JP4332151B2 - ピリドピロリジンおよびピリドインドリジン誘導体 - Google Patents
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Description
Aは、1から4個のハロゲン原子で場合により置換されるC1−3アルキル、O(CH2)1−2、およびS(CH2)1−2から選択され;
Arは、各々、Rgから独立に選択される1から4個の基で場合により置換されるアリールまたはヘテロアリールであり;
Qは以下から選択され:
(1)COOH、
(2)CONRaRb、
(3)C(O)NHSO2Rc、
(4)SO2NHRa、
(5)SO3H、
(6)PO3H2,および
(7)テトラゾリル;
X1、X2、X3またはX4のうちの1つは窒素であり、また他はCHおよびC−Rgから独立に選択され;
Y1は、−(CRdRe)a−X−(CRdRe)b−、フェニレン、C3−6シクロアルキリデンおよびC3−6シクロアルキレンから選択され、ここで、aおよびbはaおよびbの合計が0、1または2に等しいように整数0−1であり、かつXは結合、O、S、NRa、C(O)、CH(ORa)、OC(O)、C(O)O、C(O)NRa、OC(O)NRa、NRaC(O)、CRd=CReまたはC≡Cであり;
Y2は(CRdRe)mおよびCRd=CReから選択され;
R1はH、CN、ORa、S(O)nC1−6アルキル並びにハロゲン、ORaおよびS(O)nC1−6アルキルから独立に選択される1から6個の基で場合により置換されるC1−6アルキルから選択され;
R2はHおよび1から6個のハロゲンで場合により置換されるC1−6アルキルから選択され;または
R1およびR2は一緒にオキソを表し;または
R1およびR2は一緒になって、F、CF3およびCH3から選択される1もしくは2個の基で場合により置換される、NRf、S、およびOから選択される0もしくは1個のヘテロ原子を含む3もしくは4員環を形成し;
R3はHおよび、ORaおよびハロゲンから独立に選択される1から6個の基で場合により置換されるC1−6アルキルから選択され;
RaおよびRbはH、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、CyおよびCyC1−10アルキルから独立に選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニルおよびCyはハロゲン、アミノ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールC1−4アルキル、ヒドロキシ、CF3、OC(O)C1−4アルキル、OC(O)NRiRj、およびアリールオキシから独立に選択される1から6個の置換基で場合により置換され;または、RaおよびRbは、これらが結合する原子(1個以上)と共に、酸素、イオウおよびN−Rfから独立に選択される0から2個のさらなるヘテロ原子を含む、4から7員の複素環式環を形成し;
Rcは、1から6個のハロゲンで場合により置換されるC1−6アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールはハロゲン、OC1−6アルキル、O−ハロC1−6アルキル、C1−6アルキルおよびハロC1−6アルキルから選択される1から3個の基で場合により置換され;
RdおよびReは、独立に、H、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルキルまたはハロC1−6アルキルであり;
Rfは、H、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、Cy、C(O)C1−6アルキル、C(O)ハロC1−6アルキル、およびC(O)−Cyから選択され;
Rgは以下から選択され
(1)ハロゲン、
(2)CN、
(3)アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、NRaRb、C(O)Ra、C(ORa)RaRb、SRaおよびORaから独立に選択される1から8個の基で場合により置換されるC1−6アルキル(ここで、アリール、ヘテロアリールおよびアルキルは、各々、ハロゲン、CF3、およびCOOHから独立に選択される1から6個の基で場合により置換される)、
(4)ハロゲンおよびORaから独立に選択される1から6個の基で場合により置換されるC2−6アルケニル、
(5)Cy
(6)C(O)Ra、
(7)C(O)ORa、
(8)CONRaRb、
(9)OCONRaRb、
(10)OC1−6アルキル(ここで、アルキルはハロゲン、アリール、ヘテロアリール、OHおよびOC(O)Raから選択される1から6個の置換基で場合により置換される)、
(11)O−Cy、
(12)S(O)nC1−6アルキル(ここで、アルキルはハロゲン、アリール、ヘテロアリール、OH、およびOC(O)Raから選択される1から6個の置換基で場合により置換される)、
(13)S(O)n−Cy、
(14)−NRaS(O)nRb、
(15)−NRaRb、
(16)−NRaC(O)Rb、
(17)−NRaC(O)ORb、
(18)−NRaC(O)NRaRb、
(19)S(O)nNRaRb、
(20)NO2、
(21)C5−8シクロアルケニル、
ここで、Cyはハロゲン、C(O)Ra、ORa、C1−3アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびCF3から独立に選択される1から8個の基で場合により置換され;
RiおよびRjは、水素、C1−10アルキル、CyおよびCy−C1−10アルキルから独立に選択され;または
RiおよびRjは、これらが結合する窒素原子と共に、酸素、イオウおよびN−Rfから独立に選択される0から2個のさらなるヘテロ原子を含む5から7員の環を形成し;
Cyは複素環式基、アリール、およびヘテロアリールから選択され;
mは1、2または3であり;並びに
nは0、1または2である。
Ac=アセチル
AcO=アセテート
BOC=t−ブチルオキシカルボニル
CBZ=カルボベンズオキシ
CDI=カルボニルジイミダゾール
DCC=1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE=1,2−ジクロロエタン
DIBAL=ジイソブチルアルミニウム水和物
DIEA=N,N−ジイソプロイルエチルアミン
DMAP=4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF=ジメチルホルムアミド
EDCI=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
EDTA=エチレンジアミンテトラ酢酸、四ナトリウム塩水和物
FAB=高速原子衝撃法
FMOC=9−フルオレニルメトキシカルボニル
HMPA=ヘキサメチルホスホラミド
HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HRMS=高分解質量分析
ICBF= イソブチルクロロホルメート
KHMDS=カリウムヘキサメチルジシラザン
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
MCPBA=メタクロロ過安息香酸
MMPP=マグネシウムモノペルオキシフタレート・6水和物
Ms=メタンスルホニル=メシル
MsO=メタンスルホネート=メシレート
NBS=N−ブロモスクシンイミド
NMM=4−メチルモルホリン
NMP=N−メチルピロリジノン
PCC=ピリジニウムクロロクロメート
PDC=ピリジニウムジクロメート
Ph=フェニル
PPTS=ピリジニウムp−トルエンスルホネート
pTSA=p−トルエンスルホン酸
