ES2272712T3 - Derivados de dihidropirrolo-1,2-aiindol y tetrahidropirido -1,2-aiindol como antagonistas de receptores de prostaglandina d2. - Google Patents
Derivados de dihidropirrolo-1,2-aiindol y tetrahidropirido -1,2-aiindol como antagonistas de receptores de prostaglandina d2. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto que tiene la **fórmula** y sales e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que: R1, R2 y R3 son cada uno seleccionados independientemente entre hidrógeno y Rg; R4 se selecciona entre H, CN, alquilo(C1¿6) opcionalmente sustituido por de uno a seis halógeno, ORa y S(O)n(alquilo(C1¿6)); R5 se selecciona entre H y alquilo(C1¿6) opcionalmente sustituido por de uno a seis halógenos; o R4 y R5 representan juntos un oxo; o R4 y R5 tomados juntos forman un anillo de 3 o 4 miembros que contiene 0 ó 1 heteroátomo seleccionado entre NRf, S y O opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados entre F, CF3 y CH3; R6 se selecciona entre H y alquilo(C1¿6) opcionalmente sustituido por de uno a seis grupos seleccionados independientemente entre ORa y halógeno, Ar es arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido por de uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de Rg; A es alquilo(C1¿3) opcionalmente sustituido por de uno a cuatro átomos de halógeno, O(CH2)1¿2, S(CH2)1¿2; Q se selecciona entre: (1) COOH, (2) CONRaRb, (3) C(O)NHSO2Rc, (4) SO2NHRa, (5) SO3H, (6) PO3H2 y (7) tetrazolilo, Y1 es ¿(CRdRe)a¿X¿(CRdRe)b¿, fenileno, cicloalquilideno(C3¿6) o cicloalquileno(C3¿6), siendo a y b números enteros 0¿1 tales que la suma de a y b es igual a 0, 1 ó 2; X es un enlace, O, S, NRa, C(O), OC(O), C(O)O, C(O)NRa, OC(O)NRa, NRaC(O), CRd =CRe o C=C; Y2 es CRdRe, CRdRe¿CRdRe o CRd=CRe.
Description
Derivados de
dihidropirrolo-1,2-aniindol y
tetrahidropirido-1,2-aiindol como
antagonistas de receptores de prostaglandina D2.
La presente invención se refiere a compuestos y
a procedimientos para tratar enfermedades mediadas por
prostaglandinas y a ciertas composiciones farmacéuticas de los
mismos. Más concretamente, los compuestos de la invención son
estructuralmente diferentes a los esteroides, las antihistaminas y
los agonistas adrenérgicos, y son antagonistas de los efectos de
congestión nasal y pulmonar de las prostaglandinas de tipo D.
Dos artículos de revisión describen la
caracterización y la relevancia terapéutica de los receptores de
prostanoides, así como de los agonistas y los antagonistas
selectivos usados más comúnmente: "Eicosanoids: From Biotechnology
to Therapeutic Applications", Folco, Samuelsson, Maclouf y Velo
eds., Plenum Press, Nueva York, 1996, cap. 14,
137-154 y "Journal of Lipid Mediators and Cell
Signalling", 1996, 14, 83-87. Un artículo de T.
Tsuri et al., publicado en 1997 en Journal of Medicinal
Chemistry, vol 40, pp. 3504-3507 expone que
"la PGD_{2} es considerada un importante mediador en diversas
enfermedades alérgicas tales como la rinitis alérgica, el asma
atópico, la conjuntivitis alérgica y la dermatitis atópica". Más
recientemente, un artículo de Matsuoka et al., de
Science (2000), 287: 2013-7, describe la
PGD_{2} como mediador clave en el asma alérgico. Además, patentes
tales como la US 4.808.608 se refieren a antagonistas de
prostaglandinas como útiles en el tratamiento de enfermedades
alérgicas, y explícitamente, del asma alérgico. Los antagonistas de
la PGD_{2} se describen en, por ejemplo, la solicitud de patente
europea 837.052 y la solicitud vía PCT WO98/25919, así como el
documento WO99/62555.
En Arch. Pharm. (1972), 305(2):
96-103 se revela el compuesto
La presente invención proporciona compuestos
nuevos que son antagonistas de receptores de prostaglandinas; más
concretamente, son antagonistas del receptor de la prostaglandina
D_{2} (receptor DP). Los compuestos de la presente invención son
útiles en el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos
mediados por las prostaglandinas; por consiguiente, la presente
invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de
enfermedades mediadas por prostaglandinas usando los compuestos
nuevos descritos en la presente memoria, así como composiciones
farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula I:
y a sales e hidratos
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los
que:
R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno
seleccionados independientemente entre hidrógeno y Rg;
R^{4} se selecciona entre H, CN,
alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido
por de uno a seis halógeno, OR^{a} y
S(O)_{n}
alquilo(C_{1-6});
alquilo(C_{1-6});
R^{5} se selecciona entre H y
alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido
por de uno a seis halógenos; o
R^{4} y R^{5} representan juntos un oxo;
o
R^{4} y R^{5} tomados juntos forman un
anillo de 3 o 4 miembros que contiene 0 ó 1 heteroátomo seleccionado
entre NR^{f}, S y O opcionalmente sustituido por uno o dos grupos
seleccionados entre F, CF_{3} y CH_{3};
R^{6} se selecciona entre H y
alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido
por de uno a seis grupos seleccionados independientemente entre
OR^{a} y halógeno,
Ar es arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente
sustituido por de uno a cuatro grupos seleccionados
independientemente de Rg;
A es alquilo(C_{1-3})
opcionalmente sustituido por de uno a cuatro átomos de halógeno,
O(CH_{2})_{1-2},
S(CH_{2})_{1-2};
Q se selecciona entre:
- (1)
- COOH,
- (2)
- CONR^{a}R^{b},
- (3)
- C(O)NHSO_{2}R^{c},
- (4)
- SO_{2}NHR^{a},
- (5)
- SO_{3}H,
- (6)
- PO_{3}H_{2} y
- (7)
- Tetrazolilo,
Y1 es
-(CR^{d}R^{e})_{a}-X-(CR^{d}R^{e})_{b}-,
fenileno, cicloalquilideno(C_{3-6}) o
cicloalquileno(C_{3-6}), siendo a y b
números enteros 0-1 tales que la suma de a y b sea
igual a 0, 1 ó 2;
X es un enlace, O, S, NR^{a}, C(O),
OC(O), C(O)O, C(O)NR^{a},
OC(O)NR^{a}, NR^{a}C(O), CR^{d} =CR^{e}
o C\equivC;
Y^{2} es CR^{d}R^{e},
CR^{d}R^{e}-CR^{d}R^{e} o
CR^{d}=CR^{e},
R^{a} y R^{b} se seleccionan
independientemente entre H,
alquilo(C_{1-10}),
alquenilo(C_{2-10}),
alquinilo(C_{2-10}), Cy y
Cy(alquilo(C_{1-10})), estando
alquilo, alquenilo, alquinilo y Cy opcionalmente sustituidos por de
uno a seis sustituyentes seleccionados independientemente entre
halógeno, amino, carboxilo,
alquilo(C_{1-4}),
alcoxilo(C_{1-4}), arilo, heteroarilo,
aril(alquilo(C_{1-4})), hidroxilo,
CF_{3},
OC(O)alquilo(C_{1-4}),
OC(O)NR^{i}R^{j} y ariloxilo; o
R^{a} y R^{b} junto con el átomo o los
átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a
7 miembros que contiene 0-2 heteroátomos adicionales
seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y
N-R^{f};
R^{c} se selecciona entre
alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido
por de uno a seis halógeno, arilo y heteroarilo, estando dichos
arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos por halógeno,
O(alquilo(C_{1-6})),
alquilo(C_{1-6}), y estando dicho alquilo
opcionalmente sustituido por de uno a seis halógenos;
R^{d} y R^{e} son independientemente H,
halógeno, arilo, heteroarilo,
alquilo(C_{1-6}) o
halo(alquilo(C_{1-6})) o
R^{f} se selecciona entre H,
alquilo(C_{1-6}),
halo(alquilo(C_{1-6})), Cy,
C(O)alquilo(C_{1-6}),
C(O)halo(alquilo(C_{1-6}))
y C(O)-Cy;
Rg se selecciona entre:
- (1)
- halógeno,
- (2)
- CN,
- (3)
- alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido por de uno a ocho grupos seleccionados independientemente entre arilo, heteroarilo, halógeno, NR^{a}R^{b}, C(O)R^{a}, C(OR^{a})R^{a}R^{b}, SR^{a} y OR^{a}, estando cada arilo, heteroarilo y alquilo opcionalmente sustituido por de uno a seis grupos seleccionados independientemente entre halógeno, CF_{3} y COOH,
- (4)
- alquenilo(C_{2-6}) opcionalmente sustituido por de uno a seis grupos seleccionados independientemente entre halógeno y OR^{a},
- (5)
- Cy,
- (6)
- C(O)R^{a},
- (7)
- C(O)OR^{a},
- (8)
- CONR^{a}R^{b},
- (9)
- OCONR^{a}R^{b},
- (10)
- O(alquilo(C_{1-6})), estando alquilo opcionalmente sustituido por de uno a seis sustituyentes seleccionados entre halógeno, arilo, heteroarilo, OH y OC(O)R^{a},
- (11)
- O-arilo,
- (12)
- O-heteroarilo,
- (13)
- S(O)_{n}C(alquilo(C_{1-6})), estando el alquilo opcionalmente sustituido por de uno a seis sustituyentes seleccionados entre halógeno, arilo, heteroarilo, OH y OC(O)R^{a},
- (14)
- S(O)_{n}(arilo),
- (15)
- S(O)_{n}(heteroarilo),
- (16)
- -NR^{a}S(O)_{n}R^{b},
- (17)
- -NR^{a}R^{b},
- (18)
- -NR^{a}C(O)R^{b},
- (19)
- -NR^{a}C(O)OR^{b},
- (20)
- -NR^{a}C(O)NR^{a}R^{b},
- (21)
- S(O)_{n}NR^{a}R^{b},
- (22)
- NO_{2},
- (23)
- Cicloalquenilo(C_{5-8}),
estando Cy opcionalmente sustituido por de uno a
ocho grupos seleccionados independientemente entre halógeno,
C(O)R^{a}, OR^{a},
alquilo(C_{1-3}), arilo, heteroarilo y
CF_{3};
R^{i} y R^{j} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno,
alquilo(C_{1-10}), Cy y
Cy-alquilo(C_{1-10}); o
R^{i} y R^{j} junto con el carbono al que
están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que contiene
0-2 heteroátomos seleccionados independientemente
entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
Cy se selecciona entre heterociclilo, arilo y
heteroarilo;
n es 0, 1 ó 2.
La invención también engloba composiciones
farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula I y
procedimientos para el tratamiento o la prevención de enfermedades
mediadas por prostaglandinas usando compuestos de fórmula I.
La invención se describe usando las siguientes
definiciones a no ser que se indique otra cosa.
El término "halógeno" o "halo" incluye
F, Cl, Br e I.
El término "alquilo" se refiere a
estructuras lineales, ramificadas, y cíclicas y bicíclicas, y a
combinaciones de las mismas, que contienen el número indicado de
átomos. Los ejemplos no restrictivos de grupos alquilo incluyen
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, s- y
t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, undecilo,
dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, eicosilo,
3,7-dietil-2,2-dimetil-4-propilnonilo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclopropilmetilo, ciclopentiletilo, ciclopropilo
metil-sustituido, ciclobutilo
etil-sustituido, adamantilo, ciclododecilmetilo,
2-etil-1-biciclo[4.4.0]decilo
y similares. Por ejemplo, el término
alquilo(C_{1-6}) engloba grupos alquilo
acíclicos que tienen el número indicado de átomos de carbono, así
como -C_{x}alquil-C_{z}cicloalquilo, siendo x
de 0 a 3 y z de 3 a 6 con la condición de que x + z = 3 a 6.
"Cicloalquilideno" se refiere al siguiente
radical bivalente en el que los puntos de unión están en el mismo
átomo de carbono:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
"Cicloalquileno" se refiere al siguiente
radical bivalente en el que los puntos de unión están en diferentes
átomos de carbono:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
"Fenileno" se refiere al siguiente radical
bivalente e incluye 1,2-fenileno,
1,3-fenileno y 1,4-fenileno:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
"Haloalquilo" significa un grupo alquilo
según lo descrito anteriormente en el que uno o más átomos de
hidrógeno han sido reemplazados por átomos de halógeno hasta
completar la sustitución de todos los átomos de hidrógeno con
grupos halo. Haloalquilo(C_{1-6}), por
ejemplo, incluye -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CF_{2}CF_{3} y
similares.
"Alcoxilo" significa grupo alcoxilo de una
configuración lineal, ramificada o cíclica que tienen el número
indicado de átomos de carbono.
Alcoxilo(C_{1-6}), por ejemplo, incluye
metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo y similares.
"Haloalcoxilo" significa un grupo alcoxilo
según lo descrito anteriormente en el que uno o más átomos de
hidrógeno han sido reemplazados por átomos de halógeno hasta
completar la sustitución de todos los átomos de hidrógeno con grupos
halo. Haloalcoxilo(C_{1-6}), por ejemplo,
incluye -OCF_{3}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CF_{3} y
similares.
"Alquenilo" significa estructuras lineales
o ramificadas y combinaciones de las mismas, del número indicado de
átomos de carbono, que tienen al menos un enlace doble
carbono-carbono, en el que el hidrógeno puede estar
reemplazado por otro enlace doble carbono-carbono.
Alquenilo(C_{2-6}), por ejemplo, incluye
etenilo, propenilo, 1-metil-etenilo,
butenilo y similares.
"Heterociclilo" se refiere a un anillo no
aromático que tiene de 1 a 4 heteroátomos, estando dicho anillo
aislado o fusionado a un segundo anillo seleccionado entre un anillo
alicíclico de 3 a 7 miembros que contiene de 0 a 4 heteroátomos,
arilo o heteroarilo, siendo dichos heteroátomos independientemente
seleccionados entre O, N y S. Los ejemplos no restrictivos de
heterociclilo incluyen oxetanilo,
1,3-ditiaciclopentano, dihidrobenzofurano y
similares.
"Arilo" significa un sistema de anillos
aromáticos carbocíclicos de 6-14 miembros que
comprende 1-3 anillos de benceno. Si están
presentes dos o más anillos aromáticos, entonces, los anillos están
fusionados juntos, de manera que los anillos adyacentes comparten un
enlace común. Los ejemplos incluyen fenilo y naftilo.
El término "heteroarilo" (Het) como se usa
en la presente memoria representa un sistema de anillos aromáticos
de 5-10 miembros que contiene un anillo o dos
anillos fusionados, 1-4 heteroátomos seleccionados
entre O, S y N. Het incluye, pero no se limita a, tetrazolilo,
benzotienilo, quinolinilo, benzotiazolilo, furanilo, diazinilo,
imidazolilo, isooxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo,
pirazolilo, piridilo, pirrolilo, tetrazinilo, tiazolilo,
tiadiazolilo, tienilo, triazinilo, trizolilo,
1H-pirrol-2,5-dionilo,
2-pirona, 4-pirona, pirrolopiridina,
furopiridina y tienopiridina.
"Cantidad terapéuticamente eficaz"
significa esa cantidad de un fármaco o un agente farmacéutico que
provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, un sistema,
un animal o un ser humano que está siendo objeto estudio de un
investigador, veterinario, médico u otro profesional clínico.
El término "tratamiento" o "tratar"
incluye aliviar, mejorar, calmar o reducir de otro modo los signos y
los síntomas asociados con una enfermedad o un trastorno.
El término "profilaxis" significa prevenir
o retrasar la aparición o la progresión de una enfermedad o un
trastorno, o los signos y los síntomas asociados con tal enfermedad
o trastorno.
El término "composición", como en
composición farmacéutica, pretende englobar un producto que
comprende el ingrediente o los ingredientes activos y el ingrediente
o los ingredientes inertes (excipientes farmacéuticamente
aceptables) que forman el vehículo, así como cualquier producto que
resulte, directa o indirectamente, de la combinación, la
complejación o la agregación de cualquier dos o más de los
ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes,
o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los
ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de
la presente invención engloban cualquier composición elaborada
mezclando un compuesto de fórmula I con excipientes
farmacéuticamente aceptables.
A efectos de esta memoria, las siguientes
abreviaturas tienen los significados indicados:
- Ac = acetilo
- AcO = acetato
- BOC = t-butiloxicarbonilo
- CBZ = carbobenzoxilo
- CDI = carbonildiimidazol
- DCC = 1,3-diciclohexilcarbodiimida
- DCE = 1,2-dicloroetano
- DIBAL = hidruro de diisobutil-aluminio
- DIEA = N,N-diisopropiletilamina
- DMAP = 4-(dimetilamino)piridina
- DMF = dimetilformamida
- EDCI = clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- EDTA = hidrato de sal de tetrasodio de ácido etilendiaminotetraacético
- FAB = bombardeo rápido de átomos (Fast Atom Bombardment)
- FMOC = 9-fluorenilmetoxicarbonilo
- HMPA = hexametilfosforamida
- HATU = hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il)N,N,N',N'-tetrametiluronio.
- HOBt = 1-hidroxibenzotriazol
- EMAR = Espectrometría de masas de alta resolución
- ICBF = cloroformiato de isobutilo
- KHMDS = hexametildisilazano de potasio
- LDA = diisopropilamida de litio
- MCPBA = ácido metacloroperbenzoico
- MMPP = hexahidrato de monoperoxiftalato de magnesio
- Ms = metanosulfonilo = mesilo
- MsO = metanofulfonato = mesilato
- NBS = N-bromosuccinimida
- NMM = 4-metilmorfolina
- NMP = N-metilpirrolidinona
- PCC = clorocromato de piridinio
- PDC = dicromato de piridinio
- Ph = fenilo
- PPTS = p-toluensulfonato de piridinio
- pTSA = ácido p-toluensulfónico
- PyH\cdotBr_{3} = perbromuro de bromhidrato de piridinio
- t.a./TA = temperatura ambiente
- rac. = racémico
- TFA = ácido trifluoroacético
- TfO = trifluorometanosulfonato = triflato
- THF = tetrahidrofurano
- CCF = cromatografía de capa fina
- TMSCl = cloruro de trimetilsililo.
\vskip1.000000\baselineskip
Las abreviaturas de los grupos alquilo
- Me = metilo
- Et = etilo
- n-Pr = propilo normal
- i-Pr = isopropilo
- c-Pr = ciclopropilo
- n-Bu = butilo normal
- i-Bu = isobutilo
- c-Bu = ciclobutilo
- s-Bu = butilo secundario
- t-Bu = butilo terciario
Los compuestos de la presente invención tienen
cualquiera de las dos siguientes estructuras de núcleo tricíclico
mostradas a continuación con el sistema de numeración usado en la
presente memoria:
En una realización de la fórmula I, son
compuestos en los que Y^{1} se selecciona entre un enlace, O, S,
NR^{a}, CHR^{d}, CHR^{d}CHR^{d}, C(O),
C(O)CHR^{d}, fenileno y
cicloalquilideno(C_{3-6}). En un
subconjunto, Y^{1} es fenileno, S, C(O) o CH_{2}; en otro
subconjunto, Y^{1} es S; en otro subconjunto, Y^{1} es
C(O); en otro subconjunto, Y^{1} es CH_{2}. Los ejemplos
de Y^{1} incluyen O, S, C(O), CH_{2}, CH_{2}CH_{2},
CH(CH_{3}),
CH(CH_{2}CH_{3})C(O)CH_{2},
1,4-fenileno, 1,3-fenileno,
1,1-ciclopropilideno,
1,4-ciclohexileno, NH, N(CH_{3}),
N(CH_{2}CH_{3}), OC(O), C(O)O,
C(O)NH, NHC(O), CH=CH, C\equivC y
similares.
En otra realización de la fórmula I, son
compuestos en los que Ar es naftilo o fenilo, estando cada uno
opcionalmente sustituido por uno a tres grupos seleccionados
independientemente de Rg. En un subconjunto, Ar es 1- o
2-naftilo. En otro subconjunto Ar es fenilo
opcionalmente sustituido por uno a tres grupos independientemente
seleccionados entre halógeno, arilo,
S(O)_{n}(alquilo(C_{1-6}))
opcionalmente sustituido por uno a seis halógeno,
alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido
por uno a cinco átomos de halógeno, CN, CONR^{a}R^{b} y
C(O)R^{a}, siendo R^{a} y R^{b} como se definen
para la fórmula I. En otro subconjunto, Ar es
4-clorofenilo opcionalmente sustituido por un
segundo átomo de halógeno. Los ejemplos de Ar en esta realización
incluyen 1-naftilo, 2-naftilo,
fenilo, 3-(n-butoxi)fenilo,
4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo,
2,4-diclorofenilo,
2,6-diclorofenilo,
2,4,6-triclorofenilo,
2,4,5-triclorofenilo, 2-, 3- ó
4-bifenilo,
4-cloro-2-(metilsulfonil)fenilo,
4-cloro-2-(carboxamido)fenilo,
2-ciano-4-clorofenilo,
4-cloro-2-yodofenilo,
4-(trifluorometil)fenilo, 4-(metilsulfonil)fenilo,
4-cloro-2-fluorofenilo,
2-cloro-4-fluorofenilo,
2,3,4-triclorofenilo,
2-cloro-4-cianofenilo,
4-acetil-2-clorofenilo,
3-cloro-4-acetilfenilo,
2-bromo-4-clorofenilo,
3-bromo-4-clorofenilo,
4-bromo-2-clorofenilo,
2-fluoro-4-bromofenilo,
4-cianofenilo,
2-cloro-4-(trifluorometil)fenilo
y similares.
En otra realización de la fórmula I, son
compuestos en los que Ar es un heteroarilo seleccionado entre
furilo, piridilo, benzotiazolilo, quinolinilo y pirimidinilo,
estando cada uno opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de
halógeno.
En otra realización de la fórmula I, son
compuestos en los que Y^{2} se selecciona entre CH_{2} y
CH_{2}CH_{2}. En un subconjunto, Y^{2} es CH_{2}; en otro
subconjunto, Y^{2} es CH_{2}CH_{2}. Los ejemplos de Y^{2}
incluyen CH_{2}, CH_{2}CH_{2}, CH=CH, CHCl, CH_{2}CHCl,
CCl_{2}, CCl_{2}-CCl_{2},
CH(CH_{3}), CH_{2}CH(Ph),
C(Cl)=C(Cl) y similares.
En otra realización de la fórmula I, son
compuestos en los que A es alquilo(C_{1-3})
opcionalmente sustituido por uno a cuatro átomos de halógeno y Q es
COOH o tetrazolilo. En un subconjunto, A-Q se
selecciona entre CH_{2}COOH, CF_{2}COOH y
CH(CH_{3})COOH. En otro subconjunto,
A-Q es CH_{2}COOH. Los ejemplos de A incluyen
CH_{2}, CH_{2}CH_{2}, CH(CH_{3}),
CH(CH_{3})_{ 2}, CHF, CHFCF_{2}, CHCl,
1,1-ciclopropilideno,
1,2-ciclopropileno y similares. Los ejemplos de Q
incluyen COOH, CONH_{2}, CONH(CH_{3}), SO_{2}NH_{2},
tetrazolilo y similares.
En otra realización de la fórmula I, son
compuestos en los que R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, CN, halógeno,
S(O)_{n}(alquilo(C_{1-3})),
O(alquilo(C_{1-6})) (opcionalmente
sustituido por uno a seis sustituyentes seleccionados entre
halógeno, arilo, heteroarilo, OH y OC(O)R^{a},
alquilo(C_{1-6}) (opcionalmente sustituido
por uno a ocho grupos seleccionados entre arilo, heteroarilo,
halógeno, NR^{a}R^{b}, C(O)R^{a},
C(OR^{a})R^{a}R^{b}, SR^{a} y OR^{a},
estando cada arilo, heteroarilo y alquilo opcionalmente sustituidos
por uno a seis grupos independientemente seleccionados entre
halógeno, CF_{3} y COOH), arilo, heteroarilo, heterociclilo,
alquenilo(C_{2-6}) (opcionalmente
sustituido por uno a seis grupos seleccionados independientemente
entre halógeno y OR^{a}),
C(O)O(alquilo(C_{1-3})),
S(O)_{n}NR^{a}NR^{b}, C(O)R^{a},
C(OH)R^{a}R^{b},
cicloalquenilo(C_{5-8}) y
C(O(alquilo(C_{1-3}))R^{a}R^{b},
estando cada arilo, heteroarilo y heterociclilo opcionalmente
sustituido por uno a ocho grupos seleccionados independiente entre
halógeno, C(O)R^{a}, OR^{a},
alquilo(C_{1-3}), arilo, heteroarilo y
CF_{3}; n = 0, 1 ó 2; R^{a} y R^{b} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y
alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido
por halógeno. Los ejemplos de R^{1}, R^{2} y R^{3} incluyen
hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, metilsulfonilo,
etilsulfonilo, metilsulfinilo, metoxilo, isopropiloxilo, metiltio,
benciloxilo, acetilo, trifluoroacetilo,
1-hidroxi-2,2,2-trifluoroetilo,
1-hidroxi-2-metilpropilo,
1-hidroxietilo, 1-metoxietilo,
1-metoxipropilo,
1-metoxi-2,2,2-trifluoroetilo,
1-hidroxipropilo, 1-metoxipropilo,
1-metiltioetilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, 3-pentilo, etenilo,
2-propenilo,
2-penten-3-ilo,
fenilo, 4-clorofenilo,
2-metilfenilo,
3-(1-pirazolil)fenilo,
2-metoxi-fenilo,
3,4-diclorofenilo, ciano, 1- y
2-metiltetrazol,
1-metil-2-pirrolilo,
1-metil-5-pirazolilo,
2-tienilo,
3-metil-2-tienilo,
3-tienilo,
4-metil-3-tienilo,
2-formil-3-tienilo,
2-naftilo, 3-piridilo, 6- y
8-quinolinilo, 3-benzotienilo,
3,5-dimetil-4-isoxazolilo,
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopentenilo,
2-hidroxi-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propilo,
2-metoxi-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propilo
y similares. En un subconjunto, R^{1}, R^{2} y R^{3} están
colocados como se muestra a continuación en la fórmula Ia, y todas
las variables son según lo definido para la fórmula I:
En un subgrupo de fórmula Ia, son compuestos en
los que R^{1} es hidrógeno. En otro subgrupo de fórmula Ia, son
compuestos en los que R^{1} es hidrógeno, A-Q es
CH_{2}COOH y R^{2} se selecciona entre halógeno,
S(O)_{n}(alquilo(C_{1-3})),
O(alquilo(C_{1-6})) (opcionalmente
sustituido por arilo), CN,
alquenilo(C_{2-6}), 1- y
2-metiltetrazolilo, 1-metilpirrolilo
y alquilo(C_{1-6}). En otro subgrupo de
fórmula Ia, son compuestos en los que R^{1} es hidrógeno,
A-Q es CH_{2}COOH y R^{3} se selecciona entre
halógeno,
S(O)_{n}(alquilo(C_{1-3})),
O(alquilo(C_{1-6})),
C(O)R^{a}, alquilo(C_{1-6})
(opcionalmente sustituido por 3 a 6 átomos de halógeno, y 0 ó 1
grupo seleccionado entre OR^{a}, SR^{a}),
alquenilo(C_{2-6}),
cicloalquenilo(C_{5-8}), fenilo
(opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre
alquilo(C_{1-3}), OR^{a} y pirazolilo),
naftilo y heteroarilo seleccionado entre pirrolilo, tienilo,
pirazolilo, quinolinilo, benzotienilo, isoxalilo, piridilo, estando
cada uno opcionalmente sustituido por
alquilo(C_{1-3}).
En otra realización de la fórmula I, son
compuestos en los que R^{4} y R^{5} son cada uno
independientemente seleccionados entre H y
alquilo(C_{1-4}) opcionalmente sustituido
por uno a seis átomos de halógeno, preferiblemente por flúor; o
R^{4} es OR^{a}, siendo R^{a} según lo definido para la
fórmula I, preferiblemente, hidrógeno; o R^{4} y R^{5}
enlazados al mismo átomo de carbono representan un oxo. En un
subconjunto, R^{4} y R^{5} son cada uno hidrógeno.
En otra realización de la fórmula I, son
compuestos de fórmula Ib:
en la que Ar y
R^{1}-R^{5} son según lo definido para la
fórmula I e Y^{1} es O, S, C(O) o CH_{2}. En un
subconjunto, R^{4} y R^{5} son cada uno hidrógeno, y R^{2} y
R^{3} representan uno o dos sustituyentes distintos de H. En otro
subconjunto de fórmula Ib, son compuestos de fórmula
Ic:
en la Y^{1} es C(O),
CH_{2} o S; R y R' son independientemente hidrógeno, halógeno,
ciano, alcanoilo(C_{1-3}) o CF_{3}, y
R^{2} y R^{3} son cada uno un sustituyente distinto de
hidrógeno. En un subgrupo de fórmula Ic, R^{2} se selecciona
entre halógeno,
S(O)_{n}(alquilo(C_{1-3})),
O(alquilo(C_{1-6})) (opcionalmente
sustituido por arilo), CN,
alquenilo(C_{2-6}), 1- o
2-metiltetrazolilo,
1-metilpirroolilo y
alquilo(C_{1-6}). En otro subgrupo de
fórmula Ic, R^{3} se selecciona entre halógeno,
S(O)_{n}(alquilo(C_{1-3})), O(alquilo(C_{1-6})), C(O)R^{a}, alquilo(C_{1-6}) (opcionalmente sustituido por 3 a 6 átomos de halógeno, y 0 ó 1 grupo seleccionado entre OR^{a}, SR^{a}), alquenilo(C_{2-6}), cicloalquenilo(C_{5-8}), fenilo (opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre alquilo(C_{1-3}), OR^{a} y pirazolilo), naftilo y heteroarilo seleccionado entre pirrolilo, tienilo, pirazolilo, quinolinilo, benzotienilo, isoxalilo, piridilo, estando cada uno opcionalmente sustituido por alquilo(C_{1-3}). En otro subgrupo de fórmula Ic, R^{2} es F; R es Cl y R' es hidrógeno o halógeno. En otro subgrupo de fórmula Ic, son compuestos en los que R^{2} es F; R es Cl; R' es hidrógeno y R^{3} se selecciona entre halógeno, S(O)_{n}(alquilo(C_{1-3})), O(alquilo(C_{1-6})), C(O)R^{a}, alquilo(C_{1-6}) (opcionalmente sustituido por 3 a 6 átomos de halógeno, y 0 ó 1 grupo seleccionado entre OR^{a}, SR^{a}), alquenilo(C_{2-6}), cicloalquenilo(C_{5-8}), fenilo (opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre alquilo(C_{1-3}), OR^{a} y pirazolilo), naftilo y heteroarilo seleccionado entre pirrolilo, tienilo, pirazolilo, quinolinilo, benzotienilo, isoxalilo, piridilo, estando cada uno opcionalmente sustituido por alquilo(C_{1-3}).
S(O)_{n}(alquilo(C_{1-3})), O(alquilo(C_{1-6})), C(O)R^{a}, alquilo(C_{1-6}) (opcionalmente sustituido por 3 a 6 átomos de halógeno, y 0 ó 1 grupo seleccionado entre OR^{a}, SR^{a}), alquenilo(C_{2-6}), cicloalquenilo(C_{5-8}), fenilo (opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre alquilo(C_{1-3}), OR^{a} y pirazolilo), naftilo y heteroarilo seleccionado entre pirrolilo, tienilo, pirazolilo, quinolinilo, benzotienilo, isoxalilo, piridilo, estando cada uno opcionalmente sustituido por alquilo(C_{1-3}). En otro subgrupo de fórmula Ic, R^{2} es F; R es Cl y R' es hidrógeno o halógeno. En otro subgrupo de fórmula Ic, son compuestos en los que R^{2} es F; R es Cl; R' es hidrógeno y R^{3} se selecciona entre halógeno, S(O)_{n}(alquilo(C_{1-3})), O(alquilo(C_{1-6})), C(O)R^{a}, alquilo(C_{1-6}) (opcionalmente sustituido por 3 a 6 átomos de halógeno, y 0 ó 1 grupo seleccionado entre OR^{a}, SR^{a}), alquenilo(C_{2-6}), cicloalquenilo(C_{5-8}), fenilo (opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre alquilo(C_{1-3}), OR^{a} y pirazolilo), naftilo y heteroarilo seleccionado entre pirrolilo, tienilo, pirazolilo, quinolinilo, benzotienilo, isoxalilo, piridilo, estando cada uno opcionalmente sustituido por alquilo(C_{1-3}).
Los compuestos de fórmula I contienen uno o más
centros asimétricos y pueden por tanto ocurrir como racematos y
mezclas racémicas, enantiómeros simples, mezclas diastereoméricas y
diastereómeros individuales. La presente invención pretende abarcar
la totalidad de tales formas isoméricas de los compuestos de fórmula
I.
Algunos compuestos descritos en la presente
memoria contienen enlaces dobles olefínicos, y a no ser que se
especifique otra cosa, pretenden incluir isómeros geométricos tanto
E como Z.
Algunos de los compuestos descritos en la
presente memoria pueden existir con diferentes puntos de unión de
hidrógeno, denominados tautómeros. Un ejemplo tal puede ser una
cetona y su forma enólica conocida como tautómeros
ceto-enólicos. Los tautómeros individuales, así como
las mezclas de los mismos, están englobados con los compuestos de
fórmula I.
