ES2231526T3 - Ciclopentaindoles, composiciones que contienen dichos compuestos y procedimientos de tratamiento. - Google Patents

Ciclopentaindoles, composiciones que contienen dichos compuestos y procedimientos de tratamiento.

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ES2231526T3
ES2231526T3 ES01955162T ES01955162T ES2231526T3 ES 2231526 T3 ES2231526 T3 ES 2231526T3 ES 01955162 T ES01955162 T ES 01955162T ES 01955162 T ES01955162 T ES 01955162T ES 2231526 T3 ES2231526 T3 ES 2231526T3
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Marc Labelle
Claudio Sturino
Bruno Roy
Carl Berthelette
Michael Boyd
Nicolas Lachance
John Scheigetz
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Merck Frosst Canada and Co
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I: **(Fórmula)** y sus sales, hidratos y esteres farmaceuticamente aceptables, en la que: R1, R2 y R3 estan cada uno seleccionados independientemente del grupo constituido por: (1) hidrógeno, y (2) Rc, R4 y R5 estan cada uno seleccionados independientemente del grupo constituido por: (1) H, (2) F, (3) CN, (4) alquilo C1-6, (5) ORa, y (6) S(O)nalquilo C1-6, en los que cada uno de dichos grupos alquilo, esta opcionalmente sustituido con halógeno, o R4 y R5 en el mismo átomo de carbono pueden representar un oxo, o R4 y R5 en el mismo átomo de carbono, o en átomos de carbono adyacentes, toman juntos la forma de un anillo de 3- o 4- miembros, conteniendo 0 ó 1 heteroátomo, seleccionado de N, S u O, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de F, CF3 y CH3. R6 es seleccionado del grupo constituido por: (1) H, (2) Alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con de uno a seis grupos independientemente seleccionados de ORa y halógeno, y (3) heterociclil, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro halógenos; o R5 y R6 anclados en átomos de carbono adyacentes, tomando juntos la forma de un anillo de 3- o 4- miembros, con -teniendo 0 6 1 heteroátomo, seleccionado de N, S u O, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de F, CF3 y CH3; X es seleccionado de un grupo consistente de: C=O, SO2, y alquilo C1-4, donde dicho alquilo es sustituido opcionalmente con de uno a seis halógenos; Ar es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con de uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de Rc.

Description

Ciclopentaindoles, composiciones que contienen dichos compuestos y procedimientos de tratamiento.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a los compuestos y procedimientos para tratar las enfermedades mediadas por la prostaglandina, y ciertas composiciones farmacéuticas relacionadas con los mismos. Más particularmente, los compuestos de la invención son estructuralmente distintos de los esteroides, antihistamínicos, o agonistas adrenérgicos, y son antagonistas de la congestión nasal y pulmonar, efectos de las prostaglandinas de tipo D.
Dos artículos revisados, describen la caracterización y relevancia terapéutica de los receptores de prostanoides, además de los agonistas y antagonistas selectivos más comúnmente utilizados: Eicosanoids: From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf, and Velo eds, Plenum Press, New York, 1996, chap. 14, 137-154, y Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14, 83-87. Un artículo de T.Tsuri et al., publicado en 1997 en el Journal of Medicinal Chemistry, vol 40, pp.3504-3507, indica que "se considera que el PGD2 es un importante mediador en varias enfermedades alérgicas, tales como rinitis alérgica, asma atópica, conjuntivitis alérgica, y dermatitis atópica". Mas recientemente, un artículo de Matsuoka et al. en Science (2000), 287: 2013-7, describe al PGD2 como un mediador clave en el asma alérgica. Además, patentes como la US 4.808.608 se refieren a los antagonistas de la prostaglandina como muy útiles en el tratamiento de enfermedades alérgicas, y explícitamente, contra el asma alérgica. Los antagonistas PGD2 son descritos en, por ejemplo, European Patent Application 837.052 y en PCT Application WO98/25919, además de en la WO99/62555.
La US Patent 4.808.608 desvela a los derivados del ácido tetrahidrocarbazol-1-alcanoico como antagonistas de la prostaglandina.
European Patent Application 468.785 desvela el compuesto ácido 4-[(4-clorofenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-7-(2-quinolinilmetoxi)-ciclopent[b]indol-3-acético, el cual es una especie de un género del que se dice que son inhibidores de la biosíntesis de leucotrieno.
La US Patent 3.535.326 desvela compuestos antiflogísticos con la fórmula:
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1 
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Resumen de la invención
La presente invención provee novedosos compuestos que son antagonistas de los receptores de las prostaglandinas; mas particularmente, son antagonistas del receptor de la prostaglandina D2 (receptor DP). Los compuestos de la presente invención son muy útiles para el tratamiento de varias enfermedades y trastornos mediados por prostaglandinas; por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades mediadas por la prostaglandina, usando los nuevos compuestos descritos aquí, además de las composiciones farmacéuticas contenidos en ellos.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a los compuestos con la fórmula I:
2 
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y a las sales, hidratos y ésteres de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en la que:
R^{1} y R^{2} y R^{3} son seleccionados cada uno, independientemente, del grupo constituido por:
(1)
Hidrógeno, y
(2)
R^{c}
R^{4} y R^{5} son seleccionados cada uno, independientemente, del grupo constituido por:
(1)
H,
(2)
F,
(3)
CN,
(4)
alquilo C_{1-6},
(5)
OR^{a}, y
(6)
S(O)_{n}alquilo C_{1-6},
en los que cada uno de dichos grupos alquilo, es opcionalmente sustituido con halógeno, o
R^{4} y R^{5} en el mismo átomo de carbono puede representar un oxo, o
R^{4} y R^{5} en el mismo átomo de carbono, o en átomos de carbono adyacentes, toman juntos la forma de anillos con 3- o 4- miembros, conteniendo 0 ó 1 heteroátomos seleccionados de N, S, u O, opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de F, CF_{3} y CH_{3};
R^{6} es seleccionado del grupo consistente en:
(1)
H,
(2)
alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con de uno a seis grupos independientemente seleccionados de OR^{a} y halógeno, y
(3)
heterociclil, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro halógenos; o
R^{5} y R^{6} unidos en átomos de carbono adyacentes forman juntos un anillo de 3- o 4- miembros, conteniendo de 0 a 1 heteroátomos seleccionados de N, S, u O, opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de F, CF_{3} y CH_{3};
X se selecciona de un grupo que esta constituido por: C=O, SO_{2}, y C_{1-4}alquilo, en los que dicho alquil está opcionalmente sustituido con de uno a seis halógenos;
Ar es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de R^{c};
Q es C_{1-6}alquilo opcionalmente sustituido con de uno a seis grupos independientemente seleccionados de:
(1)
halógeno,
(2)
arilo,
(3)
heteroarilo,
(4)
OH,
(5)
O-alquilo C_{1-6},
(6)
COOH,
(7)
CONR^{a}R^{b},
(8)
C(O)NSO_{2}R^{7},
(9)
tetrazolil,
en los que arilo, heteroarilo y alquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con de uno a seis grupos independientemente seleccionados de halógeno, CF_{3}, y COOH, o
Q y R^{6} forman juntos un anillo de 3- o 4- miembros, conteniendo opcionalmente un heteroátomo seleccionado de N, S, y O, y opcionalmente sustituido con de uno a dos grupos independientemente seleccionados de:
(1)
halógeno,
(2)
oxo,
(3)
OR^{a},
(4)
COOH,
(5)
C(O)NHSO_{2}R^{7}, y
(6)
tetrazolil,
R^{7} es seleccionado del grupo que está constituido por:
(1)
alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con de uno a seis halógenos,
(2)
aril, y
(3)
heteroaril,
en donde dicho aril y heteroaril están opcionalmente sustituidos con halógeno, O-alquilo C_{1-5}, alquilo C_{1-5}, y en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a seis halógenos;
R^{a} y R^{b} son independientemente seleccionados del hidrógeno y alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con de uno a seis halógenos;
R^{c} es
(1)
halógeno,
(2)
CN,
(3)
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con de uno a seis grupos independientemente seleccionados del halógeno, NR^{a}R^{b}, C(O)R^{a}, C(OR^{a})R^{a}R^{b}, y OR^{a},
(4)
alquenilo C_{2-6}, opcionalmente sustituido con de uno a seis grupos independientemente seleccionados del halógeno y OR^{a},
(5)
heterociclil,
(6)
aril,
(7)
heteroaril,
(8)
C(O)R^{a},
(9)
C(OR^{a})R^{a}R^{b},
(10)
C(O)OR^{a},
(11)
CONR^{a}R^{b},
(12)
OCONR^{a}R^{b},
(13)
S(O)_{n}R^{7},
(14)
NR^{a}C(O)O-alquilo C_{1-6}, en donde el alquilo es opcionalmente sustituido con de uno a seis halógenos, y
(15)
S(O)_{n}NR^{a}R^{b},
en donde heterociclil, aril, heteroaril, son opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro grupos independientemente seleccionados del halógeno;
n es 0, 1 ó 2.
La invención también abarca composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula I, y procedimientos para el tratamiento o la prevención de las enfermedades mediadas por la prostaglandina, usando compuestos con la fórmula I.
La numeración del sistema del anillo tricíclico central es la que se muestra abajo:
3
La invención es descrito usando las siguientes definiciones, a menos que se indique de otro modo:
El término "halógeno" o "halo" incluye F, Cl, Br, e I.
El término "alquilo" se refiere a estructuras lineales, ramificadas y cíclicas y bicíclicas, y a combinaciones de las mismas, que contengan el número de átomos indicado. Ejemplos no limitantes de grupos alquilos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, s- y t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, eicosilo, 3,7-dietil-2,2-dimetil-4-propilnonilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopropilmetilo, ciclopentiletilo, metil sustituido ciclopropilo, etil sustituido ciclobutilo, adamantilo, ciclododecilmetilo, 2-etil-1-biciclo[4,4,0]decilo, y similares. El término alquilo C_{1-6} abarca los grupos alquilo acíclicos, teniendo el número indicado de átomos de carbono, además de -C_{x}alquilo-C_{z}cicloalquilo, en donde x va de 0 a 3, y z va de 3 a 6, con la condición de que x+z= de 3 a 6.
"Haloalquilo" significa un grupo alquilo, como los descritos arriba, en el que uno o más átomos de hidrógeno, han sido reemplazados por átomos halógenos, hasta sustituir completamente todos los átomos de hidrógeno con grupos halo. C_{1-6}haloalquil, por ejemplo, incluye -CF_{3}, -CF_{2}CF_{3}, y similares.
"Alcoxi" implica grupos alcoxi, con configuración derecha, ramificada o cíclica, teniendo el número indicado de átomos de carbono. Alcoxi C_{1}-_{6}, por ejemplo, incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, y similares.
"Haloalcoxi" significa un grupo alcoxi, como el descrito arriba, en el cual uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por átomos halógenos, hasta sustituir completamente todos los átomos de hidrógeno con grupos halo. C_{1-6}haloalcoxi, por ejemplo, incluye -OCF_{3}, -OCF_{2}CF_{3}, y similares.
"Alquenilo" significa estructuras lineales o ramificadas, y combinaciones de las mismas, con el número indicado de átomos de carbono, teniendo al menos un doble enlace carbono-carbono, en donde el hidrógeno puede ser reemplazado por un doble enlace carbono-carbono adicional. Alquenil C_{2-6}, por ejemplo, incluye etenilo, propenilo, 1-metil-etenilo, butenilo, y similares.
