=O)NHSO2R12, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
각각의 R8은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4할로알킬로부터 선택되거나;
R8 기 둘 다는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C6시클로알킬을 형성하고;
R10은 -C(=O)R14, -C(=O)OR15, -C(=O)N(R16)2, -S(=O)2N(R16)2 또는 -S(=O)2R15이며;
R14는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-시클로알킬, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-아릴 또는 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로아릴이거나;
R14는 L3-X3-Q3이고;
L3은 C1-C6알킬렌이며;
X3은 결합, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NR13-이고;
Q3은 임의로 치환된 C1 - 6알킬, C1 - 6플루오로알킬, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C1-4알킬-C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 C1-4알킬-헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 C1 - 4알킬-아릴 또는 임의로 치환된 C1 - 4알킬-헤테로아릴이며;
R15는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-시클로알킬, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-아릴 또는 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로아릴이고;
R16은 각각 독립적으로 H, -CN, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-시클로알킬, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-아릴 또는 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로아릴이거나;
동일한 N 원자에 결합된 2개의 R16 기는 이들이 결합된 N 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하며;
R11은 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, (임의로 치환된 단환식 또는 이환식 시클로알킬), (임의로 치환된 단환식 또는 이환식 헤테로시클로알킬), 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴, C1-C6알킬렌-R17, -C1-C6알킬렌-O-R17, -C1-C6알킬렌-S-R17, -C1-C6알킬렌-S(=O)-R17, -C1-C6알킬렌-S(=O)2-R17, -C1-C6알킬렌-NR13-R17, -C1-C6알킬렌-C(=O)-R17, -C1-C6알킬렌-C(=O)O-R17-, -C1-C6알킬렌-OC(=O)-R17, -C1-C6알킬렌-NR13C(=O)-R17 또는 -C1-C6알킬렌-C(=O)NR13-R17이고;
R17은 H, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 벤질 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
R12는 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 벤질, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 -C1-C4알킬-시클로알킬, 치환 또는 비치환 -C1-C4알킬-헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 -C1-C4알킬-아릴, 또는 치환 또는 비치환 -C1-C4알킬-헤테로아릴이고;
R13은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 벤질, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 -C1-C4알킬-시클로알킬, 치환 또는 비치환 -C1-C4알킬-헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 -C1-C4알킬-아릴 및 치환 또는 비치환 -C1-C4알킬-헤테로아릴로부터 선택되거나;
동일한 N 원자에 결합된 2개의 R13 기는 이들이 결합된 N 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다].
임의의 및 모든 실시양태의 경우, 치환기는 기재된 대체물의 하위부류 중에서 선택될 수 있다. 예를 들면, 몇몇 실시양태에서, n은 1 또는 2이다. 다른 실시양태에서, n은 2, 3 또는 4이다. 또 다른 실시양태에서, n은 3 또는 4이다. 또 다른 실시양태에서, n은 1이다.
몇몇 실시양태에서, n이 1이고; R14, R15 또는 R16이 비환식 부분이며; R11이 -C1-C6알킬렌-R17 또는 -C1-C6알킬렌-C(=O)-R17인 경우, R17은 환식 고리가 아니다.
몇몇 실시양태에서, n이 1이고; R14가 환식 고리인 경우, R17은 환식 고리가 아니다.
몇몇 실시양태에서, Q는 -C(=O)-Q1, -SO2NHC(=O)R12 또는 테트라졸릴이다. 다른 실시양태에서, Q는 -C(=O)-Q1 또는 테트라졸릴이다. 다른 실시양태에서, Q는 -CO2H, -CO2Me, -CO2Et, -C(=O)NH2, -C(=O)NHOH, -C(=O)NH-CN, 테트라졸릴, -C(=O)-NHSO2R12 또는
Figure 112010055468193-pct00012
로부터 선택된다. 몇몇 다른 실시양태에서, Q는 -CO2H, -CO2Me, -CO2Et, -C(=O)NH2, -C(=O)-NHSO2CH3, -C(=O)-NHSO2CH2CH3으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, Q는 -C(=O)-Q1이다. 또 다른 실시양태에서, Q는 -CO2H이다.
몇몇 실시양태에서, Q1은 -OH, -OR13, -NHSO2R12 또는 -N(R13)2이다. 몇몇 다른 실시양태에서, Q1은 -OH, -OCH3, -OCH2CH3 또는 -NHSO2CH3이다. 몇몇 다른 실시양태에서, Q1은 -OH, -OCH3 또는 -OCH2CH3이다.
대안적인 실시양태에서, R1은 각각 독립적으로 H, F, C1-C4알킬 및 C1-C4할로알킬로부터 선택되거나; 또는 R1 기 둘 다는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로헥실을 형성한다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 R8은 각각 독립적으로 H, F, C1-C4알킬 및 C1-C4할로알킬로부터 선택된다.
일 양태에서, R1은 각각 독립적으로 H, F 및 C1-C4알킬로부터 선택되고; 각각의 R8은 각각 독립적으로 H, F 및 C1-C4알킬로부터 선택된다. 몇몇 다른 실시양태에서, 각각의 R8은 각각 독립적으로 H, F 및 -CH3으로부터 선택된다. 일 양태에서, R8은 각각 H이다.
다른 양태에서, Q는 -C(=O)-Q1이고, n은 1이며, 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
화학식 I
Figure 112010055468193-pct00013
[상기 식 중,
Q1은 -OH, -OR13, -NHSO2R12, -N(R13)2, -NH-OH 또는 -NH-CN이고;
R1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4할로알킬로부터 선택되거나;
R1 기 둘 다는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C6시클로알킬을 형성하며;
R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR13, -SR12, -S(=O)R12, -S(=O)2R12, -NHS(=O)2R12, -C(=O)R12, -OC(=O)R12, -CO2R13, -OCO2R13, -CH(R13)2, -N(R13)2, -NHCH2CO2R13, -OCH2CO2R13, -SCH2CO2R13, -C(=O)N(R13)2, -OC(=O)N(R13)2, -NHC(=O)NH(R13), -NHC(=O)R12, -NHC(=O)OR12, -C(OH)(R13)2, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 단환식 헤테로아릴, 또는 -C1-C4알킬-C3-C10시클로알킬, -C1-C4알킬-헤테로시클로알킬, -C1-C4알킬-아릴 및 -C1-C4알킬-헤테로아릴 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이거나;
R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 -X1-L1-Q2이고,
X1은 결합, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NR13-이며;
L1은 결합 또는 C1-C4알킬렌이고;
Q2는 -CO2R13, -C(=O)R12, -C(=O)N(R13)2, -C(=O)NHSO2R12, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
각각의 R8은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4할로알킬로부터 선택되거나;
R8 기 둘 다는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C6시클로알킬을 형성하고;
R10은 -C(=O)R14, -C(=O)OR15, -C(=O)N(R16)2, -S(=O)2N(R16)2 또는 -S(=O)2R15이며;
R14는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-시클로알킬, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-아릴 또는 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로아릴이거나;
R14는 L3-X3-Q3이고;
L3은 C1-C6알킬렌이며;
X3은 결합, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NR13-이고;
Q3은 임의로 치환된 C1 - 6알킬, C1 - 6플루오로알킬, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C1-4알킬-C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 C1-4알킬-헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 C1-4알킬-아릴 또는 임의로 치환된 C1-4알킬-헤테로아릴이며;
R15는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-시클로알킬, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-아릴 또는 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로아릴이고;
R16은 각각 독립적으로 H, -CN, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-시클로알킬, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-아릴 또는 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로아릴이거나;
동일한 N 원자에 결합된 2개의 R16 기는 이들이 결합된 N 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하며;
R11은 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, (임의로 치환된 단환식 또는 이환식 시클로알킬), (임의로 치환된 단환식 또는 이환식 헤테로시클로알킬), 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴, C1-C6알킬렌-R17, -C1-C6알킬렌-O-R17, -C1-C6알킬렌-S-R17, -C1-C6알킬렌-S(=O)-R17, -C1-C6알킬렌-S(=O)2-R17, -C1-C6알킬렌-NR13-R17, -C1-C6알킬렌-C(=O)-R17, -C1-C6알킬렌-C(=O)O-R17-, -C1-C6알킬렌-OC(=O)-R17, -C1-C6알킬렌-NR13C(=O)-R17 또는 -C1-C6알킬렌-C(=O)NR13-R17이고;
R17은 H, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 벤질 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
R12는 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 벤질, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 -C1-C4알킬-시클로알킬, 치환 또는 비치환 -C1-C4알킬-헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 -C1-C4알킬-아릴, 또는 치환 또는 비치환 -C1-C4알킬-헤테로아릴이고;
R13은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 벤질, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 -C1-C4알킬-시클로알킬, 치환 또는 비치환 -C1-C4알킬-헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 -C1-C4알킬-아릴 및 치환 또는 비치환 -C1-C4알킬-헤테로아릴로부터 선택되거나;
동일한 N 원자에 결합된 2개의 R13 기는 이들이 결합된 N 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다].
일 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기의 구조 중 하나를 갖는다:
Figure 112010055468193-pct00014
또는
Figure 112010055468193-pct00015
일 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 구조를 갖는다:
화학식 II
Figure 112010055468193-pct00016
다른 실시양태에서, R1은 각각 독립적으로 H, F 및 C1-C4알킬로부터 선택된다. 몇몇 다른 실시양태에서, R1은 각각 독립적으로 H, F 및 -CH3으로부터 선택된다. 몇몇 다른 실시양태에서, R1은 각각 독립적으로 H 및 F로부터 선택된다. 몇몇 또 다른 실시양태에서, R1은 각각 H이다.
일 양태에서, R2, R3, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR13, -SR12, -S(=O)R12, -S(=O)2R12, -C(=O)R12, -OC(=O)R12, -CO2R13, -OCO2R13, -N(R13)2, -C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 단환식 헤테로아릴이다.
일 양태에서, R4는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR13, -SR12, -S(=O)R12, -S(=O)2R12, -C(=O)R12, -OC(=O)R12, -CO2R13, -OCO2R13, -CH(R13)2, -N(R13)2, -NHCH2CO2R13, -OCH2CO2R13, -SCH2CO2R13, -C(=O)N(R13)2, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 단환식 헤테로아릴이거나; 또는 R4는 -X1-L1-Q2이고, X1은 결합 또는 -O-이며; L1은 결합 또는 C1-C4알킬렌이고; Q2는 -CO2R13, 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
일 양태에서, R5는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR13, -SR12, -S(=O)R12, -S(=O)2R12, -NHS(=O)2R12, -C(=O)R12, -OC(=O)R12, -CO2R13, -OCO2R13, -CH(R13)2, -N(R13)2, -NHCH2CO2R13, -OCH2CO2R13, -SCH2CO2R13, -C(=O)N(R13)2, -OC(=O)N(R13)2, -NHC(=O)NH(R13), -NHC(=O)R12, -NHC(=O)OR12, -C(OH)(R13)2, -C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 단환식 헤테로아릴, 또는 -C1-C4알킬-C3-C10시클로알킬, -C1-C4알킬-헤테로시클로알킬, -C1-C4알킬-아릴 및 -C1-C4알킬-헤테로아릴 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이거나; 또는 R5는 독립적으로 -X1-L1-Q2이고, X1은 결합, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NR13-이며; L1은 결합 또는 C1-C4알킬렌이고; Q2는 -CO2R13, -C(=O)R12, -C(=O)N(R13)2, -C(=O)NHSO2R12, 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, R10은 -C(=O)R14, -C(=O)OR15, -C(=O)N(R16)2 또는 -S(=O)2R15이고; R14는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-시클로알킬, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-아릴 또는 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로아릴이며; R15는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-아릴 또는 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로아릴이고; R16은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-아릴 또는 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로아릴이거나; 또는 동일한 N 원자에 결합된 2개의 R16 기는 이들이 결합된 N 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하며; R11은 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬렌-O-R17, -C1-C6알킬렌-S-R17, -C1-C6알킬렌-S(=O)-R17, -C1-C6알킬렌-S(=O)2-R17, -C1-C6알킬렌-NR13-R17, -C1-C6알킬렌-C(=O)O-R17-, -C1-C6알킬렌-OC(=O)-R17, -C1-C6알킬렌-NR13C(=O)-R17 또는 -C1-C6알킬렌-C(=O)NR13-R17이고; R17은 H, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 벤질 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
다른 실시양태에서, R10은 -C(=O)R14, -C(=O)OR15, -C(=O)N(R16)2 또는 -S(=O)2R15이고; R14는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-아릴 또는 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로아릴이며; R15는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-시클로알킬, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-아릴 또는 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로아릴이고; R16은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-아릴 또는 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로아릴이며; R11은 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, (임의로 치환된 단환식 또는 이환식 시클로알킬), (임의로 치환된 단환식 또는 이환식 헤테로시클로알킬), 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴, -C1-C6알킬렌-O-R17, -C1-C6알킬렌-S-R17, -C1-C6알킬렌-S(=O)-R17, -C1-C6알킬렌-S(=O)2-R17, -C1-C6알킬렌-NR13-R17, -C1-C6알킬렌-C(=O)O-R17-, -C1-C6알킬렌-OC(=O)-R17, -C1-C6알킬렌-NR13C(=O)-R17 또는 -C1-C6알킬렌-C(=O)NR13-R17이고; R17은 H, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 벤질 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
몇몇 다른 실시양태에서, R10은 -C(=O)R14, -C(=O)OR15, -C(=O)N(R16)2 또는 -S(=O)2R15이고; R14는 C1-C6헤테로알킬, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-아릴 또는 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로아릴이며; R15는 C1-C6헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-시클로알킬, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-아릴 또는 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로아릴이고; R16은 각각 독립적으로 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-아릴 또는 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로아릴이며; R11은 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, (임의로 치환된 단환식 또는 이환식 시클로알킬), (임의로 치환된 단환식 또는 이환식 헤테로시클로알킬), 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴, C1-C6알킬렌-R17, -C1-C6알킬렌-O-R17, -C1-C6알킬렌-S-R17, -C1-C6알킬렌-S(=O)-R17, -C1-C6알킬렌-S(=O)2-R17, -C1-C6알킬렌-NR13-R17, -C1-C6알킬렌-C(=O)-R17, -C1-C6알킬렌-C(=O)O-R17-, -C1-C6알킬렌-OC(=O)-R17, -C1-C6알킬렌-NR13C(=O)-R17 또는 -C1-C6알킬렌-C(=O)NR13-R17이고; R17은 H, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 벤질 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, R10은 -C(=O)R14이고, 여기서 R14는 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-아릴 또는 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로아릴이며; R11은 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알킬렌-R17, -C1-C6알킬렌-O-R17, -C1-C6알킬렌-S-R17, -C1-C6알킬렌-S(=O)-R17, -C1-C6알킬렌-S(=O)2-R17, -C1-C6알킬렌-NR13-R17, -C1-C6알킬렌-C(=O)-R17, -C1-C6알킬렌-C(=O)O-R17- 또는 -C1-C6알킬렌-C(=O)NR13-R17이고; R17은 H, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 벤질 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, R10은 -C(=O)R14이고; R14는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-아릴 또는 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로아릴이며; R11은 C1-C6헤테로알킬, (임의로 치환된 단환식 또는 이환식 시클로알킬), (임의로 치환된 단환식 또는 이환식 헤테로시클로알킬), 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴, -C1-C6알킬렌-O-R17, -C1-C6알킬렌-S-R17, -C1-C6알킬렌-S(=O)-R17, -C1-C6알킬렌-S(=O)2-R17, -C1-C6알킬렌-NR13-R17, -C1-C6알킬렌-C(=O)O-R17- 또는 -C1-C6알킬렌-C(=O)NR13-R17이고; R17은 H, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 벤질 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, R14는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬 또는 -L3-X3-Q3이고; L3은 C1-C4알킬렌이며; X3은 결합, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NR13-이고; Q3은 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, 임의로 치환된 페닐, -C1-C4알킬-(임의로 치환된 페닐)이다. 몇몇 실시양태에서, R14는 C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4헤테로알킬, C3-C6시클로알킬 또는 -L3-X3-Q3이다. 몇몇 실시양태에서, R14는 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬 또는 -L3-X3-Q3이다. 몇몇 실시양태에서, R14는 C1-C4알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R14는 C3-C6시클로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R14는 -L3-X3-Q3이다.
몇몇 실시양태에서, R10은 -C(=O)OR15 또는 -C(=O)N(R16)2이고; R15는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-시클로알킬, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-아릴 또는 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로아릴이며; R16은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-아릴 또는 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로아릴이고; R11은 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, (임의로 치환된 단환식 또는 이환식 시클로알킬), (임의로 치환된 단환식 또는 이환식 헤테로시클로알킬), 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴, -C1-C6알킬렌-O-R17, -C1-C6알킬렌-S-R17, -C1-C6알킬렌-NR13-R17, -C1-C6알킬렌-C(=O)O-R17- 또는 -C1-C6알킬렌-C(=O)NR13-R17이며; R17은 H, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 벤질 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
일 양태에서, R10은 -C(=O)OR15이고; R15는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-시클로알킬, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-아릴 또는 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로아릴이며; R11은 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, (임의로 치환된 단환식 또는 이환식 시클로알킬), (임의로 치환된 단환식 또는 이환식 헤테로시클로알킬), 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴, -C1-C6알킬렌-O-R17, -C1-C6알킬렌-S-R17, -C1-C6알킬렌-S(=O)-R17, -C1-C6알킬렌-S(=O)2-R17, -C1-C6알킬렌-NR13-R17, -C1-C6알킬렌-C(=O)O-R17- 또는 -C1-C6알킬렌-C(=O)NR13-R17이고; R17은 H, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 벤질 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
또 다른 양태에서, R10은 -C(=O)OR15이고; R15는 C1-C6헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-시클로알킬, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-아릴 또는 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로아릴이며; R11은 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, (임의로 치환된 단환식 또는 이환식 시클로알킬), (임의로 치환된 단환식 또는 이환식 헤테로시클로알킬), 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴, C1-C6알킬렌-R17, -C1-C6알킬렌-O-R17, -C1-C6알킬렌-S-R17, -C1-C6알킬렌-S(=O)-R17, -C1-C6알킬렌-S(=O)2-R17, -C1-C6알킬렌-NR13-R17, -C1-C6알킬렌-C(=O)-R17, -C1-C6알킬렌-C(=O)O-R17- 또는 -C1-C6알킬렌-C(=O)NR13-R17이고; R17은 H, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 벤질 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
일 양태에서, R15는 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, -CH2-C3-C6시클로알킬, -CH2-(임의로 치환된 페닐) 또는 -CH(CH3)-(임의로 치환된 페닐)이다.
몇몇 실시양태에서, R10은 -C(=O)N(R16)2이다. 몇몇 실시양태에서, R16은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4알킬-(C3-C10시클로알킬), -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 아릴) 또는 -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)이다. 다른 실시양태에서, R16은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, -CH2-(C3-C6시클로알킬), -CH2-(치환 또는 비치환 페닐), -CH(CH3)-(치환 또는 비치환 페닐), -CH2-(치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴) 또는 -CH(CH3)-(치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴)이다. 다른 실시양태에서, R16은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, -CH2-(치환 또는 비치환 페닐), -CH(CH3)-(치환 또는 비치환 페닐), -CH2-(치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴) 또는 -CH(CH3)-(치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴)이다. 다른 실시양태에서, 하나의 R16은 H이고, 다른 R16은 -CH2-(치환 또는 비치환 페닐), -CH(CH3)-(치환 또는 비치환 페닐), -CH2-(치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴) 또는 -CH(CH3)-(치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴)이다. 또 다른 실시양태에서, 하나의 R16은 H이고, 다른 R16은 -CH2-(치환 또는 비치환 페닐) 또는 -CH(CH3)-(치환 또는 비치환 페닐)이다. 또 다른 실시양태에서, 하나의 R16은 H이고, 다른 R16은 -CH2-(치환 또는 비치환 페닐)이다.
일 양태에서, R11은 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 또는 C3-C6시클로알킬이다.
몇몇 실시양태에서, R2, R3, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR13, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6플루오로알킬, C1-C6플루오로알콕시 또는 C1-C6헤테로알킬이다.
몇몇 다른 실시양태에서, R5는 H, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -OR13, -SR12, -S(=O)R12, -S(=O)2R12, -NHS(=O)2R12, -C(=O)R12, -OC(=O)R12, -CO2R13, -OCO2R13, -N(R13)2, -NHCH2CO2R13, -OCH2CO2R13, -SCH2CO2R13, -C(=O)N(R13)2, -OC(=O)N(R13)2, -NHC(=O)R12, -NHC(=O)N(R13)2, -C1-C6알킬, -C1-C6플루오로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 단환식 헤테로아릴, 또는 -C1-C4알킬-C3-C10시클로알킬, -C1-C4알킬-헤테로시클로알킬, -C1-C4알킬-아릴 및 -C1-C4알킬-헤테로아릴 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이다.
몇몇 다른 실시양태에서, R2, R3, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C1-C6플루오로알킬이다.
몇몇 양태에서, R5는 H, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH -CH3, -CH2CH3, i-프로필, -tBu, -CF3, -CH2CF3, -OCH3, -OCF3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2(임의로 치환된 페닐), -NHS(=O)2(C1-C6알킬), -NHS(=O)2(임의로 치환된 페닐), -NHS(=O)2(임의로 치환된 헤테로아릴), -C(=O)-(임의로 치환된 페닐), -C(=O)CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(CH3), -C(=O)NH(CH2CH3), -C(=O)NH(tBu), -C(=O)NH(iPr), -C(=O)NH(CH2CF3), -C(=O)NH(CH2CH2OCH3), -C(=O)NH(임의로 치환된 페닐), -C(=O)NH(임의로 치환된 단환식 헤테로아릴), -C(=O)NH(임의로 치환된 헤테로시클로알킬), -NHC(=O)(C1-C6알킬), -NHC(=O)(임의로 치환된 페닐), -NHC(=O)(임의로 치환된 헤테로아릴), -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH(임의로 치환된 페닐), 또는 벤질, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1-메틸피라졸-4-일, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이다.
몇몇 실시양태에서, R5는 H, F, Cl, Br, -CH3, -CF3, -C(=O)NH(CH2CH3), -NHC(=O)(CH2CH3), -SO2CH3, 페닐, 4-플루오로페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 5-아미노-피라진-2-일, 피라졸-1-일, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 3-메틸-3H-이미다졸-4-일, 옥사졸릴 또는 2-메틸-3H-이미다졸-4-일이다.
다른 실시양태에서, R4는 H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -OR13, -C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬이거나; 또는 R4는 -X1-L1-Q2이고, 여기서 X2는 -O-이며; L1은 C1-C4알킬렌이고; Q2는 -CO2R13, -C(=O)R12, -C(=O)N(R13)2, 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
다른 양태에서, R4는 H, F, Cl, Br, -CN, -OH, -C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, -O-C1-C4알킬렌-CO2R13, -O-C1-C4알킬렌-C(=O)N(R13)2, -O-C1-C4알킬렌-(임의로 치환된 C3-C6시클로알킬), -O-C1-C4알킬렌-(임의로 치환된 아릴) 또는 -O-C1-C4알킬렌-(임의로 치환된 헤테로아릴)이다.
다른 실시양태에서, R4는 H, F, Cl, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -OCH2-시클로프로필, -OCH2CO2H 또는 -OBn이다.
일 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기의 구조 중 하나를 갖는다:
Figure 112010055468193-pct00017
또는
Figure 112010055468193-pct00018
몇몇 실시양태에서, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 III, 하기 화학식 IV, 하기 화학식 V 또는 하기 화학식 VI의 구조를 갖는다:
화학식 III
Figure 112010055468193-pct00019
화학식 IV
Figure 112010055468193-pct00020
화학식 V
Figure 112010055468193-pct00021
화학식 VI
Figure 112010055468193-pct00022
몇몇 실시양태에서, 기재된 화합물은 하기 화학식 III의 구조를 갖는다:
화학식 III
Figure 112010055468193-pct00023
몇몇 실시양태에서, R14는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-시클로알킬, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-아릴 또는 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로아릴이거나; 또는 R14는 -L3-X3-Q3이고; L3은 C1-C6알킬렌이며; X3은 결합, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NR13-이고; Q3은 임의로 치환된 C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C1-C4알킬-C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 C1-C4알킬-헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 C1-C4알킬-아릴 또는 임의로 치환된 C1-C4알킬-헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, R14는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이거나; 또는 R14는 -L3-X3-Q3이고; L3은 C1-C6알킬렌이며; X3은 결합, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NR13-이고; Q3은 임의로 치환된 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C1-4알킬-C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 C1-C4알킬-헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 C1-C4알킬-아릴 또는 임의로 치환된 C1-C4알킬-헤테로아릴이다.
다른 실시양태에서, R14는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-아릴 또는 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, R14는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, R14는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이다. 다른 실시양태에서, R14는 C1-C6알킬이다.
몇몇 실시양태에서, 기재된 화합물은 하기 화학식 IV의 구조를 갖는다:
화학식 IV
Figure 112010055468193-pct00024
몇몇 실시양태에서, R15는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-시클로알킬, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-아릴 또는 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로아릴이다.
다른 실시양태에서, R15는 C1-C6헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-시클로알킬, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-아릴 또는 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, R15는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-시클로알킬, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-아릴 또는 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, R15는 임의로 치환된 -C1-C4알킬-시클로알킬, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-아릴 또는 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, R15는 임의로 치환된 -C1-C4알킬-페닐이다.
몇몇 실시양태에서, 기재된 화합물은 하기 화학식 V의 구조를 갖는다:
화학식 V
Figure 112010055468193-pct00025
몇몇 실시양태에서, R16은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-시클로알킬, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-아릴 또는 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R16 기는 이들이 결합된 N 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다. 몇몇 다른 실시양태에서, R16은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-시클로알킬, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-아릴 또는 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로아릴이다. 몇몇 다른 실시양태에서, 하나의 R16은 H 또는 C1-C6알킬이고, 다른 R16은 임의로 치환된 -C1-C4알킬-페닐이다.
몇몇 실시양태에서, 기재된 화합물은 하기 화학식 VI의 구조를 갖는다:
화학식 VI
Figure 112010055468193-pct00026
몇몇 실시양태에서, R15는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-시클로알킬, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 -C1-C4알킬-아릴 또는 임의로 치환된 -C1-C4알킬-헤테로아릴이다. 다른 실시양태에서, R15는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, R11은 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, (임의로 치환된 단환식 또는 이환식 시클로알킬), (임의로 치환된 단환식 또는 이환식 헤테로시클로알킬), 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴, C1-C6알킬렌-R17, -C2-C6알킬렌-O-R17, -C2-C6알킬렌-S-R17, -C2-C6알킬렌-S(=O)-R17, -C1-C6알킬렌-S(=O)2-R17, -C2-C6알킬렌-NR13-R17, -C1-C6알킬렌-C(=O)-R17, -C1-C6알킬렌-C(=O)O-R17-, -C2-C6알킬렌-OC(=O)-R17, -C2-C6알킬렌-NR13C(=O)-R17 또는 -C1-C6알킬렌-C(=O)NR13-R17이다.
몇몇 실시양태에서, R11은 C1-C6헤테로알킬, (임의로 치환된 단환식 또는 이환식 시클로알킬), (임의로 치환된 단환식 또는 이환식 헤테로시클로알킬), 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴, -C2-C6알킬렌-O-R17, -C2-C6알킬렌-S-R17, -C2-C6알킬렌-S(=O)-R17, -C1-C6알킬렌-S(=O)2-R17, -C2-C6알킬렌-NR13-R17, -C1-C6알킬렌-C(=O)O-R17- 또는 -C1-C6알킬렌-C(=O)NR13-R17이다.
몇몇 실시양태에서, R11은 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, -C2-C6알킬렌-O-R17, -C2-C6알킬렌-S-R17, -C2-C6알킬렌-S(=O)-R17, -C1-C6알킬렌-S(=O)2-R17, -C2-C6알킬렌-NR13-R17, -C1-C6알킬렌-C(=O)-R17, -C1-C6알킬렌-C(=O)O-R17- 또는 -C1-C6알킬렌-C(=O)NR13-R17이고; R17은 H, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬 또는 C1-C6할로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R17은 H, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 벤질이다.
몇몇 실시양태에서, R11은 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, (임의로 치환된 단환식 또는 이환식 시클로알킬), (임의로 치환된 단환식 또는 이환식 헤테로시클로알킬), 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C1-C6알킬렌-(임의로 치환된 아릴), -C1-C6알킬렌-O-C1-C6알킬, -C1-C6알킬렌-OH, -C1-C6알킬렌-NH2, -C1-C6알킬렌-NH(C1-C6알킬), -C1-C6알킬렌-N(C1-C6알킬)2, -C1-C6알킬렌-C(=O)OH 또는 -C1-C6알킬렌-C(=O)NH2이다.
몇몇 실시양태에서, R11은 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬렌-(임의로 치환된 아릴), -C1-C6알킬렌-O-C1-C6알킬, -C1-C6알킬렌-OH, -C1-C6알킬렌-NH2, -C1-C6알킬렌-NH(C1-C6알킬), -C1-C6알킬렌-N(C1-C6알킬)2, -C1-C6알킬렌-C(=O)OH 또는 -C1-C6알킬렌-C(=O)NH2이다.
몇몇 실시양태에서, R11은 (임의로 치환된 단환식 또는 이환식 시클로알킬), (임의로 치환된 단환식 또는 이환식 헤테로시클로알킬), 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, R11은 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬렌-C(=O)OH, -C1-C6알킬렌-C(=O)O-C1-C6알킬 또는 -C1-C6알킬렌-C(=O)NH2, (임의로 치환된 단환식 또는 이환식 시클로알킬), (임의로 치환된 단환식 또는 이환식 헤테로시클로알킬), 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
몇몇 다른 실시양태에서, R11은 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬렌-C(=O)OH, -C1-C6알킬렌-C(=O)O-C1-C6알킬 또는 -C1-C6알킬렌-C(=O)NH2이다. 몇몇 또 다른 실시양태에서, R11은 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬 또는 C1-C6할로알킬이다. 몇몇 또 다른 실시양태에서, R11은 C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이다. 몇몇 또 다른 실시양태에서, R11은 C1-C6알킬이다. 일 양태에서, R11은 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이다.
또 다른 경우에, R11은 C7-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C6알킬렌-R17, -C1-C6알킬렌-O-R17, -C1-C6알킬렌-S-R17, -C1-C6알킬렌-S(=O)-R17, -C1-C6알킬렌-S(=O)2-R17, -C1-C6알킬렌-NR13-R17, -C1-C6알킬렌-C(=O)-R17, -C1-C6알킬렌-C(=O)O-R17-, -C1-C6알킬렌-OC(=O)-R17, -C1-C6알킬렌-NR13C(=O)-R17 또는 -C1-C6알킬렌-C(=O)NR13-R17이고; R17은 치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 벤질, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. 몇몇 다른 경우에, R11은 C7-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 -C1-C6알킬렌-R17이고; R17은 치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 벤질, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
몇몇 다른 경우에, R11은 C7-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 -C1-C6알킬렌-R17이고; R17은 치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 벤질, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, R12는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C6시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 벤질, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴이다. 다른 실시양태에서, R12는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 벤질, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, R12는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 치환 또는 비치환 페닐이다. 몇몇 실시양태에서, R12는 C1-C6알킬이다. 일 양태에서, R12는 C1-C4알킬 또는 C1-C4플루오로알킬이다. 일 양태에서, R12는 C1-C4알킬이다.
몇몇 실시양태에서, R13은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C6시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 벤질, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, R13은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 벤질, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, R13은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 페닐로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, R13은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택된다. 일 양태에서, R13은 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬 및 C1-C4플루오로알킬로부터 선택된다. 일 양태에서, R13은 각각 독립적으로 H 및 C1-C4알킬로부터 선택된다.
일 양태에서, R1은 표 1 및 표 2에 정의된 바와 같다. 일 양태에서, R2는 표 1 및 표 2에 정의된 바와 같다. 일 양태에서, R3은 표 1 및 표 2에 정의된 바와 같다. 일 양태에서, R4는 표 1 및 표 2에 정의된 바와 같다. 일 양태에서, R5는 표 1 및 표 2에 정의된 바와 같다. 일 양태에서, R6은 표 1에 정의된 바와 같다. 일 양태에서, R7은 표 1에 정의된 바와 같다. 일 양태에서, R8은 표 1에 정의된 바와 같다. 일 양태에서, R9는 표 1에 정의된 바와 같다. 일 양태에서, R10은 표 1 및 표 2에 정의된 바와 같다. 일 양태에서, R11은 표 1 및 표 2에 정의된 바와 같다.
다양한 변수에 대해 상기 기재된 기의 임의의 조합이 본원에 고려된다. 명세서를 통해, 당업자는 안정한 부분 및 화합물을 제공하기 위해 기 및 그 치환기를 선택할 것이다.
일 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 표 1 및 표 2에 기재된 화합물을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다:
[표 1]
Figure 112010055468193-pct00027
Figure 112010055468193-pct00028
Figure 112010055468193-pct00029
Figure 112010055468193-pct00030
Figure 112010055468193-pct00031
Figure 112010055468193-pct00032
Figure 112010055468193-pct00033
Figure 112010055468193-pct00034
Figure 112010055468193-pct00035
Figure 112010055468193-pct00036
Figure 112010055468193-pct00037
표 1에 기재된 화합물의 명칭은 다음과 같다:
{2'-[(아세틸-메틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-1); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-2); (2'-{[아세틸-(2,2-디메틸-프로필)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-3); (2'-{[아세틸-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-4); (2'-{[아세틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-5); (2'-{[아세틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-6); (2'-{[아세틸-(2-디메틸아미노-에틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-7); {2'-[(아세틸-카르복시메틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-8); {2'-[(아세틸-카르바모일메틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-9); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-10); (2'-{[아세틸-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노]-메틸}-6-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-11); {2'-[(아세틸-시클로프로필-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-12); {2'-[((S)-아세틸-인단-1-일-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-13); {2'-[((R)-아세틸-인단-1-일-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-14); (2'-{[아세틸-((1R,2S)-2-히드록시-인단-1-일)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-15); (2'-{[아세틸-((1R,2S)-2-메톡시-인단-1-일)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-16); {2'-[(아세틸-인단-2-일-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-17); {2'-[(아세틸-페닐-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-18); {2'-[(아세틸-벤질-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-19); {2'-[(아세틸-펜에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-20); 2-{2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산(화합물 1-21); {2'-[1-(아세틸-에틸-아미노)-에틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-22); {2'-[(에틸-메톡시카르보닐-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-23); {2'-[(벤질-메톡시카르보닐-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-24); {6-메톡시-2'-[(메톡시카르보닐-펜에틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-25); {2'-[(인단-2-일-메톡시카르보닐-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-26); {2'-[(벤질옥시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-27); {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-28); {2'-[(벤질옥시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-6-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-29); {2'-[(아세틸-시클로부틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-30); {2'-[(아세틸-시클로펜틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-31); (2'-{[에틸-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-32); {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-33); {2'-[(벤질옥시카르보닐-시클로부틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-34); {2'-[(벤질옥시카르보닐-시클로펜틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-35); {2'-[(벤질옥시카르보닐-시클로프로필-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-36); 2-{[아세틸-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노]-메틸}-5'-카르복시메틸-2'-메톡시-비페닐-4-카르복실산(화합물 1-37); (2'-{[(3,5-디클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-38); (2'-{[(2-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-39); (2'-{[(3,5-디플루오로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-40); (2'-{[에틸-(4-플루오로-벤질옥시카르보닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-41); (2'-{[(4-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-42); (2'-{[(3-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-43); [2'-({[1-(4-클로로-페닐)-에톡시카르보닐]-에틸-아미노}-메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-44); (2'-{[에틸-(2-페녹시-프로피오닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-45); (2'-{[에틸-(2-메톡시-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-46); {2'-[3-(2-브로모-페닐)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-47); (2'-{[에틸-(2-페녹시-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-48); (2'-{[벤질옥시카르보닐-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노]-메틸}-6-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-49); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-4'-브로모-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-50); {4'-아세틸아미노-2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-51); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-피라졸-1-일-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-52); {2'-[(아세틸-o-톨릴-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-53); {2'-[(아세틸-티아졸-2-일-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-54); (2'-{[아세틸-(2-메틸-피리미딘-4-일)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-55); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-56); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-4-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-57); {2'-[(아세틸-메틸-아미노)-메틸]-6-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-58); {2'-[(아세틸-메틸-아미노)-메틸]-6-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-59); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-시클로프로필-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-60); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-61); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-4-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-62); {2'-[(아세틸-메틸-아미노)-메틸]-4'-브로모-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-63); {4'-아세틸아미노-2'-[(아세틸-메틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-64); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-메톡시카르보닐아미노-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-65); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-4'-메탄설포닐아미노-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-66); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-4'-메탄설포닐-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-67); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-피롤리딘-1-일-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-68); {2'-[(아세틸-메틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-피라졸-1-일-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-69); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-4'-시클로프로필-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-70); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-[1,1';4',1"]터페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-71); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-옥사졸-2-일-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-72); [2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-(1H-피라졸-4-일)-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-73); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-피리딘-2-일-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-74); {2'-[(시클로프로폭시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-75); [2'-(1-에틸-3-메틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-76); {2'-[(시클로프로판카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-77); {2'-[(시클로펜탄카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-78); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-79); {2'-[(벤조일-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-80); (2'-{[에틸-(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-81); (2'-{[에틸-(피라진-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-82); (2'-{[에틸-(1-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-83); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-5'-브로모-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-84); {5'-아세틸아미노-2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-85); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-5'-메톡시카르보닐아미노-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-86); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-5'-메탄설포닐아미노-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-87); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-5'-피롤리딘-1-일-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-88); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-5'-피라졸-1-일-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-89); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-3'-메탄설포닐-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-90); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-디플루오로-아세트산(화합물 1-91); (2'-{[(2-벤질옥시-아세틸)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-92); [2'-({[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸]-에틸-아미노}-메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-93); [2'-(3-벤질-1,3-디에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-94); [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-96); (2'-{[에틸-(피롤리딘-1-카르보닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-97); 2-{2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산(화합물 1-98); [2'-(3-시아노-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-99); (2'-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-100); {2'-[(메탄설포닐-펜에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-101); (2'-{[아세틸-((1S,2R)-2-히드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-104); {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-107); {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-108); {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-109); {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-110); [2'-(N'-벤질-N"-시아노-N-에틸-구아니디노메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-111); [2'-(N'-시아노-N"-시클로헥실메틸-N-에틸-구아니디노메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-112); {2'-[N'-시아노-N"-(2,2-디메틸-프로필)-N-에틸-구아니디노메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-113); {2'-[N'-시아노-N-에틸-N"-(4-메톡시-벤질)-구아니디노메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-114); 2-{2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-2-메틸-프로피온산(화합물 1-115); 2-{2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-2-메틸-프로피온산(화합물 1-116); (2'-{[에틸-(2-페닐설파닐-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-117); [2'-({[2-(4-클로로-페녹시)-2-메틸-프로피오닐]-에틸-아미노}-메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-118); (2'-{[(2-벤젠설피닐-아세틸)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-119); (2'-{[(2-벤젠설포닐-아세틸)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-120); [2'-(1-에틸-3-페닐-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-121); {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6'-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-122); (2'-{[(3,5-디플루오로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6'-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-123); {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-124); {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-125); {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-126); {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-127); {6-벤질옥시-2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-128); {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-에톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-129); {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-시클로프로필메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-130); [2'-({[1-(2,4-디클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-에틸-아미노}-메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-131); {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-디플루오로-아세트산(화합물 1-132); {5-클로로-2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-135); {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-136); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-5-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-137); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-138); [2'-(1-에틸-3-피리딘-2-일메틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-139); {2'-[3-(4-클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-140); {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-143); {2"-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4"-트리플루오로메틸-[1,1';2',1"]터페닐-4'-일}-아세트산(화합물 1-144); [2'-(N'-시아노-N-에틸-N"-프로필-구아니디노메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-145); [2'-(N'-시아노-N"-시클로프로필메틸-N-에틸-구아니디노메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-146); [2'-(N'-시아노-N-에틸-N"-피리딘-2-일메틸-구아니디노메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-147); (2'-{[에틸-(2-피라졸-1-일-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-148); [2'-({에틸-[2-(2-메틸-이미다졸-1-일)-아세틸]-아미노}-메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-149); (2'-{[에틸-(2-[1,2,4]트리아졸-1-일-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-150); (2'-{[에틸-(2-피롤리딘-1-일-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-151); {2'-[3-(3,4-디클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-152); {4'-아세틸아미노-2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-153); [2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(4-클로로-벤조일아미노)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-154); {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-메탄설포닐아미노-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-155); [2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(4-클로로-벤젠설포닐아미노)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-156); [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-157); [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-158); [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-159); {2'-[(에틸-메톡시카르보닐-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-163); {5-클로로-2'-[(에틸-메톡시카르보닐-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-164); {2'-[3-(3,5-디클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-165); (2'-{[에틸-(4-플루오로-벤질옥시카르보닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-5'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-168); (2'-{[에틸-(4-플루오로-벤질옥시카르보닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-5'-메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-169); {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-5'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-170); {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-5'-메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-171); [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-5'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-172); [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-5'-메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-173); (2'-{[(4-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-5'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-174); (2'-{[(4-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-5'-메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-175); {2'-[1-에틸-3-(4-플루오로-벤질)-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-176); {2'-[3-(3-클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-177); {2'-[3-(3,5-디플루오로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-178); (2'-{3-[(R)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-1-에틸-우레이도메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-179); (2'-{3-[(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-1-에틸-우레이도메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-180); [2'-(1,3-디에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-181); [2'-(3-시클로프로필-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-182); {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-183); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-4'-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-184); {2'-[3-(4-클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-4'-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-185); {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-186); [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-4'-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-187); (5-클로로-2'-{[(4-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-188); (2'-{[(4-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-189); (5-클로로-2'-{[에틸-(4-플루오로-벤질옥시카르보닐)-아미노]-메틸}-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-190); (2'-{[에틸-(4-플루오로-벤질옥시카르보닐)-아미노]-메틸}-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-191); {5-클로로-2'-[3-(4-클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-192); {2'-[3-(4-클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-193); (2'-{[에틸-(4-플루오로-벤질옥시카르보닐)-아미노]-메틸}-6,5'-디메톡시-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-194); (2'-{[(4-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6,5'-디메톡시-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-195); {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6,5'-디메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-196); [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6,5'-디메톡시-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-197); [2'-(1-에틸-3-피리딘-3-일메틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-198); [2'-(1-에틸-3-피리딘-4-일메틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-199); {2'-[3-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-200); [5-클로로-2'-(1-에틸-3-메틸-우레이도메틸)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-201); [2'-(1-에틸-3-메틸-우레이도메틸)-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-202); {2'-[(벤조일-에틸-아미노)-메틸]-5-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-203); {2'-[(벤조일-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-204); {2'-[(시클로부탄카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-206); {2'-[(에틸-페닐아세틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-207); (2'-{[에틸-(3-페닐-프로피오닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-208); (2'-{[에틸-(1-히드록시-시클로프로판카르보닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-209); {2'-[(1-에틸-우레이도)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-210); 2-{2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-5-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산(화합물 1-211); 2-{5-클로로-2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산(화합물 1-212); 2-{2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산(화합물 1-213); 2-{2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산(화합물 1-214); {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-메탄설포닐-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-215); [2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-216); 2-{2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산(화합물 1-217); {5-클로로-2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5'-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-218); [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5-클로로-5'-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-219); [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-히드록시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-220); [5-클로로-2'-({[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸]-에틸-아미노}-메틸)-5'-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-221); 2-[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-프로피온산(화합물 1-222); 2-[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-프로피온산(화합물 1-223); (R)-2-{2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산(화합물 1-224); (S)-2-{2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산(화합물 1-225); 2-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5'-카르복시메틸-2'-메톡시-비페닐-4-카르복실산(화합물 1-226); [2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-227); [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-228); [2'-({[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸]-에틸-아미노}-메틸)-4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-229); {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-퀴놀린-7-일-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-230); [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-퀴놀린-7-일-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-231); [2'-({[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸]-에틸-아미노}-메틸)-6-메톡시-4'-퀴놀린-7-일-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-232); [2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-233); [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-234); 2-{2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-2-메틸-프로피온산(화합물 1-236); (R)-2-{2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산(화합물 1-237); (S)-2-{2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산(화합물 1-238); (R)-2-[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-프로피온산(화합물 1-239); (S)-2-[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-프로피온산(화합물 1-240); {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-메틸설파닐-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-241); {5-클로로-2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-메틸설파닐-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-242); 2-[2'-(3-시클로프로필-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-프로피온산(화합물 1-243); {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-244); (2'-{[(2,2-디메틸-프로피오닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-245); {2'-[(에틸-이소부티릴-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-246); {4'-브로모-2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-247); [2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-249); [2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-(5-메톡시-피리미딘-2-일)-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-250); {2'-[1-에틸-3-(4-히드록시-벤질)-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-252); {2'-[1-에틸-3-(2-히드록시-벤질)-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-253); [2'-[(벤조일-에틸-아미노)-메틸]-4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-254); {4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-2'-[(에틸-페닐아세틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-255); (4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-2'-{[에틸-(3-페닐-프로피오닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-256); {2'-[1-에틸-3-(3-히드록시-벤질)-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-257).
[표 2]
Figure 112010055468193-pct00038
표 2에 기재된 화합물의 명칭은 다음과 같다:
N-에틸-N-[5'-(2-메탄설포닐아미노-2-옥소-에틸)-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸]-아세트아미드(화합물 2-1); N-에틸-N-[5'-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸]-아세트아미드(화합물 2-2); 시클로프로판카르복실산 (5'-시아노메틸-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-에틸-아미드(화합물 2-3); (5'-시아노메틸-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-에틸-카르밤산 벤질 에스테르(화합물 2-4); 에틸-[2'-메톡시-5'-(2H-테트라졸-5-일메틸)-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸]-카르밤산 벤질 에스테르(화합물 2-5); (5'-카르바모일메틸-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-에틸-카르밤산 벤질 에스테르(화합물 2-6); 시클로프로판카르복실산 에틸-[2'-메톡시-5'-(2H-테트라졸-5-일메틸)-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸]-아미드(화합물 2-7); 시클로프로판카르복실산 (5'-카르바모일메틸-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-에틸-아미드(화합물 2-8); [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-히드록시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르(화합물 2-9); (R)-2-[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-N-((R)-1-메틸-2-페닐-에틸)-프로피온아미드(화합물 2-10); (S)-2-[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-N-((R)-1-메틸-2-페닐-에틸)-프로피온아미드(화합물 2-11); 시클로프로판카르복실산 에틸-{2'-메톡시-5'-[(R)-1-메틸-2-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸}-아미드(화합물 2-12); 시클로프로판카르복실산 에틸-{2'-메톡시-5'-[(S)-1-메틸-2-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸}-아미드(화합물 2-13); 2-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5'-에톡시카르보닐메틸-2'-메톡시-비페닐-4-카르복실산(화합물 2-14); 시클로프로판카르복실산 에틸-{3'-[(R)-1-메틸-2-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-4,5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸}-아미드(화합물 2-15); 시클로프로판카르복실산 에틸-{3'-[(S)-1-메틸-2-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-4,5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸}-아미드(화합물 2-16); 및 (2S,3S,4S,5R,6S)-6-{2-[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세톡시}-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-카르복실산(화합물 2-17).
화합물의 합성
본원에 기재된 방법과 조합하여 당해 분야에 공지된 방법을 이용하여 또는 표준 합성 기술을 이용하여 상기 섹션에 기재된 화합물을 합성한다. 또한, 본원에 제시된 용매, 온도 및 다른 반응 조건은 변할 수 있다.
상기 섹션에 기재된 화합물의 합성에 사용되는 출발 물질은 합성되거나, 또는 Sigma-Aldrich, Fluka, Acros Organics, Alfa Aesar 등(이들로 제한되지는 않음)과 같은 상업적 공급원으로부터 얻는다. 문헌[March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001); Green and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY 3rd Ed., (Wiley 1999)]에 기재된 것을 비롯하여 공지된 기술 및 물질을 사용하여 본원에 기재된 화합물 및 상이한 치환기를 갖는 다른 관련 화합물을 합성한다. 본원에 제공된 바대로 화학식에서 보이는 다양한 부분의 도입에 대한 적절한 시약 및 조건을 사용하여 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법을 변경할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조된다.