Los compuestos de fórmula I pueden ser separados
en pares diastereoisoméricos de enantiómeros mediante, por ejemplo,
cristalización fraccional desde un disolvente adecuado, por ejemplo,
metanol o acetato de etilo o una mezcla de los mismos. El par de
enantiómeros así obtenido puede ser separado en estereoisómeros
individuales mediante medios convencionales, por ejemplo, mediante
el uso de un ácido ópticamente activo como un agente de
resolución.
Alternativamente, se puede obtener cualquier
enantiómero de un compuesto de fórmula general I o Ia mediante
síntesis estereoespecífica, usando materiales iniciales o reactivos
ópticamente puros de configuración conocida.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases no
tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyendo bases inorgánicas y
bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen
de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio,
magnesio, sales mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, cinc y
similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, calcio,
magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases no tóxicas
orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas
primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo
aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de
intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína, cafeína,
colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina,
2-dietilaminoetanol,
2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina,
N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina,
glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina,
metilglucamina, morfolina, piperacina, piperidina, resinas de
poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina,
trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención es
básico, se pueden preparar sales a partir de ácidos no tóxicos
farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y
orgánicos. Tales ácidos incluyen ácido acético, bencensulfónico,
benzoico, canforsulfónico, cítrico, etansulfónico, fumárico,
glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico,
láctico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico, múcico,
nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico,
tartárico, p-toluensulfónico y similares. Se prefieren
particularmente los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico,
maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico.
Se entenderá que, a no ser que se especifique lo
contrario, las referencias al compuesto de fórmula I también
pretenden incluir las sales farmacéuticamente aceptables.
La capacidad de los compuestos de fórmula I de
interactuar con los receptores de prostaglandinas los hacen útiles
para prevenir o invertir síntomas no deseables causados por las
prostaglandinas en un mamífero, especialmente en un sujeto humano.
Esta imitación o antagonismo de las acciones de las prostaglandinas
indica que los compuestos y las composiciones farmacéuticas de los
mismos son útiles para tratar, prevenir o mejorar en mamíferos, y
especialmente, en seres humanos: condiciones respiratorias,
condiciones alérgicas, dolor, condiciones inflamatorias, trastornos
de la secreción de mucosidad, trastornos óseos, trastornos del
sueño, trastornos de fertilidad, trastornos de coagulación
sanguínea, problemas de visión, así como enfermedades inmunes y
autoinmunes. Además, tal compuesto puede inhibir transformaciones
neoplásticas celulares y crecimiento de tumores metásticos, pudiendo
ser por consiguiente usado en el tratamiento del cáncer. Los
compuestos de fórmula I también pueden ser de uso en el tratamiento
y/o la prevención de trastornos de proliferación mediada por
prostaglandinas tal como puede ocurrir en la retinopatía diabética
y la angiogénesis tumoral. Los compuestos de fórmula I también
pueden inhibir la contracción del músculo liso inducida por
prostanoides antagonizando los prostanoides contráctiles o imitando
los prostanoides relajantes y, por consiguiente, pueden ser usados
en el tratamiento de dismenorrea, parto prematuro y trastornos
relacionados con los eosinófilos. Más concretamente, los compuestos
de fórmula I son antagonistas de la prostaglandina D_{2}.
Por consiguiente, otro aspecto de la invención
proporciona un procedimiento de tratamiento o prevención de una
enfermedad mediada por prostaglandinas que comprende administrar a
un paciente mamífero en necesidad de tal tratamiento un compuesto
de fórmula I en una cantidad que sea eficaz para tratar o prevenir
dicha enfermedad mediada por prostaglandinas. Las enfermedades
mediadas por prostaglandinas incluyen, pero no se limitan a, rinitis
alérgica, congestión nasal, rinorrea, rinitis perenne, inflamación
nasal, asma incluyendo el asma alérgico, enfermedades pulmonares
obstructivas crónicas u tras formas de inflamación pulmonar;
trastornos del sueño y trastornos del ciclo de
sueño-vigilia; contracción del músculo liso inducida
por prostanoides asociada con dismenorrea y parto prematuro;
trastornos relacionados con eosinófilos; trombosis; glaucoma y
trastornos de la visión; enfermedades vasculares oclusivas; fallo
cardíaco congestivo; enfermedades o condiciones que requieren un
tratamiento de anticoagulación tal como un tratamiento posterior a
una lesión o a una cirugía; inflamación; gangrena; enfermedad de
Raynaud; trastornos en la secreción de mucosidad incluyendo la
citoprotección; dolor y migraña; enfermedades que requieren el
control de la formación y la resorpción ósea tal como, por ejemplo,
osteoporosis; shock; regulación térmica incluyendo fiebre; y
trastornos o condiciones inmunes en las que es deseable una
inmunorregulación. Más concretamente, la enfermedad que va a ser
tratada es una mediada por la prostaglandina D_{2}, tal como la
congestión nasal, la congestión pulmonar y el asma, incluyendo el
asma alérgico.
En una realización de la invención, se trata de
un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad mediada por
prostaglandinas que comprende administrar a un paciente mamífero en
necesidad de tal tratamiento un compuesto de fórmula I en una
cantidad que sea eficaz para tratar o prevenir una enfermedad
mediada por prostaglandinas, siendo la enfermedad mediada por
prostaglandinas congestión nasal, rinitis, incluyendo la rinitis
alérgica y perenne, y asma, incluyendo el asma alérgico.
En otra realización de la presente invención, se
trata de un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad
mediada por la prostaglandina D_{2} que comprende administrar a un
paciente mamífero en necesidad de tal tratamiento un compuesto de
fórmula I en una cantidad que sea eficaz para tratar o prevenir una
enfermedad mediada por la prostaglandina D_{2}, en la que la
enfermedad mediada por la prostaglandina D_{2} es congestión nasal
o asma.
Otra realización de la presente invención es un
procedimiento para tratar la congestión nasal en un paciente en
necesidad de tal tratamiento que comprende administrar a dicho
paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
fórmula I.
Otra realización más de la presente invención es
un procedimiento para el tratamiento del asma, particularmente, el
asma alérgico, en un paciente en necesidad de tal tratamiento que
comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula I.
Otra realización más de la presente invención es
un procedimiento para el tratamiento de la rinitis alérgica,
incluyendo la rinitis alérgica estacional y la rinitis alérgica
perenne, en un paciente en necesidad de tal tratamiento que
comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula I.
La magnitud de la dosis profiláctica o
terapéutica de un compuesto de fórmula I variará, por supuesto, con
la naturaleza y la gravedad de la condición que se va a tratar y con
el compuesto en concreto de fórmula I y su vía de administración.
También variará según una variedad de factores que incluyen edad,
peso, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración,
velocidad de excreción, combinación de fármacos y respuesta del
paciente individual. En general, la dosis diaria es de 0,001 mg a
aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal de un mamífero,
preferiblemente, de 0,01 mg a aproximadamente 10 mg por kg. Por otro
lado, puede ser necesario en algunos casos usar dosis fuera de estos
límites.
La cantidad de ingrediente activo que puede ser
combinada con los materiales vehículo para producir una forma de
dosificación simple variará en función del huésped tratado y del
modo concreto de administración. Por ejemplo, la formulación
destinada a la administración oral en seres humanos puede contener
de 0,05 mg a 5 g de agente activo acompañado de una cantidad
apropiada y conveniente de material vehículo que puede variar de
aproximadamente 5 a aproximadamente 99,95 por ciento de la
composición total. Las formas de dosificación unitaria generalmente
contendrán de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 0,4 g de un
ingrediente activo, comúnmente, 0,5 mg; 1 mg; 2 mg; 5 mg; 10 mg; 25
mg; 50 mg; 100 mg; 200 mg o 400 mg.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto
de fórmula I con un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término
"composición", como en composición farmacéutica, pretende
englobar un producto que comprende el o los ingredientes activos y
el o los ingredientes inertes (excipientes farmacéuticamente
aceptables) que forman el vehículo, así como cualquier producto que
resulte, directa o indirectamente, de la combinación, complejación
o agregación de cualquiera dos o más de los ingredientes, o de la
disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de
reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por
consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente
invención engloban cualquier composición elaborada mezclando un
compuesto de fórmula I, ingrediente o ingredientes activos
adicionales y excipientes farmacéuticamente aceptables.
Para el tratamiento de cualquiera de las
enfermedades mediadas por prostanoides, los compuestos de fórmula I
pueden ser administrados oralmente, mediante una pulverización para
inhalación, tópica, parenteral o rectalmente en formulaciones de
dosificación unitaria que contengan vehículos y adyuvantes
farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. El término
parenteral como se usa en la presente memoria incluye inyecciones
subcutáneas, y técnicas de inyección o infusión intravenosa,
intramuscular e intrasternal. Además del tratamiento de animales de
sangre caliente tales como ratones, ratas, caballos, ganado, ovejas,
perros, gatos, etc., el compuesto de la invención es eficaz en el
tratamiento de seres humanos.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el
ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para un uso
oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas,
suspensiones acuosas u oleaginosas, polvos o gránulos dispersables,
emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las
composiciones destinadas a un uso oral pueden ser preparadas según
cualquier procedimiento conocido en la técnica para la elaboración
de composiciones farmacéuticas, y tales composiciones pueden
contener uno o más agentes seleccionados del grupo constituido por
agente edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y
agentes conservantes con el fin de que proporcionen preparaciones
con un buen aspecto y agradables. Los comprimidos contienen el
ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente
aceptables no tóxicos que son adecuados para la elaboración de
comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes
inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio,
lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de
granulación o desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido
algínico; agente aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o
acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio,
ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar desnudos o
pueden ser revestidos mediante técnicas conocidas para retrasar la
desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y
proporcionar así una acción sostenida durante un período de tiempo
más prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un material de
retardo temporal tal como el monoestearato de glicerilo o el
diestearato de glicerilo. También pueden ser revestidos mediante la
técnica descrita en la patente estadounidense nº: 4.256.108;
4.166.452 y 4.265.874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos
para una liberación controlada.
Las formulaciones para un uso oral también
pueden ser presentadas como cápsulas de gelatina dura, en las que el
ingrediente activo esté mezclado con un diluyente sólido inerte, por
ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como
cápsulas de gelatina blanda, en las que los ingredientes activos
están mezclados con disolventes miscibles en agua tales como
propilenglicol, PEG y etanol, o un medio oleaginoso, por ejemplo,
aceite de cacahuete, la parafina líquida o el aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen el material
activo mezclado con excipientes adecuados para la elaboración de
suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión,
por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona,
goma tragacant y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes,
que pueden ser fosfatida natural, por ejemplo, lecitina, o
productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos
grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de
condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena
larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de
condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de
ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de
polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de
etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y
anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de
polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden
contener uno más conservantes, por ejemplo, etilo o
n-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o más agentes
colorantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes
edulcorantes tales como sacarosa, sacarina o aspartamo.
Las suspensiones oleaginosas pueden ser
formuladas mediante la suspensión del ingrediente activo en un
aceite vegetal, por ejemplo, en aceite de maní, aceite de oliva,
aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como
parafina líquida. Las suspensiones oleaginosas pueden contener un
agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o
alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes, tales como
los expuestos anteriormente, y agentes aromatizantes para
proporcionar una preparación oral agradable. Estas composiciones
pueden ser conservadas mediante la adición de un antioxidante tal
como ácido ascórbico.
Los polvos y los gránulos dispersables adecuados
para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de
agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente
dispersante o humectante, agentes de suspensión y uno o más
conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los
agentes de suspensión adecuados son ejemplificados por aquéllos ya
mencionados anteriormente. También pueden estar presentes otros
excipientes, por ejemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes y
colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
también pueden estar en forma de una emulsión de aceite en agua. La
fase oleaginosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de
oliva o aceite de maní, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina
líquida o mezclas de éstas. Los agentes emulsionantes adecuados
pueden ser fosfatidas naturales, por ejemplo, semilla de soja,
lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y
anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, y
productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de
etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán. Las
emulsiones pueden también contener agentes edulcorantes y
aromatizantes.
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Los jarabes y los elixires pueden ser formulados
con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol,
sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un
demulcente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensión
oleaginosa o acuosa estéril inyectable. Esta suspensión puede ser
formulada según la técnica conocida usando aquellos agentes
dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados que
han sido mencionados anteriormente. La preparación inyectable
estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable
estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no
tóxico, por ejemplo, como una solución en
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y los
disolventes aceptables que pueden ser empleados están el agua,
solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio.
También se pueden usar codisolventes tales como etanol,
propilenglicol o polietilenglicoles. Además, los aceites fijos
estériles son empleados convencionalmente como disolventes o medios
de suspensión. A este efecto, se puede emplear cualquier aceite
fijo insípido incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además,
los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran un uso en
la preparación de inyectables.
Los compuestos de fórmula I también pueden ser
administrados en forma de supositorios para una administración
rectal del fármaco. Estas composiciones pueden ser preparadas
mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que
sea sólido a temperaturas ambiente pero líquido a la temperatura
rectal, y que por tanto se funda en el recto para liberar el
fármaco. Tales materiales son mantequilla de cacao y
polietilenglicoles.
Para un uso tópico, se emplean cremas, pomadas,
geles, soluciones o suspensiones, etc, que contienen el compuesto
de fórmula I. (A efectos de esta solicitud, la aplicación tópica
incluirá los lavados bucales y las gárgaras). Las formulaciones
tópicas pueden estar generalmente comprendidas por un vehículo
farmacéutico, un codisolvente, un emulsionante, un potenciador de la
penetración, un sistema conservante y un emoliente.
Para el tratamiento y la prevención de
enfermedades mediadas por prostaglandinas, el compuesto de fórmula I
puede ser coadministrado con otros agentes terapéuticos. Por lo
tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona
composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades mediadas por
prostaglandinas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto de fórmula I y uno o más agentes terapéuticos. Los
agentes terapéuticos adecuados para una terapia de combinación con
un compuesto de fórmula I incluyen: (1) un antagonista de la
prostaglandina D_{2} tal como S-5751; (2) un
corticosterioide tal como acetonida de triamcinolona; (3) un
\beta-agonista tal como salmeterol, formoterol,
terbutalina, metaproterenol, albuterol y similares; (4) un
modificador de leucotrieno, incluyendo un antagonista de leucotrieno
o un inhibidor de la lipooxigenasa tal como montelukast,
zafirlukast, pranlukast o zileuton; (5) una antihistamina tal como
bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina,
clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, tripelennamina,
hidroxizina, metdilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina,
ciproheptadina, antazolina, feniramin-pirilamina,
astemizol, terfenadina, loratadina, cetrizina, fexofenadina,
descarboetoxiloratadina y similares; (6) un descongestionante
incluyendo fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudofedrina,
oximetazolina, efinefrina, nafazolina, xilometazolina,
propilhexedrina o levo-desoxiefedrina; (7) un
antiitusivo incluyendo codeína, hidrocodona, caramifén,
carbetapentano o dextrametorfano; (8) otro ligando de
prostaglandina incluyendo agonista de prostaglandina F tal como
latanoprost; misoprostol, enprostil, rioprostil, ornoprostol o
rosaprostol; (9) un diurético; (10) agentes antiinflamatorios no
esteroideos (AINES) tales como derivados de ácido propiónico
(alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno,
fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno,
indoprofeno, ketoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina,
pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico y
tioxaprofeno), derivados de ácido acético (indometacina,
acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido
fenclózico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac,
sulindac, tiopinac, tolmetin, zidometacina y zomepirac), derivados
de ácido fenámico (ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido
mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico), derivados de ácido
bifenilcarboxílico (diflunisal y flufenisal), oxicamos (isoxicam,
piroxicam, sudoxicam y tenoxican), salicilatos (ácido acetil
salicílico, sulfasalazina) y pirazolonas (apazona, bezpiperilon,
feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona); (11)
inhibidores de la ciclooxigenasa-2
(COX-2) tales como celecoxib y rofecoxib; (12)
inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo IV
(PDE-IV), p.ej., Ariflo, roflumilast; (13)
antagonistas de los receptores de quimioquinas, especialmente,
CCR-1, CCR-2 y
CCR-3; (14) agentes reductores del colesterol tales
como inhibidores de la HMG-CoA reductasa
(lovastatina, simvastatina y pravastatina, fluvastatina,
atorvastatina y otras estatinas), secuestrantes (colestiramina y
colestipol), ácido nicotínico, derivados de ácido fenofíbrico
(gemfibrozil, clofibrat, fenobifrato y benzafibrato) y probucol;
(15) agentes antidiabéticos tales como insulina, sulfonilureas,
biguanidas (metformina), inhibidores de la
\alpha-glucosidasa (acarbosa) y glitazonas
(troglitazona, pioglitazona, englitazona, rosiglitazona y
similares); (16) preparaciones de interferón beta (interferón
beta-1a, interferón beta-1b); (17)
agentes anticolinérgicos tales como antagonistas muscarínicos
(bromuro de ipratropio y bromuro de tiotropio), así como
antagonistas selectivos de los receptores M3 muscarínicos; (18)
esteroides tales como beclometasona, metilprednisolona,
betametasona, prednisona, dexametasona e hidrocortisona; (19)
triptanos usados comúnmente para el tratamiento de la migraña tales
como sumitriptán y rizatriptán; (20) alendronato y otros
tratamientos para la osteoporosis; (21) otros compuestos tales como
ácido 5-aminosalicílico y profármacos del mismo,
antimetabolitos tales como azatioprina y
6-mercaptopurina, agentes quimioterapéuticos de
cánceres citotóxicos, antagonistas de la bradiquinina (BK2) tales
como FK-3657, antagonistas del receptor TP tales
como seratrodast, antagonistas de la neuroquinina (NK1/NK2),
antagonistas VLA-4 tales como aquéllos descritos en
los documentos US 5.510.332; WO97/03094; WO97/02289;
WO96/40781,
WO96/22966, WO96/20216, WO96/01644, WO96/06108, WO95/15973 y WO96/31206. Además, la invención engloba un procedimiento para tratar las enfermedades mediadas por la prostaglandina D_{2} que comprende: administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz no tóxica de un compuesto de fórmula I, opcionalmente coadministrado con uno o más de tales ingredientes enumerados inmediatamente antes.
WO96/22966, WO96/20216, WO96/01644, WO96/06108, WO95/15973 y WO96/31206. Además, la invención engloba un procedimiento para tratar las enfermedades mediadas por la prostaglandina D_{2} que comprende: administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz no tóxica de un compuesto de fórmula I, opcionalmente coadministrado con uno o más de tales ingredientes enumerados inmediatamente antes.
Los compuestos de fórmula I de la presente
invención pueden ser preparados según las rutas sintéticas
destacadas en los esquema 1 a 21, y siguiendo los procedimientos
descritos en la presente memoria.
Procedimiento
1
Se puede alquilar el indol 1 con un haluro en la
posición 3 para proporcionar 2 en condiciones básicas. El compuesto
2 puede ser halogenado en la posición 2 para proporcionar 3, que es
alquilado con un haluro apropiado para producir 4. El grupo acetal
de 4 puede ser hidrolizado para proporcionar el aldehído 5. La
reacción de Wittig de 5 con un fosforano proporciona el éster
insaturado 6. En condiciones de acoplamiento de Heck, el compuesto 6
se cicla para proporcionar 7. La hidrogenación de 7, seguida por una
hidrólisis básica produce el producto final 9.
Esquema
1
n = 0 ó 1; R es, por ejemplo,
alquilo.
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Procedimiento
2
El indol 1 puede ser sulfenilado con un
disulfuro en la posición 3 para proporcionar 10 en condiciones
básicas. El compuesto 10 puede ser transformado en el producto
final 17 siguiendo las mismas secuencias descritas para el
procedimiento 1.
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Esquema
2
n = 0 ó 1; R es, por ejemplo,
alquilo.
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Esquema
3
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Procedimiento
3
El indol intermedio 25 puede ser preparado
mediante el procedimiento presentado en el esquema 4. El
benzaldehído 18 es condensado con N_{3}CH_{2}CO_{2}Me en
condiciones básicas para proporcionar el éster 19, que puede ser
convertido en el indol 20 mediante termólisis. La sulfenilación del
indol 20 con CISAr proporciona 21, que luego es alquilado con un
bromo-éster apropiado para producir el diéster 22. La ciclización
promovida por una base de 22 proporciona el ceto-éster 23, que, ante
una descarboxilación, proporciona la cetona 24. La reacción de
Wittig de 24, seguida de la hidrogenación y la hidrólisis,
proporciona el producto final 27.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
4
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La secuencia del esquema 4 puede ser modificada
según lo descrito en el esquema 5. La reacción de sulfenilación
puede ser realizada sobre el compuesto 32, que puede ser preparado a
partir del compuesto 20 en las mismas condiciones que se describen
en el esquema 4.
\newpage
Esquema
5
Alternativamente, se puede preparar un compuesto
con un anillo de seis miembros mediante la secuencia descrita en el
esquema 6. La reacción de Reformatsky sobre 30 proporciona el
alcohol 35a. La desoxigenación de 35a proporciona el éster 32a, que
luego es sulfenilado con ClSAr para proporcionar 26. La hidrólisis
básica de 26 proporciona el compuesto diana 27.
\newpage
Esquema
6
Se pueden preparar compuestos con un anillo de
cinco miembros mediante el procedimiento presentado en el esquema 7
a partir del indol 20. El indol 20 es condensado con metilacrilato
en condiciones básicas para proporcionar el ceto-éster 33. La
descarboxilación de 33, seguida por la reacción de Reformatsky,
proporciona el alcohol 35. La desoxigenación de 35 proporciona el
éster 36, que luego es sulfenilado con ClSAr para proporcionar 37.
La hidrólisis básica de 37 proporciona el compuesto diana 38.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
7
Si R^{1}, R^{2} o R^{3} = X (X podría ser:
Cl, Br, I, OTf), entonces se podría introducir
alquil-metanosulfonilo, ciano, arilo, heteroarilo y
heterociclo en la estructura del indol mediante reacciones
entreacoplamiento catalizadas por metales en 36a y/o 36c según lo
descrito en el esquema 8.
\newpage
Esquema
8
Para los compuestos en los que X es un átomo de
Br o de I, podría realizarse el intercambio del halógeno metálico en
36e y 36g, pudiéndose añadir las especies organometálicas
resultantes a un electrófilo tal como
alquil-disulfuros y aldehídos según lo descrito en
el esquema 9.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
9
Procedimiento
4
Se pueden sintetizar compuestos con un grupo
arilo unido directamente a la posición 3 del indol tales como el 43
según la secuencia descrita en el esquema 10. El indol intermedio 41
puede ser preparado a partir de anilina 39 y un acetoacetato
\alpha-sustituido 40. La descarboxilación de 41
proporciona el indol 42, que luego puede ser convertido en el
compuesto diana 43 siguiendo las secuencias descritas en el esquema
1-3.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
10
Los compuestos con un grupo arilo unido
directamente a la posición 3 del indol tales como el 43 también
pueden ser sintetizados según la secuencia descrita en el esquema
11. El indol 36i es brominado con NBS para proporcionar el indol de
bromo 36j que, en condiciones de acoplamiento de Suzuki, puede
proporcionar el indol de arilo 36k. La hidrólisis básica de 36k
proporcionó el compuesto diana 36l.
Esquema
11
Procedimiento
5
El indol 3-sustituido 2 también
puede ser preparado mediante el procedimiento representado en el
esquema 12. El indol 1 puede ser sililado con haluro de
trialquilsililo en condiciones básicas para proporcionar el indol
sililado 44. La brominación de 44 proporciona 45, que puede ser
litiado con alquillitio y alquilado con un haluro apropiado para
proporcionar el indol 3-sustituido 2.
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Esquema
12
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Procedimiento
6
Los compuestos sustituidos por una variedad de
alcoxilo, ariloxilo o heteroariloxilo en las posiciones 6 de la
estructura del indol pueden ser sintetizados según la secuencia de
reacciones representada en el esquema 13. Se puede preparar el
compuesto intermedio 47 mediante los procedimientos descritos en el
procedimiento 3. La metilsulfonilación y la desmetilación de 47
proporciona el fenol 48, que puede hacerse reaccionar con una
variedad de haluros de alquilo, haluros de arilo o haluros de
heteroarilo y una base para producir 49. La sulfenilación y la
hidrólisis en las condiciones de reacción descritas en el
procedimiento 3 pueden proporcionar el compuesto final 50.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
13
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Procedimiento
7
El compuesto 47 puede ser transformado en
trifluorometanosulfonato 51. La sulfenilación de 51 proporciona el
compuesto 52 (esquema 14), que puede ser sometido a reacciones de
entreacoplamiento catalizadas por metales de transición para
producir el compuesto
6-aril-sustituido 53 tras una
hidrólisis básica.
\newpage
Esquema
14
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Procedimiento
8
Los compuestos sustituidos por una variedad de
alquilo, alquenilo o arilo en las posiciones 8 de la estructura del
indol pueden ser sintetizados según la secuencia de reacciones
representada en el esquema 15. El producto intermedio 54 puede ser
preparado mediante los procedimientos descritos en el procedimiento
3. La reacción de entreacoplamiento catalizado por metales de
transición de 54 con un reactivo organometálico RM (R = alquilo,
alquenilo, alquinilo o arilo y M = -B(OH)_{2},
-SnBu_{3}, -ZnCl o -ZnBr) proporciona 55, que puede ser convertido
en el producto final siguiendo las condiciones de reacción descritas
en el procedimiento 3, 6 y 7.
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Esquema
15
Procedimiento
9
Se puede preparar metilen-indol
3-sustituido usando la secuencia descrita en el
esquema 16. El indol 36i se alquila en condiciones ácidas para
proporcionar indol 3-sustituido 55 que es
hidrolizado en condiciones básicas para proporcionar 56.
Esquema
16
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\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
10
Se puede preparar
3-carbonil-indol usando la secuencia
descrita en el esquema 17. El indol 36i es acilado en condiciones de
Friedel-Craft para proporcionar el
3-carbonil-indol 57, que es
hidrolizado en condiciones básicas para proporcionar 58.
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Esquema
17
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Procedimiento
11
Se puede preparar
3-alfa-metil-indol
usando la secuencia descrita en el esquema 18. El ácido 58 es
esterificado al éster de t-butilo 59 que tras una
olefinación de Wittig proporciona el vinil-indol 60.
El grupo vinilo del indol 60 es reducido por hidrogenación con Pd/C
para proporcionar 61, que es hidrolizado en condiciones ácidas con
TFA para proporcionar 62.
\newpage
Esquema
18
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Procedimiento
12
Se puede preparar
oxo-pirrolo-indol usando la
secuencia descrita en el esquema 19. El indol 20 fue reducido al
alcohol 63 con DIBAL. La oxidación de 63 con peryodinano de
Dess-Martin proporciona el aldehído 64, que puede
ser convertido en el éster insaturado 65 tras una reacción de Wittig
con un fosforano. La adición del anión del
dietil-malonato al éster insaturado 65 y la
descarboxilación del indol resultante 66 proporciona 67. El indol 67
es sulfenilado con CISAr para proporcionar 68, que es hidrolizado en
condiciones ácidas para proporcionar el compuesto del
título 69.
título 69.
\newpage
Esquema
19
Si R^{3} = X (X podría ser: Cl, Br, I, OTf),
el grupo alquilo, el metanosulfonilo, el heteroarilo y el
heterociclo podrían ser introducidos en la estructura del indol
mediante reacciones de entreacoplamiento catalizadas por metales en
68a para producir 69a según lo descrito en el esquema 20.
\newpage
Esquema
20
Procedimiento
13
Se puede convertir el derivado de
6-hidroxi-indol 48 en el triflato
70, que es sometido a una reacción de acoplamiento catalizada por
metales de transición con i-Pr_{3}SiSk para
proporcionar 71. La desililación de 71 seguida por la alquilación
con R^{a}X puede proporcionar 72. La reacción de sulfenilación de
72 y la hidrólisis acuosa produjo el producto deseado 73.
Esquema
21
En las siguientes tablas, se muestran los
compuestos representativos de la fórmula I. Cada entrada pretende
incluir la mezcla racémica o diastereomérica, y los enantiómeros y/o
diastereómeros individuales. Los procedimientos para la resolución
de enantiómeros y para la separación de diastereómeros son conocidos
por aquéllos expertos en la técnica; además, se describen las
ilustraciones selectivas de tales procedimientos en los ejemplos de
la presente memoria que se exponen más adelante.
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Los compuestos de fórmula I pueden ser
analizados usando los siguientes ensayos para determinar su
actividad agonista o antagonista frente a los prostanoides in
vitro e in vivo, y su selectividad. Las actividades
demostradas de los receptores de prostaglandinas son DP, EP_{1},
EP_{2}, EP_{3}, EP_{4}, FP, IP y TP.
Los ADNc de receptores de prostanoides
correspondientes a secuencias codificantes de longitud completa son
subclonados en los sitios apropiados de vectores de expresión de
mamíferos y transferidos en células 293 (ebna) de REH. Las células
293 (ebna) de REH que expresan los ADNc individuales son cultivadas
bajo selección, aislándose colonias individuales tras
2-3 semanas de crecimiento usando el procedimiento
de anillos de clonación, para posteriormente expandirlas en líneas
celulasares clonales.
Se mantienen células 293 (ebna) de REH en
cultivo, se cosechan y se preparan membranas mediante centrifugación
diferencial, siguiendo con la lisis de las células en presencia de
inhibidores de proteasa para su uso en los ensayos de unión a los
receptores. Los ensayos de unión a los receptores de prostanoides
son realizados en MES/KOH 10 mM (pH 6,0) (EP, FP y TP) o HEPES/KOH
10 mM (pH 7,4) (DP e IP), que contenía EDTA 1 mM, catión bivalente
10 mM y el radioligando apropiado. La reacción se inicia mediante la
adición de proteína de membrana. Los ligandos son añadidos en
dimetilsulfóxido que se mantiene constante al 1% (v/v) en todas las
incubaciones. Se determina la unión inespecífica en presencia de 1
\muM del correspondiente prostanoide no radiactivo. Las
incubaciones son realizadas durante 60 min a temperatura ambiente o
a 30ºC y finalizadas mediante una filtración rápida. La unión
específica se calcula restando la unión inespecífica de la unión
total. La unión específica residual de cada concentración de ligando
se calcula y se expresa en función de la concentración de ligando
con el fin de construir curvas sigmoidales de
concentración-respuesta para determinar la afinidad
del ligando.
Se realizan ensayos de segundos mensajeros de
células enteras que miden la estimulación (EP_{2}, EP_{4}, DP e
IP en células 293 (ebna) de REH) o la inhibición (EP_{3} en
células de eritroleucemia humana (ELH)) de la acumulación de AMPc
intracelular o la movilización de calcio intracelular (EP_{1}, FP
y TP en células 293 (ebna) de REH transfectadas establemente con
apoaecorina) con el fin de determinar si los ligandos de los
receptores son agonistas o antagonistas. Para los ensayos de AMPc,
las células son cosechadas y resuspendidas en HBSS que contiene
HEPES 25 mM, pH 7,4. Las incubaciones contienen 100 \muM de
RO-20174 (inhibidor de fosfodiesterasa tipo IV,
disponible en Biomol) y, en el caso del ensayo de inhibición de
EP_{3} solo, 15 \muM de fosfokolina para estimular la producción
de AMPc. Las muestras son incubadas a 37ºC durante 10 min, se
termina la reacción y se miden los niveles de AMPc. Para los ensayos
de movilización de calcio, se cargan las células con glutationa y
coelenterazina reducidas con cofactores, se cosechan y se
resuspenden en un medio F12 de Ham. La movilización del calcio es
medida mediante el control de la luminiscencia provocada por el
calcio al unirse a la fotoproteínica intracelular aecorina. Los
ligandos son añadidos en dimetilsulfóxido que es mantenido constante
al 1% (v/v) en todas las incubaciones. Para los agonistas, las
respuestas de los segundos mensajeros son expresadas en función de
la concentración de ligando y se calculan tanto los valores de
CE_{50} como la respuesta máxima en comparación con un
prostanoide estándar. Para los antagonistas, la capacidad de un
ligando para inhibir la respuesta de un agonista es determinada
mediante el análisis de Schild y se calculan tanto los valores de
K_{B} como de la pendiente.
Preparación de los animales: se usan ovejas
adultas sanas (18-50 kg). Estos animales son
seleccionados en base a una reacción cutánea positiva natural a una
inyección intradérmica de extracto de Ascaris suum.
Mediciones de la congestión nasal: el
experimento es realizado en animales conscientes. Éstos son
retenidos en un carro tendidos boca abajo con la cabeza
inmovilizada. Se mide la resistencia de la vía respiratoria nasal
(NAR, Nasal Airway Resistance) usando una técnica de
rinometría de máscara modificada. Se aplica una anestesia tópica (2%
de lidocaína) en el conducto nasal para la inserción de un tubo
nasotraqueal. Se conecta el extremo maximal del tubo a un
neumotacógrafo, y se registra una señal de flujo y de presión en un
osciloscopio conectado a un ordenador para un calculo en línea de
la NAR. Se realiza una provocación nasal mediante la administración
de una solución en aerosol (10 descargas/orificio nasal). Se
registran los cambios en la congestión de la NAR antes y durante los
60-120 minutos posteriores al desafío.