PyH・Br3=ピリジンヒドロブロミドペルブロミド
r.t./RT=室温
rac.=ラセミの
TFA=トリフルオロ酢酸
TfO=トリフルオロメタンスルホネート=トリフレート
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
TMSCl=塩化トリメチルシリル
アルキル基の略語
Me=メチル
Et=エチル
n−Pr=直鎖プロピル
i−Pr=イソプロピル
c−Pr=シクロプロピル
n−Bu=直鎖ブチル
i−Bu=イソブチル
c−Bu=シクロブチル
s−Bu=二級ブチル
t−Bu=三級ブチル
光学異性体−ジアステレオマー−互変異性体
式Iの化合物は1つ以上の非対称中心を含み、したがって、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じ得る。本発明にはこのような式Iの化合物の全ての異性体形態が包含されるべきである。
「医薬適合性の塩」という用語は、無機塩基および有機塩基を含む、医薬適合性の非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が特に好ましい。医薬適合性の有機非毒性塩基から誘導される塩には、一級、二級、および三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。
式Iの化合物はプロスタグランジンD2のアンタゴニストである。プロスタグランジンD2受容体と相互作用する式Iの化合物の能力は、これらを、哺乳動物、特にヒト被験者においてプロスタグランジンによって生じる望ましくない症状の予防または逆転に有用なものとする。プロスタグランジンD2の作用のアンタゴニズムは、これらの化合物およびこれらの医薬組成物が哺乳動物、特にヒトにおける:呼吸器状態、アレルギー性状態、疼痛、炎症性状態、粘液分泌障害、骨障害、睡眠障害、繁殖性障害、凝血障害、視覚の問題に加えて、免疫および自己免疫疾患の治療、予防、または緩和に有用であることを示す。加えて、このような化合物は細胞の新生物変形および転移性腫瘍成長を阻害することができ、したがって、癌の治療において用いることができる。式Iの化合物はプロスタグランジンD2介在増殖性障害、例えば、糖尿病性網膜症および腫瘍血管形成において生じ得るものの治療および/または予防において有用なものであり得る。式Iの化合物は収縮性プロスタノイドをアンタゴナイズするか、または弛緩性プロスタノイドを模倣することによってプロスタノイド誘導平滑筋収縮を阻害することもでき、したがって、月経困難症、早産および好酸球関連障害の治療において用いることができる。
式Iの化合物の予防または治療用量の程度は、もちろん、治療しようとする状態の性質および重症度並びに式Iの化合物およびその投与経路に従って変化する。また、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せおよび個々の患者の応答を含む様々な要素によっても変化する。一般に、1日用量は哺乳動物の体重kg当たり約0.001mgから約100mg、好ましくはkg当たり0.01mgから約10mgである。他方、幾らかの場合には、これらの限度外の投薬量を用いる必要があり得る。
本発明の別の側面は、式Iの化合物を医薬適合性の担体と共に含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物におけるような「組成物」という用語は、活性成分(1種類以上)、および担体を形成する不活性成分(1種類以上)(医薬適合性の賦形剤)を含有する製品の他に、あらゆる2種類以上の成分の組合せ、複合体生成もしくは凝集から、または1種類以上の成分の解離から、または1種類以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から、直接もしくは間接的に、生じるあらゆる製品を包含することが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、式Iの化合物、追加活性成分(1種類以上)、および医薬適合性の賦形剤を混合することによって製造されるあらゆる組成物を包含する。
プロスタグランジン介在疾患の治療または予防のため、式Iの化合物を他の治療薬と同時投与することができる。したがって、本発明の別の側面は、プロスタグランジンD2介在疾患を治療するための医薬組成物であって、治療上有効な量の式Iの化合物および1種類以上の他の治療薬を含有する医薬組成物を提供する。式Iの化合物との組合せ治療に適する治療薬には、:(1)プロスタグランジン受容体アンタゴニスト;(2)副腎皮質ステロイド、例えば、トリアムシノロンアセトニド;(3)β−アゴニスト、例えば、サルメテロール、ホルモテロール、テルブタリン、メタプロテレノール、アルブテロール等;(4)ロイコトリエン改質剤、例えば、ロイコトリエンアンタゴニストまたはリポオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、またはジロイトン;(5)抗ヒスタミン(ヒスタミンH1アンタゴニスト)、例えば、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペランナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、ノラステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、デスロラタジン等;(6)フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボ−デソキシエフェドリンを含む充血除去剤;(7)コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデクストラメトルファンを含む鎮咳薬;(8)プロスタグランジンFアゴニスト、例えば、ラタノプロスト;ミソプロストール、エンプロスチル、リオプロスチル、オモプロストールまたはロサプロストールを含む他のプロスタグランジンリガンド;(9)利尿剤;(10)非ステロイド抗炎症剤(NSAID)、例えば、プロピオン酸誘導体(アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸(bucloxic acid)、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン)、酢酸誘導体(インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オクスピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラク)、フェナム酸誘導体(フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸)、ビフェニルカルボン酸誘導体(ジフルニサルおよびフルフェニサル)、オキシカム(イソキシキカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン)、サリチル酸塩(アセチルサリチル酸、スルファサラジン)およびピラゾロン(アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン);(11)シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤、例えば、セレコキシブおよびロフェコキシブ、エトリコキシブおよびバルデコキシブ;(12)IV型ホスホジエステラーゼ(PDE−IV)の阻害剤、例えば、Ariflo、ロフルミラスト;(13)ケモカイン受容体のアンタゴニスト、特に、CCR−1、CCR−2、およびCCR−3;(14)コレステロール低下剤、例えば、