[반응식 1]
Figure 112010055468193-pct00039
일 양태에서, 할라이드 기를 갖는 구조 I의 페닐 아세트산의 에스테르를 전위 금속 매개성 반응 조건을 이용하여 보릴화제와 반응시켜 구조 II의 보로네이트 화합물을 형성시킨다. 구조 II의 보로네이트 화합물을 팔라듐 매개성 커플링 조건하에 구조 III의 2-할로벤즈알데하이드와 반응시켜 구조 IV의 비아릴 알데하이드를 형성시킨다. 구조 IV의 비아릴 알데하이드를 환원 아미노화 조건하에 구조 V의 아민과 반응시켜 구조 VI의 아민을 형성시킨다. 이후, 구조 VI의 아민을 구조 VII의 산 염화물과 반응시켜 구조 VIII의 아미드를 형성시킨다. 이후, 구조 VIII의 아미드의 에스테르 기를 가수분해하여 구조 IX의 카르복실산 화합물을 형성시킨다.
비아릴을 형성시키는 다른 금속 매개성 커플링 반응으로는 스즈키(Suzuki) 반응, 스틸(Stille) 크로스 커플링, 네기시(Negishi) 커플링, 구마다(Kumada) 커플링, 울만(Ullmann) 반응, 히야마(Hiyama) 커플링 및 이의 변형을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다(Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Armin de Meijere (Editor), Francois Diederich (Editor), John Wiley & Sons; 2nd editor, 2004; Ozdemir, et al., Tetrahedron, 2005, 61, 9791-9798; Ackermann, et al., Org. Lett., 2006, 8, 3457-3460; Blakey, et al., J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 6046-6047; Dai, et al., Org. Lett., 2004, 6, 221-224; Yoshikai, et al, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 17978-17979; Tang, et al, J. Org. Chem., 2006, 71, 2167-2169; Murata, et al., Synthesis, 2001, 2231-2233).
몇몇 실시양태에서, 구조 VI의 아민을 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘 등과 같은 장애 염기의 존재하에 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등 중에 카르복실산 및 EDC, DCC, BOP, HATU 등과 같은 커플링 시약, 또는 카르복실산 활성화 에스테르 또는 산 할라이드, 알킬클로로포르메이트, 아릴클로로포르메이트, 벤질클로로포르메이트, 알킬이소시아네이트, 벤질이소시아네이트, 아릴이소시아네이트, 알킬설포닐 클로라이드, 아릴설포닐 클로라이드, 헤테로아릴설포닐 클로라이드 등(이들로 제한되지는 않음)과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 얻는다.
구조 XI의 카바메이트를 하기 반응식 2에 도시된 바대로 제조한다:
[반응식 2]
Figure 112010055468193-pct00040
구조 VI의 아민과 구조 X의 클로로포르메이트와의 반응으로 카바메이트를 얻고, 에스테르 부분의 가수분해 후, 구조 XI의 카바메이트를 얻는다. 카바메이트의 제조 방법으로는 예를 들면 문헌[Greene, T.W. and Wuts, P.G.M "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition, p.549, New York:Wiley, 1999]에 기재된 제조 방법을 들 수 있다. 일 양태에서, 알킬아민(구조 VI의 화합물)을 포스겐 또는 포스겐 등가물, 예를 들면 트리클로로메틸 클로로포르메이트 또는 카르보닐디이미다졸로 처리하여 중간체를 생성시키고, 이후 이를 히드록시 함유 화합물 R15-OH로 처리하여 구조 XI의 카바메이트를 얻는다.
구조 XIII의 우레아의 합성은 반응식 3에 도시되어 있다:
[반응식 3]
Figure 112010055468193-pct00041
에스테르 기의 가수분해 후, 구조 XII의 벤질아민과 이소시아네이트 또는 카르바모일 클로라이드와의 반응으로 구조 XII의 우레아를 얻는다. 이소시아네이트를 합성하기 위한 일반 방법으로는 아실 아지드의 쿠르티우스(Curtius) 재배열 및 히드록삼산의 로센(Lossen) 재배열을 들 수 있다.
구조 XIII의 설폰아미드의 합성은 하기 반응식 3에 도시되어 있다.
[반응식 3]
Figure 112010055468193-pct00042
구조 VI의 아민과 구조 XIV의 설포닐 클로라이드와의 반응으로 설폰아미드를 얻고, 이후 NaOH로 처리하여 구조 XIII의 설폰아미드를 얻는다.
기재된 반응에서, 몇몇 실시양태에서 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기와 같은 반응성 작용기를 보호하는 것이 필요한 데, 반응에서 이의 원치않는 침전을 회피하기 위해 최종 생성물에서 이것이 바람직하다. 보호기는 몇몇 또는 모든 반응성 부분을 차단하고, 그 기가 보호기가 제거될 때까지 화학 반응에 참여하는 것을 막기 위해 사용된다. 일 실시양태에서, 각각의 보호기는 상이한 방식으로 제거 가능하다. 보호기 및 보호기의 생성 및 이의 제거에 적용 가능한 기술의 상세한 설명은 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999; Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994, 이는 이 개시내용을 위해 본원에 참조문헌으로 포함됨)에 기재되어 있다.
화합물의 추가 형태
몇몇 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물은 약학적으로 허용되는 산 부가염(약학적으로 허용되는 염의 유형)으로서 상기 화합물의 자유 염기 형태를 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 메타인산 등과 같은 무기 산; 및 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, p-톨루엔설폰산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 아릴설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸비시클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1 -카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산 및 무콘산과 같은 유기 산을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는 약학적으로 허용되는 무기 산 또는 유기 산과 반응시켜 제조한다.
본원에 사용되는 "약학적으로 허용되는"은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 파괴하지 않고, 비교적 비독성인 담체 또는 희석제와 같은 물질, 즉 원치않는 생물학적 효과를 야기하지 않거나 또는 이것이 함유된 조성물의 성분 중 임의의 성분과 해로운 방식으로 상호작용하지 않으면서 개인에게 투여될 수 있는 물질을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 투여되는 생물체에 상당한 자극을 야기하지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 파괴하지 않는 화합물의 제제를 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물과 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 산을 반응시킴으로써 약학적으로 허용되는 염을 얻는다. 또한, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물과 염기를 반응시켜 암모늄염과 같은 염, 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염 또는 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민과 같은 유기 염기의 염 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염을 형성함으로써 약학적으로 허용되는 염을 얻는다.
다른 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물은 약학적으로 허용되는 염으로서 상기 화합물의 자유 산 형태를 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기 또는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등과 같은 무기 염기를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는 약학적으로 허용되는 무기 염기 또는 유기 염기와 반응시켜 제조한다.
약학적으로 허용되는 염의 언급은 이의 용매 부가 형태 또는 결정 형태, 특히 용매화물 또는 다형을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 용매화물은 화학량적 또는 비화학량적 양의 용매를 함유하고, 임의로 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매에 의한 결정화 공정 동안 형성된다. 용매가 물일 때 수화물이 형성되고, 또는 용매가 알콜일 때 알콜화물이 형성된다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물의 용매화물을 본원에 기재된 공정 동안 제조 또는 형성하는 것이 편리하다. 오로지 예의 방식으로, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에탄올 또는 메탄올을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화함으로써 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물의 수화물을 제조하는 것이 편리하다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 비용매화 형태 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 비용매화 형태에 동등한 것으로 고려된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물은 비결정 형태, 분쇄 형태 및 나노미립자 형태를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는 다양한 형태로 제조된다. 또한, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물은 다형으로도 공지된 결정 형태를 포함한다. 다형은 화합물의 동일한 원소 조성물의 상이한 결정 충전 배열을 포함한다. 다형은 일반적으로 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학 및 전기 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도 및 저장 온도와 같은 다양한 인자는 단일 결정 형태가 우세하도록 할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물은 프로드럭으로서 제조된다. "프로드럭"은 생체내 모 약물 전환되는 물질을 의미한다. 프로드럭이 대개 유용한 데, 왜냐하면 몇몇 상황에서 이는 모 약물보다 투여하기 용이할 수 있기 때문이다. 이는 예를 들면 경구 투여에 의해 생체 이용이능할 수 있지만, 모 약물은 그렇지 않다. 또한, 프로드럭은 모 약물보다 약학 조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 제한함이 없이 프로드럭의 예는 세포막(여기서, 수용해도는 이동성에 해로움)을 통한 수송을 촉진하고, 이후 일단 세포(여기서, 수용해도는 유리함) 내에서 대사에 의해 활성단인 카르복실산으로 가수분해되는 에스테르("프로드럭")로서 투여되는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물일 수 있다. 프로드럭의 추가 예로는 산 기에 결합된 단쇄 펩티드(폴리아미노산)일 수 있고, 이 펩티드는 대사되어 활성 부분을 드러낸다.
프로드럭은 일반적으로, 개체에의 투여 및 후속 흡수 이후, 대사 경로에 의한 전환과 같은 몇몇 과정을 통해 활성 종 또는 더욱 활성인 종으로 전환되는 약물 전구체이다. 몇몇 프로드럭에는 이 프로드럭을 덜 활성으로 만들고/만들거나 약물에 용해도 또는 몇몇 다른 특성을 부여하는 화학 기가 포함된다. 프로드럭으로부터 화학 기가 분할 및/또는 변경되면, 활성 약물이 생성된다. 프로드럭은 대개 유용한 데, 왜냐하면 몇몇 상황에서 이는 모 약물보다 투여하기 용이하기 때문이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 프로드럭은 경구 투여에 의해 생체 이용이능하지만, 모 약물은 그렇지 않다. 또한, 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 프로드럭은 모 약물보다 약학 조성물에서 개선된 용해도를 갖는다.
다른 실시양태에서, 프로드럭은 부위 특이적 조직에 약물 수송을 향상시키기 위해 개질제로서 사용하기 위한 가역적 약물 유도체로서 설계된다. 특정 실시양태에서, 현재까지 프로드럭의 설계는 물이 주요 용매인 영역에 대한 표적화를 위해 치료학적 화합물의 효과적인 수용해도를 증가시키는 것이다[Fedorak et al., Am. J. Physiol., 269:G210-218 (1995); McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992); J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975); T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987].
또한, 바람직한 경우, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물의 프로드럭 유도체가 제조된다(예를 들면, 추가 상세내용을 위해 문헌[Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참조). 오로지 예의 방식으로, 일 양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 비유도체화 화합물을 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등(이들로 제한되지는 않음)과 같은 적합한 카르바밀화제와 반응시켜 적절한 프로드럭을 제조한다. 본원에 기재된 화합물의 프로드럭 형태(여기서, 프로드럭은 생체내 대사되어 본원에 기재된 유도체를 생성시킴)는 특허청구범위 내에 포함된다. 실제로, 본원에 기재된 화합물 중 몇몇은 또 다른 유도체 또는 활성 화합물에 대한 프로드럭이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물의 방향족 고리 부분에서의 부위는 다양한 대사 반응에 민감하다. 따라서, 방향족 고리 구조에서 적절한 치환기의 혼입은 이 대사 경로를 감소, 최소화 또는 제거할 것이다. 특정 실시양태에서, 대사 반응에 대한 방향족 고리의 민감성을 감소 또는 제거하기 위한 적절한 치환기는, 오로지 예의 방식으로, 할로겐 또는 알킬 기이다.
다른 실시양태에서, 동위원소(예를 들면, 방사선 동위원소)로 또는 발색단 또는 형광 부분, 생체발광 라벨 또는 화학발광 라벨의 사용을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는 또 다른 방식에 의해 본원에 기재된 화합물을 표지한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물은 하나 이상의 입체중심을 보유하고, 각각의 중심은 독립적으로 R 배열 또는 S 배열 중 어느 하나로 존재한다. 본원에 제시된 화합물은 모든 부분입체이성체, 거울상이성질체 및 에피머 형태 및 이의 적절한 혼합물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물은 이의 개별적 입체이성질체로서 상기 화합물의 라세미체 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 부분입체이성질체 화합물의 쌍을 형성시키고, 부분입체이성체를 분리시키고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 제조한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 공유 부분입체이성체 유도체를 사용하여 거울상이성질체의 분할을 수행한다. 다른 실시양태에서, 분리 가능한 착물(예를 들면, 결정질 부분입체이성체 염)을 사용한다. 부분입체이성체는 뚜렷한 물성(예를 들면, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 갖고, 특정 실시양태에서, 이의 차이점의 이점을 가지면서 분리시킨다. 이 실시양태에서, 키랄 크로마토그래피에 의해 또는 용해도 차에 기초한 분리/분할 기술에 의해 부분입체이성체를 분리시킨다. 이후, 라세미화를 발생시키지 않는 임의의 실질적 방식에 의해 분할제와 함께 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수한다[Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981].
또한, 몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 기하 이성체로서 존재한다. 본원에 제공된 화합물 및 방법은 모든 시스, 트랜스, 신(syn), 안티(anti), 반대측(entgegen)(E) 및 동일측(zusammen)(Z) 이성체 및 이의 적절한 혼합물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 호변이체로서 존재한다. 모든 호변이체는 본원에 기재된 분자 화학식의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 본원에 제공된 화합물 및 방법의 추가 실시양태에서, 단일 제조 단계, 조합 또는 상호전환으로부터 수득된 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물이 고려된다.
몇몇 화학 전문용어
달리 기재되지 않은 한, 명세서 및 특허청구범위를 비롯하여 본원에 사용되는 다음의 용어는 하기 기재된 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 바대로, 단수 및 지시 형용사는 문맥에서 명확히 달리 기술하지 않는 한 복수의 지시물을 포함하는 것에 주의해야 한다. 달리 기재되지 않은 한, 질량 분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 종래 방법이 이용된다. 본원에서, "또는" 또는 "및"의 사용은 달리 기재되지 않은 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, 용어 "포함하는" 및 다른 형태, 예컨대 "포함한다", 및 "포함된"의 사용은 제한되지 않는다.
"알콕시" 기는 (알킬)O- 기를 의미하고, 여기서 알킬는 본원에 정의된 바와 같다.
"알킬" 기는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 알킬 부분은 포화 알킬 기일 수 있고, 이는 임의의 불포화 단위(예를 들면, 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합)을 함유하지 않는다는 것을 의미한다. 또한, 알킬 부분은 불포화 알킬 부분일 수 있고, 이는 하나 이상의 불포화 단위를 함유한다는 것을 의미한다. 알킬 부분은, 포화이든 또는 불포화이든, 분지형, 선형 또는 환형일 수 있다. 알킬 부착점은 고리의 부분이 아닌 sp3 탄소 원자에서이다.
"알킬" 부분은 1개 내지 10개의 탄소 원자(본원에 나타날 때마다, "1 내지 10"과 같은 수 범위는 소정 범위 내의 각각의 정수를 의미하고; 예를 들면 "1개 내지 10개 탄소 원자"는 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등, 10개 이하(10개 포함)의 탄소 원자로 이루어질 수 있다는 것을 의미하지만, 본원에서의 여기서의 정의는 또한 수 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 존재를 포괄함)를 가질 수 있다. 일 양태에서, 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 통상적인 알킬 기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 펜틸, 헥실, 알릴, 부트-2-엔일, 부트-3-엔일, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 등을 들 수 있지만, 어떠한 방식으로든 이들로 제한되지는 않는다. 일 양태에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 양태에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다.
용어 "알킬아민"은 -N(알킬)xHy 기를 의미하고, x 및 y는 x=1, y=1 및 x=2, y=0 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, x=2 및 y=0일 때, 알킬 기는 이들이 결합된 질소 N 원자와 함께 환식 고리계를 형성한다.
"아미드"는 화학식 -C(=O)NHR 또는 -NHC(=O)R를 갖는 화학 부분이고, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 아릴, (고리 탄소를 통해 결합된) 헤테로아릴 및 (고리 탄소를 통해 결합된) 헤테로지환식로 이루어진 군으로부터 선택된다. 아미드는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII의 화합물에 결합하여 프로드럭을 형성하는 아미노산 또는 펩티드 분자일 수 있다. 본원에 기재된 화합물에서 임의의 아민 또는 카르복실 측쇄는 임의로 바람직한 바대로 아미드화된다. 예를 들면, 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, 이는 이 개시내용을 위해 본원에 참조문헌으로 포함됨]을 참조한다.
용어 "방향족"은 4n+2π(여기서, n은 정수임) 전자를 함유하는 비국소 π 전자계를 갖는 평면 고리를 의미한다. 방향족 고리는 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상의 원자로부터 형성될 수 있다. 방향족은 임의로 치환된다. 용어 "방향족"은 탄소환식 아릴("아릴", 예를 들면 페닐) 및 이종환식 아릴(또는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족") 기(예를 들면, 피리딘) 둘 다를 포함한다. 이 용어는 단환식 또는 축합 고리 다환식(즉, 탄소 원자의 인접 쌍을 공유하는 고리) 기를 포함한다.
용어 "탄소환식"은 고리의 골격을 형성하는 원자가 모두 탄소 원자인 고리 또는 고리계를 의미한다. 따라서, 이 용어는 탄소환식을 고리 골격이 탄소와 다른 하나 이상의 원자를 함유하는 이종환식 고리를 구별시킨다.
본원에 사용되는 용어 "아릴"은 고리를 형성하는 원자의 각각이 탄소 원자인 방향족 고리를 의미한다. 아릴 고리는 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 초과의 탄소 원자에 의해 형성된다. 일 양태에서, 아릴은 C5-C10아릴이다. 아릴 기는 임의로 치환된다. 아릴 기의 예로는 페닐 및 나프탈레닐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일 양태에서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다. 다른 양태에서, 아릴은 페닐이다. 구조에 따라, 아릴 기는 1라디칼 또는 2라디칼(즉, 아릴렌 기)일 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 고리를 형성하는 원자(즉 골격 원자)의 각각이 탄소 원자인 단환식 또는 다환식 지방족, 비방향족 라디칼을 의미한다. 시클로알킬은 포화 또는 부분 불포화일 수 있다. 시클로알킬은 방향족 고리와 축합될 수 있고, 부착점은 방향족 고리 탄소 원자가 아닌 탄소이다. 시클로알킬 기는 3개 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 기를 포함한다. 다른 경우에, 시클로알킬 기는 3개 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 기를 포함한다. 시클로알킬 기의 설명의 도움이 되는 예로는 하기의 부분을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다:
Figure 112010055468193-pct00043
등.
몇몇 실시양태에서, 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸 중에서 선택된다. 다른 실시양태에서, 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 중에서 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 이환식 시클로알킬 기는 인다닐, 인데닐 및 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 중에서 선택된다. 시클로알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 구조에 따라, 시클로알킬 기는 1라디칼 또는 2라디칼(즉, 시클로프로판-1,1-디일, 시클로부탄-1,1-디일, 시클로펜탄-1,1-디일, 시클로헥사n-1,1-디일, 시클로헵탄-1,1-디일 등(이들로 제한되지는 않음)과 같은 시클로알킬렌 기)일 수 있다.
용어 "에스테르"는 화학식 -COOR(여기서, R은 알킬, 시클로알킬, 아릴, (고리 탄소를 통해 결합된) 헤테로아릴 및 (고리 탄소를 통해 결합된) 헤테로지환식으로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 갖는 화학 부분을 의미한다. 바람직한 경우, 본원에 기재된 화합물에서 임의의 히드록시 또는 카르복실 측쇄는 에스테르화된다. 이 에스테르를 만드는 절차 및 특정 기의 예는 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999]과 같은 자료에 기재되어 있다.
용어 "할로" 또는, 대안적으로, "할로겐" 또는 "할라이드"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 할라이드 원자로 치환된 알킬 기를 의미한다. 일 양태에서, 할로알킬은 C1-C4할로알킬이다.
용어 "플루오로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 치환된 알킬을 의미한다. 일 양태에서, 플루오르알킬은 C1-C4플루오로알킬이다. 플루오로알킬의 예로는 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3 및 -CF2CF3을 들 수 있다.
용어 "헤테로알킬"은 알킬의 하나 이상의 골격 원자가 탄소가 아닌 원자, 예를 들면 산소, 질소, 황, 인 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 알킬 기를 의미한다. 일 양태에서, 헤테로알킬은 알킬의 골격 원자 중 하나가 산소, 질소 또는 황인 알킬 기를 의미한다. 다른 양태에서, 헤테로알킬은 알킬의 골격 원자 중 하나가 산소인 알킬 기를 의미한다. 일 양태에서, 헤테로알킬은 C2-C6 헤테로알킬이다.
용어 "헤테로사이클"은 각각 O, S 및 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로방향족 및 헤테로지환식 기를 의미하고, 여기서 각각의 이종환식 기는 그 고리계에서 4개 내지 10개의 원자를 갖고, 단 상기 기의 고리는 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 비방향족 이종환식 기는 그 고리계에서 오직 3개의 원자를 갖는 기를 갖지만, 방향족 이종환식 기는 그 고리계에서 5개 이상의 원자를 가져야 한다. 이종환식 기는 벤조 축합 고리계를 포함한다. 3원 이종환식 기의 예로는 아지리디닐을 들 수 있다. 4원 이종환식 기의 예로는 아제티디닐을 들 수 있다. 5원 이종환식 기의 예로는 티아졸릴을 들 수 있다. 6원 이종환식 기의 예로는 피리딜을 들 수 있고, 10원 이종환식 기의 예로는 퀴놀리닐을 들 수 있다. 비방향족 이종환식 기의 예로는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 옥사졸리디노닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐을 들 수 있다. 방향족 이종환식 기의 예로는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 퓨로피리디닐을 들 수 있다. 상기 기재된 군으로부터 유도된 상기 기는 가능한 경우 C 부착 또는 N 부착될 수 있다. 예를 들면, 피롤로부터 유도된 기는 (N 부착된) 피롤-1-일 또는 (C 부착된) 피롤-3-일일 수 있다. 또한, 이미다졸로부터 유도된 기는 (둘 다 N 부착된) 이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일 또는 (모두 C 부착된) 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일일 수 있다. 이종환식 기는 벤조 축합 고리계를 포함한다. 비방향족 헤테로사이클은 피롤리딘-2-온과 같이 1개의 또는 2개의 옥소(=O) 부분으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴" 또는, 대안적으로, "헤테로방향족"은 하나 이상의 고리 헤테로원자가 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 아릴 기를 의미한다. 헤테로아릴 기의 설명의 도움이 되는 예로는 하기의 부분을 들 수 있다:
Figure 112010055468193-pct00044
등.
N 함유 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴" 부분은 고리의 골격 원자 중 하나 이상이 질소 원자인 방향족 기를 의미한다. 일 양태에서, 헤테로아릴은 C1-C10헤테로아릴이다. 다른 양태에서, 헤테로아릴은 C2-C9헤테로아릴이다. 몇몇 경우에, 헤테로아릴은 고리에서 하나 이상의 N 원자를 포함한다. 일 양태에서, 단환식 헤테로아릴은 C1-C5헤테로아릴이다. 일 양태에서, 이환식 헤테로아릴은 C5-C10헤테로아릴이다.
"헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로지환식" 기는 하나 이상의 헤테로원자가 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 시클로알킬 기를 의미한다. 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴과 축합될 수 있다. 비방향족 헤테로사이클로도 칭하는 헤테로시클로알킬 기의 설명의 도움이 되는 예로는 하기를 들 수 있다:
Figure 112010055468193-pct00045
등.
몇몇 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 옥사졸리디노닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 및 인돌리닐로부터 선택된다. 또한, 용어 헤테로지환식은 모노사카라이드, 디사카라이드 및 올리고사카라이드를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는 탄수화물의 모든 고리 형태를 포함한다. 일 양태에서, 헤테로시클로알킬은 C2-C10헤테로시클로알킬이다. 다른 양태에서, 헤테로시클로알킬은 C4-C10헤테로시클로알킬이다.
용어 "결합" 또는 "단일 결합"은 결합에 의해 연결된 원자가 더 큰 하위구조의 일부인 것으로 고려될 때 2개의 원자 또는 2개의 부분 사이의 화학 결합을 의미한다.
용어 "원 고리"는 임의의 환식 구조를 포함한다. 용어 "원"은 고리를 구성하는 골격 원자의 수를 나타내는 것을 의미한다. 따라서, 예를 들면, 시클로헥실, 피리디닐, 피라닐 및 티오피라닐은 6원 고리이고, 시클로펜틸, 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐은 5원 고리이다.
용어 "부분"은 분자의 특정 분절 또는 작용기를 의미한다. 화학 부분은 분자에 포함 또는 부착되는 것으로 종종 인식되는 화학 전체이다.
용어 "비환식"은 분자의 나머지로의 부분의 부착점이 고리의 일부가 아닌 원자인 부분이다. 비환식 기의 비제한적인 예로는 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 벤질 등을 들 수 있다.
용어 "환식"은 분자의 나머지로의 부분의 부착점이 고리의 일부인 원자인 부분이다. 환식 기의 비제한적인 예로는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 등을 들 수 있다.
용어 "임의로 치환된" 또는 "치환된"은 언급된 기가 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환식, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭사이드, 아릴설폭사이드, 알킬설폰, 아릴설폰, 시아노, 할로, 카르보닐, 티오카르보닐, 니트로, 할로알킬, 플루오로알킬 및 아미노(1치환 및 2치환 아미노 기 포함) 및 이의 보호 유도체로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가 기(들)로 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 예의 방식으로 임의의 치환기는 할라이드, -CN, -NO2 또는 LsRs일 수 있고, 여기서 Ls는 각각 독립적으로 결합, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, -OC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -(C1-C6 알킬) 또는 -(C2-C6 알케닐)로부터 선택되고; Rs는 각각 독립적으로 H, 알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬로부터 선택된다. 일 양태에서, 치환된 기는 할로겐, -OH, -OC1-C4알킬, C1-C4알킬, C1-C4헤테로알킬, C1-C4플루오로알킬 및 -OC1-C4플루오로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다. 또 다른 양태에서, 치환된 기는 F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -CH3 및 -CF3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 치환된 기는 F, Cl 및 Br로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다. 일 양태에서, 치환된 기는 보호 기 중 하나로 치환된다. 상기 치환기의 보호 유도체를 형성할 수 있는 보호기는 상기 문헌[Greene and Wuts]과 같은 자료에서 확인할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 제시된 화합물은 하나 이상의 입체중심을 보유하고, 각각의 중심은 독립적으로 R 배열 또는 S 배열 중 어느 하나로 존재한다. 본원에 제시된 화합물은 모든 부분입체이성체, 거울상이성질체 및 에피머 형태 및 이들의 적절한 혼합물을 포함한다. 바람직한 경우, 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의한 입체이성질체의 분리와 같은 방법에 의해 입체이성질체를 얻는다.
본원에 기재된 방법 및 제제는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 구조를 갖는 화합물의 N-옥사이드(적절한 경우), 결정 형태(다형으로도 공지됨) 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 동일한 유형의 활성을 갖는 상기 화합물의 활성 대사체의 용도를 포함한다. 몇몇 경우에, 화합물은 호변이체로서 존재할 수 있다. 모든 호변이체는 본원에 제시된 화합물의 범위 내에 포함된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매와 용매화 형태로 존재한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 비용매화 형태로 존재한다.
특정 약학 및 의학 전문용어
본원에 사용되는 제제, 조성물 또는 성분과 관련하여 용어 "허용되는"은 치료하고자 하는 개체의 일반적인 건강에 영구적인 해로운 효과를 미치지 않는다는 것을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "조절한다"는 표적의 활성 증대, 표적의 활성 억제, 표적의 활성 제한 또는 표적의 활성 증가를 오로지 예의 방식으로 포함하는 표적의 활성 변경을 위해 직접적으로 또는 간접적으로 표적과 상호작용한다는 것을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "조정제"는 직접적으로 또는 간접적으로 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 이러한 상호작용으로는 효능제, 부분 효능제, 역효능제 및 길항제의 상호작용을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일 실시양태에서, 조정제는 길항제이다.
본원에 사용되는 용어 "효능제"는 특이적 수용체에 결합하여 세포에서 반응을 자극하는 화합물, 약물, 효소 활성제 또는 호르몬 조정제와 같은 분자를 의미한다. 효능제는 동일한 수용체에 결합하는 내인성 리간드(예컨대, 프로스타글란딘, 호르몬 또는 신경전달물질)의 작용을 모방한다.
본원에 사용되는 용어 "길항제"는 다른 분자의 작용 또는 수용체 부위의 활성을 감소, 억제 또는 방지하는 화합물과 같은 분자를 의미한다. 길항제는 경쟁적 길항제, 비경쟁적 길항제, 불경쟁적 길항제, 부분 효능제 및 역효능제를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
경쟁적 길항제는 수용체를 활성화시키는 일 없이 내인성 리간드 또는 효능제로서 동일한 결합 부위(활성 부위)에서 수용체에 가역적으로 결합한다.
비경쟁적 길항제(알로스테릭 길항제로도 공지됨)는 효능제로부터 명확히 분리된 결합 부위에 결합하여, 다른 결합 부위를 통해 그 수용체에 작용한다. 비경쟁적 길항제는 결합에 효능제와 경쟁하지 않는다. 결합 길항제는 그 수용체에 대해 효능제의 친화도를 감소시킬 수 있거나, 또는 대안적으로 효능제가 결합한 후 수용체 활성화에 필요한 수용체에서의 배열의 변화를 방지할 수 있다.
불경쟁적 길항제는 분리된 알로스테릭 결합 부위에 결합할 수 있기 전에 효능제에 의해 수용체 활성화를 요한다는 점에서 비경쟁적 길항제와 다른다.
부분 효능제는, 소정의 수용체에서, 최대 수용체 점유 후 발생하는 기능적 반응의 양이 다를 수 있는 약물로서 정의된다. 부분 효능제가 효능제이지만, 완전 효능제와 동시 투여되는 경우, 수용체 점유에 대해 완전 효능제와 경쟁하고 완전 효능제 단독에서 관찰되는 수용체 활성화에서 전체 감소를 발생시키면서 경쟁적 길항제로서 작용할 수 있다.
역효능제는 길항제와 유사한 효과를 가질 수 있지만, 다운스트림 생물학적 반응의 명확한 세트를 발생시킨다. 내재성 또는 기초 활성을 나타내는 상시 활성 수용체는 역효능제를 가질 수 있고, 이는 전통적인 길항제와 같이 결합 효능제의 효과를 차단할 뿐만 아니라, 수용체의 기초 활성을 억제한다.
본원에 사용되는 용어 "PGD2 의존"은 PGD2의 부재하에 발생하지 않을 수 있거나, 또는 동일한 정도로 발생하지 않을 수 있는 병증 또는 질환을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "PGD2 매개"는 PGD2의 부재하에도 발생하지만, PGD2의 존재하에 발생할 수 있는 병증 또는 질환을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "천식"은 어떠한 원인(내재성, 외재성 또는 둘 다; 알레르기성 또는 비알레르기성)의 기도 수축과 관련된 폐 가스 유동의 변화를 특징으로 하는 폐의 임의의 질환을 의미한다. 용어 천식은 원인을 나타내기 위해 하나 이상의 형용사와 사용될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "비염"은 어떠한 원인(내재성, 외재성 또는 둘 다; 알레르기성 또는 비알레르기성)에 의한 코의 점액 점막의 염증이 존재하는 코의 임의의 질환을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "골 질환"은 부적절한 골 개형, 손실 손실 또는 증가, 골감소증, 골연화증, 골섬유증 및 파제트병을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는 골 질환 또는 병증을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "심혈관 질환"은 부정맥(심방 또는 심실 또는 둘 다); 죽상동맥경화증 및 이의 후유증; 협심증; 심박 장애; 심근 허혈; 심근 경색; 심장 또는 혈관 동맥류; 맥관염, 뇌졸중; 사지, 장기 또는 조직의 말초 폐쇄성 동맥병증; 뇌, 심장 또는 다른 장기 또는 조직의 허혈 후 재관류 손상; 내독성, 수술 또는 외상성 쇼크; 고혈압, 판막성 심장 질환, 심부전, 비정상 혈압; 쇼크; 혈관 수축(편두통과 관련된 것 포함); 혈관 비정상, 염증, 단일 장기 또는 조직으로 제한되는 기능부전을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는 심장 또는 혈관 또는 둘 다에 영향을 미치는 질환을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "암"은 비제어 방식으로 증식하고, 몇몇 경우에, 전이(전파)되는 경향이 있는 세포의 비정상 성장을 의미한다. 암의 유형으로는 고체 종양, 예컨대 방광, 장, 뇌, 유방, 자궁 내막, 심장, 신장, 폐, 림프 조직(림프종), 난소, 췌장의 암 또는 다른 내분비 장기(갑상선), 전립선, 피부(흑색종) 또는 혈액 종양(예컨대, 백혈병)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "담체"는 세포 또는 조직으로의 화합물의 혼입을 촉진하는 비교적 비독성 화학 화합물 또는 제제를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "동시 투여" 또는 기타 등등은 단일 환자에게 선택된 치료제를 투여하는 것을 포함하는 것을 의미하고, 동일한 또는 상이한 투여 경로에 의해 또는 동시에 또는 다른 시간에 제제가 투여되는 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용되는 용어 "피부 질환"은 피부과 질환을 의미한다. 이러한 피부 질환으로는 피부의 증식 또는 염증성 질환, 예컨대, 아토피 피부염, 수포성 질환, 교원질증, 접촉 피부염 습진, 가와사키(Kawasaki) 질환, 주사, 쉐그렌-라손(Sjogren-Larsso) 증후군, 두드러기를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "희석제"는 관심있는 화합물을 전달 전에 희석하기 위해 사용되는 화학 화합물을 의미한다. 또한, 희석제는 보다 안정한 환경을 제공할 수 있기 때문에 화합물을 안정화시키는 데 사용될 수 있다. 인산염 완충 식염수를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는 완충액 중에 용해된 (또한 pH 조절 또는 유지를 제공할 수 있는) 염은 당해 분야에서 희석제로서 사용된다.
본원에 사용되는 용어 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 치료하고자 하는 질환 또는 병증의 하나 이상의 증상을 어느 정도로 경감시키도록 투여되는 제제 또는 화합물의 충분한 양을 의미한다. 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 바람직한 변경일 수 있다. 예를 들면, 치료학적 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상에서 임상적으로 상당한 감소를 제공하기 위해 필요한 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별적 경우에 적절한 "유효량"은 용량 증가 연구와 같은 기술을 이용하여 결정할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "향상시킨다" 또는 "향상시키는"은 바람직한 효과의 효능 또는 기능 중 어느 하나를 증가 또는 연장시키는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 향상시키는 것과 관련하여, 용어 "향상시키는"은 시스템에서 다른 치료제의 효과인 효능 또는 기간 중 어느 하나를 증가 또는 연장시키는 능력을 의미한다. 본원에 사용되는 "유효량을 향상시키는"은 바람직한 시스템에서 다른 치료제의 효과를 향상시키기 위한 적절한 양을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "섬유증" 또는 "섬유화 질환"은 급성 또는 만성 염증에 후속하고, 세포 및/또는 콜라겐의 비정상 축척과 관련되며, 심장, 신장, 관절, 폐 또는 피부와 같은 개별 장기 또는 조직의 섬유증을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않고, 특발성 폐 섬유증 및 원인 불명의 섬유화 폐포염과 같은 질환을 포함하는 병증을 의미한다.
용어 "의원성"은 의학 또는 수술 요법에 의해 발생 또는 악화되는 PGD2 의존성 또는 PGD2 매개성 병증, 질환 또는 질환을 의미한다.
용어 "염증성 질환"은 통증, 열, 발적, 종창 및 (일시적 또는 영구적) 기능 소실의 징후 중 하나 이상을 특징으로 하는 질환 또는 병증을 의미한다. 염증은 많은 형태를 취하고, 급성, 접착성, 위축성, 카타르성, 만성, 간경변성, 미만성, 산재성, 삼출성, 섬유소성, 섬유화성, 병소성, 육아종성, 과용성, 비대성, 간질성, 전이성, 괴저성, 폐쇄성, 실질성, 가소성, 분비성, 증식하는, 위막성, 화농성, 경화성, 장액조직형성(seroplastic), 장액성, 단순성, 특이적, 아급성, 화농촉진성, 독성, 외상성 및/또는 궤양성 염증 중 하나 이상인 염증을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 염증성 질환은 혈관(다발동맥염, 측두 동맥염); 관절(관절염: 결정성, 골, 건선성, 반응성, 류마티스성, 라이터(Reiter)); 위장관(대장염); 피부(피부염); 또는 다중 장기 및 조직(전신 루푸스 낭창)에 영향을 미치는 것을 더 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "면역 질환"은 세포 장애 또는 파괴를 발생시켜 결과적으로 장기 또는 조직의 장애 또는 파괴를 발생시킬 수 있고, 염증의 징후 또는 증상을 수반할 수 있거나 수반하지 않을 수 있는 내인성 또는 외인성 항원에 대한 부적절한 또는 해로운 반응을 특징으로 하는 질환 또는 병증을 의미한다.
용어 "키트" 및 "제조 물품"은 동의어로서 사용된다.
본원에 개시된 화합물의 "대사체"는 화합물이 대사될 때 형성되는 화합물의 유도체이다. 용어 "활성 대사체"는 화합물이 대사될 때 형성되는 화합물의 생물학적 활성 유도체를 의미한다. 본원에 사용되는 용어 "대사되는"은 특정 물질이 생물체에 의해 변하는 과정(가수분해 반응 및 효소로 촉매된 반응을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않음)의 합을 의미한다. 따라서, 효소는 화합물에 특이적 구조 변경을 생성할 수 있다. 예를 들면, 사이토크롬 P450은 각종 산화 및 환원 반응을 촉매하지만, 우리딘 디포스페이트 글루쿠로닐트랜스퍼라제는 방향족 알콜, 지방족 알콜, 카르복실산, 아민 및 자유 설프히드릴 기로의 활성화 글루쿠론산 분자의 이동을 촉매한다. 임의로 숙주로의 화합물의 투여 및 숙주로부터 얻은 조직 샘플의 분석에 의해 또는 간 세포에 의한 시험관내 화합물의 항온처리 및 수득된 화합물의 분석에 의해 본원에 개시된 화합물의 대사체가 확인된다.
본원에 사용되는 용어 "퇴행성 신경 질환" 또는 "신경계 질환"은 알츠하이머병 질환, 대뇌 부종, 대뇌 허혈, 다발성 경화증, 신경장애, 파킨슨병, 타격 또는 수술 외상 후 나타나는 병증(수수후 인지 장애 및 척수 또는 뇌간 손상 포함) 및 퇴행성 디스크 질환 및 좌골신경통과 같은 질환의 신경학적 양태를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는 뇌, 척수 또는 말초 신경계의 구조 또는 기능을 변경시키는 병증을 의미한다. 두문자어 "CNS"는 중추 신경계, 즉 뇌 및 척수의 질환을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "안과 질환" 또는 "안내 질환"은 눈 또는 양안 및 잠재적으로 주변 조직에 영향을 미치는 질환을 의미한다. 안과 또는 안내 질환은 결막염, 망막염, 공막염, 포도막염, 알레르기성 결막염, 봄철 결막염, 유두 결막염을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "간질성 방광염"은 해부학적 비정상, 감염, 독소, 외상 또는 종양에 의해 야기되지 않는 하복부 불편감, 빈번한 및 때때로 통증성 배뇨를 특징으로 하는 질환이다.
본원에 사용되는 용어 "약학 복합제"는 하나 이상의 활성 성분의 혼합 또는 배합으로부터 생긴 제품을 의미하고, 활성 성분의 고정 및 비고정 복합제 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 복합제"는 활성 성분, 예를 들면 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물 및 협동제 둘 다가 단일 독립체 또는 용량 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비고정 복합제"는 활성 성분, 예를 들면 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물 및 협동제가 분리 독립체로서 환자에게 특정한 시간 간격 제한 없이 동시에, 일시에 또는 순차적으로 투여되는 것을 의미하고, 이 투여는 환자의 신체 내에 2개의 화합물의 효과적인 수준을 제공한다. 또한, 비고정 복합제는 3개 또는 그 이상의 활성 성분의 투여와 같은 칵테일 요법에 적용된다.
용어 "약학 조성물"은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물과 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 점증제 및/또는 부형제와 같은 다른 화학 성분과의 혼합물을 의미한다. 약학 조성물은 생물체로의 화합물의 투여를 촉진한다. 정맥내, 경구, 에어로졸, 비경구, 안내, 폐 및 국소 투여를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는 화합물 투여의 다중 기술이 당해 분야에 존재한다.
본원에 사용되는 용어 "호흡기 질환"은 호흡에 관련되는 장기, 예컨대 코, 목, 후두, 유스타키오관, 기관, 기관지, 폐, 관련 근육(예를 들면, 횡경막 및 늑간) 및 신경에 영향을 미치는 질환을 의미한다. 호흡기 질환은 천식, 성인 호흡 곤란 증후군 및 알레르기성 (외재성) 천식, 비알레르기성 (내재성) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야간성 천식, 알레르겐 유발 천식, 아스피린 과민성 천식, 운동 유발 천식, 호중구성 천식, 등탄산 과호흡, 소아 발병 천식, 성인 발병 천식, 기침형 천식, 직업성 천식, 스테로이드 저항성 천식, 계절성 천식, 계절성 알레르기성 비염, 다년생 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 예를 들면, 만성 기관지염 또는 기종, 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증 및/또는 기도 염증 및 낭포성 섬유증 및 저산소증을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "개체" 또는 "환자"는 포유동물 및 비포유동물을 포함한다. 포유동물의 예로는 포유동물 종류: 인간, 비인간 영장류, 예컨대 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 양, 돼지; 가축 동물, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 실험실 동물, 예를 들면, 설치류, 예컨대 랫트, 마우스 및 기니아 피그 등의 임의의 구성원을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 비포유동물의 예로는 조류, 어류 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본원에 제공된 방법 및 조성물의 일 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
본원에 사용되는 용어 "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 병증 증상을 호전, 약화 또는 완화시키는 것, 추가 증상을 예방하는 것, 증상의 기초가 되는 대사 원인을 완화 또는 예방하는 것, 질환 또는 병증을 억제하는 것, 예를 들면 질환 또는 병증의 발생을 중지시키는 것, 질환 또는 병증을 경감시키는 것, 질환 또는 병증의 퇴행을 발생시키는 것, 질환 또는 병증에 의해 야기되는 병증을 경감시키는 것 또는 예방학적으로 및/또는 치료학적으로 질환 또는 병증의 증상을 중지시키는 것을 포함한다.
투여 경로
적합한 투여 경로는 경구, 정맥내, 직장, 에어로졸, 비경구, 안내, 폐, 경점막, 경피, 질내, 귀내, 비강 및 국소 투여를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 또한, 오로지 예의 방식으로, 비경구 전달로는 근육내, 피하, 정맥내, 골수강내 주사 및 척추 강내, 직접 뇌실내, 복강내, 림프내 및 비강내 주사를 들 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은, 예를 들면 대개 데폿(depot) 제제 또는 서방 제제로 장기에 직접적으로 화합물의 주사를 통해 전신 방식보다는 국소로 투여된다. 특정 실시양태에서, 장기 작용성 제제는 이식(예를 들면, 피하 또는 근육내)으로 또는 근육내 주사로 투여된다. 또한, 다른 실시양태에서, 약물은 표적화 약물 전달 시스템으로, 예를 들면 장기 특이적 항체로 코팅된 리포솜으로 전달된다. 이러한 실시양태에서, 리포솜은 장기에 표적화되고 장기에 선택적으로 채워진다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 신속 서방제의 형태로, 연장 서방제의 형태로 또는 중간 서방제의 형태로 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 국소로 투여된다.
약학 조성물/제제
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약학 조성물로 제제화된다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 활성 화합물의 가공을 촉진하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 종래 방식으로 제제화된다. 적절한 제제는 선택되는 투여 경로에 따라 달라진다. 임의의 약학적으로 허용되는 기술, 담체 및 부형제는 본원에 기재된 약학 조성물을 제제화하는 데에 적합하게 사용된다[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. 및 Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins 1999].
본원은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물 및 약학적으로 허용되는 희석제(들), 부형제(들) 또는 담체(들)을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 기재된 화합물은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물이 병용 요법에서와 같이 다른 활성 성분과 혼합되는 약학 조성물로서 투여된다. 본원은 하기 병용 요법 섹션에서 및 본 개시내용을 통해 기재된 활성 물질의 모든 복합제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 하나 이상의 화합물을 포함한다.
본원에 사용되는 약학 조성물은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물과 다른 화학 성분, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 점증제 및/또는 부형제와의 혼합물에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 약학 조성물은 생물체로의 화합물의 투여를 촉진한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 치료 방법 또는 용도를 실행할 때, 본원에 제공된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물의 치료학적 유효량은 치료하고자 하는 질환 또는 병증을 앓는 포유동물에게 약학 조성물로 투여된다. 특정 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 몇몇 실시양태에서, 치료학적 유효량은 질환의 중증도, 연령 및 개체의 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능 및 다른 인자에 따라 변한다. 본원에 기재된 화합물은 단독으로 또는 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 병용되어 사용된다.
일 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 하나 이상의 화합물은 수용액으로 제제화된다. 특정 실시양태에서, 수용액은, 오로지 예의 방식으로, 생리학적 상용성 완충제, 예컨대 행크액, 링거액 또는 생리학적 식염 완충제로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 하나 이상의 화합물은 경점막 투여에 대해 제제화된다. 특정 실시양태에서, 경점막 제제는 투과시키고자 하는 막에 적절한 투과제를 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 다른 비경구 주사에 대해 제제화되는 또 다른 실시양태에서, 적절한 제제는 수성 또는 비수용액을 포함한다. 특정 실시양태에서, 이 용액은 생리학적 상용성 완충제 및/또는 부형제를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 경구 투여에 대해 제제화된다. 활성 화합물을, 예를 들면 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 배합함으로써 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 화합물이 제제화된다. 다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 정제, 산제, 환제, 드라제, 캡슐, 액제, 겔제, 시럽, 엘릭시르제, 슬러리, 현탁제 등을 오로지 예의 방식으로 포함하는 경구 제형으로 제제화된다.
몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 고체 부형제를 본원에 기재된 화합물 중 하나 이상과 혼합하고, 임의로 수득된 혼합물을 분쇄하고, 바람직한 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 이 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 드라제 코어를 얻음으로써 경구 용도를 위한 약학 제제를 얻는다. 적합한 부형제로는 특히 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당; 셀룰로스 제제, 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 미결정질 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스; 또는 다른 부형제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘이 있다. 특정 실시양태에서, 붕괴제가 임의로 첨가된다. 붕괴제는 가교 결합된 크로스카르멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 나트륨 알기네이트를 오로지 예의 방식으로 포함한다.