Preparación de los animales: se usan monos
cynomolgus machos adultos (4-10 kg). Estos
animales son seleccionados en base a una reacción cutánea positiva
natural a una inyección intradérmica de extracto de Ascaris
suum. Antes de cada experimento, se hace ayunar al mono
seleccionado para un estudio durante una noche con agua
proporcionada a voluntad. A la mañana siguiente, el animal es sedado
con ketamina (10-15 mg/kg i.m.) antes de ser sacado
de su jaula. Es colocado en una mesa calentada (36ºC) y se le
inyecta una dosis en bolo (5-12 mg/kg i.v.) de
propofol. Se intuba el animal con un tubo endotraqueal con puño
(4-6 mm I.D.) y se mantiene la anestesia mediante
una infusión intravenosa continua de propofol (25-30
mg/kg/h). Se controlan las constantes vitales (velocidad cardíaca,
presión sanguínea, velocidad respiratoria, temperatura corporal)
durante el experimento.
Medición de la congestión nasal: Se realiza una
medición de la resistencia respiratoria del animal mediante un
neumotacógrafo conectado al tubo endotraqueal para garantizar que es
normal. Se usa un rinómetro acústico Ecovision para evaluar la
congestión nasal. Esta técnica ofrece un ecograma en 2D no invasivo
del interior de la nariz. Se calcula el volumen nasal y la
superficie de la sección transversal mínima a lo largo de la
cavidad nasal durante 10 segundos mediante un ordenador portátil
equipado con un programa hecho a la medida (Hood Laboratories, Mass,
EE.UU.). El desafío nasal es administrado directamente en la cavidad
nasal del animal (volumen de 50 \mul). Se registran los cambios
de la congestión nasal antes y durante los 60-120
minutos posteriores al desafío. Si se produce congestión nasal, ésta
se traducirá en una reducción del volumen nasal.
El procedimiento del ensayo supone colocar monos
ardilla entrenados en sillas situadas en cámaras de exposición a
aerosoles. A efectos de control, se registran las mediciones de los
mecanismos pulmonares de los parámetros respiratorios durante un
período de aproximadamente 30 minutos para establecer los valores de
control normales de cada mono para ese día. Para una administración
oral, se disuelven o se suspenden los compuestos en una solución de
metocel al 1% (metilcelulosa, 65HG, 400 mPas) y se administran en un
volumen de 1 ml/kg de peso corporal. Para la administración de los
compuestos en aerosol, se utiliza un nebulizador ultrasónico
DeVilbiss. Los períodos de pretratamiento varían de 5 minutos a 4
horas antes de que los monos sean desafiados con las dosis de
aerosol de bien PGD_{2} o antígeno de Ascaris suum;
dilución 1:25.
Tras el desafío, se calculan los datos cada
minuto con un ordenador como un cambio porcentual de los valores de
control de cada parámetro respiratorio incluyendo la resistencia de
la vía respiratoria (RL) y la conformidad dinámica (Cdin). Los
resultados para cada compuesto de prueba son obtenidos
posteriormente durante un período mínimo de 60 minutos tras el
desafío, siendo luego comparados con los valores de control base
históricos obtenidos anteriormente para ese mono. Además, se
calcula por separado la media de los valores totales durante los 60
minutos posteriores al desafío para cada mono (valores base
históricos y valores del ensayo), y se usan para calcular el
porcentaje de inhibición total del mediador o la respuesta al
antígeno de Ascaris por el compuesto de prueba. Para el
análisis estadístico, se usa el test t para muestras apareadas.
(Referencias: McFarlane, C.S., et al., "Prostaglandins",
28, 173-182 (1984) y McFarlane, C.S. et al.,
"Agents Actions", 22, 63-68 (1987)).
Preparación de los animales: se usan ovejas
adultas con un peso medio de 35 kg (intervalo de 18 a 50 kg). Todos
los animales usados cumplen dos criterios: a) tienen una reacción
cutánea natural a diluciones 1:1.000 ó 1:10.000 de extracto de
Ascaris suum (Geer Diagnostics, Lenois, NC); y b) han
respondido previamente a un desafío por inhalación de Ascaris
suum con tanto una broncoconstricción aguda como con una
posterior obstrucción bronquial (W.M. Abraham et al., Am.
Rev. Resp. Dis., 128, 839-44 (1983)).
Medición de los mecanismos de la vía
respiratoria: Se retienen en un carro ovejas sin sedar tendidas boca
abajo con la cabeza inmovilizada. Tras una anestesia tópica de los
conductos nasales con una solución de lidocaína al 2%, se hace
avanzar un catéter de balón por un orificio nasal al esófago
inferior. Entonces se intuban los animales con un tubo endotraqueal
con puño por el otro orificio nasal usando un broncoscopio
fiberóptico flexible como guía. Se estima la presión pleural con un
catéter de balón esofageal (relleno de 1 ml de aire), que es
colocado tal que la inspiración produzca una desviación de presión
negativa con oscilaciones cardiogénicas claramente discernibles. Se
mide la presión lateral de la traquea con un catéter de orificio
lateral (dimensión interior: 2,5 mm) que se hace avanzar y se
coloca en una posición distal a la punta del tubo nasotraqueal. Se
mide la presión transpulmonar, la diferencia entre la presión
traqueal y la presión pleural, con un transductor de presión
diferencial (DP45; Validyne Corp., Northridge, CA). Para la
medición de la resistencia pulmonar (R_{L}), se conecta el
extremo maximal del tubo nasotraqueal a un neumotacógrafo (Fleisch,
Dyna Sciences, Blue Bell, PA). Se registran las señales de flujo y
presión transpulmonar en un osciloscopio (modelo
DR-12; Electronics for Medicine, White Plains, NY)
que está conectado a un ordenador digital PDP-11
(Digital Equipment Corp., Maynard, MA) para un cálculo en línea de
la R_{L} a partir de la presión transpulmonar, el volumen
respiratorio obtenido por integración y el flujo. Se usa el análisis
de 10-15 respiraciones para la determinación de la
R_{L}. Se mide el volumen de gas torácico (Vgt) en un
pletismógrafo corporal para obtener la resistencia pulmonar
específica (R_{L}E = R_{L} \cdot Vgt).
Ahora se ilustrará la invención en los
siguientes ejemplos no restrictivos en los que, a no ser que se
establezca otra cosa:
- 1.
- Todos los productos finales de fórmula I fueron analizados mediante RMN, CCF y análisis elemental o espectroscopia de masas.
- 2.
- Los productos intermedios fueron analizados mediante RMN y CCF.
- 3.
- La mayoría de los compuestos fueron purificados mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, recristalización y/o suspensión en un disolvente seguida por una filtración del sólido.
- 4.
- Las reacciones fueron seguidas por una cromatografía de capa fina (CCF) y los tiempos de reacción son ofrecidos únicamente a modo ilustrativo.
- 5.
- El exceso enantiomérico fue medido en una CLAR de fase normal con una columna quiral: ChiralPak AD; 250 x 4,6 mm.
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Etapa
1
Se añadió gota a gota una solución de 10 g de
indol en 100 ml de éter a una solución agitada vigorosamente de 30
ml de MeMgBr 3M en éter. Tras finalizar la adición, se calentó la
mezcla a reflujo durante 30 minutos y se trató con 22 g de bromuro
de p-clorobencilo. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción
durante 3 horas, se detuvo con 50 ml de solución acuosa saturada de
NH_{4}Cl y se extrajo con 200 ml de éter. Se secó la capa de éter
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. Se purificó el residuo
mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice y
se eluyó con tolueno para proporcionar 6 g del compuesto del título
como un sólido beis.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,42 (1H, d); 7,38 (1H,
d); 7,26 (4H, dd); 7,15 (1H, s); 7,07 (1H, t); 6,95 (1H, t); 4,10
(2H, s).
Etapa
2
Se añadieron 1,8 g de NBS a una solución de 2 g
de 3-(4-clorobencil)-1H-indol
en 50 ml de CCl_{4}. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora
a temperatura ambiente y se diluyó con 50 ml de hexano/EtOAc 5:1.
Luego se filtró la mezcla a través de un lecho corto de gel de
sílice y se concentró el filtrado bajo una presión reducida para
proporcionar el compuesto del título crudo, que fue usado para la
siguiente etapa sin mayor purificación.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,40 (1H, d); 7,35 (1H,
d); 7,25 (4H, dd); 7,10 (1H, t); 6,09 (1H, t); 4,08 (2H, s).
\newpage
Etapa
3
Se añadieron secuencialmente 0,045 g de NaH
(60% en aceite mineral), 0,2 ml de 4-bromobutirato
de etilo y 0,02 g de n-Bu_{4}NI a una solución
agitada vigorosamente de 0,32 g de producto procedente de la etapa
2 en 5 ml de DMF. Se agitó la mezcla durante 45 minutos a
temperatura ambiente, se detuvo con 5 ml de solución acuosa
saturada de NH_{4}Cl y 5 ml de agua y se extrajo con 40 ml de
hexano/EtOAc 1:1. Se secó el extracto sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía por
desorción súbita sobre gel de sílice eluída con hexano/EtOAc 9:1
para proporcionar 0,3 g de compuesto del título como un aceite.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,49 (1H, d); 7,42 (1H,
d); 7,27 (4H, dd); 7,16 (1H, t); 7,02 (1H, t); 4,35 (2H, t); 4,10
(2H, s); 4,05 (2H, c); 2,38 (2H, t); 2,12 (2H, m); 1,18 (3H, t).
Etapa
4
Se añadió gota a gota una solución de hidruro de
diisobutilamonio (4 ml; 1M en hexano) a una solución agitada
vigorosamente de 0,3 g del producto de la etapa 3 en 5 ml de THF
enfriado a -78ºC. Tras agitar durante 30 minutos a -78ºC, se detuvo
la reacción con 1 ml de acetona seguida por 10 ml de solución acuosa
al 20% de tartrato de sodio y potasio. Se extrajo la mezcla con 20
ml de hexano/EtOAc 1:1 y se secó el extracto sobre Na_{2}SO_{4}
y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía por
desorción súbita sobre gel de sílice eluído con hexano/EtOAc 8:1
para proporcionar 0,19 g del compuesto del título como un
aceite.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 9,72 (1H, s); 7,50 (1H,
d); 7,42 (1H, d); 7,27 (4H, dd); 7,16 (1H, t); 7,01 (1H, t); 4,32
(2H, t); 4,10 (2H, s); 2,56 (2H, t); 2,06 (2H, m).
Etapa
5
Se añadieron 0,3 g de
(carbetoximetilen)trifenilfosforano a una solución del
producto obtenido en la etapa 4 en 8 ml de THF. Se agitó la mezcla
de reacción durante 2 horas a 50ºC y se diluyó con 20 ml de
hexano/EtOAc 10:1. Entonces se filtró la mezcla a través de un lecho
corto de gel de sílice y se concentró el filtrado bajo una presión
reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía por
desorción súbita sobre gel de sílice eluído con hexano/EtOAc 9:1
para proporcionar 0,2 g del compuesto del título como un aceite.
Etapa
6
Se añadieron secuencialmente 0,75 g de
n-Bu_{4}NCl; 0,1 ml de Et_{3}N y 0,022 g de
Pd(AcO)_{2} a una solución agitada vigorosamente de
0,13 g del producto de la etapa 5 en 4 ml de DMF bajo una atmósfera
de N_{2}. Se agitó la mezcla durante 1 hora a 75ºC y luego se
concentró bajo una presión reducida. Se purificó el residuo mediante
cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice eluído con
hexano/EtOAc 6:1 para proporcionar 0,07 g del isómero más móvil
seguidos por 0,06 g del isómero menos móvil.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) (isómero más móvil) \delta 7,56
(1H, d); 7,43 (1H, d); 7,30 (2H, d); 7,23 (1H, t); 7,18 (2H, d);
7,19 (1H, t); 6,08 (1H, s); 4,35 (2H, s); 4,23 (2H, t); 4,10 (2H,
c); 3,28 (2H, m); 2,14 (2H, m); 1,20 (3H, t).
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) (isómero menos móvil) \delta
7,38 (1H, d); 7,34 (1H, d); 7,22 (2H, d); 7,10-7,20
(3H, m); 7,45 (2H, t); 7,45 (1H, t); 4,27 (2H, s); 4,15 (2H, t);
4,08 (2H, c); 3,47 (2H, s); 2,63 (2H, m); 1,14 (3H, t).
\newpage
Etapa
7
Se agitó bajo 275,8 kPa (40 psi) de H_{2}
durante 3 horas una mezcla de 0,06 g del isómero menos móvil
obtenido en la etapa 6 y 0,03 g de Pd/C (5%, p/p) en 25 ml de EtOAc.
Luego se filtró la mezcla a través de un lecho corto de celite y se
concentró el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía
por desorción súbita sobre gel de sílice eluído con hexano/EtOAc 6:1
para proporcionar 0,05 g del compuesto del título como un
aceite.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,30 (1H, d); 7,28 (1H,
d); 7,24 (1H, d); 7,18 (2H, d); 7,09 (1H, t); 6,97 (2H, t); 4,38
(1H, m); 4,02-4,13 (4H, m); 3,78 (1H, td); 3,70 (1H,
m); 2,63 (1H, dd); 2,50 (1H, dd); 2,20 (1H, m);
1,85-2,05 (3H, m); 1,18 (3H, t).
Etapa
8
Se añadió 1 ml de solución de LiOH 1N a una
solución agitada de 0,03 g del producto de la etapa 7 en 2 ml de THF
y 1 ml de MeOH. Se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura
ambiente, se detuvo con 1 ml de AcOH y 5 ml de agua salada. Se
extrajo la mezcla con 20 ml de EtOAc y se secó el extracto sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo fue suspendido en
hexano/EtOAc 10:1 siguiendo con la filtración del sólido para
proporcionar 0,02 g del compuesto del título como un sólido
beis.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,30 (1H, d); 7,22 (4H,
dd); 7,08 (1H, t); 6,96 (2H, t); 4,30 (1H, m); 4,12 (2H, c); 3,80
(1H, td); 3,72 (1H, m); 2,65 (1H, dd); 2,52 (1H, dd); 2,22 (1H, m);
1,90-2,05 (3H, m).
EM (-APCI, Atmospheric Pressure Chemical
Ionization, ionización química a presión atmosférica) m/z 352,3
(M-H)^{+}.
Etapa
1
Se añadieron secuencialmente 0,055 g de NaH
(60% en aceite mineral), 0,27 ml de
2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano
y 0,01 g de n-Bu_{4}NI a una solución agitada
vigorosamente de 0,32 g de producto procedente de la etapa 2 del
ejemplo 1 en 5 ml de DMF. Se agitó la mezcla durante 3 horas a
temperatura ambiente, se detuvo con 5 ml de solución acuosa saturada
de NH_{4}Cl y 5 ml de agua, y se extrajo con 50 ml de hexano/EtOAc
1:1. Se secó el extracto sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. Se
purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita
sobre gel de sílice eluído con hexano/EtOAc 9:1 para proporcionar
0,3 g de compuesto del título como un aceite.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,43 (2H, d); 7,27 (4H,
dd); 7,17 (2H, t); 7,00 (1H, t); 4,90 (1H, t); 4,39 (2H, t); 4,10
(2H, s); 3,96 (2H, m); 3,82 (2H, m); 2,05 (2H, m).
Etapa
2
Se agitó durante 3 días a 45ºC una solución de
0,3 g del producto de la etapa 1 en 8 ml de AcOH y 2 ml de agua. Se
concentró la mezcla mediante coevaporación con 2 x 20 ml de tolueno
y se disolvió el residuo en 10 ml de THF para tratarlo con 0,35 g
de (carbetoximetilen)trifenilfosforano. Se agitó la mezcla de
reacción durante 2 horas a 50ºC y se diluyó con 50 ml de
hexano/EtOAc 5:1, y se filtró la mezcla a través de un lecho corto
de gel de sílice. Se concentró el filtrado bajo una presión reducida
y se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción
súbita sobre gel de sílice eluído con hexano/EtOAc 9:1 para
proporcionar 0,3 g del compuesto del título como un aceite.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,50 (1H, d); 7,42 (1H,
d); 7,25 (4H, s); 7,18 (2H, t); 7,00 (1H, t);
6,90-7,02 (1H, dt); 5,78 (1H, d); 4,49 (2H, t);
4,00-4,13 (4H, m); 2,70 (2H, m); 1,20 (3H, t).
Etapa
3
Partiendo del producto de la etapa 2, se preparó
el compuesto del título como un sólido beis siguiendo los
procedimientos descritos en las etapas 6-8 del
ejemplo 1.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,42 (1H, d);
7,20-7,28 (5H, m); 7,03 (1H, t); 6,92 (1H, t); 4,16
(1H, m); 4,12 (2H, s); 4,06 (1H, m); 3,18 (1H, m);
2,75-2,90 (2H, m); 2,55 (1H, dd); 2,40 (1H, m).
EM (-APCI) m/z 338,3
(M-H)^{+}.
Etapa
1
Se añadieron 2,9 g de NaH (60% en aceite
mineral) a una solución agitada vigorosamente de 5,2 g de indol en
100 ml de DMF. Tras agitar durante 15 minutos, se añadieron 14,4 g
de disulfuro de bis(4-clorofenilo). Se agitó
la mezcla resultante durante 14 horas y se detuvo con 15 ml de de
AcOH y se concentró bajo una presión reducida. Se disolvió el
residuo en 200 ml de hexano/EtOAc 1:1 y se filtró a través de un
lecho corto de gel de sílice. Se concentró el filtrado y se
suspendió el producto crudo en 50 ml de hexano/EtOAc 10:1, filtrando
posteriormente el sólido, para proporcionar 8,5 g del compuesto del
título como un sólido blanco.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,70 (1H, d); 7,54 (1H,
d); 7,47 (1H, d); 7,18-7,25 (3H, m);
7,03-7,13 (3H, m).
Etapa
2
Partiendo del producto obtenido en la etapa 1,
se sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en las etapas 2-8 del ejemplo 1.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,46 (1H, d); 7,40 (1H,
d); 7,13-7,25 (3H, m); 7,10 (1H, t); 6,99 (2H, d);
4,33 (1H, m); 4,00 (1H, m); 3,78 (1H, m); 2,85 (1H, dd); 2,72 (1H,
dd); 2,25 (1H, m); 1,95-2,10 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Partiendo de 3-(metiltio)anilina y de
2-metilacetoacetato de etilo, se preparó el
compuesto del título siguiendo el procedimiento publicado para el
6-metoxi-3-metil-1H-2-indolecarboxilato
de etilo (T. Gan et al., J. Org. Chem. 1997, 62,
9298-9304).
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,60 (1H, d); 7,40 (1H,
s); 7,13 (1H, d); 7,05 (dd); 4,35 (2H, c); 2,52 (3H, s); 1,35 (3H,
t).
Etapa
2
Partiendo de
6-(metilsulfanil)-1H-2-indolecarboxilato
de etilo, se preparó el compuesto del título siguiendo el
procedimiento de descarboxilación publicado (T. Gan et al., J.
Org. Chem. 1997, 62, 9298-9304).
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,50 (1H, d); 7,40 (1H,
s); 7,28 (1H, m); 7,00 (dd); 6,42 (1H, bs); 2,47 (3H, s).
Etapa
3
Se añadieron 0,4 g de MMPP a una solución de 0,1
g de metil-sulfuro de
1H-6-indolilo en 5 ml de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 2:1 enfriados a 0ºC. Se agitó la mezcla
resultante a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se detuvo
con 5 ml de solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} y 5 ml de
agua salada. Se extrajo la mezcla con 40 ml de hexano/EtOAc 1:2, y
se secó el extracto sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. Se
purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita
sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc 1:1 para proporcionar
0,08 g del compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 8,07 (1H, s); 7,78 (1H,
d); 7,65 (1H, m); 7,55 (1H, d); 6,63 (1H, bs); 3,08 (3H, s).
Etapa
4
Partiendo metil-sulfona de
1H-6-indolilo, se sintetizó el compuesto del
título siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 1 del
ejemplo 3 y las etapas 2-8 del ejemplo 1.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 8,08 (1H, s); 7,67 (1H,
d); 7,60 (1H, d); 7,20 (2H, d); 7,03 (2H, d); 4,50 (1H, m); 4,20
(1H, m); 4,83 (1H, m); 3,10 (3H, s); 2,70-2,90 (2H,
m); 2,30 (1H, m); 2,00-2,20 (3H, m).
Etapa
1
Se añadió acetoacetato de etilo (5,7 g; 44
mmoles) a una suspensión de NaH (1,6 g; 40 mmoles) en DMF (60 ml) a
0ºC. Se agitó la mezcla durante 30 minutos y se añadió bromuro de
p-clorobencilo (8,2 g; 40 mmoles). Se agitó la mezcla de
reacción a t.a. durante 2 horas y luego se detuvo con agua y se
extrajo con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con
agua y agua salada, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10% en hexanos para proporcionar
6,5 g del compuesto del título como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,32-7,20
(4H, m); 4,15-4,03 (2H, m); 3,93 (1H, t);
3,18-3,01 (2H, m); 2,09 (3H, s); 1,15 (3H, t).
Etapa
2
Se añadió PyH.Br_{3} en porciones (18,4 g; 57
mmoles) a una solución de 3-(metiltio)anilina (4 g; 29
mmoles) en 150 ml de una mezcla de THF/piridina 5:1 a 0ºC. Se agitó
la mezcla de reacción durante 2 horas a 0ºC, se calentó y luego se
filtró sobre un lecho corto de celite eluído con EtOAc. Se lavó la
capa orgánica con NaHSO_{3} acuoso saturado, HCl 1N y agua salada,
y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre
gel de sílice eluído con EtOAc al 20% en hexanos para proporcionar
7,7 g del compuesto del título como un aceite naranja.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,47 (1H, s); 6,76 (1H,
s); 5,13 (2H, br s); 2,38 (3H, s).
Etapa
3
Se añadió una solución de NaNO_{2} (1,52 g en
3 ml de agua) a una suspensión de anilina de la etapa 2 (5,95 g; 20
mmoles) en 13 ml de agua y 8 ml de HCl concentrado a 0ºC. Se agitó
la mezcla durante 15 minutos a 0ºC y se ajustó el pH a 3 con la
adición de NaOAc. En un matraz separado, se trató una solución del
éster de la etapa 1 (5,1 g; 20 mmoles) en 27 ml de EtOH con una
solución acuosa de KOH (1,12 g en 3 ml de agua). Se enfrió luego
la solución hasta -5ºC y se añadió sal de diazonio a la solución
alcalina. Se ajustó el pH a 5 con NaOAc y se agitó la mezcla a 0ºC
durante 16 horas. Se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc, y se
secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se
concentraron. Se añadió lentamente el residuo a una solución de HCl
3N en EtOH, y se agitó a 70ºC durante 2 horas. Se eliminó el EtOH
mediante evaporación y se añadió agua. Se extrajo la capa acuosa con
CH_{2}Cl_{2} y se secaron las capas orgánicas combinadas sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se purificó el residuo mediante
cromatografía sobre gel de sílice eluído con EtOAc al 25% en hexanos
para proporcionar 2,1 g del compuesto del título como un sólido
naranja.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,88 (1H, s);
7,55-7,37 (4H, m); 4,12 (2H, c); 2,01 (3H, s); 1,07
(3H, t). EM (-APCI) m/z 502,0
(M-H)^{-}.
\newpage
Etapa
4
Se añadió paladio al 5% sobre carbono (1 g) a
una solución del indol de la etapa 3 (2,1 g) en 200 ml de EtOAc. Se
agitó la mezcla bajo una atmósfera de H_{2} (344,75 kPa; 50 psi)
durante 24 horas, se filtró sobre un lecho corto de gel de sílice
eluído con EtOAc y se concentró el filtrado para proporcionar el
compuesto del título como un sólido blanco (1,5 g) usado como
tal.
Etapa
5
Se añadió una solución de KOH 1N (13 ml) a una
solución del éster de la etapa 4 (1,5 g) en EtOH (15 ml). Se agitó
la mezcla de reacción a reflujo durante 1 hora. Se eliminó el
disolvente orgánico mediante evaporación, y se acidificó la
solución acuosa con HCl 3N y se extrajo con EtOAc. Se secaron las
capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron
para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1,4
g).
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,41-7,35
(5H, m); 7,27 (1H, t); 6,85 (1H, d); 2,29 (3H, s).
Etapa
6
Se añadieron 100 mg de polvo de cobre a una
solución de 1,4 g del ácido de la etapa 5 en quinolina (10 ml). Se
calentó la mezcla de reacción a reflujo y se agitó durante 2 horas.
Se separó el polvo de cobre mediante filtración y se añadió HCl 6N
al filtrado. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc, y se secaron las
capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron.
Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice
eluído con EtOAc al 10% en hexanos para proporcionar 750 mg del
compuesto del título como una espuma sólida naranja.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,48 (2H, d); 7,37 (2H,
d); 7,33-7,29 (2H, m); 7,13 (1H, t); 6,92 (1H, d);
2,31 (3H, s).
Etapa
7
Se añadió NBS (465 mg; 2,6 mmoles) a una
solución del indol de la etapa 6 (650 mg; 2,4 mmoles) en CCl_{4}
(15 ml). Se calentó la mezcla de reacción hasta 50ºC y se agitó
durante 15 minutos. Se filtró la suspensión resultante sobre un
lecho corto de SiO_{2} eluído con EtOAc al 50% en hexanos y se
concentró. El compuesto del título fue obtenido en un rendimiento
cuantitativo como una espuma sólida amarronada usada como tal.
Etapa
8
Se añadió NaH (72 mg; 1,8 mmoles; 60% en aceite)
a 0ºC a una solución del indol de la etapa 7 (525 mg; 1,5 mmoles) en
DMF (5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 15 minutos
y se añadió yoduro de tetra-n-butilamonio (180 mg), seguido
por la adición de 4-bromobutirato de etilo (406 mg;
2,1 mmoles). Se agitó la mezcla resultante durante 1 hora y 30
minutos a t.a., se detuvo con NH_{4}Cl acuoso saturado y se
extrajo con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con
agua y agua salada, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre
gel de sílice eluído con EtOAc al 10% en hexanos para proporcionar
330 mg del compuesto del título como un aceite amarillo pálido.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,45-7,38
(5H, m); 7,23 (1H, t); 6,92 (1H, d); 4,41 (2H, t); 4,12 (2H, c);
2,42 (2H, t); 2,29 (3H, s); 2,14-2,04 (2H, m); 1,18
(3H, t).
Etapa
9
Se añadió DIBAL (2 ml; solución 1M en hexanos) a
una solución del éster de la etapa 8 (330 mg; 0,7 mmoles) en
Et_{2}O (5 ml) a -78ºC. Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC
durante 30 minutos y luego se detuvo con 0,5 ml de acetona. Se
añadió HCl 1N, se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa
con Et_{2}O. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre
MgSO_{4} y se concentraron. Se purificó el residuo mediante
cromatografía sobre gel de sílice eluído con EtOAc al 40% en hexanos
para proporcionar 270 mg del compuesto del título como un sólido
amarillo pálido.
\newpage
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 9,75 (1H, s);
7,44-7,38 (5H, m); 7,21 (1H, t); 6,90 (1H, d); 4,37
(2H, t); 2,62 (2H, t); 2,29 (3H, s); 2,11-2,02 (2H,
m).
Etapa
10
Se añadió
(etoxicarbonilmetilen)trifenilfosforano (500 mg; 1,4 mmoles)
a una solución del aldehído de la etapa 9 (265 mg; 0,6 mmoles) en
THF (10 ml) a t.a.. Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 30
minutos, se filtró sobre un lecho corto de SiO_{2} eluído con
EtOAc al 30% en hexanos y se concentró para proporcionar 300 mg del
compuesto del título como un aceite amarillo pálido.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,44-7,37
(5H, m); 7,17 (1H, t); 6,95-6,87 (2H, m); 5,84 (1H,
d); 4,38 (2H, t); 4,12 (2H, c); 2,36 (2H, c); 2,29 (3H, s);
2,06-1,96 (2H, m); 1,21 (3H, t). EM (+APCI) m/z
413,1; 415,1 (M-Br)^{+}.
Etapa
11
Se añadió yoduro de tetra-n-butilamonio
(164 mg; 0,6 mmoles), acetato de paladio (II) (65 mg) y 200 \mul
de trietilamina a una solución del indol de la etapa 10 (270 mg; 0,6
mmoles) en DMF (8 ml) a t.a. Se calentó la mezcla de reacción hasta
75ºC y se agitó durante 2 horas, se enfrió, se filtró sobre un lecho
corto de SiO_{2} eluído con EtOAc al 50% en hexanos y se concentró
el filtrado para proporcionar 300 mg del compuesto deseado usado
como tal.
Etapa
12
Se añadió paladio al 5% sobre carbono (100 mg) a
una solución del indol de la etapa 11 (300 mg) en EtOAc (15 ml). Se
agitó la mezcla bajo una atmósfera de H_{2} (344,75 kPa; 50 psi)
durante 12 horas, se filtró sobre un lecho corto de gel de sílice
eluído con EtOAc y se concentró el filtrado. Se purificó el residuo
mediante cromatografía sobre gel de sílice eluído con EtOAc al 30%
en hexanos para proporcionar 170 mg del compuesto del título como un
jarabe amarillo pálido usado como tal.
Etapa
13
Se añadió MMPP (79 mg; 0,1 mmoles) a una
solución del sulfuro de la etapa 12 (110 mg; 0,1 mmoles) en 8 ml de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (10:1) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a
0ºC durante 1 hora, y luego se detuvo con una solución acuosa
saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con EtOAc. Se secó la capa
orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. Se purificó el
residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice eluído con EtOAc
al 70% en hexanos para proporcionar 40 mg del diastereómero menos
polar y 38 mg del diastereómero más polar como un sólido blanco.
Diastereómero menos polar:
^{1}H-RMN (acetona-d_{6})
\delta 7,70 (1H, dd); 7,58 (1H, dd); 7,56-7,36
(5H, m); 4,37-4,32 (1H, m);
4,15-4,05 (1H, m); 3,95 (2H, c);
3,86-3,78 (1H, m); 2,40 (1H, dd);
2,25-2,03 (4H, m); 2,08 (3H, s);
1,95-1,86 (1H, m); 1,10 (3H, t).
Diastereómero más polar:
^{1}H-RMN (acetona-d_{6})
\delta 7,75 (1H, dd); 7,56 (1H, dd); 7,52-7,34
(5H, m); 4,39-4,34 (1H, m);
4,07-3,98 (3H, m); 3,51-3,46 (1H,
m); 2,67-2,53 (2H, m); 2,40 (3H, s);
2,31-2,22 (1H, m); 2,11-1,88 (3H,
m); 1,12 (3H, t).
\newpage
Etapa
14
Se añadió LiOH 1N (solución acuosa) a una
solución del éster de la etapa 13 en una mezcla de THF/MeOH (3:1) a
t.a. Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 2 horas y se
añadieron AcOH (0,5 ml) y agua salada (5 ml). Se extrajo la capa
acuosa con EtOAc, y se secaron las capas orgánicas combinadas sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se suspendió cada residuo en
EtOAc/hexanos, filtrando posteriormente el sólido, para proporcionar
el ácido deseado como un sólido blanco. Cada isómero de la etapa 13
fue hidrolizado en estas condiciones.
A partir del diastereómero menos polar de la
etapa 13: ^{1}H-RMN
(metanol-d_{4}) \delta 7,65 (1H, d); 7,61 (1H,
d); 7,51-7,35 (5H, m); 4,37-4,29
(1H, m); 4,09-4,02 (1H, m);
3,79-3,71 (1H, m); 2,40 (1H, dd); 2,24 (3H, s);
2,23-1,91 (5H, m). EM (-APCI) m/z 400,2
(M-H)^{+}.
A partir del diastereómero más polar de la etapa
13: ^{1}H-RMN (metanol-d_{4})
\delta 7,67 (1H, d); 7,60 (1H, d); 7,47-7,28 (5H,
m); 4,37-4,31 (1H, m); 4,08-3,96
(1H, m); 3,53-3,47 (m, 1H); 2,56 (3H, s);
2,54-1,98 (6H, m). EM (-APCI) m/z 400,2
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se combinaron
2-bromo-6-nitrotolueno
(3,2 g; 15 mmoles), dimetil-acetal de
N,N-dimetilformamida (5,4 g; 45 mmoles) y pirrolidina (1,1
g; 15 mmoles) en 30 ml de DMF,y se calentaron a 110ºC. Se agitó la
mezcla de reacción a 110ºC durante 2,5 horas y luego se añadió
agua. Se extrajo la capa acuosa con Et_{2}O y se lavaron las
capas orgánicas combinadas con agua y agua salada, se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron. Se disolvió el jarabe marrón en AcOH
acuoso al 80% (80 ml) y se calentó hasta 75ºC. Luego se añadió polvo
de Zn (8,5 g; 130 mmoles) en porciones durante 1 hora y se elevó la
temperatura hasta 85ºC durante 2 horas. Se filtró la mezcla de
reacción y se añadió agua. Se extrajo la capa acuosa con Et_{2}O y
se lavaron las capas orgánicas combinadas con bicarbonato de sodio
acuoso saturado y agua, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre
gel de sílice eluído con EtOAc al 20% en hexanos para proporcionar 2
g del compuesto del título como un aceite verdoso usado
como tal.
como tal.