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シムバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、および他のスタチン)、金属イオン封鎖剤(コレスチラミンおよびコレスチポール)、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート)、およびプロブコール;(15)抗糖尿病薬、例えば、インシュリン、スルホニル尿素、ビグアニド(メトホルミン)、α−グルコシダーゼ阻害剤(アカルボーズ)およびグリタゾン(トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ロシグリタゾン等);(16)インターフェロンベータの調製品(インターフェロンベータ−1a、インターフェロンベータ−1b);(17)抗コリン作動薬、例えば、ムスカリンアンタゴニスト(臭化イプラトロピウムおよび臭化チオトロピウム)の他に、選択的ムスカリンM3アンタゴニスト;(18)ステロイド、例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、およびヒドロコルチゾン;(19)片頭痛の治療に通常用いられるトリプタン、例えば、スミトリプタンおよびリザトリプタン;(20)アレンドロネートおよび骨粗鬆症の他の治療;(21)他の化合物、例えば、5−アミノサリチル酸およびこれらのプロドラッグ、抗代謝剤、例えば、アザチオプリンおよび6−メルカプトプリン、細胞毒性癌化学療法剤、ブラジキニン(BK2またはBK1)アンタゴニスト、TP受容体アンタゴニスト、例えば、セラトロダスト、ニューロキニンアンタゴニスト(NK1/NK2)、VLA−4アンタゴニスト、例えば、US5,510,332、WO97/03094、WO97/02289、WO96/40781、WO96/22966、WO96/20216、WO96/01644、WO96/06108、WO95/15973およびWO96/31206に記載されるものが含まれる。
本発明の式Iの化合物は、スキームAからFに概述される合成経路に従って、およびここに提供される実施例において説明される方法に従うことによって調製することができる。ここに提供されるスキームおよび特定の例の両者は説明のためのものであり、当業者は、本発明の他の化合物をこれらの説明用手順を用いて同様に調製することができ、またはこれらを当該技術分野において一般に公知である官能基相互変換手順によって例示される化合物から得ることができ、またはこれらを有機合成技術分野における熟練者に公知である他の手順によって調製できることが理解できる。
J. Heterocyclic Chem.,p 81,(1988)、Heterocycles p.151,1993またはSynthesis,p.306 (1999)に記載される手順に従い、ピリジン1をホルミル化してアルデヒド2を得ることができる。ナトリウムチオメトキシドまたはナトリウムメトキシドでのハロゲン置換とこれに続くメチルアジドアセテートとの縮合でアジドオレフィン4を得、これを熱条件下で環化してインドール5を得る(例えば、Tetrahedron Lett.,2000,41:4777−4780を参照)。融合5員環系列については、5をKOtBuの存在下においてメチルアクリレートで処理した後、HCl/EtOHで脱カルボキシル化して6(m=1)を得る。融合6および7員環系列については、5をNaH/DMFおよび適切なブロモエステルで処理した後、KOtBu/THFおよび、最後に、HCl/EtOHで環化して脱カルボキシル化を達成し、6(m=2、3)を得る。エステル7の形成は、Reformatsky条件とこれに続くTMSCl/NaIでの脱酸素化を用いて、またはHorner−Emmonds反応とこれに続くPtO2もしくはPd(OH)2での水素化によって行う。その代わりに、エタノール−THF中におけるNaBH4での還元とこれに続く、NaHMDSを塩基として用いる、ジフェニルクロロホスフェートとの反応により、6を7に変換することができる。生じるホスフェートをジメチルマロネートおよびNaHMDSで処理する。ビスエステルをDMSO中でNaClと共に加熱して7を得る。
1,2−ジクロロメタン中の適切な酸塩化物との7のFriedel−Crafts反応で対応するケトン8が得られる。引き続くそのエステルの開裂を水素化ナトリウムで達成し、酸9を得る。チオエーテル11を調製するため、適切なジスルフィドを1,2−ジクロロエタン中においてSO2Cl2で処理して対応する塩化スルフェニルを得、次にこれを7と反応させてチオエーテルエステル10を得る。水酸化ナトリウム水溶液を用いる10の加水分解で酸11を得る。
チオエーテル化合物8aをNa2WO4/H2O2で酸化して対応するスルホンエステルを得ることができ、これは加水分解でスルホン酸12をもたらす。化合物7aを同様に酸化することができ、生じるスルホン13をスキームBにおいて説明される手順に従ってチオエーテル14に仕上げることができる。
ブロモピリジンアルデヒドを2aを、方法Aにおいて説明される反応工程を用いて、化合物15に仕上げる。エステルおよびイソプロピル部分の導入は以下の通りである。Reformatsky反応とこれに続くTMSCl/NaIでの脱酸素化、続いて2−ブロモプロパンとのパラジウム介在カップリングとこれに続く水素化で16を得る。その代わりに、Horner−Emmonds反応とこれに続く2−ブロモプロパンとのパラジウム介在カップリングおよび、最後に、2つのオレフィンの水素化で16を得、これをスキームBにおいて説明される通りに化合物17に仕上げる。これらの合成において、イソプロピル基を事前に導入することもできる。化合物2aは、5の調製について方法Aに示されるように、アザインドールエステルに変換することができる。次に、説明される通りに、イソプロピルを2−ブロモプロパンとのパラジウム介在カップリングを用いて導入する。
アザインドール18はJ.Heterocyclic Chem.359 (1992)における手順に従って調製することができる。18を塩基で、次いでCO2およびジアゾメタンで処理することでエステル19を得、続いてこれを方法AおよびBにおいて説明される化学によってさらに官能化して酸23を得る。その代わりに、2−ピリジンカルボキサルデヒドのメチルアジドアセテートとの縮合でアジドオレフィン25を得、これを熱条件下で環化してエステル19を得て酸23まで進行させる。
化合物26を2−クロロピリジンから、方法Aにおいて説明される一般法に従って調製する。次に、ケトン26を、トリブチルイソプロペニルスタンナン(J.Org.Chem.1988 3218頁)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウムをトリフェニルアルシンの存在下で用いて、メチルビニル化合物27に変換する。ケトン27に対するWittig Hornerとこれに続く水素化でエステル28を得る。そのエステル28を化合物29に変換する。鏡像異性体をキラルHPLC ODカラムで分離した後、加水分解して30および31を得る。
式Iの化合物を以下のアッセイを用いて試験し、イン・ビトロおよびイン・ビボでのこれらのプロスタノイドアンタゴニストまたはアゴニスト活性並びにこれらの選択性を決定することができる。示されるプロスタグランジン受容体活性はDP、EP1、EP2、EP3、EP4、FP、IPおよびTPである。
完全長コーディング配列に相当するプロスタノイド受容体cDNAを哺乳動物発現ベクターの適切な部位にサブクローン化し、HEK293(ebna)細胞にトランスフェクトする。個々のcDNAを発現するHEK293(ebna)細胞を選別化で成長させ、個々のコロニーを成長の2から3週間後にクローニング・リング法を用いて単離した後、クローン細胞株に拡張する。