일 실시양태에서, 드라제 코어 및 정제와 같은 제형은 하나 이상의 적합한 코팅과 함께 제공된다. 특정 실시양태에서, 농축 당 용액은 제형을 코팅하는 데 사용된다. 당 용액은 임의로 추가 성분, 예컨대 오로지 예의 방식으로, 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 이산화티탄, 락커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유한다. 또한, 염료 및/또는 안료를 임의로 확인 목적을 위해 코팅에 첨가한다. 또한, 염료 및/또는 안료는 임의로 활성 화합물 용량의 상이한 복합제를 규명하는 데 사용된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 중 하나 이상의 치료학적 유효량은 다른 경구 제형으로 제제화된다. 경구 제형은 젤라틴으로 제조된 푸시-핏(push-fit) 캡슐 및 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 제조된 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 특정 실시양태에서, 푸시-핏 캡슐은 활성 성분을 하나 이상의 충전제와의 혼합물로 함유한다. 충전제는 락토스, 결합제, 예컨대 전분 및/또는 활택제, 예컨대 탈크 또는 스테아르산 마그네슘 및 임의로 안정화제를 오로지 예의 방식으로 포함한다. 다른 실시양태에서, 연질 캡슐은 적합한 액체 중에 용해 또는 현탁된 하나 이상의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 액체는 하나 이상의 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜을 오로지 예의 방식으로 포함한다. 또한, 안정화제가 임의로 첨가된다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 중 하나 이상의 치료학적 유효량은 협측 또는 설하 투여에 대해 제제화된다. 협측 또는 설하 투여에 적합한 제제는 정제, 로렌지제 또는 겔제를 오로지 예의 방식으로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 협측 주사 또는 연속 주입에 적합한 제제를 비롯하여 비경구 주사에 대해 제제화된다. 특정 실시양태에서, 주사용 제제는 단위 제형(예를 들면, 앰플)으로 또는 다용량 용기로 제시된다. 보존제는 임의로 주사 제제에 첨가된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 약학 조성물은 오일 또는 수성 비히클 중의 무균 현탁제, 용액제 또는 에멀션제로서 비경구 주사에 적합한 형태로 제제화된다. 비경구 주사 제제는 임의로 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 비경구 투여용 약학 제제는 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가 실시양태에서, 활성 화합물의 현탁제는 적절한 오일 주사 현탁제로서 제조된다. 본원에 기재된 약학 조성물에 사용하기에 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예컨대 참깨유 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트 또는 트리글리세라이드 또는 리포솜을 오로지 예의 방식으로 포함한다. 특정한 구체적인 실시양태에서, 수성 주사 현탁액은 현탁액, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란의 점도를 증가시키는 물질을 함유한다. 임의로, 현탁액은 적합한 안정화제 또는 고농축 용액의 제조가 가능하도록 화합물의 용해도를 증가시키는 제제를 함유한다. 대안적으로, 다른 실시양태에서, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들면 무균 발열원 비함유 물과의 구조를 위한 분말 형태이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물은 국소로 투여된다. 본원에 기재된 화합물은 각종 국소로 투여 가능한 조성물, 예컨대 용액제, 현탁제, 로션, 겔제, 페이스트, 의료용 스틱, 밤, 크림 또는 연고로 제제화된다. 이 약학 조성물은 임의로 용매화제, 안정화제, 장력 증강제, 완충제 및 보존제를 함유한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물은 경피 투여에 대해 제제화된다. 특정 실시양태에서, 경피 제제는 경피 전달 장치 및 경피 전달 패치를 이용하고, 중합체 또는 접착제 중에 용해 및/또는 분산된 친유성 에멀션 또는 완충 수용액일 수 있다. 다양한 실시양태에서, 이 패치는 약학 제제의 연속적, 맥동성 또는 요구에 따른 전달에 대해 구성된다. 추가 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물의 경피 전달은 이온영동 패치 등에 의해 달성된다. 몇몇 실시양태에서, 경피 패치는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물의 제어 전달을 제공한다. 특정 실시양태에서, 속도 조절 막을 사용함으로써 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 내에 포획함으로써 흡수 속도가 감소된다. 대안적인 실시양태에서, 흡수를 증가시키기 위해 흡수 향상제가 사용된다. 흡수 향상제 또는 담체는 피부를 통한 통과를 보조하는 흡수 가능한 약학적으로 허용되는 용매를 포함한다. 예를 들면, 일 실시양태에서, 경피 장치는 백킹 부재, 임의로 담체와 함께 화합물을 함유하는 저장소, 임의로 연장된 시간 기간에 걸쳐 제어된 소정 속도에서 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 조절 막 및 장치를 피부에 고정하는 수단을 포함하는 붕대의 형태이다.
다른 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물은 흡입에 의한 투여에 대해 제제화된다. 흡입에 의한 투여에 적합한 다양한 형태는 에어로졸, 미스트 또는 분말을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 약학 조성물은 적합한 추진체(예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스)의 사용으로 가압 팩 또는 분무기로부터의 에어로졸 분무 제형의 형태로 편리하게 전달된다. 특정 실시양태에서, 밸브를 제공하여 계량된 양을 전달함으로써 가압 에어로졸의 용량 단위가 결정된다. 몇몇 실시양태에서, 적합한 분말 기제, 예컨대 락토스 또는 전분 및 상기 화합물의 분말 혼합물을 함유하는, 예컨대 오로지 예의 방식으로, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지가 제제화된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물은 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상의 좌제 기제 및 합성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, PEG 등을 함유하는 관장제, 직장 겔제, 직장 폼제, 직장 에어로졸, 좌제, 젤리형 좌제 또는 보유 관장제와 같은 직장 조성물로 제제화된다. 조성물의 좌제 형태에서, 임의로 코코아 버터와 배합된 지방산 글리세라이드의 혼합물(이들로 제한되지는 않음)과 같은 저융점 왁스가 처음에 용융된다.
몇몇 실시양태에서, 약학 조성물은 약학적으로 사용될 수 있는 제제로의 활성 화합물의 가공을 촉진하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 임의의 종래 방식으로 제제화된다. 적절한 제제는 선택되는 투여 경로에 따라 달라진다. 임의의 약학적으로 허용되는 기술, 담체 및 부형제는 당해 분야에서 적합하고 이해되는 바대로 임의로 사용된다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 약학 조성물은, 예컨대 오로지 예의 방식으로, 종래 혼합, 용해, 과립화, 드라제 제조, 가루화, 에멀션화, 캡슐화, 포획 또는 압축 공정과 같은 종래 방식에 의해 제조될 수 있다.
약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 및 활성 성분으로서 본원에 기재된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 하나 이상의 화합물을 포함한다. 활성 성분은 유리 산 또는 유리 염기 형태 또는 약학적으로 허용되는 염의 형태가다. 또한, 본원에 기재된 방법 및 약학 조성물은 N-옥사이드, 결정 형태(다형으로도 공지됨), 및 동일한 유형의 활성을 갖는 상기 화합물의 활성 대사체의 용도를 포함한다. 본원에 기재된 화합물의 모든 호변이체는 본원에 제시된 화합물의 범위 내에 포함된다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 비용매화 형태 및 용매화 형태를 약학적으로 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과 함께 포함한다. 또한, 본원에 제시된 화합물의 용매화 형태는 본원에 개시된 것으로 간주된다. 또한, 약학 조성물은 임의로 다른 약학 또는 약학 제제, 담체, 부형제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 프로모터, 삼투압 조절용 염, 완충제 및/또는 다른 치료학적으로 귀중한 물질을 포함한다.
본원에 기재된 화합물을 포함하는 조성물의 제조 방법은 화합물을 하나 이상의 비활성, 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체로 제제화하여 고체, 반고체 또는 액체를 형성하는 단계를 포함한다. 고체 조성물은 산제, 정제, 분산성 과립제, 캡슐, 까세 및 좌제를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 액체 조성물은 화합물이 용해된 용액, 화합물을 포함하는 에멀션 또는 본원에 개시된 화합물을 포함하는 리포솜, 미셀 또는 나노입자를 함유하는 용액을 포함한다. 반고체 조성물은 겔제, 현탁제 및 크림을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 약학 조성물의 형태는 액체 용액 또는 현탁제, 사용 전 액체 중에 용해 또는 현탁시키기에 또는 에멀션제로서 적합한 고체 형태를 포함한다. 또한, 상기 조성물은 임의로 소량의 비독성, 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등을 함유한다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 분명히 제제가 용액, 현탁액 또는 둘 다 중에 존재하는 액체 형태를 취한다. 통상적으로 조성물이 용액 또는 현탁액으로서 투여될 때, 제제의 제1 부분은 용액 중에 존재하고, 제제의 제2 부분은 액체 매트릭스 중의 현탁액 중 미립자 형태로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 액체 조성물은 겔 제제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 액체 조성물은 수성이다.
몇몇 실시양태에서, 유용한 수성 현탁액은 현탁제로서 하나 이상의 중합체를 함유한다. 유용한 중합체로는 수용성 중합체, 예컨대 셀룰로스 중합체, 예를 들면 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 수불용성 중합체, 예컨대 가교 결합된 연결 카르복실 함유 중합체를 들 수 있다. 본원에 기재된 몇몇 약학 조성물은 예를 들면 카르복시메틸셀룰로스, 카보머(아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 나트륨 알기네이트 및 덱스트란으로부터 선택되는 점액 접착 중합체를 포함한다.
또한, 유용한 약학 조성물은 임의로 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물의 용해도를 보조하는 가용화제를 포함한다. 용어 "가용화제"는 일반적으로 제제의 미쉘 용액 또는 참용액을 형성시키는 제제를 포함한다. 몇몇 허용되는 비이온성 계면활성제, 예를 들면 폴리소르베이트 80은 가용화제로서 유용하고, 안내로 허용되는 글리콜, 폴리글리콜, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜 400 및 글리콜 에테르도 그러하다.
또한, 유용한 약학 조성물은 임의로 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산과 같은 산; 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산나트륨 및 트리스-히드록시메틸아미노메탄과 같은 염기; 및 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄과 같은 완충제를 비롯하여 하나 이상의 pH 조정제 또는 완충제를 포함한다. 상기 산, 염기 및 완충제는 허용되는 범위로 조성물의 pH를 유지하기에 필요한 양으로 포함된다.
추가로, 유용한 조성물은 또한 임의로 조성물의 삼투압을 허용되는 범위에 있게 하기에 필요한 양으로 하나 이상의 염을 포함한다. 상기 염으로는 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 음이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 비카르보네이트, 설페이트, 티오설페이트 또는 비설페이트 음이온을 갖는 것을 들 수 있다. 적합한 염으로는 염화나트륨, 염화칼륨, 나트륨 티오설페이트, 중아황산나트륨 및 황산암모늄을 들 수 있다.
다른 유용한 약학 조성물은 임의로 미생물 활성을 억제하는 하나 이상의 보존제를 포함한다. 적합한 보존제로는 수은 함유 물질, 예컨대 머르펜 및 티오머르살; 안정화 이산화염소; 및 4차 암모늄 화합물, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드를 들 수 있다.
또 다른 유용한 조성물은 물리적 안정성을 증가시키기 위해 또는 다른 목적을 위해 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 적합한 비이온성 계면활성제로는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세라이드 및 식물성 오일, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 (60) 수소화 캐스터유; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예를 들면 옥톡시놀 10, 옥톡시놀 40을 들 수 있다.
또 다른 유용한 조성물은 필요한 바대로 화학 안정성을 증가시키는 하나 이상의 항산화제를 포함할 수 있다. 적합한 항산화제는 아스코르브산 및 메타중아황산나트륨을 오로지 예의 방식으로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 수성 현탁액 조성물은 단일 용량 재밀폐 불가능 용기로 포장된다. 대안적으로, 조성물 중에 보존제를 포함하는 것이 통상적인 경우에 다용량 재밀폐 가능 용기가 사용된다.
대안적인 실시양태에서, 소수성 약학 화합물에 대한 다른 전달 시스템이 사용된다. 리포솜 및 에멀션은 본원에서 유용한 전달 비히클 또는 담체의 예이다. 몇몇 실시양태에서, 유기 용매, 예컨대 N-메틸피롤리돈이 또한 사용된다. 추가 실시양태에서, 서방 시스템, 예컨대 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 기질을 사용하여 본원에 기재된 화합물은 전달된다. 다양한 서방 물질이 본원에서 유용하다. 몇몇 실시양태에서, 서방 캡슐은 100 일 이하에 걸쳐 수 주 동안 화합물을 방출시킨다. 치료 시약의 화학 성질 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화에 대한 추가 전략이 이용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 제제는 하나 이상의 항산화제, 금속 킬레이트화제, 티올 함유 화합물 및/또는 다른 일반적인 안정화제를 포함한다. 이러한 안정화제의 예로는 (a) 약 0.5% 내지 약 2% w/v의 글리세롤, (b) 약 0.1% 내지 약 1% w/v의 메티오닌, (c) 약 0.1% 내지 약 2% w/v의 모노티오글리세롤, (d) 약 1 mM 내지 약 10 mM의 EDTA, (e) 약 0.01% 내지 약 2% w/v의 아스코르브산, (f) 0.003% 내지 약 0.02% w/v의 폴리소르베이트 80, (g) 0.001% 내지 약 0.05% w/v의 폴리소르베이트 20, (h) 아르기닌, (i) 헤파린, (j) 덱스트란 설페이트, (k) 시클로덱스트린, (l) 펜토산 폴리설페이트 및 다른 헤파리노이드, (m) 2가 양이온, 예컨대 마그네슘 및 아연; 또는 (n) 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
투여 방법 및 치료 섭생
일 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물은 PGD2 의존성 또는 PGD2 매개성 질환 또는 병증의 치료용 약제의 제조시 사용된다. 또한, 하기의 치료를 필요로 하는 개체에서 본원에 기재된 질환 또는 병증의 임의의 질환 또는 병증의 치료 방법은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 활성 대사체, 약학적으로 허용되는 프로드럭 또는 약학적으로 허용되는 용매화물을 함유하는 약학 조성물을 치료학적 유효량으로 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방적 및/또는 치료학적 치료를 위해 투여된다. 몇몇 치료학적 용도에서, 조성물은 질환 또는 병증의 증상을 치료 또는 적어도 부분적으로 중지시키기에 충분한 양으로 질환 또는 병증을 이미 앓는 환자에게 투여된다. 이러한 용도에 효과적인 양은 질환 또는 병증의 중증도 및 과정, 이전 요법, 환자의 건강 상태, 체중 및 약물에 대한 반응 및 치료 주치의의 판단에 따라 달라진다. 치료학적 유효량은 임의로 용량 증가 임상 실험을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는 방법에 의해 결정된다.
예방 용도에서, 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물은 특정 질환, 질병 또는 병증의 위험에 걸리기 쉬운 환자 또는 이러한 위험에 있는 환자에게 투여된다. 이러한 양은 "예방학적 유효량 또는 용량"이라 정의된다. 이러한 용도에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 따라 달라진다. 환자에서 사용될 때, 이러한 용도를 위한 유효량은 질환의 중증도 및 과정, 질병 또는 병증, 이전 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응 및 치료 주치의의 판단에 따라 달라질 것이다.
환자의 병증이 개선되지 않는 몇몇 실시양태에서, 의사의 판단에 따라 화합물의 투여는 환자의 질환 또는 병증의 증상을 완화시키거나, 그렇지 않으면 제어 또한 제한하기 위해 만성적으로, 즉 연장된 시간 동안(환자의 생애에 걸쳐 포함) 투여된다.
환자의 상태가 개선되지 않는 몇몇 실시양태에서, 화합물의 투여는 연속적으로 제공되거나; 또는, 대안적으로, 투여되는 약물의 용량은 일정 기간(즉, "약물 휴지기") 동안 일시적으로 감소 또는 일시적으로 중지될 수 있다. 특정 실시양태에서, 약물 휴지기 기간은 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 10 일, 12 일, 15 일, 20 일, 28 일, 35 일, 50 일, 70 일, 100 일, 120 일, 150 일, 180 일, 200 일, 250 일, 280 일, 300 일, 320 일, 350 일 및 365 일을 오로지 예의 방식으로 포함하는 2 일 내지 1 년이다. 약물 휴지기 동안 용량 제한은, 오로지 예의 방식으로, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 및 100%를 오로지 예의 방식으로 포함하는 10%-100%이다.
환자의 상태가 개선되면, 필요한 경우 유지 용량이 투여된다. 후속적으로, 특정 실시양태에서, 증상의 함수로서 개선된 질환, 질병 또는 병증이 유지되는 수준으로 용량 또는 투여 빈도 또는 둘 다가 감소된다. 그러나, 몇몇 실시양태에서, 환자는 임의의 증상 재발시 장기간에 간헐적 치료를 요한다.
소정 제제의 해당 양에 상응하는 양은 특정 화합물, 질환 상태 및 이의 중증도, 치료를 필요로 하는 개체 또는 숙주의 정체(예를 들면, 체중)와 같은 인자에 따라 변하지만, 그럼에도 불구하고, 예를 들면 투여되는 특정 제제, 투여 경로, 치료하고자 하는 병증 및 치료하고자 하는 개체 또는 숙주를 비롯하여 그 사례를 둘러싼 특정 상황에 따라 결정될 수 있다. 그러나, 일반적으로, 성인 인간 치료에 이용되는 용량은 통상적으로 1 일당 0.02∼5000 ㎎ 범위이다. 일 양태에서, 그 용량은 1 일당 1∼1500 ㎎, 1 일당 1∼500 ㎎, 1 일당 1∼250 ㎎ 또는 1 일당 1∼100 ㎎ 범위이다. 일 실시양태에서, 바람직한 용량은 1 일당 단일 용량으로 또는 동시에(또는 단시간에 결쳐) 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할 용량으로, 예를 들면 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 하위 용량으로 제시되는 것이 편리하다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 정확한 용량의 단일 투여를 위해 적합한 단위 제형이다. 단위 제형에서, 그 제제는 적절한 양의 하나 이상의 화합물을 함유하는 단위 용량으로 분할된다. 특정 실시양태에서, 단위 용량은 분리된 양의 제제를 함유하는 패키지의 형태이다. 비제한적인 예로는 포장된 정제 또는 캡슐 및, 바이알 또는 앰플 중의 분말을 들 수 있다. 수성 현탁액 조성물은 임의로 단일 용량 재밀폐 불가능 용기 중에 포장된다. 대안적으로, 다용량 재밀폐 가능 용기가 사용되고, 이 경우 조성물 중에 보존제를 포함하는 것이 통상적이다. 오로지 예의 방식으로, 비경구 주사용 제제는 몇몇 실시양태에서 앰플을 포함하지만, 이것으로 제한되지는 않는 단위 제형으로, 또는 첨가된 보존제와 함께 다용량 용기로 제시된다.
일 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물에 적절한 1 일 용량은 체중당 약 0.01 내지 약 10 ㎎/kg이다. 특정 실시양태에서, 인간을 포함하지만, 이것으로 제한되지는 않는 큰 포유동물에서 표시된 1 일 용량은 약 0.5 ㎎ 내지 약 1000 ㎎ 범위이고, 이를 1 일 4 회 이하를 포함하지만, 이것으로 제한되지는 않는 분할 용량으로 또는 연장된 방출 형태로 투여하는 것이 편리하다. 몇몇 실시양태에서, 경구 투여에 적합한 단위 제형은 약 1 내지 500 ㎎의 활성 성분, 약 1 내지 250 ㎎의 활성 성분 또는 약 1 내지 100 ㎎의 활성 성분을 포함한다. 다른 실시양태에서, 제형 중 활성 물질의 1 일 용량 또는 양은 개별적 치료 섭생과 관련하여 여러 변수에 기초하여, 본원에 기재된 범위보다 적거나 또는 많을 수 있다. 다양한 실시양태에서, 1 일 및 단위 용량은 사용되는 화합물의 활성, 치료하고자 하는 질환 또는 병증, 투여 방식, 개별적 개체의 요건, 치료하고자 하는 질환 또는 병증의 중증도 및 주치의의 판단을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는 여러 변수에 따라 변경된다.
이러한 치료학적 섭생의 독성 및 치료학적 유효성은 LD50(인구의 50%에서 치사인 용량) 및 ED50(인구의 50%에서 치료학적 유효 용량)의 결정을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약학 절차에 의해 결정된다. 독성과 치료학적 효과 사이의 용량비는 치료학적 지수이고, 이는 LD50과 ED50 사이의 비로 표현된다. 몇몇 실시양태에서, 인간을 포함한 포유동물에서 사용하기에 치료학적으로 효과적인 1 일 용량 범위 및/또는 치료학적으로 효과적인 단위 용량의 양을 제제화하는 데 세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 얻은 데이터를 사용한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 1 일 용량의 양은 최소 독성으로 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 몇몇 실시양태에서, 1 일 용량 범위 및/또는 단위 용량의 양은 사용되는 제형 및 이용되는 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 변한다.
PGD 2 의존성 또는 PGD 2 매개성 질환 또는 병증을 예방 및/또는 치료하기 위한 DP 2 길항제의 용도
PGD2 의존성 또는 PGD2 매개성 질환 또는 병증의 치료는 DP2, DP1 및/또는 TP의 활성을 조절하도록 설계된다. 몇몇 실시양태에서, 이러한 조절은 DP2 활성을 길항하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 이러한 조절은 DP2 및 DP1을 길항하는 것을 포함한다. 예를 들면, 일 실시양태에서, DP2 길항제는 개인 내에서 PGD2 에 의해 개시되는 신호 유도를 감소시키기 위해 투여된다.
일 양태에 따라, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물 또는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 약제를 개체에 투여함으로써 PGD2 의존성 또는 PGD2 매개성 질환 또는 병증의 진행을 임상적으로 명확해지면 치료, 예방, 역전, 중지 또는 감소시키는 또는 PGD2 의존성 또는 PGD2 매개성 질환 또는 병증과 관련된 또는 이에 연관된 증상을 치료하는 조성물 및 방법을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 개체는 이미 투여 시간에 PGD2 의존성 또는 PGD2 매개성 질환 또는 병증을 앓거나, 또는 PGD2 의존성 또는 PGD2 매개성 질환 또는 병증을 발생시킬 위험에 있다.
일부 양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 하나 이상의 화합물 또는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 약제의 유효량을 포유동물에게 (적어도 1회) 투여함으로써 포유동물에서 DP2의 활성은 직접적으로 또는 간접적으로 조절된다. 이러한 조절은 DP2의 활성의 감소 및/또는 억제를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 추가 양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 하나 이상의 화합물 또는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 약제의 유효량을 포유동물에게 (적어도 1회) 투여함으로써 포유동물에서 PGD2의 활성은 직접적으로 또는 간접적으로 조절(감소 및/또는 억제 포함)된다. 이러한 조절은 DP2의 활성의 감소 및/또는 억제를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
일 실시양태에서, PGD2 의존성 또는 PGD2 매개성 질환 또는 병증의 예방 및/또는 치료는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 하나 이상의 화합물 또는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 약제의 치료학적 유효량을 포유동물에게 적어도 1회 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물이다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명은 골 질환 및 질병, 심혈관 질환 및 질병, 염증성 질환 및 질병, 면역 질환 또는 질환, 피부 질환 및 질병, 안과 질환 및 질병, 암 및 다른 증식 질환 및 질병, 호흡기 질환 및 질병 및 비암성 질환을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는 PGD2 의존성 또는 PGD2 매개성 질환 또는 병증을 치료하는 방법을 제공한다.
오로지 예의 방식으로, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 하나 이상의 화합물 또는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 약제의 유효량을 포유동물에게 적어도 1회 투여하는 단계를 포함하는 호흡기 질환을 치료하는 방법은 본원에 기재된 예방/치료 방법에 포함된다. 예의 방식으로, 몇몇 실시양태에서, 호흡기 질환은 천식이다. 다른 호흡기 질환은 성인 호흡 곤란 증후군 및 알레르기성 (외재성) 천식, 비알레르기성 (내재성) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야간성 천식, 알레르겐 유발 천식, 아스피린 과민성 천식, 운동 유발 천식, 호중구성 천식, 등탄산 과호흡, 소아 발병 천식, 성인 발병 천식, 기침형 천식, 직업성 천식, 스테로이드 저항성 천식, 계절성 천식, 알레르기성 비염, 혈관 반응, 내독소 쇼크, 섬유화, 폐 섬유증, 알레르기 질환, 만성 염증 및 성인 호흡 곤란 증후군을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
오로지 예의 방식으로, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 하나 이상의 화합물 또는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 약제의 유효량을 포유동물에게 적어도 1회 투여하는 단계를 포함하는 만성 폐쇄성 폐 질환을 예방하는 방법은 이러한 치료 방법에 포함된다. 또한, 만성 폐쇄성 폐 질환은 만성 기관지염 또는 기종, 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증 및/또는 기도 염증 및 낭포성 섬유증을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
오로지 예의 방식으로, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 하나 이상의 화합물 또는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 약제의 유효량을 포유동물에게 적어도 1회 투여하는 단계를 포함하는 질환 또는 병증에서 점액 분비 증가 및/또는 부종을 예방하는 방법은 이러한 치료 방법에 포함된다.
오로지 예의 방식으로, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 하나 이상의 화합물 또는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 약제의 유효량을 포유동물에게 적어도 1회 투여하는 단계를 포함하는 혈관 수축, 죽상동맥경화증 및 이의 후유증, 심근 허혈, 심근 경색, 대동맥류, 맥관염 및 뇌졸중을 예방 또는 치료하는 방법은 본원에 기재된 예방/치료 방법에 포함된다.
오로지 예의 방식으로, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 하나 이상의 화합물 또는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 약제의 유효량을 포유동물에게 적어도 1회 투여하는 단계를 포함하는 심근 허혈 및/또는 내독성 쇼크 후 심장 재관류 손상을 감소시키는 방법은 본원에 기재된 예방/치료 방법에 포함된다.
오로지 예의 방식으로, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 하나 이상의 화합물 또는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 약제의 유효량을 포유동물에게 적어도 1회 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서 혈관 수축을 감소시키는 방법은 본원에 기재된 예방/치료 방법에 포함된다.
오로지 예의 방식으로, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 하나 이상의 화합물 또는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 약제의 유효량을 포유동물에게 적어도 1회 투여하는 단계를 포함하는 포유동물의 혈압 증가를 저하 또는 예방하는 방법은 본원에 기재된 예방/치료 방법에 포함된다.
오로지 예의 방식으로, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 하나 이상의 화합물 또는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 약제의 유효량을 포유동물에게 적어도 1회 투여하는 단계를 포함하는 호산구 및/또는 호염기구 및/또는 수지상 세포 및/또는 호중구 및/또는 단핵구 및/또는 T-세포 동원을 예방 또는 치료하는 방법은 본원에 기재된 예방/치료 방법에 포함된다.
오로지 예의 방식으로, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 하나 이상의 화합물 또는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 약제의 유효량을 포유동물에게 적어도 1회 투여하는 단계를 포함하는 예의 방식으로 골감소증, 골다공증, 파제트병, 암 및 다른 질환과 같은 질환 또는 병증을 포함하는 비정상 골 개형, 손실 또는 증가를 예방 또는 치료하는 방법은 본원에 기재된 예방/치료 방법에 포함된다.
오로지 예의 방식으로, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 하나 이상의 화합물 또는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 약제의 유효량을 포유동물에게 적어도 1회 투여하는 단계를 포함하는 안과 염증 및 알레르기성 결막염, 봄철 각결막염 및 유두 결막염을 예방하는 방법은 본원에 기재된 예방/치료 방법에 포함된다.
오로지 예의 방식으로, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 하나 이상의 화합물 또는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 약제의 유효량을 포유동물에게 적어도 1회 투여하는 단계를 포함하는 이염, 중이염을 예방하는 방법은 본원에 기재된 예방/치료 방법에 포함된다.
오로지 예의 방식으로, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 하나 이상의 화합물 또는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 약제의 유효량을 포유동물에게 적어도 1회 투여하는 단계를 포함하는 CNS 질환을 예방하는 방법은 본원에 기재된 예방/치료 방법에 포함된다. CNS 질환은 다발성 경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병 질환, 뇌졸중, 대뇌 허혈, 망막 허혈, 수수후 인지 장애, 편두통, 말초 신경장애/신경병증성 통증, 척수 손상, 대뇌 부종 및 두부 손상을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
오로지 예의 방식으로, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 하나 이상의 화합물 또는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 약제의 유효량을 포유동물에게 적어도 1회 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하는 방법은 본원에 기재된 예방/치료 방법에 포함된다. 암의 유형은 전립선암 및 다른 고형 또는 혈액 종양을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
오로지 예의 방식으로, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 하나 이상의 화합물 또는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 약제의 유효량을 포유동물에게 적어도 1회 투여하는 단계를 포함하는 내독성 쇼크 및 패혈성 쇼크의 기회를 예방 또는 감소시키는 방법은 본원에 기재된 예방/치료 방법에 포함된다.
오로지 예의 방식으로, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 하나 이상의 화합물 또는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 약제의 유효량을 포유동물에게 적어도 1회 투여하는 단계를 포함하는 류마티스 관절염 및 골관절염을 예방, 치료 또는 완화시키는 방법은 본원에 기재된 예방/치료 방법에 포함된다.
오로지 예의 방식으로, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 하나 이상의 화합물 또는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 약제의 유효량을 포유동물에게 적어도 1회 투여하는 단계를 포함하는 위장 질환 증가를 예방, 위장 질환 발병을 감소 또는 위장 질환을 치료하는 방법은 본원에 기재된 예방/치료 방법에 포함된다. 이러한 위장 질환은 염증성 장 질환(IBD), 대장염 및 크론씨병을 오로지 예의 방식으로 포함한다.
오로지 예의 방식으로, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 하나 이상의 화합물 또는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 약제의 유효량을 포유동물에게 적어도 1회 투여하는 단계를 포함하는 염증을 감소 또는 치료하는 및/또는 급성 또는 만성 이식 거부(급성 또는 만성 거부와 관련된 임의의 혈관 비정상 포함)를 예방, 이식 거부 발병을 감소 또는 이식 거부를 치료하는, 또는 종양을 예방 또는 치료하는 또는 상처 치유를 촉진하는 방법은 본원에 기재된 예방/치료 방법에 포함된다.
오로지 예의 방식으로, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 하나 이상의 화합물 또는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 약제의 유효량을 포유동물에게 적어도 1회 투여하는 단계를 포함하는 이식된 장기 또는 조직에서 거부 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법은 본원에 기재된 예방/치료 방법에 포함된다.
오로지 예의 방식으로, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 하나 이상의 화합물 또는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 약제의 유효량을 포유동물에게 적어도 1회 투여하는 단계를 포함하는 통증을 치료하는 방법은 본원에 기재된 예방/치료 방법에 포함된다.
오로지 예의 방식으로, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 하나 이상의 화합물 또는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 약제의 유효량을 포유동물에게 적어도 1회 투여하는 단계를 포함하는 피부의 염증 반응을 치료하는 방법은 본원에 기재된 예방/치료 방법에 포함된다. 이러한 피부의 염증 반응은 건선, 피부염, 접촉 피부염, 습진, 두드러기, 주사, 상처 치유 및 흉터를 예의 방식으로 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 하나 이상의 화합물 또는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 약제의 유효량을 포유동물에게 적어도 1회 투여하는 단계를 포함하는 피부, 관절 또는 다른 조직 또는 장기에서 건선 병소를 감소시키는 방법을 제공한다.
오로지 예의 방식으로, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 하나 이상의 화합물 또는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 약제의 유효량을 포유동물에게 적어도 1회 투여하는 단계를 포함하는 예를 들면 간질성 방광염을 포함하는 방광염을 치료하는 방법은 본원에 기재된 예방/치료 방법에 포함된다.
오로지 예의 방식으로, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 하나 이상의 화합물 또는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 약제의 유효량을 포유동물에게 적어도 1회 투여하는 단계를 포함하는 가족성 지중해 열을 치료하는 방법은 본원에 기재된 예방/치료 방법에 포함된다.
일 양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물은 본원에 개시된 PGD2 의존성 또는 PGD2 매개성 질환, 질병 또는 병증의 치료에 사용된다. 일 양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물은 DP2 길항제이다. 일 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CETP 및/또는 PPAR 수용체에 무시할만한 조정 활성을 나타낸다. CETP 분석은 공지되어 있다(Epps et al. Chem. Phys. Lipids. 77, 51-63, 1995). PPAR 분석은 공지되어 있다(US 2006/0058301의 실시예 48).
병용 치료
몇몇 경우에, 본원에 기재된 하나 이상의 DP2 길항제를 다른 치료제와 병용하여 투여하는 것이 적절하다. 오로지 예의 방식으로, 본원에 기재된 화합물 중 하나를 투여 받을 때 환자가 경험하는 부작용 중 하나가 염증인 경우, 항염증제를 초기 치료제와 병용하여 투여하는 것이 적절할 수 있다. 또는, 일 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 중 하나의 치료학적 효과는 부형제의 투여에 의해 향상된다(즉, 그 자체로 부형제는 최소 치료 이익을 가질 수 있지만, 다른 치료제와 병용시, 환자에 대한 전체 치료 이익은 향상됨). 또는, 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 중 하나를 치료 이익을 또한 갖는 (치료학적 섭생을 또한 포함하는) 다른 치료제와 함께 투여함으로써 환자가 경험하는 이익은 증가한다. 일 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 중 하나 이상을 투여함으로써 천식을 치료하는 치료 이익은 또한 환자에게 천식에 대한 다른 치료제 또는 요법을 제공함으로써 증가한다. 임의의 경우에, 치료하고자 하는 질환, 질병 또는 병증과 관계없이, 환자가 경험하는 전체 이익은 간단히 2개의 치료제의 추가일 수 있거나, 또는 환자는 상승 이익을 경험할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 하나 이상의 추가 제제, 예컨대 추가의 치료학적으로 효과적인 약물, 부형제 등과 병용되어 투여할 때, 약학 조성물을 제제화하는 데 및/또는 치료 섭생에서 본원에 개시된 화합물의 상이한 치료학적 유효 용량이 이용될 것이다. 병용 치료 섭생에 사용하기 위한 약물 및 다른 제제의 치료학적 유효 용량은 활성 물질 자체에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방식으로 결정될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 예방/치료 방법은 메트로놈 투여, 즉 독성 부작용을 최소화하기 위해 더 빈번히 낮은 용량을 제공하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 병용 치료 섭생은 본원에 기재된 DP2 길항제의 투여가 상기 기재된 제2 제제에 의한 치료 전에, 동안에 또는 후에 개시되는 치료 섭생을 포함하고, 제2 제제에 의한 치료 동안 임의의 시간까지 또는 제2 제제에 의한 치료의 종료 후 계속된다. 또한, 이는 본원에 기재된 DP2 길항제 및 병용되어 사용되는 제2 제제가 치료 기간 동안 동시에 또는 상이한 시간에 및/또는 감소 또는 증가 간격에 투여되는 치료를 포함한다. 병용 치료는 환자의 임상 관리를 보조하기 위해 다양한 시간에 개시 및 중지되는 정기 치료를 더 포함한다. 예를 들면, 일 실시양태에서, 병용 치료에서 본원에 기재된 DP2 길항제는 치료 개시시 1 주마다 투여되고, 2 주마다로 감소되고, 추가로 더 적절하게 감소된다.
본원은 병용 요법에 대한 조성물 및 방법을 제공한다. 일 양태에 따르면, 본원에 개시된 약학 조성물은 PGD2 의존성 또는 PGD2 매개성 병증을 치료하는 데 사용된다. 다른 양태에 따르면, 본원에 개시된 약학 조성물은 호흡기 질환(예를 들면, 천식)을 치료하는 데 사용되고, DP2 길항제에 의한 치료는 개체에서 기관지 확장에 적응되고 이를 유도한다. 일 실시양태에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 기도 또는 비강 염증성 질환, 예컨대 천식 및 비염을 치료하는 데 사용된다.
일 실시양태에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 혈관 염증 유발 질환을 앓는 개체를 치료하는 데 사용된다. 일 실시양태에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 피부 염증성 질환, 예컨대 아토피 피부염을 치료하는 데 사용된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 병용 요법은 본원에 기재된 DP2의 공동 작용 및 병행 치료로부터 유리한 효과를 제공하기 위해 의도된 특정 치료 섭생의 일부로서 사용된다. 경감이 요망되는 병증(들)을 치료, 예방 또는 완화하기 위한 용량 섭생은 각종 인자에 따라 변경되는 것으로 이해된다. 이러한 인자는 호흡기 질환의 유형 및 개체가 앓는 기관지 수축 또는 염증의 유형, 및 개체의 연령, 체중, 성별, 식이 및 의학 병증을 포함한다. 따라서, 몇몇 경우에, 실제로 이용되는 용량 섭생은 변하고, 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 용량 섭생으로부터 변경된다.
본원에 기재된 병용 요법의 경우, 동시 투여된 화합물의 용량은 이용되는 병용 약물의 유형, 사용되는 특정 약물, 치료하고자 하는 질환 또는 병증 등에 따라 변한다. 추가 실시양태에서, 하나 이상의 생물학적 활성제와 동시 투여될 때, 본원에 제공된 화합물은 생물학적 활성제(들)와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 순차적으로 투여될 때, 주치의는 생물학적 활성제(들)와 병용하여 단백질을 투여하는 적절한 순서를 결정한다.
병용 요법에서, 복합 치료제(이중 하나는 본원에 기재된 화합물 중 하나임)는 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여된다. 투여가 동시인 경우, 복합 치료제는 오로지 예의 방식으로 단일 통합 형태로 또는 다중 형태(예를 들면, 단일 환제 또는 2개의 별개 환제)로 제공된다. 일 실시양태에서, 치료제 중 하나는 다중 용량으로 제공되고, 다른 실시양태에서, 2개(또는 존재하는 경우 2개 이상)은 다중 용량으로 제공된다. 비동시 투여의 몇몇 실시양태에서, 다중 용량 사이의 시기는 0 주 초과 내지 4 주 미만으로 변한다. 또한, 병용 방법, 조성물 및 제제는 오직 2개의 제제의 사용으로 제한되지 않는다. 다중 치료 복합제의 사용이 또한 고려된다.
추가 실시양태에서, 본원에 기재된 DP2 길항제는 환자에게 추가 또는 상승 이익을 제공하는 절차와 병용되어 사용된다. 오로지 예의 방식으로, 환자는 본원에 기재된 방법에서 치료학적 및/또는 예방학적 이익을 발견할 것으로 예상되고, 여기서 본원에 기재된 DP2 길항제 및/또는 다른 치료학제와의 복합제는 각각이 특정 질환 또는 병증과 상관있는 것으로 공지된 돌연변이체 유전자의 운반체인지를 결정하기 위한 유전자 실험과 병행된다.
본원에 기재된 DP2 길항제 및 병용 요법은 질환 또는 병증의 발병 전에, 동안에 또는 후에 투여되고, 화합물을 함유하는 조성물을 투여하는 시기는 변한다. 따라서, 일 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 예방제로서 사용되고, 질환 또는 병증의 발병을 예방하기 위해 병증 또는 질환을 전개하는 성향을 갖는 개체에 연속적으로 투여된다. 다른 실시양태에서, 화합물 및 조성물은 증상 발병 동안에 또는 발병 후 가능한 빨리 개체에 투여된다. 화합물의 투여는 증상 발병 처음 48 시간 내에, 바람직하게는 증상 발병 처음 48 시간 내에, 더 바람직하게는 증상 발병 처음 6 시간 내에, 가장 바람직하게는 증상 발병 처음 3 시간 내에 개시된다. 초기 투여는, 예를 들면 정맥내 주사, 볼루스 주사, 5 분 내지 약 5 시간에 걸친 주입, 환제, 캡슐, 경피 패치, 협측 전달 등, 또는 이의 조합과 같은 임의의 실질적인 경로를 통해 달성된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 질환 또는 병증의 발병이 관찰 또는 의심된 후 실행가능한 빨리, 예를 들면 약 1 달 내지 약 3 달과 같은 질환의 치료에 필요한 시간 기간 동안 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 효과적인 치료에 필요한 기간은 변하고, 치료 기간은 각 개체의 특정 요구에 맞추도록 조정된다. 예를 들면, 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그 화합물을 함유하는 제제는 2 주 이상, 약 1 달 내지 약 5 년 또는 약 1 달 내지 약 3 년 동안 투여된다.
예의 방식으로, 본원에 기재된 DP2 길항제를 PGD2 합성 경로에서 동시에 또는 다른 시점에 작용하는 PGD2 합성 또는 PGD2 수용체 길항제의 억제제와 병용하는 요법은 PGD2 의존성 또는 PGD2 매개성 질환 또는 병증을 치료하기 위해 본원에 포함된다. 또한, 예의 방식으로, PGD2 의존성 또는 PGD2 매개성 질환 또는 병증을 치료하기 위해 본원에 기재된 DP2 길항제를 염증의 억제제와 병용하는 요법은 본원에 포함된다.
본원에 기재된 다른 실시양태에서, PGD2 의존성 또는 PGD2 매개성 병증 또는 질환의 치료 방법은 본원에 기재된 화합물, 약학 조성물 또는 약제를 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID) 및 코티코스테로이드(글루코코티코이드)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는 항염증 제제와 병용하여 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 항염증 제제는 아트로텍, 메살라민, 아오랄글란, 설파살라진, 데이프로, 에토돌락, 폰스탄 및 솔루메드롤; 비스테로이드성 항염증 제제; 코티코스테로이드; 및 류코트리엔 경로 조정제(예를 들면, 몬테루카스트, 질루에톤을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
오로지 예의 방식으로, 천식은 폐 호산구 증가증 및 기도 기도과민을 특징으로 하는 만성 염증성 질환이다. 천식을 앓는 환자에서, PGD2는 비만 세포, 호산구 및 호염기구로부터 방출된다. PGD2는 기도 평활근의 수축, 혈관 투과성의 증가 및 점액 분비에 관여하고, 천식 환자의 기도에서 염증 세포를 끌어당기고 활성화시키는 것으로 보고되었다. 따라서, 본원에 기재된 다른 실시양태에서, 호흡기 질환의 치료 방법은 본원에 기재된 화합물, 약학 조성물 또는 약제를 항염증 제제와 병용하여 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
NSAID는 아스피린, 살리실산, 겐티진산, 콜린 살리실산 마그네슘, 살리실산 콜린, 콜린 살리실산 마그네슘, 살리실산 콜린, 살리실산 마그네슘, 살리실산 나트륨, 디플루니살, 카르프로펜, 페노프로펜, 페노프로펜 칼슘, 플루로비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부톤, 케톨락, 케토롤락 트로메타민, 나프록센, 옥사프로진, 디클로페낙, 에토돌락, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 메클로페나메이트, 메클로페나메이트 나트륨, 메페남산, 피록시캄, 멜록시캄, COX-2 특이적 억제제(예컨대, 셀레콕십, 로페콕십, 발데콕십, 파레콕십, 에토리콕십, 루미라콕십, CS-502, JTE-522, L-745,337 및 NS398로 제한되지는 않음)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
코티코스테로이드는 베타메타손(Celestone), 프레드니손(Deltasone), 아클로메타손, 알도스테론, 암시노니드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소나이드, 시클레소니드, 클로베타솔, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코티손, 코르티바졸, 데플라자코트, 데옥시코티코스테론, 데소니드, 데속시메타손, 데속시코르톤, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 플루클로롤론, 플루드로코티손, 플루드록시코르티드, 플루메타손, 플루니솔라이드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오코르틴, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론, 플루프레드니덴, 플루티카손, 포르모코르탈, 할시노니드, 할로메타손, 히드로코티손/코티솔, 히드로코티손 아세포네이트, 히드로코티손 부테프레이트, 히드로코티손 부티레이트, 로테프레드놀, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니손/프레드니솔론, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론 및 울로베타솔을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 다른 실시양태에서, PGD2 의존성 또는 PGD2 매개성 병증 또는 질환의 치료 방법은 본원에 기재된 화합물, 약학 조성물 또는 약제를 NSAID 및 NO-공여체 또는 NSAID 및 양성자 펌프 억제제와 병용하여 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 기재된 다른 실시양태에서, PGD2 의존성 또는 PGD2 매개성 병증 또는 질환의 치료 방법은 본원에 기재된 화합물, 약학 조성물 또는 약제를 DP1 수용체 길항제 및 TP 수용체 길항제를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는 다른 PGD2 수용체 길항제와 병용하여 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원에 기재된 다른 실시양태에서, PGD2 의존성 또는 PGD2 매개성 병증 또는 질환의 치료 방법은 본원에 기재된 화합물, 약학 조성물 또는 약제를 DP1 수용체 길항제와 병용하여 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. DP1 수용체 길항제는 BWA868C(Sharif et al., Br. J. Pharmacol., 2000 Nov;131(6):1025-38), MK-0524(Sturino et al, J. Med. Chem., 2007, 50, 794-806; Cheng et al, PNAS, 2006 Apr 25;103(17):6682-7.) 및 S-5751(Arimura et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2001 Aug; 298(2):411-9)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 몇몇 환자의 경우, 이러한 병용 치료의 이용의 가장 적절한 제제 또는 방법은 PGD2 의존성 또는 PGD2 매개성 질환의 유형, DP2 길항제가 질환을 치료하는 데 작용하는 기간 및/또는 DP1 수용체 길항제가 DP1 수용체 활성을 예방하는 데 작용하는 기간에 따라 달라진다. 오로지 예의 방식으로, 본원에 기재된 몇몇 실시양태는 천식 및 비염과 같은 호흡기 질환을 앓는 환자를 치료하는 데 사용되는 이러한 병용 치료를 제공한다.
본원에 기재된 다른 실시양태에서, PGD2 의존성 또는 PGD2 매개성 병증 또는 질환의 치료 방법은 본원에 기재된 화합물, 약학 조성물 또는 약제를 TP 수용체 길항제와 병용하여 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. TP 수용체 길항제는 Ramatroban("Bayer™"), GR32191(Beasley et al., J. Appl. Physiol., 1989 Apr;66(4):1685-93), ICI192605(Boersma et al., Br. J. Pharmacol., 1999 Dec;128(7):1505-12) 및 이의 유도체 또는 동족체를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 이러한 복합제는 호흡기 질환을 비롯한 PGD2 의존성 또는 PGD2 매개성 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.
일 실시양태에서, DP2 수용체 길항제와 DP1 수용체 길항제 또는 TP 수용체 길항제의 동시 투여는 DP2 길항제, DP1 길항제 또는 TP 길항제 단독의 투여로부터 얻은 이익을 초과하는 치료 이익을 갖는다. PGD2 활성의 실질적인 억제가 바람직하지 않은 효과를 갖는 경우에, DP1 수용체, TP 수용체 및/또는 DP2 수용체의 억제와 조합된 전염증 효능제의 효과의 완화를 통한 이 경로의 부분 억제는 특히 호흡기 질환에 대해 실질적인 치료 이익을 제공할 수 있다.