Etapa
2
Se añadió NaH en porciones (2,2 g; 55 mmoles;
60% en aceite) a una solución del indol de la etapa 1 (8,9 g; 45
mmoles) en DMF (150 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción
durante 30 minutos a 0ºC y se añadió cloruro de triisopropilsililo
(10,5 g; 55 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción durante 30
minutos y se añadieron 400 ml de Et_{2}O. Se detuvo la reacción
con NH_{4}Cl acuoso saturado y se extrajo con Et_{2}O. Se
lavaron las capas orgánicas combinadas con agua y agua salada; se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se purificó el
residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice eluída con
hexanos al 100% para proporcionar 16 g del compuesto del título como
un sólido blanco.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,61 (1H, d); 7,47 (1H,
d); 7,27 (1H, d); 7,08 (1H, t); 6,65 (1H, d);
1,85-1,75 (3H, m); 1,14 (18H, d).
\newpage
Etapa
3
Se añadió t-BuLi (11 ml; 18 mmoles) a una
solución del indol de la etapa 2 (2,9 g; 8 mmoles) en Et_{2}O (50
ml) a -78ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 10 minutos a
-78ºC y se añadió disulfuro de dimetilo (2,3 g; 25 mmoles). Se
agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos y se detuvo la
reacción con agua. Se separaron las fases y se extrajo la capa
acuosa con Et_{2}O. Se secaron las capas orgánicas combinadas
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se purificó el residuo
mediante cromatografía sobre gel de sílice eluído con EtOAc al 5% en
hexanos para proporcionar 2,5 g del compuesto del título como un
aceite incoloro.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,43-7,36
(2H, m); 7,11 (1H, t); 6,97 (1H, d); 6,68 (1H, d); 2,53 (3H, s);
1,82-1,73 (3H, m); 1,14 (18H, d).
Etapa
4
Se añadió NBS (280 mg; 1,6 mmoles) a una
solución del indol de la etapa 3 (500 mg; 1,6 mmoles) en THF (10 ml)
a -78ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos y se
eliminó el disolvente mediante evaporación. Se purificó el residuo
mediante cromatografía sobre gel de sílice eluído con EtOAc al 5% en
hexanos para proporcionar 540 mg del compuesto del título como un
aceite amarillo pálido.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,45-7,36
(2H, m); 7,13 (1H, t); 6,96 (1H, d); 2,52 (3H, s);
1,82-1,73 (3H, m); 1,14 (18H, d).
Etapa
5
Se añadió t-BuLi (7 ml; 12 mmoles) a una
solución del indol de la etapa 4 (2,4 g; 6 mmoles) en Et_{2}O (50
ml) a -78ºC. Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 10
minutos a -78ºC y se añadió bromuro de p-clorobencilo (3,6
g; 18 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a t.a.
y se detuvo con NH_{4}Cl acuoso saturado. Se separaron las fases y
se extrajo la capa acuosa con Et_{2}O. Se secaron las capas
orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se
purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice
eluído con EtOAc al 5% en hexanos para proporcionar 1,9 g del
compuesto del título como un aceite amarillo pálido usado como
tal.
Etapa
6
Se añadió TBAF 1M (7 ml; 6 mmoles) a una
solución del indol de la etapa 5 (1,9 g; 4,3 mmoles) en THF (20 ml)
a 0ºC, y se añadió agua. Se separaron las fases y se extrajo la capa
acuosa con Et_{2}O. Se secaron las capas orgánicas combinadas
sobre MgSO y se concentraron. Se purificó el residuo mediante
cromatografía sobre gel de sílice eluído con EtOAc al 20% en
hexanos para proporcionar 700 mg del compuesto del título como un
aceite amarillo pálido.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,28-7,20
(5H, m); 7,08 (1H, t); 6,98 (1H, s); 6,87 (1H, d); 4,41 (2H, s);
2,41 (3H, s).
Etapa
7
Se añadió NBS (475 mg; 2,7 mmoles) a una
solución del indol de la etapa 6 (700 mg; 2,4 mmoles) en CCl_{4}
(15 ml). Se calentó la mezcla de reacción hasta 50ºC y se agitó
durante 20 minutos. Se filtró la suspensión resultante sobre un
lecho corto de SiO_{2} eluído con EtOAc al 50% en hexanos, y se
concentró. Se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento
cuantitativo como una espuma sólida amarronada y se usó como
tal.
Etapa
8
Se añadió NaH (136 mg; 3,4 mmoles; 60% en
aceite) a 0ºC a una solución del indol de la etapa 7 (800 mg; 2,4
mmoles) en DMF (15 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante
15 minutos y se añadió yoduro de tetra-n-butilamonio (300
mg), seguido de la adición de 4-bromobutirato de
etilo (663 mg; 3,3 mmoles). Se agitó la mezcla resultante durante 2
horas a t.a., se detuvo con NH_{4}Cl acuoso saturado y se extrajo
con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua y agua
salada, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se
purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice
eluído con EtOAc al 20% en hexanos para proporcionar 690 mg del
compuesto del título como un aceite marrón.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,37 (1H, d);
7,25-7,16 (5H, m); 6,93 (1H, d); 4,45 (1H, s); 4,38
(2H, d); 4,07 (2H, c); 2,42-2,37 (5H, m);
2,10-2,01 (2H, m); 1,18 (3H, t).
Etapa
9
Se añadió DIBAL (2,5 ml; solución 1M en hexanos)
a una solución del éster de la etapa 8 (685 mg; 1,4 mmoles) en
Et_{2}O (5 ml) a -78ºC. Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC
durante 30 minutos y luego se detuvo con 0,5 ml de acetona, y se
añadió HCl 1N. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa
con Et_{2}O. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre
MgSO_{4} y se concentraron para proporcionar 575 mg del compuesto
deseado como un sólido amarronado usado como tal.
Etapa
10
Se añadió
(etoxicarbonilmetilen)trifenilfosforano (920 mg; 2,6 mmoles)
a una solución del aldehído de la etapa 9 (575 mg; 1,3 mmoles) en
THF (15 ml) a t.a.. Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 2
horas, se filtró sobre un lecho corto de SiO_{2} eluído con EtOAc
al 30% en hexanos y se concentró. Se purificó el residuo mediante
cromatografía sobre gel de sílice eluído con EtOAc al 20% en hexanos
para proporcionar 520 mg del compuesto del título como un jarabe
amarronado usado como tal.
Etapa
11
Se añadió yoduro de tetra-n-butilamonio
(300 mg; 1 mmol), acetato de paladio (II) (100 mg) y 400 \mul de
trietilamina a una solución del indol de la etapa 10 (520 mg; 1
mmol) en DMF (12 ml) a t.a. Se calentó la mezcla de reacción hasta
75ºC y se agitó durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción, se
filtró sobre un lecho corto de SiO_{2} eluyendo con EtOAc al 50%
en hexanos y se concentró. Se purificó el residuo mediante
cromatografía sobre gel de sílice eluído con EtOAc al 20% en hexanos
para proporcionar 420 mg del compuesto del título como un sólido
amarillo pálido.
Etapa
12
Se añadió paladio al 5% sobre carbono (150 mg) a
una solución del indol de la etapa 11 (420 mg) en EtOAc (20 ml). Se
agitó la mezcla bajo una atmósfera de H_{2} (344,75 kPa; 50 psi)
durante 4 días, se filtró sobre un lecho corto de gel de sílice
eluído con EtOAc y se concentró. Se purificó el residuo mediante
cromatografía sobre gel de sílice eluído con EtOAc al 20% en hexanos
para proporcionar 275 mg del compuesto del título como un jarabe
amarillo pálido.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,28-7,06
(6H, m); 6,91 (1H, d); 4,43 (2H, dd); 4,33-4,28 (1H,
m); 4,06 (2H, c); 3,77 (1H, td); 3,65-3,61 (1H, m);
2,59 (1H, dd); 2,35 (3H, s); 2,40-2,02 (3H, m);
1,97-1,85 (2H, m); 1,18 (3H, t).
Etapa
13
Se añadió MMPP (312 mg; 0,6 mmoles) a una
solución del sulfuro de la etapa 12 (270 mg; 0,6 mmoles) en 30 ml de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (10:1) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a
0ºC durante 30 minutos y luego se detuvo con NaHCO_{3} acuoso
saturado y se extrajo con EtOAc. Se secaron las capas orgánicas
combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se purificó el
residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice eluído con EtOAc
al 70% en hexanos para proporcionar 210 mg como un sólido
blanco.
(Mezcla de diastereómeros):
^{1}H-RMN (acetona-d_{6})
\delta 7,71-7,65 (1H, m);
7,57-7,52 (1H, m); 7,38-7,22 (3H,
m); 7,12-7,03 (2H, m); 4,47-3,88
(6H, m); 2,75-1,97 (10H, m);
1,21-1,04 (3H, m).
Etapa
14
Se añadió LiOH 1N (solución acuosa) a una
solución del éster de la etapa 13 (70 mg) en una mezcla de THF/MeOH
(3:1) a t.a. Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 2 horas y
se añadió AcOH. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc y se secaron las
capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron. Se suspendió cada residuo en EtOAc/MeOH, filtrando
posteriormente el sólido, para proporcionar 35 mg del ácido deseado
como un sólido blanco.
Mezcla de diastereómeros:
^{1}H-RMN (acetona-d_{6})
\delta 7,58-7,49 (2H, m);
7,29-7,23 (3H, m); 7,08-6,97 (2H,
m); 4,39-3,52 (5H, m); 2,28-1,68
(9H, m).
EM (-APCI) m/z 414,1
(M-H)^{-}.
Etapa
1
Se añadió NBS (52 g; 291 mmoles) y 300 mg de
peróxido de benzoílo a una solución de
2-bromo-4-fluorotolueno
(50 g; 265 mmoles) en CCl_{4} (1 l). Se calentó la mezcla a
reflujo y se agitó durante 30 minutos bajo una lámpara solar. Se
enfrío la mezcla de reacción y se filtró sobre un lecho corto de
SiO_{2} eluído con hexanos. Se concentró el filtrado para
proporcionar 70 mg del compuesto del título como una aceite incoloro
y se usó como tal.
Etapa
2
Se añadió
N-óxido-monohidrato de
N-metilmorfolina (89 g; 660 mmoles) a una solución del
bromuro de bencilo de la etapa 1 (59 g; 220 mmoles) en dioxano (500
ml) a t.a. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a 70ºC y
se vertió en una mezcla de NH_{4}Cl acuoso saturado y EtOAc. Se
separaron las fases y se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Se
lavaron las capas orgánicas combinadas con agua, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron para proporcionar 44 g del
compuesto del título como un sólido blanco que fue usado como
tal.
Etapa
3
Se añadió lentamente (durante 10 minutos) una
mezcla del aldehído de la etapa 2 (8 g; 39 mmoles) y el azidoacetato
de metilo (18,4 g; 160 mmoles) en MeOH (15 ml) a una mezcla de
NaOMe (36 ml; solución al 25% en MeOH) y MeOH (60 ml) a -10ºC. Se
agitó la mezcla durante 12 horas a 0ºC y luego se vertió en 120 g de
hielo. Se filtró el precipitado y se secó mediante un alto vacío
(toda una noche) para proporcionar 6,3 g del compuesto del título
como un sólido amarillo que fue usado como tal.
Etapa
4
Se añadió lentamente (durante un período de
tiempo de 2 horas) una solución del azidoéster de la etapa 3 (6,3 g)
en xileno (100 ml) a 160 ml de xileno hirviendo. Se agitó la mezcla
de reacción a reflujo durante 4 horas y se enfrió. Se eliminó el
xileno mediante evaporación y se suspendió el sólido amarillo en
tolueno, filtrando posteriormente el sólido, para proporcionar 3,9 g
del compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 11,41 (1H, br s); 7,31
(1H, dd); 7,28 (1H, dd); 7,15 (1H, s); 3,93 (3H, s).
Etapa
5
Se añadió t-butóxido de potasio (15 ml de
una solución 1M en THF) a una suspensión del indol de la etapa 4 (4
g; 15 mmoles) en una mezcla de tolueno/THF 10:1 (100 ml) a t.a. Se
agitó la mezcla de reacción durante 2 minutos y se añadió
metilacrilato (2,5 g; 30 mmoles). Se agitó la mezcla a reflujo
durante 5 horas y se enfrío a t.a. Luego se añadió HCl 1N para
acidificar hasta un pH 3 y se extrajo la mezcla de reacción con
EtOAc, para luego concentrar las capas orgánicas combinadas. Se
suspendió el residuo en EtOAc/hexanos, filtrando posteriormente el
sólido, para proporcionar 4 g del compuesto deseado como un sólido
amarillo pálido.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,54 (1H, dd); 7,36 (1H,
dd); 7,04 (1H, s); 4,91-4,83 (2H, m);
4,48-4,43 (1H, m); 3,77 (3H, s).
Etapa
6
Se añadieron 40 ml de HCl concentrado a una
solución del cetoéster de la etapa 5 (4 g) en EtOH (150 ml) a t.a.
Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 1 hora y se añadió
agua. Se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} y se
concentraron las capas orgánicas combinadas. Se suspendió el residuo
en EtOAc/hexanos, filtrando posteriormente el sólido, para
proporcionar 2,9 g del compuesto del título como un sólido amarillo
pálido.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,45 (1H, dd); 7,30 (1H,
dd); 6,85 (1H, s); 4,57 (2H, t); 3,23 (2H, t).
Etapa
7
Se añadieron bromoacetato de metilo (2,3 g; 15
mmoles) y 1 g de un par Zn-cobre a una suspensión de
la cetona de la etapa 6 (800 mg; 3 mmoles) en THF (10 ml). Se colocó
la mezcla de reacción en un baño de ultrasonidos a t.a. hasta que
se observó una exotermia. Se enfrió el matraz de reacción en un baño
de hielo para mantener la temperatura interna por debajo de 50ºC y
se agitó la mezcla a t.a. durante 1 hora. Se vertió la mezcla de
reacción en una mezcla 2:1 de NH_{4}Cl/EtOAc acuosa saturada (100
ml) y se filtró sobre papel. Se extrajo el filtrado con EtOAc, se
lavaron las capas orgánicas combinadas con agua salada y agua, se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se purificó el
residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice eluído con EtOAc
al 35% en hexanos para proporcionar 780 mg del compuesto del título
como un aceite amarillo pálido.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,21 (1H, dd); 7,11 (1H,
dd); 6,35 (1H, s); 4,71 (1H, s); 4,29-4,20 (2H, m);
3,70 (3H, s); 3,14 (1H, d); 3,05 (1H, d); 3,02-2,90
(1H, m); 2,81-2,74 (1H, m).
Etapa
8
Se añadió NaI (8,4 g; 56 mmoles) y cloruro de
trimetilsililo (6,1 g; 56 mmoles) a CH_{3}CN seco (2,3 g; 56
mmoles) a t.a. Luego se añadió lentamente una solución del alcohol
de la etapa 7 (1,9 g; 5,6 mmoles) en Et_{2}O (60 ml). Se agitó la
mezcla de reacción durante 5 minutos a t.a. y se vertió en una
mezcla 1:1 de NaHCO_{3} acuoso saturado/Na_{2}S_{2}O_{3}
acuoso Na_{2}SO_{4} al 10% (100 ml) a 0ºC. Se separaron las
fases y se extrajo la capa acuosa con Et_{2}O. Se lavaron las
capas orgánicas combinadas con agua salada, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El compuesto deseado fue
obtenido como un sólido marrón (1,3 g).
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,12 (1H, d); 7,04 (1H,
dd); 6,15 (1H, s); 4,26-4,18 (1H, m);
4,12-4,06 (1H, m); 3,72-3,67 (1H,
m); 3,69 (3H, s); 2,93-2,82 (2H, m); 2,71 (1H, dd);
2,37-2,31 (1H, m).
\newpage
Etapa
9
Se añadió cloruro de sulfurilo (536 mg; 4
mmoles) a una solución de disulfuro de
bis(4-clorofenilo) (1,38 g; 4,8 mmoles) en
1,2-dicloroetano (25 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla
durante 1 hora a t.a. y se añadió a una solución del éster de la
etapa 8 (1,3 g; 4 mmoles) en DMF (25 ml) a t.a. Se agitó la mezcla
de reacción durante 10 minutos y se añadió NaHCO_{3} acuoso
saturado. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc y se lavaron las capas
orgánicas combinadas con agua salada, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se purificó el residuo mediante
cromatografía sobre gel de sílice eluído con EtOAc al 20% en hexanos
para proporcionar 1,2 g del compuesto del título como una espuma
amarilla pálida.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,30 (1H, dd); 7,24 (2H,
d); 7,13 (1H, dd); 7,03 (2H, d); 4,41-4,34 (1H, m);
4,27-4,20 (1H, m); 3,89-3,82 (1H,
m); 3,60 (3H, s); 3,18-3,12 (1H, m);
3,05-2,95 (1H, m); 2,78-2,70 (1H,
m); 2,51-2,43 (1H, m).
Etapa
10
Se añadió LiOH 1N (1 ml; solución acuosa) a una
solución del éster de la etapa 9 (80 mg) en una mezcla 3:1 de
THF/MeOH (3 ml) a t.a. Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante
2 h y se añadieron AcOH (0,5 ml) y agua salada (5 ml). Se extrajo
la capa acuosa con EtOAc, y se secaron las capas orgánicas
combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se purificó el
residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice eluído con EtOAc
al 40%/hexano que contenía AcOH al 1% para proporcionar 70 mg del
compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,30 (1H, dd); 7,24 (2H,
d); 7,13 (1H, dd); 7,05 (2H, d); 4,43-4,35 (1H, m);
4,28-4,21 (1H, m); 3,87-3,81 (1H,
m); 3,20 (1H, dd); 3,07-2,98 (1H, m); 2,71 (1H, dd);
2,54-2,45 (1H, m).
EM (-APCI) m/z 453,9
(M-H)^{-}.
Ejemplo
7a
Etapa
1
Se añadió LiOH 1N (50 ml; solución acuosa) a una
solución de
(8-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il)acetato
de (+/-)-metilo (11 g) en una mezcla (3:1) de
THF/MeOH a t.a. Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 12
horas y se añadieron AcOH (5 ml) y agua salada (100 ml). Se extrajo
la capa acuosa con EtOAc, y se secaron las capas orgánicas
combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para
proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,15 (1H, dd); 7,07 (1H,
dd); 6,21 (1H, s); 4,28-4,22 (1H, m);
4,14-4,08 (1H, m); 3,79-3,71 (1H,
m); 2,98-2,78 (2H, m); 2,73 (1H, dd);
2,42-2,37 (1H, m).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió lentamente n-butillitio 1,6M
(27,3 ml; 43,8 mmoles) a una solución de
(S)-(-)-4-bencil-2-oxazolidinona
(7,8 g; 43,8 mmoles) en THF (300 ml) a -78ºC. Se agitó la mezcla
durante 30 minutos a -78ºC y se añadió una mezcla del compuesto de
la etapa 1 (10,5 g; 33,7 mmoles) y
1,1'-carbonildiimidazol (6 g; 37 mmoles) en THF
(100 ml). Se agitó la mezcla durante 30 minutos a -78ºC y luego se
calentó hasta -30ºC y se agitó durante 2 horas. Se detuvo la
reacción con NH_{4}Cl saturado, se separaron las fases y se
extrajo la capa acuosa con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas
combinadas con agua salada, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre
gel de sílice eluído con EtOAc al 10% en tolueno, lo que permitió
la separación de dos diastereómeros. Ambos isómeros fueron obtenidos
como un sólido amarillo con un exceso diastereomérico > 95%.
Isómero A (isómero menos polar):
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta
7,36-7,11 (7H, m); 6,12 (1H, s);
4,77-4,72 (1H, m); 4,37 (1H, t);
4,22-4,15 (2H, m); 4,08-4,02 (1H,
m); 3,77-3,71 (1H, m); 3,33-3,18
(2H, m); 3,08-2,93 (2H, m);
2,89-2,80 (1H, m); 2,35-2,25 (1H,
m).
Isómero B (isómero más polar):
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta
7,35-7,12 (7H, m); 6,15 (1H, s);
4,78-4,68 (1H, m); 4,35 (1H, t);
4,22-4,12 (2H, m); 4,10-4,02 (1H,
m); 3,78-3,72 (1H, m); 3,42-3,28
(1H, m); 3,15 (1H, dd); 3,09-2,98 (2H, m);
2,87-2,80 (1H, m); 2,30-2,21 (1H,
m). [\alpha]_{D} = +101º; c = 0,1 en acetona.
Etapa
3
Partiendo del isómero B (el isómero más polar)
obtenido en la etapa 2 (5,0 g; 10,6 mmoles), se sintetizó el
compuesto del título según lo descrito en la etapa 9 del ejemplo 7
como un sólido amarillo, y se usó como tal.
Etapa
4
Se añadió una solución de LiOH (600 mg en 30 ml
de H_{2}O) y H_{2}O_{2} al 30% (6 ml) a una solución del
producto de la etapa 3 (6,1 g) en THF (120 ml) a 0ºC. Se agitó la
mezcla de reacción a 0ºC durante 1 hora y se detuvo la reacción con
Na_{2}SO_{3} 1M. Se acidificó la mezcla hasta un pH 4 con
NaHSO_{4} 1M. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc, y se secaron
las capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre
gel de sílice eluído con EtOAc/hexanos/AcOH (30:70:1) para
proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
[\alpha]_{D} = +87º; c = 0,1 en MeOH.
Etapa
1
Se añadió lentamente cloruro de sulfurilo (1,8
g; 14 mmoles) a una solución de disulfuro de
bis(4-clorofenilo) (4 g; 14 mmoles) en DCE a
0ºC (30 ml). Tras una hora de agitación, se añadió la mezcla a una
solución de
4-bromo-6-fluoroindol-2-carboxilato
de metilo (2,5 g; 9 mmoles) en DMF (30 ml) a t.a. Se agitó la
mezcla de reacción durante 2 horas y se añadió NaHCO_{3} acuoso
saturado. Se separaron las fases y se extrajo la capa acuosa con
EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua salada,
se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El residuo fue
suspendido en EtOAc, para posteriormente filtrar el sólido,
proporcionando 1,5 g del compuesto deseado como un sólido
blanco.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,38 (1H, dd);
7,31-7,21 (3H, m); 7,07 (2H, d); 3,88 (3H, s).
Etapa
2
Se añadió NaH (63 mg; 1,6 mmoles; 60% en aceite)
a una solución del indol de la etapa 1 (500 mg; 1,2 mmoles) en DMF
(10 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 15
minutos y se añadió yoduro tetra-n-butilamonio (300 mg)
seguido por la adición de 4-bromobutirato de etilo
(360 mg; 1,8 mmoles). Se agitó la mezcla resultante durante 3 horas
a t.a., se detuvo con NH_{4}Cl acuoso saturado y se extrajo con
EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua y agua
salada, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se
purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice
eluído con EtOAc al 30% en hexanos para proporcionar 500 mg del
compuesto del título como un sólido.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,64 (1H, dd); 7,28 (1H,
dd); 7,23 (2H, d); 7,07 (2H, d); 4,55 (2H, t); 4,08 (2H, c); 3,91
(3H, s); 2,42 (2H, t); 2,18-2,09 (2H, m); 1,10 (3H,
t).
Etapa
3
Se añadió t-butóxido de potasio (1,2 ml
de una solución 1M en THF) a una solución del indol de la etapa 2
(460 mg; 0,9 mmoles) en THF (100 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla de
reacción durante 2 horas a 0ºC y se añadió HCl 1N. Se separaron las
fases y se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Se secaron las capas
orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para
proporcionar 400 mg de un sólido amarillo pálido usado como tal.
Etapa
4
Se añadieron 3 ml de HCl concentrado a una
solución del cetoéster de la etapa 3 (400 mg) en EtOH (10 ml) a t.a.
Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 4 horas, se enfrió
y se vertió en NaHCO_{3} acuoso saturado. Se extrajo la capa
acuosa con EtOAc, y se secaron las capas orgánicas combinadas sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se suspendió el residuo en
EtOAc, para posteriormente filtrar el sólido, proporcionando 220 mg
del compuesto del título como un sólido amarillo.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,51 (1H, dd); 7,30 (1H,
dd); 7,18 (2H, d); 7,05 (2H, d); 4,46 (2H, t); 2,75 (2H, t);
2,53-2,43 (2H, m).
EM (+APCI) m/z 425,9 (M+H)+.
Etapa
5
Se añadió gota a gota bromoacetato de metilo
(720 mg; 4,7 mmoles) a una suspensión hirviendo de 300 mg de un par
de Zn-cobre en 4 ml de THF. Se agitó la suspensión a
reflujo durante 30 minutos y se añadió una solución de la cetona de
la etapa 4 (200 mg; 0,5 mmoles) en THF (1 ml). Se agitó la mezcla de
reacción a reflujo durante 5 horas y se añadió una solución de
NH_{4}Cl acuoso saturado, y se extrajo con EtOAc. Se lavaron las
capas orgánicas combinadas con agua salada y agua, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se purificó el residuo mediante
cromatografía sobre gel de sílice eluído con EtOAc al 20% en hexanos
para proporcionar 106 mg del compuesto del título como un sólido
marrón pálido.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,38 (1H, dd); 7,21 (2H,
d); 7,15 (1H, dd); 6,97 (2H, br d); 4,54 (1H, br s);
4,36-4,28 (1H, m); 4,12-4,01 (1H,
m); 3,79-3,71 (1H, m); 3,41 (3H, br s);
3,18-3,07 (1H, m); 2,49-2,05 (4H,
m).
Etapa
6
Se añadieron 0,25 ml de ácido trifluoroacético y
0,1 ml de trietilsilano a una solución del alcohol de la etapa 5 (70
mg; 0,1 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a t.a. Se agitó la mezcla
de reacción a t.a. durante 4 horas. Se añadió agua, se separaron
las fases y se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se
secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron. Se suspendió el residuo en EtOAc, para filtrar
posteriormente el sólido, proporcionando 22 mg del compuesto del
título como un sólido amarillo pálido.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,34 (1H, dd); 7,21 (2H,
d); 7,14 (1H, dd); 6,99 (d, 2H); 4,39-4,28 (1H, m);
4,05-3,97 (1H, m); 3,89-3,78 (1H,
m); 3,62 (3H, s); 2,85-2,71 (2H, m);
2,33-2,18 (m, 1H); 2,15-1,95 (2H,
m).
Etapa
7
Se añadió LiOH 1N (solución acuosa) a una
solución del éster de la etapa 6 (45 mg) en una mezcla (3:1) de
THF/MeOH. Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 2 h y se
añadió AcOH. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc y se secaron las
capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron.
El residuo fue suspendido en EtOAc, para posteriormente filtrar el
sólido, proporcionando 20 mg del compuesto del título como un sólido
blanco.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 8,56 (1H, br s); 7,24
(1H, dd); 7,15 (2H, d); 7,10 (1H, dd); 6,91 (2H, d);
4,32-4,26 (1H, m); 3,90-3,82 (2H,
m); 2,69-2,64 (1H, m); 2,48-2,39
(1H, m); 2,37-2,24 (1H, m);
2,17-2,01 (2H, m); 1,95-1,86 (1H,
m).
EM (-APCI) m/z 468,1
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se añadió gota a gota una solución de hidruro de
diisobutilaluminio (72 ml; 1,5 M en tolueno) a una solución agitada
vigorosamente de 11,4 g de
2-metoxi-4-(metilsulfanil)benzoato
de metilo en 200 ml de THF enfriada a -78ºC. Tras agitar durante
1,25 horas a -78ºC, se detuvo la reacción con 5 ml de acetona
seguida por 150 ml de HCl 1N. Se extrajo la mezcla con 2 x 150 ml de
éter y se secaron los extractos sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron
a través de un lecho corto de gel de sílice y se concentraron.
Se añadieron lentamente 16,9 g de DMSO a una
solución de 13,7 g de cloruro de oxalilo en 250 ml de
CH_{2}Cl_{2} enfriada a -78ºC. Tras agitar durante 5 minutos, se
añadió una solución del alcohol crudo obtenido anteriormente en 50
ml de CH_{2}Cl_{2}, y se agitó la mezcla durante 30 minutos a
-60ºC para luego tratarla con 54 g de Et_{3}N. Se calentó la
mezcla hasta la temperatura ambiente, se agitó durante 10 minutos y
se detuvo con 100 ml de HCl 1N. Se extrajo el producto con 200 ml
de CH_{2}Cl_{2} y se secó el extracto sobre Na_{2}SO_{4}, y
se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía por
desorción súbita sobre gel de sílice eluído con hexano/EtOAc (1:1)
para proporcionar 9 g del compuesto del título como un sólido
amarillo.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 10,30 (1H, s); 7,64 (1H,
d); 7,00 (1H, s); 6,90 (1H, d); 3,99 (3H, s); 2,58 (3H, s).
Etapa
2
Partiendo del
2-metoxi-4-(metilsulfanil)benzaldehído,
se sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en las etapas 3-4 del ejemplo 7 y las
etapas 2-4 del ejemplo 8.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,12 (1H, s); 6,95 (1H,
s); 6,50 (1H, s); 4,28 (2H, t); 3,95 (3H, s); 2,65 (2H, t); 2,57
(3H, s); 2,48 (2H, m).
Etapa
3
Se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y 30
minutos a 50ºC una solución de 0,2 g del producto obtenido en la
etapa 2, 1 ml de H_{2}O_{2} y 0,05 g de Na_{2}WO_{4}
(dihidrato) en 5 ml de EtOH. Se enfrió la solución y se concentró.
Se dividió el residuo entre 15 ml de agua salada y 60 ml de EtOAc.
Se secó la capa de EtOAc sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. Se
suspendió el producto crudo desde hexano/EtOAc (1:1), para
posteriormente filtrar el sólido, proporcionando 0,18 g del
compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,75 (1H, s); 7,22 (1H,
s); 7,05 (1H, s); 4,47 (2H, t); 4,06 (3H, s); 3,15 (3H, s); 2,76
(2H, t); 2,48 (2H, m).
Etapa
4
Se añadieron 0,1 g de NaH (60% en aceite
mineral) a una solución de 0,5 ml de
trietil-fosfonoacetato en 3,5 ml de DMF. Tras
agitar durante 10 minutos, se añadieron 0,1 g del producto obtenido
en la etapa 3 y se agitó la mezcla durante 30 minutos a temperatura
ambiente y 1 hora a 45ºC. Se vertió la mezcla en 20 ml de NH_{4}Cl
acuoso saturado y se extrajo con 2 x 20 ml de EtOAc. Se purificó el
residuo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de
sílice eluído con hexano/EtOAc (3:2) para proporcionar 0,14 g del
compuesto del título como un aceite amarillo.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,58 (1H, s); 7,00 (1H,
s); 6,58 (1H, s); 6,10 (1H, bt); 4,27 (2H, t); 4,10 (2H, c);
2,68-2,80 (4H, m).
Etapa
5
Partiendo del producto obtenido en la etapa 4,
se sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en la etapa 7 del ejemplo 1.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,57 (1H, s); 7,02 (1H,
s); 6,42 (1H, s); 4,32 (1H, m); 4,16 (2H, c); 4,02 (1H, m); 4,00
(3H, s); 3,45 (1H, m); 3,08 (3H, s); 2,95 (1H, dd); 2,61 (1H, dd);
2,25 (1H, m); 2,13 (1H, m); 2,05 (1H, m); 1,63 (1H, m).
Etapa
6
Partiendo del producto obtenido en la etapa 5,
se sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en las etapas 9-10 del ejemplo 7.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,69 (1H, s); 7,20 (2H,
d); 7,08 (1H, s); 7,04 (2H, d); 4,45 (1H, m); 4,08 (1H, m); 3,72
(1H, m); 3,77 (3H, s); 3,10 (3H, s); 2,75-2,82 (2H,
m); 2,27 (1H, m); 2,12 (1H, m); 2,05 (2H, m).
Etapa
1
Se sometió a un baño de ultrasonidos durante 10
minutos y luego se desagasificó una mezcla de acetato de paladio
(II) (45 mg; 0,2 mmoles) y arsina de trifenilo (122 mg; 0,4 mmoles)
en DMF (0,5 ml). Se añadieron una solución de
[8-bromo-9-[(4-clorofenil)sulfanil]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 7; 235 mg; 0,5 mmoles) en 2
ml de DMF y 1-etoxiviniltri-n-butiltin (451
mg; 1,3 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a 90ºC durante 12
horas y se añadió HCl 1N (4 ml). Se agitó la mezcla a 90ºC durante 2
horas y se extrajo con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas
combinadas con HCl 1N, agua salada y agua, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se purificó el residuo mediante
cromatografía sobre gel de sílice eluído con EtOAc al 20% en hexanos
para proporcionar 100 mg (70% puro) del compuesto del título como un
aceite amarillo pálido usado como tal.
Etapa
2
Se añadió LiOH 1N (solución acuosa) a una
solución del éster de la etapa 1 (100 mg) en una mezcla de THF/MeOH
(3:1) a t.a. Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 2 h y se
añadió AcOH. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc, y se secaron las
capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron.
Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice
eluído con EtOAc/hexano/AcOH (20:30:1) para proporcionar 55 mg del
compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,35 (1H, dd); 7,21 (2H,
d); 7,02-6,96 (3H, m); 4,43-4,36
(1H, m); 4,27-4,21 (1H, m);
3,86-3,78 (1H, m); 3,17 (1H, dd);
3,08-2,99 (1H, m); 2,67 (1H, dd);
2,54-2,46 (1H, m); 2,38 (3H, s); EM (-APCI) m/z
416,0 (M-H)^{-}.