HEK293(ebna)細胞を培養で維持して収穫し、受容体結合アッセイにおいて用いるため、プロテアーゼ阻害剤の存在下における細胞の溶解に続く分画遠心分離によって膜を調製する。プロスタノイド受容体結合アッセイは、1mM EDTA、10mM二価カチオンおよび適切な放射性リガンドを含む、10mM MES/KOH(pH6.0)(EP、FPおよびTP)または10mM HEPES/KOH(pH7.4)(DPおよびIP)中で行う。反応は膜タンパク質を添加することによって開始させる。リガンドはジメチルスルホキシドに添加し、これをすべてのインキュベーションにおいて1%(v/v)で一定に保つ。非特異的結合を1μMの対応する非放射性プロスタノイドの存在下で決定する。インキュベーションを室温または30℃で60分間行い、急速濾過によって終了させる。全結合から非特異的結合を差し引くことによって特異的結合を算出する。リガンド親和性を決定するためのシグモイド濃度−応答曲線を構築するため、各リガンド濃度での残留特異的結合を算出し、リガンド濃度の関数として表す。
細胞内cAMP蓄積の刺激(HEK293(ebna)細胞におけるEP2、EP4、DPおよびIP)もしくは阻害(ヒト赤白血病(HEL)細胞におけるEP3)または細胞内カルシウムの移動(アポ−エクオリンで安定にトランスフェクトされたHEK293(ebna)細胞におけるEP1、FPおよびTP)を測定する全細胞第2メッセンジャーアッセイを実施し、受容体リガンドがアゴニストであるのか、またはアンタゴニストであるのかを決定する。cAMPアッセイのため、細胞を収穫し、25mM HEPES、pH7.4を含有するHBSSに再懸濁させる。インキュベーションは、cAMP産生を刺激するため、100μM RO−20−1724(IV型ホスホジエステラーゼ阻害剤、Biomolから入手可能)および、EP3阻害アッセイの場合にのみ、15μMホルスコリンを含む。試料を37℃で10分間インキュベートし、反応を終了させた後、cAMPレベルを測定する。カルシウム移動アッセイについては、細胞を補助因子還元グルタチオンおよびコエレンテラジンと共に充填し、収穫してハムF12培地に再懸濁させる。カルシウム移動は、細胞内発光タンパク質エクオリンへのカルシウムの結合によって誘発される発光を監視することによって測定する。リガンドはジメチルスルホキシドに添加し、これをすべてのインキュベーションにおいて1%(v/v)で一定に保つ。アゴニストについては、第2メッセンジャー応答をリガンド濃度の関数として表し、EC50値およびプロスタノイド標準と比較しての最大応答の両者を算出する。アンタゴニストについては、アゴニスト応答を阻害するリガンドの能力をSchild解析によって決定し、KBおよび勾配値の両者を算出する。
動物の準備:健常成体ヒツジ(18−50kg)を用いる。これらの動物は、Ascaris suum抽出物の皮内注射に対する自然陽性皮膚反応に基づいて選択する。
動物の準備:健常成体雄カニクイザル(4−10kg)を用いる。これらの動物は、Ascaris suum抽出物の皮内注射に対する自然陽性皮膚反応に基づいて選択する。各実験に先立ち、研究用に選択されたサルを、水を随意に与えながら、一晩絶食させる。翌朝、動物をケタミン(10−15mg/kg i.m.)で落ち着かせた後、そのホームケージから出す。これを加熱テーブル(36℃)上に乗せ、プロポフォールの大量瞬時投与量(5−12mg/kg i.v.)を注射する。動物にカフ付き気管内チューブ(4−6mm I.D.)を挿管し、プロポフォール(25−30mg/kg/h)の継続静脈内注入によって麻酔を維持する。実験を通してバイタルサイン(心拍、血圧、呼吸数、体温)を監視する。
試験手順は訓練されたリスザルをエアロゾル露出チャンバー内の椅子に座らせることを含む。制御の目的で、呼吸パラメータの肺力学測定を約30分間記録してその日の各々のサルの正常制御値を確立する。経口投与については、化合物を1%メトセル(methocel)溶液(メチルセルロース、65HG、400cps)に溶解または懸濁させ、1mL/体重kgの容積で投与する。化合物のエアロゾル投与については、DeVilbiss超音波噴霧器を用いる。前処理期間は、PGD2またはAscaris suum抗原;1:25希釈のいずれかのエアロゾル投与でサルを抗原誘発する前、5分から4時間を変化する。
動物の準備:平均体重35kg(範囲、18から50kg)の成体ヒツジを用いる。用いられるすべての動物は2つの基準を満たす:a)これらはAscaris suum抽出物(Greer Diagnostics、Lenois、NC)の1:1,000または1:10,000希釈に対する自然皮膚反応を有する;およびb)これらは以前にAscaris suumでの吸入抗原誘発に対して急性気管支収縮および遅発性気管支閉塞の両者を伴って応答している(W.M.Abrahamら,Am.Rev.Resp.Dis.,128,839−44 (1983))。
−式Iのすべての最終生成物はNMR、TLCおよび元素分析または質量分析によって分析し;
−中間体はNMRおよびTLCによって分析し;
−大部分の化合物はシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、再結晶化および/またはスウィッシュ(swish)(溶媒中に懸濁させた後、固体を濾過)によって精製し;
−反応の経過は薄層クロマトグラフィー(TLC)によって追跡し、反応時間は説明のためのみに示され;
鏡像異性過剰はキラルカラム:ChiralPak AD;250×4.6mmを用いる正常相HPLCで測定した。
[5−[(4−クロロフェニル)チオ]−4−(メチルスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]インドリジン−6−イル]酢酸
表題の化合物を、F.Marsaisら,J.Heterocyclic Chem.,25,81 (1988)に記載される通りに調製した。
MeOH(250mL)中のNaSMe(9.5g、135mmol)の溶液にMeOH(250mL)中の工程1の4−クロロニコチンアルデヒド(13.5g、94.4mmol)を添加した。その反応混合物を60℃で15分間維持した。反応混合物をNH4ClおよびEtOAcに注いだ。有機相を分離してH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。次に、その化合物をシリカゲルでヘキサン中50%のEtOAcを用いて精製し、表題の化合物を得た。
MeOH(50mL)中の4−(メチルチオ)ニコチンアルデヒド(4.8g、31mmol)およびメチルアジドアセテート(9.0g、78mmol)の溶液をMeOH中の25%NaOMe(16.9mL、78mmol)に−12℃で添加した。内部温度を監視し、30分の添加の間−10℃から−12℃で維持した。その後、生じる混合物を氷浴内で数時間、次いで低温室内の氷浴内で一晩攪拌した。次に、その懸濁液を氷およびNH4Clの混合液に注ぎ、そのスラリーを10分の攪拌の後に濾過した。生成物を冷H2Oで洗浄した後、真空下で乾燥させて表題の化合物をベージュの固体(7.4g)として得たところ、幾らかの塩を含有していた。次に、その化合物をシリカゲルでEtOAcを用いて精製した。
キシレン(16mL)中の工程3の化合物(0.40g、1.6mmol)の懸濁液を140℃まで徐々に加熱した。140℃で15分後、その黄色溶液を室温に冷却した。窒素の形成による発熱の可能性のため用心しなければならない。次に、その懸濁液を0℃に冷却して濾過し、キシレンで洗浄して表題の化合物を得た。