본원에 기재된 다른 실시양태에서, PGD2 의존성 또는 PGD2 매개성 병증 또는 질환, 예컨대 암을 비롯한 증식 질환의 치료 방법은 본원에 기재된 화합물, 약학 조성물 또는 약제를 오로지 예의 방식으로 알렘투주맙, 삼산화비소, (페길화 또는 비페길화) 아스파라기나아제, 베바시주맙, 세툭시맙, 백금계 화합물, 예컨대 시스플라틴, 클라드리빈, 다우노루비신/독소루비신/이다루비신, 이리노테칸, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 겜투주맙, 메토트렉사트, 파클리탁셀TM, 탁솔, 테모졸로미드, 티오구아닌 또는 호르몬 함유 약물 종류(항에스트로겐, 항안드로겐 또는 고나도트로핀 방출 호르몬 동족체, 인터페론, 예컨대 알파 인터페론), 질소 머스타드, 예컨대 부술판 또는 멜팔란 또는 메클로레타민, 레티노이드, 예컨대 트레티노인, 토포아이소머라제 억제제, 예컨대 이리노테칸 또는 토포테칸, 티로신 키나제 억제제, 예컨대 제피니티닙 또는 이마티닙, 또는 알로푸리놀, 필그라스팀, 그란니세트론/온단세트론/팔로노세트론, 드로나비올을 포함하는 이 요법에 의해 유도된 징후 또는 증상을 치료하기 위한 제제로부터 선택되는 하나 이상의 추가 제제와 병용하여 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 기재된 다른 실시양태에서, 이식된 장기 또는 조직 또는 세포의 치료와 같은 PGD2 의존성 또는 PGD2 매개성 병증 또는 질환의 치료 방법은 본원에 기재된 화합물, 약학 조성물 또는 약제를 오로지 예의 방식으로 아자티오프린, 코티코스테로이드, 시클로포스파미드, 시클로스포린, 다클루지맙, 미코페놀레이트 모페틸, OKT3, 라파마이신, 타크롤리무스, 티모글로불린으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 제제와 병용하여 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 기재된 다른 실시양태에서, 죽상동맥경화증와 같은 PGD2 의존성 또는 PGD2 매개성 병증 또는 질환의 치료 방법은 본원에 기재된 화합물, 약학 조성물 또는 약제를 오로지 예의 방식으로 HMG-CoA 리덕타제 억제제(예를 들면, 로바스타틴; 심바스타틴; 디히드록시 개방 산 심바스타틴, 특히 이의 암모늄염 또는 칼슘염; 프라바스타틴, 특히 이의 나트륨염; 플루바스타틴, 특히 이의 나트륨염; 아토르바스타틴, 특히 이의 칼슘염; 니스바스타틴(NK-104로도 칭함); 로수바스타틴을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는 이의 락톤화 또는 디히드록시 개방 산 형태의 스타틴류 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르); 지질 변경 효과 및 다른 약학 활성 둘 다를 갖는 제제; HMG-CoA 신타아제 억제제; 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대 에제티미베; 콜레스테롤 에스테르 운반 단백질(CETP) 억제제, 예를 들면 JTT-705 및 CP529, 414; 스쿠알렌 에폭시다제 억제제; 스쿠알렌 씬터타제 억제제(스쿠알렌 신타아제 억제제로도 공지됨); 아실-조효소 A: 콜레스테롤 아실트랜스퍼라제(ACAT) 억제제, 예를 들면 ACAT-1 또는 ACAT-2의 선택적 억제제 및 ACAT-1 및 ACAT-2의 2중 억제제; 마이크로솜 트리글리세라이드 운반 단백질(MTP) 억제제; 프로부콜; 니아신; 답즙산 봉쇄제(sequestrant); LDL(저밀도 지단백질) 수용체 유도제; 혈소판 응집 억제제, 예를 들면 당단백질 IIb/IIIa 피브리노겐 수용체 길항제 및 아스피린; 인간 페록시솜 증식자 활성화 수용체 감마(PPARγ) 효능제, 예를 들면 트로글리타존, 피오글리타존 및 로지글리타존과 같은 글리타존으로 통상 칭하는 화합물 및 티아졸리딘디온으로 알려진 구조 종류 내에 포함되는 화합물 및 티아졸리딘디온 구조 종류가 아닌 PPARγ 효능제; PPARγ 효능제, 예컨대 클로피브레이트, 페노피브레이트(미세화 페노피브레이트 포함) 및 겜피브로질; PPAR 2중 α/γ 효능제, 예컨대 5-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]-2-메톡시-N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-벤즈아미드(KRP-297로 공지됨); 비타민 B6(피리독신으로 공지됨) 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 예컨대 HCI 염; 비타민 B12(시아노코발라민으로도 공지됨); 엽산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 예컨대 나트륨염 및 메틸글루카민염; 항산화제 비타민, 예컨대 비타민 C 및 E 및 베타 카로텐; 베타-차단제; 안지오텐신 II 길항제, 예컨대 로사탄; 안지오텐신 전환 효소 억제제, 예컨대 에날라프릴 및 캅토프릴; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 니페디핀 및 딜티아잠; 엔도텔린 길항제; ABC1 유전자 발현을 증대시키는 제제; FXR 및 LXR 리간드(억제제 및 효능제 둘 다 포함); 비스포스포네이트 화합물, 예컨대 알렌드로네이트 나트륨; 및 시클로옥시게나제-2 억제제, 예컨대 로페콕십 및 셀레콕십으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 제제와 병용하여 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 기재된 다른 실시양태에서, 뇌졸중의 치료와 같은 PGD2 의존성 또는 PGD2 매개성 병증 또는 질환의 치료 방법은 본원에 기재된 화합물, 약학 조성물 또는 약제를 오로지 예의 방식으로 COX-2 억제제; 산화 질소 신타아제 억제제, 예컨대 N-(3-(아미노메틸)벤질) 아세타미딘; Rho 키나제 억제제, 예컨대 패수딜; 안지오텐신 II 1형 수용체 길항제, 예를 들면 칸데사탄, 로사탄, 이베사탄, 에프로사탄, 텔미사탄 및 발사탄; 글리코겐 신타아제 키나제 3 억제제; 나트륨 또는 칼슘 채널 차단제, 예를 들면 크로베네틴; p38 MAP 키나제 억제제, 예를 들면 SKB 239063; 트롬복산 AX-씬터타제 억제제, 예를 들면 이스보그렐, 오자그렐, 리도그렐 및 다족시벤; 스타틴류(HMG CoA 리덕타제 억제제), 예를 들면 로바스타틴, 심바스타틴, 디히드록시 개방 산 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 니스바스타틴 및 로수바스타틴; 신경보호제, 예를 들면 자유 라디칼 소거제, 칼슘 채널 차단제, 흥분성 아미노산 길항제, 성장 인자, 항산화제, 예컨대 에타라본, 비타민 C, TROLOX™, 시티콜린 및 미니사이클린 및 반응성 성상세포 억제제, 예컨대 (2R)-2-프로필옥탄산; 베타 아드레날린 차단제, 예컨대 프로프라놀롤, 나돌롤, 티몰롤, 핀돌롤, 라베탈롤, 메토프롤롤, 아테놀롤, 에스몰롤 및 아세부톨롤; NMDA 수용체 길항제, 예를 들면 메만틴; NR2B 길항제, 예컨대 트락소프로딜; 5-HTlA 효능제; 수용체 혈소판 피브리노겐 수용체 길항제, 예를 들면 티로피반 및 라미피반; 트롬빈 억제제; 항혈소판제, 예컨대 아르가트로반; 항고혈압제, 예컨대 에날라프릴; 혈관 확장제, 예컨대 시클란델레이트; 노시셉틴 길항제; DPIV 길항제; CETP 억제제; GABA 5 역효능제; 및 선택적 안드로겐 수용체 조정제로부터 선택되는 하나 이상의 추가 제제와 병용하여 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 기재된 다른 실시양태에서, 폐 섬유증의 치료를 포함하는 PGD2 의존성 또는 PGD2 매개성 병증 또는 질환의 치료 방법은 본원에 기재된 화합물, 약학 조성물 또는 약제를 오로지 예의 방식으로 항 염증 제제, 예컨대 코티코스테로이드, 아자티오프린 또는 시클로포스파미드로부터 선택되는 하나 이상의 추가 제제와 병용하여 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 기재된 다른 실시양태에서, 간질성 방광염의 치료와 같은 PGD2 의존성 또는 PGD2 매개성 병증 또는 질환의 치료 방법은 본원에 기재된 화합물, 약학 조성물 또는 약제를 오로지 예의 방식으로 디메틸설폭사이드, 오말리주맙 및 펜토산 폴리설페이트로부터 선택되는 하나 이상의 추가 제제와 병용하여 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 기재된 다른 실시양태에서, 골 질환의 치료와 같은 PGD2 의존성 또는 PGD2 매개성 병증 또는 질환의 치료 방법은 본원에 기재된 화합물, 약학 조성물 또는 약제를 오로지 예의 방식으로 미네랄, 비타민, 비스포스포네이트, 단백동화 스테로이드, 부갑상선 호르몬 또는 동족체 및 카텝신 K 억제제로부터 선택되는 하나 이상의 추가 제제와 병용하여 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 기재된 또 다른 실시양태에서, 호흡기 질환(예를 들면, 천식, COPD 및 비염)의 치료와 같은 PGD2 의존성 또는 PGD2 매개성 병증 또는 질환의 치료 방법은 본원에 기재된 화합물, 약학 조성물 또는 약제를 하나 이상의 호흡기 제제와 병용하여 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 호흡기 제제는 기관지 확장제(예를 들면, 교감신경흥분작용제 및 크산틴 유도체), 류코트리엔 수용체 길항제, 류코트리엔 형성 억제제, 류코트리엔 조정제, 비강 충혈완화제, 호흡기 효소, 폐 계면활성제, 항히스타민제(예를 들면, 메피라민(피릴라민), 안타졸린, 디펜히드라민, 카르비녹사민, 독실아민, 클레마스틴, 디멘하이드리네이트, 페니라민, 클로르페나민(클로르페니라민), 덱스클로르페니라민, 브롬페니라민, 트리프롤리딘, 세티리진, 시클리진, 클로르시클리진, 히드록시진, 메클리진, 로라타딘, 데슬로라티딘, 프로메타진, 알리메마진(트리메프라진), 시프로헵타딘, 아자타딘, 케토티펜, 아크리바스틴, 아스테미졸, 세티리진, 미졸라스틴, 테르페나딘, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 올로파타딘, 레보세티리진, 펙소페나딘), 점액용해제, 코티코스테로이드, 글루코코티코이드, 항콜린제, 진해제, 진통제, 거담제, 알부테롤, 에페드린, 에피네프린, 포모테롤, 메타프로테레놀, 테르부탈린, 부데소나이드, 시클레소니드, 덱사메타손, 플루니솔라이드, 플루티카손 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토니드, 이파트로피움 브로마이드, 슈도에페드린, 테오필린, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트, 토멜루카스트, 암브리센탄, 보센탄, 엔라센탄, 시탁센탄, 테조센탄, 일로프로스트, 트레프로스티닐, 피르페니돈, FLAP 억제제, FLAP 조정제, 5-LO 억제제, BLT1 수용체 길항제 및 BLT2 수용체 길항제를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 특정 실시양태에서, 천식 및/또는 COPD의 치료를 포함하는 PGD2 의존성 또는 PGD2 매개성 병증 또는 질환의 치료 방법은 본원에 기재된 화합물, 약학 조성물 또는 약제를 항염증 제제와 병용하여 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 천식 및/또는 COPD의 치료를 포함하는 PGD2 의존성 또는 PGD2 매개성 병증 또는 질환의 치료 방법은 본원에 기재된 화합물, 약학 조성물 또는 약제를 에피네프린, 이소프로테레놀, 오르시프레날린, 기관지 확장제, 글루코코티코이드, 류코트리엔 개질제, 비만 세포 안정화제, 크산틴, 항콜린제, β-2 효능제, FLAP 억제제, FLAP 조정제 또는 5-LO 억제제로부터 선택되지만, 이들로 제한되지는 않는 하나 이상의 추가 제제와 병용하여 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. β-2 효능제는 단기 작용성 β-2 효능제(예를 들면, 살부타몰(알부테롤), 레발부테롤, 테르부탈린, 피르부테롤, 프로카테롤, 메타프로테레놀, 페노테롤 및 비톨테롤 메실레이트) 및 장기 작용성 β-2 효능제(예를 들면, 살미테롤, 포르모테롤, 밤부테롤 및 클렌부테롤)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. FLAP 억제제 및/또는 FLAP 조정제는 3-[3-tert-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산, 3-[3-tert-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산, MK-886, MK-0591, DG-031(BAY-x1005) 및 US 2007/0225285, US 2007/0219206, US 2007/0173508, US 2007/0123522 및 US 2007/0105866(이들 각각은 본원에 참조문헌으로 포함됨)에 기재된 화합물을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 글루코코티코이드는 베클로메타손, 부데소나이드, 시클레소니드, 플루티카손 및 모메타손을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 항콜린제는 이파트로피움 및 티오트로피움을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 비만 세포 안정화제는 크로모글리케이트 및 네도크로밀을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 크산틴은 아미노필린, 테오브로민 및 테오필린을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 류코트리엔 길항제는 몬테루카스트, 토멜루카스트, 프란루카스트 및 자피르루카스트를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 5-LO 억제제는 질루톤, VIA-2291(ABT761), MK-0633, CJ-13,610(PF-4191834), AZ-4407 및 ZD-2138, 및 2007/0149579, WO 2007/016784에 기재된 화합물을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 다른 특정 실시양태에서, 비염의 치료를 포함하는 PGD2 의존성 또는 PGD2 매개성 병증 또는 질환의 치료 방법은 본원에 기재된 화합물, 약학 조성물 또는 약제를 오로지 예의 방식으로 항히스타민제, 류코트리엔 길항제, 코티코스테로이드 및 충혈완화제로부터 선택되는 하나 이상의 추가 제제와 병용하여 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 류코트리엔 길항제는 몬테루카스트, 토멜루카스트, 프란루카스트 및 자피르루카스트를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
다른 양태에서, PGD2 의존성 또는 PGD2 매개성 병증 또는 질환의 치료 방법은 본원에 기재된 DP2 길항제를 호흡기 질환 또는 병증을 치료하기 위한 다른 제제와 병용하여 투여하는 단계를 포함한다. 예컨대, 천식(이들로 제한되지는 않음)과 같은 호흡기 병증 및 질환의 치료에 사용되는 치료제는 글루코코티코이드, 예컨대, 시클레소니드, 베클로메타손, 부데소나이드, 플루니솔라이드, 플루티카손, 모메타손 및 트리암시놀론; 류코트리엔 개질제, 예컨대, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트 및 질루톤; 비만 세포 안정화제, 예컨대, 크로모글리케이트(크로몰린) 및 네도크로밀; 항무스카린제/항콜린제, 예컨대, 이파트로피움, 옥시트로피움 및 티오트로피움; 메틸크산틴, 예컨대, 테오필린 및 아미노필린; 항히스타민제, 예컨대, 메피라민(피릴라민), 안타졸린, 디펜히드라민, 카르비녹사민, 독실아민, 클레마스틴, 디멘하이드리네이트, 페니라민, 클로르페나민(클로르페니라민), 덱스클로르페나민, 브롬페니라민, 트리프롤리딘, 시클리진, 클로르시클리진, 히드록시진, 메클리진, 프로메타진, 알리메마진(트리메프라진), 시프로헵타딘, 아자타딘, 케토티펜, 아크리바스틴, 아스테미졸, 세티리진, 로라타딘, 미졸라스틴, 테르페나딘, 펙소페나딘, 레보세티리진, 데스로라타딘, 펙소페나딘; 오말리주맙, IgE 차단제; 베타2-아드레날린성 수용체 효능제, 예컨대 단기 작용성 베타2-아드레날린성 수용체 효능제, 예컨대, 살부타몰(알부테롤), 레발부테롤, 테르부탈린, 피르부테롤, 프로카테롤, 메타프로테레놀, 페노테롤, 비톨테롤 메실레이트; 및 장기 작용성 베타2-아드레날린성 수용체 효능제, 예컨대, 살미테롤, 포르모테롤, 밤부테롤을 포함한다.
일 양태에서, 본원에 기재된 DP2 길항제는 복합제 흡입제(플루티카손 및 살미테롤 경구 흡입용(예를 들면, 애드바이어(Advair))); 흡입된 베타-2 효능제(알부테롤 흡입제; 알부테롤 분무액; 포르모테롤; 이소프로테레놀 경구 흡입용; 레발부테롤; 메타프로테레놀 흡입용; 피르부테롤 아세테이트 경구 흡입용; 살미테롤 에어로졸 흡입용; 살미테롤 분말 흡입용; 테르부탈린 흡입제); 흡입된 코티코스테로이드(베클로메타손 경구 흡입용; 부데소나이드 흡입액; 부데소나이드 흡입제; 플루니솔라이드 경구 흡입용; 플루티카손 흡입 에어로졸; 경구 흡입용 플루티카손 분말; 모메타손 흡입 분말; 트리암시놀론 경구 흡입용); 류코트리엔 개질제(몬테루카스트; 자피르루카스트; 프란루카스트; 토멜루카스트; 질루톤); 비만 세포 안정화제(크로몰린 흡입제; 네도크로밀 경구 흡입용); 단일클론 항체(오말리주맙); 경구 베타-2 효능제(알부테롤 경구 시럽; 알부테롤 경구 정제; 메타프로테레놀; 테르부탈린); 기관지 확장제(아미노필린; 옥스트리필린; 테오필린)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는 천식을 치료하는 데 사용되는 하나 이상의 제제와 병용되어 투여된다.
일 양태에서, 본원에 기재된 DP2 길항제는 항히스타민제 및 충혈완화제 복합제(세티리진 및 슈도에페드린; 데스로라타딘 및 슈도에페드린 ER; 펙소페나딘 및 슈도에페드린; 로라타딘 및 슈도에페드린); 항히스타민제(아젤라스틴 비강 분무액; 브롬페니라민; 브롬페니라민 경구 현탁액; 카르비녹사민; 세티리진; 클로르페니라민; 클레마스틴; 데스로라타딘; 덱스클로르페니라민 ER; 덱스클로르페니라민 경구 시럽; 디펜히드라민 경구용; 펙소페나딘; 로라타딘; 프로메타진); 충혈완화제(슈도에페드린); 류코트리엔 개질제(몬테루카스트; 몬테루카스트 과립); 비강 항콜린제(이파트로피움); 비강 코티코스테로이드(베클로메타손 비강 흡입용; 부데소나이드 비강 흡입제; 플루니솔라이드 비강 흡입용; 플루티카손 비강 흡입용; 모메타손 비강 분무액; 트리암시놀론 비강 흡입용; 트리암시놀론 비강 분무액); 비강 충혈완화제(페닐에프린); 비강 비만 세포 안정화제(크로몰린 비강 분무액)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는 알레르기를 치료하는 데 사용되는 하나 이상의 제제와 병용되어 투여된다.
일 양태에서, 본원에 기재된 DP2 길항제는 항콜린제(이파트로피움 브로마이드 경구 흡입용); 복합제 흡입제(알부테롤 및 이파트로피움(예를 들면, 코비벤트(Combivent), 듀오넵(DuoNeb)); 플루티카손 및 살미테롤 경구 흡입용(예를 들면, 애드바이어)); 코티코스테로이드(덱사메타손 정제; 플루드로코티손 아세테이트; 히드로코티손 정제; 메틸프레드니솔론; 프레드니솔론 액제; 프레드니손 경구용; 트리암시놀론 경구용); 흡입된 베타-2 효능제(알부테롤 흡입제; 알부테롤 분무액; 포르모테롤; 이소프로테레놀 경구 흡입용; 레발부테롤; 메타프로테레놀 흡입용; 피르부테롤 아세테이트 경구 흡입용; 살미테롤 에어로졸 흡입용; 살미테롤 분말 흡입용; 테르부탈린 흡입제); 흡입된 코티코스테로이드(베클로메타손 경구 흡입용; 부데소나이드 흡입액; 부데소나이드 흡입제; 플루니솔라이드 경구 흡입용; 플루티카손 흡입 에어로졸; 경구 흡입용 플루티카손 분말; 트리암시놀론 경구 흡입용); 점액용해제(구아이페네신); 경구 베타-2 효능제(알부테롤 경구 시럽; 알부테롤 경구 정제; 메타프로테레놀; 테르부탈린); 기관지 확장제(아미노필린; 옥스트리필린; 테오필린)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하는 데 사용되는 하나 이상의 제제와 병용되어 투여된다.
일 실시양태에서, 본원에 기재된 DP2 길항제는 흡입된 코티코스테로이드와 병용되어 환자에게 투여한다.
일 실시양태에서, 본원에 기재된 DP2 길항제는 베타2-아드레날린성 수용체 효능제와 병용되어 환자에게 투여된다. 일 실시양태에서, 본원에 기재된 DP2 길항제는 단기 작용성 베타2-아드레날린성 수용체 효능제와 병용되어 환자에게 투여된다. 일 실시양태에서, 본원에 기재된 DP2 길항제는 장기 작용성 베타2-아드레날린성 수용체 효능제와 병용되어 환자에게 투여된다.
본원에 기재된 바대로, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물의 투여는 DP2의 활성을 길항하도록 설계된다. 예를 들면, 특정 실시양태에서, DP2 억제제의 투여는 개인 내에 PGD2에 의해 개시된 신호 유도를 감소시킨다.
따라서, 일 양태에 따르면, 본원에 기재된 방법은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물 또는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 중 임의의 화학식의 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 약제를 개체에게 투여함으로써 환자가 PGD2 의존성 또는 PGD2 매개성 질환 또는 병증을 앓는지를 진단 또는 결정하는 단계 및 환자가 치료에 반응하는지를 결정하는 단계를 포함한다.
키트 /제조 물품
본원에 기재된 치료 용도에서 사용하기 위해, 또한 본원에 키트 및 제조 물품이 기재되어 있다. 이 키트는 바이알, 튜브 등과 같은 하나 이상의 용기를 투여받도록 구분된 캐리어, 패키지 또는 용기를 포함하고, 각 용기(들)는 본원에 기재된 방법에서 사용하고자 하는 분리 부품 중 하나를 포함한다. 적합한 용기로는 예를 들면 병, 바이알, 주사기 및 시험관을 들 수 있다. 용기는 예를 들면 유리 또는 플라스틱을 비롯한 임의의 허용되는 물질로부터 형성된다.
예를 들면, 용기(들)는 임의로 조성물 중에 또는 본원에 개시된 바대로 다른 제제와 병용되어 하나 이상의 본원에 기재된 화합물을 포함할 수 있다. 용기(들)는 임의로 무균 접근 포트(예를 들면, 용기는 피하 주사 바늘로 관통될 수 있는 스톱퍼를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있음)를 갖는다. 이 키트는 임의로 본원에 기재된 방법에서의 사용과 관련한 확인 설명서 또는 라벨 또는 지침과 함께 화합물을 포함한다.
키트는 통상적으로 하나 이상의 추가의 용기를 포함할 수 있고, 각각은 본원에 기재된 화합물의 상업용 및 사용자 관점으로부터 바람직한 다양한 물질(예컨대, 임의로 농축 형태의 시약 및/또는 장치) 중 하나 이상을 갖는다. 이러한 물질의 비제한적인 예로는 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 주사기; 사용에 대한 내용 및/또는 지시가 기재된 캐리어, 패키지, 용기, 바이알 및/또는 튜브 라벨, 및 사용설명서와 함께 패키지 인서트를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 또한, 일련의 지침이 통상적으로 포함된다.
라벨은 용기 위에 있거나 또는 용기와 관련될 수 있다. 라벨을 형성하는 철자, 수 또는 다른 글자가 용기 그 자체에 부착, 성형 또는 식각될 때 라벨은 용기 위에 있을 수 있고, 라벨이 예를 들면 패키지 인서트로서 용기를 또한 고정시키는 콘센트 또는 캐리어 내에 존재할 때, 라벨은 용기와 관련될 수 있다. 라벨은 내용물이 특정 치료 용도에 사용된다는 것을 나타내기 위해 사용될 수 있다. 또한, 라벨은, 예컨대 본원에 기재된 방법에서 내용물의 사용에 대한 지시를 나타낼 수 있다.
[실시예]
이 실시예는 예시만으로 제공되고, 본원에 제공된 특허청구범위의 범위를 제한하지 않는다. 하기의 실시예에서, M+H(또는 M+23)는 얻어진 질량 분광 데이터를 의미하고, 여기서 M은 분자 이온 피크를 나타낸다.
실시예 1: {2'-[(아세틸-메틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-1)의 합성
Figure 112010055468193-pct00046
단계 1: (3-브로모-4-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
MeOH(52 mL) 중의 (3-브로모-4-메톡시-페닐)-아세트산(5.226 g, 21.32 mmol)에 염화티오닐(3.1 mL, 42.65 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 분석용 LCMS로 출발 물질이 보이지 않으면, 이 혼합물을 농축시키고, 이후 CH2Cl2 및 수성 1N NaOH로 희석하였다. 이 수성 층을 분리시키고 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 층을 H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00047
단계 2: [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르
(3-브로모-4-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(5.1 g, 19.68 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(6.54 g, 25.59 mmol) 및 아세트산 칼륨(5.80 g, 59.05 mmol)을 N2하에 DMF(100 mL) 중에 합하였다. 이 용액을 N2로 퍼징하고, 이후 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)(0.805 g, 0.98 mmol)을 첨가하고 이 반응물을 밤새 85℃로 가열하였다. 16 시간 후 출발 물질이 여전히 관찰되었고, 따라서 추가의 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)(0.808 g, 0.98 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 분석용 LCMS로 출발 물질이 보이지 않으면, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 이 잔류물을 EtOAc와 H2O에 분배하고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 이 수성 층을 분리시키고 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0~100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00048
단계 3: 2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤즈알데하이드
CH2Cl2(44 mL) 및 MeCN(2.2 mL) 중의 (2-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올(2.216 g, 8.69 mmol) 및 N-메틸모르폴린 N-옥사이드(2.051 g, 17.38 mmol)에 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(0.311 g, 0.87 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 분석용 TLC로 출발 물질이 보이지 않으면, 이 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00049
단계 4: (2'-포밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤즈알데하이드(4.152 g, 16.41 mmol), [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(4.988 g, 16.41 mmol) 및 탄산칼륨(5.67 g, 41.03 mmol)을 N2하에 DME(40 mL) 및 H2O(20 mL) 중에 합하였다. 이 혼합물을 N2로 퍼징하고, 이후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.9 g, 1.64 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 90℃로 10 시간 동안 가열하였다. 분석용 LCMS로 출발 물질이 보이지 않으면, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 CH2Cl2 및 H2O로 희석하였다. 이 수성 층을 분리시키고 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0~100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00050
단계 5: (6-메톡시-2'-메틸아미노메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
CH2Cl2(3.4 mL) 중의 (2'-포밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르(0.228 g, 0.65 mmol) 및 메틸아민(THF 중의 2M; 0.5 mL, 0.84 mmol)에 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.061 g, 0.97 mmol), 이어서 아세트산(1 방울)을 첨가하였다. 분석용 LCMS로 출발 물질이 보이지 않을 때까지, 이 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 용액을 포화 수성 NaHCO3로 중화시키고 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00051
단계 6: {2'-[(아세틸-메틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
CH2Cl2(1.2 mL) 중의 (6-메톡시-2'-메틸아미노메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르(0.114 g, 0.31 mmol) 및 트리에틸아민(0.05 mL, 0.34 mmol)에 염화아세틸(0.02 mL, 0.34 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 분석용 LCMS로 출발 물질이 보이지 않으면, 이 혼합물을 CH2Cl2 및 H2O로 희석하고, 이 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0~100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00052
단계 7: {2'-[(아세틸-메틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
{2'-[(아세틸-메틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르(0.038 g, 0.09 mmol)를 THF(0.38 mL), MeOH(0.3 mL) 및 수성 1N NaOH(0.2 mL) 중에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 분석용 LCMS로 출발 물질이 보이지 않으면, 이 혼합물을 CH2Cl2 및 H2O로 희석하고, 이 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 이 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 바람직한 분획을 합하고, 농축시키고, 단리된 물질을 CH2Cl2로 희석하고 포화 수성 NaHCO3으로 중화시켰다. 이 유기 층을 분리시키고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다. 이 수성 층을 산성화시키고 EtOAc로 추출하고, 이 유기 층을 농축시켜 추가의 생성물을 얻었다. M+H = 396.
실시예 2: {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-2)의 합성
Figure 112010055468193-pct00053
단계 1: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-포밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 에틸아민(THF 중의 2M)을 사용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00054
단계 2: {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 염화아세틸을 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00055
단계 3: {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 7에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 410.
실시예 3: (2'-{[아세틸-(2,2-디메틸-프로필)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-3)의 합성
Figure 112010055468193-pct00056
단계 1: {2'-[(2,2-디메틸-프로필아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-포밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 네오펜틸아민을 사용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00057
단계 2: (2'-{[아세틸-(2,2-디메틸-프로필)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: {2'-[(2,2-디메틸-프로필아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 염화아세틸을 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00058
단계 3: (2'-{[아세틸-(2,2-디메틸-프로필)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
(2'-{[아세틸-(2,2-디메틸-프로필)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르(0.152 g, 0.33 mmol)를 THF(1.5 mL), MeOH(1.2 mL) 및 수성 1N NaOH(0.72 mL) 중에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 분석용 LCMS로 출발 물질이 보이지 않으면, 이 혼합물을 CH2Cl2 및 수성 1N HCl로 희석하고, 이 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다. M+H = 452.
실시예 4: (2'-{[아세틸-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-4)의 합성
Figure 112010055468193-pct00059
단계 1: {6-메톡시-2'-[(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
2,2,2-트리플루오로에틸아민 염산염(0.101 g, 0.71 mmol)을 가열 및 초음파 처리하면서 MeOH(1 mL) 중의 아세트산 나트륨(0.061 g, 0.71 mmol)으로 처리하였다. MeOH(2 mL) 중의 (2'-포밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르(0.207 g, 0.59 mmol), 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.069 g, 1.06 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 분석용 LCMS로 출발 물질이 보이지 않으면, 이 혼합물을 H2O로 켄칭하고 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00060
단계 2: (2'-{[아세틸-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: {6-메톡시-2'-[(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 염화아세틸을 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00061
단계 3: (2'-{[아세틸-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-{[아세틸-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 7에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 464.
실시예 5: (2'-{[아세틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-5)의 합성
Figure 112010055468193-pct00062
단계 1: {2'-[(2-히드록시-에틸아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-포밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 에탄올아민을 사용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00063
단계 2: (2'-{[(2-아세톡시-에틸)-아세틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: {2'-[(2-히드록시-에틸아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 염화아세틸을 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00064
단계 3: (2'-{[아세틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-{[(2-아세톡시-에틸)-아세틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 3, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 426.
실시예 6: (2'-{[아세틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-6)의 합성
Figure 112010055468193-pct00065
단계 1: {6-메톡시-2'-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-포밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 2-메톡시에틸아민을 사용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00066
단계 2: (2'-{[아세틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: {6-메톡시-2'-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 염화아세틸을 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00067
단계 3: (2'-{[아세틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-{[아세틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 3, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 440.
실시예 7: (2'-{[아세틸-(2-디메틸아미노-에틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-7)의 합성
Figure 112010055468193-pct00068
단계 1: {2'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-포밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 N,N-디메틸에틸렌디아민을 사용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00069
단계 2: (2'-{[아세틸-(2-디메틸아미노-에틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: {2'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 염화아세틸을 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00070
단계 3: (2'-{[아세틸-(2-디메틸아미노-에틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-(2'-{[아세틸-(2-디메틸아미노-에틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 3, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 453.
실시예 8: {2'-[(아세틸-카르복시메틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-8)의 합성
Figure 112010055468193-pct00071
단계 1: (2'-포밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
MeOH(2.4 mL) 및 THF(3 mL) 중의 (2'-포밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르(0.301 g, 0.85 mmol)에 수성 1N NaOH(1.9 mL)를 첨가하고, 이 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 분석용 LCMS로 출발 물질이 보이지 않으면, 이 반응물을 수성 1N HCl로 중화시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 50~100% EtOAcs, 이어서 CH2Cl2 중의 5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00072
단계 2: {6-메톡시-2'-[(메톡시카르보닐메틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
글리신 메틸 에스테르 염산염(0.057 g, 0.44 mmol) 및 아세트산 나트륨(0.038 g, 0.44 mmol)을 플라스크 내에서 합하였다. MeOH(3 mL) 중의 (2'-포밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(0.099 g, 0.29 mmol), 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.029 g, 0.44 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 분석용 LCMS로 출발 물질이 보이지 않으면, 이 혼합물을 CH2Cl2 및 H2O로 희석하였다. 이 유기 층을 분리시키고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00073
단계 3: {2'-[(아세틸-카르복시메틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
{6-메톡시-2'-[(메톡시카르보닐메틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(0.094 g, 0.23 mmol), 염화아세틸(0.03 mL, 0.46 mmol) 및 트리에틸아민(0.08 mL, 0.57 mmol)을 CH2Cl2(1 mL) 중에 합하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 분석용 LCMS로 출발 물질이 보이지 않으면, 수성 1N NaOH를 첨가하였다. 실온에서 45 분 동안 교반한 후, 분석용 LCMS는 산이 둘 다 유리 산으로 가수분해된다는 것을 나타내고, 따라서 이 혼합물을 수성 1N HCl로 중화시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다. M+H = 440.
실시예 9: {2'-[(아세틸-카르바모일메틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-9)의 합성
Figure 112010055468193-pct00074
단계 1: {2'-[(카르바모일메틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-포밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 글리신아미드 염산염을 사용하여 실시예 4, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00075
단계 2: {2'-[(아세틸-카르바모일메틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: {2'-[(카르바모일메틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 염화아세틸을 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00076
단계 3: {2'-[(아세틸-카르바모일메틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(아세틸-카르바모일메틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 3, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 439.
실시예 10: {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-10)의 합성
Figure 112010055468193-pct00077
단계 1: (3-브로모-4-플루오로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (3-브로모-4-플루오로-페닐)-아세트산을 사용하여 실시예 1, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00078
단계 2: [4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (3-브로모-4-플루오로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 및 비스(피나콜레이토)디보론을 사용하여 실시예 1, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00079
단계 3: (6-플루오로-2'-포밀-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: 2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤즈알데하이드 및 [4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조한다; the 단리된 생성물을 추가로 분취용 HPLC로 정제하였다.
Figure 112010055468193-pct00080
단계 4: (2'-에틸아미노메틸-6-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (6-플루오로-2'-포밀-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 에틸아민(THF 중의 2M)을 사용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00081
단계 5: {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 염화아세틸을 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00082
단계 6: {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 3, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 398.
실시예 11: (2'-{[아세틸-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노]-메틸}-6-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-11)의 합성
Figure 112010055468193-pct00083
단계 1: {6-플루오로-2'-[(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (6-플루오로-2'-포밀-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 2,2,2-트리플루오로에틸아민 염산염을 사용하여 실시예 4, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00084
단계 2: (2'-{[아세틸-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노]-메틸}-6-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: {6-플루오로-2'-[(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 염화아세틸을 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00085
단계 3: (2'-{[아세틸-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노]-메틸}-6-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-{[아세틸-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노]-메틸}-6-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 7에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 452.
실시예 12: {2'-[(아세틸-시클로프로필-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-12)의 합성
Figure 112010055468193-pct00086
단계 1: (2'-시클로프로필아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-포밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 시클로프로필아민을 사용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00087
단계 2: {2'-[(아세틸-시클로프로필-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-시클로프로필아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 염화아세틸을 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00088
단계 3: {2'-[(아세틸-시클로프로필-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(아세틸-시클로프로필-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 3, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 422.
실시예 13: {2'-[((R)-아세틸-인단-1-일-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-13)의 합성
Figure 112010055468193-pct00089
단계 1: [2'-((R)-인단-1-일아미노메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-포밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 (R)-(-)-1-아미노인단을 사용하여 실시예 4, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00090
단계 2: {2'-[((R)-아세틸-인단-1-일-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: [2'-((R)-인단-1-일아미노메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르 및 염화아세틸을 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00091
단계 3: {2'-[((R)-아세틸-인단-1-일-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[((R)-아세틸-인단-1-일-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 3, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 498.
실시예 14: {2'-[((S)-아세틸-인단-1-일-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-14)의 합성
Figure 112010055468193-pct00092
단계 1: [2'-((S)-인단-1-일아미노메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-포밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 (S)-(+)-1-아미노인단을 사용하여 실시예 4, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00093
단계 2: {2'-[((S)-아세틸-인단-1-일-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: [2'-((S)-인단-1-일아미노메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르 및 염화아세틸을 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00094
단계 3: {2'-[((S)-아세틸-인단-1-일-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[((S)-아세틸-인단-1-일-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 3, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 498.
실시예 15: (2'-{[아세틸-((1R,2S)-2-히드록시-인단-1-일)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-15)의 합성
Figure 112010055468193-pct00095
단계 1: {2'-[((1R,2S)-2-히드록시-인단-1-일아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-포밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 (1S,2R)-(-)-시스-1-아미노-2-인다놀을 사용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00096
단계 2: (2'-{[아세틸-((1R,2S)-2-히드록시-인단-1-일)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: {2'-[((1R,2S)-2-히드록시-인단-1-일아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 염화아세틸을 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00097
단계 3: (2'-{[아세틸-((1R,2S)-2-히드록시-인단-1-일)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-{[아세틸-((1R,2S)-2-히드록시-인단-1-일)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 7에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 514.
실시예 16: (2'-{[아세틸-((1R,2S)-2-메톡시-인단-1-일)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-16)의 합성
Figure 112010055468193-pct00098
단계 1: (2'-{[아세틸-((1R,2S)-2-메톡시-인단-1-일)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
DMF(1.6 mL) 중의 (2'-{[아세틸-((1R,2S)-2-히드록시-인단-1-일)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르(0.163 g, 0.31 mmol) 및 요오도메탄(0.02 mL, 0.34 mmol)에 수산화나트륨(광유 중의 60%; 0.015 g, 0.37 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 분석용 LCMS로 출발 물질이 최소로 보이면, 이 용액을 수성 1N HCl 및 CH2Cl2로 희석하였다. 이 유기 층을 분리시키고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00099
단계 2: (2'-{[아세틸-((1R,2S)-2-메톡시-인단-1-일)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-{[아세틸-((1R,2S)-2-메톡시-인단-1-일)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 7에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 528.
실시예 17: {2'-[(아세틸-인단-2-일-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-17)의 합성
Figure 112010055468193-pct00100
단계 1: [2'-(인단-2-일아미노메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-포밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 2-아미노인단 염산염을 사용하여 실시예 4, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00101
단계 2: {2'-[(아세틸-인단-2-일-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: [2'-(인단-2-일아미노메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르 및 염화아세틸을 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00102
단계 3: {2'-[(아세틸-인단-2-일-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(아세틸-인단-2-일-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 3, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 498.
실시예 18: {2'-[(아세틸-페닐-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-18)의 합성
Figure 112010055468193-pct00103
단계 1: (2'-히드록시메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올 및 [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00104
단계 2: (2'-포밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-히드록시메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00105
단계 3: (6-메톡시-2'-페닐아미노메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-포밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 아닐린을 사용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00106
단계 4: {2'-[(아세틸-페닐-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (6-메톡시-2'-페닐아미노메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 염화아세틸을 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00107
단계 5: {2'-[(아세틸-페닐-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(아세틸-페닐-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 3, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 458.
실시예 19: {2'-[(아세틸-벤질-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-19)의 합성
Figure 112010055468193-pct00108
단계 1: [2'-(벤질아미노-메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-포밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 벤질아민을 사용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00109
단계 2: {2'-[(아세틸-벤질-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: [2'-(벤질아미노-메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르 및 염화아세틸을 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00110
단계 3: {2'-[(아세틸-벤질-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(아세틸-벤질-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 3, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 472.
실시예 20: {2'-[(아세틸-펜에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-20)의 합성
Figure 112010055468193-pct00111
단계 1: [6-메톡시-2'-(펜에틸아미노-메틸)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-포밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 2-페닐에틸아민을 사용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00112
단계 2: {2'-[(아세틸-펜에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: [6-메톡시-2'-(펜에틸아미노-메틸)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르 및 염화아세틸을 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00113
단계 3: {2'-[(아세틸-펜에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(아세틸-펜에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 3, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 486.
실시예 21: 2-{2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산(화합물 1-21)의 합성
Figure 112010055468193-pct00114
단계 1: {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
MeOH(2.3 mL) 및 THF(2.9 mL) 중의 {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르(0.292 g, 0.69 mmol)에 수성 1N NaOH(1.7 mL)를 첨가하고, 이 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 수성 1N HCl로 중화시키고, 이 수성 층을 분리시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 이 잔류물을 EtOH 중에 용해시키고, 염화티오닐(0.11 mL, 1.51 mmol)을 첨가하였다. 분석용 LCMS로 출발 물질이 보이지 않을 때까지, 이 반응물을 30 분 동안 교반하였다. 이 용액을 포화 수성 NaHCO3으로 중화시키고, 이 수성 층을 분리시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00115
단계 2: 2-{2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산 에틸 에스테르
{2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르(0.143 g, 0.33 mmol) 및 요오도메탄(0.02 mL, 0.36 mmol)을 THF(1.5 mL) 중에 합하고 -78℃로 냉각시켰다. 나트륨 헥사메틸디실라지드(THF 중의 1M; 0.36 mL, 0.36 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 분석용 LCMS로 출발 물질이 보이지 않으면, 이 혼합물을 수성 1N HCl로 켄칭하고 CH2Cl2로 희석하였다. 이 수성 층을 분리시키고 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 층을 H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0~100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: 2-{2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산
다음의 출발 물질: 2-{2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 3, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 424.
실시예 22: {2'-[1-(아세틸-에틸-아미노)-에틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-22)의 합성
Figure 112010055468193-pct00117
단계 1: 1-(2-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-에탄올
N2하에 0℃에서 THF(10 mL) 중의 2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤즈알데하이드(1.0 g, 3.95 mmol)에 메틸마그네슘 요오다이드(디에틸 에테르 중의 3M; 2.6 mL, 7.91 mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 2 시간 동안 교반하고, 이후 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고 CH2Cl2로 희석하였다. 이 수성 층을 분리시키고 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00118
단계 2: 1-(2-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-에타논
1-(2-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-에탄올(0.914 g, 3.40 mmol), N-메틸모르폴린 N-옥사이드(0.731 g, 6.24 mmol) 및 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(0.109 g, 0.31 mmol)를 CH2Cl2(18 mL) 및 MeCN(0.9 mL) 중에 합하고 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 분석용 LCMS로 출발 물질이 보이지 않으면, 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0~100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00119
단계 3: (2'-아세틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: 1-(2-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-에타논 및 [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00120
단계 4: [2'-(1-에틸아미노-에틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르
(2'-아세틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르(0.222 g, 0.61 mmol), 에틸아민(THF 중의 2M; 0.46 mL, 0.91 mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.058 g, 0.91 mmol) 및 아세트산(0.05 mL, 0.91 mmol)을 MeOH(2.2 mL) 중에 합하고 60℃로 밤새 가열하였다. 분석용 LCMS는 출발 물질이 잔류한다는 것을 나타내고, 따라서 이 반응물을 60℃에서 1 주일에 걸쳐 교반하였다. 분석용 LCMS로 출발 물질이 최소로 보이면, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 수성 NaHCO3로 중화시켰다. 이 용액을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00121
단계 5: {2'-[1-(아세틸-에틸-아미노)-에틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: [2'-(1-에틸아미노-에틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르 및 염화아세틸을 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00122
단계 6: {2'-[1-(아세틸-에틸-아미노)-에틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[1-(아세틸-에틸-아미노)-에틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 7에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 424.
실시예 23: {2'-[(에틸-메톡시카르보닐-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-23)의 합성
Figure 112010055468193-pct00123
단계 1: {2'-[(에틸-메톡시카르보닐-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
CH2Cl2(1 mL) 중의 (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르(0.091 g, 0.24 mmol) 및 트리에틸아민(0.05 mL, 0.36 mmol)에 메틸 클로로포르메이트(0.03 mL, 0.36 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 분석용 LCMS로 출발 물질이 보이지 않으면, 이 반응물을 H2O로 켄칭하고 CH2Cl2 및 포화 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 이 수성 층을 분리시키고 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0~100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00124
단계 2: {2'-[(에틸-메톡시카르보닐-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(에틸-메톡시카르보닐-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 3, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 426.
실시예 24: {2'-[(벤질-메톡시카르보닐-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-24)의 합성
Figure 112010055468193-pct00125
단계 1: {2'-[(벤질-메톡시카르보닐-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: [2'-(벤질아미노-메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르 및 메틸 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 23, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00126
단계 2: {2'-[(벤질-메톡시카르보닐-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(벤질-메톡시카르보닐-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 3, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 488.
실시예 25: {6-메톡시-2'-[(메톡시카르보닐-펜에틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-25)의 합성
Figure 112010055468193-pct00127
단계 1: {6-메톡시-2'-[(메톡시카르보닐-펜에틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: [6-메톡시-2'-(펜에틸아미노-메틸)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르 및 메틸 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 23, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00128
단계 2: {6-메톡시-2'-[(메톡시카르보닐-펜에틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {6-메톡시-2'-[(메톡시카르보닐-펜에틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 3, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 502.
실시예 26: {2'-[(인단-2-일-메톡시카르보닐-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-26)의 합성
Figure 112010055468193-pct00129
단계 1: {2'-[(인단-2-일-메톡시카르보닐-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: [2'-(인단-2-일아미노메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르 및 메틸 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 23, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00130
단계 2: {2'-[(인단-2-일-메톡시카르보닐-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(인단-2-일-메톡시카르보닐-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 3, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 514.
실시예 27: {2'-[(벤질옥시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-27)의 합성
Figure 112010055468193-pct00131
단계 1: {2'-[(벤질옥시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (6-메톡시-2'-메틸아미노메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 벤질 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 23, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00132
단계 2: {2'-[(벤질옥시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(벤질옥시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 3, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 488.
실시예 28: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-28)의 합성
Figure 112010055468193-pct00133
단계 1: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 벤질 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 23, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00134
단계 2: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 3, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 502.
실시예 29: {2'-[(벤질옥시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-6-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-29)의 합성
Figure 112010055468193-pct00135
단계 1: (6-플루오로-2'-메틸아미노메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (6-플루오로-2'-포밀-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 메틸아민(THF 중의 2M)을 사용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00136
단계 2: {2'-[(벤질옥시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-6-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (6-플루오로-2'-메틸아미노메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 벤질 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 23, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00137
단계 3: {2'-[(벤질옥시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-6-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(벤질옥시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-6-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1 단계 7에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 476.
실시예 30: {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-33)의 합성
Figure 112010055468193-pct00138
단계 1: {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00139
단계 2: {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 3, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 436.
실시예 31: (2'-{[에틸-(2-메톡시-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-46)의 합성
Figure 112010055468193-pct00140
단계 1: (2'-{[에틸-(2-메톡시-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 메톡시염화아세틸을 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00141
단계 2: (2'-{[에틸-(2-메톡시-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
THF(2 mL) 중의 (2'-{[에틸-(2-메톡시-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르(0.135 g, 0.31 mmol)를 실온에서 2 시간 동안 1N 수성 LiOH(2 mL)로 처리하였다. 이 혼합물을 1N 수성 HCl로 산성화시키고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 농축시키고, 이 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. M+H = 440.
실시예 32: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-96)의 합성
Figure 112010055468193-pct00142
단계 1: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르
0℃에서 CH2Cl2(2 mL) 중의 (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르(0.207 g, 0.54 mmol)에 디이소프로필에틸아민(0.21 mL, 1.19 mmol), 이어서 포스겐(톨루엔 중의 20%; 0.34 mL, 0.65 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이후, 벤질아민(0.09 mL, 0.81 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 15 분 동안 교반하였다. 트리에틸아민(0.1 mL, 0.72 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 추가의 벤질아민(0.09 mL, 0.81 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.21 mL, 1.19 mmol)을 첨가하고, 분석용 LCMS로 출발 물질이 보이지 않을 때까지, 이 반응물을 3 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O와 CH2Cl2에 분배하고, 이 수성 층을 분리시키고 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 농축시키고, 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 20~40% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00143
단계 2: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 501.
대안적인 합성법: 실온에서 CH2Cl2(450 mL) 중의 (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르(실시예 1, 단계 1에 기재된 바대로 제조하지만 MeOH 대신 EtOH를 사용함; 44.9 g, 0.114mol)에 트리에틸아민(24 mL, 0.17mol), 이어서 벤질이소시아네이트(16.7 mL, 0.136mol)를 첨가하고, 분석용 LCMS로 출발 물질이 보이지 않을 때까지, 이 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O와 CH2Cl2에 분배하고, 이 수성 층을 분리시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고 농축시키고, 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0~60% EtOAc)로 정제하여 [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 얻었다. 실시예 1, 단계 7에 기재된 절차에 따라 에틸 에스테르를 가수분해하여 [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산을 얻었다.
실시예 33: [2'-(N'-벤질-N"-시아노-N-에틸-구아니디노메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-111)의 합성
Figure 112010055468193-pct00144
단계 1: (3-브로모-4-메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: 3-브로모-4-메톡시페닐아세트산 및 에탄올을 사용하여 실시예 1, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00145
단계 2: [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르
(3-브로모-4-메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(27.4 g, 100.3 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(25.47 g, 100.3 mmol) 및 아세트산 칼륨(24.6 g, 250.8 mmol)을 N2하에 1,4-디옥산(250 mL) 중에 합하였다. 이 용액을 N2로 퍼징하고, 이후 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)(4.10 g, 5.02 mmol)을 첨가하고 이 반응물을 밤새 110℃로 가열하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 EtOAc와 염수에 분배하였다. 이 수성 층을 분리시키고 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 20~60% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00146
단계 3: (2'-포밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드 및 [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00147
단계 4: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
MeOH(8 mL) 중의 (2'-포밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르(1.0 g, 2.73 mmol)에 에틸아민(THF 중의 2M; 5 mL, 10 mmol), 이어서 아세트산(0.23 mL, 4.09 mmol)을 첨가하였다. 이후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.260 g, 4.14 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 교반하고 분석용 LCMS로 모니터링하였다. 이 반응은 결코 완료되지 않았고, 따라서 이 혼합물을 농축시키고 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3에 분배하였다. 이 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 0~6% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00148
단계 5: [2'-(3-시아노-1-에틸-2-페닐-이소우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
(2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르(0.50 g, 1.26 mmol) 및 디페닐 시아노탄소이미데이트(0.60 g, 2.51 mmol)를 MeCN(5 mL) 중에 합하고 분석용 LCMS로 출발 물질이 보이지 않을 때까지 40℃에서 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 10~40% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00149
단계 6: [2'-(N'-벤질-N"-시아노-N-에틸-구아니디노메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
[2'-(3-시아노-1-에틸-2-페닐-이소우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르(0.10 g, 0.17 mmol) 및 벤질아민(0.04 mL, 0.34 mmol)을 EtOH(1 mL) 중에 합하고 60℃로 가열하였다. 이 반응물을 분석용 LCMS로 모니터링하고, 추가의 벤질아민(0.04 mL, 0.34 mmol)을 첨가하여 이 반응이 완료되게 하였다. 추가의 벤질아민(0.10 mL, 0.92 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 총 48 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 EtOAc와 H2O에 분배하고, 이 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0~50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00150
단계 7: [2'-(N'-벤질-N"-시아노-N-에틸-구아니디노메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산
THF(2 mL) 및 H2O(0.5 mL) 중의 [2'-(N'-벤질-N"-시아노-N-에틸-구아니디노메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르(0.055 g, 0.1 mmol)를 수산화리튬(0.02 g, 0.5 mmol)으로 처리하고, 이 반응물을 분석용 LCMS로 모니터링하였다. 출발 물질이 보이지 않으면, 이 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 시트르산을 첨가하여 이 용액을 pH 3으로 중화시키고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, CH2Cl2로부터 2회 농축시켜 표제 화합물을 얻었다. M+H = 525.