Etapa
1
Se añadió MeMgBr 3M (0,7 mmoles) seguido por la
adición de sec-BuLi (0,8 mmoles; solución 1,3M) a una
solución de ácido
(+/-)-[8-bromo-9-[(4-clorofenil)sulfanil]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acético
(ejemplo 7; 250 mg; 0,6 mmoles) en THF (8 ml) a -78ºC. Se agitó la
mezcla de reacción a -78ºC durante 5 minutos y se añadió
trifluoroacetato de metilo (352 mg; 2,8 mmoles). Se calentó la
mezcla de reacción hasta la t.a., se agitó durante 4 horas y se
añadió NH_{4}Cl acuoso saturado. Se separaron las fases y se
extrajo la capa acuosa con EtOAc. Se secaron las capas orgánicas
combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se purificó el
residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice eluído con
EtOAc/hexanos/AcOH (20:30:1) para proporcionar 150 mg del compuesto
del título como un sólido blanco.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,64 (1H, dd);
7,26-7,20 (3H, m); 6,97 (2H, d);
4,50-4,43 (1H, m); 4,36-4,30 (1H,
m); 3,90-3,83 (1H, m); 3,18 (1H, dd);
3,10-3,02 (1H, m); 2,73 (1H, dd);
2,58-2,50 (1H, m); EM (-APCI) m/z 470,1
(M-H)^{-}.
Se añadieron 50 mg de NaBH_{4} a una solución
de ácido
(+/-)-[9-[(4-clorofenil)sulfanil]-6-fluoro-8-(tri-fluoroacetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acético
(ejemplo 11; 78 mg) en MeOH (5 ml) a t.a.. Se agitó la mezcla de
reacción a t.a. durante 3 horas y se añadió lentamente HCl 1N. Se
extrajo la capa acuosa con EtOAc, y se secaron las capas orgánicas
combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se purificó el
residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice eluído con
EtOAc/hexanos/AcOH (20:30:1) para proporcionar 60 mg del compuesto
del título como un sólido blanco.
(Mezcla de diastereómeros)
^{1}H-RMN (acetona-d_{6})
\delta 7,31-7,23 (8H, m);
7,05-7,03 (4H, m); 6,59-6,54 (1H,
m); 6,47-6,43 (1H, m); 5,95-5,75
(2H, br s); 4,42-4,36 (2H, m);
4,28-4,21 (2H, m); 3,88-3,77 (2H,
m); 3,29-3,24 (1H, m); 3,10-2,98
(3H, m); 2,74-2,60 (2H, m);
2,54-2,46 (2H, m).
Se añadió MeMgBr 3M (0,26 mmoles) seguido por la
adición de sec-BuLi 1,3M (0,31 mmoles) a una solución de
ácido
(+/-)-[8-bromo-9-[(4-clorofenil)sulfanil]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acético
(ejemplo 7; 100 mg; 0,22 mmoles) en THF (4 ml) a -78ºC. Se agitó la
mezcla de reacción a -78ºC durante 20 minutos y se añadió un exceso
de isobutiraldehído. Se calentó lentamente la mezcla de reacción
hasta -20ºC durante un período de 30 minutos y se detuvo con
NH_{4}Cl acuoso saturado. Se separaron las fases y se extrajo la
capa acuosa con EtOAc. Se secaron las capas orgánicas combinadas
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se purificó el residuo
mediante CLAR preparativa usando una columna de Zorbax eluída con
iPrOH al 10% en hexanos que contenía 0,2% de AcOH para proporcionar
40 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
(Mezcla de diastereómeros)
^{1}H-RMN (acetona-d_{6})
\delta 7,24 (4H, d); 7,17-7,01 (8H, m);
5,59-5,54 (1H, m); 5,47-5,43 (1H,
m); 4,37-4,30 (2H, m); 4,23-4,16
(2H, m); 4,05-3,95 (2H, m);
3,84-3,76 (2H, m); 3,25 (1H, d); 3,10 (1H, dd);
3,05-2,97 (2H, m); 2,72-2,57 (2H,
m); 2,52-2,43 (2H, m); 2,09-1,97
(2H, m); 0,97-0,90 (6H, m); 0,76 (6H, d). EM (-APCI)
m/z 446,2 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió MeMgBr 3M (0,26 mmoles) seguido por la
adición de sec-BuLi 1,3M (0,31 mmoles) a una solución de
ácido
(+/-)-[8-bromo-9-[(4-clorofenil)sulfanil]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acético
(ejemplo 7; 100 mg; 0,22 mmoles) en THF (4 ml) a -78ºC. Se agitó la
mezcla de reacción a -78ºC durante 5 minutos y se añadió un exceso
de acetilaldehído. Se calentó la reacción a -78ºC durante 30 minutos
y se detuvo con NH_{4}Cl acuoso saturado. Se separaron las fases y
se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Se secaron las capas orgánicas
combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se purificó el
residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice eluído con
EtOAc/hexanos/AcOH (20:30:1) para proporcionar 65 mg del compuesto
del título como un sólido blanco.
(Mezcla de diastereómeros)
^{1}H-RMN (acetona-d_{6})
\delta 7,26-7,19 (6H, m);
7,08-7,01 (6H, m); 5,91 (1H, c); 5,80 (1H, c);
4,37-4,31 (2H, m); 4,22-4,15 (2H,
m); 3,84-3,77 (2H, m); 3,22 (1H, dd); 3,13 (1H, dd);
3,04-2,96 (2H, m); 2,71-2,58 (2H,
m); 2,52-2,42 (2H, m); 1,35 (3H, d); 1,30 (3H,
d).
EM (-APCI) m/z 418,2
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se esterificó ácido
(+/-)-[9-[(4-clorofenil)sulfanil]-6-fluoro-8-(1-hidroxi-etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acético
(ejemplo 14; 100 mg) en Et_{2}O mediante la adición de un exceso
de CH_{2}N_{2}. Tras eliminar los disolventes, se obtuvo el
éster base cuantitativamente como un sólido amarillo pálido y fue
usado como tal.
Etapa
2
Se añadió NaH (11 mg; 0,3 mmoles) a una solución
del alcohol de la etapa 1 (105 mg; 0,25 mmoles) en DMF (5 ml) a 0ºC.
Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 20 minutos y se añadió
MeI (51 mg; 0,4 mmoles). Se agitó la reacción a 0ºC durante 30
minutos y se detuvo con NH_{4}Cl acuoso saturado para extraerla
con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua
salada, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se
purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice
eluído con EtOAc al 30% en hexanos para proporcionar 90 mg del
compuesto del título como un sólido blanco.
(Mezcla de diastereómeros)
^{1}H-RMN (acetona-d_{6})
\delta 7,29-7,26 (4H, m);
7,13-7,04 (6H, m); 6,98 (2H, dd);
5,48-5,44 (1H, m); 5,30-5,26 (1H,
m); 4,38-4,32 (2H, m); 4,24-4,18
(2H, m); 3,87-3,83 (2H, m); 3,63 (3H, s); 3,59 (3H,
s); 3,23-2,95 (4H, m); 2,96 (3H, s); 2,90 (3H, s);
2,75-2,68 (2H, m); 2,50-2,43 (2H,
m); 1,30 (3H, d); 1,21 (3H, d). EM (+APCI) m/z 416,1
(M-OMe)^{+}.
Etapa
3
Se hidrolizó el éster de la etapa 2 (80 mg)
usando el procedimiento descrito en el ejemplo 10, etapa 2, para
proporcionar 70 mg del ácido base como una espuma blanca.
(Mezcla de diastereómeros)
^{1}H-RMN (metanol-d_{4})
\delta 7,22-7,19 (4H, m);
7,04-6,91 (8H, m); 5,57-5,52 (1H,
m); 5,43-5,39 (1H, m); 4,27-4,23
(2H, m); 4,14-4,08 (2H, m);
3,85-3,80 (2H, m); 3,19-2,88 (4H,
m); 2,97 (3H, s); 2,92 (3H, s); 2,46-2,40 (2H, m);
2,34-2,24 (2H, m); 1,30 (3H, d); 1,25 (3H, d).
EM (-APCI) m/z 432,3
(M-H)^{-}.
Ejemplo
15A
Etapa
1
El compuesto del título fue preparado siguiendo
los procedimientos descritos en el ejemplo 14, partiendo de ácido
(+)-[8-bromo-9-[(4-clorofenil)sulfanil]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il]acético
(ejemplo 7A).
Etapa
2
Partiendo del producto de la etapa 1 y siguiendo
los procedimientos descritos en las etapas 1-3 del
ejemplo 15, se obtuvieron dos diastereómeros, que fueron resueltos
mediante CLAR preparativa sobre una columna preparativa Chiralpak
A/D eluída con una mezcla de iPrOH al 5% en hexanos + AcOH al 0,2%.
Tanto el isómero A como el isómero B fueron obtenidos como un sólido
blanco con un exceso diastereomérico > 95%.
Isómero A (isómero menos polar)
^{1}H-RMN (acetona-d_{6})
\delta 7,27 (2H, d); 7,13 (1H, dd); 7,08 (2H, d); 6,97 (1H, dd);
5,29 (1H, c); 4,39-4,33 (1H, m);
4,24-4,18 (1H, m); 3,89-3,82 (1H,
m); 3,14 (1H, dd); 3,05-2,95 (1H, m); 2,89 (3H, s);
2,67 (1H, dd); 2,52-2,46 (1H, m); 1,29 (3H, d). EM
(-APCI) m/z 432,3 (M-H)^{-}.
[\alpha]_{D} = +151º, c = 0,1 de sal de sodio en
acetona.
Isómero B (isómero más polar)
^{1}H-RMN (acetona-d_{6})
\delta 7,27 (2H, d); 7,13 (1H, dd); 7,08 (2H, d); 6,97 (1H, dd);
5,49-5,44 (1H, m); 4,38-4,33 (1H,
m); 4,24-4,18 (1H, m); 3,87-3,81
(1H, m); 3,23 (1H, dd); 3,05-2,96 (1H, m); 2,95 (3H,
s); 2,70 (1H, dd); 2,52-2,45 (1H, m); 1,22 (3H, d).
EM (-APCI) m/z 432,3 (M-H)^{-}.
[\alpha]_{D} = -5º, c = 0,1 de sal de sodio en
acetona.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
Se sometió a un baño de ultrasonidos durante 10
minutos y luego se desgasificó una mezcla de
tris(dibencillidenaceton)dipaladio (281 mg; 0,3
mmoles) y arsina de trifenilo (367 mg; 1,2 mmoles) en DMF (4 ml). Se
añadieron una solución de
(8-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il)acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 7, etapa 8, 200 mg; 0,6
mmoles) en 3 ml de DMF y
1-etoxiviniltri-n-butiltin (650 mg; 1,8
mmoles), y se desgasificó la mezcla. Se agitó la mezcla de reacción
a 90ºC durante 12 horas y se añadió HCl 1N (4 ml). Se agitó la
mezcla a 90ºC durante 12 horas y se extrajo con EtOAc. Se lavaron
las capas orgánicas combinadas con HCl 1N, agua salada y agua, se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se purificó el
residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice eluído con EtOAc
al 20% en hexanos para proporcionar el compuesto del título (70%
puro) como un aceite amarillo pálido usado como tal.
Etapa
2
Partiendo de disulfuro de difenilo (93 mg; 0,43
mmoles) y el éster de la etapa 1 (50 mg; 0,17 mmoles), se sintetizó
el compuesto del título según lo descrito en la etapa 9 del ejemplo
7 como una espuma amarilla pálida.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,34 (1H, dd); 7,19 (2H,
t); 7,08 (1H, t); 6,98 (2H, d); 6,93 (1H, dd);
4,42-4,37 (1H, m); 4,28-4,23 (1H,
m); 3,87-3,80 (1H, m); 3,61 (3H, s); 3,17 (1H, dd);
3,05-2,98 (1H, m); 2,69 (1H, dd);
2,49-2,44 (1H, m); 2,32 (3H, s).
Etapa
3
Se hidrolizó el éster de la etapa 2 (25 mg)
usando el procedimiento descrito en el ejemplo 10, etapa 2, para
proporcionar el compuesto del título como una espuma amarilla
pálida.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,34 (1H, dd); 7,19 (2H,
t); 7,07 (1H, t); 7,0 (2H, d); 6,93 (1H, dd);
4,43-4,37 (1H, m); 4,28-4,22 (1H,
m); 3,83-3,77 (1H, m); 3,22 (1H, dd);
3,06-2,99 (1H, m); 2,65 (1H, dd);
2,53-2,46 (1H, m); 2,32 (3H, s).
EM (-APCI) m/z 382,3
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Partiendo de disulfuro de
bis(3,4-diclorofenilo) (153 mg; 0,43 mmoles)
y
(8-acetil-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il)acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 16; etapa 1; 50 mg; 0,17
mmoles), se sintetizó el compuesto del título según los descrito en
la etapa 9 del ejemplo 7 como una espuma amarilla pálida.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,37-7,34
(2H, m); 7,10 (1H, d); 7,02 (1H, dd); 6,93 (1H, dd);
4,41-4,35 (1H, m); 4,26-4,21 (1H,
m); 3,86-3,80 (1H, m); 3,58 (3H, m); 3,09 (1H, dd);
3,02-2,94 (1H, m); 2,71 (1H, dd);
2,50-2,43 (1H, m); 2,39 (3H, s).
\newpage
Etapa
2
Se hidrolizó el éster de la etapa 1 (28 mg)
usando el procedimiento descrito en el ejemplo 10, etapa 2, para
proporcionar el compuesto del título como una espuma amarilla
pálida.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,37 (2H, m); 7,15 (1H,
d); 7,04 (1H, dd); 6,97 (1H, dd); 4,44-4,38 (1H, m);
4,29-4,23 (1H, m); 3,86-3,81 (1H,
m); 3,16 (1H, dd); 3,05-2,99 (1H, m); 2,70 (1H, dd);
2,55-2,49 (1H, m); 2,43 (3H, s).
EM (-APCI) m/z 450,1
(M-H)^{-}.
Etapa
1
Se añadió NaH (24 mg; 0,6 mmoles; 60% en aceite)
a una solución de ácido
(+/-)-[9-[(4-clorofenil)sulfanil]-6-fluoro-8-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acético
(ejemplo 12; 27 mg; 0,07 mmoles) en DMF (4 ml) a 0ºC. Se agitó la
mezcla de reacción a 0ºC durante 15 minutos y se añadió yoduro de
metilo (52 mg; 0,36 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción durante
15 minutos y se detuvo con NH_{4}Cl acuoso saturado para extraerla
con EtOAc. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre
Na_{2}SO_{4}, se concentraron y se usaron como tales.
Etapa
2
Se hidrolizó el éster de la etapa 1 (30 mg)
usando el procedimiento descrito en el ejemplo 10, etapa 2, para
proporcionar el compuesto del título como sólido blanco.
(Mezcla de diastereómeros)
^{1}H-RMN (acetona-d_{6})
\delta 7,39-7,34 (2H, m);
7,31-7,27 (4H, m); 7,12-7,0 (6H, m);
6,12-6,07 (1H, m); 5,96-5,91 (1H,
m); 4,45-4,38 (2H, m); 4,30-4,24
(2H, m); 3,93-3,85 (2H, m); 3,27 (1H, dd); 3,13 (1H,
dd); 3,09-3,01 (2H, m); 3,00 (3H, s); 2,93 (3H, s);
2,80-2,69 (2H, m); 2,56-2,49 (2H,
m). EM (-APCI) m/z 486,3 (M-H)^{-}.
Se añadió MeMgBr 3M en THF (1,9 mmoles) seguido
por la adición de nBuLi 1,6M en hexano (3,1 mmoles) a una
solución de ácido
(+)-[8-bromo-9-[(4-clorofenil)sulfanil]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acético
(ejemplo 7A; 700 mg; 1,5 mmoles) en THF (15 ml) a -78ºC. Se agitó
la mezcla de reacción a -78ºC durante 2 minutos y se añadió un
exceso de propionaldehído. Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC
durante 15 minutos, se calentó hasta la t.a. y se detuvo con
NH_{4}Cl acuoso saturado. Se separaron las fases y se extrajo la
capa acuosa con EtOAc. Se secaron las capas orgánicas combinadas
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se purificó el residuo
mediante cromatografía sobre gel de sílice eluído con
EtOAc/hexanos/AcOH (20:30:1) para proporcionar el compuesto del
título como un sólido blanco.
(Mezcla de dos diatereómeros)
^{1}H-RMN (acetona-d_{6})
\delta 7,25-7,15 (6H, m);
7,08-7,03 (6H, m); 5,67-5,63 (1H,
m); 5,56-5,52 (1H, m); 4,37-4,31
(2H, m); 4,23-4,16 (2H, m);
4,85-4,79 (2H, m); 3,22 (1H, dd); 3,12 (1H, m);
3,05-2,95 (2H, m); 2,70-2,60 (2H,
m); 2,51-2,45 (2H, m); 1,78-1,65
(2H, m); 1,53-1,47 (2H, m);
0,93-0,85 (6H, m). EM (-APCI) m/z 432,3
(M-H)^{-}.
Etapa
1
Se añadió NaH (480 mg; 12 mmoles; 60% en aceite)
a una solución de ácido
[9-[(4-clorofenil)sulfanil]-6-fluoro-8-(1-hidroxipropil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acético
(ejemplo 19; mezcla de dos diastereómeros; 525 mg; 1,2 mmoles) en
DMF (20 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 15
minutos y se añadió yoduro de metilo (1,02 g; 7,2 mmoles). Se agitó
la mezcla de reacción durante 15 minutos, se detuvo con NH_{4}Cl
acuoso saturado para extraerla con EtOAc. Se secaron las capas
orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se
purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice
eluído con EtOAc/hexanos (30:70) para proporcionar el compuesto del
título como un aceite amarillo.
(Mezcla de dos diatereómeros)
^{1}H-RMN (acetona-d_{6})
\delta 7,28-7,23 (4H, m);
7,11-7,01 (6H, m); 6,91 (2H, dd);
5,21-5,18 (1H, m); 5,03-5,0 (1H, m);
4,35-4,29 (2H, m); 4,21-4,16 (2H,
m); 3,86-3,80 (2H, m); 3,61 (3H, s); 3,56 (3H, s);
3,16 (1H, dd); 3,07 (1H, dd); 3,01-2,93 (2H, m);
2,92 (3H, s); 2,85 (3H, s); 2,72-2,66 (2H, m);
2,47-2,41 (2H, m); 1,67-1,62 (1H,
m); 1,55-1,46 (3H, m); 0,85 (3H, t); 0,77 (3H,
t).
Etapa
2
Se hidrolizó el éster de la etapa 1 (540 mg)
usando el procedimiento descrito en el ejemplo 10, etapa 2, para
proporcionar el compuesto del título (mezcla de 2 diastereómeros)
como un jarabe amarillo. Los dos diastereómeros fueron separados
mediante CLAR preparativa sobre una columna preparativa de Chiralpak
A/D eluída con una mezcla de iPrOH al 5% en hexanos + AcOH al 0,2%,
para proporcionar el isómero A (isómero menos polar) y el isómero B
(isómero más polar) como una espuma blanca.
Isómero A: ^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,28 (2H, d); 7,13 (1H,
dd); 7,08 (2H, d); 6,94 (1H, dd); 5,07-5,04 (1H, m);
4,38-4,33 (1H, m); 4,24-4,18 (1H,
m); 3,88-3,82 (1H, m); 3,15 (1H, dd);
3,06-2,98 (1H, m); 2,88 (3H, s); 2,68 (1H, dd);
2,53-2,45 (1H, m); 1,70-1,65 (1H,
m); 1,58-1,51 (1H, m); 0,88 (3H, t).
[\alpha]_{D} = +148º, c = 0,1 de sal de sodio en
MeOH.
Isómero B: ^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,24 (2H, d); 7,10 (1H,
dd); 7,05 (2H, d); 6,91 (1H, dd); 5,21-5,18 (1H, m);
4,35-4,30 (1H, m); 4,21-4,16 (1H,
m); 3,84-3,80 (1H, m); 3,20 (1H, dd);
3,02-2,95 (1H, m); 2,92 (3H, s); 2,67 (1H, dd);
2,49-2,43 (1H, m); 1,55-1,47 (2H,
m); 0,78 (3H, t). [\alpha]_{D} = -5º, c = 0,1 de sal de
sodio en MeOH.
Se burbujeó metanotiol en una solución de ácido
[9-[(4-clorofenil)sulfanil]-6-fluoro-8-(1-hidroxietil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acético
(ejemplo 15 A, etapa 1; 48 mg; 0,1 mmoles) en 5 ml de diclorometano
a 0ºC, y se añadió yoduro de cinc (5 mg; 0,015 mmoles). Se agitó la
mezcla de reacción a 0ºC durante 15 minutos y se detuvo con
NH_{4}Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Se secaron las
capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}y se concentraron.
Se purificó el residuo mediante CLAR preparativa usando una columna
de Zorbax C18 y una mezcla de iPrOH al 5% en hexanos + AcOH al 0,2%
como eluyente para proporcionar el compuesto del título como una
espuma sólida blanca.
(Mezcla de diastereómeros):
^{1}H-RMN (acetona-d_{6})
\delta 7,28-7,25 (4H, m);
7,18-7,07 (8H, m); 5,34-5,28 (1H,
m); 5,24-5,22 (1H, m); 4,38-4,31
(2H, m); 4,24-4,17 (2H, m);
3,88-3,81 (2H, m); 3,21-3,15 (2H,
m); 3,06-2,97 (2H, m); 2,73-2,62
(2H, m); 2,52-2,43 (2H, m); 1,75 (3H, s); 1,67 (3H,
s); 1,40 (3H, d); 1,34 (3H, d).
EM (-APCI) m/z 448,1
(M-H)^{-}.
Etapa
1
Se añadió una solución al 25% de NaOMe/MeOH (88
ml) a una solución de
2-bromo-4-fluorobenzaldehído
(50 g; 246 mmoles) en MeOH (500 ml) en un baño de agua a 15ºC. Se
agitó la mezcla a t.a. durante 1 hora seguida por 2 horas a reflujo.
Se filtró el sólido y se concentró el filtrado hasta la sequedad
para proporcionar un segundo lote de sólido. Se elevaron ambos
lotes en CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O. Tras lavar con H_{2}O, se secó
la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para
proporcionar un sólido color hueso (52,2 g).
Etapa
2
Se preparó una solución del aldehído de la etapa
1 (25 g; 116 mmoles) en MeOH (200 ml) y THF (20 ml) y se añadió
azidoacetato de metilo (53 g) (Synth. Commun. 675 (1991)). Se
añadió la solución resultante durante 30 minutos a una solución a
-10ºC (sonda interna) de NaOMe al 25% (p/p) en MeOH (100 ml). Se
agitó entonces la mezcla a 0ºC durante 3 horas, siguiendo con una
noche en un baño de hielo situado en una sala fría. Entonces se
vertió la suspensión sobre una mezcla de agua con hielo y
NH_{4}Cl, y se extrajo el producto con EtOAc. Se lavó la fase
orgánica con NH_{4}Cl saturado y agua salada, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. Se disolvió el material
crudo en CH_{2}Cl_{2} y se filtró a través de un tapón de gel de
sílice. Tras una evaporación, se agitó el disolvente con
Et_{2}O/hexano (1:5) para proporcionar, tras una filtración, 25,3
g de un sólido amarillo.
\newpage
Etapa
3
Se añadió lentamente una solución del compuesto
de azido de la etapa 2 (1,0 g; 3,2 mmoles) en xilenos (10 ml) a
xilenos en reflujo (10 ml). Una vez completada la adición, se
continuó con el calentamiento durante 5 minutos más, tras los que
se enfrió la mezcla hasta la T.A. y finalmente hasta 0ºC durante 30
minutos. Se recogió el producto mediante filtración, lavando con
hexano. Se obtuvo un sólido color hueso (0,8 g).
Etapa
4
Se añadió t-butóxido de potasio 1M (1,76
ml; 1,76 mmoles) a una solución del éster de la etapa 3 (0,5 g; 1,76
mmoles) en tolueno (7 ml) y THF (1 ml) a T.A. Tras 15 minutos, se
añadió metilacrilato (0,32 ml; 3,5 mmoles) y se llevó la mezcla a
reflujo durante 1,5 horas. Se detuvo la reacción mediante la adición
de una solución saturada de NH_{4}Cl, y se extrajo el producto con
EtOAc/THF. Se lavó la capa orgánica con H_{2}O y agua salada, se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. Se suspendió el compuesto
intermedio en EtOH (10 ml) y se añadió HCl concentrado (2 ml). Tras
calentar a reflujo durante 2 horas, se enfrió la mezcla y se diluyó
con H_{2}O (30 ml). Se extrajo el producto con CH_{2}Cl_{2} y
se lavó la fase orgánica con H_{2}O antes de secarla
(MgSO_{4}). Tras la filtración y la eliminación del disolvente al
vacío, se agitó el producto con EtOAc:hexano (1:2) para proporcionar
un sólido color habano (0,4 g).
Etapa
5
Se suspendió en un baño de ultrasonidos durante
45 minutos una mezcla de la cetona de la etapa 4 (0,4 g; 1,43
mmoles), bromoacetato de metilo (0,7 ml; 7,1 mmoles) y un par de
Zn/Cu (0,46 g; 7,1 mmoles) en THF (6 ml). Luego se añadieron
solución saturada de NH_{4}Cl y EtOAc, y se filtró la suspensión a
través de un lecho de Celite. Se lavó la fase orgánica con H_{2}O
y agua salada, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. Se
purificó el material crudo mediante cromatografía por desorción
súbita (EtOAc/ hexano, 1:1) y se disolvió el producto intermedio
resultante en CH_{3}CN (10 ml). Se añadió entonces esta solución a
una mezcla en agitación de TMSCl (0,8 ml; 6,4 mmoles) y NaI (0,95
g; 6,4 mmoles) en CH_{3}CN (4 ml) en un baño de H_{2}O a TA. Se
añadieron solución saturada de NaHCO_{3} y sulfito de sodio, y se
extrajo el producto con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con H_{2}O
y agua salada, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para
proporcionar un sólido amarillo pálido (0,40 g).
Etapa
6
Se añadió SO_{2}Cl_{2} (0,12 ml; 1,55
mmoles) a una solución de
bis(4-clorofenil)disulfuro (0,59 g;
2,07 mmoles) en dicloroetano (10 ml) a t.a. Tras agitar a t.a.
durante 25 minutos, se añadió un 80% de esta solución amarilla a
una solución del indol de la etapa 5 (0,35 g; 1,03 mmoles) en DMF
(10 ml). Se añadió entonces solución saturada de NaHCO_{3}, y se
extrajo el producto con Et_{2}O/etOAc (1:1). Se lavó la fase
orgánica con H_{2}O y agua salada, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó. Se purificó el producto crudo mediante
cromatografía por desorción súbita, eluyendo con EtOAc:hexano (1:5)
(rendimiento = 0,37 g).
Etapa
7
Se agitó durante toda una noche a 130ºC una
suspensión desgasificada del producto de la etapa 6 (0,15 g; 0,32
mmoles), NaSO_{2}Me (0,30 g; 1,6 mmoles) y CuI (0,16 g; 1,6
mmoles) en NMP (4 ml). Se añadió entonces EtOAc y se filtró la
mezcla a través de un lecho corto de gel de sílice. Se lavó el
filtrado con H_{2}O y agua salada, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía
por desorción súbita, eluyendo con EtOAc:hexano (1:2 y 1:1) para
proporcionar un sólido color habano (23 mg).
Etapa
8
Se añadió LiOH 1M (0,24 ml; 0,24 mmoles) a una
solución del éster de la etapa 7 (23 mg; 0,048 mmoles) en THF (3 ml)
y MeOH (1 ml) a T.A. Tras agitar a t.a. durante 4,5 horas, se añadió
HOAc (10 gotas) y se evaporó el disolvente. Se elevó el residuo en
EtOAc/H_{2}O y se lavó la fase orgánica con agua salada, se secó
(MgSO_{4}) y se filtró. Cuando se eliminó el disolvente, se agitó
el sólido resultante con EtOAc : hexano (1:5) para proporcionar un
sólido beis (20 mg).
\newpage
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 2,43-2,52
(m, 1H); 2,59-2,68 (m, 1H);
2,96-3,05 (m, 1H); 3,13-3,21 (m,
1H); 3,29 (s, 3H); 3,67-3,75 (m, 1H); 3,95 (s, 3H);
4,25-4,32 (m, 1H); 4,40-4,47 (m,
1H); 7,00-7,05 (m, 2H); 7,18-7,23
(m, 2H); 7,40-7,43 (m, 1H);
7,50-7,53 (m, 1H); 10,80 (bs, 1H).
Etapa
1
De la misma manera que en el ejemplo 22, etapa
7, se preparó el compuesto del título a partir del bromuro del
ejemplo 22, etapa 5.
Etapa
2
Se añadió BBr_{3}/CH_{2}Cl_{2} 1M (5,2 ml;
5,2 mmoles) durante un período de 55 minutos a una solución del
metiléter de la etapa 1 (0,35 g; 1,03 mmoles) en CH_{2}Cl_{2}
(5 ml) a 0ºC. Entonces se llevó la suspensión gomosa oscura a la TA
durante 2,5 horas. Luego se añadió MeOH (\sim5 ml) a -78ºC seguido
por solución saturada de NaHCO_{3}. Se retiró el baño frío y se
agitó la mezcla durante 30 minutos. Se extrajo entonces el producto
con CH_{2}Cl_{2} y se lavó la fase orgánica con H_{2}O. Tras
secar (MgSO_{4}), filtrar evaporar, se purificó el residuo
mediante cromatografía por desorción súbita (EtOAc:hexano [1:2 y
1:1]) para proporcionar un sólido marrón claro (0,19 g).
Etapa
3
Se añadió Cs_{2}CO_{3} (0,29 g; 0,88 mmoles)
a una solución del alcohol de la etapa 2 (0,19 g; 0,59 mmoles) y
bromuro de bencilo (0,10 ml; 0,88 mmoles) en DMF (4 ml) a 0ºC. Se
agitó la mezcla a TA durante 1 hora, y luego se añadieron solución
saturada de NH_{4}Cl y H_{2}O. Se extrajo el producto con
EtOAc:Et_{2}O (1:1) y se lavó la capa orgánica con H_{2}O y
agua salada. Tras secar (MgSO_{4}), filtrar y eliminar el
disolvente, se purificó el producto crudo mediante cromatografía por
desorción súbita (EtOAc:hexano [1:2]) ara proporcionar una espuma
color habano (0,23 g).
Etapa
4
De la misma manera que en el ejemplo 22, etapa
6, se preparó el compuesto del título a partir del benciléter de la
etapa 3.
Etapa
5
De la misma manera que en el ejemplo 22, etapa
8, se preparó el compuesto del título a partir del éster de la etapa
4.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 2,41-2,49
(m, 1H); 2,58-2,66 (m, 1H);
2,92-3,00 (m, 1H); 3,10-3,17 (m,
1H); 3,27 (s, 3H); 3,65-3,71 (m, 1H);
4,21-4,28 (m, 1H); 4,36-4,43 (m,
1H); 5,25 (s, 2H); 6,97-7,02 (m, 2H);
7,14-7,20 (m, 2H); 7,31-7,36 (m,
1H); 7,37-7,45 (m, 2H); 7,47-7,50
(m, 1H); 7,50-7,55 (m, 2H);
7,55-7,60 (m, 1H).
Etapa
1
Se añadió tiometóxido de sodio (80 mg; 1,1
mmoles) a
2-bromo-4-fluorobenzaldehído
(150 mg; 0,74 mmoles) en metanol (2 ml). Se calentó la mezcla de
reacción hasta 50ºC durante 1 hora. Tras enfriar, se detuvo la
mezcla con NH_{4}Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Se
secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}, se
concentraron y se usaron como tales.
Etapa
2
Se siguieron los procedimientos del ejemplo 22,
etapas 2-8, usando el compuesto de la etapa 1 en
lugar de
2-bromo-4-metoxibenzaldehído
para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 2,48 (m, 1H); 2,58 (s,
3H); 2,68 (m, 1H); 3,00 (m, 1H); 3,18 (m, 1H); 3,29 (m, 3H); 3,70
(m, 1H); 4,33 (m, 1H); 4,48 (m, 1H); 7,02 (d, 2H); 7,18 (d, 2H);
7,50 (m, 2H).
Etapa
1
Se añadió Na_{2}WO_{4} (260 mg; 0,79 mmol)
seguido lentamente por H_{2}O_{2} al 30% (1,6 ml) a
[8-bromo-6-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-pirrolo(1,2-\alpha)indol-1-il]acetato
de metilo (preparado según el procedimiento del ejemplo 22, etapa
5, 500 mg; 1,48 mmoles) en MeOH (25 ml). Tras 5 minutos, se detuvo
la reacción mediante la adición de H_{2}O y se extrajo con EtOAc.
Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
evaporó. Se agitó el residuo con hexano y EtOAc para proporcionar,
tras una filtración, el compuesto del título (300 mg).
Etapa
2
Se añadió alfa-bromopropeno (514
\mul; 5,2 mmoles) en porciones, para mantener una exotermia de
55ºC, a Mg (126 mg; 5,2 mmoles) (en 4 ml de THF) y una cantidad
traza de yodo. Se calentó la mezcla y se agitó durante 30 minutos.