DMF(20mL)中の工程4の化合物(0.35g、1.6mmol)の溶液に、0℃で、NaH(1.2当量)を添加した。5分後、nBu4NI(0.10g)およびエチル4−ブロモブチレート(0.40mL)を添加した。室温で1時間後、その反応混合物を飽和NH4ClおよびEtOAcに注いだ。有機相を分離し、H2Oで洗浄してNaSO4で乾燥させた。蒸発後、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。その後、ビスエステルをTHF(7.0mL)に溶解し、カリウムtert−ブトキシドの1.06M THF溶液(2.2mL)を0℃で添加した。次に、室温で1時間後、その反応混合物を飽和NH4ClおよびEtOAcに注いだ。有機相を分離してNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて表題の化合物をエチルおよびメチルエステルの混合物として得た。
工程5の化合物(0.32g)にEtOH(8.0mL)および濃HCl(2.0mL)を添加した。生じる懸濁液を5時間還流した。その反応混合物をEtOAcおよびNa2CO3に分配した。有機相を分離し、蒸発させて表題の化合物を得た。
トリエチルホスホノアセテート(0.45g、2.17mmol)のDMF溶液(12mL)に80%NaH(0.06g、2.00mmol)および工程6の化合物(0.22g、1.00mmole)を添加した。55℃で4時間後、その反応混合物を飽和NH4ClおよびEtOAcに注いだ。有機相を分離し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得た。
工程7の化合物を、溶解のための熱を用いて、MeOH−THFに溶解した。予め冷却された溶液に室温でPtO2を添加し、生じる混合物を大気圧の水素の下に18時間維持した。その反応混合物をCH2Cl2を用いてセライトで慎重に濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて表題の化合物を得た。その代わりに、工程7の化合物をPd(OH)2を用いて、EtOAc中、40PSIのH2で18時間水素化することができる。
MeOH(3.0mL)中の工程8の化合物(0.08g、0.27mmol)にNa2WO4(0.10g)および30%H2O2(600μL)を添加した。1時間後、その反応混合物をH2OおよびEtOAcに分配した。有機相をH2Oで洗浄し、分離して蒸発させた。表題の化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
4,4’−ジクロロジフェニルジスルフィド(0.24g)の1,2−ジクロロエタン溶液(2.0mL)にSO2Cl2(50μL)を添加した。DMF(2.0mL)中の工程9の化合物(0.05g)に前記混合物(≒180μL)を添加した。反応を1H NMRによって追跡し、出発物質が残留しなくなるまで室温で保持した。その反応混合物を飽和NaHCO3およびEtOAcに注いだ。有機相を分離して蒸発させ、表題の化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
THF−MeOHの1/1混合液に溶解した工程10の化合物に1N NaOHを添加した。室温で18時間後、その反応混合物を飽和NH4ClおよびEtOAcに分配した。有機相を分離してNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて表題の化合物を得た。
[5−[(4−クロロフェニル)チオ]−4−(メチルチオ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]インドリジン−6−イル]酢酸
[5−[(3,4−ジクロロフェニル)チオ]−4−(メチルスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]インドリジン−6−イル]酢酸(鏡像異性体Aおよび鏡像異性体B)
[5−(4−クロロベンゾイル)−4−(メチルスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]インドリジン−6−イル]酢酸
1,2−ジクロロエタン(6.0mL)中の塩化4−クロロベンゾイル(0.30g、1.7mmol)の溶液にAlCl3(0.24g、1.8mmole)を添加した。5分後、1,2−ジクロロエタン(6.0mL)中の実施例1、工程8からのエチル[4−(メチルチオ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]インドリジン−6−イル]アセテート(0.15g、0.47mmole)の溶液を前記混合物に添加した。80℃で4時間後、その反応混合物をEtOAcおよびNaHCO3に分配した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させて蒸発させた。表題の化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
MeOH(5.0mL)中のエチル[5−(4−クロロベンゾイル)−4−(メチルチオ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]インドリジン−6イル]アセテート(0.12g、0.27mmole)の溶液にNa2WO4(0.1g)および30%H2O2(300μL)を添加した。その反応混合物を55℃で1時間攪拌した。次に、反応混合物をH2OおよびEtOAcに分配した。有機相をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて蒸発させた。表題の化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
エチル[5−(4−クロロベンゾイル)−4−(メチルスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]インドリジン−6イル]アセテートを実施例1、工程11において説明されるように処理し、表題の化合物を得た。
[5−(4−ブロモフェニル)チオ]−4−(メチルスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]インドリジン−6−イル]酢酸
[9−[(3,4−ジクロロフェニル)チオ]−1−(メチルスルホニル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−b]ピロリジン−8−イル]酢酸
表題の化合物を2−ブロモニコチンアルデヒド(A.Numata Synthesis 1999 p.306)から、溶液を55℃で2時間加熱することを除いて実施例1、工程2において説明される通りに調製した。
表題の化合物を実施例1、工程3において説明される通りに調製した。
メシチレン(50mL)中のメチル(2Z)−2−アジド−3−[2−(メチルチオ)ピリジン−3−イル]プロプ−2−エノエート(1.00g、4.00mmol)の溶液をl60℃で1時間加熱した。その反応混合物を室温、次いで0℃に冷却して沈殿を濾過し、冷メシチレンで洗浄して表題の化合物を得た。
THF(3mL)−トルエン(12.0mL)中のメチル4−(メチルチオ)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−カルボキシレート(0.30g、1.35mmol)の懸濁液にカリウムtert−ブトキシド(1.42mL/1.41mmol)の1.06M THF溶液およびメチルアクリレート(300μL)を添加した。生じる混合物を80℃で18時間加熱した。その混合物をEtOAcおよびNH4Clに分配し、セライトを通して濾過した。有機相を分離してNa2SO4で乾燥させ、濾過して表題の化合物を得た。