실시예 34: (2'-{[에틸-(2-페닐설파닐-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-117)의 합성
Figure 112010055468193-pct00151
단계 1: (2'-{[에틸-(2-페닐설파닐-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 (페닐티오)염화아세틸을 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00152
단계 2: (2'-{[에틸-(2-페닐설파닐-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
THF(3 mL) 중의 (2'-{[에틸-(2-페닐설파닐-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르(0.291 g, 0.53 mmol)를 실온에서 밤새 1N 수성 LiOH(3 mL)로 처리하였다. 이 혼합물을 1N 수성 HCl로 산성화시키고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 농축시키고, 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 30~70% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. M+H = 518.
실시예 35: (2'-{[(2-벤젠설포닐-아세틸)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-120)의 합성
Figure 112010055468193-pct00153
단계 1: (2'-{[(2-벤젠설포닐-아세틸)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
CH2Cl2(2 mL) 중의 (2'-{[에틸-(2-페닐설파닐-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(0.096 g, 0.19 mmol)에 3-클로로퍼옥시벤조산(0.083 g, 0.37 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. M+H = 550.
실시예 36: {2"-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4"-트리플루오로메틸-[1,1';2',1"]터페닐-4'-일}-아세트산(화합물 1-144)의 합성
Figure 112010055468193-pct00154
단계 1: (3-브로모-4-히드록시-페닐)-아세트산
3-브로모-4-메톡시페닐아세트산(1.3 g, 5.6 mmol)을 브롬화수소(3 mL) 및 아세트산(3 mL)의 용액 중에 100℃에서 밤새 가열하였다. 이후, 이 혼합물을 EtOAc와 H2O에 분배하고, 이 수성 층을 분리시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00155
단계 2: (3-브로모-4-히드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
EtOH(20 mL) 중의 (3-브로모-4-히드록시-페닐)-아세트산(5.6 mmol)을 황산(1 mL)으로 처리하고 실온에서 1 주일에 걸쳐 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00156
단계 3: (2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-에틸-아민
다음의 출발 물질: 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드 및 에틸아민(THF 중의 2M)을 사용하여 실시예 33, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00157
단계 4: (2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-에틸-카르밤산 벤질 에스테르
다음의 출발 물질: (2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-에틸-아민 및 벤질 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00158
단계 5: 에틸-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-카르밤산 벤질 에스테르
다음의 출발 물질: (2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-에틸-카르밤산 벤질 에스테르 및 비스(피나콜레이토)디보론을 사용하여 실시예 33, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00159
단계 6: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-히드록시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (3-브로모-4-히드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 및 에틸-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-카르밤산 벤질 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00160
단계 7: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-트리플루오로메탄설포닐옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
CH2Cl2 중의 {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-히드록시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르(0.120 g, 0.23 mmol) 및 탄산세슘(0.090 g, 0.28 mmol)의 슬러리에 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(0.092 g, 0.26 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2와 H2O에 분배하고, 이 수성 층을 분리시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00161
단계 8: {2"-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4"-트리플루오로메틸-[1,1';2',1"]터페닐-4'-일}-아세트산
2:1 DME:H2O(5 mL) 중의 {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-트리플루오로메탄설포닐옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르(0.11 g, 0.17 mmol), 페닐보론산(0.023 g, 0.19 mmol) 및 탄산칼륨(0.070 g, 0.51 mmol)의 용액을 N2로 15 분 동안 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.020 g, 0.02 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 추가 10 분 동안 N2로 퍼징하고, 이후 90℃에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc와 H2O에 분배하고, 이 수성 층을 분리시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 이 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. M+H = 548.
실시예 37: [2'-({에틸-[2-(2-메틸-이미다졸-1-일)-아세틸]-아미노}-메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-149)의 합성
Figure 112010055468193-pct00162
단계 1: (2'-{[(2-클로로-아세틸)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 클로로염화아세틸을 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00163
단계 2: [2'-({에틸-[2-(2-메틸-이미다졸-1-일)-아세틸]-아미노}-메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
0℃에서 DMF(2 mL) 중의 2-메틸이미다졸(0.047 g, 0.57 mmol)에 수산화나트륨(광유 중의 60%; 0.031 g, 0.78 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 15 분 동안 교반하였다. (2'-{[(2-클로로-아세틸)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르(0.52 mmol)를 DMF 중에 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 분석용 LCMS는 많은 출발 물질이 잔류한다는 것을 나타내고, 따라서 테트라부틸암모늄 요오다이드(0.005 g, 0.01 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 3 시간 동안 교반하였다. 분석용 LCMS는 변화가 발생하지 않는다는 것을 나타내고, 따라서 추가의 수산화나트륨(광유 중의 60%; 0.031 g, 0.78 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc와 H2O에 분배하고, 이 수성 층을 분리시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O로 3회 세척하고, 이후 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00164
단계 3: [2'-({에틸-[2-(2-메틸-이미다졸-1-일)-아세틸]-아미노}-메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-({에틸-[2-(2-메틸-이미다졸-1-일)-아세틸]-아미노}-메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 490.
실시예 38: [2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(4-클로로-벤조일아미노)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-154)의 합성
Figure 112010055468193-pct00165
단계 1: (2-브로모-5-니트로-페닐)-메탄올
0℃에서 2-브로모-5-니트로벤조산(5 g, 20 mmol)에 보란 테트라히드로푸란 착물(THF 중의 1M; 200 mL, 200 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 1N 수성 HCl로 켄칭하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00166
단계 2: 2-브로모-5-니트로-벤즈알데하이드
다음의 출발 물질: (2-브로모-5-니트로-페닐)-메탄올을 사용하여 실시예 1, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00167
단계 3: (2'-포밀-6-메톡시-4'-니트로-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: 2-브로모-5-니트로-벤즈알데하이드 및 [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00168
단계 4: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-니트로-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-포밀-6-메톡시-4'-니트로-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 에틸아민(THF 중의 2M)을 사용하여 실시예 33, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00169
단계 5: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-니트로-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-니트로-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 벤질 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00170
단계 6: {4'-아미노-2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
EtOH(70 mL) 중의 {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-니트로-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르(0.70 g, 1.75 mmol)의 용액에 염화주석(II)(1.97 g, 8.75 mmol)을 첨가하였다. 이 반응물을 5 시간 동안 환류로 가열하고, 이후 이 혼합물을 농축 HCl로 pH 1로 산성화시키고 EtOAc로 희석하였다. 수득된 2상 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 이 유기 층을 분리시켰다. 이 수성 층을 고체 NaOH로 pH 7로 중화시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 여과시키고, 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00171
단계 7: [2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(4-클로로-벤조일아미노)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
{4'-아미노-2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르(0.08 g, 0.2 mmol), 4-클로로벤조일 클로라이드(0.04 mL, 0.3 mmol) 및 트리에틸아민을 CH2Cl2 중에 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00172
단계 8: [2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(4-클로로-벤조일아미노)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산
[2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(4-클로로-벤조일아미노)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르(0.2 mmol)를 수산화리튬으로 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 39: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-메탄설포닐아미노-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-155)의 합성
Figure 112010055468193-pct00173
단계 1: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-메탄설포닐아미노-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
{4'-아미노-2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르(0.080 g, 0.2 mmol), 메탄설포닐 클로라이드(0.04 mL, 0.3 mmol) 및 트리에틸아민을 CH2Cl2 중에 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00174
단계 2: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-메탄설포닐아미노-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산
{2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-메탄설포닐아미노-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르(0.2 mmol)를 수산화리튬으로 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 40: {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6,5'-디메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-196)의 합성
Figure 112010055468193-pct00175
단계 1: (2'-포밀-6,5'-디메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (3-브로모-4-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 및 2-포밀-5-메톡시페닐보론산을 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00176
단계 2: (2'-에틸아미노메틸-6,5'-디메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-포밀-6,5'-디메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 에틸아민(THF 중의 2M)을 사용하여 실시예 33, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00177
단계 3: {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6,5'-디메톡시-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6,5'-디메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00178
단계 4: {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6,5'-디메톡시-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6,5'-디메톡시-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 41: [2'-(1-에틸-3-메틸-우레이도메틸)-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-202)의 합성
Figure 112010055468193-pct00179
단계 1: (3-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산
NMP(10 mL) 중의 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐아세트산(2.0 g, 9.0 mmol) 및 벤질 알콜(1.9 mL, 18.0 mmol)에 수산화나트륨(광유 중의 60%; 0.8 g, 19.8 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 120℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 산성화시키고 EtOAc로 추출하고, 이 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00180
단계 2: (3-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
MeOH(10 mL) 중의 (3-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산(1.5 g, 4.8 mmol)의 용액에 1,4-디옥산(2 mL) 중의 4N HCl을 첨가하고, 이 반응물을 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00181
단계 3: (3-히드록시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
EtOH 중의 (3-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(4.8 mmol)를 10% 탄소상 팔라듐(10중량%)으로 처리하고, H2의 벌룬하에 60℃에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 여과시켜 팔라듐을 제거하고, 이후 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00182
단계 4: (3-트리플루오로메탄설포닐옥시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
DMF(10 mL) 중의 (3-히드록시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(0.5 g, 2.1 mmol)의 용액에 탄산세슘(1.4 g, 4.3 mmol), 이어서 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(0.83 g, 2.3 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 분석용 LCMS로 출발 물질이 보이지 않으면, 이 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 후처리하고, 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00183
단계 5: 1-(2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-에틸-3-메틸-우레아
CH2Cl2(5 mL) 중의 (2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-에틸-아민(0.5 g, 1.8 mmol)에 트리에틸아민(0.5 mL, 3.5 mmol), 이어서 메틸 이소시아네이트(0.121 g, 2.2 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 N2하에 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2 및 H2O로 후처리하고, 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00184
단계 6: 1-에틸-3-메틸-1-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-우레아
다음의 출발 물질: 1-(2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-에틸-3-메틸-우레아 및 비스(피나콜레이토)디보론을 사용하여 실시예 33, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00185
단계 7: [2'-(1-에틸-3-메틸-우레이도메틸)-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르
(3-트리플루오로메탄설포닐옥시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(0.063 g, 0.18 mmol), 1-에틸-3-메틸-1-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-우레아(0.070 g, 0.18mmol, 탄산칼륨(0.062 g, 0.45 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.021 g, 0.02 mmol)을 2:1 DME:H2O(3 mL) 중에 합하고 N2로 10 분 동안 탈기시켰다. 이후, 분석용 LCMS로 출발 물질이 보이지 않을 때까지, 이 반응물을 90℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 가수분해 단계에서 바로 사용하였다.
Figure 112010055468193-pct00186
단계 8: [2'-(1-에틸-3-메틸-우레이도메틸)-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산
[2'-(1-에틸-3-메틸-우레이도메틸)-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르(0.18 mmol)에 1:1 1N 수성 LiOH:1,4-디옥산(2 mL)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 10% 수성 HCl을 첨가하여 이 용액을 pH 3으로 산성화시키고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 이 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. M+H = 463.
실시예 42: (R)-2-[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-프로피온산(화합물 2-10)의 합성
Figure 112010055468193-pct00187
단계 1: (3-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (3-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 및 에탄올을 사용하여 실시예 41, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00188
단계 2: 2-(3-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르
DMF(50 mL) 중의 (3-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(5.0 g, 14.8 mmol)의 용액에 N2하에 0℃에서 수산화나트륨(광유 중의 60%; 0.65 g, 16.3 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 요오도메탄(1 mL, 16.3 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 분석용 LCMS 및 TLC로 모니터링하였다. EtOAc 및 H2O로 후처리한 후, 이 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00189
단계 3: 2-(3-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산
2:2:1 MeOH:THF:H2O 중의 2-(3-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(1.4 g, 4.0 mmol)를 실온에서 밤새 1N 수성 LiOH(3 mL)로 처리하였다. 이 혼합물을 10% 수성 HCl로 산성화시키고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00190
단계 4: 2-(3-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐 클로라이드
CH2Cl2 중의 2-(3-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(1.4 g, 4.0 mmol)의 용액에 염화옥살릴(0.76 mL, 8.0 mmol), 이어서 DMF 3 방울을 첨가하였다. 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 이 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00191
및
Figure 112010055468193-pct00192
단계 5: (4R,5S)-3-[(R)-2-(3-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-4-메틸-5-페닐-옥사졸리딘-2-온 및 (4R,5S)-3-[(S)-2-(3-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-4-메틸-5-페닐-옥사졸리딘-2-온
-78℃에서 THF(20 mL) 중의 (4R,5S)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논(0.644 g, 3.6 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(THF 중의 2.5M; 1.8 mL, 4.0 mmol)을 천천히 첨가하였다. -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, THF(10 mL) 중의 2-(3-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐 클로라이드(4.0 mmol)를 천천히 첨가하고, 이 반응물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 후처리하고, 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 분리된 생성물로서 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00193
단계 6: (R)-2-(3-히드록시-5-트리플루오로메틸-페닐)-N-((R)-1-메틸-2-페닐-에틸)-프로피온아미드
다음의 출발 물질: (4R,5S)-3-[(R)-2-(3-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-4-메틸-5-페닐-옥사졸리딘-2-온을 사용하여 실시예 41, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00194
단계 7: 트리플루오로-메탄설폰산 3-[(R)-1-((R)-1-메틸-2-페닐-에틸카르바모일)-에틸]-5-트리플루오로메틸-페닐 에스테르
다음의 출발 물질: (R)-2-(3-히드록시-5-트리플루오로메틸-페닐)-N-((R)-1-메틸-2-페닐-에틸)-프로피온아미드 및 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)를 사용하여 실시예 41, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00195
단계 8: 3-벤질-1-(2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-에틸-우레아
0℃에서 CH2Cl2(20 mL) 중의 (2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-에틸-아민(1.5 g, 5.3 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(1.7 mL, 13.3 mmol)을 첨가하였다. 이후, 포스겐(톨루엔 중의 1.9M; 4.2 mL, 8.0 mmol)을 적가하고, 이 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민(1.48 mL, 10.6 mmol), 이어서 벤질아민(0.87 mL, 8.0 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 및 H2O로 후처리한 후, 이 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00196
단계 9: 3-벤질-1-에틸-1-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-우레아
3-벤질-1-(2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-에틸-우레아(2.0 g, 4.8 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(1.7 g, 7.2 mmol),(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)(0.40 g, 0.48 mmol) 및 아세트산 칼륨(1.4 g, 14.4 mmol)을 N2하에 1,4-디옥산(20 mL) 중에 합하였다. 이 용액을 10 분 동안 N2로 퍼징하고, 이 반응물을 3 시간 동안 80℃로 가열하였다. 분석용 LCMS로 출발 물질이 보이지 않으면, 이 혼합물을 EtOAc 및 염수로 후처리하고, 이 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00197
단계 10: (R)-2-[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-N-((R)-1-메틸-2-페닐-에틸)-프로피온아미드
다음의 출발 물질: 트리플루오로-메탄설폰산 3-[(R)-1-((R)-1-메틸-2-페닐-에틸카르바모일)-에틸]-5-트리플루오로메틸-페닐 에스테르 및 3-벤질-1-에틸-1-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-우레아를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 670.
실시예 43: (R)-2-[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-프로피온산(화합물 1-239)의 합성
Figure 112010055468193-pct00198
단계 1: (R)-2-(2'-에틸아미노메틸-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-프로피온산
(R)-2-[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-N-((R)-1-메틸-2-페닐-에틸)-프로피온아미드(0.08 g, 0.12 mmol)를 100℃에서 24 시간 동안 1,4-디옥산 중의 5N 수성 H2SO4로 처리하였다. 이 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00199
단계 2: (R)-2-(2'-에틸아미노메틸-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르
MeOH(2 mL) 중의 (R)-2-(2'-에틸아미노메틸-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-프로피온산(0.04 g, 0.10 mmol)을 실온에서 밤새 황산 2 방울로 처리하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 이 미정제 물질을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
Figure 112010055468193-pct00200
단계 3: (R)-2-[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르
CH2Cl2 중의 (R)-2-(2'-에틸아미노메틸-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르(0.10 mmol)를 실온에서 2 시간 동안 트리에틸아민(0.03 mL, 0.20 mmol) 및 벤질 이소시아네이트(0.02 mL, 0.20 mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2 및 H2O로 후처리하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00201
단계 4: (R)-2-[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-프로피온산
1:1 THF:H2O 중의 (R)-2-[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르(0.036 g, 0.06 mmol)의 용액에 수산화리튬(0.005 g, 0.12 mmol) 및 과산화수소(물 중의 29%; 0.01 mL, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후 이 혼합물을 10% 수성 HCl로 pH 5로 산성화시켰다. 이 용액을 EtOAc로 추출하고, 이 미정제 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. M+H = 553.
실시예 44: (S)-2-[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-N-((R)-1-메틸-2-페닐-에틸)-프로피온아미드(화합물 2-11)의 합성
Figure 112010055468193-pct00202
단계 1: (S)-2-(3-히드록시-5-트리플루오로메틸-페닐)-N-((R)-1-메틸-2-페닐-에틸)-프로피온아미드
다음의 출발 물질: (4R,5S)-3-[(S)-2-(3-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-4-메틸-5-페닐-옥사졸리딘-2-온을 사용하여 실시예 41, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00203
단계 2: 트리플루오로-메탄설폰산 3-[(S)-1-((R)-1-메틸-2-페닐-에틸카르바모일)-에틸]-5-트리플루오로메틸-페닐 에스테르
다음의 출발 물질: (S)-2-(3-히드록시-5-트리플루오로메틸-페닐)-N-((R)-1-메틸-2-페닐-에틸)-프로피온아미드 및 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)를 사용하여 실시예 41, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00204
단계 3: (S)-2-[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-N-((R)-1-메틸-2-페닐-에틸)-프로피온아미드
다음의 출발 물질: 트리플루오로-메탄설폰산 3-[(S)-1-((R)-1-메틸-2-페닐-에틸카르바모일)-에틸]-5-트리플루오로메틸-페닐 에스테르 및 3-벤질-1-에틸-1-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-우레아를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 670.
실시예 45: (S)-2-[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-프로피온산(화합물 1-240)의 합성
Figure 112010055468193-pct00205
단계 1: (S)-2-(2'-에틸아미노메틸-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-프로피온산
다음의 출발 물질: (S)-2-[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-N-((R)-1-메틸-2-페닐-에틸)-프로피온아미드를 사용하여 실시예 43, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00206
단계 2: (S)-2-(2'-에틸아미노메틸-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (S)-2-(2'-에틸아미노메틸-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-프로피온산을 사용하여 실시예 43, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00207
단계 3: (S)-2-[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (S)-2-(2'-에틸아미노메틸-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르 및 벤질 이소시아네이트를 사용하여 실시예 43, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00208
단계 4: (S)-2-[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-프로피온산
다음의 출발 물질: (S)-2-[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 43, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 553.
실시예 46: (4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-2'-{[에틸-(3-페닐-프로피오닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-256)의 합성
Figure 112010055468193-pct00209
단계 1: 5-브로모-2-요오도-벤즈알데하이드
THF(40 mL) 중의 5-브로모-2-요오도벤조니트릴(7.4 g, 24.2 mmol)에 -78℃에서 디이소부틸알루미늄 수화물(헥산 중의 1M; 24.2 mL, 24.2 mmol)을 5 분에 걸쳐 첨가하고, 이 반응물을 실온으로 가온시키고 분석용 TLC로 모니터링하였다. 밤새 실온에서 교반한 후, 출발 물질이 여전히 존재하였고, 따라서 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고 추가의 디이소부틸알루미늄 수화물(헥산 중의 1M; 10.0 mL, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 분석용 TLC로 출발 물질이 보이지 않았고, 따라서 이 혼합물을 조심스럽게 새로운 포화 수성 Na2SO4로 켄칭하고 EtOAc로 희석하였다. 이 혼합물을 격렬히 1 시간 동안 교반하고, 이후 셀라이트를 통해 여과시켰다. 이 여액을 농축시키고, 수득된 오일을 정치시켜 고화시켰다. 이 고체를 CH2Cl2 및 1N 수성 HCl 중에 격렬히 교반하고, 이 수성 층을 분리시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00210
단계 2: (5-브로모-2-요오도-벤질)-에틸-아민
MeOH(20 mL) 중의 5-브로모-2-요오도-벤즈알데하이드(5.0 g, 16.1 mmol)에 에틸아민(MeOH 중의 2M; 16 mL, 24.0 mmol), 이어서 아세트산(1.0 mL, 17.8 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(2.0 g, 31.8 mmol)를 5 분에 걸쳐 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 1 주일에 걸쳐 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3에 분배하였다. 이 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 0-5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00211
단계 3: (5-브로모-2-요오도-벤질)-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2(30 mL) 중의 (5-브로모-2-요오도-벤질)-에틸-아민(4.05 g, 11.9 mmol)을 실온에서 밤새 디-tert-부틸 디카르보네이트(3.12 g, 14.3 mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00212
단계 4: {4'-브로모-2'-[(tert-부톡시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (5-브로모-2-요오도-벤질)-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00213
단계 5: [2'-[(tert-부톡시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: {4'-브로모-2'-[(tert-부톡시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르 및 비스(피나콜레이토)디보론을 사용하여 실시예 33, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00214
단계 6: [2'-[(tert-부톡시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: [2'-[(tert-부톡시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르 및 5-브로모-2-에톡시피리딘을 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00215
단계 7: [4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르, 염산염
분석용 LCMS로 완전히 전환된 것으로 보일 때까지, CH2Cl2(10 mL) 중의 [2'-[(tert-부톡시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르(1.09 g, 2.0 mmol)를 1,4-디옥산(6 mL, 24.0 mmol) 중의 4N HCl로 실온에서 처리하였다. 이 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00216
단계 8: (4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-2'-{[에틸-(3-페닐-프로피오닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: [4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르, 염산염 및 히드로신나모일 클로라이드를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00217
단계 9: (4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-2'-{[에틸-(3-페닐-프로피오닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-2'-{[에틸-(3-페닐-프로피오닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 553.
실시예 47: (2'-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-100)의 합성
Figure 112010055468193-pct00218
단계 1: (2'-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
CH2Cl2(1 mL) 중의 (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르(0.096 g, 0.25 mmol) 및 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드(0.070 g, 0.33 mmol)에 트리에틸아민(0.06 mL, 0.45 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 분석용 LCMS로 출발 물질이 보이지 않으면, 이 용액을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0~100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00219
단계 2: (2'-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 3, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 542.
실시예 48: {2'-[(메탄설포닐-펜에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-101)의 합성
Figure 112010055468193-pct00220
단계 1: {2'-[(메탄설포닐-펜에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
CH2Cl2(1 mL) 중의 [6-메톡시-2'-(펜에틸아미노-메틸)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르(0.068 g, 0.15 mmol) 및 트리에틸아민(0.02 mL, 0.16 mmol)에 메탄설포닐 클로라이드(0.01 mL, 0.16 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 분석용 LCMS로 출발 물질이 여전히 존재하였고, 따라서 추가의 메탄설포닐 클로라이드를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 20 시간 후 추가의 메탄설포닐 클로라이드 및 트리에틸아민을 첨가하여 반응이 완료되게 하였다. 이후, 이 용액을 CH2Cl2 및 H2O로 희석하고, 이 수성 층을 분리시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00221
단계 2: {2'-[(메탄설포닐-펜에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(메탄설포닐-펜에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 3, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+23 = 544.
실시예 49: {2'-[(아세틸-시클로부틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-30)의 합성
Figure 112010055468193-pct00222
단계 1: (2'-시클로부틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-포밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 시클로부틸아민을 사용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00223
단계 2: {2'-[(아세틸-시클로부틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-시클로부틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 염화아세틸을 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00224
단계 3: {2'-[(아세틸-시클로부틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(아세틸-시클로부틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 3, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 436.
실시예 50: {2'-[(아세틸-시클로펜틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-31)의 합성
Figure 112010055468193-pct00225
단계 1: (2'-시클로펜틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-포밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 시클로펜틸아민을 사용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00226
단계 2: {2'-[(아세틸-시클로펜틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-시클로펜틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 염화아세틸을 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00227
단계 3: {2'-[(아세틸-시클로펜틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(아세틸-시클로펜틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 3, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 450.
실시예 51: (2'-{[에틸-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-32)의 합성
Figure 112010055468193-pct00228
단계 1: (2'-{[에틸-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
CH2Cl2(1 mL) 중의 (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르(0.106 g, 0.28 mmol) 및 트리에틸아민(0.06 mL, 0.42 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물(0.06 mL, 0.42 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 분석용 LCMS는 출발 물질이 여전히 존재한다는 것을 나타내고, 따라서 추가의 트리에틸아민 및 트리플루오로아세트산 무수물을 첨가하였다. 2 시간 후, 이 혼합물을 CH2Cl2 및 H2O로 희석하고, 이 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0~100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00229
단계 2: (2'-{[에틸-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-{[에틸-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 3, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 464.
실시예 52: {2'-[(벤질옥시카르보닐-시클로부틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-34))의 합성
Figure 112010055468193-pct00230
단계 1: {2'-[(벤질옥시카르보닐-시클로부틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-시클로부틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 벤질 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00231
단계 2: {2'-[(벤질옥시카르보닐-시클로부틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(벤질옥시카르보닐-시클로부틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 3, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 528.
실시예 53: {2'-[(벤질옥시카르보닐-시클로펜틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-35)의 합성
Figure 112010055468193-pct00232
단계 1: {2'-[(벤질옥시카르보닐-시클로펜틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-시클로펜틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 벤질 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00233
단계 2: {2'-[(벤질옥시카르보닐-시클로펜틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(벤질옥시카르보닐-시클로펜틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 3, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 542.
실시예 54: {2'-[(벤질옥시카르보닐-시클로프로필-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-36)의 합성
Figure 112010055468193-pct00234
단계 1: {2'-[(벤질옥시카르보닐-시클로프로필-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-시클로프로필아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 벤질 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00235
단계 2: {2'-[(벤질옥시카르보닐-시클로프로필-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(벤질옥시카르보닐-시클로프로필-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 3, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 514.
실시예 55: 2-{[아세틸-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노]-메틸}-5'-카르복시메틸-2'-메톡시-비페닐-4-카르복실산(화합물 1-37)의 합성
Figure 112010055468193-pct00236
(2'-{[아세틸-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(0.709 g, 1.46 mmol)을 가열하면서 1N 수성 NaOH(4 mL, 4 mmol) 중에 용해시키고, 100℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 에틸렌 글리콜(10 mL)을 첨가하고, 이 반응물을 150℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 수산화나트륨 펠릿(0.727 g, 18.2 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 150℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이 혼합물을 1N 수성 HCl로 중화시키고 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 이 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 단리된 물질을 재분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. M+H = 440.
실시예 56: (2'-{[(3,5-디클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-38)의 합성
Figure 112010055468193-pct00237
단계 1: 3,5-디클로로벤질 클로로포르메이트
CH2Cl2(0.5 mL) 중의 3,5-디클로로벤질 알콜(0.201 g, 1.06 mmol)에 포스겐(톨루엔 중의 20%; 0.42 mL, 0.79 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하여 표제 화합물을 얻고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
Figure 112010055468193-pct00238
단계 2: (2'-{[(3,5-디클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
CH2Cl2(1 mL) 중의 (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르(0.101 g, 0.26 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.23 mL, 1.32 mmol)에 CH2Cl2 중의 3,5-디클로로벤질 클로로포르메이트(1.06 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O로 희석하고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 디캔팅하고, 농축시키고, 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00239
단계 3: (2'-{[(3,5-디클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
THF(1 mL) 및 MeOH(0.8 mL) 중의 (2'-{[(3,5-디클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르(0.088 g, 0.15 mmol)를 1N 수성 NaOH(0.5 mL)로 2.5 시간 동안 가수분해하였다. 이 혼합물을 1N 수성 HCl로 산성화시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 디캔팅하고, 농축시키고, 이 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. M+H = 571.
실시예 57: (2'-{[(2-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-39)의 합성
Figure 112010055468193-pct00240
단계 1: (2'-{[(2-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
CH2Cl2(1 mL) 중의 (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르(0.103 g, 0.27 mmol) 및 트리에틸아민(0.06 mL, 0.40 mmol)에 2-클로로벤질 클로로포르메이트(0.06 mL, 0.40 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2 및 H2O로 희석하고, 이 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 디캔팅하고, 농축시키고, 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0~100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00241
단계 2: (2'-{[(2-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
THF(1 mL) 및 MeOH(0.8 mL) 중의 (2'-{[(2-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르(0.27 mmol)를 1N 수성 NaOH(0.7 mL)로 1 시간 동안 가수분해하였다. 이 혼합물을 1N 수성 HCl로 산성화시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다. M+H = 536.
실시예 58: (2'-{[(3,5-디플루오로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-40)의 합성
Figure 112010055468193-pct00242
단계 1: 3,5-디플루오로벤질 클로로포르메이트
다음의 출발 물질: 3,5-디플루오로벤질 알콜 및 포스겐(톨루엔 중의 20%)을 사용하여 실시예 56, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00243
단계 2: (2'-{[(3,5-디플루오로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 3,5-디플루오로벤질 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 56, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00244
단계 3: (2'-{[(3,5-디플루오로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-{[(3,5-디플루오로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 56, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 538.
실시예 59: (2'-{[에틸-(4-플루오로-벤질옥시카르보닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-41)의 합성
Figure 112010055468193-pct00245
단계 1: 4-플루오로벤질 클로로포르메이트
다음의 출발 물질: 4-플루오로벤질 알콜 및 포스겐(톨루엔 중의 20%)을 사용하여 실시예 56, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00246
단계 2: (2'-{[에틸-(4-플루오로-벤질옥시카르보닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 4-플루오로벤질 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 56, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00247
단계 3: (2'-{[에틸-(4-플루오로-벤질옥시카르보닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-{[에틸-(4-플루오로-벤질옥시카르보닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 56, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 520.
실시예 60: (2'-{[(4-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-42)의 합성
Figure 112010055468193-pct00248
단계 1: 4-클로로벤질 클로로포르메이트
다음의 출발 물질: 4-클로로벤질 알콜 및 포스겐(톨루엔 중의 20%)을 사용하여 실시예 56, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00249
단계 2: (2'-{[(4-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 4-클로로벤질 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 56, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00250
단계 3: (2'-{[(4-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-{[(4-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 56, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 536.
실시예 61: (2'-{[(3-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-43)의 합성
Figure 112010055468193-pct00251
단계 1: 3-클로로벤질 클로로포르메이트
다음의 출발 물질: 3-클로로벤질 알콜 및 포스겐(톨루엔 중의 20%)을 사용하여 실시예 56, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00252
단계 2: (2'-{[(3-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 3-클로로벤질 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 56, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00253
단계 3: (2'-{[(3-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-{[(3-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 56, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 536.
실시예 62: [2'-({[1-(4-클로로-페닐)-에톡시카르보닐]-에틸-아미노}-메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-44)의 합성
Figure 112010055468193-pct00254
단계 1: 1-(4-클로로페닐)에틸 클로로포르메이트
다음의 출발 물질: 1-(4-클로로페닐)에탄올 및 포스겐(톨루엔 중의 20%)을 사용하여 실시예 56, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00255
단계 2: [2'-({[1-(4-클로로-페닐)-에톡시카르보닐]-에틸-아미노}-메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 1-(4-클로로페닐)에틸 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 56, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00256
단계 3: [2'-({[1-(4-클로로-페닐)-에톡시카르보닐]-에틸-아미노}-메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-({[1-(4-클로로-페닐)-에톡시카르보닐]-에틸-아미노}-메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 56, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 550.
실시예 63: (2'-{[벤질옥시카르보닐-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노]-메틸}-6-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-49)의 합성
Figure 112010055468193-pct00257
단계 1: (2'-{[벤질옥시카르보닐-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노]-메틸}-6-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
{6-플루오로-2'-[(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르(0.26 g, 0.62 mmol), 벤질 클로로포르메이트(0.13 mL, 0.93 mmol) 및 트리에틸아민(0.13 mL, 0.93 mmol)을 CH2Cl2(2.1 mL) 중에 합하고, 이 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 분석용 LCMS는 출발 물질이 여전히 존재한다는 것을 나타내고, 따라서 추가의 벤질 클로로포르메이트(0.13 mL, 0.93 mmol) 및 트리에틸아민(0.13 mL, 0.93 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 여전히 존재하였고, 따라서 수성 후처리를 수행하고, 이 잔류물을 DMF 중에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 수산화나트륨(광유 중의 60%; 0.030 g, 0.75 mmol), 이어서 벤질 클로로포르메이트(0.13 mL, 0.93 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 20 분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2 및 H2O로 후처리하고, 이 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00258
단계 2: (2'-{[벤질옥시카르보닐-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노]-메틸}-6-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-{[벤질옥시카르보닐-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노]-메틸}-6-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 56, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 544.
실시예 64: 2-{2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산(화합물 1-98)의 합성
Figure 112010055468193-pct00259
단계 1: (3-브로모-4-메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
EtOH 및 황산 중의 3-브로모-4-메톡시페닐아세트산(3.0 g, 12.2 mmol)의 용액을 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고 EtOAc와 H2O에 분배하고, 이 유기 층을 분리시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00260
단계 2: 2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르
THF 중의 (3-브로모-4-메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(12.2 mmol)에 요오도메탄(0.75 mL, 12.2 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중의 1M; 12.2 mL, 12.2 mmol)를 첨가하고, 이후 후처리하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00261
단계 3: 2-[4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: 2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 및 비스(피나콜레이토)디보론을 사용하여 실시예 1, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00262
단계 4: 2-(2'-포밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: 2-[4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르 및 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00263
단계 5: 2-(2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: 2-(2'-포밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르 및 에틸아민(THF 중의 2M)을 사용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00264
단계 6: 2-{2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: 2-(2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르 및 벤질 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00265
단계 7: 2-{2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산
다음의 출발 물질: 2-{2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 7에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 65: {2'-[((1S,2R)-2-히드록시-1-메틸-2-페닐-에틸아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-102)의 합성
Figure 112010055468193-pct00266
단계 1: {2'-[((1S,2R)-2-히드록시-1-메틸-2-페닐-에틸아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
(2'-포밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르(0.094 g, 0.27 mmol),(1R,2S)-(-)-노르에페드린(0.054 g, 0.35 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.113 g, 0.53 mmol)를 디클로로에탄(1 mL) 중에 합하였다. 아세트산(1 방울)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 40 분 동안 교반하였다. 분석용 TLC는 출발 물질만이 존재한다는 것을 나타내고, 따라서 이 반응물을 50℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 분석용 LCMS는 약간의 출발 물질이 여전히 존재한다는 것을 나타내고, 따라서 추가의 (1R,2S)-(-)-노르에페드린(0.057 g, 0.38 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.115 g, 0.53 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 50℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이 혼합물을 CH2Cl2 및 포화 수성 NaHCO3로 희석하고, 이 수성 층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0~100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00267
단계 2: {2'-[((1S,2R)-2-히드록시-1-메틸-2-페닐-에틸아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
MeOH(0.33 mL) 및 THF(0.4 mL) 중의 {2'-[((1S,2R)-2-히드록시-1-메틸-2-페닐-에틸아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르(0.021 g, 0.04 mmol)를 1N 수성 NaOH(0.1 mL)로 처리하고 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 분석용 LCMS는 약간의 출발 물질이 여전히 존재한다는 것을 나타내고, 따라서 추가의 1N 수성 NaOH(0.05 mL)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 분석용 LCMS는 출발 물질이 여전히 잔류한다는 것을 나타내고, 따라서 추가의 1N 수성 NaOH(0.1 mL)를 첨가하고, 이 반응물을 4 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 및 1N 수성 HCl로 후처리한 후, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 66: [6-메톡시-2'-(펜에틸아미노-메틸)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-103)의 합성
Figure 112010055468193-pct00268
단계 1: [6-메톡시-2'-(펜에틸아미노-메틸)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르
CH2Cl2(4 mL) 중의 (2'-포밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르(0.277 g, 0.79 mmol) 및 2-페닐에틸아민(0.15 mL, 1.18 mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.251 g, 1.18 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 분석용 LCMS는 약간의 출발 물질이 여전히 존재한다는 것을 나타내고, 따라서 아세트산(1 방울)과 함께 추가의 2-페닐에틸아민(0.15 mL, 1.18 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 분석용 LCMS는 출발 물질이 여전히 잔류한다는 것을 나타내고, 따라서 추가의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.260 g, 1.23 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 2.5 시간 동안 교반하였다. 추가의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.500 g, 2.36 mmol)를 첨가하고, 분석용 LCMS로 출발 물질이 보이지 않을 때까지, 이 반응물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 후처리하고, 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0~100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00269
단계 2: [6-메톡시-2'-(펜에틸아미노-메틸)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [6-메톡시-2'-(펜에틸아미노-메틸)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 65, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 67: (2'-{[아세틸-((1S,2R)-2-히드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-104)의 합성
Figure 112010055468193-pct00270
단계 1: (2'-{[아세틸-((1S,2R)-2-히드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: {2'-[((1S,2R)-2-히드록시-1-메틸-2-페닐-에틸아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 염화아세틸을 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00271
단계 2: (2'-{[아세틸-((1S,2R)-2-히드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-{[아세틸-((1S,2R)-2-히드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 3, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 516.
실시예 68: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-105)의 합성
Figure 112010055468193-pct00272
단계 1: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 7에 절차에 따라 제조하였다.
실시예 69: 2-{2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-2-메틸-프로피온산(화합물 1-115)의 합성
Figure 112010055468193-pct00273
단계 1: 2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴
-78℃에서 THF(10 mL) 중의 3-브로모-4-메톡시페닐아세토니트릴(1.013 g, 4.48 mmol) 및 요오도메탄(0.62 mL, 9.85 mmol)에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중의 1M; 9.9 mL, 9.9 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 -78℃에서 20 분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc와 1N 수성 HCl에 분배하고, 이 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00274
단계 2: 2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴(1.166 g, 4.48 mmol)을 t-BuOH(10 mL) 중의 수산화칼륨(2.1 g, 35.8 mmol)으로 처리하고, 이 반응물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 분석용 LCMS는 출발 물질이 잔류하지 않는다는 것을 나타내고, 따라서 이 혼합물을 EtOAc 및 1N 수성 HCl로 후처리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 이 잔류물을 가열하면서 EtOH 중에 용해시키고, 이후 염화티오닐(0.65 mL, 8.96 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 분석용 LCMS는 반응이 발생하지 않는다는 것을 나타내고, 따라서 추가의 염화티오닐을 첨가하고, 이 반응물을 4 시간 동안 추가로 교반하였다. 황산(5 방울)을 첨가하고, 이 반응물을 환류에서 교반하였지만, 분석용 LCMS는 반응이 발생하지 않는다는 것을 나타낸다. 이 혼합물을 1N 수성 NaOH로 중화시키고 CH2Cl2로 추출하고, 이 유기 층을 합하고 농축시켰다. 이 잔류물을 에틸렌 글리콜(10 mL) 중에 용해시키고 수산화칼륨(2.26 g, 40.2 mmol) 및 H2O(1 mL)로 처리하여 산으로의 완전 가수분해를 보장하였다. 이 반응물을 150℃에서 밤새 교반하고, 이후 실온으로 냉각시키고 EtOAc 및 1N 수성 HCl로 후처리하였다. 이 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 디캔팅하고, 농축시키고, 이 잔류물을 EtOH(10 mL) 중에 용해시키고 염화티오닐(0.65 mL, 8.96 mmol)로 처리하였다. 분석용 LCMS는 20 분 후 반응이 발생하지 않는다는 것을 나타내고, 따라서 황산을 첨가하고, 이 반응물을 80℃에서 4 일 동안 교반하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2와 포화 수성 NaHCO3에 분배하고, 이 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 디캔팅하고, 농축시키고, 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0~100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00275
단계 3: 2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈알데하이드
다음의 출발 물질: 2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤즈알데하이드 및 비스(피나콜레이토)디보론을 사용하여 실시예 1, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00276
단계 4: 2-(2'-포밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: 2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00277
단계 5: 2-(2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: 2-(2'-포밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 및 에틸아민(THF 중의 2M)을 사용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00278
단계 6: 2-{2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: 2-(2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 및 염화아세틸을 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00279
단계 7: 2-{2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-2-메틸-프로피온산
THF(2.6 mL) 및 EtOH(2 mL) 중의 2-{2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르(0.290 g, 0.63 mmol)에 1N 수성 NaOH(1.9 mL)를 첨가하고, 이 반응물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 분석용 LCMS는 출발 물질이 여전히 존재한다는 것을 나타내고, 따라서 추가의 1N 수성 NaOH(1 mL)를 첨가하고, 이 반응물을 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 추가의 1N 수성 NaOH(1 mL)를 첨가하고, 이 반응물을 추가 6 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2 및 1N 수성 HCl로 후처리하고, 이 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 디캔팅하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. M+H = 438.
실시예 70: 2-{2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-2-메틸-프로피온산(화합물 1-116)의 합성
Figure 112010055468193-pct00280
단계 1: 2-{2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: 2-(2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 및 벤질 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00281
단계 2: 2-{2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-2-메틸-프로피온산
다음의 출발 물질: 2-{2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 69, 단계 7에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 530.
실시예 71: {6-메톡시-2'-[(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-133)의 합성
Figure 112010055468193-pct00282
단계 1: {6-메톡시-2'-[(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-포밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 2,2,2-트리플루오로에틸아민 염산염을 사용하여 실시예 4, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00283
단계 2: {6-메톡시-2'-[(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {6-메톡시-2'-[(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 3, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 72: (2'-시클로프로필아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-134)의 합성
Figure 112010055468193-pct00284
{2'-[(벤질옥시카르보닐-시클로프로필-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(0.054 g, 0.10 mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐(17.5 g)을 MeOH(2 mL) 중에 합하고 H2의 벌룬하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 73: (2'-아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-141)의 합성
Figure 112010055468193-pct00285
단계 1: (2'-브로모메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
DME(19 mL) 중의 (2'-히드록시메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르(1.855 g, 5.23 mmol)에 삼브롬화인(0.74 mL, 7.85 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 EtOAc를 첨가하였다. 이 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0~100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00286
단계 2: (2'-아지도메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
DMSO(9 mL) 중의 (2'-브로모메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르(0.867 g, 2.08 mmol)에 아지드화나트륨(0.175 g, 2.49 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 이 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 H2O, 이후 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00287
단계 3: (2'-아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
(2'-아지도메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르(0.784 g, 2.07 mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐(440 g)을 MeOH(8 mL) 중에 합하고 H2의 벌룬하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고 농축시키고, 이 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 바람직한 분획을 합하고, 농축시키고, 단리된 물질을 EtOAc로 희석하고 포화 수성 NaHCO3으로 중화시켰다. 이 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 디캔팅하고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00288
단계 4: (2'-아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
THF(0.59 mL) 및 MeOH(0.47 mL) 중의 (2'-아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르(0.058 g, 0.17 mmol)를 1N 수성 NaOH(0.17 mL, 0.17 mmol)로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 분석용 LCMS는 출발 물질이 여전히 존재한다는 것을 나타내고, 따라서 이 반응물을 50℃에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 분석용 LCMS는 변화가 발생하지 않는다는 것을 나타내고, 따라서 추가의 1N 수성 NaOH(0.20 mL, 0.20 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1N 수성 HCl로 산성화시켰다. 이 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 이후 염수로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 74: [2'-(벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-142)의 합성
Figure 112010055468193-pct00289
단계 1: [2'-(벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 벤질 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00290
단계 2: [2'-(벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-(벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 3, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 75: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-143)의 합성
Figure 112010055468193-pct00291
단계 1: (3-브로모-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
MeOH(50 mL) 중의 3-브로모페닐아세트산(5.03 g, 23.4 mmol)에 염화티오닐(3.4 mL, 46.8 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 65℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 이 잔류물을 CH2Cl2와 포화 수성 NaHCO3에 분배하였다. 이 혼합물을 1N 수성 NaOH로 염기화시키고, 이 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00292
단계 2: [3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (3-브로모-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 및 비스(피나콜레이토)디보론을 사용하여 실시예 1, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00293
단계 3: (2'-포밀-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: [3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 및 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00294
단계 4: (2'-에틸아미노메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-포밀-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 에틸아민(THF 중의 2M)을 사용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00295
단계 5: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 벤질 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00296
단계 6: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 3, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 472.
실시예 76: {2'-[1-에틸-3-(4-히드록시-벤질)-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-252)의 합성
Figure 112010055468193-pct00297
단계 1: {2'-[1-에틸-3-(4-히드록시-벤질)-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
0℃에서 CH2Cl2(6 mL) 중의 (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르(0.59 g, 1.49 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.65 mL, 3.73 mmol)에 포스겐(톨루엔 중의 20%; 1.2 mL, 2.24 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 4-히드록시벤질아민(0.278 g, 2.24 mmol) 및 트리에틸아민(1 mL, 7.47 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. 분석용 LCMS는 출발 물질이 여전히 존재한다는 것을 나타내고, 따라서 추가의 4-히드록시벤질아민(0.184 g, 1.49 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 추가 30 분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2와 H2O에 분배하고, 이 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0~100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00298
단계 2: {2'-[1-에틸-3-(4-히드록시-벤질)-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
THF(5 mL) 및 EtOH(4 mL) 중의 {2'-[1-에틸-3-(4-히드록시-벤질)-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르(0.535 g, 0.98 mmol)를 1N 수성 NaOH(3 mL)로 처리하고, 이 반응물을 2.5 시간 동안 교반하였다. 분석용 LCMS는 출발 물질이 여전히 존재한다는 것을 나타내고, 따라서 추가의 1N 수성 NaOH를 첨가하고, 이 반응물을 열 총으로 가열하였다. 분석용 LCMS로 출발 물질이 보이지 않으면, 이 혼합물을 CH2Cl2 및 1N 수성 HCl로 후처리하고, 이 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다. M+H = 517.
실시예 77: {2'-[1-에틸-3-(2-히드록시-벤질)-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-253)의 합성
Figure 112010055468193-pct00299
단계 1: {2'-[1-에틸-3-(2-히드록시-벤질)-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 2-히드록시벤질아민을 사용하여 실시예 76, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00300
단계 2: {2'-[1-에틸-3-(2-히드록시-벤질)-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[1-에틸-3-(2-히드록시-벤질)-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 76, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 517.
실시예 78: {2'-[1-에틸-3-(3-히드록시-벤질)-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-257)의 합성
Figure 112010055468193-pct00301
단계 1: {2'-[1-에틸-3-(3-히드록시-벤질)-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 3-(아미노메틸)페놀을 사용하여 실시예 76, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00302
단계 2: {2'-[1-에틸-3-(3-히드록시-벤질)-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[1-에틸-3-(3-히드록시-벤질)-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 76, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 517.
실시예 79: (2'-{[에틸-(2-페녹시-프로피오닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-45)의 합성
Figure 112010055468193-pct00303
단계 1: (2'-{[에틸-(2-페녹시-프로피오닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 2-페녹시프로피오닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00304
단계 2: (2'-{[에틸-(2-페녹시-프로피오닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-{[에틸-(2-페녹시-프로피오닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 516.