"Heterociclilo" se refiere a anillo no-aromáticos que tiene de 1 a 4 heteroátomos, estando dicho anillo aislado, o unido a un segundo anillo seleccionado de 3 a 7 miembros alicíclicos, conteniendo el anillo, de 0 a 4 heteroátomos, arilo y heteroarilo, en el que dichos heteroátomos se seleccionan independientemente de O, N y S. Ejemplos no limitantes de heterociclilos incluyen oxetanilo, 1,3-ditiaciclopentano, dihidrobenzofurano, y similares.
"Arilo" significa un sistema de anillo aromático carbocíclico, con de 6 a 14 miembros, comprendiendo de 1 a 3 anillos de benceno. Si están presentes dos o más anillos aromáticos, entonces los anillos están fusionados juntos, así que los anillos adyacentes comparten un enlace común. Ejemplos incluyen el fenilo y el naftilo.
El término "heteroarilo" (Het), tal como se usa aquí, representa un sistema de anillo aromático, con de 5 a 10 miembros, conteniendo un anillo, o dos anillos fusionados, de 1 a 4 heteroátomos, seleccionados de O, S y N. Het incluye, aunque no queda limitado a, furanilo, diazinilo, imidazolilo, isooxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, piridilo, pirrolilo, tetrazinilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, 1H-pirrol-2,5-dionilo, 2-pirona, 4-pirona, pirrolopiridina, furopiridina, y tienopiridina.
Para los propósitos de esta especificación, las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados:
BOC = t-butiloxicarbonil
CBZ = carbobenzoxy
DCC = 1,3-diciclohexilcarbodiimida
DIBAL= diisobutil aluminio hídrido
DIEA = N,N-diisopropiletilamina
DMAP= 4-(dimetilamino)piridina
DMF = dimetilformamida
EDCI = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro
EDTA = ácido etilenodiaminotetraacético, hidrato de sal tetrasódica
FAB = bombardeo rápido de átomos
FMOC= 9-fluorenilmetoxicarbonilo
HMPA = hexametilfosforamida
HATU = O-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato
HOBt = 1-hidroxibenzotriazol
HRMS = espectrometría de masas de alta resolución
ICBF = isobutil cloroformato
KHMDS= hexametildisilazano potásico
LDA = diisopropilamida de litio
MCPBA= ácido metacloroperbenzoico
Ms = metanosulfonil = mesilo
MsO = metanofulfonato = mesilato
NBS = N-bromosuccinimida
NMM = 4-metilmorfolina
PCC = clorocromato de piridinio
PDC = dicromato de piridinio
Ph = fenilo
PPTS = p-tolueno sulfonato de piridinio
pTSA = ácido p-tolueno sulfónico
r.t. = temperatura ambiente
rac = racémico
TfO = trifluorometanosulfonato = triflato
TLC = cromatografía de capa delgada
Abreviaturas de los grupos alquilo:
Me = metilo
Et = etilo
n-Pr = propilo normal
i-Pr = isopropilo
c-Pr = ciclopropilo
n-Bu = butilo normal
i-Bu = isobutilo
c-Bu = ciclobutilo
s-Bu = butilo secundario
t-Bu = butilo terciario
En una forma de realización de la fórmula I, son compuestos donde X es alquilo C_{1-4}; mas particularmente, donde X es CH_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización de la fórmula I, son compuestos donde Q es alquilo C_{1-6} sustituido con COOH o tetrazolil.
En otra forma de realización de la fórmula I, son compuestos donde Q es alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con de uno a seis grupos seleccionados del grupo consistente en halógenos, COOH, tetrazolil, y CONR^{a}R^{b}, en dónde R^{a} y R^{b} son independientemente seleccionados del hidrógeno, y alquilo C_{1-6} es opcionalmente sustituido con de uno a seis halógenos (preferiblemente flúor). Más particularmente, Q es alquilo C_{1-3} sustituido con COOH.
En otra forma de realización de la fórmula I, son compuestos donde Q y R^{6} forman juntos un anillo de 3 ó 4 miembros, conteniendo 0 ó 1 heteroátomos seleccionados de N, S y O, y opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados del halógeno, OH, COOH, oxo, tetrazolil, C(O)NSO_{2}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}, donde dicho grupo alquilo es opcionalmente sustituido con de uno a seis halógenos. Mas particularmente, Q y R^{6} forman juntos un anillo de 3 ó 4 miembros, conteniendo 0 ó 1 heteroátomos seleccionados de N, S y O, y opcionalmente sustituidos con COOH o tetrazolil.
En otra forma de realización de la fórmula I, son compuestos en donde R^{3} es H, R^{1} y R^{2} son seleccionados del grupo consistente de hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con de uno a seis grupos seleccionados independientemente del halógeno, C(O)R^{a}, y C(OR^{a})R^{a}R^{b}), arilo, heteroarilo, heterociclilo, C(O)O-alquilo C_{1-3}, 
\hbox{S(O) _{n} }
alquilo C_{1-3}, S(O)_{n}NR^{a}R^{b}, C(O)R^{a}, C(OH)R^{a}R^{b}, y C(O-alquilo C_{1-3})R^{a}R^{b}, en donde cada uno de los arilo, heteroarilo, heterociclilo, y alquilo, es opcionalmente sustituido con de uno a seis átomos de halógeno; n=0, 1 ó 2; R^{a} y R^{b} son seleccionados independientemente del hidrógeno, y alquilo C_{1-6} es opcionalmente sustituido con halógeno. El halógeno, tal como se usa en esta encarnación, es preferiblemente flúor.
En otra forma de realización de la fórmula I, son compuestos donde R^{4} y R^{5} son cada uno seleccionados independientemente del grupo consistente de H, alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con de uno a seis átomos de halógeno, preferiblemente flúor; y OR^{a}, donde R^{a} es, tal como se define en la fórmula I, preferiblemente hidrógeno; o R^{4} y R^{5} anclados al mismo átomo de carbono, representan un oxo.
En otra forma de realización de la fórmula I, son compuestos en donde Ar es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos independientemente seleccionados del halógeno, CN, alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con de uno a seis átomos de halógeno, preferiblemente flúor; C(O)R^{a} y C(OH)R^{a}R^{b}, donde R^{a} y R^{b} son independientemente seleccionados del hidrógeno, y alquilo C_{1-6} sustituido con halógeno, preferiblemente flúor.
En una forma de realización preferida de la fórmula I, son compuestos de fórmula Ia:
4
donde Ar y R^{1}-R^{4} son tal como se definieron bajo la fórmula I. En una encarnación más preferida, R^{4} y R^{5} son cada uno hidrógeno, y R^{1} representa un sustituyente no-hidrógeno, en la posición 7.
Isómeros ópticos - diastereómeros - isómeros geométricos - tautómeros
Los compuestos de la fórmula I contienen uno o más centros asimétricos, y pueden por lo tanto aparecer como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros simples, mezclas diastereoméricas, y diastereómeros individuales. La presente invención está destinado a comprender todas esas formas isoméricas de los compuestos de la fórmula I.
Algunos de los compuestos aquí descritos, contienen dobles enlaces olefínicos, y a menos que se especifique de otro modo, deben comprender tanto al isómero geométrico E, como al Z.
Algunos de los compuestos aquí descritos, pueden existir con diferentes puntos de anclaje del hidrógeno, y nos referimos a ellos como tautómeros. Un ejemplo podría ser una cetona y su forma enol, conocidos como tautómeros ceto-enol. Los tautómeros individuales, así como mezclas de ello, están abarcados con los compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I pueden ser separados en pares diaestereoisoméricos de enantiómeros mediante, por ejemplo, cristalización fraccional de un solvente apropiado, por ejemplo metanol o etil acetato, o una mezcla de los mismos. El par de enantiómeros obtenidos de ello, puede ser separado en estereoisómeros individuales vía medios convencionales, por ejemplo mediante el uso como un agente resolutor, de un ácido ópticamente activo.
Alternativamente, cualquier enantiómero de un compuesto de la fórmula general I, o de la Ia, puede ser obtenido por síntesis estereoespecífica, usando materiales iniciadores ópticamente puros, o reagentes de configuración conocida.
Sales
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales preparadas a partir de bases no-tóxicas farmacéuticamente apropiadas, incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, sales mangánicas, manganosas, de potasio, de sodio, de zinc, y similares. Son particularmente preferidas las de amonio, calcio, magnesio, potasio y las de sodio. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo las que aparecen de manera natural; aminas cíclicas, y resinas de intercambio básico de iones, como la arginina, la betaína, cafeína, colina, la N,N'-dibenciletilenediamina, la dietilamina, el 2-dietil-aminoetanol, el 2-dimetilaminoetanol, la etanolamina, la etilenediamina, la N-etil-morfolina, la N-etilpiperidina, la glucamina, la glucosamina, la histidina, la hidrabamina, la isopropilamina, la lisina, la metilglucamina, la morfolina, la piperacina, la piperidina, las resinas poliaminas, la procaína, las purinas, la teobromina, la trietilamina, la trimetilamina, la tripropilamina, la trometamina, y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención es básico, las sales pueden ser preparadas a partir de ácidos no-tóxicos farmacéuticamente apropiados, incluyendo ácidos orgánicos e inorgánicos. Ácidos tales como el acético, el bencenosulfónico, el benzoico, el camforsulfónico, el cítrico, el etanosulfónico, el fumárico, el glucónico, el glutámico, el hidrobrómico, el hidroclórico, el isetiónico, el láctico, el maleico, el málico, el mandélico, el metanosulfónico, el múcico, el nítrico, el pamoico, el pantoténico, el fosfórico, el succínico, el sulfúrico, el tartárico, el ácido p-toluenosulfónico, y similares. Se prefieren particularmente los ácidos cítrico, hidrobrómico, hidroclórico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico.
Se entenderá que, a menos que se indique de otro modo, las referencias a los compuestos de la fórmula I han de incluir también a las sales farmacéuticamente aceptables.
Utilidades
La habilidad de los compuestos de la fórmula I para interactuar con los receptores de prostaglandina, les hace sumamente útiles para prevenir o revertir síntomas indeseables causados por la prostaglandina en mamíferos, especialmente en humanos. Esta mímica o antagonismo de las acciones de las prostaglandinas, indican que los compuestos, y las composiciones farmacéuticas de los mismos, son muy útiles para tratar, prevenir o mejorar en mamíferos, y especialmente en humanos: enfermedades respiratorias, enfermedades alérgicas, dolor, enfermedades inflamatorias, trastornos en la secreción de moco, trastornos óseos, trastornos del sueño, trastornos de la fertilidad, trastornos en la coagulación de la sangre, problemas de la visión, además de enfermedades inmunes y autoinmunes. Además, este compuesto puede inhibir transformaciones neoplásticas celulares, y crecimiento metastático de los tumores, y por tanto puede ser usado en el tratamiento del cáncer. Los compuestos de la fórmula I pueden ser usados también en el tratamiento y/o prevención de trastornos de proliferación mediados por las prostaglandinas, como puede suceder en la retinopatía diabética, y en la angiogénesis tumoral. Los compuestos de la fórmula I pueden inhibir también la contracción del músculo liso inducida por prostanoides, mediante la antagonización de los prostanoides contráctiles, o imitando a los prostanoides relajantes, y por tanto pueden ser usados en el tratamiento de la dismenorrea, del parto prematuro, y de los trastornos relacionados con los eosinófilos. mas particularmente, los compuestos de la fórmula I son antagonistas de la prostaglandina D2.