メチル1−(メチルチオ)−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−b]ピロリジン−7−カルボキシレートを実施例1、工程6において説明される通りに表題の化合物に変換した。
THF(3.0mL)中の1−(メチルチオ)−6,7−ジヒドロ−8H−ピリド[3,4−b]ピロリジン−8−オン(0.15g、0.68mmol)、メチルブロモアセテート(0.34mL)、Zn−Cu(0.226g)の混合物を2時間超音波処理した。次に、混合物を反応が完了するまで60℃で5分間加熱した。その反応混合物をEtOAcおよびNH4Clに分配した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発させて表題の化合物を得た。その化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
CH3CN(3.2mL)中のNaI(0.300g)にTMSCl(0.266mL)を添加した。この混合物を、水浴において、CH3CN(1.5mL)中のメチル[8−ヒドロキシ−1−(メチルチオ)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−b]ピロリジン−8−イル]アセテート(0.15g、0.515mmol)の懸濁液に添加した。0.5時間後、その反応混合物をEtOAcおよびNaHCO3に分配した。有機相を分離してナトリウムチオスルフェートで洗浄し、MgSO4で乾燥させて蒸発させた。表題の化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
メチル[1−(メチルチオ)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−b]ピロリジン−8−イル]アセテートを実施例1、工程9において説明される通りに表題の化合物に変換した。
メチル[1−(メチルスルホニル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−b]ピロリジン−8−イル]アセテートを、実施例1、工程10および11において説明される通りに、工程10においてビス(3,4−ジクロロフェニル)ジスルフィドを用いて表題の化合物に変換した。
[9−[(3,4−ジクロロフェニル)チオ]−1−(メチルスルホニル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−b]ピロリジン−8−イル]酢酸
工程1 1−(メチルチオ)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−b]ピロリジン−8−オール
EtOH(10mL)−THF(1mL)中の、実施例6方法−1、工程5からの1−(メチルチオ)−6,7−ジヒドロ−8H−ピリド[3,4−b]ピロリジン−8−オン(0.55g、2.2mmol)の懸濁液にNaBH4(0.10g、2.6mmol)を0℃で添加した。室温で30分後、アセトンを添加することによって反応を停止させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、EtOAcおよびH2Oを残滓に添加した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥させて蒸発させた。表題の化合物をEtOAc/ヘキサンで洗浄し、濾過した。
THF(10mL)中の1−(メチルチオ)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−b]ピロリジン−8−オール(0.54g、2.1mmol)の懸濁液に、−78℃で、THF中の1M NaHMDS(2.35mL、2.4mmol)およびジフェニルクロロホスフェート(0.53mL、2.6mmol)を添加した。30分後、ジメチルマロネート(0.73mL、6.4mmol)およびTHF中の1M NaHMDS(6.8mL、6.8mmol)を添加した。その反応混合物を0℃、次いで室温にした。次に、その混合物をETOAcおよびNH4Clに分配した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発させた。表題の化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
ジメチル2−[1−(メチルチオ)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−b]−ピロリジン−8−イル]マロネート(0.59g、2.17mmol)およびDMSO(4mL)の混合物にH2O(0.45mL)中のNaCl(0.45g)を添加した。150℃で18時間後、その反応混合物をETOAcおよびH2Oに分配した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させて蒸発させた。その後、表題の化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
表題の化合物をメチル[1−(メチルチオ)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド−[3,4−b]ピロリジン−8イル]アセテートから、実施例6方法−1、工程8から9において説明される通りに得た。
[10−[(3,4−ジクロロフェニル)スルファニル]−1−(メチルスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−9−イル]酢酸
表題の化合物を実施例6、工程3の生成物から、実施例1、工程5から9において説明されるものと同じ方法で調製した。
工程1の生成物を、実施例1、工程10から11と同じ方法で、工程10においてビス(3,4−ジクロロフェニル)ジスルフィドを用いて表題の化合物に変換した。
(4−(メチルスルホニル)−5−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ}−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]−インドリジン−6−イル)酢酸
実施例9
[5−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)チオ]−4−(メチルスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]インドリジン−6−イル]酢酸
[4−(メチルスルホニル)−5−(2−ナフチルチオ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]インドリジン−6−イル]酢酸
実施例11
[5−[(2,3−ジクロロフェニル)チオ]−4−(メチルスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]インドリジン−6−イル]酢酸
[5−[(4−メチルフェニル)チオ]−4−(メチルスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]インドリジン−6−イル]酢酸
[4−(メチルスルホニル)−5−(フェニルチオ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]インドリジン−6−イル]酢酸
[5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]−4−(メチルスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]インドリジン−6−イル]酢酸