실시예 80: {2'-[3-(2-브로모-페닐)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-47)의 합성
Figure 112010055468193-pct00305
단계 1: {2'-[3-(2-브로모-페닐)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 2-브로모페닐 이소시아네이트를 사용하여 실시예 41, 단계 5에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00306
단계 2: {2'-[3-(2-브로모-페닐)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[3-(2-브로모-페닐)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 566.
실시예 81: (2'-{[에틸-(2-페녹시-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-48)의 합성
Figure 112010055468193-pct00307
단계 1: (2'-{[에틸-(2-페녹시-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 페녹시염화아세틸을 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00308
단계 2: (2'-{[에틸-(2-페녹시-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-{[에틸-(2-페녹시-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 502.
실시예 82: {2'-[(벤조일-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-80)의 합성
Figure 112010055468193-pct00309
단계 1: {2'-[(벤조일-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00310
단계 2: {2'-[(벤조일-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(벤조일-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 83: (2'-{[(2-벤질옥시-아세틸)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-92)의 합성
Figure 112010055468193-pct00311
단계 1: (2'-{[(2-벤질옥시-아세틸)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 벤질옥시염화아세틸을 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00312
단계 2: (2'-{[(2-벤질옥시-아세틸)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-{[(2-벤질옥시-아세틸)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 84: [2'-({[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸]-에틸-아미노}-메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-93)의 합성
Figure 112010055468193-pct00313
단계 1: [2'-({[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸]-에틸-아미노}-메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 4-클로로페녹시염화아세틸을 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00314
단계 2: [2'-({[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸]-에틸-아미노}-메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-({[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸]-에틸-아미노}-메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 85: (2'-{[에틸-(피롤리딘-1-카르보닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-97)의 합성
Figure 112010055468193-pct00315
단계 1: (2'-{[에틸-(피롤리딘-1-카르보닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
0℃에서 CH2Cl2(2 mL) 중의 (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르(0.207 g, 0.54 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.38 mL, 2.16 mmol)의 용액에 포스겐(톨루엔 중의 20%; 0.43 mL, 0.81 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. 피롤리딘(0.13 mL, 1.62 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 20~40% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00316
단계 2: (2'-{[에틸-(피롤리딘-1-카르보닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-{[에틸-(피롤리딘-1-카르보닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 86: [2'-({[2-(4-클로로-페녹시)-2-메틸-프로피오닐]-에틸-아미노}-메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-118)의 합성
Figure 112010055468193-pct00317
단계 1: 2-(4-클로로-페녹시)-2-메틸-프로피온산
THF(10 mL) 중의 2-(4-클로로페녹시)이소부티르산 에틸 에스테르(1.0 g, 4.12 mmol)의 용액을 1N 수성 LiOH(10 mL)로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 1N 수성 HCl로 pH 3-4로 산성화시키고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00318
단계 2: 2-(4-클로로-페녹시)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드
2-(4-클로로-페녹시)-2-메틸-프로피온산(0.124 g, 0.58 mmol) 및 트리에틸아민(0.09 mL, 0.62 mmol)을 CH2Cl2(2 mL) 중에 합하고 0℃로 냉각시켰다. 염화옥살릴(0.05 mL, 0.62 mmol), 이어서 DMF(3 방울)를 첨가하고 이 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고 2 시간 동안 교반하여 표제 화합물을 얻고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
Figure 112010055468193-pct00319
단계 3: [2'-({[2-(4-클로로-페녹시)-2-메틸-프로피오닐]-에틸-아미노}-메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르
CH2Cl2 중의 2-(4-클로로-페녹시)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드(0.58 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.17 mL, 1.23 mmol) 중의 (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르(0.200 g, 0.52 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 10-30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00320
단계 4: [2'-({[2-(4-클로로-페녹시)-2-메틸-프로피오닐]-에틸-아미노}-메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-({[2-(4-클로로-페녹시)-2-메틸-프로피오닐]-에틸-아미노}-메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 565.
실시예 87: (2'-{[(2-벤젠설피닐-아세틸)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-119)의 합성
Figure 112010055468193-pct00321
단계 1: (2'-{[(2-벤젠설피닐-아세틸)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-{[에틸-(2-페닐설파닐-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산을 사용하여 실시예 35, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 534.
실시예 88: [2'-(1-에틸-3-페닐-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-121)의 합성
Figure 112010055468193-pct00322
EtOH 중의 {2'-[3-(2-브로모-페닐)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(0.072 g, 0.13 mmol)의 용액에 탄소상 10% 팔라듐(0.020 g)을 첨가하고, 이 반응물을 H2하에 Parr 장치를 사용하여 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 농축시키고, 이 잔류물을 1N 수성 HCl로 산성화시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 농축시키고, 이 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 20~60% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. M+H = 487.
실시예 89: [2'-({[1-(2,4-디클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-에틸-아미노}-메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-131)의 합성
Figure 112010055468193-pct00323
단계 1: 1-(2,4-디클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐 클로라이드
1-(2,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산(0.086 g, 0.37 mmol) 및 트리에틸아민(0.08 mL, 0.56 mmol)을 CH2Cl2(2 mL) 중에 합하고 0℃로 냉각시켰다. 염화옥살릴(0.05 mL, 0.56 mmol), 이어서 DMF(3 방울)를 첨가하고, 이 반응물을 20 분 동안 0℃에서 교반하고, 이후 실온으로 가온시켜 표제 화합물을 얻고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
Figure 112010055468193-pct00324
단계 2: [2'-({[1-(2,4-디클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-에틸-아미노}-메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
CH2Cl2 중의 1-(2,4-디클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐 클로라이드(0.37 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.16 mL, 1.12 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이후, CH2Cl2 중의 (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르(0.146 g, 0.37 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 추가의 트리에틸아민(0.1 mL, 0.72 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 추가 30 분 동안 교반하였다. 분석용 LCMS는 출발 물질이 여전히 존재한다는 것을 나타내고, 따라서 다른 일부의 트리에틸아민(0.1 mL, 0.72 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 1 시간 동안 교반하고, 이후 CH2Cl2 및 H2O로 후처리하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 농축시키고, 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 10~40% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00325
단계 3: [2'-({[1-(2,4-디클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-에틸-아미노}-메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-({[1-(2,4-디클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-에틸-아미노}-메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 580.
실시예 90: [2'-(1-에틸-3-피리딘-2-일메틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-139)의 합성
Figure 112010055468193-pct00326
단계 1: [2'-(1-에틸-3-피리딘-2-일메틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
(2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르(0.203 g, 0.51 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.22 mL, 1.28 mmol)을 CH2Cl2(2 mL) 중에 합하고 0℃로 냉각시켰다. 포스겐(톨루엔 중의 20%; 0.41 mL, 0.77 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 2.5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 가온시킨 후, 2-(아미노메틸)피리딘(0.08 mL, 0.77mol), 이어서 트리에틸아민(0.14 mL, 1.02 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 30 분 동안 교반하였다. 분석용 LCMS는 약간의 출발 물질이 여전히 존재한다는 것을 나타내고, 따라서 추가의 트리에틸아민(0.07 mL, 0.51 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 45 분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2 및 H2O로 희석하고, 이 수성 층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 농축시키고, 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 40~100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00327
단계 2: [2'-(1-에틸-3-피리딘-2-일메틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-(1-에틸-3-피리딘-2-일메틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 524.
실시예 91: {2'-[3-(4-클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-140)의 합성
Figure 112010055468193-pct00328
단계 1: {2'-[3-(4-클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
0℃에서 CH2Cl2(2 mL) 중의 (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르(0.196 g, 0.50 mmol)에 디이소프로필에틸아민(0.21 mL, 1.24 mmol), 이어서 포스겐(톨루엔 중의 20%, 0.39 mL, 0.75 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 4-클로로벤질아민(0.09 mL, 0.75 mmol), 이어서 트리에틸아민(0.14 mL, 1.0 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 추가의 트리에틸아민(0.07 mL, 0.5 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 1 시간 동안 교반하고, 이후 CH2Cl2 및 H2O로 후처리하였다. 이 유기 층을 건조시키고 농축시키고, 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0~50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00329
단계 2: {2'-[3-(4-클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중의 {2'-[3-(4-클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르(0.196 g, 0.35 mmol)에 1N 수성 LiOH(2 mL)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 1N 수성 HCl로 산성화시키고 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고 농축시켰다. 이 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. M+H = 535.
실시예 92: (2'-{[에틸-(2-피라졸-1-일-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-148)의 합성
Figure 112010055468193-pct00330
단계 1: (2'-{[에틸-(2-피라졸-1-일-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-{[(2-클로로-아세틸)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 피라졸을 사용하여 실시예 37, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00331
단계 2: (2'-{[에틸-(2-피라졸-1-일-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-{[에틸-(2-피라졸-1-일-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 476.
실시예 93: (2'-{[에틸-(2-[1,2,4]트리아졸-1-일-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-150)의 합성
Figure 112010055468193-pct00332
단계 1: (2'-{[에틸-(2-[1,2,4]트리아졸-1-일-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
0℃에서 DMF 중의 1,2,4-트리아졸(0.042 g, 0.61 mmol)의 용액에 수산화나트륨(광유 중의 60%; 0.044 g, 1.1 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. DMF 중의 (2'-{[(2-클로로-아세틸)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르(0.55 mmol), 이어서 테트라부틸암모늄 요오다이드(0.l022 g, 0.06 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 실온으로 가온시키고 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하고, 이 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O로 3회 세척하고, 이후 건조시키고 농축시키고, 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 40~90% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00333
단계 2: (2'-{[에틸-(2-[1,2,4]트리아졸-1-일-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-{[에틸-(2-[1,2,4]트리아졸-1-일-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 477.
실시예 94: (2'-{[에틸-(2-피롤리딘-1-일-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-151)의 합성
Figure 112010055468193-pct00334
단계 1: (2'-{[에틸-(2-피롤리딘-1-일-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
(2'-{[(2-클로로-아세틸)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르(0.55 mmol), 피롤리딘(0.05 mL, 0.61 mmol), 탄산칼륨(0.152 g, 1.1 mmol) 및 요오드화나트륨(0.082 g, 0.55 mmol)을 MeCN(3 mL) 중에 합하고, 이 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 분석용 LCMS는 약간의 출발 물질이 여전히 존재한다는 것을 나타내고, 따라서 추가의 탄산칼륨(0.053 g, 0.39 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 45 분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하고, 이 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00335
단계 2: (2'-{[에틸-(2-피롤리딘-1-일-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-{[에틸-(2-피롤리딘-1-일-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 479.
실시예 95: {2'-[3-(3,4-디클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-152)의 합성
Figure 112010055468193-pct00336
단계 1: {2'-[3-(3,4-디클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
(2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르(0.170 g, 0.42 mmol) 및 트리에틸아민(0.12 mL, 0.86 mmol)을 CH2Cl2(2 mL) 중에 합하였다. 3,4-디클로로벤질 이소시아네이트(0.08 mL, 0.52 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 이 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(2헥산 중의 0~50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00337
단계 2: {2'-[3-(3,4-디클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[3-(3,4-디클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 91, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 569.
실시예 96: {2'-[3-(3,5-디클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-165)의 합성
Figure 112010055468193-pct00338
단계 1: {2'-[3-(3,5-디클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
0℃에서 CH2Cl2(2 mL) 중의 (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르(0.170 g, 0.43 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.19 mL, 1.08 mmol), 이어서 포스겐(톨루엔 중의 20%; 0.34 mL, 0.64 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 3,5-디클로로벤질아민(0.091 g, 0.52 mmol), 이어서 트리에틸아민(0.12 mL, 0.86 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 실온으로 가온시키고 45 분 동안 교반한다. 분석용 LCMS는 약간의 출발 물질이 여전히 존재한다는 것을 나타내고, 따라서 추가의 트리에틸아민(0.12 mL, 0.86 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 분석용 LCMS는 출발 물질이 여전히 잔류한다는 것을 나타내고, 따라서 다른 일부의 트리에틸아민(0.25 mL, 17.9 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2 및 H2O로 후처리하고, 이 수성 층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 농축시키고, 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0~50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00339
단계 2: {2'-[3-(3,5-디클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[3-(3,5-디클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 91, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 570.
실시예 97: {2'-[1-에틸-3-(4-플루오로-벤질)-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-176)의 합성
Figure 112010055468193-pct00340
단계 1: {2'-[1-에틸-3-(4-플루오로-벤질)-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 4-플루오로벤질아민을 사용하여 실시예 96, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00341
단계 2: {2'-[1-에틸-3-(4-플루오로-벤질)-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[1-에틸-3-(4-플루오로-벤질)-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 91, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 519.
실시예 98: {2'-[3-(3-클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-177)의 합성
Figure 112010055468193-pct00342
단계 1: {2'-[3-(3-클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 3-클로로벤질아민을 사용하여 실시예 96, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00343
단계 2: {2'-[3-(3-클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[3-(3-클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 91, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 535.
실시예 99: {2'-[3-(3,5-디플루오로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-178)의 합성
Figure 112010055468193-pct00344
단계 1: {2'-[3-(3,5-디플루오로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 3,5-디플루오로벤질아민을 사용하여 실시예 96, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00345
단계 2: {2'-[3-(3,5-디플루오로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[3-(3,5-디플루오로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 91, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 537.
실시예 100: (2'-{3-[(R)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-1-에틸-우레이도메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-179)의 합성
Figure 112010055468193-pct00346
단계 1: (2'-{3-[(R)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-1-에틸-우레이도메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 (R)-(+)-1-(4-클로로페닐)에틸아민을 사용하여 실시예 96, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00347
단계 2: (2'-{3-[(R)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-1-에틸-우레이도메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-{3-[(R)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-1-에틸-우레이도메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 91, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 549.
실시예 101: (2'-{3-[(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-1-에틸-우레이도메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-180)의 합성
Figure 112010055468193-pct00348
단계 1: (2'-{3-[(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-1-에틸-우레이도메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 (S)-4-클로로-알파-메틸벤질아민을 사용하여 실시예 96, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00349
단계 2: (2'-{3-[(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-1-에틸-우레이도메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-{3-[(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-1-에틸-우레이도메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 91, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 549.
실시예 102: [2'-(1,3-디에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-181)의 합성
Figure 112010055468193-pct00350
단계 1: [2'-(1,3-디에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 에틸아민(THF 중의 2M)을 사용하여 실시예 96, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00351
단계 2: [2'-(1,3-디에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-(1,3-디에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 91, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 439.
실시예 103: [2'-(3-시클로프로필-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-182)의 합성
Figure 112010055468193-pct00352
단계 1: [2'-(3-시클로프로필-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 시클로프로필아민을 사용하여 실시예 96, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00353
단계 2: [2'-(3-시클로프로필-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-(3-시클로프로필-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 91, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 451.
실시예 104: [2'-(1-에틸-3-피리딘-3-일메틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-198)의 합성
Figure 112010055468193-pct00354
단계 1: [2'-(1-에틸-3-피리딘-3-일메틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 3-(아미노메틸)피리딘을 사용하여 실시예 96, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00355
단계 2: [2'-(1-에틸-3-피리딘-3-일메틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-(1-에틸-3-피리딘-3-일메틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 91, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 502.
실시예 105: [2'-(1-에틸-3-피리딘-4-일메틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-199)의 합성
Figure 112010055468193-pct00356
단계 1: [2'-(1-에틸-3-피리딘-4-일메틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 4-(아미노메틸)피리딘을 사용하여 실시예 96, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00357
단계 2: [2'-(1-에틸-3-피리딘-4-일메틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-(1-에틸-3-피리딘-4-일메틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 91, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 502.
실시예 106: {2'-[3-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-200)의 합성
Figure 112010055468193-pct00358
단계 1: {2'-[3-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 5-아미노메틸-2-클로로피리딘을 사용하여 실시예 96, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00359
단계 2: {2'-[3-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[3-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 91, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 536.
실시예 107: {2'-[(시클로부탄카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-206)의 합성
Figure 112010055468193-pct00360
단계 1: {2'-[(시클로부탄카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 시클로부탄카르보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00361
단계 2: {2'-[(시클로부탄카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(시클로부탄카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 91, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 450.
실시예 108: {2'-[(에틸-페닐아세틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-207)의 합성
Figure 112010055468193-pct00362
단계 1: {2'-[(에틸-페닐아세틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 페닐염화아세틸을 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00363
단계 2: {2'-[(에틸-페닐아세틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(에틸-페닐아세틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 91, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 486.
실시예 109: (2'-{[에틸-(3-페닐-프로피오닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-208)의 합성
Figure 112010055468193-pct00364
단계 1: (2'-{[에틸-(3-페닐-프로피오닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 히드로신나모일 클로라이드를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00365
단계 2: (2'-{[에틸-(3-페닐-프로피오닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-{[에틸-(3-페닐-프로피오닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 91, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 500.
실시예 110: (2'-{[에틸-(1-히드록시-시클로프로판카르보닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-209)의 합성
Figure 112010055468193-pct00366
단계 1: (2'-{[에틸-(1-히드록시-시클로프로판카르보닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
(2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르(0.240 g, 0.61 mmol), 1-히드록시-1-시클로프로판카르복실산(0.074 g, 0.73 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.175 g, 0.92 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(0.124 g, 0.92 mmol) 및 트리에틸아민(0.21 mL, 1.53 mmol)을 CH2Cl2(2 mL) 중에 합하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 20~90% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00367
단계 2: (2'-{[에틸-(1-히드록시-시클로프로판카르보닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-{[에틸-(1-히드록시-시클로프로판카르보닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 91, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 452.
실시예 111: {2'-[(1-에틸-우레이도)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-210)의 합성
Figure 112010055468193-pct00368
단계 1: {2'-[(1-에틸-우레이도)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
(2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르(0.202 g, 0.51 mmol) 및 나트륨 시아네이트(0.052 g, 0.77 mmol)를 H2O(2 mL) 중에 합하였다. 아세트산(0.04 mL, 0.77 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. DMF(1 mL)를 첨가하여 교반을 촉진하고, 이 반응물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00369
단계 2: {2'-[(1-에틸-우레이도)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(1-에틸-우레이도)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 91, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 411.
실시예 112: 2-{2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산(화합물 1-217)의 합성
Figure 112010055468193-pct00370
단계 1: {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00371
단계 2: 2-{2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산 에틸 에스테르
{2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르(0.408 g, 0.88 mmol)를 THF(4 mL) 중에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중의 1M; 1.06 mL, 1.06 mmol), 이어서 요오도메탄(0.06 mL, 0.97 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고 실온으로 가온시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 10~40% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00372
단계 3: 2-{2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산
다음의 출발 물질: 2-{2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 91, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 450.
실시예 113: 2-[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-프로피온산(화합물 1-222)의 합성
Figure 112010055468193-pct00373
단계 1: 2-{2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산 에틸 에스테르
EtOH(3 mL) 중의 2-{2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산(0.058 g, 0.11 mmol)을 70℃에서 1.5 시간 동안 황산(2 방울)으로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00374
단계 2: 2-(2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르
EtOH(12 mL) 중의 2-{2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산 에틸 에스테르(0.11 mmol)의 용액에 탄소상 10% 팔라듐(0.050 g)을 첨가하고, 이 반응물을 H2의 벌룬하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 EtOH로 세정하였다. 이 여액을 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00375
단계 3: 2-[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-프로피온산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: 2-(2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르 및 벤질 이소시아네이트를 사용하여 실시예 95, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00376
단계 4: 2-[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-프로피온산
다음의 출발 물질: 2-[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 91, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 515.
실시예 114: 시클로프로판카르복실산 에틸-{2'-메톡시-5'-[(R)-1-메틸-2-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸}-아미드(화합물 2-12) 및 시클로프로판카르복실산 에틸-{2'-메톡시-5'-[(S)-1-메틸-2-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸}-아미드(화합물 2-13)의 합성
Figure 112010055468193-pct00377
단계 1: 2-{2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피오닐 클로라이드
0℃에서 CH2Cl2(2 mL) 중의 2-{2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산(0.096 g, 0.21 mmol) 및 트리에틸아민(0.04 mL, 0.26 mmol)에 염화옥살릴(0.02 mL, 0.26 mmol), 이어서 DMF(2 방울)를 첨가하고, 이 반응물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00378
단계 2: 시클로프로판카르복실산 에틸-{2'-메톡시-5'-[(S)-1-메틸-2-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸}-아미드 및 시클로프로판카르복실산 에틸-{2'-메톡시-5'-[(R)-1-메틸-2-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸}-아미드
-78℃에서 THF(2 mL) 중의 (4R,5S)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논(0.037 g, 0.21 mmol)에 n-부틸리튬(헥산 중의 1.6M; 0.20 mL, 0.32 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. THF(2 mL) 중의 2-{2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피오닐 클로라이드(0.21 mmol)의 용액을 적가하고, 이 반응물을 1 시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 후처리하고, 이 유기 층을 건조시키고 농축시켰다. 이 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 분리 생성물로서 얻었다. M+H = 609(화합물 2-12); M+H = 609(화합물 2-13).
실시예 115: (R)-2-{2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산(화합물 1-224)의 합성
Figure 112010055468193-pct00379
THF(1 mL) 및 H2O(1 mL) 중의 시클로프로판카르복실산 에틸-{2'-메톡시-5'-[(R)-1-메틸-2-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸}-아미드(0.011 g, 0.02 mmol)를 과산화수소(30%; 0.004 mL, 0.04 mmol) 및 수산화리튬(0.002 g, 0.04 mmol)으로 처리하고, 이 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 1N 수성 HCl로 pH 3-4로 산성화시키고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 얻었다. M+H = 450.
실시예 116: (S)-2-{2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산(화합물 1-225)이 합성
Figure 112010055468193-pct00380
다음의 출발 물질: 시클로프로판카르복실산 에틸-{2'-메톡시-5'-[(S)-1-메틸-2-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸}-아미드를 사용하여 실시예 115, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 450.
실시예 117: 2-[2'-(3-시클로프로필-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-프로피온산(화합물 1-243)의 합성
Figure 112010055468193-pct00381
단계 1: 2-[2'-(3-시클로프로필-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-프로피온산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: 2-(2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르 및 시클로프로필아민을 사용하여 실시예 96, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00382
단계 2: 2-[2'-(3-시클로프로필-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-프로피온산
다음의 출발 물질: 2-[2'-(3-시클로프로필-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 91, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 465.
실시예 118: {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-244)의 합성
Figure 112010055468193-pct00383
단계 1: (2'-에틸아미노메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
EtOH(7 mL) 중의 {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(0.16 g, 0.34 mmol)을 탄소상 10% 팔라듐(0.072 g)으로 처리하고, 이 반응물을 H2의 벌룬하에 3 시간 동안 교반하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00384
단계 2: (2'-에틸아미노메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
EtOH(7 mL) 중의 (2'-에틸아미노메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(0.34 mmol)의 용액에 황산(3-4 방울)을 첨가하고, 이 반응물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 분석용 LCMS로 출발 물질이 보이지 않으면, 이 혼합물을 셀라이트 패드 상에 여과시키고 EtOH로 세정하다. 이 여액을 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00385
단계 3: {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00386
단계 4: {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 91, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 406.
실시예 119: (2'-{[(2,2-디메틸-프로피오닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-245)의 합성
Figure 112010055468193-pct00387
단계 1: (2'-{[(2,2-디메틸-프로피오닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 트리메틸염화아세틸을 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00388
단계 2: (2'-{[(2,2-디메틸-프로피오닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-{[(2,2-디메틸-프로피오닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 91, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 452.
실시예 120: {2'-[(에틸-이소부티릴-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-246)의 합성
Figure 112010055468193-pct00389
단계 1: {2'-[(에틸-이소부티릴-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 이소부티릴 클로라이드를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00390
단계 2: {2'-[(에틸-이소부티릴-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(에틸-이소부티릴-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 91, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 438.
실시예 121: {4'-브로모-2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-247)의 합성
Figure 112010055468193-pct00391
단계 1: 시클로프로판카르복실산(5-브로모-2-요오도-벤질)-에틸-아미드
다음의 출발 물질: (5-브로모-2-요오도-벤질)-에틸-아민 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00392
단계 2: {4'-브로모-2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: 시클로프로판카르복실산(5-브로모-2-요오도-벤질)-에틸-아미드 및 [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00393
단계 3: {4'-브로모-2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {4'-브로모-2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 446.
실시예 122: [2'-(3-벤질-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-251)의 합성
Figure 112010055468193-pct00394
단계 1: (2'-시아노-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
2-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(5.5 g, 22 mmol), [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르(7.04 g, 22 mmol), 탄산칼륨(7.6 g, 55 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.300 g, 0.25 mmol)을 DME(40 mL) 및 H2O(20 mL) 중에 합하였다. 이 혼합물을 N2로 퍼징하고, 이후 85℃에서 36 시간 동안 교반하였다. 표준 후처리 후, 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00395
단계 2: (2'-아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
MeOH(60 mL) 및 THF(24 mL) 중의 (2'-시아노-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르(0.545 g, 1.5 mmol) 및 염화코발트(II) 6수화물(0.71 g, 3.0 mmol)의 용액에 보로수소화 나트륨(0.58 g, 15.3 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 2N 수성 HCl(67 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 농축시켰다. 이 용액이 염기성일 때까지, 2N 수성 NH4OH를 첨가하고, 이 혼합물을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O로 3회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00396
단계 3: [2'-(3-벤질-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 벤질 이소시아네이트를 사용하여 실시예 95, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00397
단계 4: [2'-(3-벤질-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-(3-벤질-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 123: {6-벤질옥시-2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-128)의 합성
Figure 112010055468193-pct00398
단계 1: (4-벤질옥시-3-브로모-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
MeCN 중의 (3-브로모-4-히드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(0.100 g, 0.39 mmol) 및 탄산세슘(0.376 g, 1.16 mmol)의 현탁액에 브롬화벤질(0.06 mL, 0.46 mmol)을 첨가하고, 분석용 TLC로 출발 물질이 보이지 않을 때까지, 이 반응물을 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc와 H2O에 분배하고, 이 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00399
단계 2: {6-벤질옥시-2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: 에틸-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-카르밤산 벤질 에스테르 및 (4-벤질옥시-3-브로모-페닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00400
단계 3: {6-벤질옥시-2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
MeOH(3 mL) 중의 {6-벤질옥시-2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르(0.050 g, 0.08 mmol)의 용액에 1N 수성 LiOH(1 mL)를 첨가하고, 이 반응물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 1N 수성 HCl로 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 이 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. M+H = 578.
실시예 124: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-에톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-129)의 합성
Figure 112010055468193-pct00401
단계 1: (3-브로모-4-에톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (3-브로모-4-히드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 및 요오도에탄을 사용하여 실시예 123, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00402
단계 2: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-에톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: 에틸-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-카르밤산 벤질 에스테르 및 (3-브로모-4-에톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00403
단계 3: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-에톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-에톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 123, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 516.
실시예 125: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-시클로프로필메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-130)의 합성
Figure 112010055468193-pct00404
단계 1: (3-브로모-4-시클로프로필메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (3-브로모-4-히드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 및 (브로모메틸)시클로프로판을 사용하여 실시예 123, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00405
단계 2: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-시클로프로필메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: 에틸-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-카르밤산 벤질 에스테르 및 (3-브로모-4-시클로프로필메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00406
단계 3: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-시클로프로필메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-시클로프로필메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 123, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 542.
실시예 126: {2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-히드록시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르(화합물 2-9)의 합성
Figure 112010055468193-pct00407
단계 1: [4-벤질옥시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: [4-벤질옥시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 및 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00408
단계 2: (6-벤질옥시-2'-포밀-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: [4-벤질옥시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 및 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00409
단계 3: (6-벤질옥시-2'-에틸아미노메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (6-벤질옥시-2'-포밀-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 에틸아민(THF 중의 2M)을 사용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00410
단계 4: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (6-벤질옥시-2'-에틸아미노메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 벤질 이소시아네이트를 사용하여 실시예 95, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00411
단계 5: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-히드록시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
EtOAc 중의 [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르(0.580 g, 0.96 mmol)를 탄소상 10% 팔라듐(촉매)으로 처리하고 H2의 벌룬하에 밤새 교반하였다. 분석용 TLC는 약간의 출발 물질이 여전히 존재한다는 것을 나타내고, 따라서 새로운 탄소상 팔라듐을 첨가하고, 이 반응물을 H2의 벌룬하에 추가 24 시간 동안 교반하였다. 분석용 TLC로 출발 물질이 보이지 않으면, 이 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, 이 여액을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. M+H = 515.
실시예 127: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-히드록시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-220)의 합성
Figure 112010055468193-pct00412
단계 1: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-트리플루오로메탄설포닐옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-히드록시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르 및 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)를 사용하여 실시예 36, 단계 7에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00413
단계 2: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-히드록시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-트리플루오로메탄설포닐옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 123, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 487.
실시예 128: 2-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5'-에톡시카르보닐메틸-2'-메톡시-비페닐-4-카르복실산(화합물 2-14)의 합성
Figure 112010055468193-pct00414
단계 1: 4-브로모-3-메틸-벤조산 에틸 에스테르
EtOH(500 mL) 중의 4-브로모-3-메틸벤조산(16.27 g, 75.7 mmol)에 농축 황산(0.5 mL)을 첨가하고, 이 반응물을 95℃에서 밤새 교반하였다. 추가의 황산(2 mL)을 첨가하여 반응을 완료시키고, 이후 탄산나트륨을 천천히 첨가하여 이 혼합물을 켄칭하였다. 이 혼합물을 여과시키고 농축시키고, 이 잔류물을 희석하고 H2O로 2회, 포화 수성 NaHCO3, 염수, 및 H2O로 세척하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00415
단계 2: 4-브로모-3-브로모메틸-벤조산 에틸 에스테르
4-브로모-3-메틸-벤조산 에틸 에스테르(18.24 g, 75.4 mmol), N-브로모숙신이미드(14.1 g, 79.2 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.9 g, 3.77 mmol)를 CCl4 중에 합하고, 이 반응물을 80℃로 가열하고 6 시간 동안 빛나는 할로겐 데스크 램프에서 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고 CH2Cl2와 H2O에 분배하였다. 이 유기 층을 분리시키고 H2O 및 염수로 세척하고, 이후 건조시키고 농축시켰다. 이 잔류물을 헥산(3×50 mL)으로 분쇄하고 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00416
단계 3: 에틸-카르밤산 벤질 에스테르
에틸아민(1.3 mL, 20.0 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(7 mL, 40.0 mmol)을 CH2Cl2(200 mL) 중에 합하고 0℃로 냉각시켰다. 벤질 클로로포르메이트(2.86 mL, 20.0 mmol)를 적가하고, 이 반응물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 분석용 TLC로 출발 물질이 보이지 않으면, 이 혼합물을 실온으로 가온시키고 H2O, 0.1N 수성 HCl, 및 H2O로 세척하고, 이후 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00417
단계 4: 3-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4-브로모-벤조산 에틸 에스테르
4-브로모-3-브로모메틸-벤조산 에틸 에스테르(2.95 g, 9.2 mmol) 및 에틸-카르밤산 벤질 에스테르(3.30 g, 18.4 mmol)를 DMF(100 mL) 중에 합하고 0℃로 냉각시켰다. 수산화나트륨(광유 중의 60%; 0.772 g, 19.3 mmol)을 천천히 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O 및 1N 수성 HCl(20 mL)로 켄칭하고, 이후 1:1 EtOAc:헥산으로 3회 추출하였다. 이 유기 층을 염수로 세척하고, 이후 건조시키고 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0~100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 및 가수분해된 생성물을 얻고, 이를 다음 단계로부터 얻은 생성물과 합하였다.
Figure 112010055468193-pct00418
단계 5: 3-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4-브로모-벤조산
3-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4-브로모-벤조산 에틸 에스테르(3.62 g, 7.2 mmol)를 MeOH(40 mL) 중에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 1N 수성 LiOH(22 mL, 22 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 1N 수성 HCl(22 mL)로 켄칭하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻고, 이를 단계 5에서 단리된 가수분해 생성물과 합하였다.
Figure 112010055468193-pct00419
단계 6: 2-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5'-에톡시카르보닐메틸-2'-메톡시-비페닐-4-카르복실산
다음의 출발 물질: 3-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4-브로모-벤조산 및 [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 506.
실시예 129: 2-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5'-카르복시메틸-2'-메톡시-비페닐-4-카르복실산(화합물 1-226)의 합성
Figure 112010055468193-pct00420
다음의 출발 물질: 2-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5'-에톡시카르보닐메틸-2'-메톡시-비페닐-4-카르복실산을 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 478.
실시예 130: {5-클로로-2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-메틸설파닐-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-242)의 합성
Figure 112010055468193-pct00421
단계 1: 2-(3-브로모-5-클로로-페닐)-말론산 디메틸 에스테르
1,3-디브로모-5-클로로벤젠(25 g, 93 mmol), 디메틸 말로네이트(23.4 mL, 204 mmol) 및 브롬화구리(I)(29.2 g, 204 mmol)를 1,4-디옥산(300 mL) 중에 합하고 0℃로 냉각시켰다. 수산화나트륨(광유 중의 60%; 8.2 g, 204 mmol)을 천천히 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 20 분 동안 교반하고, 이후 105℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이 혼합물을 CH2Cl2 및 수성 NH4OH로 후처리하였다. 이 유기 층을 농축시키고, 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0~20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00422
단계 2: (3-브로모-5-클로로-페닐)-아세트산
MeOH(500 mL) 중의 2-(3-브로모-5-클로로-페닐)-말론산 디메틸 에스테르(19 g, 59 mmol)를 1N 수성 NaOH(237 mL, 237 mmol)로 50℃에서 1.5 시간 동안 처리하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 이 잔류물을 산성화시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00423
단계 3: (3-브로모-5-클로로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
EtOH(150 mL) 중의 (3-브로모-5-클로로-페닐)-아세트산(14 g, 56 mmol)을 50℃에서 2 시간 동안 황산(2 mL)으로 처리하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2 및 H2O로 후처리하고, 이 유기 층을 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00424
단계 4: 5-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤즈알데하이드
다음의 출발 물질: 2-브로모-5-플루오로벤즈알데하이드 및 비스(피나콜레이토)디보론을 사용하여 실시예 1, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00425
단계 5: (5-클로로-4'-플루오로-2'-포밀-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (3-브로모-5-클로로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 및 5-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00426
단계 6: (5-클로로-2'-에틸아미노메틸-4'-플루오로-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (5-클로로-4'-플루오로-2'-포밀-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 에틸아민(THF 중의 2M)을 사용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00427
단계 7: {5-클로로-2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-플루오로-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (5-클로로-2'-에틸아미노메틸-4'-플루오로-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00428
단계 8: {5-클로로-2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-메틸설파닐-비페닐-3-일}-아세트산
{5-클로로-2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-플루오로-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르(0.118 g, 0.28 mmol) 및 나트륨 티오메톡사이드(0.043 g, 0.62 mmol)를 DMF(2 mL) 중에 합하고 100℃에서 밤새 교반하였다. 분석용 LCMS는 불소가 대체되지 않았지만, 에틸 에스테르가 가수분해된다는 것을 나타낸다. 추가의 나트륨 티오메톡사이드(0.040 g, 0.57 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 분석용 LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내고, 따라서 이 혼합물을 1N 수성 HCl(4 mL)로 산성화시키고 EtOAc 및 H2O로 후처리하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 이 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. M+H = 418.
실시예 131: [2'-(3-벤질-1,3-디에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-94)의 합성
Figure 112010055468193-pct00429
단계 1: N-에틸-N-벤질카르바모일 클로라이드
N-에틸벤질아민(0.56 mL, 3.8 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1 mL, 5.7 mmol)을 CH2Cl2(12 mL) 중에 합하고 0℃로 냉각시켰다. 포스겐(톨루엔 중의 20%; 2.4 mL, 4.6 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 이 잔류물을 Et2O 중에 용해시키고 H2O로 2회 세척하였다. 이 유기 층을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00430
단계 1: [2'-(3-벤질-1,3-디에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르
(2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르(0.130 g, 0.34 mmol), N-에틸-N-벤질카르바모일 클로라이드(0.081 g, 0.41 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(0.010 g, 0.08 mmol) 및 트리에틸아민(0.12 mL, 0.85 mmol)을 CH2Cl2(5 mL) 중에 합하고 환류에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0~100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00431
단계 2: [2'-(3-벤질-1,3-디에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-(3-벤질-1,3-디에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 132: [2'-(3-벤질-3-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-106)의 합성
Figure 112010055468193-pct00432
단계 1: [2'-(3-벤질-3-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르, N-에틸-N-벤질카르바모일 클로라이드를 사용하여 실시예 131, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00433
단계 2: [2'-(3-벤질-3-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-(3-벤질-3-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 133: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-183)의 합성
Figure 112010055468193-pct00434
단계 1: (4'-플루오로-2'-포밀-6-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: 2-브로모-5-플루오로벤즈알데하이드 및 [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00435
단계 2: (2'-에틸아미노메틸-4'-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (4'-플루오로-2'-포밀-6-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 에틸아민(THF 중의 2M)을 사용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00436
단계 3: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
(2'-에틸아미노메틸-4'-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르(0.172 g, 0.5 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.18 mL, 1.0 mmol)을 CH2Cl2(2.5 mL) 중에 합하고 0℃로 냉각시켰다. 벤질 클로로포르메이트(0.1 mL, 0.7 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 이후 추가로 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00437
단계 4: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 452.
실시예 134: {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-4'-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-184)의 합성
Figure 112010055468193-pct00438
단계 1: {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-4'-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-4'-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 염화아세틸를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00439
단계 2: {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-4'-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-4'-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 360.
실시예 135: {2'-[3-(4-클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-4'-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-185)의 합성
Figure 112010055468193-pct00440
단계 1: {2'-[3-(4-클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-4'-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
(2'-에틸아미노메틸-4'-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르(0.172 g, 0.5 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.43 mL, 2.5 mmol)을 CH2Cl2(2.5 mL) 중에 합하고 0℃로 냉각시켰다. 포스겐(톨루엔 중의 20%; 0.40 mL, 0.75 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 4-클로로벤질아민(0.012 mL, 1.0 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 H2O로 세척하였다. 이 유기 층을 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 이 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00441
단계 2: {2'-[3-(4-클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-4'-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[3-(4-클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-4'-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 486.
실시예 136: {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-186)의 합성
Figure 112010055468193-pct00442
단계 1: {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-4'-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00443
단계 2: {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 386.
실시예 137: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-4'-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-187)의 합성
Figure 112010055468193-pct00444
단계 1: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-4'-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-4'-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 벤질 이소시아네이트를 사용하여 실시예 95, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00445
단계 2: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-4'-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-4'-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 451.
실시예 138: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-메탄설포닐-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-215)의 합성
Figure 112010055468193-pct00446
단계 1: 2-히드록시-5-메탄설포닐-벤즈알데하이드
5-브로모살리실알데하이드(0.402 g, 2.0 mmol), 나트륨 메탄설피네이트(0.918 g, 9.0 mmol) 및 요오드화구리(I)(1.71 g, 9.0 mmol)를 NMP(16 mL) 중에 합하고 N2하에 140℃에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 1:1 EtOAc:헥산(150 mL)로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 이 여액을 H2O로 3회 세척하고, 이후 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0~100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00447
단계 2: 2-에틸아미노메틸-4-메탄설포닐-페놀
2-히드록시-5-메탄설포닐-벤즈알데하이드(0.200 g, 1.0 mmol), 에틸아민(THF 중의 2M; 0.75 mL, 1.5 mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.095 g, 1.5 mmol)를 MeOH(10 mL) 중에 합하였다. 4 분자체, 이어서 아세트산(0.09 mL, 1.5 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, H2O(0.5 mL)를 첨가하고 이 용액을 농축시켰다. 이 잔류물을 EtOAc(100 mL)와 염수(20 mL)에 분배하고, 이 혼합물을 1N 수성 HCl(1 mL)로 중화시키고 분석용 TLC로 최소 생성물이 수성 층에 보이지 않을 때까지 EtOAc로 6회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00448
단계 3: 에틸-(2-히드록시-5-메탄설포닐-벤질)-카르밤산 벤질 에스테르
CH2Cl2(10 mL) 중의 2-에틸아미노메틸-4-메탄설포닐-페놀(0.229 g, 1.0 mmol) 및 디이소프로필아민(0.94 mL, 2.5 mmol)에 벤질 클로로포르메이트(0.16 mL, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 약간의 과아실화 생성물이 관찰되었고, 따라서 추가의 벤질 클로로포르메이트(0.21 mL)를 첨가하여 모든 생성물을 디아실화 생성물로 전환시켰다. 수성 후처리 후, 이 유기 층을 농축시키고, 이 잔류물을 MeOH(10 mL) 중에 용해시키고 1N 수성 LiOH(4 mL)로 처리하였다. 가수분해가 완료된 후, 이 혼합물을 후처리하고, 이 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00449
단계 4: 트리플루오로-메탄설폰산 2-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4-메탄설포닐-페닐 에스테르
에틸-(2-히드록시-5-메탄설포닐-벤질)-카르밤산 벤질 에스테르(0.200 g, 0.55 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.24 mL, 1.38 mmol)을 CH2Cl2(10 mL) 중에 합하였다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.11 mL, 0.65 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O로 켄칭하고 CH2Cl2로 희석하였다. 이 유기 층을 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0~50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00450
단계 5: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-메탄설포닐-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
트리플루오로-메탄설폰산 2-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4-메탄설포닐-페닐 에스테르(1.3 g, 2.62 mmol), [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르(1.26 g, 3.93 mmol) 및 탄산세슘(2.55 g, 7.85 mmol)을 DMF 중에 합하였다. (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)(0.213 g, 0.26 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 즉시 45℃로 예열된 오일 욕 중에 액침시켰다. 이 반응물을 65℃에서 20 분 동안 교반하고, 이후 후처리하고 정제하여 페놀 부산물로 오염된 표제 화합물을 얻었다. 이 혼합물을 CH2Cl2(100 mL) 중에 용해시키고 0.5N 수성 NaOH로 세척하고, 이후 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00451
단계 6: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-메탄설포닐-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-메탄설포닐-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 512.
실시예 139: [2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-216)의 합성
Figure 112010055468193-pct00452
단계 1: 4-브로모-3-메틸-벤조산 에틸 에스테르
EtOH(200 mL) 중의 4-브로모-3-메틸벤조산(3 g, 14 mmol)에 염화티오닐(2 mL, 28 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 10 분 동안 교반하였다. 추가의 염화티오닐(3 mL, 35 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 분말화 Na2CO3를 천천히 첨가하여 이 혼합물을 켄칭하고, 이후 여과시키고 농축시켰다. 이 잔류물을 EtOAc와 H2O에 분배하고, 이 유기 층을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00453
단계 2: 2-(4-브로모-3-메틸-페닐)-프로판-2-올
0℃에서 THF(50 mL) 중의 4-브로모-3-메틸-벤조산 에틸 에스테르(0.968 g, 4.0 mmol)에 메틸마그네슘 브로마이드(Et2O 중의 3M; 4 mL, 12 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 가온시켰다. 출발 물질만이 존재하였고, 따라서 추가의 메틸마그네슘 브로마이드(Et2O 중의 3M; 4 mL, 12 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 30 분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고 EtOAc와 H2O에 분배하였다. 이 유기 층을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00454
단계 3: 2-(4-브로모-3-브로모메틸-페닐)-프로판-2-올
CCl4(30 mL) 중의 2-(4-브로모-3-메틸-페닐)-프로판-2-올(0.916 g, 4.0 mmol)을 N-브로모숙신이미드(0.750 g, 4.2 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.050 g, 0.2 mmol)로 처리하고, 이 반응물을 할로겐 램프하에 2 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 이 혼합물을 CH2Cl2와 H2O에 분배하고, 이 유기 층을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00455
단계 4: [2-브로모-5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-벤질]-에틸-카르밤산 벤질 에스테르
DMF(15 mL) 중의 2-(4-브로모-3-브로모메틸-페닐)-프로판-2-올(0.255 g, 0.83 mmol) 및 에틸-카르밤산 벤질 에스테르(0.446 g, 2.49 mmol)에 수산화나트륨(광유 중의 60%; 0.103 g, 2.57 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 30 분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O로 켄칭하고 후처리하였다. 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0~40% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00456
단계 5: [2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: [2-브로모-5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-벤질]-에틸-카르밤산 벤질 에스테르 및 [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00457
단계 6: [2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 492.
실시예 140: {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-메틸설파닐-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-241)의 합성
Figure 112010055468193-pct00458
단계 1: {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-4'-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00459
단계 2: {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-메틸설파닐-비페닐-3-일}-아세트산
DMF(0.5 mL) 중의 {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르 0.186 g, 0.45 mmol)에 나트륨 티오메톡사이드(0.035 g, 0.50 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 85℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 분석용 LCMS는 출발 물질이 여전히 존재한다는 것을 나타내고, 따라서 추가의 나트륨 티오메톡사이드(0.070 g, 1.0 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 85℃에서 추가 2 시간 동안 교반하였다. 분석용 LCMS는 출발 물질이 잔류하지 않고, 에틸 에스테르가 가수분해되지 않는다는 것을 나타내고, 따라서 수성 후처리를 수행하고, 이 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. M+H = 414.
실시예 141: {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-디플루오로-아세트산(화합물 1-91)의 합성
Figure 112010055468193-pct00460
단계 1: (3-브로모-4-메톡시-페닐)-디플루오로-아세트산 에틸 에스테르
(3-브로모-4-메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(1.2 g, 4 mmol)를 THF 중에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 나트륨 헥사메틸디실라지드(THF 중의 1M; 10 mL, 10 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. THF 중의 N-플루오로벤젠설폰이미드(3.15 g, 10 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 -78℃에서 밤새 교반하였다. 이 반응물을 0℃로 가온시키고 15 분 동안 교반하고, 이후 1N 수성 HCl로 켄칭하였다. 이 혼합물을 후처리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00461
단계 2: 디플루오로-[4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (3-브로모-4-메톡시-페닐)-디플루오로-아세트산 에틸 에스테르 및 비스(피나콜레이토)디보론을 사용하여 실시예 1, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00462
단계 3: 디플루오로-(2'-포밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: 디플루오로-[4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 및 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조한다; 이 에스테르를 반응 조건하에 가수분해하였다.
Figure 112010055468193-pct00463
단계 4: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-디플루오로-아세트산
다음의 출발 물질: 디플루오로-(2'-포밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 및 에틸아민(THF 중의 2M)을 사용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00464
단계 5: {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-디플루오로-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-디플루오로-아세트산 및 염화아세틸를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 142: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-디플루오로-아세트산(화합물 1-132)의 합성
Figure 112010055468193-pct00465
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-디플루오로-아세트산 및 벤질 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 143: {4'-아세틸아미노-2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-153)의 합성
Figure 112010055468193-pct00466
단계 1: {4'-아세틸아미노-2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: {4'-아미노-2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르 및 염화아세틸를 사용하여 실시예 39, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00467
단계 2: {4'-아세틸아미노-2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {4'-아세틸아미노-2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 39, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 144: [2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(4-클로로-벤젠설포닐아미노)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-156)의 합성
Figure 112010055468193-pct00468
단계 1: [2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(4-클로로-벤젠설포닐아미노)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: {4'-아미노-2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르 및 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 39, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00469
단계 2: [2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(4-클로로-벤젠설포닐아미노)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(4-클로로-벤젠설포닐아미노)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 39, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 145: [2'-(3-시아노-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-99)의 합성
Figure 112010055468193-pct00470
THF(2 mL), MeOH(0.5 mL) 및 H2O(0.5 mL) 중의 [2'-(3-시아노-1-에틸-2-페닐-이소우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르(0.100 g, 0.19 mmol)를 수산화리튬(0.030 g, 0.71 mmol)으로 처리하고, 분석용 LCMS로 출발 물질이 보이지 않을 때까지, 이 반응물을 실온에서 교반하였다. 이 미정제 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 146: [2'-(N'-시아노-N"-시클로헥실메틸-N-에틸-구아니디노메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-112)의 합성
Figure 112010055468193-pct00471
단계 1: [2'-(N"-시아노-N'-시클로헥실메틸-N-에틸-구아니디노메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: [2'-(3-시아노-1-에틸-2-페닐-이소우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르 및 시클로헥산메틸아민을 사용하여 실시예 33, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00472
단계 2: [2'-(N"-시아노-N'-시클로헥실메틸-N-에틸-구아니디노메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-(N"-시아노-N'-시클로헥실메틸-N-에틸-구아니디노메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 33, 단계 7에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 531.