Se añadió ZnBr_{2} seco (1,16 g; 5,2 mmoles) en THF (4 ml) y se
calentó la mezcla a 55ºC durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de
reacción hasta la temperatura ambiente, y se añadió CH_{2}Cl_{2}
de Pd (dppf) (19 mg) seguido por CuI (7 mg) tras otros 5 minutos. Se
añadió entonces el producto de la etapa 1 (200 mg; 0,52 mmols) en 3
ml de THF. Se calentó la mezcla de reacción hasta 75ºC durante 15
minutos. Se detuvo la reacción con NH_{4}Cl acuoso saturado y se
extrajo con EtOAc. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se purificó el residuo mediante
cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del
título (130 mg).
Etapa
3
Se añadió Pd/C al 10% (40 mg) al producto de la
etapa 2 (130 mg; 0,39 mmoles) en EtOH (3 ml). Se hidrogenó la mezcla
con un hidrogenador Parr a 344,75 kPa (50 psi) durante 45 minutos,
se filtró sobre un lecho corto de celite y se evaporó el filtrado
hasta la sequedad, para usarlo como tal en la siguiente etapa.
Etapa
4
Se añadió SO_{2}Cl_{2} (25 \mul; 0,31
mmoles) a disulfuro de 4,4'-diclorodifenilo (120 mg;
0,42 mmoles) en 1,2-dicloroetano (4 ml). Se agitó la
mezcla de reacción 25 minutos a t.a. Luego, se añadió esta solución
amarilla al producto de la etapa 3 (140 mg; 0,42 mmoles) en DMF (4
ml) a t.a. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora, se detuvo
con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con EtOAc. Se secaron las
capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre
gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (140
mg).
Etapa
5
Se añadió LiOH 1M (solución acuosa) a una
solución del éster de la etapa 4 (140 mg) en una mezcla (3/1) de
THF/MeOH a t.a. Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 2
horas y se añadió AcOH, para evaporar después el disolvente. Se
elevó el residuo en EtOAc/H_{2}O, y se lavó la fase orgánica con
agua salada, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. Se
purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con AcOH al 1% en EtOAc para proporcionar 100 mg del
compuesto del título.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 1,22 (m, 6H); 2,55 (m,
1H); 2,78 (m, 1H); 3,05 (m, 1H); 3,22 (m, 1H); 3,92 (m, 1H); 4,32
(m, 1H); 4,40 (m, 1H); 4,52 (s, 1H); 7,08 (d, 2H); 7,25 (s, 2H);
7,60 (s, 1H); 7,87 (s, 1H).
Etapa
1
Se añadieron 2-yodopropano (300
\mul; 3 mmoles) y Cs_{2}CO_{3} (300 mg; 0,92 mmoles) a
[6-hidroxi-8-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]-indol-1-il]acetato
de metilo (ejemplo 23, etapa 2; 130 mg; 0,4 mmoles) en DMF (1,5 ml)
a t.a. Se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos, y luego se
detuvo con NH_{4}Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Se
secaron las capas orgánicas combinadas sobre NaSO_{2} y se
concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre
gel de sílice para proporcionar el compuesto bae (100 mg).
Etapa
2
Se siguió el procedimiento del ejemplo 25, etapa
4, usando el compuesto de la etapa 1 (80 mg; 0,23 mmoles) en DMF (2
ml) para proporcionar el compuesto del título (70 mg).
\newpage
Etapa
3
Se añadió solución acusa de LiOH 1M (1 ml) a una
solución del éster de la etapa 2 (70 mg) en una mezcla (3:1) de
THF/MeOH a t.a. Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 1
hora. Luego se añadió AcOH. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc, y
se secaron las capas orgánicas combinadas sobare Na_{2}SO_{4} y
se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con AcOH al 1% en EtOAc para proporcionar 60
mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 1,34 (m, 6H); 2,45 (m,
1H); 2,60 (m, 1H); 2,98 (m, 1H); 3,12 (s, 1H); 3,28 (m, 3H); 3,70
(s, 1H); 4,25 (m, 1H); 4,40 (m, 1H); 4,72 (m, 1H); 7,00 (d, 2H);
7,20 (d, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,50 (s, 1H); 10,70 (bs, 1H).
Etapa
1
Se añadió \alpha-bromopropeno
(583 \mul) con el fin de mantener una exotermia de 60ºC a Mg (143
mg; 5,8 mmoles) en THF (4 ml) con una cantidad traza de I_{2}.
Tras 30 minutos, se añadió una solución de ZnBr_{2} (1,31 g; 5,8
mmoles) en THF (4 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 55ºC
durante 1 hora, se enfrió a t.a. y se añadió CH_{2}Cl_{2} de Pd
(dppf) (50 mg) seguido por CuI (18,5 mg). Tras 5 minutos, se añadió
una solución de
(8-bromo-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il)acetato
de metilo (ejemplo 22, etapa 5; 200 mg; 0,59 mmoles) en THF (7 ml) y
se sometió la mezcla a reflujo durante 1 hora, se enfrió y se detuvo
con NH_{4}Cl acuoso saturado, para extraerla con EtOAc. Se secaron
las capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre
gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (50 mg).
Etapa
2
Se añadió Pd/C al 10% (100 mg) al compuesto de
la etapa 1 (200 mg; 0,67 mmoles) en EtOH (20 ml). Se hidrogenó la
mezcla con un hidrogenador Parr a 344,75 kPa (50 psi) durante 45
minutos y luego se filtró sobre un lecho corto de celite. Se evaporó
el filtrado hasta la sequedad y se usó como tal en la siguiente
etapa (170 mg).
Etapa
3
Se añadió lentamente BBr_{3} 1,0M en
diclorometano (2,8 ml; 2,8 mmoles) en gotas a una solución del
producto de la etapa 2 (170 mg; 0,56 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5
ml) a 0ºC. Se calentó la mezcla de reacción a t.a. durante 30
minutos, luego se enfrió hasta -78ºC, se detuvo con MeOH (5 ml), se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con una solución acuosa
saturada de NaHCO_{3}. Se secaron las capas orgánicas combinadas
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se purificó el residuo
mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el
compuesto del título (130 mg).
Etapa
4
Se añadió bromuro de bencilo (100 ml) y
Cs_{2}CO_{3} (300 mg; 0,92 mmoles) al compuesto de la etapa 3
(130 mg; 0,45 mmoles) en DMF (2 ml) a 0ºC. Se calentó la mezcla de
reacción a t.a. durante 1 hora. Se detuvo la reacción con NH_{4}Cl
acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Se secaron las capas
orgánicas combinadas sobre N_{2}SO_{4} y se concentraron. Se
purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice para
proporcionar el compuesto del título (130 mg).
Etapa
5
Se siguió el procedimiento del ejemplo 25, etapa
4, usando el compuesto de la etapa 4 (130 mg; 0,34 mmoles) en DMF (4
ml) para proporcionar el compuesto del título (100 mg).
Etapa
6
Se añadieron 1,0 ml de solución acuosa de LiOH a
una solución del éster de la etapa 5 (100 mg) en una mezcla (3/1) de
THF/MeOH a t.a. Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 1 hora
y luego se añadió AcOH, para evaporar después el disolvente. Se
elevó el residuo en EtOAc/H_{2}O, y se lavó la fase orgánica con
agua salada, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. Se
purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con AcOH al 1% en EtOAc para proporcionar 70 mg del
compuesto del título.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 1,10 (m, 3H); 1,15 (m,
3H); 2,45 (m, 1H); 2,60 (m, 1H); 2,95 (m, 1H); 3,18 (m, 1H); 3,80
(m, 1H); 4,15 (m, 2H); 4,29 (m, 1H); 5,18 (s, 2H); 6,80 (s, 1H);
6,94 (s, 1H); 7,06 (d, 2H); 7,25 (d, 2H); 7,38 (m, 1H); 7,42 (m,
2H); 7,55 (d, 2H).
Se siguieron los procedimientos del ejemplo 27,
etapas 1, 2, 5 y 6, usando el producto del ejemplo 22, etapa 5, para
proporcionar el compuesto del título.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 1,18 (m, 3H); 1,22 (m,
3H); 2,32 (m, 1H); 2,60 (m, 1H); 2,85 (m, 1H); 3,15 (m, 1H); 3,72
(m, 3H); 3,98 (s, 1H); 4,33 (m, 1H); 4,45 (m, 1H); 4,65 (m, 1H);
7,00 (m, 1H); 7,08 (m, 3H); 7,25 (m, 2H).
Etapa
1
Se añadió piridina (28 \mul; 0,36 mmoles)
seguida por Tf_{2}O (77 \mul; 0,46 mmoles) a
[6-hidroxi-8-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]-indol-1-il]acetato
de metilo (ejemplo 23, etapa 2; 74 mg; 0,28 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (3 ml) a 0ºC. Se agitó entonces la mezcla de
reacción durante 1 hora a t.a. Se detuvo la reacción con una
solución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}.
Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre
gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (63 mg).
Etapa
2
Se siguió el procedimiento del ejemplo 25, etapa
4, usando el compuesto de la etapa 1 (63 mg; 0,14 mmoles) en DMF (1
ml) para proporcionar el compuesto del título (53 mg).
Etapa
3
Se añadió ácido
4-clorofenilborónico (28 mg; 0,18 mmoles),
K_{2}CO_{3} (18 mg; 0,13 mmoles) y
tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0) (5,1 mg; 0,04
mmoles) al compuesto de la etapa 2 (53 mg; 0,089 mmoles) en una
mezcla de tolueno/EtOH (3:1) (4 ml). Se agitó la mezcla de reacción
a 80ºC durante una noche. Se detuvo la reacción con NH_{4}Cl
acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Se secaron las capas
orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se
purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice para
proporcionar el compuesto del título (40 mg).
Etapa
4
Partiendo del producto de la etapa 3 (40 mg;
0,07 mmoles), se sintetizó el compuesto del título (35 mg) siguiendo
los procedimientos descritos en la etapa 5 del ejemplo 25.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 2,52 (m, 1H); 2,70 (m,
1H); 3,05 (m, 1H); 3,20 (m, 1H); 3,25 (s, 3H); 3,75 (m, 1H); 4,40
(m, 1H); 4,55 (m, 1H); 7,04 (m, 2H); 7,20 (m, 2H); 7,55 (m, 2H);
7,80 (m, 2H); 8,15 (m, 2H).
Etapa
1
Se añadió gota a gota una solución de NaNO_{2}
(16,6 g; 240 mmoles en 80 ml de H_{2}O) a una mezcla agitada
vigorosamente de
3-bromo-4-metilanilina
(40 g; 215 mmoles), ácido sulfúrico (360 ml) y H_{2}O (900 ml) a
0ºC. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 1 hora y se añadió una
solución de yoduro de potasio (64 g; 387 mmols en 160 ml de
H_{2}O). Se agitó la reacción durante 8 horas a t.a. Se extrajo la
capa acuosa con Et_{2}O y se lavaron las capas orgánicas
combinadas con solución acuosa al 10% de Na_{2}S_{2}O_{3}, se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se filtró el
residuo a través de un lecho corto de gel de sílice eluído con EtOAc
al 10%/hexano y se concentró para proporcionar 60 g del compuesto
del título como un jarabe rojizo usado como tal.
Etapa
2
Partiendo de
2-bromo-4-yodo-1-metilbenceno,
se sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en las etapas 1-10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 560,1
(M-H)^{-}.
Etapa
1
Se añadieron cianuro de cinc (1,27 g; 10,8
mmoles), tris(dibencilidenaceton)dipaladio (0) (197
mg; 0,21 mmoles), H_{2}O (43 mmoles) y
1,1'-bis(difenilfosfin)ferroceno (120
mg; 0,21 mmoles) a una solución de
{8-bromo-9-[(4-clorofenil)tio]-6-yodo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il}acetato
de (+/-)-metilo (véase el ejemplo 30; 2,5 g; 4,3
mmoles) en DMF (40 ml), y se burbujeó N_{2} durante 2 minutos en
la mezcla. Se agitó la mezcla de reacción durante 10 horas a t.a.,
se vertió en HCl 1N y se extrajo con EtOAc. Se lavaron las capas
orgánicas combinadas con agua salada, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se purificó el residuo mediante
cromatografía sobre gel de sílice eluído con EtOAc al 20%/hexano
para proporcionar 1,6 g del un sólido amarillo pálido.
EM (+APCI) m/z 476,9 (M+H)^{+}.
Etapa
2
Se hidrolizó el compuesto de la etapa 1
siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10 del ejemplo 7
para proporcionar el compuesto del título.
EM (-APCI) m/z 460,4
(M-H)^{-}.
Etapa
1
Se añadió azidotributiltin (279 mg; 0,84 mmoles)
a una solución de
{8-bromo-9-[(4-clorofenil)tio]-6-ciano-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il}acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 31; etapa 1; 200 mg; 0,42
mmoles) en tolueno (3 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 90ºC
durante 16 horas, se añadió AcOH (1 ml), y se agitó la reacción
durante 2 horas y se concentró. Se suspendió el residuo en
acetona/hexano (1:2), para luego filtrar el sólido, proporcionando
160 mg del compuesto del título como un sólido blanco usado como tal
en la siguiente reacción.
\newpage
Etapa
2
Se trató una solución del producto de la etapa 1
(160 mg) en THF (5 ml) con un exceso de CH_{2}N_{2} a 0ºC. Se
agitó la mezcla de reacción durante 5 minutos y se eliminó el
disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel
de sílice eluído con EtOAc al 80%/hexano para proporcionar 130 mg
del metiléster del compuesto del título como un sólido blanco, que
luego fue hidrolizado siguiendo los procedimientos descritos en la
etapa 10 del ejemplo 7 para proporcionar el compuesto del
título.
EM (-APCI) m/z 517,8
(M-H)^{-}.
Desde la etapa 2 del ejemplo 32, se aislaron 30
mg del
[8-bromo-9-[(4-clorofenil)tio]-6-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo como un sólido blanco y se
hidrolizaron siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10
del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 518,0
(M-H)^{-}.
Se añadieron
tris(dibencilidenaceton)dipaladio (0) (23 mg; 0,025
mmoles), arsina de trifenilo (31 mg; 0,1 mmoles) y
1-metil-2-(tributilestanil)-1H-pirrol
(111 mg; 0,3 mmoles) a una solución del
{8-bromo-9-[(4-clorofenil)tio]-6-yodo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il}acetato
de (+/-)-metilo (véase el ejemplo 30; 145 mg; 0,25
mmoles) en DMF (3 ml). Se desgasificó la mezcla y se agitó a t.a.
durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción en HCl 1N y se
extrajo con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con
agua salada, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se
purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice
eluído con EtOAc al 15%/hexano para proporcionar el metiléster del
compuesto del título que fue hidrolizado siguiendo los
procedimientos descritos en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 513,5
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de
{8-bromo-9-[(4-clorofenil)tio]-6-ciano-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il}acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 31; etapa 1), se sintetizó
el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en
las etapas 1 y 2 del ejemplo 10.
EM (-APCI) m/z 423,5 (M-H)-.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Partiendo de
[8-bromo-9-[(4-clorofenil)tio]-6-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il}
acetato de (+/-)-metilo (véase el ejemplo 32), se sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en las etapas 1 y 2 del ejemplo 10.
acetato de (+/-)-metilo (véase el ejemplo 32), se sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en las etapas 1 y 2 del ejemplo 10.
EM (-APCI) m/z 479,9
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
Se añadió MeMgBr 3M (1,5 mmoles) seguido por la
adición de n-BuLi (2,6 mmoles; solución 1,6M) a una solución
de ácido
(+/-)-(8-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il)acético
(ejemplo 7A; etapa 1; 400 mg; 1,3 mmoles) en THF (10 ml) a -78ºC. Se
agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 5 minutos y se añadió
un exceso de disulfuro de metilo (300 mg). Se calentó la mezcla de
reacción hasta la t.a., se agitó durante 15 minutos y se añadió HCl
1N. Se separaron las fases y se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Se
secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron. Se disolvió el residuo en THF y se enfrió la solución
hasta 0ºC, para tratarla con un exceso de CH_{2}N_{2}. Se agitó
la mezcla de reacción durante 5 minutos y se eliminó el disolvente
para proporcionar 380 mg del compuesto del título como un jarabe
amarillo pálido usado como tal.
Etapa
2
Se añadió dihidrato de tungstato de sodio (225
mg; 0,7 mmoles) y H_{2}O_{2} al 30% (1,4 ml; 13,6 mmoles) a una
solución del compuesto de la etapa 1 (400 mg; 1,4 mmoles) en MeOH
(20 ml) a t.a. Se agitó la mezcla durante 3 horas a t.a. y se
purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice
eluído con EtOAc al 20%/tolueno para proporcionar 300 mg del
compuesto del título como un aceite amarillo pálido.
Etapa
3
Partiendo del compuesto de la etapa 2, se
sintentizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en las etapas 9 y 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 451,9
(M-H)^{-}.
Ejemplo
37A
Etapa
1
Se aisló el compuesto del título desde ácido
(+/-)-[9-[(4-clorofenil)tio]-6-fluoro-8-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il}acético
racémico mediante CLAR preparativa sobre una columna preparativa de
Chiralpak A/D eluída con iPrOH al 35%/hexano que contenía AcOH al
0,2%. El compuesto del título fue identificado como el enantiómero
con el tiempo de retención más corto (menos polar).
EM (-APCI) m/z 451,9
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
Se siguió el procedimiento descrito en el
ejemplo 37, etapa 1, usando disulfuro de etilo (300 mg) en lugar de
disulfuro de metilo para proporcionar 450 mg del compuesto del
título como un jarabe amarillo pálido usado como tal.
Etapa
2
Partiendo del compuesto de la etapa 1, se
sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en la etapa 2 del ejemplo 37 y las etapas 9 y 10 del
ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 465,9
(M-H)^{-}.
Etapa
1
Se añadieron
tris(dibencilidenaceton)dipaladio (0) (37 mg; 0,04
mmoles), arsina de trifenilo (49 mg; 0,16 mmoles) y
1-metil-2-(tributilestanil)-1H-pirrol
(211 mg; 0,57 mmoles) a una solución de
(4S)-4-bencil-3-({8-bromo-9-[(4-clorofenil)tio]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il}acetil)-1,3-oxazolidin-2-ona
(ejemplo 7A, etapa 3; 230 mg; 0,38 mmoles) en DMF (4 ml). Se
desgasificó y se agitó la mezcla a 90ºC durante 4 horas. Se vertió
la reacción en HCl 1N y se extrajo con EtOAc. Se lavaron las capas
orgánicas combinadas con agua salada, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se purificó el residuo mediante
cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc al 20%/tolueno para
proporcionar 240 mg del compuesto del título como un aceite
naranja.
Etapa
2
Partiendo del compuesto de la etapa 1, se
sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en la etapa 4 del ejemplo 7A.
EM (-APCI) m/z 453,2
(M-H)^{-}.
Se añadieron ácido trifluoroacético (0,5 ml) y
trietilsilano (0,2 ml) a una solución de ácido
[9-[(4-clorofenil)tio]-6-fluoro-8-(1-hidroxipropil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acético
(ejemplo 19; 36 mg; 0,08 mmoles) en CH_{2}Cl_{2}. Se agitó la
mezcla durante 1 hora a t.a. y se eliminó el disolvente. Se purificó
el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice eluído con
EtOAc al 40%/hexano que contenía AcOH al 1% para proporcionar 10 mg
del compuesto del título como una espuma blanca.
EM (-APCI) m/z 416,1
(M-H)^{-}.
Etapa
1
Se añadió un exceso de CH_{2}N_{2} a una
solución de ácido
[9-[(4-clorofenil)tio]-6-fluoro-8-(1-hidroxietil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il}acético
(85 mg) en THF a 0ºC. Se agitó la reacción durante 5 minutos y se
eliminó el disolvente para proporcionar 85 mg del compuesto del
título como un aceite amarillo pálido usado como tal.
Etapa
2
Se añadieron ácido trifluoroacético (0,5 ml) y
trietilsilano (0,2 ml) a una solución de
[9-[(4-clorofenil)tio]-6-fluoro-8-(1-hidroxietil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo (véase el ejemplo 14; 85 mg) en
CH_{2}Cl_{2}. Se agitó la mezcla durante 1 hora a t.a. y se
eliminó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía
sobre gel de sílice eluído con EtOAc al 30%/hexano para
proporcionar 70 mg del compuesto del título como una espuma blanca
que fue hidrolizada siguiendo los procedimientos descritos en la
etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 402,1
(M-H)^{-}.
Se añadieron
tris(dibencilidenaceton)dipaladio (0) (37 mg; 0,04
mmoles), arsina de trifenilo (49 mg; 0,16 mmoles) y
tributil(isopropenil)estanano (285 mg; 0,86 mmoles) a
una solución de
{8-bromo-9-[(4-clorofenil)tio]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il}acetato
de (+/-)-metilo (200 mg; 0,43 mmoles) en DMF (4 ml).
Se desgasificó la mezcla y se agitó a 90ºC durante 4 horas. Se
vertió la reacción en HCl 1N y se extrajo con EtOAc. Se lavaron las
capas orgánicas combinadas con agua salada, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se purificó el residuo mediante
cromatografía sobre gel de sílice eluído con EtOAc al 30%/hexano
para proporcionar
{9-[(4-clorofenil)tio]-6-fluoro-8-isopropenil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il}acetato
de (+/-)-metilo que fue hidrolizado siguiendo los
procedimientos descritos en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 414,3
(M-H)^{-}.
Partiendo de
{8-bromo-9-[(4-clorofenil)tio]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il}acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 7; etapa 9; 200 mg; 0,43
mmoles) y
1-metil-5-(tributilestanil)-1H-pirazol
(239 mg; 0,64 mmoles), se sintetizó el compuesto del título
siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 42 y en la
etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 454,2
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Etapa
1
Se añadió bromuro de cinc (4,84 g; 21,5 mmoles)
disuelto en THF (15 ml) a bromo(isopropenil)magnesio
(21,5 mmoles; solución 4,2M de THF). Se agitó la mezcla a 60ºC
durante 2 horas, se enfrió a t.a. y se añadieron aducto de
diclorometano de
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfin)ferrocen]paladio
(II) (112 mg; 0,15 mmoles) y yoduro de cobre (41 mg; 0,21 mmoles).
Se agitó la mezcla durante 2 minutos a t.a. y se añadió una solución
de
(8-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il)acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 7, etapa 8; 1 g; 3,1 mmoles
en 5 ml de THF). Se agitó la mezcla de reacción a 55ºC durante 2
horas, se enfrió a t.a., se vertió en HCl 1N y se extrajo con EtOAc.
Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua salada, se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se purificó el
residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice eluído con EtOAc
al 20%/hexano para proporcionar 600 mg del compuesto del título como
un aceite amarillo pálido.
Etapa
2
Se agitó una mezcla del compuesto de la etapa 1
(600 mg) y 100 mg de Pd/C (10%, p/p) en EtOH (7 ml) bajo 344,75 kPa
(50 psi) de H_{2} durante 1 hora. Se filtró la mezcla a través de
un lecho corto de gel de sílice eluído con EtOAc y se concentró el
filtrado para proporcionar 600 mg del compuesto del título como un
aceite amarillo pálido.
Etapa
3
Partiendo del compuesto de la etapa 2, se
sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en las etapas 9 y 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 416,2
(M-H)^{-}.
Ejemplo
44A
Etapa
1
Partiendo de ácido
[(1R)-8-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il}acético
(de la etapa 1 del ejemplo 62A) que fue convertido en
[(1R)-8-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de metilo mediante la adición de CH_{2}N_{2}, se sintetizó el
compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en las
etapas 1 y 2 del ejemplo 44.
Etapa
2
Partiendo del compuesto de la etapa 1, se
sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en las etapas 9 y 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 416,2
(M-H)^{-}.
\global\parskip0.990000\baselineskip
Partiendo de
tributil(ciclopent-1-en-1-il)estanano,
se sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en el ejemplo 42 y en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 440,2
(M-H)^{-}.
Partiendo de
{8-bromo-9-[(4-clorofenil)tio]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il}acetato
de (+/-)-metilo (300 mg; 0,64 mmoles) y
(Z/E)-tributil[1-etilprop-1-enil]estanano
(300 mg; 0,84 mmoles), se sintetizó el compuesto del título
siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 42 y en la
etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 442,3
(M-H)^{-}.
Etapa
1
Se añadió MeMgBr 3M en THF (1,9 mmoles) seguido
por la adición de n-BuLi (4,8 mmoles; solución 1,6M) a una
solución de ácido
(+/-)-[8-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acético
(ejemplo 7A; etapa 1; 500 mg; 1,6 mmoles) en THF (10 ml) a -78ºC.
Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 5 minutos y se añadió
un exceso de 3-pentanona (700 mg). Se calentó la
mezcla de reacción hasta la t.a. y se agitó durante 15 minutos. Se
añadió HCl 1N, se separaron las fases y se extrajo la capa acuosa
con EtOAc. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se disolvió el residuo en THF y
se enfrió la solución hasta 0ºC para tratarla con un exceso de
CH_{2}N_{2}. Se agitó la mezcla de reacción durante 5 minutos y
se eliminó el disolvente para proporcionar 480 mg de un aceite
amarillo que contenía \sim30% del compuesto del título y un 70%
de
(6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il)acetato
de metilo usado como tal.
Etapa
2
Se añadieron ácido trifluoroacético (1,5 ml) y
trietilsilano (0,6 ml) a una solución de la mezcla de la etapa 1
(480 mg) en CH_{2}Cl_{2}. Se agitó la mezcla durante 1 hora a
t.a. y se eliminó el disolvente. Se purificó el residuo mediante
cromatografía sobre gel de sílice eluído con EtOAc al 10%/hexano
para proporcionar 140 mg del compuesto del título como un aceite
incoloro.
\newpage
Etapa
3
Partiendo del compuesto de la etapa 2, se
sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en las etapas 9 y 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 444,3
(M-H)^{-}.
Etapa
1
Partiendo de
(8-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il)acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 7; etapa 8; 300 mg; 0,92
mmoles) y
tributil(ciclopent-1-en-1-il)estanano,
se sintetizó el compuesto del título (150 mg) según lo descrito en
el ejemplo 42 como un aceite amarillo pálido.
Etapa
2
Se agitó bajo 344,75 kPa (50 psi) de H_{2}
durante 12 horas una mezcla del compuesto de la etapa 1 (150 mg) y
70 mg de Pd/C (10% p/p) en EtOH (7 ml). Se filtró entonces la mezcla
a través de un lecho corto de gel de sílice eluído con EtOAc, y se
concentró el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía
sobre gel de sílice eluído con EtOAc al 10%/hexano para proporcionar
90 mg del compuesto del título como un aceite amarillo.
Etapa
3
Partiendo del compuesto de la etapa 2, se
sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en las etapas 9 y 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 442,2
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de
{8-bromo-9-[(4-clorofenil)tio]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il}acetato
de (+/-)-metilo (200 mg; 0,43 mmoles) y
tributil(fenil)estanano, se sintetizó el compuesto del
título siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 42 y en
la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 450,0
(M-H)^{-}.
Partiendo de
{8-bromo-9-[(4-clorofenil)tio]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il}acetato
de (+/-)-metilo y
tributil(tien-2-il)estanano,
se sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en el ejemplo 42 y en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 456,1
(M-H)^{-}.
Partiendo de
{8-bromo-9-[(4-clorofenil)tio]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il}acetato
de (+/-)-metilo y
tributil(3-metiltien-2-il)estanano,
se sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en el ejemplo 42 y en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 470,0
(M-H)^{-}.
Partiendo de
{8-bromo-9-[(4-clorofenil)tio]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il}acetato
de (+/-)-metilo y
tributil(vinil)estanano, se sintetizó el compuesto del
título siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 42 y en
la etapa 10 del ejemplo 7.
\newpage
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,86-7,80
(1H, m); 7,22 (2H, dd); 7,15-7,10 (2H,m); 7,04 (2H,
dd); 5,70 (1H, d); 5,12 (1H, d); 4,34-4,29 (1H, m);
4,21-4,15 (1H, m); 3,83-3,78 (1H,
m); 3,14 (1H, dd); 3,01-2,93 (1H, m); 2,63 (1H, dd);
2,49-2,41 (1H, m).
Se añadieron
tris(dibencilidenaceton)dipaladio (0) (32 mg; 0,035
mmoles), arsina de trifenilo (43 mg; 0,14 mmoles) y
tributil(vinil)estanano (166 mg; 0,53 mmoles) a una
solución de
{8-bromo-9-[(4-clorofenil)tio]-6-yodo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il}acetato
de metilo (véase el ejemplo 30; 200 mg; 0,35 mmoles) en DMF (3 ml).
Se desgasificó la mezcla y se agitó a t.a. durante 12 horas. Se
vertió la reacción en HCl 1N y se extrajo con EtOAc. Se lavaron las
capas orgánicas combinadas con agua salada, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se purificó el residuo mediante
cromatografía sobre gel de sílice eluído con EtOAc al 20%/hexano
para proporcionar
{8-bromo-9-[(4-clorofenil)tio]-6-vinil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il}acetato
de (+/-)-metilo que fue hidrolizado siguiendo los
procedimientos descritos en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 460,3
(M-H)^{-}.
Etapa
1
Se añadió MeMgBr 3M (1,2 mmoles) seguido por la
adición de n-BuLi (3 mmoles; solución 1,6M) a una solución de
ácido
(+/-)-(8-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acético
(300 mg; 1 mmol) en THF (7 ml) a -78ºC. Se agitó la reacción a -78ºC
durante 5 minutos y se añadió un exceso de
1,1,1,3,3,3-hexafluoroacetona (700 mg). Se calentó
la reacción hasta la -40ºC y se agitó durante 15 minutos. Se añadió
HCl 1N, se separaron las fases y se extrajo la capa acuosa con
EtOAc. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se disolvió el residuo en THF y
se enfrió la solución hasta 0ºC para tratarla con un exceso de
CH_{2}N_{2}. Se agitó la reacción durante 5 minutos y se eliminó
el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre
gel de sílice eluído con EtOAc al 20%/hexano para proporcionar 180
mg del compuesto del título como un aceite incoloro.
Etapa
2
Partiendo del compuesto de la etapa 1, se
sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en las etapas 9 y 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 540,3
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de
{8-bromo-9-[(4-clorofenil)tio]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il}acetato
de (+)-metilo y
tributil(tien-3-il)estanano,
se sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en el ejemplo 42 y en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 455,9
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se añadieron CH_{2}N_{2} (exceso) y acetato
de paladio (II) (5 mg) a una solución de
{8-bromo-9-[(4-clorofenil)tio]-6-vinil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il}acetato
de (+/-)-metilo (véase el ejemplo 53; 100 mg) en
THF (3 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos y se
repitió dos veces la adición de los reactivos. Se agitó la mezcla
durante 2 horas a t.a. y se filtró a través de un lecho corto de
gel de sílice eluído con EtOAc, para concentrar el filtrado. Se
purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice
eluído con EtOAc al 20%/hexano para proporcionar 90 mg del compuesto
del título como una espuma blanca.
Etapa
2
Partiendo del compuesto de la etapa 1, se
sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en el ejemplo 42 y en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 475,1
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de
[8-bromo-9-[(4-clorofenil)tio]-6-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
(+/-)-metilo (véase el ejemplo 32) y
1-metil-2-(tributilestanil)-1H-pirrol,
se sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en el ejemplo 42 y en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 517,0
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de
[8-bromo-9-[(4-clorofenil)tio]-6-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo y
tributil(fenil)estanano, se sintetizó el compuesto del
título siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 42 y en
la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 514,0
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
Se añadieron
tris(dibencilidenaceton)dipaladio (0) (92 mg; 0,1
mmoles), arsina de trifenilo (122 mg; 0,4 mmoles) y
tributil(vinil)estanano (475 mg; 1,5 mmoles) a una
solución de
(8-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il}acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 7; etapa 8; 330 mg; 1
mmol) en DMF (4 ml). Se desgasificó la mezcla y se agitó a 60ºC
durante 12 horas. Se vertió la reacción en HCl 1N y se extrajo con
EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua salada,
se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se purificó el
residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice eluído con EtOAc
al 20%/hexano para proporcionar 200 mg del compuesto del título como
un aceite amarillo.
Etapa
2
Partiendo del compuesto de la etapa 1 (100 mg),
se sintetizó el compuesto del título (70 mg; aceite incoloro)
siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 56, etapa
1.
Etapa
3
Partiendo del compuesto de la etapa 2, se
sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en las etapas 9 y 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 414,0
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se añadió una mezcla de
(8-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il}acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 7; etapa 8; 150 mg; 0,46
mmol) y 4-clorobenzaldehído (71 mg; 0,51 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (3 ml) a una mezcla de ácido trifluoroacético (79
mg; 0,7 mmoles) y trietilsilano (161 mg; 1,38 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla a t.a. durante 1
hora y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía
sobre gel de sílice eluído con EtOAc al 20%/hexano para proporcionar
155 mg del compuesto del título.
Etapa
2
Partiendo del compuesto de la etapa 1, se
sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 436,0
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se añadió cloruro de
4-clorobenzoilo (2,5 g; 14,4 mmoles) a una
suspensión de tricloroaluminio (1,9 g; 14,4 mmoles) en
1,2-dicloroetano (20 ml) a t.a. Se agitó la mezcla
durante 5 minutos a t.a. y se añadió
(8-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il}acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 7, etapa 8; 1,5 g; 4,8
mmoles) en 1,2-dicloroetano (10 ml). Se agitó la
mezcla a 75ºC durante 4 horas, se enfrió a t.a. y se detuvo con una
solución de NaHCO_{3} saturado acuoso para verterla en una mezcla
de EtOAc y HCl 1N. Se separaron las fases y se extrajo la capa
acuosa con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con
NaHCO_{3} saturado acuoso y agua salada, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se purificó el residuo mediante
cromatografía sobre gel de sílice eluído con EtOAc al 30%/hexano
para proporcionar 1,5 g del compuesto del título como un sólido
amarillo apagado.