Por consiguiente, otro aspecto de la invención es que provee un procedimiento de tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por prostaglandina, comprendiendo la administración de un compuesto de la fórmula I, a un paciente mamífero con necesidad de dicho tratamiento, en una cantidad que sea efectiva para el tratamiento o prevención de dicha enfermedad mediada por prostaglandina. Enfermedades mediadas por prostaglandinas incluyen, aunque no quedan limitadas a, las rinitis alérgicas, congestión nasal, rinorrea, rinitis crónica, inflamación nasal, asma, incluyendo asma alérgica, enfermedades de obstrucción pulmonar, y otras formas de inflamación pulmonar; trastornos del sueño y del ciclo dormido-despierto; contracciones del músculo liso inducidas por prostanoides, asociado a dismenorrea y parto prematuro; trombosis; glaucoma y trastornos de visión; enfermedades de oclusión vascular; fallo congestivo del corazón; enfermedades o estados que requieren un tratamiento de anti-coagulación, tal como tratamientos pos-heridas o post-cirugía; inflamación; gangrena; enfermedad de Raynaud; trastornos de la secreción de moco, incluyendo citoprotección; dolor y migraña; enfermedades que requieren el control de la formación y reabsorción de hueso, tal como, por ejemplo, la osteoporosis; shock; regulación térmica, incluyendo la fiebre; y trastornos o estados inmunes, en los que es deseable la inmunorregulación. Mas particularmente, si la enfermedad a ser tratada es una mediada por la prostaglandina D2, como la congestión nasal, la congestión pulmonar, y el asma, incluyendo el asma alérgica.
En una encarnación de la invención, es un procedimiento de tratar o prevenir una enfermedad mediada por prostaglandina, comprendiendo la administración de un compuesto de la fórmula I a un paciente mamífero con necesidad de ese tratamiento, en una cantidad que sea efectiva para el tratamiento o prevención de la enfermedad mediada por prostaglandina, en donde la enfermedad mediada por prostaglandina es, congestión nasal, rinitis, incluyendo rinitis alérgica y rinitis crónica, y asma, incluyendo asma alérgica.
En otra encarnación de la presente invención, es un procedimiento de tratar o prevenir una enfermedad mediada por prostaglandina-D2, comprendiendo la administración de un compuesto de la fórmula I a un paciente mamífero con necesidad de ese tratamiento, en una cantidad que sea efectiva para el tratamiento o prevención de la enfermedad mediada por prostaglandina-D2, en donde dicha enfermedad es congestión nasal, o asma.
En otra encarnación de la presente invención, es un procedimiento para el tratamiento de la congestión nasal en un paciente con necesidad de dicho tratamiento, lo que comprende la administración a dicho paciente, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I.
Y aún en otra encarnación de la presente invención, es un procedimiento para el tratamiento del asma, particularmente el asma alérgica, en un paciente con necesidad de ese tratamiento, lo que comprende la administración a dicho paciente, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I.
Intervalos de dosis
La magnitud de la dosis profiláctica o terapéutica de un compuesto de la fórmula I, variará, por supuesto, según la naturaleza y la severidad de la enfermedad a ser tratada, y según el compuesto en particular, de fórmula I, y su vía de administración. También variará de acuerdo a distintos factores, incluyendo la edad, el peso, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, y la respuesta del paciente individual. En general, la dosis diaria será de entre 0,001 mg y 100 mg por Kg de peso corporal del mamífero, preferiblemente entre 0,01 y 10 mg por Kg. Por otra parte, puede ser necesario en algunos casos usar dosis que sobrepasen esos límites.
Composiciones farmacéuticas
Otro aspecto de la presente invención es que provee composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I con un transportador farmacéuticamente aceptable. El término "composición", tal como se usa en composición farmacéutica, se intenta que abarque a un producto que comprenda el ingrediente(s) activo(s), y el 
\hbox{ingrediente(s)}
inerte(s) (excipientes farmacéuticamente aceptables) que compone el transportador, además de cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, complejización o agregación de cualquiera de los dos o más ingredientes, o a partir de la disociación de uno o más de los ingredientes, o a partir de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición hecha mediante la mezcla de un compuesto de la fórmula I, más ingrediente(s) activo(s) adicionales, y más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades mediadas por prostanoides, los compuestos de la fórmula I pueden ser administrados oralmente, por spray inhalable, tópicamente, parenteralmente, o rectalmente, en unidades de formulación de dosis que contienen transportadores, adyuvantes y vehículos convencionales no-tóxicos, farmacéuticamente aceptables. El término parenteral, tal como se usa aquí, incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intrasternales, o técnicas de infusión. Además de servir para el tratamiento de animales de sangre caliente, como ratones, ratas, caballos, ganado vacuno, ovejas, perros, gatos, etc... el compuesto de la invención es efectivo en el tratamiento de humanos.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo, pueden estar en una forma apropiada para el uso oral, por ejemplo como tabletas, pastillas, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dipersables, emulsiones, cápsulas blandas o duras, o siropes o elíxires. Las composiciones destinadas a uso oral, pueden ser preparadas de acuerdo a cualquier procedimiento conocido en la materia, para la manufactura de composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo consistente en agentes edulcorantes, agentes que dan sabor, agentes colorantes, y agentes preservantes, en orden de proveer preparados farmacéuticamente apetecibles y elegantes. Las tabletas contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes no-tóxicos farmacéuticamente aceptables, los cuales son apropiados para la manufactura de tabletas. Esos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como el carbonato calcio, el carbonato de sodio, la lactosa, fosfato cálcico, o el fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, como por ejemplo, el almidón de maíz, o el ácido algínico; agentes cohesionantes, como por ejemplo el almidón, la gelatina o la acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo el estearato de magnesio, el ácido esteárico, o el talco. Las tabletas pueden estar sin cobertura, o pueden ser cubiertas mediante técnicas conocidas, para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal, y por tanto proveer una acción sostenida durante un largo período. Por ejemplo, un material para retrasar ese tiempo, puede ser el gliceril monoestearato, o el gliceril diestearato. También pueden ser cubiertas mediante la técnica descrita en las U.S. Patent 4.256.108; 4.166.452; y 4.265.874, para formar tabletas terapéuticas osmóticas, para controlar la liberación.
Las formulaciones para uso oral pueden ser presentadas también como cápsulas de gelatina dura, en donde el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo el carbonato de calcio, el fosfato de calcio o caolina; o bien como cápsulas de gelatina blanda, en donde el ingrediente activo es mezclado con solventes mezclables con el agua, tales como el propilen-glicol, PEGs y etanol, o en un medio aceitoso, como por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida, o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen el material activo mezclado con excipientes apropiados, para la manufactura de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes suspensores, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido de origen natural, por ejemplo la lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno; o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo el heptadecaetilenoxicetanol; o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales, derivados de ácidos grasos, y un hexitol tal como el polioxietilen-sorbitol monooleato; o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos, y anhídridos de hexitol, por ejemplo el polietilen-sorbitan monooleato. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más preservativos, por ejemplo el etil, o n-propil, p-hidroxibenzoato; uno o más agentes colorantes, uno o más agentes potenciadores del sabor; y uno o más agentes edulcorantes, como la sucrosa, la sacarina o el aspartano.
Las suspensiones oleosas pueden ser formuladas suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de sésamo, o aceite de coco; o en un aceite mineral, como la parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, como cera de abeja, parafina dura, o cetil-alcohol. Se pueden añadir agentes edulcorantes como los mencionados más arriba, y agentes potenciadores del sabor, para hacer un preparado oral apetecible. Estas composiciones pueden ser preservadas mediante la adición de un antioxidante como el ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables apropiados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua, proveen el ingrediente activo en una mezcla con un agente dispersante o humectante, con un agente suspensor, y con uno o más agentes preservativos. Agentes dispersantes y humectantes apropiados, y agentes suspensores, son ejemplificados por los ya mencionados anteriormente. Puede haber excipientes adicionales, como agentes edulcorantes, potenciadores del sabor, y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar también en forma de emulsión aceite-sobre-agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de arachis, o bien un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida, o mezclas de estos. Agentes emulsionantes apropiados pueden ser fosfatidas naturales, por ejemplo semilla de soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo sorbitan monooleato; y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo polioxietilen-sorbitan monooleato. Las emulsiones puede contener también agentes edulcorantes y potenciadores del sabor.
Jarabes y elixires pueden ser formulados con agentes edulcorantes, por ejemplo el glicerol, propilen glicol, sorbitol o sucrosa. Estas formulaciones pueden contener también un emoliente, un preservativo, y agentes potenciadores del sabor y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensión estéril oleaginosa o acuosa, inyectable. Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo a los medios conocidos, usando aquellos agentes dispersantes o humectantes, y agentes suspensores apropiados, que han sido mencionados anteriormente. La preparación estéril inyectable, puede ser también una solución estéril inyectable, o una suspensión en un diluyente o solvente no-tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos aceptables y solventes que pueden ser utilizados, están el agua, la solución de Ringer, y solución de cloruro sódico isotónico. También se pueden usar co-solventes como el etanol, propilen-glicol, o polietilen-glicoles. Además, aceites fijos estériles son empleados convencionalmente como un medio solvente o suspensor. Para este propósito, cualquier aceite fijo suave puede ser empleado, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos como el ácido oleico, pueden ser usados en la preparación de inyectables.
Los compuestos de la fórmula I, pueden ser administrados también en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden ser preparadas mezclando el fármaco con un excipiente no-irritante apropiado, el cual es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura rectal, y por tanto se fundirá en el recto, para liberar el fármaco. Materiales para ello son la manteca de cacao y los polietilen-glicoles.
Para uso tópico se usan compuestos de la fórmula I contenidos en cremas, ungüentos, geles, soluciones o suspensiones, etc. (Para el propósito de esta aplicación, la aplicación tópica incluirá lavados bucales y gárgaras). Las formulaciones tópicas pueden estar compuestas generalmente de un transportador farmacéutico, u co-solvente, en emulsificador, un potenciador de la penetración, un sistema preservativo, y un emoliente.