실시예 147: {2'-[N'-시아노-N"-(2,2-디메틸-프로필)-N-에틸-구아니디노메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-113)의 합성
Figure 112010055468193-pct00473
단계 1: {2'-[N"-시아노-N'-(2,2-디메틸-프로필)-N-에틸-구아니디노메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: [2'-(3-시아노-1-에틸-2-페닐-이소우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르 및 네오펜틸아민을 사용하여 실시예 33, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00474
단계 2: {2'-[N"-시아노-N'-(2,2-디메틸-프로필)-N-에틸-구아니디노메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[N"-시아노-N'-(2,2-디메틸-프로필)-N-에틸-구아니디노메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 33, 단계 7에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 505.
실시예 148: {2'-[N'-시아노-N-에틸-N"-(4-메톡시-벤질)-구아니디노메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-114)의 합성
Figure 112010055468193-pct00475
단계 1: {2'-[N"-시아노-N-에틸-N'-(4-메톡시-벤질)-구아니디노메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: [2'-(3-시아노-1-에틸-2-페닐-이소우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르 및 4-메톡시벤질아민을 사용하여 실시예 33, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00476
단계 2: {2'-[N"-시아노-N-에틸-N'-(4-메톡시-벤질)-구아니디노메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[N"-시아노-N-에틸-N'-(4-메톡시-벤질)-구아니디노메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 33, 단계 7에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 555.
실시예 149: [2'-(N'-시아노-N-에틸-N"-프로필-구아니디노메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-145)의 합성
Figure 112010055468193-pct00477
단계 1: [2'-(N'-시아노-N-에틸-N"-프로필-구아니디노메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: [2'-(3-시아노-1-에틸-2-페닐-이소우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르 및 프로필아민을 사용하여 실시예 33, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00478
단계 2: [2'-(N'-시아노-N-에틸-N"-프로필-구아니디노메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-(N'-시아노-N-에틸-N"-프로필-구아니디노메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 33, 단계 7에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 477.
실시예 150: [2'-(N'-시아노-N"-시클로프로필메틸-N-에틸-구아니디노메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-146)의 합성
Figure 112010055468193-pct00479
단계 1: [2'-(N"-시아노-N'-시클로프로필메틸-N-에틸-구아니디노메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: [2'-(3-시아노-1-에틸-2-페닐-이소우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르 및 (아미노메틸)시클로프로판을 사용하여 실시예 33, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00480
단계 2: [2'-(N"-시아노-N'-시클로프로필메틸-N-에틸-구아니디노메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-(N"-시아노-N'-시클로프로필메틸-N-에틸-구아니디노메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 33, 단계 7에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 489.
실시예 151: [2'-(N'-시아노-N-에틸-N"-피리딘-2-일메틸-구아니디노메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-147)의 합성
Figure 112010055468193-pct00481
단계 1: [2'-(N'-시아노-N-에틸-N"-피리딘-2-일메틸-구아니디노메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: [2'-(3-시아노-1-에틸-2-페닐-이소우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르 및 2-(아미노메틸)피리딘을 사용하여 실시예 33, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00482
단계 2: [2'-(N'-시아노-N-에틸-N"-피리딘-2-일메틸-구아니디노메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-(N'-시아노-N-에틸-N"-피리딘-2-일메틸-구아니디노메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 33, 단계 7에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 526.
실시예 152: [2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-227)의 합성
Figure 112010055468193-pct00483
단계 1: [2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: [4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르, 염산염 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00484
단계 2: [2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 489.
실시예 153: (2'-{[에틸-(5-메틸-벤조옥사졸-2-일)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-248)의 합성
Figure 112010055468193-pct00485
단계 1: 5-메틸-벤조옥사졸-2-티올
H2O(40 mL) 및 MeOH(150 mL) 중의 3,4-디아미노톨루엔(20.0 g, 162.6 mmol) 및 수산화칼륨(11.36 g, 203.0 mmol)의 용액에 주사기를 통해 이황화탄소(13.3 mL, 220.8 mmol)를 천천히 첨가하고, 이 반응물을 2.5 시간 동안 78℃로 가열하였다. 이 혼합물을 얼음(200 mL)과 아세트산(30 mL)의 혼합물에 붓고, 두꺼운 황색의 침전물이 형성되었다. 이 혼합물을 45℃에서 30 분 동안 교반하고, 이후 여과시켜 이 고체 침전물을 수집하고, 이를 H2O(총 40 mL)로 2회 세척하였다. 필터 케이크를 최소 EtOAc 중에 분쇄하고, 이후 여과시키고 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00486
단계 2: 2-클로로-5-메틸-벤조옥사졸
5-메틸-벤조옥사졸-2-티올(5.0 g, 30.2 mmol), 옥시염화인(25.0 mL, 269.4 mmol) 및 오염화인(7.56 g, 36.3 mmol)을 CH2Cl2(30 mL) 중에 합하고, 이 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 새로운 CH2Cl2로부터 수회 농축시켜 미량의 옥시염화인을 제거하고, 이 잔류물을 포화 수성 Na2CO3으로 처리하여 pH 8로 조정하였다. 이 수성 층을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, 이후 Na2SO4로 건조시키고, 디캔팅하고, 농축시켰다. 이 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0~100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00487
단계 3: (2'-{[에틸-(5-메틸-벤조옥사졸-2-일)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
(2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르(0.300 g, 0.76 mmol), 클로로-5-메틸-벤조옥사졸(0.135 g, 0.81 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.5 mL, 2.87 mmol)을 밀봉 튜브 내에서 EtOH(2 mL) 중에 합하고, 이 반응물을 80℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00488
단계 4: (2'-{[에틸-(5-메틸-벤조옥사졸-2-일)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-{[에틸-(5-메틸-벤조옥사졸-2-일)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 499.
실시예 154: [2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-249)의 합성
Figure 112010055468193-pct00489
단계 1: [2'-[(tert-부톡시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: [2'-[(tert-부톡시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르 및 2-브로모-5-플루오로피리딘을 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00490
단계 2: [2'-에틸아미노메틸-4'-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르, 염산염
다음의 출발 물질: [2'-[(tert-부톡시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 46, 단계 7에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00491
단계 3: [2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: [2'-에틸아미노메틸-4'-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르, 염산염 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00492
단계 4: [2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 463.
실시예 155: [2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-(5-메톡시-피리미딘-2-일)-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-250)의 합성
Figure 112010055468193-pct00493
단계 1: [2'-[(tert-부톡시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: [2'-[(tert-부톡시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르 및 2-클로로-5-플루오로피리미딘을 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00494
단계 2: [2'-에틸아미노메틸-4'-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: [2'-[(tert-부톡시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 46, 단계 7에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00495
단계 3: [2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: [2'-에틸아미노메틸-4'-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00496
단계 4: [2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-(5-메톡시-피리미딘-2-일)-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 476.
실시예 156: [2'-[(벤조일-에틸-아미노)-메틸]-4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-254)의 합성
Figure 112010055468193-pct00497
단계 1: [2'-[(벤조일-에틸-아미노)-메틸]-4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: [4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르, 염산염 및 벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00498
단계 2: [2'-[(벤조일-에틸-아미노)-메틸]-4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-[(벤조일-에틸-아미노)-메틸]-4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 525.
실시예 157: {4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-2'-[(에틸-페닐아세틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-255)의 합성
Figure 112010055468193-pct00499
단계 1: {4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-2'-[(에틸-페닐아세틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: [4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르, 염산염 및 페닐염화아세틸를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00500
단계 2: {4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-2'-[(에틸-페닐아세틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-2'-[(에틸-페닐아세틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 539.
실시예 158: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6'-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-122)의 합성
Figure 112010055468193-pct00501
단계 1: 2-브로모-3-메톡시-벤즈알데하이드
2-브로모-3-히드록시벤즈알데하이드(0.5 g, 2.4 mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.77 g, 5.6 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 요오도메탄(0.17 mL, 2.7 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O(30 mL) 및 EtOAc(30 mL)로 희석하고, 이 유기 층을 1N 수성 NaOH로 세척하고, 이후 염수, Na2SO4로 건조시키고, 디캔팅하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0~60% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00502
단계 2: (2'-포밀-6'-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: 2-브로모-3-메톡시-벤즈알데하이드 및 [3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00503
단계 3: (2'-에틸아미노메틸-6'-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-포밀-6'-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 에틸아민(THF 중의 2M)을 사용하여 실시예 33, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00504
단계 4: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6'-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6'-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 벤질 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00505
단계 5: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6'-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6'-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 434.
실시예 159: (2'-{[(3,5-디플루오로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6'-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-123)의 합성
Figure 112010055468193-pct00506
단계 1: (2'-{[(3,5-디플루오로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6'-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6'-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 3,5-디플루오로벤질 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00507
단계 2: (2'-{[(3,5-디플루오로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6'-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-{[(3,5-디플루오로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6'-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 470.
실시예 160: (2'-{[에틸-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노]-메틸}-6'-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-166)의 합성
Figure 112010055468193-pct00508
단계 1: {6'-메톡시-2'-[(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-메틸]-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-포밀-6'-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 4-(2-아미노에틸)모르폴린을 사용하여 실시예 33, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00509
단계 2: (2'-{[에틸-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노]-메틸}-6'-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: {6'-메톡시-2'-[(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-메틸]-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 아세트알데하이드를 사용하여 실시예 33, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00510
단계 3: (2'-{[에틸-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노]-메틸}-6'-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-{[에틸-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노]-메틸}-6'-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 414.
실시예 161: [2'-({에틸-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-아미노}-메틸)-6'-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-167)의 합성
Figure 112010055468193-pct00511
단계 1: (6'-메톡시-2'-{[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필아미노]-메틸}-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-포밀-6'-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 1-(3-아미노프로필)-2-피롤리디논을 사용하여 실시예 33, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00512
단계 2: [2'-({에틸-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-아미노}-메틸)-6'-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (6'-메톡시-2'-{[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필아미노]-메틸}-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 아세트알데하이드를 사용하여 실시예 33, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00513
단계 3: [2'-({에틸-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-아미노}-메틸)-6'-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-({에틸-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-아미노}-메틸)-6'-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 426.
실시예 162: (2'-{[에틸-(4-플루오로-벤질옥시카르보닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-5'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-168)의 합성
Figure 112010055468193-pct00514
단계 1: 2-브로모-4-트리플루오로메틸-벤즈알데하이드
2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤질 알콜(4.0 g, 15.88 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난(7.14 g, 16.67 mmol)을 CH2Cl2 중에 합하고 1.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 수성 Na2CO3를 첨가하고, 백색의 침전물이 형성되었다. 이 혼합물을 CH2Cl2 및 포화 수성 Na2CO3으로 희석하고 1 시간 동안 교반하였다. 1N 수성 NaOH를 첨가하고, 이 유기 층을 분리시키고 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0~80% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00515
단계 2: (2'-포밀-6-메톡시-5'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: 2-브로모-4-트리플루오로메틸-벤즈알데하이드 및 [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00516
단계 3: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-5'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-포밀-6-메톡시-5'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 에틸아민(THF 중의 2M)을 사용하여 실시예 33, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00517
단계 4: (2'-{[에틸-(4-플루오로-벤질옥시카르보닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-5'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-5'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 4-플루오로벤질 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00518
단계 5: (2'-{[에틸-(4-플루오로-벤질옥시카르보닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-5'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-{[에틸-(4-플루오로-벤질옥시카르보닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-5'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 519.
실시예 163: (2'-{[에틸-(4-플루오로-벤질옥시카르보닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-5'-메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-169)의 합성
Figure 112010055468193-pct00519
단계 1: (2'-포밀-6-메톡시-5'-메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 및 2-브로모-4-메틸벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00520
단계 2: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-5'-메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-포밀-6-메톡시-5'-메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 에틸아민(THF 중의 2M)을 사용하여 실시예 33, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00521
단계 3: (2'-{[에틸-(4-플루오로-벤질옥시카르보닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-5'-메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-5'-메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 4-플루오로벤질 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00522
단계 4: (2'-{[에틸-(4-플루오로-벤질옥시카르보닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-5'-메틸-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-{[에틸-(4-플루오로-벤질옥시카르보닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-5'-메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 466.
실시예 164: {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-5'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-170)의 합성
Figure 112010055468193-pct00523
단계 1: {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-5'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-5'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00524
단계 2: {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-5'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-5'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 436.
실시예 165: {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-5'-메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-171)의 합성
Figure 112010055468193-pct00525
단계 1: {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-5'-메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-5'-메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00526
단계 2: {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-5'-메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-5'-메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 382.
실시예 166: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-5'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-172)의 합성
Figure 112010055468193-pct00527
단계 1: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-5'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-5'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 벤질 이소시아네이트를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00528
단계 2: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-5'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-5'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 501.
실시예 167: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-5'-메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-173)의 합성
Figure 112010055468193-pct00529
단계 1: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-5'-메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-5'-메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 벤질 이소시아네이트를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00530
단계 2: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-5'-메틸-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-5'-메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 447.
실시예 168: (2'-{[(4-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-5'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-174)의 합성
Figure 112010055468193-pct00531
단계 1: (2'-{[(4-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-5'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-5'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 4-클로로벤질 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00532
단계 2: (2'-{[(4-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-5'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-{[(4-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-5'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르를 을 사용하여 실시예 31, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 559.
실시예 169: (2'-{[(4-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-5'-메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-175)의 합성
Figure 112010055468193-pct00533
단계 1: (2'-{[(4-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-5'-메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-5'-메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 4-클로로벤질 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00534
단계 2: (2'-{[(4-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-5'-메틸-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-{[(4-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-5'-메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 482.
실시예 170: (2'-{[에틸-(4-플루오로-벤질옥시카르보닐)-아미노]-메틸}-6,5'-디메톡시-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-194)의 합성
Figure 112010055468193-pct00535
단계 1: (2'-{[에틸-(4-플루오로-벤질옥시카르보닐)-아미노]-메틸}-6,5'-디메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6,5'-디메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 4-플루오로벤질 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00536
단계 2: (2'-{[에틸-(4-플루오로-벤질옥시카르보닐)-아미노]-메틸}-6,5'-디메톡시-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-{[에틸-(4-플루오로-벤질옥시카르보닐)-아미노]-메틸}-6,5'-디메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 482.
실시예 171: (2'-{[(4-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6,5'-디메톡시-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-195)의 합성
Figure 112010055468193-pct00537
단계 1: (2'-{[(4-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6,5'-디메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6,5'-디메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 4-클로로벤질 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00538
단계 2: (2'-{[(4-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6,5'-디메톡시-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-{[(4-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6,5'-디메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 498.
실시예 172: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6,5'-디메톡시-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-197)의 합성
Figure 112010055468193-pct00539
단계 1: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6,5'-디메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6,5'-디메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 벤질 이소시아네이트를 사용하여 실시예 95, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00540
단계 2: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6,5'-디메톡시-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6,5'-디메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 463.
실시예 173: {5-클로로-2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5'-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-218)의 합성
Figure 112010055468193-pct00541
단계 1: (3-브로모-5-클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
MeOH(15 mL) 중의 (3-브로모-5-클로로-페닐)-아세트산(0.400 g, 1.60 mmol)의 용액에 4N 수성 HCl(2 mL)을 첨가하고, 이 반응물을 90℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0~5% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00542
단계 2: (5-클로로-2'-포밀-5'-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (3-브로모-5-클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 및 2-포밀-5-메톡시페닐보론산을 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00543
단계 3: (5-클로로-2'-에틸아미노메틸-5'-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (5-클로로-2'-포밀-5'-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 에틸아민(THF 중의 2M)을 사용하여 실시예 33, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00544
단계 4: {5-클로로-2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5'-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (5-클로로-2'-에틸아미노메틸-5'-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00545
단계 5: {5-클로로-2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5'-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {5-클로로-2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5'-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 402.
실시예 174: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5-클로로-5'-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-219)의 합성
Figure 112010055468193-pct00546
단계 1: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5-클로로-5'-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (5-클로로-2'-에틸아미노메틸-5'-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 벤질 이소시아네이트를 사용하여 실시예 95, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00547
단계 2: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5-클로로-5'-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5-클로로-5'-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 468.
실시예 175: [5-클로로-2'-({[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸]-에틸-아미노}-메틸)-5'-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-221)의 합성
Figure 112010055468193-pct00548
단계 1: [5-클로로-2'-({[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸]-에틸-아미노}-메틸)-5'-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (5-클로로-2'-에틸아미노메틸-5'-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 4-클로로페녹시염화아세틸를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00549
단계 2: [5-클로로-2'-({[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸]-에틸-아미노}-메틸)-5'-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [5-클로로-2'-({[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸]-에틸-아미노}-메틸)-5'-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 503.
실시예 176: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-228)의 합성
Figure 112010055468193-pct00550
단계 1: (4'-브로모-2'-포밀-6-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: 5-브로모-2-요오도-벤즈알데하이드 및 [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00551
단계 2: [4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-2'-포밀-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (4'-브로모-2'-포밀-6-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 2-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00552
단계 3: [4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: [4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-2'-포밀-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르 및 에틸아민(THF 중의 2M)을 사용하여 실시예 33, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00553
단계 4: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: [4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르 및 벤질 이소시아네이트를 사용하여 실시예 95, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00554
단계 5: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 555.
실시예 177: [2'-({[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸]-에틸-아미노}-메틸)-4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-229)의 합성
Figure 112010055468193-pct00555
단계 1: [2'-({[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸]-에틸-아미노}-메틸)-4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: [4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르 및 4-클로로페녹시염화아세틸을 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
단계 2: [2'-({[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸]-에틸-아미노}-메틸)-4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-({[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸]-에틸-아미노}-메틸)-4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 590.
실시예 178: {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-퀴놀린-6-일-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-230)의 합성
Figure 112010055468193-pct00557
단계 1: (2'-포밀-6-메톡시-4'-퀴놀린-6-일-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (4'-브로모-2'-포밀-6-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 6-퀴놀린보론산 피나콜 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00558
단계 2: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-퀴놀린-6-일-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-포밀-6-메톡시-4'-퀴놀린-6-일-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 에틸아민(THF 중의 2M)을 사용하여 실시예 33, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00559
단계 3: {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-퀴놀린-6-일-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-퀴놀린-6-일-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00560
단계 4: {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-퀴놀린-6-일-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-퀴놀린-6-일-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 496.
실시예 179: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-퀴놀린-6-일-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-231)의 합성
Figure 112010055468193-pct00561
단계 1: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-퀴놀린-6-일-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-퀴놀린-6-일-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 벤질 이소시아네이트를 사용하여 실시예 95, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00562
단계 2: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-퀴놀린-6-일-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-퀴놀린-6-일-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 561.
실시예 180: [2'-({[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸]-에틸-아미노}-메틸)-6-메톡시-4'-퀴놀린-6-일-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-232)의 합성
Figure 112010055468193-pct00563
단계 1: [2'-({[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸]-에틸-아미노}-메틸)-6-메톡시-4'-퀴놀린-6-일-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-퀴놀린-6-일-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 4-클로로페녹시염화아세틸를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00564
단계 2: [2'-({[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸]-에틸-아미노}-메틸)-6-메톡시-4'-퀴놀린-6-일-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-({[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸]-에틸-아미노}-메틸)-6-메톡시-4'-퀴놀린-6-일-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 596.
실시예 181: [2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-233)의 합성
Figure 112010055468193-pct00565
단계 1: [2'-포밀-6-메톡시-4'-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (4'-브로모-2'-포밀-6-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 1-메틸피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00566
단계 2: [2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: [2'-포밀-6-메톡시-4'-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르 및 에틸아민(THF 중의 2M)을 사용하여 실시예 33, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00567
단계 3: [2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: [2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00568
단계 4: [2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 449.
실시예 182: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-234)의 합성
Figure 112010055468193-pct00569
단계 1: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: [2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르 및 벤질 이소시아네이트를 사용하여 실시예 95, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00570
단계 2: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 514.
실시예 183: {6-메톡시-2'-[(5-메틸-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-235)의 합성
Figure 112010055468193-pct00571
단계 1: {6-메톡시-2'-[(5-메틸-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 2-클로로-5-메틸-벤조옥사졸을 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00572
단계 2: {6-메톡시-2'-[(5-메틸-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {6-메톡시-2'-[(5-메틸-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 31, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 184: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-107)의 합성
Figure 112010055468193-pct00573
단계 1: (5-브로모-2-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
MeOH(20 mL) 중의 5-브로모-2-메톡시페닐아세트산(0.900 g, 3.67 mmol)을 1,4-디옥산(4 mL) 중의 4N HCl로 처리하고 80℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00574
단계 2: [2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (5-브로모-2-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 및 비스(피나콜레이토)디보론을 사용하여 실시예 33, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00575
단계 3: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: [2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 및 (2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-에틸-카르밤산 벤질 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00576
단계 4: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 41, 단계 8에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 502.
실시예 185: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-125)의 합성
Figure 112010055468193-pct00577
단계 1: (5-벤질옥시-2-클로로-페닐)-아세트산
NMP(20 mL) 중의 벤질 알콜(1.1 g, 10 mmol)에 수산화나트륨(광유 중의 60%; 0.44 g, 11 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 이 혼합물을 2-클로로-5-플루오로페닐아세트산(1 g, 4.5 mmol)을 함유하는 바이알에 첨가하고, 이 반응물을 120℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 산성 후처리하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00578
단계 2: (5-벤질옥시-2-클로로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
EtOH(30 mL) 중의 (5-벤질옥시-2-클로로-페닐)-아세트산(1.5 g, 5.4 mmol)에 황산(1 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 분석용 LCMS로 출발 물질이 보이지 않으면, 이 반응물을 후처리하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00579
단계 3: (2-클로로-5-히드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
(5-벤질옥시-2-클로로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(1.7 g, 5.6 mmol)를 EtOH(30 mL) 중에 용해시키고 N2로 탈기시켰다. 탄소상 5% 팔라듐(1 g)을 첨가하고, 이 반응물을 H2로 퍼징하고, 이후 H2의 벌룬하에 50℃에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00580
단계 4: (2-클로로-5-트리플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
DMF(5 mL) 중의 (2-클로로-5-히드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(0.177 g, 0.87 mmol)의 용액에 탄산세슘(0.567 g, 1.74 mmol) 및 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(0.621 g, 1.74 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 수성 후처리 후, 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00581
단계 5: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: 에틸-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-카르밤산 벤질 에스테르 및 (2-클로로-5-트리플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00582
단계 6: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
1,4-디옥산(2 mL) 및 H2O(1 mL) 중의 2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르(0.17 mmol)의 용액에 1N 수성 LiOH(1.7 mL, 1.7 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 1N 수성 HCl로 pH 6으로 조정하고, 이후 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. M+H = 506.
실시예 186: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-108)의 합성
Figure 112010055468193-pct00583
단계 1: (3-벤질옥시-5-클로로-페닐)-아세트산
다음의 출발 물질: 3-클로로-5-플루오로페닐아세트산 및 벤질 알콜을 사용하여 실시예 185, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00584
단계 2: (3-벤질옥시-5-클로로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (3-벤질옥시-5-클로로-페닐)-아세트산을 사용하여 실시예 185, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00585
단계 3: (3-클로로-5-히드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (3-벤질옥시-5-클로로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 185, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00586
단계 4: (3-클로로-5-트리플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (3-클로로-5-히드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 및 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)를 사용하여 실시예 185, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00587
단계 5: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: 에틸-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-카르밤산 벤질 에스테르 및 (3-클로로-5-트리플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00588
단계 6: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 185, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 506.
실시예 187: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-109)의 합성
Figure 112010055468193-pct00589
단계 1: (3-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산
다음의 출발 물질: 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐아세트산 및 벤질 알콜을 사용하여 실시예 185, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00590
단계 2: (3-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (3-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산을 사용하여 실시예 185, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00591
단계 3: (3-히드록시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (3-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 185, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00592
단계 4: (3-트리플루오로메탄설포닐옥시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (3-히드록시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 및 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)를 사용하여 실시예 185, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00593
단계 5: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: 에틸-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-카르밤산 벤질 에스테르 및 (3-트리플루오로메탄설포닐옥시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00594
단계 6: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 185, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 540.
실시예 188: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-110)의 합성
Figure 112010055468193-pct00595
단계 1: (3-벤질옥시-4-클로로-페닐)-아세트산
다음의 출발 물질: 4-클로로-3-플루오로페닐아세트산 및 벤질 알콜을 사용하여 실시예 185, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00596
단계 2: (3-벤질옥시-4-클로로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (3-벤질옥시-4-클로로-페닐)-아세트산을 사용하여 실시예 185, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00597
단계 3: (4-클로로-3-히드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (3-벤질옥시-4-클로로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 185, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00598
단계 4: (4-클로로-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (4-클로로-3-히드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 및 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)를 사용하여 실시예 185, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00599
단계 5: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: 에틸-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-카르밤산 벤질 에스테르 및 (4-클로로-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00600
단계 6: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 185, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 506.
실시예 189: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-124)의 합성
Figure 112010055468193-pct00601
단계 1: (5-벤질옥시-2-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산
다음의 출발 물질: 5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐아세트산 및 벤질 알콜을 사용하여 실시예 185, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00602
단계 2: (5-벤질옥시-2-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (5-벤질옥시-2-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산을 사용하여 실시예 185, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00603
단계 3: (5-히드록시-2-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (5-벤질옥시-2-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 185, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00604
단계 4: (5-트리플루오로메탄설포닐옥시-2-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (5-히드록시-2-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 및 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)를 사용하여 실시예 185, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00605
단계 5: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: 에틸-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-카르밤산 벤질 에스테르 및 (5-트리플루오로메탄설포닐옥시-2-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00606
단계 6: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 185, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 540.
실시예 190: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-126)의 합성
Figure 112010055468193-pct00607
단계 1: (3-벤질옥시-5-플루오로-페닐)-아세트산
NMP(30 mL) 중의 벤질 알콜(1.4 g, 12.8 mmol)에 수산화나트륨(광유 중의 60%; 0.5 g, 12.8 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 3,5-디플루오로페닐아세트산(1.0 g, 5.8 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 100℃에서 2 시간 동안, 이후 60℃에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 후처리하여 표제 화합물 + ~30%의 벤질 알콜 불순물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00608
단계 2: (3-벤질옥시-5-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (3-벤질옥시-5-플루오로-페닐)-아세트산을 사용하여 실시예 185, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00609
단계 3: (3-플루오로-5-히드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (3-벤질옥시-5-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 185, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00610
단계 4: (3-플루오로-5-트리플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (3-플루오로-5-히드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 및 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)를 사용하여 실시예 185, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00611
단계 5: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: 에틸-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-카르밤산 벤질 에스테르 및 (3-플루오로-5-트리플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00612
단계 6: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 185, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 490.
실시예 191: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-127)의 합성
Figure 112010055468193-pct00613
단계 1: (5-브로모-2-플루오로-페닐)-메탄올
MeOH(10 mL) 중의 5-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드(1.3 g, 6.4 mmol)의 용액에 보로수소화 나트륨(0.29 g, 7.7 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 수성 후처리 후, 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00614
단계 2: 4-브로모-2-브로모메틸-1-플루오로-벤젠
DME(20 mL) 중의 (5-브로모-2-플루오로-페닐)-메탄올(1.2 g, 5.9 mmol)에 삼브롬화인(0.83 mL, 8.8 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고 포화 수성 NaHCO3으로 pH 6으로 조정하였다. 이 용액을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00615
단계 3: (5-브로모-2-플루오로-페닐)-아세토니트릴
4-브로모-2-브로모메틸-1-플루오로-벤젠(1.2 g, 3.7 mmol) 및 시안화나트륨(2.0 g, 4.1 mmol)을 DMSO(15 mL) 중에 합하고 90℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 분석용 TLC로 출발 물질이 보이지 않으면, 이 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 후처리하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00616
단계 4: (5-브로모-2-플루오로-페닐)-아세트산
(5-브로모-2-플루오로-페닐)-아세토니트릴(0.5 g, 2.3 mmol)을 95℃에서 5 시간 동안 H2O(2 mL) 중의 아세트산(2 mL) 및 황산(2 mL)으로 처리하였다. 수성 후처리하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00617
단계 5: (5-브로모-2-플루오로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
MeOH(15 mL) 중의 (5-브로모-2-플루오로-페닐)-아세트산(2.3 mmol)의 용액에 1,4-디옥산(2 mL) 중의 4N HCl을 첨가하고, 이 반응물을 90℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00618
단계 6: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: 에틸-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-카르밤산 벤질 에스테르 및 (5-브로모-2-플루오로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00619
단계 7: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 185, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 490.
실시예 192: {5-클로로-2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-135)의 합성
Figure 112010055468193-pct00620
단계 1: 시클로프로판카르복실산(2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-에틸-아미드
다음의 출발 물질: (2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-에틸-아민 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00621
단계 2: 시클로프로판카르복실산 에틸-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미드
다음의 출발 물질: 시클로프로판카르복실산(2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-에틸-아미드 및 비스(피나콜레이토)디보론을 사용하여 실시예 33, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00622
단계 3: {5-클로로-2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: 시클로프로판카르복실산 에틸-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미드 및 (3-브로모-5-클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00623
단계 4: {5-클로로-2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {5-클로로-2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 185, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 440.
실시예 193: {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-136)의 합성
Figure 112010055468193-pct00624
단계 1: {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: 시클로프로판카르복실산 에틸-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미드 및 (3-트리플루오로메탄설포닐옥시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00625
단계 2: {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 185, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 474.
실시예 194: {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-5-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-137)의 합성
Figure 112010055468193-pct00626
단계 1: N-(2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-N-에틸-아세트아미드
다음의 출발 물질: (2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-에틸-아민 및 염화아세틸를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00627
단계 2: N-에틸-N-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아세트아미드
다음의 출발 물질: N-(2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-N-에틸-아세트아미드 및 비스(피나콜레이토)디보론을 사용하여 실시예 33, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00628
단계 3: {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-5-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: N-에틸-N-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아세트아미드 및 (3-브로모-5-클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00629
단계 4: {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-5-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-5-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 185, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 414.
실시예 195: {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-138)의 합성
Figure 112010055468193-pct00630
단계 1: {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: N-에틸-N-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아세트아미드 및 (3-트리플루오로메탄설포닐옥시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00631
단계 2: {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 185, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 448.
실시예 196: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-157)의 합성
Figure 112010055468193-pct00632
단계 1: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: 3-벤질-1-에틸-1-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-우레아 및 (3-브로모-5-클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00633
단계 2: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 185, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 505.
실시예 197: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-158)의 합성
Figure 112010055468193-pct00634
단계 1: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: 3-벤질-1-에틸-1-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-우레아 및 (3-트리플루오로메탄설포닐옥시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00635
단계 2: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 185, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 539.
실시예 198: (2'-에틸아미노메틸-5-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-162)의 합성
Figure 112010055468193-pct00636
MeOH 중의 {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(0.025 g, 0.05 mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐(촉매)의 용액을 H2의 벌룬하에 실온에서 2 시간 동안 수소화하였다. 이 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 이 여액을 농축시켜 표제 화합물을 얻었다. M+H = 382.
실시예 199: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-159)의 합성
Figure 112010055468193-pct00637
단계 1: (2'-에틸아미노메틸-5-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-5-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산을 사용하여 실시예 184, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00638
단계 2: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-5-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 벤질 이소시아네이트를 사용하여 실시예 95, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00639
단계 3: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 185, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 489.
실시예 200: (5-클로로-2'-에틸아미노메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-160)의 합성
Figure 112010055468193-pct00640
단계 1: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: 에틸-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-카르밤산 벤질 에스테르 및 (3-브로모-5-클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00641
단계 2: (5-클로로-2'-에틸아미노메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 198, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00642
단계 3: (5-클로로-2'-에틸아미노메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
1,4-디옥산(2 mL) 중의 (5-클로로-2'-에틸아미노메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르(0.010 g, 0.03 mmol)를 실온에서 1 시간 동안 1N 수성 LiOH(1 mL)로 처리하였다. 이 용액을 pH 6으로 중화시키고 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 농축시키고 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 201: (2'-에틸아미노메틸-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-161)의 합성
Figure 112010055468193-pct00643
단계 1: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: 에틸-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-카르밤산 벤질 에스테르 및 (3-트리플루오로메탄설포닐옥시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00644
단계 2: (2'-에틸아미노메틸-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 198, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00645
단계 3: (2'-에틸아미노메틸-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 201, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 202: {2'-[(에틸-메톡시카르보닐-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-163)의 합성
Figure 112010055468193-pct00646
0℃에서 CH2Cl2 중의 (2'-에틸아미노메틸-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르(0.110 g, 0.26 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.11 mL, 0.66 mmol), 이어서 포스겐(톨루엔 중의 1.9M; 0.20 mL, 0.39 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민(0.06 mL, 0.52 mmol), 이어서 메틸아민(THF 중의 2M; 0.20 mL, 0.39 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 우레아 형성이 발생하지 않았고, 따라서 이 혼합물을 CH2Cl2 및 H2O로 후처리하고, 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 카르바모일 클로라이드 중간체를 얻었고, 이를 MeOH 및 THF 중의 1N 수성 LiOH로 처리하여 표제 화합물을 얻었다. M+H = 464.
실시예 203: {5-클로로-2'-[(에틸-메톡시카르보닐-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-164)의 합성
Figure 112010055468193-pct00647
다음의 출발 물질: (5-클로로-2'-에틸아미노메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 202, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 430.
실시예 204: (5-클로로-2'-{[(4-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-188)의 합성
Figure 112010055468193-pct00648
단계 1: (2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-에틸-카르밤산 4-클로로-벤질 에스테르
다음의 출발 물질: (2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-에틸-아민 및 4-클로로벤질 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 56, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00649
단계 2: 에틸-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-카르밤산 4-클로로-벤질 에스테르
다음의 출발 물질: (2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-에틸-카르밤산 4-클로로-벤질 에스테르 및 비스(피나콜레이토)디보론을 사용하여 실시예 33, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00650
단계 3: (5-클로로-2'-{[(4-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: 에틸-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-카르밤산 4-클로로-벤질 에스테르 및 (3-브로모-5-클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00651
단계 4: (5-클로로-2'-{[(4-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (5-클로로-2'-{[(4-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 185, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 540.
실시예 205: (2'-{[(4-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-189)의 합성
Figure 112010055468193-pct00652
단계 1: (2'-{[(4-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: 에틸-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-카르밤산 4-클로로-벤질 에스테르 및 (3-트리플루오로메탄설포닐옥시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00653
단계 2: (2'-{[(4-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-{[(4-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 185, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 574.
실시예 206: (5-클로로-2'-{[에틸-(4-플루오로-벤질옥시카르보닐)-아미노]-메틸}-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-190)의 합성
Figure 112010055468193-pct00654
단계 1: (2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-에틸-카르밤산 4-플루오로-벤질 에스테르
다음의 출발 물질: (2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-에틸-아민 및 4-플루오로벤질 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 56, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00655
단계 2: 에틸-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-카르밤산 4-플루오로-벤질 에스테르
다음의 출발 물질: (2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-에틸-카르밤산 4-플루오로-벤질 에스테르 및 비스(피나콜레이토)디보론을 사용하여 실시예 33, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00656
단계 3: (5-클로로-2'-{[에틸-(4-플루오로-벤질옥시카르보닐)-아미노]-메틸}-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: 에틸-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-카르밤산 4-플루오로-벤질 에스테르 및 (3-브로모-5-클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00657
단계 4: (5-클로로-2'-{[에틸-(4-플루오로-벤질옥시카르보닐)-아미노]-메틸}-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (5-클로로-2'-{[에틸-(4-플루오로-벤질옥시카르보닐)-아미노]-메틸}-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 185, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 524.
실시예 207: (2'-{[에틸-(4-플루오로-벤질옥시카르보닐)-아미노]-메틸}-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-191)의 합성
Figure 112010055468193-pct00658
단계 1: (2'-{[에틸-(4-플루오로-벤질옥시카르보닐)-아미노]-메틸}-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: 에틸-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-카르밤산 4-플루오로-벤질 에스테르 및 (3-트리플루오로메탄설포닐옥시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00659
단계 2: (2'-{[에틸-(4-플루오로-벤질옥시카르보닐)-아미노]-메틸}-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
다음의 출발 물질: (2'-{[에틸-(4-플루오로-벤질옥시카르보닐)-아미노]-메틸}-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 185, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 558.
실시예 208: {5-클로로-2'-[3-(4-클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-192)의 합성
Figure 112010055468193-pct00660
단계 1: 1-(2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-3-(4-클로로-벤질)-1-에틸-우레아
다음의 출발 물질: (2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-에틸-아민 및 4-클로로벤질 이소시아네이트를 사용하여 실시예 95, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00661
단계 2: 3-(4-클로로-벤질)-1-에틸-1-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-우레아
다음의 출발 물질: 1-(2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-3-(4-클로로-벤질)-1-에틸-우레아 및 비스(피나콜레이토)디보론을 사용하여 실시예 33, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00662
단계 3: {5-클로로-2'-[3-(4-클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: 3-(4-클로로-벤질)-1-에틸-1-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-우레아 및 (3-브로모-5-클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00663
단계 4: {5-클로로-2'-[3-(4-클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {5-클로로-2'-[3-(4-클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 185, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 539.
실시예 209: {2'-[3-(4-클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-193)의 합성
Figure 112010055468193-pct00664
단계 1: {2'-[3-(4-클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: 3-(4-클로로-벤질)-1-에틸-1-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-우레아 및 (3-트리플루오로메탄설포닐옥시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00665
단계 2: {2'-[3-(4-클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[3-(4-클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 185, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 573.
실시예 210: [5-클로로-2'-(1-에틸-3-메틸-우레이도메틸)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-201)의 합성
Figure 112010055468193-pct00666
단계 1: 1-(2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-에틸-3-메틸-우레아
다음의 출발 물질: (2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-에틸-아민 및 메틸 이소시아네이트를 사용하여 실시예 95, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00667
단계 2: 1-에틸-3-메틸-1-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-우레아
다음의 출발 물질: 1-(2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-에틸-3-메틸-우레아 및 비스(피나콜레이토)디보론을 사용하여 실시예 33, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00668
단계 3: [5-클로로-2'-(1-에틸-3-메틸-우레이도메틸)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: 1-에틸-3-메틸-1-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-우레아 및 (3-브로모-5-클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00669
단계 4: [5-클로로-2'-(1-에틸-3-메틸-우레이도메틸)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산
다음의 출발 물질: [5-클로로-2'-(1-에틸-3-메틸-우레이도메틸)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 185, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 429.
실시예 211: {2'-[(벤조일-에틸-아미노)-메틸]-5-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-203)의 합성
Figure 112010055468193-pct00670
단계 1: N-(2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-N-에틸-벤즈아미드
다음의 출발 물질: (2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-에틸-아민 및 벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00671
단계 2: N-에틸-N-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-벤즈아미드
다음의 출발 물질: N-(2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-N-에틸-벤즈아미드 및 비스(피나콜레이토)디보론을 사용하여 실시예 33, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00672
단계 3: {2'-[(벤조일-에틸-아미노)-메틸]-5-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: N-에틸-N-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-벤즈아미드 및 (3-브로모-5-클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00673
단계 4: {2'-[(벤조일-에틸-아미노)-메틸]-5-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(벤조일-에틸-아미노)-메틸]-5-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 185, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 476.
실시예 212: {2'-[(벤조일-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-204)의 합성
Figure 112010055468193-pct00674
단계 1: {2'-[(벤조일-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
다음의 출발 물질: N-에틸-N-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-벤즈아미드 및 (3-트리플루오로메탄설포닐옥시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00675
단계 2: {2'-[(벤조일-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산
다음의 출발 물질: {2'-[(벤조일-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 185, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 510.
실시예 213: 2-{2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-5-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산(화합물 1-211)의 합성
Figure 112010055468193-pct00676
단계 1: [3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (3-브로모-5-클로로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 및 비스(피나콜레이토)디보론을 사용하여 실시예 33, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00677
단계 2: (5-클로로-2'-포밀-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: [3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 및 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00678
단계 3: (5-클로로-2'-에틸아미노메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (5-클로로-2'-포밀-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 에틸아민(THF 중의 2M)을 사용하여 실시예 33, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00679
단계 4: {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-5-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (5-클로로-2'-에틸아미노메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 염화아세틸를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00680
단계 5: 2-{2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-5-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산 에틸 에스테르
N2하에 -78℃에서 THF 중의 {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-5-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르(0.070 g, 0.17 mmol)의 용액에 나트륨 헥사메틸디실라지드(THF 중의 1M; 0.20 mL, 0.20 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 이후, 요오도메탄(0.01 mL, 0.20 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. 분석용 LCMS로 출발 물질이 보이지 않으면, 이 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 후처리하고, 이 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00681
단계 6: 2-{2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-5-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산
다음의 출발 물질: 2-{2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-5-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 185, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 428.
실시예 214: 2-{5-클로로-2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산(화합물 1-212)의 합성
Figure 112010055468193-pct00682
단계 1: {5-클로로-2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: (5-클로로-2'-에틸아미노메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00683
단계 2: 2-{5-클로로-2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: {5-클로로-2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르 및 요오도메탄을 사용하여 실시예 213, 단계 5에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00684
단계 3: 2-{5-클로로-2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산
다음의 출발 물질: 2-{5-클로로-2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 185, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 454.
실시예 215: 2-{2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산(화합물 1-213)의 합성
Figure 112010055468193-pct00685
단계 1: {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산을 사용하여 실시예 184, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00686
단계 2: 2-{2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르 및 요오도메탄을 사용하여 실시예 213, 단계 5에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00687
단계 3: 2-{2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산
다음의 출발 물질: 2-{2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 185, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 462.
실시예 216: 2-{2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산(화합물 1-214)의 합성
Figure 112010055468193-pct00688
단계 1: {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산을 사용하여 실시예 184, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00689
단계 2: 2-{2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산 에틸 에스테르 및 2-{2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
다음의 출발 물질: {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르 및 요오도메탄을 사용하여 실시예 213, 단계 5에 기재된 절차에 따라 제조한다; 모노-알킬화 및 디-알킬화 생성물 둘 다를 생성시키고 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 분리시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00690
단계 3: 2-{2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산
다음의 출발 물질: 2-{2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 185, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 488.
실시예 217: 2-{2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-2-메틸-프로피온산(화합물 1-236)의 합성
Figure 112010055468193-pct00691
다음의 출발 물질: 2-{2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 185, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 502.
실시예 218: 2-[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-프로피온산(화합물 1-223)의 합성
Figure 112010055468193-pct00692
단계 1: 2-(3-브로모-5-클로로-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르
N2하에 0℃에서 DMF(50 mL) 중의 (3-브로모-5-클로로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(5.0 g, 18.0 mmol)의 용액에 수산화나트륨(광유 중의 60%; 0.8 g, 19.8 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 15 분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 요오도메탄(1.3 mL, 19.8 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 분석용 LCMS로 모니터링하였다. 반응이 종결되면, 이 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 후처리하고, 이 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00693
단계 2: 2-(3-브로모-5-클로로-페닐)-프로피온산
2:2:1 MeOH:THF:H2O 중의 2-(3-브로모-5-클로로-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(2.0 g, 6.9 mmol)를 1N 수성 LiOH(3 mL)로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 10% 수성 HCl(10 mL)로 산성화시키고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00694
단계 3: 2-(3-브로모-5-클로로-페닐)-프로피오닐 클로라이드
CH2Cl2(10 mL) 중의 2-(3-브로모-5-클로로-페닐)-프로피온산(0.87 g, 3.3 mmol)의 용액에 염화옥살릴(0.63 mL, 6.6 mmol) 및 DMF(2 방울)를 첨가하고, 이 반응물을 15 분 동안 교반하고, 이후 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00695
단계 4: (4R,5S)-3-[(S)-2-(3-브로모-5-클로로-페닐)-프로피오닐]-4-메틸-5-페닐-옥사졸리딘-2-온 및 (4R,5S)-3-[(R)-2-(3-브로모-5-클로로-페닐)-프로피오닐]-4-메틸-5-페닐-옥사졸리딘-2-온
-78℃에서 THF(10 mL) 중의 (4R,5S)-(-)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논(0.645 g, 3.6 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(THF 중의 2.5M; 1.5 mL, 3.0 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 1 시간 동안 -78℃에서 교반하였다. THF 중의 2-(3-브로모-5-클로로-페닐)-프로피오닐 클로라이드(3.3 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 실온으로 가온시켰다. 수성 후처리하여 표제 화합물을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 분리시켰다.
Figure 112010055468193-pct00696
단계 5: 2-[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-프로피온산
다음의 출발 물질: 3-벤질-1-에틸-1-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-우레아 및 (4R,5S)-3-[(S)-2-(3-브로모-5-클로로-페닐)-프로피오닐]-4-메틸-5-페닐-옥사졸리딘-2-온을 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조한다; 커플링 조건하에, 옥사졸리디논을 산 및 입체중심 라세미체로 가수분해하였다. M+H = 519.
실시예 219: 시클로프로판카르복실산 에틸-{3'-[(R)-1-메틸-2-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-4,5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸}-아미드(화합물 2-15) 및 시클로프로판카르복실산 에틸-{3'-[(S)-1-메틸-2-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-4,5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸}-아미드(화합물 2-16)의 합성
Figure 112010055468193-pct00697
단계 1: 2-{2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피오닐 클로라이드
다음의 출발 물질: 2-{2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산 및 염화옥살릴을 사용하여 실시예 218, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00698
단계 2: 시클로프로판카르복실산 에틸-{3'-[(S)-1-메틸-2-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-4,5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸}-아미드 및 시클로프로판카르복실산 에틸-{3'-[(R)-1-메틸-2-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-4,5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸}-아미드
다음의 출발 물질: 2-{2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피오닐 클로라이드 및 (4R,5S)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논을 사용하여 실시예 218, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조한다; 표제 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피로 분리시켰다. M+H = 647.
실시예 220: (R)-2-{2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산(화합물 1-237)의 합성
Figure 112010055468193-pct00699
THF(1 mL) 및 H2O(1 mL) 중의 시클로프로판카르복실산 에틸-{3'-[(R)-1-메틸-2-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-4,5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸}-아미드(0.036 g, 0.06 mmol)의 용액에 수산화리튬(0.005 g, 0.11 mmol) 및 과산화수소(29%; 0.01 mL, 0.11 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 pH 5로 10% 수성 HCl로 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 이 미정제 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. M+H = 488.
실시예 221: (S)-2-{2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산(화합물 1-238)의 합성
Figure 112010055468193-pct00700
다음의 출발 물질: 시클로프로판카르복실산 에틸-{3'-[(S)-1-메틸-2-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-4,5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸}-아미드를 사용하여 실시예 220, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 488.
실시예 222: N-에틸-N-[5'-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸]-아세트아미드(화합물 2-2)의 합성
Figure 112010055468193-pct00701
0℃에서 THF(1.5 mL) 중의 {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르(0.143 g, 0.33 mmol)에 메틸마그네슘 요오다이드(디에틸 에테르 중의 3M; 0.65 mL, 1.96 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2 및 포화 수성 NH4Cl로 희석하고, 이 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0~100% EtOAc)로 정제하였다. 단리된 물질을 재분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. M+H = 424.
실시예 223: 에틸-[2'-메톡시-5'-(2H-테트라졸-5-일메틸)-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸]-카르밤산 벤질 에스테르(화합물 2-5)의 합성
Figure 112010055468193-pct00702
단계 1: [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세토니트릴
다음의 출발 물질: 3-브로모-4-메톡시페닐아세토니트릴 및 비스(피나콜레이토)디보론을 사용하여 실시예 33, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00703
단계 2: (2'-포밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세토니트릴
다음의 출발 물질: 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드 및 [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세토니트릴을 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00704
단계 3: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세토니트릴
다음의 출발 물질: (2'-포밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세토니트릴 및 에틸아민(MeOH 중의 2M)을 사용하여 실시예 1, 단계 5에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00705
단계 4: (5'-시아노메틸-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-에틸-카르밤산 벤질 에스테르
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세토니트릴 및 벤질 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00706
단계 5: 에틸-[2'-메톡시-5'-(2H-테트라졸-5-일메틸)-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸]-카르밤산 벤질 에스테르
(5'-시아노메틸-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-에틸-카르밤산 벤질 에스테르(0.209 g, 0.43 mmol), 아지도트리메틸실란(0.07 mL, 0.52 mmol) 및 디부틸주석 옥사이드(0.015 g, 0.04 mmol)를 톨루엔(2.1 mL) 중에 합하고 110℃에서 밤새 교반하였다. 분석용 LCMS는 반응이 진행하지 않는다는 것을 나타내고, 따라서 추가의 아지도트리메틸실란(0.04 mL, 0.26 mmol) 및 디부틸주석 옥사이드(촉매)를 첨가하고, 이 반응물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시키고, 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0~100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. M+H = 526.