Etapa
2
Se añadieron sal de sodio de ácido
metansulfínico (113 mg; 1,1 mmoles) y yoduro de cobre (209 mg; 1,1
mmoles) al compuesto de la etapa 1 (100 mg; 0,22 mmoles) en
1-metil-2-pirrolidinona
(4 ml). Se desgasificó la mezcla y se agitó a 130ºC durante 3
horas, se enfrió hasta la t.a., se diluyó con EtOAc y se filtró a
través de un lecho corto de gel de sílice eluído con EtOAc. Se lavó
el filtrado con agua salada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró para proporcionar
[9-(4-clorobenzoil)-6-fluoro-8-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo que fue hidrolizado siguiendo los
procedimientos descritos en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 448,0
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de
[6-fluoro-8-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 37; etapa 2), se sintetizó
el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en la
etapa 1 del ejemplo 60 y en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 434,0
(M-H)^{-}.
\newpage
Ejemplo
62A
Etapa
1
Se resolvió el ácido
(+/-)-(8-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acético
(ejemplo 7A; etapa 1) mediante CLAR preparativa sobre una columna
preparativa de Chiralpak A/D eluída con iPrOH al 5%/hexano que
contenía AcOH al 0,2%. El isómero menos polar (menor tiempo de
retención) fue identificado como el ácido
[(1R)a-8-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acético.
Etapa
2
Partiendo del compuesto de la etapa 1, se
sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en las etapas 1 y 2 del ejemplo 37.
Etapa
3
Partiendo del compuesto de la etapa 2, se
sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en la etapa 1 del ejemplo 60 y en la etapa 10 del ejemplo
7.
EM (-APCI) m/z 434,1
(M-H)^{-}.
Etapa
1
Se añadieron carbonato de cesio (300 mg; 0,9
mmoles) y yoduro de metilo (114 mg; 0,8 mmoles) a
{6-fluoro-8-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il}acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 54; etapa 1; 115 mg; 0,28
mmoles) en acetonitrilo (3 ml). Se agitó la mezcla a 50ºC durante 2
horas, se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice eluído
con EtOAc al 50%/hexano, y se concentró el filtrado para
proporcionar 100 mg del compuesto del título usado como tal.
\newpage
Etapa
2
Partiendo del compuesto de la etapa 1, se
sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en las etapas 9 y 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 554,2
(M-H)^{-}.
Partiendo de
(6-fluoro-8-isopropil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 44; etapa 1), se sintetizó
el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en la
etapa 1 del ejemplo 61 y en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 412,1
(M-H)^{-}.
Partiendo de
[8-bromo-9-(4-clorobenzoil)-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo (véase el ejemplo 69) y
1-metil-2-(tributilestanil)-1H-pirrol,
se sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en el ejemplo 42 y en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 449,1
(M-H)^{-}.
Partiendo de
(6-fluoro-8-isopropil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il)acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 44; etapa 2), se sintetizó
el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en la
etapa 1 del ejemplo 60 y en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 398,0
(M-H)^{-}.
Partiendo de
[(1R)-6-fluoro-8-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de metilo (ejemplo 62A; etapa 2; 120 mg; 0,37 mmoles) y
2,4-diclorobenzaldehído (71 mg; 0,51 mmoles), se
sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en la etapa 1 del ejemplo 60 y en la etapa 10 del ejemplo
7.
EM (-APCI) m/z 469,9
(M-H)^{-}.
Partiendo de
[(1R)-6-fluoro-8-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de metilo (ejemplo 62A; etapa 2; 64 mg; 0,2 mmoles) y
2,6-diclorobenzaldehído (39 mg; 0,22 mmoles), se
sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en la etapa 1 del ejemplo 60 y en la etapa 10 del ejemplo
7.
EM (-APCI) m/z 470,0
(M-H)^{-}.
Partiendo de
[8-bromo-9-(4-clorobenzoil)-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 61; etapa 1), se sintetizó
el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en la
etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 449,9
(M-H)^{-}.
Partiendo de
[8-bromo-9-(4-clorobenzoil)-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 61; etapa 1), se sintetizó
el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en
las etapas 1 y 2 del ejemplo 59 y en la etapa 10 del ejemplo 7.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,81 (2H, dd); 7,50 (2H,
dd); 7,03 (1H, dd); 6,56 (1H, dd); 4,27-4,18 (2H,
m); 3,69-3,64 (1H, m); 2,95-2,90
(1H, m); 2,64 (1H, dd); 2,49 (1H, dd); 2,47-2,41
(1H, m); 1,95-1,87(1H, m);
0,66-0,60 (2H, m); 0,50-0,46 (1H,
m); 0,38-0,33 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de ácido
(+/-)-[8-bromo-9-(4-clorobenzoil)-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acético
(ejemplo 69), se sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 1 del ejemplo 19, la etapa 1 del ejemplo 20 y la etapa 10 del ejemplo 7.
(ejemplo 69), se sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 1 del ejemplo 19, la etapa 1 del ejemplo 20 y la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 442,1
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de
[8-bromo-9-(4-clorobenzoil)-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 61; etapa 1; 100 mg; 0,22
mmoles) y tributil(fenil)estanano (121 mg; 0,33
mmoles), se sintetizó el compuesto del título siguiendo los
procedimientos descritos en el ejemplo 42 y en la etapa 10 del
ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 446,0
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de
[8-bromo-9-(4-clorobenzoil)-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo y
tributil(tien-2-il)estanano,
se sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en el ejemplo 42 y en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 452,2
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Partiendo de ácido
(8-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il)acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 7; etapa 8; 326 mg; 1
mmol) y 2,4,6-triclorobenzaldehído (250 mg; 1,2
mmoles), se sintetizó el compuesto del título (350 mg) siguiendo los
procedimientos descritos en la etapa 1 del ejemplo 60.
Etapa
2
Partiendo del compuesto de la etapa 1, se
sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en la etapa 2 del ejemplo 61 y en la etapa 10 del ejemplo
7.
EM (-APCI) m/z 540,2
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Partiendo de disulfuro de
bis(2,4,5-triclorofenilo) (638 mg; 1,5
mmoles) y
(8-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il)acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 7; etapa 8; 326 mg; 1
mmol), se sintetizó el compuesto del título (70 mg) según lo
descrito en la etapa 9 del ejemplo 7.
Etapa
2
Partiendo del compuesto de la etapa 1, se
sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en la etapa 2 del ejemplo 61 y en la etapa 10 del ejemplo
7.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}) \delta 7,73 (1H, dd); 7,64 (1H,
dd); 7,60 (1H, s); 6,85 (1H, s); 4,54-4,48 (1H, m);
4,41-4,35 (1H, m); 3,95-3,88 (1H,
m); 3,43 (3H, s); 3,15-3,04 (2H, m); 2,79 (1H, dd);
2,59-2,53 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de cloruro de
4-bifenilcarbonilo (72 mg; 0,33 mmoles) y
[6-fluoro-8-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo (35 mg; 0,11 mmoles), se sintetizó
el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en la
etapa 1 del ejemplo 61 y en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 490,2
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Partiendo de cloruro de
2-naftoilo (343 mg; 1,8 mmoles) y
(8-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il)acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 7; etapa 8; 200 mg; 0,6
mmoles), se sintetizó el compuesto del título (250 mg; sólido
amarillo apagado) siguiendo los procedimientos descritos en la etapa
1 del ejemplo 61.
Etapa
2
Partiendo del compuesto de la etapa 1 (190 mg;
0,4 mmoles), se sintetizó el compuesto del título siguiendo los
procedimientos descritos en la etapa 2 del ejemplo 61 y en la etapa
10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 464,1
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de
[8-bromo-6-fluoro-9-(2-naftoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo
(ejemplo 77; etapa 1), se sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10 del ejemplo 7.
(ejemplo 77; etapa 1), se sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 464,0
(M-H)^{-}.
Etapa
1
Se añadió hidruro de diisobutilaluminio (33
mmoles; solución 1,5M de tolueno) a una solución de
4-bromo-6-fluoro-1H-indol-2-carboxilato
de metilo (3 g; 11 mmoles) en THF (50 ml) a -30ºC. Se agitó la
mezcla durante 1 hora a -30ºC y se añadió HCl 1N. Se separaron las
fases y se extrajo la capa acuosa con Et_{2}O. Se secaron las
capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron
para proporcionar 2,6 g del compuesto del título usado como
tal.
Etapa
2
Se añadió peryodinano de
Dess-Martin (6,4 g; 15 mmoles) a una solución de
(4-bromo-6-fluoro-1H-indol-2-il)metanol
(2,6 g; 11 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a t.a. Se agitó la
mezcla durante 30 minutos a t.a. y se añadió NaHCO_{3} acuoso
saturado. Se filtró la mezcla a través de un lecho corto de celite y
se extrajo el filtrado con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las capas
orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se
purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice
eluído con EtOAc al 30% para proporcionar 2 g del compuesto del
título.
Etapa
3
Se añadió
(etoxicarbonilmetilen)trifenilfosforano (5 g; 14 mmoles) a
una solución de
4-bromo-6-fluoro-1H-indol-2-carbaldehído
(1,8 g; 7,4 mmoles) en THF (100 ml) a t.a. Se agitó la mezcla
durante 2 horas a t.a. y se filtró la mezcla a través de un lecho
corto de gel de sílice eluído con EtOAc al 40%, para concentrar
luego el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía
sobre gel de sílice eluído con EtOAc al 20% para proporcionar 1,6 g
del compuesto del título.
Etapa
4
Se añadió metóxido de sodio (2,26 ml; solución
al 25% en MeOH) a una solución de malonato de dietilo (1,67 g; 10,4
mmoles) en EtOH (30 ml) a t.a. Se agitó la mezcla durante 5 minutos
y se añadió una solución del compuesto de la etapa 3 (1,3 g; 4,2
mmoles) en EtOH (10 ml). Se agitó la mezcla a 75ºC durante 12 horas,
se añadió NH_{4}Cl acuoso saturado y se extrajo la capa acuosa con
EtOAc. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se purificó el residuo mediante
cromatografía sobre gel de sílice eluído con EtOAc al 20% para
proporcionar 1,6 g del compuesto del título.
EM (+APCI) m/z 426,2
(M-H)^{+}.
Etapa
5
Se añadieron cloruro de sodio (420 mg; 7,2
mmoles) y H_{2}O (260 mg; 14,4 mmoles) a una solución del
compuesto de la etapa 4 (1 g; 2,4 mmoles) en DMSO (20 ml) a t.a. Se
agitó la mezcla a 120ºC durante 3 horas, se enfrió y se dividió
entre H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. Se extrajo la capa acuosa con
CH_{2}Cl_{2} y se lavaron las capas orgánicas combinadas con
agua salada, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron
para proporcionar 900 mg del compuesto del título.
EM (+APCI) m/z 354,1
(M-H)^{+}.
Etapa
6
Partiendo de disulfuro de
bis(2,4,5-clorofenilo) (2,1; 7,2 mmoles) y el
compuesto de la etapa 5, se sintetizó el compuesto del título (500
mg; como un aceite amarillo 60% puro) siguiendo los procedimientos
descritos en la etapa 9 del ejemplo 7, y se usó el producto como
tal.
Etapa
7
Partiendo del producto de la etapa 6 (500 mg;
1,06 mmoles), se sintetizó el compuesto del título siguiendo los
procedimientos descritos en la etapa 2, ejemplo 61, y se purificó el
residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice eluído con EtOAc
al 40%/hexano para proporcionar 100 mg del compuesto del título.
Etapa
8
Se añadió HCl 6N (0,5 ml) al compuesto de la
etapa 7 (40 mg) en 2-butanona (4 ml). Se agitó la
mezcla a 80ºC durante 3 horas, se enfrió hasta la t.a., se diluyó
con H_{2}O y se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Se secaron las
capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron.
Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice
eluído con EtOAc al 40%/hexano que contenía AcOH al 1% para
proporcionar 23 mg del compuesto del título como un sólido
blanco.
EM (-APCI) m/z 466,1
(M-H)^{-}.
Partiendo de
(8-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 7; etapa 8) y cloruro de
2-furoilo, se sintetizó el compuesto del título
siguiendo los procedimientos descritos en las etapas 1 y 2 del
ejemplo 61 y en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 404,1
(M-H)^{-}.
Partiendo de
(8-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 7; etapa 8) y cloruro de
2,4-diclorobenzoilo, se sintetizó el compuesto del
título siguiendo los procedimientos descritos en las etapas 1 y 2
del ejemplo 61 y en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 482,0
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de
(8-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 7; etapa 8) y cloruro de
4-cloro-2-yodobenzoilo,
se sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en las etapas 1 y 2 del ejemplo 61 y en la etapa 10 del
ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 526,1
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de
(8-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 7; etapa 8) y cloruro de
4-cloro-2-yodobenzoilo,
se sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en la etapa 1 del ejemplo 61 y en la etapa 10 del ejemplo
7.
EM (-APCI) m/z 576,0
(M-H)^{-}.
Etapa
1
Partiendo de
[8-bromo-9-(4-cloro-2-yodobenzoil)-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo (véase el ejemplo 83; 150 mg; 0,25
mmoles), se sintetizó el compuesto del título (100 mg de sólido
amarronado) según lo descrito en la etapa 1 del ejemplo 31.
Etapa
2
Se añadió LiOH 1N (1 ml; solución acuosa) a una
solución del compuesto de la etapa 1 (30 mg) en una mezcla 3/1 de
THF/ MeOH (3 ml). Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 16 h
y se añadieron AcOH (0,5 ml) y agua salada (5 ml). Se extrajo la
capa acuosa con EtOAc. Se secaron las capas orgánicas combinadas
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se suspendió el residuo en
EtOAc para proporcionar 18 mg del compuesto del título como un
sólido blanco.
EM (-APCI) m/z 491,0
(M-H)^{-}.
Partiendo de
[8-bromo-9-(4-cloro-2-cianobenzoil)-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de
(+/-)-metilo (ejemplo 84; etapa 1), se sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 2 del ejemplo 61 y en la etapa 10 del ejemplo 7.
(+/-)-metilo (ejemplo 84; etapa 1), se sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 2 del ejemplo 61 y en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 473,3
(M-H)^{-}.
Partiendo de cloruro de
4-cloro-2-yodobenzoilo
(542 mg; 1,8 mmoles) y
[(1R)-6-fluoro-8-isopropil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de metilo (ejemplo 44A, etapa 1; 173 mg; 0,6 mmoles), se sintetizó
el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en
la etapa 1 del ejemplo 61 y en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 538,1
(M-H)^{-}.
Partiendo de
(8-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 7, etapa 8) y cloruro de
1,3-benzotiazol-2-carbonilo,
se sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en la etapa 1 del ejemplo 61 y en la etapa 10 del ejemplo
7.
EM (-APCI) m/z 472,9
(M-H)^{-}.
Partiendo de
[(1R)-9-(4-cloro-2-yodobenzoil)-6-fluoro-8-isopropil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de metilo (véase el ejemplo 86), se sintetizó el compuesto del
título siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 2 del
ejemplo 61 y en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 490,3
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se añadió bromo hasta que se quedó un color
naranja a una solución de 4-(trifluorometil)bencenotiol (1
g) en Et_{2}O. Se detuvo la adición y se lavó la capa orgánica con
NaHCO_{3} acuoso saturado/Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso al 10%
(1:1), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para
proporcionar el compuesto del título usado como tal.
Etapa
2
Partiendo de disulfuro de
bis[4-(trifluorometil)fenilo] (454 mg; 1,28 mmoles) y
[(1R)-8-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de metilo (ejemplo 62A; 200 mg; 0,64 mmoles), se sintetizó el
compuesto del título (280 mg; 70% puro) según lo descrito en la
etapa 9 del ejemplo 7.
Etapa
3
Partiendo del compuesto de la etapa 2, se
sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en la etapa 2 del ejemplo 61 y en la etapa 10 del ejemplo
7.
EM (-APCI) m/z 486,3
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Partiendo de 4-bromobencenotiol,
se sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en la etapa 1 del ejemplo 89.
Etapa
2
Partiendo de
1-bromo-4-[(4-bromofenil)ditio]benceno
y
[(1R)-8-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de metilo (ejemplo 62A), se sintetizó el compuesto del título
siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 9 del ejemplo
7.
Etapa
3
Partiendo del compuesto de la etapa 2, se
sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en la etapa 2 del ejemplo 61 y en la etapa 10 del ejemplo
7.
EM (-APCI) m/z 496,3
(M-H)^{-}.
Partiendo de
(8-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il)acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 7, etapa 8) y cloruro de
quinolin-2-carbonilo, se sintetizó
el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en la
etapa 1 del ejemplo 61 y en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 465,2
(M-H)^{-}.
Partiendo de
[8-bromo-6-fluoro-9-(quinolin-2-ilcarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de metilo (véase ejemplo 91), se sintetizó el compuesto del título
siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 2 del ejemplo 61
y en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 465,2
(M-H)^{-}.
Etapa
1
Partiendo de
1,3-benzotiazol-2-tiol,
se sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en la etapa 1 del ejemplo 89.
Etapa
2
Partiendo de
2-(1,3-benzotiazol-2-ilditio)-1,3-benzotiazol
y
(8-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il)acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 7, etapa 8), se sintetizó
el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en la
etapa 9 del ejemplo 7 y en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 476,9
(M-H)^{-}.
Partiendo de
[9-(1,3-benzotiazol-2-iltio)-8-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de metilo (véase ejemplo 93), se sintetizó el compuesto del título
siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 2 del ejemplo 61
y en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 475,0
(M-H)^{-}.
Partiendo de
[8-bromo-9-[(4-clorofenil)tio]-6-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo (véase ejemplo 32; 70 mg; 0,13
mmoles), se sintetizó el compuesto del título siguiendo los
procedimientos descritos en la etapa 2 del ejemplo 61 y en la etapa
10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 516,1
(M-H)^{-}.
Etapa
1
Se añadió lentamente
1,1-diterc-butoxi-N,N-dimetilmetanamina
(0,7 ml) a ácido
(+/-)-[8-bromo-9-(4-clorobenzoil)-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acético
(ejemplo 69; 500 mg) en tolueno (10 ml) a 100ºC. Se agitó la mezcla
a 110ºC durante 1 h, se enfrió a t.a., se lavó con NaHCO_{3}
acuoso saturado y agua salada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel
de sílice eluído con EtOAc al 30%/hexano para proporcionar 410 mg
del compuesto del título.
Etapa
2
Se añadió terc-butóxido de potasio (1,5
ml; solución 1M de THF) a una suspensión de bromuro de
metiltrifenilfosfonio (536 mg; 1,5 mmoles) en THF (7 ml) a t.a. Se
agitó la mezcla durante 30 minutos a t.a. y se añadió una solución
del compuesto de la etapa 1 (190 mg; 0,38 mmols) en THF (7 ml). Se
agitó la mezcla de reacción a 60ºC durante 2 h, se enfrió y se
vertió en NH_{4}Cl acuoso saturado. Se separaron las fases y se
extrajo la capa acuosa con EtOAc. Se secaron las capas orgánicas
combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se purificó el
residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice eluído con EtOAc
al 20%/hexano para proporcionar 150 mg del compuesto del título.
Etapa
3
Partiendo del compuesto de la etapa 2 (108 mg;
0,21 mmoles), se sintetizó el compuesto del título (80 mg) según lo
descrito en el ejemplo 61, etapa 2, pero sin llevar a cabo la
hidrólisis.
Etapa
4
Se agitó bajo H_{2} (balón) durante 1 h una
mezcla del compuesto de la etapa 3 (78 mg) y 20 mg de Pd/C (10% p/p)
en EtOH (3 ml). Se filtró entonces la mezcla a través de un lecho
corto de gel de sílice eluído con EtOAc y se concentró el filtrado
para proporcionar 75 mg del compuesto del título usado como tal.
Etapa
4
Se agitó durante 5 h a t.a. y luego se concentró
una mezcla del compuesto de la etapa 1 (75 mg) y ácido
trifluoroacético (0,9 ml) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml). Se purificó el
residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice eluído con EtOAc
al 40%/hexano que contenía AcOH al 1% para proporcionar 35 mg del
compuesto del título.
EM (-APCI) m/z 448,2
(M-H)^{-}.
Partiendo de
(8-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 7; etapa 8) y cloruro de
(4-clorofenil)acetilo, se sintetizó el
compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en las
etapas 1 y 2 del ejemplo 61 y en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 462,1
(M-H)^{-}.
Etapa
1
Partiendo de
naftalen-1-tiol, se sintetizó el
compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en la
etapa 1 del ejemplo 89.
Etapa
2
Partiendo de
1-(1-naftilditio)naftaleno y
(6-fluoro-8-isopropil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il)acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 44; etapa 1), se sintetizó
el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en la
etapa 9 del ejemplo 7 y en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 432,0
(M-H)^{-}.
Etapa
1
Partiendo de
naftalen-2-tiol, se sintetizó el
compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en la
etapa 1 del ejemplo 89.
Etapa
2
Partiendo de
2-(2-naftilditio)naftaleno y
(6-fluoro-8-isopropil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il)acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 44; etapa 1), se sintetizó
el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en la
etapa 9 del ejemplo 7 y en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 432,0
(M-H)^{-}.
Etapa
1
Partiendo de
pirimidin-2-tiol, se sintetizó el
compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en la
etapa 1 del ejemplo 89.
Etapa
2
Partiendo de
2-(pirimidin-2-ilditio)pirimidina
y
(8-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il)acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 7; etapa 8), se sintetizó
el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en la
etapa 9 del ejemplo 7 y en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 420,0
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de
[8-bromo-6-fluoro-9-(pirimidin-2-iltio)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de metilo
(véase el ejemplo 100), se sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 2 del ejemplo 61 y en la etapa 10 del ejemplo 7.
(véase el ejemplo 100), se sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 2 del ejemplo 61 y en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 420,0
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se añadió una mezcla de
(8-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il}acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 7, etapa 8; 150 mg; 0,46
mmoles) y (4-clorofenil)acetaldehído (85 mg;
0,55 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) a una mezcla de ácido
trifluoroacético (79 mg; 0,7 mmoles) y trietilsilano (161 mg; 1,38
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla a t.a.
durante 1 h y se concentró. Se purificó el residuo mediante
cromatografía sobre gel de sílice eluído con EtOAc al 30%/ hexano
para proporcionar 190 mg del compuesto del título.
Etapa
2
Partiendo del compuesto de la etapa 1, se
sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en la etapa 2 del ejemplo 61 y en la etapa 10 del ejemplo
7.
EM (-APCI) m/z 448,1
(M-H)^{-}.
Partiendo de
(+/-)-[8-bromo-9-[(4-clorofenil)tio]-6-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acético
(ejemplo 32), se sintetizó el compuesto del título siguiendo los
procedimientos descritos en el ejemplo 19, en la etapa 1 del ejemplo
20 y en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 510,1
(M-H)^{-}.
Partiendo de
[(1R)-6-fluoro-8-isopropil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de metilo (ejemplo 44A; etapa 1) y cloruro de
2-naftoilo, se sintetizó el compuesto del título
siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 1 del ejemplo 61
y en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 428,2
(M-H)^{-}.
Partiendo de
2-(2-naftilditio)naftaleno y
(8-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de
(+/-)-metilo (ejemplo 7; etapa 8), se sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 9 del ejemplo 7, etapa 2 del ejemplo 61 y en la etapa 10 del ejemplo 7.
(+/-)-metilo (ejemplo 7; etapa 8), se sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 9 del ejemplo 7, etapa 2 del ejemplo 61 y en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 468,1
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Partiendo de
4-cloro-2-fluorobencenotiol,
se sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en la etapa 1 del ejemplo 89.
Etapa
2
Partiendo de disulfuro de
bis(4-cloro-2-fluoroenilo)
y
(6-fluoro-8-isopropil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il)acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 44; etapa 1), se sintetizó
el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en
las etapas 9 y 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 434,1
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de disulfuro de
bis(4-cloro-2-fluorofenilo)
y
(8-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 7; etapa 8), se sintetizó
el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en la
etapa 9 del ejemplo 7, etapa 2 del ejemplo 61 y en la etapa 10 del
ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 470,0
(M-H)^{-}.
Se añadieron ácido
2-metilfenilborónico (57 mg; 0,42 mmoles), una
mezcla (3:1) de trifenilfosfina/acetato de paladio (II) (11 mg) y
carbonato de potasio acuoso 2M (0,3 ml) a
[8-bromo-9-[(4-clorofenil)sulfanil]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 7; etapa 9; 100 mg; 0,21
mmoles) en 1-propanol (2 ml). Se desgasificó la
mezcla y se agitó a 80ºC durante 6 h, y se enfrió la mezcla de
reacción hasta la t.a. Luego se añadieron THF (3 ml) y LiOH 1N, y
se agitó la mezcla durante 2 h a t.a. Se añadieron AcOH (0,5 ml) y
agua salada y se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Se secaron las
capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre
gel de sílice eluído con EtOAc al 40%/hexano que contenía AcOH al 1%
para proporcionar 90 mg del compuesto del título.
EM (-APCI) m/z 464,0
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de
[8-bromo-9-[(4-clorofenil)sulfanil]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 7; etapa 9) y ácido
quinolin-8-ilborónico, se sintetizó
el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en el
ejemplo 108.
EM (-APCI) m/z 501,3
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de
[8-bromo-9-[(4-clorofenil)sulfanil]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de
(+/-)-metilo (ejemplo 7; etapa 9) y ácido 1-benzotien-3-ilborónico, se sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 108.
(+/-)-metilo (ejemplo 7; etapa 9) y ácido 1-benzotien-3-ilborónico, se sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 108.
EM (-APCI) m/z 506,1
(M-H)^{-}.
Partiendo de
[8-bromo-9-[(4-clorofenil)sulfanil]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 7; etapa 9) y ácido
3,5-dimetilisoxazol-4-ilborónico,
se sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en el ejemplo 108.
EM (-APCI) m/z 469,0
(M-H)^{-}.
Etapa
1
Se añadieron
4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano
(908 mg; 3,6 mmoles), acetato de potasio (1 g; 10,2 mmoles) y
aducto de diclorometano de
dicloro[1,1'-bis-(difenilfosfin)ferrocen)paladio
(II) (73 mg; 0,1 mmoles). Se desgasificó la mezcla de reacción y se
agitó a 80ºC durante 4 h, se enfrió y se vertió en agua salada. Se
extrajo la capa acuosa con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas
combinadas con agua salada, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía corta
sobre gel de sílice eluído con EtOAc al 10%/hexano para
proporcionar 500 mg del compuesto del título usado como tal.
\newpage
Etapa
2
Partiendo de
[8-bromo-9-[(4-clorofenil)sulfanil]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 7; etapa 9) y
4,4,5,5-tetrametil-2-(4-metiltien-3-il)-1,3,2-dioxaborolano,
se sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en el ejemplo 108.
EM (-APCI) m/z 470,0
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de
[8-bromo-9-[(4-clorofenil)sulfanil]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 7; etapa 9) y ácido
3-(1H-pirazol-1-il)fenilborónico,
se sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en el ejemplo 108.
EM (-APCI) m/z 516,3
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de
[8-bromo-9-[(4-clorofenil)sulfanil]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de
(+/-)-metilo (ejemplo 7; etapa 9) y ácido 2-formiltien-3-ilborónico, se sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 108.
(+/-)-metilo (ejemplo 7; etapa 9) y ácido 2-formiltien-3-ilborónico, se sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 108.
EM (-APCI) m/z 484,2
(M-H)^{-}.
Partiendo de
[8-bromo-9-[(4-clorofenil)sulfanil]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 7; etapa 9) y ácido
2-metoxifenilborónico, se sintetizó el compuesto del
título siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 108.
EM (-APCI) m/z 480,1
(M-H)^{-}.
Partiendo de
[8-bromo-9-[(4-clorofenil)sulfanil]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 7; etapa 9) y ácido
3,4-diclorofenilborónico, se sintetizó el compuesto
del título siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo
108.
EM (-APCI) m/z 518,1
(M-H)^{-}.
Partiendo de
[8-bromo-9-[(4-clorofenil)sulfanil]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 7; etapa 9) y ácido
quinolin-6-ilborónico, se sintetizó
el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en el
ejemplo 108.
EM (-APCI) m/z 501,1
(M-H)^{-}.
Partiendo de
[8-bromo-9-[(4-clorofenil)sulfanil]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 7; etapa 9) y ácido
2-naftilborónico, se sintetizó el compuesto del
título siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 108.
EM (-APCI) m/z 500,2
(M-H)^{-}.
Partiendo de
{8-bromo-9-[(4-clorofenil)tio]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il}acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 7; etapa 9; 500 mg; 1,07
mmoles), usando el procedimiento según lo descrito en la etapa 1 del
ejemplo 31, pero llevando a cabo la reacción a 90ºC durante 12
horas, y según la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 399,0
(M-H)^{-}.
Partiendo de
(6-fluoro-8-isopropil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de metilo (ejemplo 44; etapa 2) y cloruro de
1-naftoilo, se sintetizó el compuesto del título
siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 1 del ejemplo 61
y en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 428,1
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de
(6-fluoro-8-isopropil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de metilo (ejemplo 44; etapa 2) y cloruro de
3,4-diclorobenzoilo, se sintetizó el compuesto del
título siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 1 del
ejemplo 61 y en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 446,1
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se añadió NaH (1,8 g; 44,2 mmoles; 60% en
aceite) a una solución de
4-bromo-6-fluoro-1H-indol-2-carboxilato
de metilo (10 g; 36,8 mmoles) en DMF (100 ml) a 0ºC. Se agitó la
mezcla a t.a. durante 30 minutos y se añadió yoduro de
tetra-n-butilamonio (500 mg), seguido por la adición de
4-bromobutirato de etilo (10,1 g; 51,5 mmoles). Se
agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 3 h, se vertió en
NH_{4}Cl acuoso saturado y se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Se
lavaron las capas orgánicas combinadas con agua salada, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se purificó el residuo
mediante cromatografía sobre gel de sílice eluído con EtOAc al 20%
para proporcionar 13,2 g del compuesto del título.
Etapa
2
Se añadió t-butóxido de potasio (34,1
mmoles; solución 1M de THF) a una solución del compuesto de la etapa
1 (13,2 g; 34,1 mmoles) en THF (100 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla a
0ºC durante 2 h, se vertió en HCl 1N y se extrajo la capa acuosa
con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua
salada, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron y se
suspendieron en EtOAc, para posteriormente filtrar el sólido,
proporcionando 11,6 g del compuesto del título.
\newpage
Etapa
3
Partiendo del compuesto de la etapa 2, se
sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en las etapas 6-8 del ejemplo 7.
Etapa
4
Partiendo del compuesto de la etapa 3, se
sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en las etapas 1 y 2 del ejemplo 44.
Etapa
5
Partiendo del compuesto de la etapa 4, se
sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en las etapas 9 y 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 430,0
(M-H)^{-}.
Partiendo de
(3-fluoro-1-isopropil-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-\alpha]indol-9-il]acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 122; etapa 4) y cloruro de
2-naftoilo, se sintetizó el compuesto del título
siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 1 del ejemplo 61
y en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 442,2
(M-H)^{-}.
Partiendo de
(3-fluoro-1-isopropil-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-\alpha]indol-9-il]acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 122; etapa 4) y cloruro de
4-clorobenzoilo, se sintetizó el compuesto del
título siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 1 del
ejemplo 61 y en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 426,0
(M-H)^{-}.
Partiendo de disulfuro de
bis(4-clorofenilo) y
(1-bromo-3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-\alpha]indol-9-il]acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 122; etapa 3), se
sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en la etapa 9 del ejemplo 7, en la etapa 2 del ejemplo 61
y en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 466,0
(M-H)^{-}.
Etapa
1
Se añadió NBS (169 mg; 0,95 mmoles) a una
solución de
[6-fluoro-8-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 37; etapa 2; 256 mg; 0,79
mmoles) en THF (5 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla durante 10 minutos
a 0ºC y se vertió en tiosulfato de sodio al 10% acuoso. Se extrajo
la capa acuosa con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas combinadas
con NaHCO_{3} acuoso saturado y agua salada, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron para proporcionar 320 mg del
compuesto del título usado como tal.
Etapa
2
Se añadieron ácido
1,1'-bifenil-4-ilborónico
(60 mg; 0,3 mmoles), fluoruro de cesio (68 mg; 0,45 mmoles) y aducto
de diclorometano de
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfin)ferrocen]paladio
(II) (11 mg; 0,015 mmoles) a una solución del compuesto de la etapa
1 (60 mg; 0,15 mmoles) en DMF (3 ml) a t.a. Se desgasificó la mezcla
y se agitó a 80ºC durante 12 h, se enfrió hasta la t.a. y se añadió
HCl 1N. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Se lavaron las capas
orgánicas combinadas con agua salada, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se purificó el residuo mediante
cromatografía sobre gel de sílice eluído con EtOAc al 40%/hexano
para proporcionar 40 mg del metiléster del compuesto del título, que
fue hidrolizado siguiendo los procedimientos descritos en la etapa
10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 462,2
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de ácido
2-naftilborónico y
[9-bromo-6-fluoro-8-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 126; etapa 1), se
sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en la etapa 2 del ejemplo 126 y en la etapa 10 del ejemplo
7.