Combinaciones con otros fármacos
Para el tratamiento y prevención de enfermedades mediadas por prostaglandinas, los compuestos de la fórmula I pueden ser co-administrados con otros agentes terapéuticos. Por tanto, en otro aspecto, la presente invención provee composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades mediadas por prostaglandinas, comprendiendo un número terapéuticamente efectivo de un compuesto de la fórmula I, y uno o más agentes terapéuticos distintos. Agentes terapéuticos apropiados para la terapia de combinación con un compuesto de la fórmula I incluyen: (1) un antagonista de la prostaglandina D2, como el S-5751; (2) a corticoesteroide, como la triamcinolona acetonida; (3) un \beta-agonista, como el salmeterol, el formoterol, la terbutalina, el metaproterenol, el albuterol, y similares; (4) un modificador del leucotrieno, incluyendo un antagonista del leucotrieno, o un inhibidor de la lipooxigenasa, como el montelukast, el zafirlukast, el pranlukast, o el zileuton; (5) un antihistamínico como la bromofeniramina, la clorofeniramina, la dexclorofeniramina, la triprolidina, la clemastina, la difenhidramina, la difenilpiralina, la tripelennamina, la hidroxizina, la metdilazina, la prometazina, la trimeprazina, la azatadina, la ciproheptadina, la antazolina, la feniramina, la pirilamina, el astemizol, el norastemizol, la terfenadina, la loratadina, la cetiricina, la levocetiricina, la fexofenadina, la descarboetoxiloratadina, y similares; (6) un descongestionante, incluyendo la fenilepreina, la fenilpropanolamina, la pseudofedrina, la oximetazolina, la efinefrina, la nafazolina, la xilometazolina, la propilhexedrina, o la levo-desoxiefedrina; (7) un antitusivo, incluyendo la codeína, la hidrocodona, el caramifen, el carbetapentano, o el dextrametorfan; (8) otros ligandos a las prostaglandinas, incluyendo agonistas a la prostaglandina F, como es el latanoprost; el misoprostol, el enprostil, el rioprostil, el ornoprostol, o el rosaprostol; (9) un diurético; (10) agentes aintiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs), tales como derivados del ácido propiónico (alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozin, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico, y tioxaprofeno), derivados del ácido acético (indometacina, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclózico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetin, cidometacin, y zomepirac), derivados del ácido fenámico (ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico, y ácido tolfenámico), derivados del ácido bifenilcarboxílico (diflunisal y flufenisal), oxicams (isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxican), salicilatos (ácido acetilsalicílico, sulfasalacina), y las pirazolonas (apazone, bezpiperilon, feprazone, mofebutazone, oxifenbutazone, fenilbutazone); (11) inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), tales como celecoxib y rofecoxib, etoricoxib y valdecoxib; (12) inhibidores de la fosfodiesterasa tipo IV (PDE-IV), por ejemplo ariflo, roflumilast; (13) antagonistas de los receptores de chemoquina, especialmente CCR-1, CCR-2, y CCR-3; (14) agentes disminuyentes del colesterol, como los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina y pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, y otras estatinas), secuestrantes (colestiramina y colestipol), ácido nicotínico, derivados del ácido fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrat, fenofibrato y benzafibrato), y probucol; (15) agentes antidiabéticos, como la insulina, sulfonilureas, biguanidas (metformin), inhibidores de la \alpha-glucosidasa (acarbosa) y glitazonas (troglitazona, pioglitazona, englitazona, rosiglitazona, y similares); (16) preparaciones del interferón beta (interferón beta-1a, interferón beta-1b); (17) agentes anticolinérgicos como los antagonistas muscarínicos (bromuro de ipratropium y bromuro de tiotropium), además de antagonistas muscarínicos M3 selectivos; (18) esteroides como la beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, dexametasona, e hidrocortisona; (19) triptanos usados comúnmente para el tratamiento de la migraña, tales como sumitriptan y rizatriptan; (20) alendronato y otros tratamientos para la osteoporosis; (21) otros compuestos, tales como el ácido 5-aminosalicílico y prodrogas del mismo; antimetabolitos como la azatioprina y la 6-mercaptopurina; agentes quimioterapéuticos del cáncer citotóxico; antagonistas de la bradiquinina (BK2); antagonistas del receptor TP, tales como el seratrodasto; antagonistas de la neuroquinina (NK1/NK2); antagonistas VLA-4, tales como aquellos descritos en US 5.510.332, WO97/03094, WO97/02289, WO96/40781, WO96/22966, WO96/01644, WO96/06108, WO95/15973 y WO96/31206. Además, la invención abarca un procedimiento de tratar las enfermedades mediadas por prostaglandina D2, que comprende: administración al paciente con necesidad de dicho tratamiento, de una cantidad efectiva terapéuticamente no tóxica del compuesto de la fórmula I, opcionalmente co-administrado con uno o más de los ingredientes listados inmediatamente arriba. Las cantidades de ingredientes activos pueden ser aquellas usadas comúnmente para cada ingrediente activo cuando este es administrado de manera solitaria, o en algunos casos, la combinación de ingredientes activos puede dar lugar a una menor dosificación de uno o más de los ingredientes activos.
Procedimientos de síntesis
Los compuestos de la fórmula I de la presente invención, pueden ser preparados de acuerdo a las rutas sintéticas resumidas en los Esquemas del 1 al 6, y siguiendo los procedimientos descritos aquí.
Los compuestos intermedios de fórmula IV pueden ser preparados por el procedimiento presentado en el Esquema 1, a partir de una fenil hidracina apropiadamente sustituida (II). La reacción de II con una ciclopentanona apropiada III, bajo indol de Fisher, o condiciones similares, da IV.
Esquema 1
5
Los compuestos de fórmula IV puede ser preparados alternativamente mediante el procedimiento presentado en el Esquema 2, a partir de una anilina apropiadamente sustituida (V). La reacción de V con iodina produce VI. La condensación con una ciclopentanona apropiada III, seguida de la ciclización bajo condiciones de Heck, o condiciones similares de catálisis metálica, lleva al indol IV.
6
Los compuestos de fórmula III pueden ser preparados por el procedimiento presentado en el Esquema 3, a partir de un éter silil enol apropiadamente sustituido (VII), o una enamina apropiadamente sustituida (VIII). La adición de un electrófilo apropiado, tal como QY (en donde Y representa un halógeno o un grupo saliente), en presencia de una base tal como alquilo de litio, o un ácido de Lewis tal como trifluoroacetato de plata, con el éter silil enol VII, da la ciclopentanona III. El compuesto de fórmula III puede ser preparado alternativamente a partir de la adición de QY sobre una enamina apropiadamente sustituida VIII, bajo enamina de Stork, o condiciones similares.
Esquema 3
7
Los compuestos intermedios de fórmula X, pueden ser preparados por el procedimiento presentado en el Esquema 4, a partir de un indol apropiadamente sustituido (IX). La brominación de IX puede conseguirse con bromina en un solvente polar y básico, tal como la piridina, seguido por la mono reducción de un intermediario dibromo, bajo condiciones metálicas ácidas y reductoras, para generar el indol X.
Esquema 4
8
Los compuestos de fórmula I pueden ser preparados por el procedimiento presentado en el Esquema 5, a partir de un indol apropiadamente sustituido (IV). La alquilación de IV con el electrófilo apropiado, tal como ArXY (donde Y representa al halógeno o al grupo saliente), en presencia de una base y un solvente indicado, como el DMF, da I.
Esquema 5
9
Los compuestos de la fórmula I pueden ser preparados de manera alternativa, mediante el procedimiento presentado en el Esquema 6, a partir de un bromoindol sustituido de manera apropiada (XI), a partir del compuesto de fórmula X, siguiendo la reacción pareja descrita en el Esquema 5. El emparejamiento de paladio, o reacciones similares del bromoindol XI con un compuesto R^{3}M organometálico apropiado (donde M representa un metal, como B, Mg, Zn o Sn), da lugar al compuesto I. El mismo bromoindol XI puede alternativamente, reaccionar primero con un agente metaliante apropiado, tal como el n-BuLi, y a continuación ser atrapado con un electrófilo tal como R^{3}Y, para dar el compuesto I.
Esquema 6
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Compuestos representativos
Los compuestos representativos de la fórmula I son mostrados en las siguientes tablas; los substituyentes son los que se han indicado, y se pone H donde no aparece un valor para una variable en particular. Se intenta que cada entrada incluya la mezcla racémica o diastereomérica, y los enantiómeros y/o diastereómeros individuales. Los procedimientos para la resolución de enantiómeros, y para la separación de diastereómeros, son bien conocidos para los expertos en la materia; la ilustración selectiva de esos procedimientos es descrita también en los ejemplos explicados más adelante.
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Análisis para la determinación de actividad biológica
Los compuestos de la fórmula I pueden ser probados usando los siguientes análisis para determinar su actividad agonista o antagonista a los prostanoides, in vitro e in vivo, y su selectividad. Las actividades demostradas de los receptores de prostaglandina son DP, EP_{1}, EP_{2}, EP_{3}, EP_{4}, FP, IP y TP.
Expresión estable de los receptores de prostanoides en la línea celular 293(ebna) del riñón embrionario humano (HEK)
Los cADNs de los receptores de prostanoides correspondientes a las secuencias codificantes de longitud completa, son subclonadas en los sitios apropiados de vectores de expresión en mamíferos, y son transfectados en células HEK 293(ebna). Las células HEK 293(ebna) que expresan los cADNs individuales, son cultivadas bajo selección, y las colonias individuales son aisladas tras 2-3 semanas de crecimiento, usando el procedimiento de clonación del anillo, y posteriormente son expandidas en líneas celulares clónicas.
Análisis de enlace a receptores de prostanoides
Las células HEK 293(ebna) son mantenidas en cultivo, cosechadas, y las membranas son preparadas por centrifugación diferencial, siguiendo a la lisis de las células en presencia de inhibidores de proteasas, para usarlas en análisis de unión a receptores. Los análisis de unión a receptores de prostanoides son realizados en MES/KOH (pH 6.0) 10mM (EPs, FP y TP), o en HEPES/KOH (pH 7.4) 10 mM (DP e IP), conteniendo EDTA 1 mM, catión divalente 10 mM, y el radioligando apropiado. La reacción es iniciada mediante la adición de proteína de membrana. Los ligandos son añadidos en dimetilsulfóxido, el cual se mantiene constante a 1% (v/v) en todas las incubaciones. La unión no específica se determina en presencia de 1\muM del prostanoide no radioactivo correspondiente. Las incubaciones son conducidas durante 60 minutos, a temperatura ambiente, o 30ºC, y se finalizan por filtración rápida. La unión específica es calculada por sustracción de las uniones no específicas, a partir de las uniones totales. La unión específica residual en cada concentración de ligandos es calculada y expresada como una función de la concentración de ligando, para construir una curva de respuesta-concentración sigmoidal, para la determinación de la afinidad del ligando.
Análisis de agonistas y antagonistas de los receptores de prostanoides
Los ensayos enteros del segundo mensajero celular, que miden la estimulación (EP_{2}, EP_{4}, DP e IP en células HEK 293(ebna)) o la inhibición (EP_{3} en células de eritroleucemia humana (HEL)) de la acumulación de cAMP intracelular, o la movilización de calcio intracelular (EP_{1}, FP y TP en células HEK 293(ebna) transfectadas establemente con apo-aequorin), son desarrollados para determinar si los ligandos del receptor son agonistas o antagonistas. Para los análisis de cAMP, las células son cosechadas y resuspendidas en HBSS, conteniendo HEPES (pH 7.4) 25 mM. Las incubaciones contienen RO-20174 (inhibidor de la fosfodiesterasa tipo IV, disponible por Biomol) 100 \muM y, solamente en el caso del ensayo de inhibición del EP_{3}, hay forskolin 15 \muM para estimular la producción de cAMP. Las muestras son incubadas a 37ºC durante 10 min, la reacción es finalizada, y entonces se miden los niveles de AMPc. Para los ensayos de movilización del calcio, las células son cargadas con los co-factores glutatión reducido y coelenteracina, cosechadas y resuspendidas en medio Ham's F12. La movilización del calcio es medida mediante monitorización de la luminiscencia provocada por la unión del calcio a la proteína intracelular aequorina. Los ligandos son añadidos en dimetilsulfóxido, el cual se mantiene constante a 1% (v/v) en todas las incubaciones. Para los agonistas, las respuestas del segundo mensajero son expresadas como una función de la concentración de ligando, y se calculan tanto los valores EC_{50}, como la respuesta máxima comparada con el prostanoide estándar. Para los antagonistas, la capacidad de un ligando para inhibir la respuesta de un agonista es determinada mediante análisis Schild, y se calculan tanto K_{B} como los valores de la pendiente.