[5−[(4−クロロフェニル)チオ]−4−(メチルスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[4,3−b]インドリジン−6−イル]酢酸
[9−[(4−クロロフェニル)チオ]−1−(メチルスルホニル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−b]ピロリジン−8−イル]酢酸
{9−[(3,4−ジクロロフェニル)チオ]−1−イソプロピル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−b]ピロリジン−8−イル}酢酸(鏡像異性体Aおよび鏡像異性体B)
THF(500mL)中のジイソプロピルアミン(110mL、780mmol)の溶液にn−BuLiの2.5Mヘキサン溶液(300mL、750mmol)を−40℃で添加した。5分後、その反応混合物を−95℃に冷却し、次いでDMPU(15mL)および2−クロロピリジン(50mL、532mmol)を連続的に添加した。次に、生じる混合物を暖め、−78で4時間攪拌した。この時間の後、その黄色懸濁液を再度−95℃に冷却し、その後DMF(70mL)を添加した。最終反応混合物を−78℃に暖め、その温度で1.5時間攪拌した。その反応混合物を冷HCl水溶液(3N、800mL)に注ぎ入れ、5分間攪拌した。濃NH4OH水溶液を添加してpHを7.5に調整した。水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をNH4Cl水溶液および食塩水で洗浄して無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗製物質をシリカゲルパッドにより、100%ヘキサンから100%EtOAcまでの勾配で溶出することによってさらに精製し、その生成物を冷ヘキサン中で結晶化して表題の化合物を淡黄色固体として得た。
表題の化合物を実施例1、工程3において説明される通りに調製した。
表題の化合物を実施例6方法−1、工程3において説明されるものと同様の方法で調製した。
THF(116mL)−トルエン(460mL)中のメチル4−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−カルボキシレート(12.5g、59mmol)の懸濁液にカリウムtert−ブトキシドの1.0M THF溶液(64mL、64mmol)およびメチルアクリレート(55mL、611mmol)を添加した。生じる混合物を100℃で18時間加熱した。その後、その懸濁液を室温に冷却し、飽和NH4Cl水溶液(400mL)およびヘキサン(400mL)の混合液に注ぎ入れた。固体をデカントして濾過し、H2Oおよびヘキサンで洗浄して表題の化合物を得た。
表題の化合物を実施例1、工程6において説明されるものと同様の方法で、エタノールの代わりにイソプロパノールを用い、かつ100℃で1時間加熱して調製した。
DMF(100mL)中の1−クロロ−6,7−ジヒドロ−8H−ピリド[3,4−b]ピロリジン−8−オン(5.0g、24.3mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(1.0g、1.09mmol)およびトリフェニルアルシン(2.70g、8.82mmol)の混合物にトリブチルイソプロペニルスタンナン(9.60g、29.00mmol)を添加した。生じる混合物を脱気し、78℃で18時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。CH2Cl2およびセライトを生じる混合物に添加し、次いでこれをセライトで濾過した。表題の化合物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中に50%から100%のEtOAc)によって精製した。
THF(24mL)中の1−イソプロペニル−6,7−ジヒドロ−8H−ピリド[3,4−b]ピロリジン−8−オン(0.60g、2.8mmol)およびトリエチルホスホノアセテート(1.00g、4.46mmol)の溶液に、−78℃で、80%NaH(0.12g、4.00mmol)を添加し、反応混合物を0℃、次いで室温に暖めた。その反応混合物を飽和NH4ClおよびEtOAcに注いだ。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させて蒸発させた。表題の化合物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の40%EtOAc)によって精製した。
MeOH(20mL)中のエチル(2E)−(1−イソプロペニル−6,7−ジヒドロ−8H−ピリド[3,4−b]−ピロリジン−8−イリデン)エタノエート(0.40g、1.4mmol)の溶液にPd(OH)2(0.20g)を添加した。その混合物を1atmのH2の下で3時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、蒸発させて表題の化合物を得た。
CH2Cl2(5.6mL)中のビス(3,4−ジクロロフェニル)ジスルフィド(0.24g、0.67mmol)の溶液にSO2Cl2(0.036mL)を添加した。生じる黄色混合物を室温で1時間攪拌した。この溶液を、DMF(5.6mL)中のエチル(1−イソプロピル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−b]ピロリジン−8−イル)アセテート(0.15g、0.52mmol)の溶液に0℃で添加した。0℃で1.5時間後、その反応混合物を飽和NaHCO3およびEtOAcに注いだ。有機相を分離してNa2SO4で乾燥させ、濾過して蒸発させた。表題の化合物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中に30%から40%のEtOAc)によって精製した。
THF(5mL)およびMeOH(2.5mL)中のエチル{9−[(3,4−ジクロロフェニル)チオ]−1−イソプロピル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−b]ピロリジン−8イル}アセテート(0.23g、0.50mmol)の溶液に1.0M NaOH(1.5mL、1.5mmol)を添加した。RTで18時間攪拌した後、HOAc(0.25mL)を添加し、溶媒を蒸発させた。その残滓をEtOAc/H2O中に取り、有機層をH2Oおよび食塩水で洗浄した。乾燥(Na2SO4)させた後、溶液を濾過して蒸発させた。その残滓を1:1 EtOAc:ヘキサンと共に攪拌し、濾過後に表題の化合物を白色固体として得た。
Claims (21)
- 式I:
A−Qは、CH 2 CO 2 Hであり;
Arは、各々、Rgから独立に選択される1〜4個の基で場合により置換されるアリールまたはヘテロアリールであり;
X 1 、X2、X3またはX4のうちの1つは窒素であり、また他はCHおよびC−Rgから独立に選択され;
Y1は、−(CRdRe)a−X−(CRdRe)b−、フェニレン、C3−6シクロアルキリデンおよびC3−6シクロアルキレンから選択され、ここで、aおよびbはaおよびbの合計が0、1または2に等しいように整数0−1であり、かつXは結合、O、S、NRa、C(O)、CH(ORa)、OC(O)、C(O)O、C(O)NRa、OC(O)NRa、NRaC(O)、CRd=CReまたはC≡Cであり;
Y2は(CRdRe)mおよびCRd=CReから選択され;
R1はH、CN、ORa、S(O)nC1−6アルキル並びにハロゲン、ORaおよびS(O)nC1−6アルキルから独立に選択される1〜6個の基で場合により置換されるC1−6アルキルから選択され;