EM (-APCI) m/z 436,1
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de ácido
1,1'-bifenil-3-ilborónico
y
[9-bromo-6-fluoro-8-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 126; etapa 1), se
sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en la etapa 2 del ejemplo 126 y en la etapa 10 del ejemplo
7.
EM (-APCI) m/z 462,2
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
Partiendo de
(8-bromo-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il)acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 22; etapa 5; 1 g; 2,96
mmoles en 5 ml de THF) y usando el procedimiento descrito en el
ejemplo 44, etapas 1 y 2, se obtuvo el compuesto del título (800
mg).
Etapa
2
Se añadió tribromuro de boro (13,3 mmoles;
solución 1M en CH_{2}Cl_{2}) a una solución del compuesto de la
etapa 1 (800 mg; 2,65 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC. Se
agitó la mezcla a 0ºC durante 5 minutos, se enfrió hasta -78ºC y se
añadió MeOH (2 ml). Se vertió la mezcla en NaHCO_{3} acuoso
saturado y se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Se lavaron las capas
orgánicas combinadas con agua salada, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se purificó el residuo mediante
cromatografía sobre gel de sílice eluído con EtOAc al 40%/hexano
para proporcionar 525 mg del compuesto del título.
Etapa
3
Se añadieron piridina (211 mg; 2,6 mmoles) y
anhídrido tríflico (604 mg; 2,14 mmoles) a una solución del
compuesto de la etapa 2 (510 mg; 1,78 mmoles) en CH_{2}Cl_{2}
(10 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla a t.a. durante 2 h y se vertió en
NaHCO_{3} acuoso saturado. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Se
lavaron las capas orgánicas combinadas con agua salada, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para proporcionar el
compuesto del título usado como tal.
Etapa
4
Se sintetizó el compuesto del título a partir
del compuesto de la etapa 3 usando el procedimiento descrito en el
ejemplo 7, etapa 9.
Etapa
5
Se sintetizó el compuesto del título a partir
del compuesto de la etapa 4 usando los procedimientos descritos en
la etapa 1 del ejemplo 31, pero llevando a cabo la reacción a 80ºC
durante 2 h, y la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 423,1
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
Se añadió azidotributiltin (604 mg; 1,82 mmoles)
a una solución de ácido
(+/-)-{9-[(4-clorofenil)tio]-6-ciano-8-isopropil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il}acético
(ejemplo 129; 400 mg; 0,91 mmoles) en tolueno (5 ml). Se agitó la
reacción a 110ºC durante 24 h, se añadió AcOH (2 ml), y se agitó la
reacción durante 2 h, se concentró y se usó como tal.
Etapa
2
Se trató con un exceso de CH_{2}N_{2} a 0ºC
una solución del compuesto de la etapa 1 en THF (10 ml). Se agitó la
mezcla de reacción durante 5 minutos y se eliminó el disolvente. Se
purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice
eluído con EtOAc al 50%/hexano para proporcionar 65 mg de
9-[(4-clorofenil)tio]-8-isopropil-6-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo y 150 mg de
9-[(4-clorofenil)tio]-8-isopropil-6-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo.
Etapa
3
Partiendo del compuesto de la etapa 2, se
sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 480,1
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de
[9-[(4-clorofenil)tio]-8-isopropil-6-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 130; etapa 2), se
sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 480,1
(M-H)^{-}.
Partiendo de
{8-bromo-9-[(4-clorofenil)tio]-6-yodo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il}acetato
de (+/-)-metilo (véase el ejemplo 30; etapa 2), se
sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en la etapa 2 del ejemplo 61 y en la etapa 10 del ejemplo
7.
EM (-APCI) m/z 512,0
(M-H)^{-}.
Etapa
1
Se agitó bajo 206,85 kPa (30 psi) de H_{2}
durante 48h una mezcla de
{8-bromo-9-[(4-clorofenil)tio]-6-yodo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il}acetato
de (+/-)-metilo (véase el ejemplo 30; etapa 2; 125
mg) y 10 mg de Pd/C (10% p/p) en EtOAc (3 ml) y MeOH (7 ml). Se
filtró la mezcla a través de un lecho corto de celite y se concentró
el filtrado al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía
por desorción súbita sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al
25%/hexano para proporcionar 66 mg del compuesto del título.
Etapa
2
Partiendo del compuesto de la etapa 1, se
sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en la etapa 1 del ejemplo 39.
Etapa
3
A partir del compuesto de la etapa 2, se
sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 435,2
(M-H)^{-}.
Se dejó reaccionar
(8-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il)acetato
de (+/-)-metilo con
3-(1,3,2-dioxaborinan-2-il)piridina
en condiciones descritas en el ejemplo 108 para proporcionar el
compuesto del título.
EM (-APCI) m/z 451,0
(M-H)^{-}; m/z 453,0
(M+H)^{+}.
Etapa
1
Se añadió terc-BuONO (5,2 ml; 43,3
mmoles) a una suspensión a 0ºC de CuBr_{2} (7,4 g; 33,2 mmoles) en
CH_{3}CN (150 ml). Entonces se añadió ácido
2-amino-4,5-difluorobenzoico
en porciones durante 5 min y se dejó agitar la mezcla resultante
durante 2 h a 0ºC, siguiendo con 16 h a temperatura ambiente. Se
concentró la mezcla de reacción al vacío hasta \sim50% de su
volumen, se detuvo con un exceso de HCl 1N y se extrajo con
i-Pr_{2}O (3 x 30 ml). Se extrajeron las capas
orgánicas combinadas con NaOH 1N (3 x 30 ml). Se acidificó esta fase
acuosa con un exceso de HCl 1N y se volvió a extraer con
i-Pr_{2}O (3 x 30 ml). Se lavaron las capas
orgánicas combinadas con agua salada, se secaron sobre MgSO_{4} y
se concentraron al vacío para proporcionar ácido de bromo crudo (6,5
g) que fue usado sin mayor purificación.
Etapa
2
Se añadió lentamente BH3\cdotTHF (35,6 moles)
a una solución de ácido
2-bromo-4,5-diflurobenzoico
crudo (6,5 g) en THF (20 ml) a 0ºC. Se agitó la solución durante una
noche a +4ºC. Se añadió un exceso de K_{2}CO_{3} y se extrajo
la mezcla con Et_{2}O (2 x 40 ml). Se lavaron las capas orgánicas
combinadas con H_{2}O, agua salada, y se secaron sobre MgSO_{4}.
La evaporación de los volátiles proporcionó el alcohol bencílico
crudo (6,7 g) como un aceite. Se trató el residuo durante una noche
con MnO_{2} (13,2 g; 152 mmoles) en EtOAc en reflujo (40 ml). Se
añadió más MnO_{2} (12,0 g; 138 mmoles) y se sometió la mezcla a
reflujo durante otras 24 h. La filtración a través de un lecho
corto de celite/gel de sílice y la concentración proporcionó un
residuo oleaginoso. La purificación mediante cromatografía por
desorción súbita sobre gel de sílice eluyendo con Et_{2}O al
15%/hexano proporcionó 2,65 g del benzaldehído deseado como un
sólido beis.
Etapa
3
Partiendo del compuesto de la etapa 2, se
sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en las etapas 3 a 9 del ejemplo 7.
Etapa
4
Partiendo del compuesto de la etapa 3, se
sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en la etapa 1 del ejemplo 39 y en la etapa del ejemplo
7.
EM (-APCI) m/z 471,2
(M-H)^{-}.
Etapa
1
Se añadieron sal de sodio de ácido
metanosulfínico (315 mg; 3,1 mmoles) y yoduro de cobre (587 mg; 3,1
mmoles) a
{8-bromo-9-[(4-clorofenil)tio]-5,6-difluoro-8-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il}acetato
de
(+/-)-metilo (ejemplo 135; etapa 3; 300 mg; 0,62 mmoles) en 1-metil-2-pirrolidinona (6 ml). Se purgó la mezcla con nitrógeno y se agitó a 140ºC durante 4,5 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con un exceso de EtOAc y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice eluído con EtOAc. Se lavó el filtrado con agua salada, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró hasta obtener un residuo oleaginoso. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc del 25% al 60%/hexano proporcionó el derivado de mono-metilsulfonilo deseado (90 mg).
(+/-)-metilo (ejemplo 135; etapa 3; 300 mg; 0,62 mmoles) en 1-metil-2-pirrolidinona (6 ml). Se purgó la mezcla con nitrógeno y se agitó a 140ºC durante 4,5 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con un exceso de EtOAc y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice eluído con EtOAc. Se lavó el filtrado con agua salada, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró hasta obtener un residuo oleaginoso. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc del 25% al 60%/hexano proporcionó el derivado de mono-metilsulfonilo deseado (90 mg).
También se aislaron a partir de esta reacción
los siguientes subproductos:
{8,9-bis[(4-clorofenil)tio]-5,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il}acetato
de (+/-)-metilo, 60 mg y
[9-[(4-clorofenil)tio]-6-fluoro-5,8-bis(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo, 80 mg.
Etapa
2
Se hidrolizó el compuesto de la etapa 1
siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10 del ejemplo
7.
EM (-APCI) m/z 469,9
(M-H)^{-}.
Se hidrolizó
{8,9-bis[(4-clorofenil)tio]-5,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il}acetato
de (+/-)-metilo (aislado como un subproducto de la
etapa 1 del ejemplo 136; 60 mg) siguiendo los procedimientos
descritos para la etapa 10 del ejemplo 7 para proporcionar el
compuesto del título.
EM (-APCI) m/z 533,8
(M-H)^{-}.
Se hidrolizó
[9-[(4-clorofenil)tio]-6-fluoro-5,8-bis(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo (aislado como un subproducto de la
etapa 1 del ejemplo 136; 20 mg) agitando toda una noche con LiOH 1N
ac. (0,5 ml) en una mezcla de THF (1 ml) y
1,4-dioxano (1 ml). Se detuvo la reacción con un
exceso de NaH_{2}PO_{4} 1M ac. y se extrajo con EtOAc (3 x 15
ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua salada,
se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío. Se agitó el
residuo sólido 30 min en una mezcla 1:1 de acetona y Et_{2}O, y
se filtró para proporcionar el compuesto del título (9 mg) como un
sólido blanco.
EM (-APCI) m/z 530,0
(M-H)^{-}.
Etapa
1
Se agitó a 60ºC durante 1 h en MeONa 0,1N en
MeOH (2 ml) y 1,4 dioxano (2 ml)
[9-[(4-clorofenil)tio]-6-fluoro-5,8-bis(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il]acetato
de (+/-)-metilo (aislado como un subproducto de la
etapa 1 del ejemplo 136; 60 mg). Se añadió un exceso de
NaH_{2}PO_{4} 1N y se extrajo la mezcla con EtOAc (x 3). Se
secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}. La
purificación mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel
de sílice eluyendo con EtOAc del 40% al 70%/hexano proporcionó el
compuesto deseado (39 mg).
Etapa
2
Se disolvió el compuesto de la etapa 1 en MeOH
(2 ml) y 1,4-dioxano (2 ml), y se trató con LiOH 1N
durante 2 h a temperatura ambiente. La adición de NaH_{2}PO_{4}
1N (3 ml) y HCl 1N (0,4 ml) dejó una suspensión que fue filtrada a
través de papel. Se secó el sólido al aire durante una noche
produciendo 14 mg del compuesto del título como un sólido
blanco.
EM (-APCI) m/z 541,8
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Partiendo de
2-bromo-5-fluorotolueno,
se sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en las etapas 1 a 9 del ejemplo 7.
Etapa
2
Partiendo del compuesto de la etapa 1, se
sintetizó el compuesto del título siguiendo los procedimientos
descritos en la etapa 2 del ejemplo 61 y en la etapa 10 del ejemplo
7.
EM (-APCI) m/z 452,0
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Partiendo de
8-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-ona
(ejemplo 7; etapa 6) y bromo(difluoro)acetato de
etilo, se sintetizó el compuesto del título siguiendo los
procedimientos descritos en las etapas 7 a 9 del ejemplo 7.
Etapa
2
Se disolvió el etiléster (65 mg) de la etapa 1
en 2 ml 1,4-dioxano (con contenido de peróxido)
añejo. Se añadió LiOH 1N (0,25 ml) y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió un exceso de
NaH_{2}PO_{4} 1N y se extrajo la mezcla con EtOAc (x 2). Se
lavaron las capas orgánicas combinadas con agua salada, se secaron
sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío. La purificación
mediante cromatografía sobre gel de sílice en placas preparativas
eluyendo con EtOH al 25%/CH_{2}Cl_{2} + AcOH al 3% proporcionó
el compuesto deseado (32 mg).
EM (-APCI) m/z 488,0; 489,9
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se aislaron dos diastereoisómeros del compuesto
del título (13 mg y 10 mg) a partir de la etapa 2 del ejemplo
141.
EM (-APCI) m/z 504,0; 506,1
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de
{8-bromo-9-[(4-clorofenil)tio]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-\alpha]indol-1-il}(difluoro)acetato
de (+/-)-etilo (ejemplo 141; etapa 1), se sintetizó
el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en la
etapa 2 del ejemplo 61.
EM (-APCI) m/z 488,0
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Partiendo de
(1-bromo-3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-\alpha]indol-9-il)acetato
de metilo (ejemplo 122; etapa 3), se sintetizó el compuesto del
título siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 1 del
ejemplo 136.
Etapa
2
Se aciló el compuesto de la etapa 1 siguiendo
los procedimientos descritos en la etapa 1 del ejemplo 61 y se
hidrolizó como en la etapa 10 del ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 462,1
(M-H)^{-}.
Partiendo de
[3-fluoro-1-(metilsulfonil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-\alpha]indol-9-il]acetato
de (+/-)-metilo (ejemplo 144; etapa 1), se aciló el
compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en la
etapa 1 del ejemplo 61, y se hidrolizó como en la etapa 10 del
ejemplo 7.
EM (-APCI) m/z 478,1
(M-H)^{-}.
Los siguientes ejemplos fueron preparados según
las metodologías generales indicadas, cada una de las cuales ha
sido ejemplificada en los ejemplos anteriores:
Claims (30)
1. Un compuesto que tiene la fórmula I:
y sales e hidratos
farmacéuticamente aceptables del mismo, en el
que:
R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno
seleccionados independientemente entre hidrógeno y Rg;
R^{4} se selecciona entre H, CN,
alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido
por de uno a seis halógeno, OR^{a} y
S(O)_{n}(alquilo(C_{1-6}));
R^{5} se selecciona entre H y
alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido
por de uno a seis halógenos; o
R^{4} y R^{5} representan juntos un oxo;
o
R^{4} y R^{5} tomados juntos forman un
anillo de 3 o 4 miembros que contiene 0 ó 1 heteroátomo seleccionado
entre NR^{f}, S y O opcionalmente sustituido por uno o dos grupos
seleccionados entre F, CF_{3} y CH_{3};
R^{6} se selecciona entre H y
alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido
por de uno a seis grupos seleccionados independientemente entre
OR^{a} y halógeno,
Ar es arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente
sustituido por de uno a cuatro grupos seleccionados
independientemente de Rg;
A es alquilo(C_{1-3})
opcionalmente sustituido por de uno a cuatro átomos de halógeno,
O(CH_{2})_{1-2},
S(CH_{2})_{1-2};
Q se selecciona entre:
- (1)
- COOH,
- (2)
- CONR^{a}R^{b},
- (3)
- C(O)NHSO_{2}R^{c},
- (4)
- SO_{2}NHR^{a},
- (5)
- SO_{3}H,
- (6)
- PO_{3}H_{2} y
- (7)
- tetrazolilo,
Y^{1} es
-(CR^{d}R^{e})_{a}-X-(CR^{d}R^{e})_{b}-,
fenileno, cicloalquilideno(C_{3-6}) o
cicloalquileno(C_{3-6}), siendo a y b
números enteros 0-1 tales que la suma de a y b es
igual a 0, 1 ó 2;
X es un enlace, O, S, NR^{a}, C(O),
OC(O), C(O)O, C(O)NR^{a},
OC(O)NR^{a}, NR^{a}C(O), CR^{d} =CR^{e}
o C\equivC;
Y^{2} es CR^{d}R^{e},
CR^{d}R^{e}-CR^{d}R^{e} o
CR^{d}=CR^{e},
R^{a} y R^{b} se seleccionan
independientemente entre H,
alquilo(C_{1-10}),
alquenilo(C_{2-10}),
alquinilo(C_{2-10}), Cy y
Cy(alquilo(C_{1-10})), estando
alquilo, alquenilo, alquinilo y Cy opcionalmente sustituidos por de
uno a seis sustituyentes seleccionados independientemente entre
halógeno, amino, carboxilo,
alquilo(C_{1-4}),
alcoxilo(C_{1-4}), arilo, heteroarilo,
aril(alquilo(C_{1-4})), hidroxilo,
CF_{3},
OC(O)alquilo(C_{1-4}),
OC(O)NR^{i}R^{j} y ariloxilo; o
R^{a} y R^{b} junto con el átomo o los
átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a
7 miembros que contiene 0-2 heteroátomos adicionales
seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y
N-R^{f};
R^{c} se selecciona entre
alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido
por de uno a seis halógeno, arilo y heteroarilo, estando dichos
arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos por halógeno,
O(alquilo(C_{1-6})),
alquilo(C_{1-6}), y estando dicho alquilo
opcionalmente sustituido por de uno a seis halógenos;
R^{d} y R^{e} son independientemente H,
halógeno, arilo, heteroarilo,
alquilo(C_{1-6}) o
halo(alquilo(C_{1-6})) o
R^{f} se selecciona entre H,
alquilo(C_{1-6}),
halo(alquilo(C_{1-6})), Cy,
C(O)alquilo(C_{1-6}),
C(O)halo(alquilo(C_{1-6}))
y C(O)-Cy;
Rg se selecciona entre:
- (1)
- halógeno,
- (2)
- CN,
- (3)
- alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido por de uno a ocho grupos seleccionados independientemente entre arilo, heteroarilo, halógeno, NR^{a}R^{b}, C(O)R^{a}, C(OR^{a})R^{a}R^{b}, SR^{a} y OR^{a}, estando cada arilo, heteroarilo y alquilo opcionalmente sustituido por de uno a seis grupos seleccionados independientemente entre halógeno, CF_{3} y COOH,
- (4)
- alquenilo(C_{2-6}) opcionalmente sustituido por de uno a seis grupos seleccionados independientemente entre halógeno y OR^{a},
- (5)
- Cy,
- (6)
- C(O)R^{a},
- (7)
- C(O)OR^{a},
- (8)
- CONR^{a}R^{b},
- (9)
- OCONR^{a}R^{b},
- (10)
- O(alquilo(C_{1-6})), estando alquilo opcionalmente sustituido por de uno a seis sustituyentes seleccionados entre halógeno, arilo, heteroarilo, OH y OC(O)R^{a},
- (11)
- O-arilo,
- (12)
- O-heteroarilo,
- (13)
- S(O)_{n}C(alquilo(C_{1-6})), estando el alquilo opcionalmente sustituido por de uno a seis sustituyentes seleccionados entre halógeno, arilo, heteroarilo, OH y OC(O)R^{a},
- (14)
- S(O)_{n}(arilo),
- (15)
- S(O)_{n}(heteroarilo),
- (16)
- -NR^{a}S(O)_{n}R^{b},
- (17)
- -NR^{a}R^{b},
- (18)
- -NR^{a}C(O)R^{b},
- (19)
- -NR^{a}C(O)OR^{b},
- (20)
- -NR^{a}C(O)NR^{a}R^{b},
- (21)
- S(O)_{n}NR^{a}R^{b},
- (22)
- NO_{2},
- (23)
- Cicloalquenilo(C_{5-8}),
- estando Cy opcionalmente sustituido por de uno a ocho grupos seleccionados independientemente entre halógeno, C(O)R^{a}, OR^{a}, alquilo(C_{1-3}), arilo, heteroarilo y CF_{3};
R^{i} y R^{j} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno,
alquilo(C_{1-10}), Cy y
Cy-alquilo(C_{1-10}); o
R^{i} y R^{j} junto con el carbono al que
están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que contiene
0-2 heteroátomos seleccionados independientemente
entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
Cy se selecciona entre heterociclilo, arilo y
heteroarilo;
n es 0, 1 ó 2.
"Heterociclilo" se refiere a un anillo no
aromático que tiene de 1 a 4 heteroátomos, estando dicho anillo
aislado o fusionado a un segundo anillo seleccionado entre un anillo
alicíclico de 3 a 7 miembros que contiene de 0 a 4 heteroátomos,
arilo o heteroarilo, siendo dichos heteroátomos independientemente
seleccionados entre O, N y S;
"Arilo" significa un sistema de anillos
aromáticos carbocíclicos de 6-14 miembros que
comprende 1-3 anillos de benceno, que si están
presentes dos o más anillos aromáticos, están fusionados juntos, de
manera que los anillos adyacentes comparten un enlace común;
y "heteroarilo" (Het) representa un sistema
de anillos aromáticos de 5-10 miembros que contiene
un anillo o dos anillos fusionados, 1-4 heteroátomos
seleccionados entre O, S y N.
2. Un compuesto de la reivindicación 1,
en el que Y^{1} se selecciona entre un enlace, O, S, NR^{a},
CHR^{d}, CHR^{d}CHR^{d}, C(O),
C(O)CHR^{d}, fenileno y
cicloalquilideno(C_{3-6}).
3. Un compuesto de la reivindicación 1,
en el que Y^{1} se selecciona entre S, CH_{2} y C(O).
4. Un compuesto de la reivindicación 1,
en el que A es alquilo(C_{1-3})
opcionalmente sustituido por uno a cuatro átomos de halógeno y Q es
COOH.
5. Un compuesto de la reivindicación 1,
en el que A-Q es CH_{2}COOH.
6. Un compuesto de la reivindicación 1,
en el que Y^{2} se selecciona entre CH_{2} y
CH_{2}CH_{2}.
7. Un compuesto de la reivindicación 1,
en el que Ar es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido por uno a
tres grupos seleccionados independientemente entre halógeno, arilo,
S(O)_{n}(alquilo(C_{1-6}))
opcionalmente sustituido por de uno a seis halógeno,
alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido
por uno a cinco átomos de halógeno, CN, CONR^{a}R^{b} y
C(O)R^{a}, siendo R^{a} y R^{b} según lo
definido en la reivindicación 1.
8. Un compuesto de la reivindicación 1,
en el que Ar es fenilo opcionalmente sustituido por uno a tres
grupos seleccionados independientemente entre halógeno, arilo,
S(O)_{n}(alquilo(C_{1-6}))
opcionalmente sustituido por de uno a seis halógeno,
alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido
por uno a cinco átomos de halógeno, CN, CONR^{a}R^{b} y
C(O)R^{a}, siendo R^{a} y R^{b} según lo
definido en la reivindicación 1.
9. Un compuesto de la reivindicación 1,
en el que Ar es 4-clorofenilo opcionalmente
sustituido por un segundo átomo de halógeno.
10. Un compuesto de la reivindicación 1, en
el que R^{4} y R^{5} son cada uno hidrógeno.
11. Un compuesto de la reivindicación 8, en
el que Y^{1} se selecciona entre C(O), S y CH_{2};
Y^{2} es CH_{2} o CH_{2}CH_{2}; R^{4} y R^{5} son cada
uno hidrógeno, y A-Q es CH_{2}COOH.
12. Un compuesto de la reivindicación 9, en
el que Y^{1} se selecciona entre C(O), S y CH_{2};
Y^{2} es CH_{2} o CH_{2}CH_{2}; R^{4} y R^{5} son cada
uno hidrógeno, y A-Q es CH_{2}COOH.
13. Un compuesto de la reivindicación 1, en
el que en los que R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, CN, halógeno,
S(O)_{n}(alquilo(C_{1-3})),
O(alquilo(C_{1-6})) (opcionalmente
sustituido por uno a seis sustituyentes seleccionados entre
halógeno, arilo, heteroarilo, OH y OC(O)R^{a},
alquilo(C_{1-6}) (opcionalmente sustituido
por uno a ocho grupos seleccionados entre arilo, heteroarilo,
halógeno, NR^{a}R^{b}, C(O)R^{a},
C(OR^{a})R^{a}R^{b}, SR^{a} y OR^{a},
estando cada arilo, heteroarilo y alquilo opcionalmente sustituido
por uno a seis grupos independientemente seleccionados entre
halógeno, CF_{3} y COOH), Cy,
alquenilo(C_{2-6}) (opcionalmente
sustituido por uno a seis grupos seleccionados independientemente
entre halógeno y OR^{a}),
C(O)O(alquilo(C_{1-3})),
S(O)_{n}NR^{a}NR^{b},
C(O)R^{a}, C(OH)R^{a}R^{b},
cicloalquenilo(C_{5-8}) y
C(O(alquilo(C_{1-3}))R^{a}R^{b},
estando Cy opcionalmente sustituido por uno a ocho grupos
seleccionados independiente entre halógeno,
C(O)R^{a}, OR^{a},
alquilo(C_{1-3}), arilo, heteroarilo y
CF_{3}; n = 0, 1 ó 2; R^{a} y R^{b} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y
alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido
por halógeno.
14. Un compuesto de la reivindicación 13,
en el que uno entre R^{1}, R^{2} y R^{3} es hidrógeno.
\newpage
15. Un compuesto de la reivindicación 1 que
tiene la fórmula Ia:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un compuesto de la reivindicación 15,
en el que en los que R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, CN, halógeno,
S(O)_{n}(alquilo(C_{1-3})),
O(alquilo(C_{1-6})) (opcionalmente
sustituido por uno a seis sustituyentes seleccionados entre
halógeno, arilo, heteroarilo, OH y OC(O)R^{a},
alquilo(C_{1-6}) (opcionalmente sustituido
por uno a ocho grupos seleccionados entre arilo, heteroarilo,
halógeno, NR^{a}R^{b}, C(O)R^{a},
C(OR^{a})R^{a}R^{b}, SR^{a} y OR^{a},
estando cada arilo, heteroarilo y alquilo opcionalmente sustituido
por uno a seis grupos independientemente seleccionados entre
halógeno, CF_{3} y COOH), Cy,
alquenilo(C_{2-6}) (opcionalmente
sustituido por uno a seis grupos seleccionados independientemente
entre halógeno y OR^{a}),
C(O)O(alquilo(C_{1-3})),
S(O)_{n}NR^{a}NR^{b},
C(O)R^{a}, C(OH)R^{a}R^{b},
cicloalquenilo(C_{5-8}) y
C(O(alquilo(C_{1-3}))R^{a}R^{b},
estando Cy opcionalmente sustituido por uno a ocho grupos
seleccionados independiente entre halógeno,
C(O)R^{a}, OR^{a},
alquilo(C_{1-3}), arilo, heteroarilo y
CF_{3}; n = 0, 1 ó 2; R^{a} y R^{b} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y
alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido
por halógeno.
17. Un compuesto de la reivindicación 16,
en el que R^{1} es hidrógeno y A-Q es
CH_{2}COOH.
18. Un compuesto de la reivindicación 17, en
el que R^{2} se selecciona entre halógeno,
S(O)_{n}(alquilo(C_{1-3})),
O(alquilo(C_{1-6})) (opcionalmente
sustituido por arilo), CN,
alquenilo(C_{2-6}), 1- y
2-metiltetrazolilo, 1-metilpirrolilo
y alquilo(C_{1-6}).
19. Un compuesto de la reivindicación 17, en
el que R^{3} se selecciona entre halógeno,
S(O)_{n}(alquilo(C_{1-3})),
O(alquilo(C_{1-6})),
C(O)R^{a}, alquilo(C_{1-6})
(opcionalmente sustituido por 3 a 6 átomos de halógeno, y 0 ó 1
grupo seleccionado entre OR^{a}, SR^{a}),
alquenilo(C_{2-6}),
cicloalquenilo(C_{5-8}), fenilo
(opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre
alquilo(C_{1-3}), OR^{a} y pirazolilo),
naftilo y heteroarilo seleccionado entre pirrolilo, tienilo,
pirazolilo, quinolinilo, benzotienilo, isoxalilo, piridilo, estando
cada uno opcionalmente sustituido por
alquilo(C_{1-3}).
20. Un compuesto de la reivindicación 1 que
tiene la fórmula Ib:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y^{1} es O, S,
C(O) o CH_{2}; R^{4} y R^{5} son cada uno hidrógeno, o
R^{4} y R^{5} representan juntos oxo, y R^{2} y R^{3}
representan uno o dos sustituyentes distintos de
H.
21. Un compuesto de la reivindicación 20,
en el que R^{4} y R^{5} son cada uno hidrógeno; R^{2} se
selecciona entre halógeno,
S(O)_{n}(alquilo(C_{1-3})),
O(alquilo(C_{1-6})) (opcionalmente
sustituido por arilo), CN,
alquenilo(C_{2-6}), 1- o
2-metiltetrazolilo,
1-metilpirroolilo y
alquilo(C_{1-6}); R^{3} se selecciona
entre halógeno,
S(O)_{n}(alquilo(C_{1-3})),
O(alquilo(C_{1-6})),
C(O)R^{a}, alquilo(C_{1-6})
(opcionalmente sustituido por 3 a 6 átomos de halógeno, y 0 ó 1
grupo seleccionado entre OR^{a}, SR^{a}),
alquenilo(C_{2-6}),
cicloalquenilo(C_{5-8}), fenilo
(opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre
alquilo(C_{1-3}), OR^{a} y pirazolilo),
naftilo y heteroarilo seleccionado entre pirrolilo, tienilo,
pirazolilo, quinolinilo, benzotienilo, isoxalilo, piridilo, estando
cada uno opcionalmente sustituido por
alquilo(C_{1-3}), y Ar se selecciona entre
1- y 2-naftilo, fenilo (opcionalmente sustituido por
uno a tres grupos independientemente seleccionados entre halógeno,
arilo,
S(O)n(alquilo(C_{1-6}))
opcionalmente sustituido por uno a seis halógeno,
alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido
por uno a cinco átomos de halógeno, CN, CONR^{a}R^{b} y
C(O)R^{a}, siendo R^{a} y R^{b} según lo
definido en la reivindicación 1) y heteroarilo seleccionado entre
furilo, piridilo, benzotiazolilo, quinolinilo y pirimidinilo, cada
uno opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno.
22. Un compuesto de la reivindicación 1 que
tiene la fórmula Ic:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la Y^{1} es C(O),
CH_{2} o S; R y R' son independientemente hidrógeno, halógeno,
ciano, alcanoilo(C_{1-3}) o CF_{3};
R^{2} se selecciona entre halógeno,
S(O)_{n}(alquilo(C_{1-3})),
O(alquilo(C_{1-6})) (opcionalmente
sustituido por arilo), CN,
alquenilo(C_{2-6}), 1- o
2-metiltetrazolilo,
1-metilpirroolilo y
alquilo(C_{1-6}); y R^{3} se selecciona
entre halógeno,
S(O)_{n}(alquilo(C_{1-3})),
O(alquilo(C_{1-6})),
C(O)R^{a}, alquilo(C_{1-6})
(opcionalmente sustituido por 3 a 6 átomos de halógeno, y 0 ó 1
grupo seleccionado entre OR^{a}, SR^{a}),
alquenilo(C_{2-6}),
cicloalquenilo(C_{5-8}), fenilo
(opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre
alquilo(C_{1-3}), OR^{a} y pirazolilo),
naftilo y heteroarilo seleccionado entre pirrolilo, tienilo,
pirazolilo, quinolinilo, benzotienilo, isoxalilo, piridilo, estando
cada uno opcionalmente sustituido por
alquilo(C_{1-3}).
23. Un compuesto de la reivindicación 22,
en el que R^{2} es F; R es Cl; R' es hidrógeno; y R^{3} se
selecciona entre halógeno,
S(O)_{n}(alquilo(C_{1-3})),
O(alquilo(C_{1-6})),
C(O)R^{a}, alquilo(C_{1-6})
(opcionalmente sustituido por 3 a 6 átomos de halógeno, y 0 ó 1
grupo seleccionado entre OR^{a}, SR^{a}),
alquenilo(C_{2-6}),
cicloalquenilo(C_{5-8}), fenilo
(opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre
alquilo(C_{1-3}), OR^{a} y pirazolilo),
naftilo y heteroarilo seleccionado entre pirrolilo, tienilo,
pirazolilo, quinolinilo, benzotienilo, isoxalilo, piridilo, estando
cada uno opcionalmente sustituido por
alquilo(C_{1-3}).
24. Un compuesto seleccionado entre
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
25. Una composición farmacéutica que
comprende una sal o un hidrato del compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 24, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
26. La composición de la reivindicación 25
que comprende además un segundo ingrediente activo seleccionado
entre antihistamina, un antagonista del leucotrieno y un inhibidor
de la biosíntesis del leucotrieno.
27. Una sal o un hidrato farmacéuticamente
aceptable de un compuesto de fórmula I según lo definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24.
28. Uso de un compuesto de fórmula I, según
lo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o una
sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de las
enfermedades mediadas por la prostaglandina D_{2}.
29. Uso de un compuesto de fórmula I, según
lo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o una
sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la
congestión nasal, el asma alérgico o la rinitis alérgica.
30. Un compuesto de fórmula I, según lo
definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento
de enfermedades mediadas por la prostaglandina D_{2}.
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