Prevención del PGD2 o congestión nasal inducida por alergeno en oveja alérgica
Preparación del animal: se usan ovejas saludables adultas (18-50 Kg). Esos animales se seleccionan en base a reacciones dérmicas positivas naturales ante una inyección intradérmica de extracto de Ascaris suum.
Medidas de la congestión nasal: el experimento se realiza en animales conscientes. Ellos son colocados en un carrito, en posición prono, con sus cabezas inmovilizadas. La resistencia al paso de aire nasal (NAR) es medida usando una técnica de rinometría con máscara modificada. Una anestesia tópica (2% lidocaína) es aplicada al pasaje nasal mediante la inserción de un tubo nasotraqueal. El final maximal del tubo se conecta a un neumotacógrafo, y se graba una señal de flujo y presión, en un osciloscopio conectado a un ordenador, para un cálculo on-line del NAR. La provocación nasal es realizada mediante la administración de una solución en aerosol (10 puffs/nostril). Los cambios en la congestión NAR son grabados al principio, y 60-120 minutos después.
Prevención del PGD2 y de la obstrucción nasal inducida por alergeno en mono cynomologus
Preparación del animal: se usan monos cinomologus adultos machos saludables (4-10 Kg). Esos animales son seleccionados en base a una reacción dérmica natural a una inyección intradérmica de extracto de Ascaris suum. Antes de cada experimento, el mono seleccionado para el estudio es puesto en ayunas durante la noche, con agua suministrada ad libitum. A la mañana siguiente, el animal es sedado con ketamina (10-15 mg/Kg i.m.) antes de ser extraído de su jaula. Es ubicado en una mesa calentada (36ºC) y se le inyecta con una dosis de bolo (5-12 mg/kg i.v.) de propofol. El animal es entubado con un tubo endotraqueal (4-6 mm I.D.) y la anestesia se mantiene mediante infusión intravenosa continua de propofol (25-30 mg/Kg/h). Los signos vitales (tasa del corazón, presión sanguínea, tasa respiratoria, temperatura corporal) son monitorizados durante todo el experimento.
Medición de la congestión nasal: se toma una medida de la resistencia respiratoria del animal, mediante un pneumotacógrafo conectado al tubo endotraqueal, para asegurar que esta es normal. Se usa rhinómetro acústico Ecovision para evaluar la congestión nasal. Esta técnica da un ecograma 2D no invasivo, del interior de la nariz. Se computan el volumen nasal y el área cruzado-seccional mínima a lo largo de la longitud de la cavidad nasal, en el plazo de 10 segundos, mediante un ordenador portátil equipado con un software hecho a medida (Hood Laboratories, Mass, U.S.A.). La prueba nasal es soltada directamente en la cavidad nasal del animal (volumen 50 \muL). Los cambios en la congestión nasal son grabados al principio, y 60-120 minutos después de la prueba. Si la congestión nasal aparece, esto significará una reducción del volumen nasal.
Mecanismos pulmonarios en monos-ardilla conscientes amaestrados
El procedimiento del análisis implica colocar monos-ardilla amaestrados, en sillas dentro de cámaras de exposición a aerosol. Para los propósitos de control, las medidas de los mecanismos pulmonarios, de los parámetros respiratorios, son grabadas durante un período de unos 30 minutos, para establecer el valor normal de control para ese día, de cada mono. Para la administración oral, los compuestos son disueltos o suspendidos en una solución de methocel 1% (metilcelulosa, 65 HG, 400 cps), y se suministran en un volumen de 1 mL/Kg de peso corporal. Para la administración de compuestos en aerosol, se usa un nebulizador ultrasónico DeVilbiss. Los períodos de pre-tratamiento varían desde los 5 minutos a las 4 horas antes de que los monos sean testados con dosis de aerosol, tanto de PGD2 como de antígeno de Ascaris suum; dilución 1:25.
Tras la aplicación, cada minuto de datos es calculado por un ordenador, como un porcentaje del cambio respecto a los valores de control para cada parámetro respiratorio, incluyendo la resistencia al paso del aire (R_{L}), y la conformidad dinámica (C_{dyn}). Los resultados para cada compuesto testado son obtenidos después, para un período mínimo de 60 minutos tras la aplicación, para cada mono. Además, para los valores totales para cada mono, para los 60 minutos post-prueba (valores históricos de base, y valores del test), se obtiene una media separadamente, y se usan para calcular el porcentaje total de inhibición del mediador, o la respuesta al antígeno de Ascaris por parte del compuesto testado. Para análisis estadísticos, se usa el t-test apareado. (Referencias: McFarlane, C.S. et al., Prostaglandins, 28, 173-182 (1984) y McFarlane, C.S. et al., Agents Actions, 22, 63-68 (1987).
Prevención de broncoconstricción inducida en ovejas alérgicas
Preparación del animal: se usaron ovejas adultas con un peso medio de 35 Kg (en un rango de 18 a 50 Kg). Todos los animales utilizados cumplían dos criterios: a) tenían una reacción cutánea natural a diluciones de 1:1.000 o 1:10.000 de extracto de Ascaris suum (Greer Diagnostics, Lenois, NC); y b) habían respondido previamente a la prueba de inhalación con Ascaris suum, tanto con una broncoconstricción aguda, como con una obstrucción bronquial posterior (W.M. Abraham et al., Am. Rev. Resp. Dis., 128, 839-44 (1983)).
Medición de los mecanismos del paso del aire: las ovejas sin sedar son colocadas en un carrito, en posición prono, con sus cabezas inmovilizadas. Tras la anestesia tópica de los pasajes nasales, con una solución de lidocaína 2%, un catéter-globo es introducido por una ventana nasal, hasta el esófago inferior. Se entuban entonces a los animales con un tubo endotraqueal, a través de la otra ventana nasal, usando un broncoscopio de fibra óptica flexible como guía. Se estima la presión pleural mediante el catéter-globo esofágico (llenado con 1 mL de aire), el cual es colocado de tal modo que la inspiración produce una desviación de presión negativa, con oscilaciones cardiogénicas claramente discernibles. La presión lateral en la tráquea, es medida con un catéter con agujero lateral (dimensión interna, 2,5 mm), el cual es introducido y colocado en una posición distal de la punta del tubo nasotraqueal. La presión transpulmonar, que es la diferencia entre la presión traqueal y la presión pleural, es medida con un transductor de presión diferencial (DP45; Validyne Corp., Northridge, CA). Para la medida de la resistencia pulmonar (R_{L}), el final maximal del tubo nasotraqueal, está conectado a un pneumotacógrafo (Fleisch, Dyna Sciences, Blue Bell, PA). La señales del flujo y la presión transpulmonar, son grabadas en un osciloscopio (Model DR-12; Electronics for Medicine, White Plains, NY), el cual está unido a un ordenador PDP-11 Digital (Digital Equipment Corp., Maynard, MA), para un cálculo on-line del R_{L} a partir de la presión transpulmonar, el volumen respiratorio obtenido por integración, y el flujo. Se usa el análisis de 10-15 respiraciones para la determinación del R_{L}. El volumen de gas torácico (V_{tg}) es medido en un pletismógrafo corporal, para obtener la resistencia pulmonar específica (SR_{L}=R_{L}\cdotV_{tg}).
La invención será ilustrado a continuación en los siguientes Ejemplos no limitados, en los que, a menos que se indique de otro modo:
1.
Todos los productos finales de la fórmula I fueron analizados mediante NMR, TLC y análisis elementales, o espectroscopia de masas.
2.
Los intermedios fueron analizados mediante NMR y TLC.
3.
La mayoría de los compuestos fueron purificados mediante cromatografía flash en gel de sílice, recristalización y/o agitado (suspensión en un solvente, seguida de filtración del sólido).
4.
El curso de las reacciones fue seguido por una cromatografía de capa fina (TLC) y se dan los tiempos de reacción solo como ilustración.
5.
El exceso enantomérico fue medido en HPLC de fase normal, con una columna quiral: ChiralPak AD; 250 x 4,6 mm.
Los siguientes intermedios fueron preparados de acuerdo a los procedimientos vistos en la literatura, o conseguidos a partir de los siguientes vendedores:
1.
Etil 2-(2-oxociclopentil)acetato: Acros/Fisher Scientific.
2.
4-fluoro-2-iodoanilina: Beugelmans, R.; Chbani, M. Bull. Soc. Chim. Fr. 1995, 132, 306-313.
3.
Etil 2-(1-metil-2-oxociclopentil)acetato: Hudlicky, T.; Short, R. P.; Revol, J. M.; Ranu, B. C. J. Org. Chem. 1983, 48 4453-4461.
4.
4-metilsulfonilanilina hidrocloruro: Acros/Fisher Scientific.
Ejemplo 1
21 
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(+/-)-2-{5-acetil-4-[(4-clorofenil)metil]-7-(metil-sulfonil)-1,2,3-trihidrociclopenta[2,3-b]indol-3-il}ácido acético
Etapa 1
2-yodo-4-(metilsulfonil)fenilamina
A una solución vigorosamente removida, de 100 g de 4-(metilsulfonil)-fenilamina disueltos en 5,5 L de EtOH a 50ºC, se le añadió una mezcla de 49,3 g de yodo, y 110 g de sulfato de plata en 1 L de EtOH. Esto se repitió tras 1 hora de removido. Tras otra hora, se añadió una mezcla de 49,3 g de yodo y 43,8 g de sulfato de plata en 1 L de EtOH, y se removió la mezcla durante toda la noche. La solución caliente fue entonces filtrada a través de Celite, y se eliminó el solvente. El residuo fue triturado con 1 L de EtOH a 50ºC durante 45 min, y se enfrió a 0ºC. El producto se filtró y recogió para dar 140 g del compuesto del título, como un sólido marrón.
^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 7,95 (1H, d), 7,54 (1H, dd), 6,79 (1H, d), 6,19 (2H, br s), 3,08 (3H, s). MS (+APCI) m/z 298,2 (M+H)^{+}.
Etapa 2
(+/-)-etil 2-[7-(metilsulfonil)-1,2,3-trihidrociclopental[2,3-b]indol-3-il]-acetato 
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22 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 150 g de 2-yodo-4-(metilsulfonil)fenilamina y 4,8 g de PTSA en 30 ml de DMF desgasificado y mantenido en una atmósfera de N_{2}, se le añadieron sucesivamente 135 g de tetraetoxisilano y 129 g de etil 2-(2-oxociclopentil)acetato. Se calentó la mezcla final a 130-140ºC, y se removió durante 6 h. Después se añadieron 30 ml de DMF, y se desgasificó la solución antes de que se añadieran 270 ml de base de Hunig, seguidos de 3,4 g de Pd(OAc)_{2}, sucesivamente. Se calentó la solución a 120ºC durante 2 horas, y después se enfrió a temperatura ambiente. Para apagar la reacción, se añadieron 300 ml de HCl 1 N y 200 ml de acetato de isopropilo, y se filtró la mezcla a través de Celite. Las fases fueron separadas, y la fase ácida se extrajo dos veces con 200 ml de acetato de isopropilo. Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con salmuera, secadas sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, filtradas a través de Celite, y concentradas. El material en crudo fue aun más purificado, mediante cromatografía flash, enjuagando con EtOAc 50% en hexanos, para proveer 63 g del compuesto del título, como un sólido amarillo.