R2はHおよび1〜6個のハロゲンで場合により置換されるC1−6アルキルから選択され;または
R1およびR2は一緒にオキソを表し;または
R1およびR2は一緒になって、F、CF3およびCH3から選択される1もしくは2個の基で場合により置換される、NRf、S、およびOから選択される0もしくは1個のヘテロ原子を含む3もしくは4員環を形成し;
R3はHおよび、ORaおよびハロゲンから独立に選択される1〜6個の基で場合により置換されるC1−6アルキルから選択され;
RaおよびRbはH、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、CyおよびCyC1−10アルキルから独立に選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニルおよびCyはハロゲン、アミノ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールC1−4アルキル、ヒドロキシ、CF3、OC(O)C1−4アルキル、OC(O)NRiRj、およびアリールオキシから独立に選択される1〜6個の置換基で場合により置換され;または、
RaおよびRbは、これらが結合する原子(1個以上)と共に、酸素、イオウおよびN−Rfから独立に選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む、4〜7員の複素環式環を形成し;
Rcは、1〜6個のハロゲンで場合により置換されるC1−6アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールはハロゲン、OC1−6アルキル、O−ハロC1−6アルキル、C1−6アルキルおよびハロC1−6アルキルから選択される1〜3個の基で場合により置換され;
RdおよびReは、独立に、H、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルキルまたはハロC1−6アルキルであり;
Rfは、H、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、Cy、C(O)C1−6アルキル、C(O)ハロC1−6アルキル、およびC(O)−Cyから選択され;
Rgは以下から選択され
(1)ハロゲン、
(2)CN、
(3)アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、NRaRb、C(O)Ra、C(ORa)RaRb、SRaおよびORaから独立に選択される1〜8個の基で場合により置換されるC1−6アルキル(ここで、アリール、ヘテロアリールおよびアルキルは、各々、ハロゲン、CF3、およびCOOHから独立に選択される1〜6個の基で場合により置換される)、
(4)ハロゲンおよびORaから独立に選択される1〜6個の基で場合により置換されるC2−6アルケニル、
(5)Cy
(6)C(O)Ra、
(7)C(O)ORa、
(8)CONRaRb、
(9)OCONRaRb、
(10)OC1−6アルキル(ここで、アルキルはハロゲン、アリール、ヘテロアリール、OHおよびOC(O)Raから選択される1〜6個の置換基で場合により置換される)、
(11)O−Cy、
(12)S(O)nC1−6アルキル(ここで、アルキルはハロゲン、アリール、ヘテロアリール、OH、およびOC(O)Raから選択される1〜6個の置換基で場合により置換される)、
(13)S(O)n−Cy、
(14)−NRaS(O)nRb、
(15)−NRaRb、
(16)−NRaC(O)Rb、
(17)−NRaC(O)ORb、
(18)−NRaC(O)NRaRb、
(19)S(O)nNRaRb、
(20)NO2、
(21)C5−8シクロアルケニル、
ここで、Cyはハロゲン、C(O)Ra、ORa、C1−3アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびCF3から独立に選択される1〜8個の基で場合により置換され;
RiおよびRjは、水素、C1−10アルキル、CyおよびCy−C1−10アルキルから独立に選択され;または
RiおよびRjは、これらが結合する窒素原子と共に、酸素、イオウおよびN−Rfから独立に選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む5〜7員の環を形成し;
Cyは複素環式基、アリール、およびヘテロアリールから選択され;
mは1、2または3であり;並びに
nは0、1または2である]
を有する化合物、並びにこれらの医薬適合性の塩および水和物。 - ArがナフチルまたはRgから独立に選択される1または2個の基で場合により置換されているフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- Y1がC(O)およびSから選択される、請求項1に記載の化合物。
- X1、X2およびX3のうちの1つが窒素であって他のものが独立にCHまたはCRgであり、かつX4がCRgである、請求項1に記載の化合物。
- X1、X2およびX3のうちの1つが窒素であって他のものがCHであり、かつX4がC−S(O)n−C1−6アルキルまたはORaで場合により置換されるC−C1−6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1、R2およびR3が各々水素である、請求項1に記載の化合物。
- Y2がCH2およびCH2CH2から選択される、請求項1に記載の化合物。
- X2およびX3が各々CHであり、R1およびR2が各々Hであり、かつA−QがCH2CO2Hである、請求項8に記載の化合物。
- Y1−Arが、ハロゲン、C1−6アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選択される1または2個の基で場合により置換されるS−フェニルである、請求項8に記載の化合物。
- X1およびX2が各々CHであり、R1およびR2が各々Hであり、かつA−QがCH2CO2Hである、請求項11に記載の化合物。
- Y1−Arが、ハロゲン、C1−6アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選択される1または2個の基で場合により置換されるS−フェニルである、請求項12に記載の化合物。
- Arが、ハロゲン、C1−3アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選択される1または2個の基で場合により置換されるフェニルである、請求項14に記載の化合物。
- Y1がSまたはC(O)である、請求項14に記載の化合物。
- X4がC−S(O)n−C1−6アルキルおよびORaで場合により置換されるC−C1−6アルキルから選択される、請求項14に記載の化合物。
- Y1−Arがハロゲン、C1−6アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選択される1または2個の基で場合により置換されるS−フェニルであり;X1およびX2が各々CHであり、X3がNであり、mが1または2であり、並びにX4がC−SO2C1−6アルキルまたはC1−6アルキルである、請求項14に記載の化合物。
- 薬物療法に用いるための、請求項1〜19のいずれか1項において定義される式Iの化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくは溶液和物。
- 鼻うっ血、アレルギー性喘息またはアレルギー性鼻炎から選択されるプロスタグランジンD2介在疾患の治療に用いるための、請求項20に記載の化合物の塩または水和物。
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