실시예 224: 시클로프로판카르복실산(5'-시아노메틸-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-에틸-아미드(화합물 2-3)의 합성
Figure 112010055468193-pct00707
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세토니트릴 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 417.
실시예 225: 시클로프로판카르복실산 에틸-[2'-메톡시-5'-(2H-테트라졸-5-일메틸)-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸]-아미드(화합물 2-7)의 합성
Figure 112010055468193-pct00708
다음의 출발 물질: 시클로프로판카르복실산(5'-시아노메틸-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-에틸-아미드를 사용하여 실시예 223, 단계 5에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 460.
실시예 226: 시클로프로판카르복실산(5'-카르바모일메틸-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-에틸-아미드(화합물 2-8)의 합성
Figure 112010055468193-pct00709
0℃에서 DMSO(1 mL) 중의 시클로프로판카르복실산(5'-시아노메틸-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-에틸-아미드(0.064 g, 0.15 mmol) 및 탄산칼륨(0.064 g, 0.46 mmol)의 용액에 과산화수소(30%; 0.44 mL)를 첨가하고, 이 반응물을 실온으로 가온시키고 3 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc와 수성 Na2S2O4에 분배하고 이 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다. M+H = 435.
실시예 227: (5'-시아노메틸-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-에틸-카르밤산 벤질 에스테르(화합물 2-4)의 합성
Figure 112010055468193-pct00710
다음의 출발 물질: (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세토니트릴 및 벤질 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 483.
실시예 228: (5'-카르바모일메틸-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-에틸-카르밤산 벤질 에스테르(화합물 2-6)의 합성
Figure 112010055468193-pct00711
다음의 출발 물질: (5'-시아노메틸-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-에틸-카르밤산 벤질 에스테르를 사용하여 실시예 226, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다. M+H = 501.
실시예 229: (2S,3S,4S,5R,6S)-6-{2-[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세톡시}-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-카르복실산(화합물 2-17)의 합성
Figure 112010055468193-pct00712
단계 1: (2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-테트라히드록시-테트라히드로-피란-2-카르복실산 벤질 에스테르
다음의 출발 물질: D-글루쿠론산을 사용하여 문헌[Tetrahedron, 2007, p7596]에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010055468193-pct00713
단계 2: (2S,3S,4S,5R,6S)-6-{2-[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세톡시}-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-카르복실산 벤질 에스테르
[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(0.110 g, 0.2 mmol),(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-테트라히드록시-테트라히드로-피란-2-카르복실산 벤질 에스테르(0.060 g, 0.2 mmol), HATU(0.026 g, 0.2 mmol) 및 N-메틸모르폴린-N-옥사이드(0.05 mL, 0.4 mmol)를 MeCN(2 mL) 중에 합하고 2 일 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 이 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010055468193-pct00714
단계 3: (2S,3S,4S,5R,6S)-6-{2-[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세톡시}-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-카르복실산
EtOAc 중의 (2S,3S,4S,5R,6S)-6-{2-[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세톡시}-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-카르복실산 벤질 에스테르(0.2 mmol)를 탄소상 10% 팔라듐(촉매)으로 처리하고 H2의 벌룬하에 수소화시켰다. 이 용액을 셀라이트 패드 상에 여과시키고, 이 여액을 농축시키고 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 230: CRTH2 분석
실시예 230a: DP 2 / CRTH2 결합 분석
[3H]PGD2를 사용하여 방사선 리간드 결합 분석을 통해 인간 DP2 수용체에 결합하는 화합물의 능력을 평가하였다. 재조합 인간 DP2를 안정하게 발현하는 HEK293 세포를 1 mM DTT를 함유하는 10 mM Hepes(7.4) 중에 재현탁시키고, 용리시키고 75,000 xg에서 원심분리하여 막을 펠릿화하였다. 막을 1 mM DTT 및 10% 글리세롤을 함유하는 10 mM Hepes(7.4) 중에 대략 5 ㎎ 단백질/ml로 재현탁시켰다. 막(2∼10 ㎍ 단백질/웰)을 분석 완충제(50 mM Hepes, 10 mM MnCl2, 1 mM EDTA, ±0.2% 인간 혈청 알부민, pH 7.4) 중에 1 nM [3H]PGD2 및 시험 화합물과 96웰 플레이트 내에서 60 분 동안 실온에서 항온처리하였다. Whatman GF/C 유리 섬유 필터 플레이트를 통한 신속 여과에 의해 반응을 종결시켰다. 필터 플레이트를 30 분 동안 실온에서 0.33% 폴리에틸렌이민 중에 사전 침액시키고, 이후 세척 완충제(50 mM Hepes, 0.5 M NaCl pH 7.4) 중에 세척한 후 수확하였다. 수확한 후, 필터 플레이트를 1 ml 차가운 세척 완충제로 3회 세척하고, 이후 건조시켰다. 이후, 섬광물질을 플레이트에 첨가하고, 필터에 보유된 방사능을 Packard TopCount(Perkin Elmer)에서 측정하였다. 특이적 결합을 10 μM PGD2의 존재하에 총 방사능 결합 - 비특이적 결합으로 결정하였다. IC50을 약물 적정 곡선의 GraphPad 프리즘 분석을 이용하여 결정하였다. 달리 기재되지 않은 한, 시험된 표 1 및 표 2에서의 화합물은 30 마이크로몰 미만의 IC50을 가졌다.
실시예 230b: GTP γS 결합 분석
막 GTPγS 분석을 통해 DP2에 대한 GTP의 결합을 억제하는 화합물의 능력을 분석하였다. 재조합 인간 CRTH2 수용체를 안정하게 발현하는 CHO 세포를 1 mM DTT를 함유하는 10 mM Hepes(7.4) 중에 재현탁시키고, 용리시키고, 75,000 xg에서 원심분리하여 막을 펠릿화하였다. 막을 1 mM DTT 및 10% 글리세롤을 함유하는 10 mM Hepes(7.4) 중에 재현탁시켰다. 막(~12.5 ㎍/웰)을 분석 완충제(50 mM Hepes, pH 7.4, 100 mM NaCl, 5 mM MgCl2 및 0.2% 인간 혈청 알부민) 중에 0.05 nM [35S]-GTPγS, 80 nM PGD2, 5 μM GDP 및 시험 화합물과 96웰 플레이트 내에서 60 분 동안 30℃에서 항온처리하였다. Whatman GF/B 유리 섬유 필터 플레이트를 통한 신속 여과에 의해 반응을 종결시켰다. 필터 플레이트를 1 ml 차가운 분석 완충제로 3회 세척하고 건조시켰다. 이후, 섬광물질을 플레이트에 첨가하고 필터에 보유된 방사능을 Packard TopCount(Perkin Elmer)에서 측정하였다. 특이적 결합을 리간드(80 nM PGD2)의 존재하에 총 방사능 결합 - 비특이적 결합으로 결정하였다. IC50을 약물 적정 곡선의 GraphPad 프리즘 분석을 이용하여 결정하였다.
실시예 230c: 전체 혈액 호산구 형상 변화 분석
EDTA 진공관 내에서 동의한 인간 지원자로부터 혈액을 채혈하고 채혈 1 시간 내에 사용하였다. 1.2 ml 폴리프로필렌 관 내에서 혈액 98 ㎕ 액적을 (50% DMSO 중의) 시험 화합물 2 ㎕와 혼합하였다. 혈액을 와류시키고 37℃에서 15 분 동안 항온처리하였다. 50 nM의 최종 농도를 위해 PBS 중의 1 μM PGD2 5 ㎕를 첨가하고, 관을 간단히 와류시켰다. 반응물을 37℃에서 정확히 5 분 동안 항온처리하고, 이후 관을 얼음 위에 올려놓아 반응을 종결시키고 즉시 얼음으로 냉각된 1:4 희석 Cytofix(BD Biosciences) 250 ㎕를 첨가하였다. 반응물을 12×75 mM 폴리스티렌 환저 관으로 이동시키고 염화암모늄 용리액(150 mM NH4Cl, 10 mM KHCO3, 0.1 mM EDTA 이나트륨염) 3 ml를 첨가하고 실온에서 15 분 동안 항온처리하여 적혈구 세포를 용리시켰다. 1300 rpm에서 4℃에서 5 분 동안 회전시켜 세포를 펠릿화하고 얼음으로 냉각된 PBS 3 ml로 1회 세척하였다. 세포를 얼음으로 냉각된 1:4 희석 Cytofix(BD Biosciences) 0.2 ml 중에 재현탁시키고 FACSCalibur(BD Biosciences)에서 2 시간 내에 분석하였다. 호산구를 FL2 채널 내에서 자동형광에 기초하여 개폐시키고, 500개의 호산구에서의 형상 변화를 전면 산란 및 측면 산란 분석에 의해 평가하였다. PGD2의 존재 및 부재하에 높은 전면 산란 호산구의 백분율 간의 차로 PGD2에 의해 유도된 형상에서의 특정 변화를 계산하였다. 약물 적정 곡선의 Graphpad Prism? 분석을 이용하여 IC50를 결정하였다.
실시예 230d: DP 1 결합 분석
DP1 선택적 합성 리간드 [3H]BWA868C를 사용하여 방사선 리간드 막 결합 분석을 통해 인간 DP1 수용체에 결합하는 화합물의 능력을 평가하였다. 팩킹된 인간 혈소판(Biological Specialty Corporation)을 Hepes/HBSS 완충제(10 mM Hepes, 행크 균형 염 용액(HBS) 중의 1 mM DTT) 6 부피 중에 재현탁시키고, 용리시키고 75,000 xg에서 원심분리하여 막을 펠릿화하였다. 막을 Hepes/HBSS 완충제 중에 대략 12 ㎎ 단백질/ml로 재현탁시켰다. 막(20 ㎍ 단백질/웰)을 분석 완충제(50 mM Hepes, 10 mM MnCl2, 1 mM EDTA, ±0.2% 인간 혈청 알부민, pH 7.4) 중에 2 nM [3H]BWA868C 및 시험 화합물과 96웰 플레이트 내에서 60 분 동안 실온에서 항온처리하였다. Whatman GF/C 유리 섬유 필터 플레이트를 통한 신속 여과에 의해 반응을 종결시켰다. 필터 플레이트를 0.33% 폴리에틸렌이민 중에 30 분 동안 실온에서 사전 침액시키고, 이후 세척 완충제(50 mM Hepes, 0.5 M NaCl pH 7.4) 중에 세척한 후 수확하였다. 수확한 후, 필터 플레이트를 1 ml 차가운 세척 완충제로 3회 세척하고, 이후 건조시켰다. 이후, 섬광물질을 플레이트에 첨가하고, 필터에 보유된 방사능을 Packard TopCount(Perkin Elmer)에서 측정하였다. 특이적 결합을 10 μM BW A868C의 존재하에 총 방사능 결합 - 비특이적 결합으로 결정하였다. IC50을 약물 적정 곡선의 GraphPad 프리즘 분석을 이용하여 결정하였다.
실시예 231: 생체내 분석
마우스 알레르기성 비염 모델
알레르기성 비염의 마우스 모델을 사용하여 알레르겐 유발 재채기 및 비강 마찰을 억제하는 화합물 능력을 평가하였다. 문헌[Nakaya, M., et al.. 2006. Noninvasive system for evaluating allergen-induced nasal hypersensitivity in murine allergic rhinitis. Laboratory Investigation, 86:917-926]에 기재된 방법으로부터 방법을 채택하였다. 0일째 및 14일째에 부피 0.2 ml 중 명반과 착체화된 난백 알부민(OVA) 2 ㎍의 복강내 주사(i.p.)로 암컷 BALB/c 마우스(20∼25g)를 면역시켰다. 7일(21 일째) 후, 마우스를 10 ㎎/ml OVA의 용액 20 ㎕로 비강내로 공격하였다. 공격 기간은 21 일로부터 내지 25일까지 매일 일어났다. 화합물 또는 비히클 중 어느 하나를 받도록 마우스(5∼7/군)를 불규칙적으로 배정하고 각각의 OVA 공격 1∼2 시간 전에 경구 위관 영양으로 치료하였다. 21 일째, 23일째 및 25일째 OVA 공격 직후 8 분의 기간 동안 독립적 맹검 관찰자가 재채기 및 비강 마찰의 수를 계수하였다. 5일 공격 기간에 걸쳐 알레르겐 유발 재채기 및 비강 마찰의 현저한 증가가 나타났다. Graphpad 프리즘을 사용하여 선택 화합물에 의한 이 효과의 억제를 통계학적으로 결정하였다.
실시예 232: 기니아 피그 IV - DKPGD2 유발 말초 혈액 백혈구 유입
13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘 D2(DK-PGD2)의 정맥내 주사를 이용하여 생체내 백혈구 이동을 억제하는 화합물 능력을 평가하였다. 문헌[Shichijo et al., 2003, Chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on Th2 cells activation in vivo increases blood leukocyte counts and its blockade abrogates 13,14-dihydro-15-keto-prostaglandin D2-induced eosinophilia in rats. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 307:518-525]에 기재된 방법으로부터 방법을 채택하였다. Imject Alum 중의 100 ㎍/ml 용액 1 ml의 복강내(IP) 주사로 0일째에 난백 알부민(OVA)으로 수컷 Hartley 기니아 피그를 면역시켰다. 이후, 이를 14일 내지 21 일 사이에 DK-PGD2 절차에서 사용하였다. 비히클(0.5% 메틸 셀룰로스, 4 ml/kg, 경구(PO)) 또는 시험 화합물의 3회 내지 4회 용량 중 하나를 받도록 개체를 불규칙적으로 배정하였다. 투여 2 시간 또는 8 시간 후, 동물을 케타민으로 마취시키고 DK-PGD2(1 ㎎/kg, IV)로 공격하였다. IV 투여 30 분 후, 세포 분석을 위해 EDTA 관으로 주변 귀 정맥을 통해 혈액을 수집하였다. 혈액 10 ㎕를 물 190 ㎕ 중에 용리시킨 후, 추가로 PBS 중에 20배 희석하였다. 10 ㎕ 분획을 동일 부의 트립판 블루와 혼합하고 혈구 계산기에 넣었다. LabPro 광학 현미경을 사용하여 40배 확대로 세포를 가시화하고, 총 세포를 계수하고 기록하였다. 세포를 혈액 1 ml 당 총 세포×108로서 표현하였다. Graphpad 프리즘을 사용하여 선택 화합물에 의한 이 효과의 억제를 통계학적으로 결정하였다.
달리 기재되지 않은 한, 표 1 및 표 2에서 시험된 화합물은 CRTH2 결합 분석에서 30 μM 이하의 IC50을 갖는다:
[표 4] 대표적인 생물학적 데이터
Figure 112010055468193-pct00715
Figure 112010055468193-pct00716
Figure 112010055468193-pct00717
Figure 112010055468193-pct00718
Figure 112010055468193-pct00719
실시예 233: 인간에서의 임상 실험
실험 1: 생체외 PGD2 유발 혈액 호산구 형상 변화에 대한 화학식 I의 화합물의 효과를 평가하는 임상 실험
건강한 지원자에서 화학식 I의 화합물의 2중 맹검 무작위 위약 조절 단일 증가 용량 실험에서, DP2 수용체 길항작용의 생화학 기작을 증명하기 위해 생체외 PGD2 유발 혈액 호산구 형상 변화의 억제를 결정하였다. 용량 수준 당 8명의 개체(6개의 활성, 2개의 위약)를 사용하였다. 용량전 혈액을 채혈하고 실시예 230에서 상기 기재된 기준 형상 변화를 결정하기 위해 PGD2로 공격하였다. 용량 투여 후 여러 시간에, 혈액에서의 약물 농도의 약동학 분석을 위해 및 PGD2 공격 및 호산구 형상 변화 결정을 위해 혈액을 채혈하였다. 약물 혈액 농도와 호산구 형상 변화의 억제 백분율 간의 관계식으로부터 수용체 봉쇄의 정도를 결정하였다.
실험 2: 알레르겐 유발 비강 증상 및 염증 및 알레르기성 생마커에서 화학식 I의 화합물의 효과를 평가하는 임상 실험
알레르기성 비염을 앓는 개인에서 화학식 I의 화합물의 2중 맹검 무작위 위약 조절 실험에서, 적절한 알레르겐에 의한 비강 공격 후 비강 증상 및 알레르기성 생마커의 억제를 결정하였다. 15명의 개체(10개의 활성, 5개의 위약)를 사용하였다. 위약 또는 상기 기재된 바대로 생체외 PGD2 유발 혈액 호산구 형상 변화 약동학 실험에서 완전한 DP2 수용체 차단을 발생시키는 화학식 I의 화합물의 양을 7 일 동안 개체에 투여하였다. 7일째에, 개체는 (투여 2 시간 후) 비강 알레르겐 공격을 겪고, 초기 알레르기 반응(0.25∼1.0 시간) 및 후기 알레르기 반응(4∼24 시간)을 치료군 대 위약에 대한 기준으로부터의 증가로서 평가하였다. 또한, 염증 세포 차이 증가, TH2 사이토카인 및 다른 염증 마커를 치료군 대 위약에 대한 기준으로부터의 증가로서 결정하였다.
화학식 I의 화합물의 분석
가스 크로마토그래피로 화학식 I의 화합물의 혈장 농도를 결정하여 1 ngㆍ㎖-1의 검출 한계를 얻었다(Ritter W. Determination of BAY u 3405, a novel thromboxane antagonist, in plasma and urine by HPLC and GC. In: Reid E, Wilson ID, eds. Bioanalytical Approaches for Drugs, Including Anati-asthmatics and Metabolites. Methodological Surveys in Biochemistry and Analysis, 1992; 22: 211-216).
실시예 234a: 비경구 조성물
주사에 의한 투여에 적합한 비경구 약학 조성물을 제조하기 위해, 화학식 I의 화합물의 수용성 염 100 ㎎을 DMSO 중에 용해시키고, 이후 0.9% 무균 식염수 10 mL와 혼합하였다. 이 혼합물을 주사에 의한 투여에 적합한 용량 단위 형태에 혼입하였다.
실시예 234b: 경구 조성물
경구 전달을 위한 약학 조성물을 제조하기 위해, 화학식 I의 화합물 100 ㎎을 전분 750 ㎎과 혼합하였다. 이 혼합물을 경구 투여에 적합한 경구 용량 단위, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐에 혼입하였다.
실시예 234c: 설하 (경질 로렌지 ) 조성물
경질 로렌지와 같은 협측 전달을 위한 약학 조성물을 제조하기 위해, 분말 당 420 ㎎이 혼합된 화학식 I의 화합물 100 ㎎을 연한 콘 시럽 1.6 mL, 증류수 2.4 mL 및 민트 추출물 0.42 mL과 혼합하였다. 이 혼합물을 온화하게 블렌딩하고 금형에 부어 협측 투여에 적합한 로렌지를 형성하였다.
실시예 234d: 신속 붕괴 설하 정제
화학식 I의 화합물 48.5중량%, 미결정질 셀룰로스(KG-802) 44.5중량%, 저치환 히드록시프로필 셀룰로스(50 ㎛) 5중량% 및 스테아르산 마그네슘 2중량%를 혼합하여 신속 붕괴 설하 정제를 제조하였다. 직접 압축에 의해 정제를 제조하였다(AAPS PharmSciTech. 2006;7(2):E41). 압축 정제의 총 중량을 150 ㎎에서 유지시켰다. 4.5 분 동안 3차원 수동 혼합기(lnversina?, Bioengineering AG, 스위스)를 사용하여 화학식 I의 화합물의 양을 미결정질 셀룰로스(MCC)의 총 량 및 저치환 히드록시프로필 셀룰로스(L-HPC)의 양의 ⅔와 혼합하여 이 제제를 제조하였다. 스테아르산 마그네슘(M)의 전부 및 L-HPC의 양의 남은 ⅓을 혼합 종료 30 초 전 첨가하였다.
실시예 234e: 흡입 조성물
흡입 전달을 위한 약학 조성물을 제조하기 위해, 화학식 I의 화합물 20 ㎎을 무수 시트르산 50 ㎎ 및 0.9% 염화나트륨 용액 100 mL와 혼합하였다. 이 혼합물을 흡입 투여에 적합한 분무기와 같은 흡입 전달 유닛에 혼입하였다.
실시예 234f: 직장 겔 조성물
직장 전달을 위한 약학 조성물을 제조하기 위해, 화학식 I의 화합물 100 ㎎을 메틸셀룰로스(1500 mPa) 2.5 g, 메틸파라벤 100 ㎎, 글리세린 5 g 및 정제수 100 mL와 혼합하였다. 이후, 수득된 겔 혼합물을 직장 투여에 적합한 주사기와 같은 직장 전달 유닛에 혼입하였다.
실시예 234g: 국소 겔 조성물
약학 국소 겔 조성물을 제조하기 위해, 화학식 I의 화합물 100 ㎎을 히드록시프로필 셀룰로스 1.75 g, 프로필렌 글리콜 10 mL, 이소프로필 미리스테이트 10 mL 및 정제 알콜 USP 100 mL와 혼합하였다. 이후, 수득된 겔 혼합물을 국소 투여에 적합한 튜브와 같은 용기에 혼입하였다.
실시예 234h: 안내 용액 조성물
약학 안과 용액 조성물을 제조하기 위해, 화학식 I의 화합물 100 ㎎을 정제수 100 mL 중의 NaCl 0.9 g과 혼합하고 0.2 마이크론 필터를 사용하여 여과시켰다. 이후, 수득된 등장성 용액은 안내 투여에 적합한 점안제 용기와 같은 안내 전달 유닛에 혼입하였다.
실시예 234i: 비강 분무액
약학 비강 분무액을 제조하기 위해, 화학식 I의 화합물 10 g을 0.05M 인산염 완충제 용액(pH 4.4) 30 mL과 혼합하였다. 각 도포에 분무액 100 ㎕를 전달하도록 설계된 비내 투여기에 이 용액을 넣었다.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 오직 예시하기 위한 것이고, 당업자에게 제시된 다양한 변형 또는 변형은 본원의 사상 및 범위 및 특허청구범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (99)

  1. 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112012054862675-pct00720

    [상기 식 중,
    Q는 테트라졸릴 또는 -C(=O)-Q1이고;
    Q1은 -OH, -O(C1-C4알킬), -NHSO2R12, -N(R13)2, -NH-OH 또는 -NH-CN이며;
    R1은 각각 독립적으로 H, F, 및 -CH3으로부터 선택되고;
    R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R9는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR13, -SR12, -S(=O)R12, -S(=O)2R12, -NHS(=O)2R12, -C(=O)R12, -OC(=O)R12, -CO2R13, -OCO2R13, -CH(R13)2, -N(R13)2, -NHCH2CO2R13, -OCH2CO2R13, -SCH2CO2R13, -C(=O)N(R13)2, -OC(=O)N(R13)2, -NHC(=O)NH(R13), -NHC(=O)R12, -NHC(=O)OR12, -C(OH)(R13)2, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 나프틸, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴, -OCH2-(C3-C6시클로알킬), -OCH2-(치환 또는 비치환 페닐) 또는 -OCH2-(치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴)이며;
    R8은 각각 H이고;
    R10은 -C(=O)R14, -C(=O)OR15, -C(=O)N(R16)2, -C(=NR19)N(R16)2, -S(=O)2N(R16)2 또는 -S(=O)2R15이며;
    R14는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4알킬-(C3-C10시클로알킬), -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬), -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 아릴) 또는 -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)이거나;
    R14는 L3-X3-Q3이고;
    L3은 C1-C4알킬렌이며;
    X3은 결합, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NR13-이고;
    Q3은 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4알킬-C3-C10시클로알킬, -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬), -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 아릴) 또는 -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)이며;
    R15는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4알킬-C3-C10시클로알킬, -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬), -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 아릴) 또는 -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)이고;
    R16은 각각 독립적으로 H, -CN, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4알킬-C3-C10시클로알킬, -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬), -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 아릴) 또는 -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)이거나;
    동일한 N 원자에 결합된 2개의 R16 기는 이들이 결합된 N 원자와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬을 형성하며;
    R19는 H, -S(=O)2R12, -S(=O)2NH2, -C(=O)R12, -CN, 및 -NO2 중에서 선택되고;
    R11은 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬렌-OH, -C1-C6알킬렌-O-(C1-C4알킬), -C1-C6알킬렌-S-(C1-C4알킬), -C1-C4알킬렌-S(=O)-(C1-C4알킬), -C1-C6알킬렌-S(=O)2-(C1-C4알킬), -C1-C6알킬렌-NH2, -C1-C6알킬렌-N(CH3)2, -C1-C6알킬렌-C(=O)-(C1-C4알킬), -C1-C6알킬렌-C(=O)OH, -C1-C6알킬렌-C(=O)O(C1-C4알킬) 또는 -C1-C6알킬렌-C(=O)NH2이며;
    R12는 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 벤질, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬), -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬), -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 아릴) 또는 -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)이고; 및
    R13은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 벤질, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬), -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬), -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 아릴), 및 -C1-C4알킬-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 선택되거나;
    동일한 N 원자에 결합된 2개의 R13 기는 이들이 결합된 N 원자와 함께 임의로 치환된 C2-C10헤테로시클로알킬을 형성하고;
    여기서 임의의 치환된 기는 할라이드, -CN, -NO2, 및 LsRs 중에서 선택된 하나 이상의 기로 치환된 것이고, 여기서 Ls는 각각 독립적으로 결합, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, -OC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -(C1-C6 알킬), 및 -(C2-C6 알케닐)로부터 선택되며; Rs는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C10 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 C2-C10 헤테로시클로알킬로 부터 선택된다].
  2. 제1항에 있어서,
    Q는 -C(=O)-Q1이고;
    Q1은 -OH 또는 -O(C1-C4알킬)이며;
    R2 및 R3 중 1개 이상은 H이고;
    R6, R7 및 R9 중 2개 이상은 H이며; 및
    R11은 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬렌-C(=O)OH, -C1-C6알킬렌-C(=O)O-C1-C4알킬 또는 -C1-C6알킬렌-C(=O)NH2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R1은 각각 H이고;
    R2, R3, R6, R7 및 R9는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 및 C1-C4플루오로알킬로부터 선택되며;
    R4는 H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, -OCH2-CO2R13, -OCH2-C3-C6시클로알킬 또는 -OCH2-(치환 또는 비치환 페닐)이고; 및
    R5는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR13, -SR12, -S(=O)R12, -S(=O)2R12, -NHS(=O)2R12, -C(=O)R12, -OC(=O)R12, -CO2R13, -OCO2R13, -CH(R13)2, -N(R13)2, -NHCH2CO2R13, -OCH2CO2R13, -SCH2CO2R13, -C(=O)N(R13)2, -OC(=O)N(R13)2, -NHC(=O)NH(R13), -NHC(=O)R12, -NHC(=O)OR12, -C(OH)(R13)2, -C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 나프틸, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서,
    R2, R3, R6, R7 및 R9는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -CH3, -OCH3, 및 -CF3으로부터 선택되고;
    R10은 -C(=O)R14, -C(=O)OR15 또는 -C(=O)N(R16)2이며;
    R14는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬 또는 C3-C6시클로알킬이거나;
    R14는 L3-X3-Q3이고;
    L3은 -CH2-, -CH(CH3)- 또는 -C(CH3)2-이며;
    X3은 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NR13-이고;
    Q3은 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C6시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, -CH2-(치환 또는 비치환 페닐) 또는 -CH2-(치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴)이며;
    R15는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, -CH2-C3-C6시클로알킬, -CH2-(치환 또는 비치환 페닐), -CH(CH3)-(치환 또는 비치환 페닐), -CH2-(치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴) 또는 -CH(CH3)-(치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴)이고;
    R16은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, -CH2-(C3-C6시클로알킬), -CH2-(치환 또는 비치환 페닐), -CH(CH3)-(치환 또는 비치환 페닐), -CH2-(치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴) 또는 -CH(CH3)-(치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴)인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, 하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 III
    Figure 112012054862675-pct00721

    [상기 식 중,
    R14는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C3-C6시클로알킬이거나;
    R14는 L3-X3-Q3이고;
    L3은 -CH2-, -CH(CH3)- 또는 -C(CH3)2-이며;
    X3은 -O-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-이고;
    Q3은 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C6시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 -CH2-(치환 또는 비치환 페닐)이며;
    R11은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C3-C6시클로알킬이다].
  6. 제4항에 있어서, 하기 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 IV
    Figure 112012054862675-pct00722

    [상기 식 중,
    R15는 C1-C6알킬, -CH2-(치환 또는 비치환 페닐), -CH(CH3)-(치환 또는 비치환 페닐), -CH2-(치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴) 또는 -CH(CH3)-(치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴)이고; 및
    R11은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C3-C6시클로알킬이다].
  7. 제4항에 있어서, 하기 화학식 V의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112012054862675-pct00723

    [상기 식 중,
    하나의 R16은 H이고, 다른 R16은 -CH2-(치환 또는 비치환 페닐), -CH(CH3)-(치환 또는 비치환 페닐), -CH2-(치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴) 또는 -CH(CH3)-(치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴)이고; 및
    R11은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C3-C6시클로알킬이다].
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3은 H이고;
    R4는 H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6알콕시 또는 C1-C6헤테로알킬이며; 및
    R5는 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -CH3, -CH2CH3, i-프로필, -tBu, -CF3, -CH2CF3, -OCH3, -OCF3, -C(CH3)2OH, -C(CH2CH3)2OH, -S(=O)2(C1-C6알킬), -S(=O)2(치환 또는 비치환 페닐), -NHS(=O)2(C1-C6알킬), -NHS(=O)2(치환 또는 비치환 페닐), -NHS(=O)2(치환 또는 비치환 헤테로아릴), -C(=O)-(치환 또는 비치환 페닐), -C(=O)CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(CH3), -C(=O)NH(CH2CH3), -C(=O)NH(tBu), -C(=O)NH(iPr), -C(=O)NH(CH2CF3), -C(=O)NH(CH2CH2OCH3), -C(=O)NH(치환 또는 비치환 페닐), -C(=O)NH(치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴), -NHC(=O)(C1-C6알킬), -NHC(=O)(치환 또는 비치환 페닐), -NHC(=O)(치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴), -NHC(=O)NH2 또는 -NHC(=O)NH(치환 또는 비치환 페닐)인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제7항에 있어서,
    R2 및 R3은 H이고;
    R4는 -OCH3이며;
    R5는 -CF3이고;
    R11은 -CH3, -CH2CH3 또는 -CH2CF3이며; 및
    하나의 R16은 H이고, 다른 R16은 -CH2-(치환 또는 비치환 페닐)인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3은 H이고;
    R4는 H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6알콕시 또는 C1-C6헤테로알킬이며; 및
    R5는 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 나프틸, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제5항에 있어서,
    R2 및 R3은 H이고;
    R4는 -OCH3이며;
    R5는 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 및 이소퀴놀리닐로부터 선택되는 치환 또는 비치환 기이고;
    R11은 -CH3, -CH2CH3 또는 -CH2CF3이며; 및
    R14는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C3-C6시클로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. {2'-[(아세틸-메틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-1); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-2); (2'-{[아세틸-(2,2-디메틸-프로필)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-3); (2'-{[아세틸-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-4); (2'-{[아세틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-5); (2'-{[아세틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-6); (2'-{[아세틸-(2-디메틸아미노-에틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-7); {2'-[(아세틸-카르복시메틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-8); {2'-[(아세틸-카바모일메틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-9); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-10); (2'-{[아세틸-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노]-메틸}-6-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-11); {2'-[(아세틸-시클로프로필-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-12); {2'-[((S)-아세틸-인단-1-일-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-13); {2'-[((R)-아세틸-인단-1-일-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-14); (2'-{[아세틸-((1R,2S)-2-히드록시-인단-1-일)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-15); (2'-{[아세틸-((1R,2S)-2-메톡시-인단-1-일)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-16); {2'-[(아세틸-인단-2-일-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-17); {2'-[(아세틸-페닐-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-18); {2'-[(아세틸-벤질-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-19); {2'-[(아세틸-펜에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-20); 2-{2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산(화합물 1-21); {2'-[1-(아세틸-에틸-아미노)-에틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-22); {2'-[(에틸-메톡시카르보닐-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-23); {2'-[(벤질-메톡시카르보닐-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-24); {6-메톡시-2'-[(메톡시카르보닐-펜에틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-25); {2'-[(인단-2-일-메톡시카르보닐-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-26); {2'-[(벤질옥시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-27); {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-28); {2'-[(벤질옥시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-6-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-29); {2'-[(아세틸-시클로부틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-30); {2'-[(아세틸-시클로펜틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-31); (2'-{[에틸-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-32); {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-33); {2'-[(벤질옥시카르보닐-시클로부틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-34); {2'-[(벤질옥시카르보닐-시클로펜틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-35); {2'-[(벤질옥시카르보닐-시클로프로필-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-36); 2-{[아세틸-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노]-메틸}-5'-카르복시메틸-2'-메톡시-비페닐-4-카르복실산(화합물 1-37); (2'-{[(3,5-디클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-38); (2'-{[(2-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-39); (2'-{[(3,5-디플루오로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-40); (2'-{[에틸-(4-플루오로-벤질옥시카르보닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-41); (2'-{[(4-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-42); (2'-{[(3-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-43); [2'-({[1-(4-클로로-페닐)-에톡시카르보닐]-에틸-아미노}-메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-44); (2'-{[에틸-(2-페녹시-프로피오닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-45); (2'-{[에틸-(2-메톡시-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-46); {2'-[3-(2-브로모-페닐)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-47); (2'-{[에틸-(2-페녹시-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-48); (2'-{[벤질옥시카르보닐-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노]-메틸}-6-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-49); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-4'-브로모-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-50); {4'-아세틸아미노-2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-51); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-피라졸-1-일-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-52); {2'-[(아세틸-o-톨릴-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-53); {2'-[(아세틸-티아졸-2-일-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-54); (2'-{[아세틸-(2-메틸-피리미딘-4-일)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-55); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-56); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-4-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-57); {2'-[(아세틸-메틸-아미노)-메틸]-6-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-58); {2'-[(아세틸-메틸-아미노)-메틸]-6-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-59); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-시클로프로필-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-60); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-61); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-4-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-62); {2'-[(아세틸-메틸-아미노)-메틸]-4'-브로모-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-63); {4'-아세틸아미노-2'-[(아세틸-메틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-64); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-메톡시카르보닐아미노-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-65); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-4'-메탄설포닐아미노-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-66); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-4'-메탄설포닐-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-67); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-피롤리딘-1-일-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-68); {2'-[(아세틸-메틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-피라졸-1-일-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-69); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-4'-시클로프로필-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-70); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-[1,1';4',1"]터페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-71); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-옥사졸-2-일-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-72); [2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-(1H-피라졸-4-일)-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-73); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-피리딘-2-일-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-74); {2'-[(시클로프로폭시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-75); [2'-(1-에틸-3-메틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-76); {2'-[(시클로프로판카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-77); {2'-[(시클로펜탄카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-78); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-79); {2'-[(벤조일-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-80); (2'-{[에틸-(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-81); (2'-{[에틸-(피라진-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-82); (2'-{[에틸-(1-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-83); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-5'-브로모-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-84); {5'-아세틸아미노-2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-85); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-5'-메톡시카르보닐아미노-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-86); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-5'-메탄설포닐아미노-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-87); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-5'-피롤리딘-1-일-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-88); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-5'-피라졸-1-일-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-89); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-3'-메탄설포닐-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-90); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-디플루오로-아세트산(화합물 1-91); (2'-{[(2-벤질옥시-아세틸)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-92); [2'-({[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸]-에틸-아미노}-메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-93); [2'-(3-벤질-1,3-디에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-94); [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-96); (2'-{[에틸-(피롤리딘-1-카르보닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-97); 2-{2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산(화합물 1-98); [2'-(3-시아노-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-99); (2'-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-100); {2'-[(메탄설포닐-펜에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-101); (2'-{[아세틸-((1S,2R)-2-히드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-104); {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-107); {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-108); {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-109); {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-110); [2'-(N'-벤질-N"-시아노-N-에틸-구아니디노메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-111); [2'-(N'-시아노-N"-시클로헥실메틸-N-에틸-구아니디노메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-112); {2'-[N'-시아노-N"-(2,2-디메틸-프로필)-N-에틸-구아니디노메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-113); {2'-[N'-시아노-N-에틸-N"-(4-메톡시-벤질)-구아니디노메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-114); 2-{2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-2-메틸-프로피온산(화합물 1-115); 2-{2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-2-메틸-프로피온산(화합물 1-116); (2'-{[에틸-(2-페닐설파닐-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-117); [2'-({[2-(4-클로로-페녹시)-2-메틸-프로피오닐]-에틸-아미노}-메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-118); (2'-{[(2-벤젠설피닐-아세틸)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-119); (2'-{[(2-벤젠설포닐-아세틸)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-120); [2'-(1-에틸-3-페닐-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-121); {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6'-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-122); (2'-{[(3,5-디플루오로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6'-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-123); {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-124); {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-125); {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-126); {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-127); {6-벤질옥시-2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-128); {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-에톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-129); {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-시클로프로필메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-130); [2'-({[1-(2,4-디클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-에틸-아미노}-메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-131); {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-디플루오로-아세트산(화합물 1-132); {5-클로로-2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-135); {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-136); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-5-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-137); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-138); [2'-(1-에틸-3-피리딘-2-일메틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-139); {2'-[3-(4-클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-140); {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-143); {2"-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4"-트리플루오로메틸-[1,1';2',1"]터페닐-4'-일}-아세트산(화합물 1-144); [2'-(N'-시아노-N-에틸-N"-프로필-구아니디노메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-145); [2'-(N'-시아노-N"-시클로프로필메틸-N-에틸-구아니디노메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-146); [2'-(N'-시아노-N-에틸-N"-피리딘-2-일메틸-구아니디노메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-147); (2'-{[에틸-(2-피라졸-1-일-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-148); [2'-({에틸-[2-(2-메틸-이미다졸-1-일)-아세틸]-아미노}-메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-149); (2'-{[에틸-(2-[1,2,4]트리아졸-1-일-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-150); (2'-{[에틸-(2-피롤리딘-1-일-아세틸)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-151); {2'-[3-(3,4-디클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-152); {4'-아세틸아미노-2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-153); [2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(4-클로로-벤조일아미노)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-154); {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-메탄설포닐아미노-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-155); [2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(4-클로로-벤젠설포닐아미노)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-156); [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-157); [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-158); [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5-플루오로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-159); {2'-[(에틸-메톡시카르보닐-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-163); {5-클로로-2'-[(에틸-메톡시카르보닐-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-164); {2'-[3-(3,5-디클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-165); (2'-{[에틸-(4-플루오로-벤질옥시카르보닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-5'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-168); (2'-{[에틸-(4-플루오로-벤질옥시카르보닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-5'-메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-169); {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-5'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-170); {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-5'-메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-171); [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-5'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-172); [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-5'-메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-173); (2'-{[(4-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-5'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-174); (2'-{[(4-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-5'-메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-175); {2'-[1-에틸-3-(4-플루오로-벤질)-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-176); {2'-[3-(3-클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-177); {2'-[3-(3,5-디플루오로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-178); (2'-{3-[(R)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-1-에틸-우레이도메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-179); (2'-{3-[(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-1-에틸-우레이도메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-180); [2'-(1,3-디에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-181); [2'-(3-시클로프로필-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-182); {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-183); {2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-4'-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-184); {2'-[3-(4-클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-4'-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-185); {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-186); [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-4'-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-187); (5-클로로-2'-{[(4-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-188); (2'-{[(4-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-189); (5-클로로-2'-{[에틸-(4-플루오로-벤질옥시카르보닐)-아미노]-메틸}-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-190); (2'-{[에틸-(4-플루오로-벤질옥시카르보닐)-아미노]-메틸}-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-191); {5-클로로-2'-[3-(4-클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-192); {2'-[3-(4-클로로-벤질)-1-에틸-우레이도메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-193); (2'-{[에틸-(4-플루오로-벤질옥시카르보닐)-아미노]-메틸}-6,5'-디메톡시-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-194); (2'-{[(4-클로로-벤질옥시카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-6,5'-디메톡시-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-195); {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6,5'-디메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-196); [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6,5'-디메톡시-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-197); [2'-(1-에틸-3-피리딘-3-일메틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-198); [2'-(1-에틸-3-피리딘-4-일메틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-199); {2'-[3-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-1-에틸-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-200); [5-클로로-2'-(1-에틸-3-메틸-우레이도메틸)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-201); [2'-(1-에틸-3-메틸-우레이도메틸)-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-202); {2'-[(벤조일-에틸-아미노)-메틸]-5-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-203); {2'-[(벤조일-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-204); {2'-[(시클로부탄카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-206); {2'-[(에틸-페닐아세틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-207); (2'-{[에틸-(3-페닐-프로피오닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-208); (2'-{[에틸-(1-히드록시-시클로프로판카르보닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-209); {2'-[(1-에틸-우레이도)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-210); 2-{2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-5-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산(화합물 1-211); 2-{5-클로로-2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산(화합물 1-212); 2-{2'-[(아세틸-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산(화합물 1-213); 2-{2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산(화합물 1-214); {2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-메탄설포닐-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-215); [2'-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-216); 2-{2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산(화합물 1-217); {5-클로로-2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5'-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-218); [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5-클로로-5'-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-219); [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-히드록시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-220); [5-클로로-2'-({[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸]-에틸-아미노}-메틸)-5'-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-221); 2-[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-프로피온산(화합물 1-222); 2-[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5-클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-프로피온산(화합물 1-223); (R)-2-{2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산(화합물 1-224); (S)-2-{2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산(화합물 1-225); 2-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5'-카르복시메틸-2'-메톡시-비페닐-4-카르복실산(화합물 1-226); [2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-227); [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-228); [2'-({[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸]-에틸-아미노}-메틸)-4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-229); {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-퀴놀린-7-일-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-230); [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-퀴놀린-7-일-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-231); [2'-({[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸]-에틸-아미노}-메틸)-6-메톡시-4'-퀴놀린-7-일-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-232); [2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-233); [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-234); 2-{2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-2-메틸-프로피온산(화합물 1-236); (R)-2-{2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산(화합물 1-237); (S)-2-{2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-프로피온산(화합물 1-238); (R)-2-[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-프로피온산(화합물 1-239); (S)-2-[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-프로피온산(화합물 1-240); {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-메틸설파닐-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-241); {5-클로로-2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-메틸설파닐-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-242); 2-[2'-(3-시클로프로필-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-프로피온산(화합물 1-243); {2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-244); (2'-{[(2,2-디메틸-프로피오닐)-에틸-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-245); {2'-[(에틸-이소부티릴-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-246); {4'-브로모-2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-247); [2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-249); [2'-[(시클로프로판카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-(5-메톡시-피리미딘-2-일)-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-250); {2'-[1-에틸-3-(4-히드록시-벤질)-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-252); {2'-[1-에틸-3-(2-히드록시-벤질)-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-253); [2'-[(벤조일-에틸-아미노)-메틸]-4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1-254); {4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-2'-[(에틸-페닐아세틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-255); (4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-2'-{[에틸-(3-페닐-프로피오닐)-아미노]-메틸}-6-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 1-256); {2'-[1-에틸-3-(3-히드록시-벤질)-우레이도메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 1-257); N-에틸-N-[5'-(2-메탄설포닐아미노-2-옥소-에틸)-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸]-아세트아미드(화합물 2-1); N-에틸-N-[5'-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸]-아세트아미드(화합물 2-2); 시클로프로판카르복실산 (5'-시아노메틸-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-에틸-아미드(화합물 2-3); (5'-시아노메틸-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-에틸-카르밤산 벤질 에스테르(화합물 2-4); 에틸-[2'-메톡시-5'-(2H-테트라졸-5-일메틸)-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸]-카르밤산 벤질 에스테르(화합물 2-5); (5'-카바모일메틸-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-에틸-카르밤산 벤질 에스테르(화합물 2-6); 시클로프로판카르복실산 에틸-[2'-메톡시-5'-(2H-테트라졸-5-일메틸)-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸]-아미드(화합물 2-7); 시클로프로판카르복실산(5'-카바모일메틸-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-에틸-아미드(화합물 2-8); [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-히드록시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르(화합물 2-9); (R)-2-[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-N-((R)-1-메틸-2-페닐-에틸)-프로피온아미드(화합물 2-10); (S)-2-[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-5,4'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-N-((R)-1-메틸-2-페닐-에틸)-프로피온아미드(화합물 2-11); 시클로프로판카르복실산 에틸-{2'-메톡시-5'-[(R)-1-메틸-2-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸}-아미드(화합물 2-12); 시클로프로판카르복실산 에틸-{2'-메톡시-5'-[(S)-1-메틸-2-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸}-아미드(화합물 2-13); 2-[(벤질옥시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-5'-에톡시카르보닐메틸-2'-메톡시-비페닐-4-카르복실산(화합물 2-14); 시클로프로판카르복실산 에틸-{3'-[(R)-1-메틸-2-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-4,5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸}-아미드(화합물 2-15); 시클로프로판카르복실산 에틸-{3'-[(S)-1-메틸-2-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-4,5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸}-아미드(화합물 2-16); 또는 (2S,3S,4S,5R,6S)-6-{2-[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세톡시}-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-카르복실산(화합물 2-17)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 하기 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112012054862675-pct00724
  14. 제13항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 염은 나트륨 염인 화합물.
  15. 하기 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112012054862675-pct00725
  16. 제15항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 염은 나트륨 염인 화합물.
  17. 하기 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112012054862675-pct00726
  18. 제17항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 염은 나트륨 염인 화합물.
  19. 하기 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112012054862675-pct00727
  20. 제19항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 염은 나트륨 염인 화합물.
  21. 하기 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112012054862675-pct00728
  22. 제21항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 염은 나트륨 염인 화합물.
  23. 하기 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112012054862675-pct00729
  24. 제23항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 염은 나트륨 염인 화합물.
  25. 제12항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 염은 나트륨 염인 화합물.
  26. 포유동물에서 호흡기 질환 또는 병증, 알레르기 질환 또는 병증, 또는 염증성 질환 또는 병증을 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항, 제9항 및 제11항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물.
  27. 포유동물에서 천식, 비염, 알레르기 결막염, 아토피 피부염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증, 낭포성 섬유증, 관절염, 알레르기, 건선, 염증성 장 질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 심근 경색, 동맥류, 뇌졸중, 암, 상처 치유, 내독성 쇼크, 통증, 염증성 병증, 호산구 식도염, 호산구성 위장 장애(EGID; eosinophil-associated gastrointestinal disorder), 특발성 과호산구 증후군, 이염, 기도 수축, 점액 분비, 비충혈, 미세혈투과성 및 호산구 동원 증가, 두드러기, 부비강염, 혈관부종, 아나필락시스, 만성 기침 또는 척 스트라우스(Churg Strauss) 증후군을 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항, 제9항 및 제11항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물.
  28. 제1항 내지 제7항, 제9항 및 제11항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 포유동물에서의 천식 치료용 약학 조성물.
  29. 제1항 내지 제7항, 제9항 및 제11항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 포유동물에서의 알레르기 비염 치료용 약학 조성물.
  30. 제1항 내지 제7항, 제9항 및 제11항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 포유동물에서의 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)치료용 약학 조성물.
  31. 제1항 내지 제7항, 제9항 및 제11항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 포유동물에서의 아토피 피부염 치료용 약학 조성물.
  32. 제1항 내지 제7항, 제9항 및 제11항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 포유동물에서의 알레르기 결막염 치료용 약학 조성물.
  33. 제1항 내지 제7항, 제9항 및 제11항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 포유동물에서의 호산구 식도염 치료용 약학 조성물.
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