^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 10,23 (1H, br s), 7,98 (1H, s), 7,58 (2H, m), 4,14 (2H, q), 3,63 (1H, s), 3,04 (3H, s), 2,90-2,65 (5H, m), 2,19 (1H, m), 1,22 (3H, t). MS (+APCI) m/z 322,2 (M+H)^{+}.
Etapa 3
(+/-)-2-[7-(metilsulfonil)-1,2,3-trihidrociclopenta[2,3-b]indol-3-il]ácido acético 
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23 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 10,4 g del éster de la Etapa 2, en 80 mL de THF a temperatura ambiente, se le añadieron 40 mL de MeOH seguidos de 40 mL de NaOH 2 N. tras 1,5 h, la mezcla de la reacción fue vertida en un embudo separador que contenía EtOAc/HCl 1 N. Las fases fueron separadas, y la fase ácida fue extraída dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y evaporadas hasta la sequedad. El sólido crudo fue agitado en EtOAc/hexanos para dar lugar a 9,1 g del ácido principal, con forma de sólido tenuemente marrón.
^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 10,86 (1H, br s), 10,25 (1H, br s), 7,98 (1H, s), 7,58 (2H, m), 3,62 (1H, m), 3,04 (3H, s), 2,89-2,68 (5H, m), 2,21 (1H, m). MS (+APCI) m/z 294,0 (M+H)^{+}.
Etapa 4
(+/-)-2-[5-bromo-7-(metilsulfonil)-1,2,3-trihidrociclopenta[2,3-b]indol-3-il] ácido acético 
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
El tribromuro de piridinio (154 g) fue añadido a una solución de 2-[7-(metilsulfonil)-1,2,3-trihidrociclopenta[2,3-b]indol-3-il]ácido acético (50,8 g) en piridina, entre -25 a -30ºC, y la solución se calentó hasta los 0ºC durante 15 min, y después a temperatura ambiente, durante 30 min. Se añadieron 1250 ml de THF/éter 1:1, y 2500 ml de salmuera/HCl 6 N 1:1, y las fases fueron separadas, siendo lavada la capa acuosa con THF/éter 1:1, y las capas orgánicas combinadas fueron secadas con Na_{2}SO_{4}. La fase orgánica se enfrió hasta los 10ºC, y se le añadió ácido acético (50,5 ml), seguido de una lenta adición de zinc (70,2 g) (manteniendo la temperatura por debajo de 15ºC). La mezcla de la reacción fue removida durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadieron 3000 ml de HCl 1 N y 1250 ml de EtOAc, se separaron las fases, y la capa acuosa se lavó con 2000 ml de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na_{2}SO_{4}, y se extrajo el solvente. El polvo amarronado que quedó, fue agitado con 1000 ml de EtOAc/hexanos 20%. Se aislaron 52 g (81%) del compuesto del título.
^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 10,38 (1H, br s), 8,00 (1H, d), 7,76 (1H, d), 3,66 (1H, m), 3,13 (3H, s), 3,00-2,75 (4H, m), 2,62 (1H, dd), 2,26 (1H, m). MS (-APCI) m/z 372,2, 370,2 (M-H)^{-}.
\newpage
Etapa 5
(+/-)-metil 2-[5-bromo-7-(metilsulfonil)-1,2,3-trihidrocilopenta[2,3-b]indol-3-il]acetato 
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido de la Etapa 4 fue esterificado en THF, con una solución eteral de CH_{2}N_{2}. Después de quitar los solventes, se obtuvo cuantitativamente el éster del título como un sólido marrón pálido.
^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 10,41 (1H, br s), 8,00 (1H, d), 7,76 (1H, d), 3,68 (4H, m), 3,13 (3H, s), 3,00-2,75 (4H, m), 2,62 (1H, dd), 2,23 (1H, m).
Etapa 6
(+/-)-metil 2-{5-bromo-4-[(4-clorofenil)metil]-7-(metilsulfonil)-1,2,3-trihidrociclopenta[2,3-b]indol-3-il}acetato 
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 3,70 g del indol de la Etapa 5, en 30 mL de DMF a -78ºC, se le añadieron 790 mg de un suspensión NaH (60% en aceite). La suspensión resultante fue removida durante 10 minutos a 0ºC, enfriada de nuevo a -78ºC? y tratada con 2,36 g de bromuro de 4-clorobencil. Después de 5 min, la temperatura fue elevada a 0ºC y se removió durante 20 min. Tras este tiempo, la mezcla de la reacción fue apagada mediante la adición de 1 mL de AcOH, y esta mezcla se vertió en un embudo separador que contenía HCl/EtOAc 1 N. Las capas se separaron, y la capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre Na_{2}SO_{4}anhidro, y concentrada. El material crudo fue aún más purificado, mediante cromatografía flash, enjuagando con EtOAc 10% en tolueno, y siendo agitado en EtOAc/hexanos, para producir 4,33 g del compuesto del título, como un sólido blanco.
^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 8,03 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,34 (2H, d), 6,95 (2H, d), 5,97 (1H, d), 5,86 (1H, d), 3,66 (1H, m), 3,57 (3H, s), 3,14 (3H, s), 2,99 (1H, m), 2,95-2,75 (2H, m), 2,67 (1H, dd), 2,45 (1H, dd), 2,28 (1H,
m).
\newpage
Etapa 7
(+/-)-metil 2-{5-acetil-4-[(4-clorofenil)metil]-7-(metilsulfonil)-1,2,3-trihidrociclopenta[2,3-b]indol-3-il}acetato
27
A una solución de 3,0 g del bromoindol de la Etapa 6, en 15 mL de DMF, se le añadieron 3,97 mL de 1-etoxivinil tributiltin. La mezcla resultante fue desgasificada mediante N_{2} burbujeante a través de la solución durante varios minutos. En un matraz separado, se colocaron 538 mg de Pd_{2}(dba)_{3}, 720 mg de Ph_{3}As junto con 9,0 mL de DMF, y esta mezcla fue sonicada durante 1 min. La mezcla catalizadora fue introducida entonces en el matraz de reacción, y calentado a 90ºC durante 30 min. Tras dejar que la reacción se enfriara hasta temperatura ambiente, se añadieron 4 mL de una solución HCl 1 N al matraz de la reacción, y se dejó removiendo hasta que el análisis TLC indicó la consumición del vinilo éter extraído. La mezcla de la reacción fue diluida con agua, extraída con acetato de isopropilo, secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, y concentrada. El material resultante fue aún más purificado, mediante cromatografía flash, enjuagándose con acetona 20% en tolueno, para proveer 2,7 g de la cetona del título, como un sólido blanco.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,19 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,16 (2H, d), 6,55 (2H, d), 5,35 (1H, d), 5,29 (1H, d), 3,71 (1H, m), 3,65 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,05-2,80 (3H, m), 2,66 (1H, dd), 2,50 (1H, dd), 2,32 (1H, m), 2,12 (3H, s).
Etapa 8
(+/-)-2-{5-acetil-4-[(4-clorofenil)metil]-7-(metilsulfonil)-1,2,3-trihidrociclopenta[2,3-b]indol-3-il}ácido acético
El compuesto del título fue preparado a partir de 2,08 g del éster de la Etapa 7, de acuerdo al procedimiento del Etapa 3, para producir 1,99 g de un sólido marrón.
^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 10,76 (1H, br s), 8,19 (1H, d), 7,87 (1H, d), 7,27 (2H, d), 6,73 (2H, d), 5,48 (2H, s), 3,79 (1H, m), 3,12 (3H, s), 3,05 (1H, m), 3,00-2,70 (3H, m), 2,55 (1H, dd), 2,38 (1H, m), 2,19 (3H, s).
^{13}CNMR (acetona-d_{6}) \delta 204,4, 177,3, 158,0, 142,5, 141,3, 137,5, 136,6, 133,6, 133,3, 132,3, 131,6, 126,6, 125,5, 124,5, 54,8, 48,9, 43,2, 40,5, 40,3 , 33,1, 27,5. MS (+APCI) m/z 460,5, 458,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 2 (+)-2-{5-acetil-4-[(4-clorofenil)metil]-7-(metilsulfonil)-1,2,3-trihidrociclopenta[2,3-b]indol-3-il}ácido acético [(+)-isómero del compuesto del Ejemplo 1]
Se produjeron de 150 a 200 mg de (+/-)-2-{5-acetil-4-[(4-clorofenil)metil]-7-(metilsulfonil)-1,2,3-trihidrocilopenta[2,3-b]indol-3-il}ácido acético (Ejemplo 1, Etapa 8), disueltos en 10 mL de EtOH caliente, usando quiral preparativo de fase normal HPLC [Columna ChiralPak AD: 50 x 5 cm, 20 \mu; fase móvil: hexano/2-propanol/ácido acético (70:30:0,4); flujo: 70-75 mL/min; presión: 280-300 PSI; U.V.: 265 nm]. Los tiempos de retención de los dos enantiómeros fueron 38 min y 58min. El compuesto del título se obtuvo como el enantiómero menos polar, con 98% ee.
ee = 98%; Tiempo de retención = 12,1 min [Columna ChiralPak AD: 250 x 4,6 mm, hexano/2-propanol/ácido acético (75:25:0,1)].
Anal. Calcd. para C_{23}H_{22}ClNO_{5}S: C, 60,06; H, 4,82; N, 3,05; S, 6,97.
Encontrado: C, 60,24; H, 4,55; N, 3,03; S, 7,20.
Ejemplo 3 (-)-2-{5-acetil-4-[(4-clorofenil)metil]-7-(metilsulfonil)-1,2,3-trihidrociclopenta[2,3-b]indol-3-il}ácido acético [(-)- isómero del compuesto del Ejemplo 1]
Se produjeron de 150 a 200 mg de (+/-)-2-{5-acetil-4-[(4-clorofenil)metil]-7-(metilsulfonil)-1,2,3-trihidrocilopenta[2,3-b]indol-3-il}ácido acético (Ejemplo 1, Etapa 8), disueltos en 10 mL de EtOH caliente, usando quiral preparativo de fase normal HPLC [Columna ChiralPak AD: 50 x 5 cm, 20 \mu; fase móvil: hexano/2-propanol/ácido acético (70:30:0,4); flujo: 70-75 mL/min; presión: 280-300 PSI; U.V.: 265 nm]. Los tiempos de retención de los dos enantiómeros fueron 38 min y 58min. El compuesto del título se obtuvo como el enantiómero más polar, con 96,7% ee. Este enantiómero se recristalizó con 2-propanol/hexanos 80%, para incrementar la ee.
ee = 96,7%; Tiempo de retención = 15,3 min [Columna ChiralPak AD: 250 x 4,6 mm, hexano/2-propanol/ácido acético (75:25:0,1)]; [\alpha]_{D}^{21} = -10,9º (c 0,45, MeOH).
Anal. Calcd. para C_{23}H_{22}ClNO_{5}S: C, 60,06; H, 4,82; N, 3,05; S, 6,97.
Encontrado: C, 59,96; H, 4,81; N, 3,01; S, 7,22. M.p. 219,5ºC.
Ejemplo 3A Procedimiento alternativo para la preparación del compuesto del Ejemplo 3 A. Resolución de (+)-2-[5-bromo-7-(metilsulfonil)-1,2,3-trihidrociclopenta[2,3-b]indol-3-il]ácido acético
Una suspensión de 300 mg del (+/-)-2-[5-bromo-7-(metilsulfonil)-1,2,3-trihidrociclopenta[2,3-b]indol-3-il]ácido acético (Ejemplo 1, Etapa 4), y 138 mg de (R)-(+)-1-(naftil)etilamina, en 15 ml de 2-propanol y 5 ml de acetona, fue disuelta por calentamiento a reflujo. Los solventes fueron entonces retirados bajo presión reducida, y el residuo fue recristalizado en una mezcla 1:1 de 2-propanol/acetona (7 ml). Tras la filtración, la sal sólida blanca obtenida, fue suspendida en 5 ml de metanol y tratada con HCl 3 N, hasta llegar a pH 1. El precipitado fue filtrado y secado por aire, para producir 78 mg del enantiómero principal. Los tiempos de retención de los dos enantiómeros fueron 6,5 min y 8,2 min [Columna ChiralPak AD, hexano/2-propanol/ácido acético (75:25:0,2)]. El compuesto del título fue obtenido como el enantiómero más polar, con 90% ee. Este procedimiento fue repetido para obtener el compuesto que aparece más arriba, con un 99% ee.
ee = 99%; Tiempo de retención = 8,2 min [Columna ChiralPak AD: 250 x 4,6 mm, hexano/2-propanol/ácido acético (75:25:0,2)]; [\alpha]_{D}^{21} = +11,0º (c 0,5, MeOH).
B. El procedimiento descrito en el Ejemplo 1, las etapas 5-8 fueron seguidas usando el (+) enantiómero señalado arriba, en lugar del racemato, para dar el compuesto del Ejemplo 3 Ejemplo 4
28
(+)-2-{4-[(4-clorofenil)metil]-5-(hidroxietil)-7-(metilsulfonil)-1,2,3-trihidrociclopenta[2,3-b]indol-3-il}ácido acético (diastereomero a)
Etapa 1
Reducción de cetona
En un matraz seco, se colocaron 350 mg de (-)-2-{5-acetil-4-[(4-clorofenil)metil]-7-(metilsulfonil)-1,2,3-trihidrocilopenta[2,3-b]indol-3-il}-ácido acético (Ejemplo 3; ee = 99%) junto con 30 ml de MeOH. A esta solución removida, se le añadió NaBH_{4} de porción justa (ca. 50 mg/porción), en intervalos de 10-15 min, hasta que se notó la consumición de cetona, mediante análisis TLC. En este momento, la mezcla de la reacción fue vertida en un embudo separador que contenía 100 mL de una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y 10 mL de una solución de HCl 1 N, y 100 mL de EtOAc. Las capas fueron separadas, y la capa acuosa fue extraída con EtOAc, y las capas orgánicas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, y concentradas. El material resultante se purificó mediante HPLC quiral como sigue:
Etapa 2
Purificación quiral
Entre 150 y 200 mg de la mezcla previa de alcoholes disueltos en 10 mL de EtOH caliente, fueron producidos en quiral preparativo de fase normal HPLC [Columna ChiralPak AD: 50 x 5 cm, 20 \mu; fase móvil: hexano/2-propanol/ácido acético (80:20:0,4); flujo: 70-75 mL/min; presión: 280-300 PSI; U.V.: 245 nm]. Los tiempos de retención de los dos diastereoisómeros fueron 33 min y 51 min. El compuesto del título se obtuvo con el diastereoisómero menos polar, con > 99% de.
ee = 99%; de > 99%; Tiempo de retención = 6,0 min [Columna ChiralPak AD: 250 x 4,6 mm, hexano/2-propanol/ácido acético (75:25:0,2)]; [\alpha]_{D}^{21} = +7,6º (c 1,0, MeOH).
^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 7,95 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,32 (2H, d), 6,90 (2H, d), 5,92 (1H, d), 5,65 (1H, d), 5,19 (1H, q), 3,60 (1H, m), 3,07 (3H, s), 2,99 (1H, m), 2,83 (2H, m), 2,65 (1H, dd), 2,39 (1H, m), 2,31 (1H, m), 1,45 (3H, d).
^{13}CNMR (acetona-d_{6}) \delta 173,3, 152,0, 141,1, 139,4, 133,3, 133,2, 132,6, 129,7, 127,8, 126,4, 121,7, 118,8, 117,3, 64,6, 50,3, 45,0, 39,1, 36,5, 36,2 , 24,6, 23,5.
MS (-APCI) m/z 462,8, 460,5 (M-H)^{-}.
Anal. Calcd. para C_{23}H_{24}ClNO_{5}S: C, 59,80; H, 5,24; N, 3,03; S, 6,94.
Encontrado: C, 59,47; H, 5,22; N, 2,96; S, 7,14. M.p. 212,4ºC.
Ejemplo 5 2-{4-[(4-clorofenil)metil]-5-(hidroexietil)-7-(metilsulfonil)-1,2,3-trihidrociclopenta[2,3-b]indol-3-il}ácido acético (diastereomero b)
El material del Ejemplo 4, etapa 1 (150 a 200 mg, ee = 99%), disuelto en 10 mL de EtOH caliente, fue producido en quiral preparativo de fase normal HPLC [Columna ChiralPak AD: 50 x 5 cm, 20 \mu; fase móvil: hexano/2-propanol/ácido acético (80:20:0,4); flujo: 70-75 mL/min; presión: 280-300 PSI; U.V.: 245 nm]. Los tiempos de retención de los dos diastereoisómeros fueron 33 min y 51 min. El compuesto del título fue obtenido como el diastereoisómero más polar, con > 95% de.
ee = 99%; de > 95%; Tiempo de retención = 7,9 min [Columna ChiralPak AD: 250 x 4,6 mm, hexano/2-propanol/ácido acético (75:25:0,2)].
^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 7,95 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,32 (2H, d), 6,90 (2H, d), 6,00 (1H, d), 5,57 (1H, d), 5,20 (1H, q), 3,59 (1H, m), 3,07 (3H, s), 3,01 (1H, m), 2,82 (2H, m), 2,65 (1H, d), 2,45-2,25 (2H, m), 1,45 (3H, d). MS (-APCI) m/z 462,6, 460,5 (M-H)^{-}.
Ejemplo 6
29
(+/-)-2-{4-[(2,4-diclorofenil)metil]-5-bromo-7-(metilsulfonil)-1,2,3-trihidrociclopenta[2,3-b]indol-3-il}ácido acético
Siguiendo el procedimiento de acoplamiento descrito en el Ejemplo 1, etapa 6, usando 104 mg de metil 2-[5-bromo-7-(metilsulfonil)-1,2,3-trihidrociclopenta[2,3-b]indol-3-il]acetato (Ejemplo 1, etapa 5), y 50 \muL de cloruro de 2,4-diclorobencil, se obtienen 50 mg del metil éster del compuesto principal, en forma de sólido blanco (>95% de pureza).
^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 8,05 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,24 (1H, dd), 6,28 (1H, d), 5,91 (1H, d), 5,85 (1H, d), 3,73 (1H, m), 3,55 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,01 (1H, m), 2,95-2,75 (2H, m), 2,68 (1H, dd), 2,49 (1H, dd), 2,30 (1H, m).
El compuesto principal fue preparado a partir de 50 mg del metil éster mencionado arriba, de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa 3, para producir 34 mg de un sólido blanco (>95% de pureza).
^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 10,73 (1H, br s), 8,05 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,23 (1H, dd), 6,28 (1H, d), 5,91 (2H, s), 3,71 (1H, m), 3,15 (3H, s), 3,02 (1H, m), 2,95-2,75 (2H, m), 2,68 (1H, dd), 2,47 (1H, dd), 2,34 (1H, m). MS (-APCI) m/z 532,3, 530,1, 527,9 (M-H)^{-}.
Ejemplo 7
30
(+/-)-2-{4-[(4-clorofenil)metil]-7-(metilsulfonil)-5-vinil-1,2,3-trihidrociclopenta[2,3-b]indol-3-il}ácido acético
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa 7, 112 mg de metil 2-{5-bromo-4-[(4-clorofenil)metil]-7-(metilsulfonil)-1,2,3-trihidrociclopenta[2,3-b]indol-3-il}acetato (Ejemplo 1, etapa 6), y 128 \muL de vinil tributiltin, dieron 94 mg del metil éster del compuesto del título, como un sólido amarillo. Este material fue usado en la siguiente etapa, sin ninguna purificación posterior.
El compuesto del título fue preparado a partir de 17 mg del metil éster mencionado arriba, de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa 3, para producir 16,5 mg de un aceite incoloro (>95% de pureza).
^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 10,68 (1H, br s), 7,98 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,35 (2H, d), 7,12 (1H, dd), 6,99 (2H, d), 5,74 (1H, d), 5,63 (1H, d), 5,66 (1H, d), 5,31 (1H, d), 3,64 (1H, m), 3,12 (3H, s), 3,10-2,75 (3H, m), 2,65 (1H, m), 2,50-2,25 (2H, m). MS (+APCI) m/z 463,0, 461,0 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 8
31
(+/-)-2-{4-[(4-clorofenil)metil]-5-ciclopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3-trihidrociclopenta[2,3-b]indol-3-il}ácido acético
En un matraz de fondo redondo, que contenía 27,6 mg del metil 2-{4-[(4-clorofenil)metil]-7-(metilsulfonil)-5-vinil-1,2,3-trihidrocilopenta[2,3-b]indol-3-il}acetato (preparado en el Ejemplo 7), y 2 mL de THF enfriado a 0ºC, se le añadieron varios mg de Pd(OAc)_{2} y 4 mL de una solución eteral de CH_{2}N_{2}, y se removió a esa temperatura. Porciones adicionales de Pd(OAc)_{2} y de CH_{2}N_{2} fueron añadidas a la mezcla de la reacción, hasta que el análisis ^{1}H NMR de una alícuota de la mezcla de la reacción reveló la ausencia de hidrógenos vinílicos. La mezcla de la reacción fue filtrada a través de una almohadilla de gel de sílice, para proporcionar el metil éster del compuesto del título.
^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 8,00 (1H, s), 7,34 (3H, m), 6,92 (2H, d), 6,04 (1H, d), 5,93 (1H, d), 3,54 (4H, m), 3,05 (3H, s), 2,96 (1H, m), 2,81 (2H, m), 2,65 (1H, dd), 2,43 (1H, dd), 2,25 (1H, m), 2,06 (1H, m), 0,95-0,70 (4H, m). MS (+APCI) m/z 495,8, 493,8 (M+Na)^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir de 42 mg del metil éster mencionado arriba, de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, etapa 3, para producir 34 mg de un aceite incoloro.
^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 10,67 (1H, br s), 7,91 (1H, s), 7,33 (3H, m), 6,92 (2H, d), 6,06 (1H, d), 5,94 (1H, d), 3,58 (4H, m), 3,05 (3H, s), 2,99 (1H, m), 2,83 (2H, m), 2,64 (1H, dd), 2,50-2,25 (2H, m), 2,09 (1H, m), 1,00-0,70 (4H, m). MS (+APCI) m/z 477,2, 474,9 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 9
32
(+/-)-2-{4-[(4-clorofenil)metil]-7-(metilsulfonil)-5-(2-tienil)-1,2,3-trihidrociclopenta[2,3-b]indol-3-il}ácido acético
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa 7, 500 mg de metil 2-{5-bromo-4-[(4-clorofenil)metil)]-7-(metilsulfonil)-1,2,3-trihidrociclopenta[2,3-b]indol-3-il}acetato (Ejemplo 1, etapa 6), y 600 \muL de 2-tiofenil tributiltin, dieron 480 mg del metil éster del compuesto del título, como un aceite de débil color amarillo. Este material fue usado en la siguiente etapa, sin ninguna purificación posterior.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,09 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,28 (1H, d), 7,07 (2H, d), 6,91(1H, m), 6,71 (1H, m), 6,35 (2H, d), 5,03 (1H, d), 4,96 (1H, d), 3,61 (3H, s), 3,49 (1H, m), 3,07 (3H, s), 3,05-2,70 (3H, m), 2,51 (1H, dd), 2,39 (1H, dd), 2,25 (1H, m).
El compuesto del título fue preparado a partir de 480 mg del metil éster mencionado arriba, de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, etapa 3, para producir 450 mg de una espuma blanca.
^{1}H NMR de la sal de sodio (dmso-d_{6}) \delta 8,00 (1H, d), 7,59 (1H, dd), 7,31 (1H, d), 7,18 (2H, d), 7,04 (1H, dd), 6,94 (1H, m), 6,37 (2H, d), 5,26 (1H, d), 5,04 (1H, d), 3,42 (1H, m), 3,20 (3H, s), 2,88 (1H, m), 2,78 (1H, m), 2,62 (1H, m), 2,25-2,05 (2H, m), 1,92 (1H, dd). MS (-APCI) m/z 500,3, 498,2 (M-H)^{-}.
Ejemplo 10
33
(+/-)-2-{7-[(dimetilamino)sulfonil]-4-[(4-clorofenil)metil]-1,2,3-trihidrociclopenta[2,3-b]indol-3-il}ácido acético
Etapa 1
[(4-aminofenil)sulfonil]dimetilamina
A una solución de 40,2 g de sulfanilamida, en 1,5 L de MeOH enfriado a 0ºC, se le añadieron simultáneamente 220 mL de dimetilsulfato, y 464 mL de NaOH 5 N, mediante dos jeringas, durante un período de 3 h. Tras la consumición del material inicial, el solvente orgánico fue retirado bajo vacío, se añadió NH_{4}Cl acuoso, y el producto fue extraído con EtOAc. La capa orgánica fue lavada con agua, salmuera, y secada sobre Na_{2}SO_{4}anhidro. la fase orgánica fue concentrada hasta la sequedad, y el sólido crudo fue recristalizado a partir de EtOAc 90% en hexanos, para dar 26,2 g del compuesto del título, como un sólido blanco.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,53 (2H, d), 6,69 (2H, d), 4,12 (2H, br s), 2,64 (6H, s).
Etapa 2
[(4-amino-3-yodofenil)sulfonil]dimetilamina
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa 1, comenzando con 6,1 g de [(4-aminofenil)sulfonil]dimetilamina, 4,2 g del compuesto del título fue obtenido como un sólido marrón.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,01 (1H, d), 7,51 (1H, dd), 6,75 (1H, d), 4,58 (2H, br s), 2,66 (6H, s).
Etapa 3
(+/-)-etil 2-{7-[(dimetilamino)sulfonil]-1,2,3-trihidrociclopenta[2,3-b]indol-3-il]acetato
34
El compuesto del título fue preparado a partir de 3,46 g de [(4-amino-3-yodofenil)sulfonil]dimetilamina, y 1,91 g de etil 2-(2-oxociclopentil)acetato, de acuerdo a los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, etapa 2, para producir 1,11 g de una compuesto sólido.
^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 10,23 (1H, br s), 7,84 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,44 (1H, dd), 4,15 (2H, q), 3,63 (1H, m), 2,95-2,65 (5H, m), 2,61 (6H, s), 2,21 (1H, m), 1,22 (3H, t). MS (-APCI) m/z 349,2 (M-H)^{-}.
Etapa 4
(+/-)-2-{7-[(dimetilamino)sulfonil]-4-[(4-clorofenil)metil]-1,2,3-trihidrociclopenta[2,3-b]indol-3-il}ácido acético
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa 6, 497 mg del éster del etapa 3, y 354 mg del bromuro de 4-clorobencil, dieron el etil éster del compuesto del título, el cual fue hidrolizado de acuerdo con el Ejemplo 1, etapa 3, para producir 500 mg del compuesto del título, como un sólido blanco.
^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 10,78 (1H, br s), 7,90 (1H, s), 7,46 (2H, m), 7,33 (2H, d), 7,12 (2H, d), 5,59 (1H, d), 5,49 (1H, d), 3,64 (1H, m), 2,97 (1H, m), 2,90-2,70 (3H, m), 2,61 (6H, s), 2,45 (1H, dd), 2,30 (1H, m). MS (-APCI) m/z 445,4 (M-H)^{-}.
Ejemplo 11
35
(+/-)-2-{5-bromo-4-[(4-clorofenil)metil]-7-fluoro-1,2,3-trihidrociclopenta[2,3-b]indol-3-il}ácido acético
Etapa 1
(+/-) 2-(7-fluoro-1,2,3-trihidrociclopenta[2,3-b]indol-3-il}ácido acético
36
El etil éster del compuesto del título fue preparado a partir de 10,00 g de 4-fluoro-2-yodofenilamina y 6,57 g de etil 2-(2-oxociclopentil)acetato, de acuerdo con el Ejemplo 1, etapa 2, para producir 5,36 g de un sólido amarillo.
^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 9,76 (1H, br s), 7,34 (1H, dd), 7,03 (1H, d), 6,78 (1H, td), 4,14 (2H, q), 3,57 (1H, m), 2,85-2,55 (5H, m), 2,15 (1H, m), 1,22 (3H, t).
El compuesto del título fue preparado a partir de 1,24 g del etil éster mencionado arriba, de acuerdo con el Ejemplo 1, etapa 3, para producir 1,08 g de un aceite ceroso marrón, crudo e inestable, que fue usado así en la siguiente etapa (>90% de pureza).
^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 10,90 (1H, br s), 9,77 (1H, br s), 7,34 (1H, dd), 7,04 (1H, dd), 6,79 (1H, td), 3,56 (1H, m), 2,90-2,50 (5H, m), 2,16 (1H, m). MS (-APCI) m/z 232,2 (M-H)^{-}.
Etapa 3
(+/-)-2-(5-bromo-7-fluoro-1,2,3-trihidrociclopenta[2,3-b]indol-3-il)ácido acético
37
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa 4, comenzando con 2,2, g del ácido de la etapa 2 (>90% de pureza), se obtuvieron 2,13 g del compuesto del título, como un sólido marrón, crudo e inestable. Este material se usó en la siguiente etapa, sin ninguna purificación posterior.
^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 10,77 (1H, br s), 9,84 (1H, br s), 7,09 (2H, m), 3,60 (1H, m), 2,95-2,65 (4H, m), 2,56 (1H, dd), 2,19 (1H, m).
Etapa 4
(+/-)-2-{5-bromo-4-[(4-clorofenil)metil]-7-fluoro-1,2,3-trihidrociclopenta[2,3-b]indol-3-il}ácido acético
La esterificación de 2,13 g del ácido anterior con diazometano, seguida de la alquilación con 1,7 g de bromuro de 1-clorobencil, de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, etapas 5 y 6, dieron el metil éster del compuesto del título, el cual fue hidrolizado usando el Ejemplo 1, etapa 3. Se obtuvieron 2,35 g del compuesto del título, como un sólido marrón.
^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 10,70 (1H, br s), 7,31 (2H, d), 7,18 (1H, d), 7,06 (1H, d), 6,92 (2H, d), 5,90 (1H, d), 5,74 (1H, d), 3,61 (1H, m), 3,00-2,70 (3H, m), 2,65 (1H, dd), 2,39 (1H, dd), 2,26 (1H, m). MS (-APCI) m/z 436,3, 434,5 (M-H)^{-}.
Ejemplo 12 (+)-2-{5-bromo-4-[(4-clorofenil)metil]-7-fluoro-1,2,3-trihidrociclopenta[2,3-b]indol-3-il}ácido acético [(+)-isómero del compuesto del Ejemplo 11]
A una solución de 2,35 g de (+/-)-{5-bromo-4-[(4-clorofenil)metil]-7-fluoro-1,2,3-trihidrociclopenta[2,3-b]indol-3-il}ácido acético (Ejemplo 11, etapa 4) en 130 mL de EtOH a 80ºC, se le añadieron 780 \muL de (S)-(-)-1-(naftil)etilamina. La solución fue enfriada hasta temperatura ambiente, y removida durante toda la noche. 1,7 g de la sal recuperada fue recristalizada otra vez con 200 mL de EtOH. Tras la filtración, la sal sólida blanca obtenida fue neutralizada con HCl 1 N, y el producto fue extraído con EtOAc. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre Na_{2}SO_{4}anhidro, y concentrada. El material fue filtrado sobre una almohadilla de SiO_{2} por enjuague con EtOAc, para producir 500 mg del enantiómero del título, como un sólido blanco. Los tiempos de retención de ambos enantiómeros fueron respectivamente 7,5 min y 9,4 min [Columna ChiralPak AD, hexano/2-propanol/ácido acético (95:5:0,1)]. El enantiómero más polar fue en 98% ee.
ee = 98%; Tiempo de retención = 9,4 min [Columna ChiralPak AD: 250 x 4,6 mm, hexano/2-propanol/ácido acético (75:25:0,1)]; [\alpha]_{D}^{21} = +39,2º (c 1,0, MeOH).
Ejemplo 13 (-)-2-{5-bromo-4-[(4-clorofenil)metil]-7-fluoro-1,2,3-trihidrociclopenta[2,3-b]indol-3-il}ácido acético [(-)-isómero del compuesto del Ejemplo 11]
A una solución de 1,58 g de (+/-)-2-{5-bromo-4-[(4-clorofenil)metil]-7-fluoro-1,2,3-trihidrociclopenta[2,3-b]indol-3-il}ácido acético (recuperados a partir de los sobrenandantes de la resolución del Ejemplo 12), en 180 mL de EtOH a 80ºC, se le añadieron 530 \muL de (R)-(+)-1-(naftil)etilamina. La solución fue enfriada hasta temperatura ambiente, y se removió toda la noche. 1,07 g de la sal recuperada fue recristalizada otra vez con 120 mL de EtOH. Tras la filtración, la sal sólida blanca obtenida fue neutralizada con HCl 1 N, y el producto fue extraído con EtOAc. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre Na_{2}SO_{4}anhidro, y concentrada. El material fue filtrado sobre una almohadilla de SiO_{2} por enjuague con EtOAc, para producir 640 mg del enantiómero del título, como un sólido blanco. Los tiempos de retención de los dos enantiómeros fueron 7,5 min y 9,4 min [Columna ChiralPak AD, hexano/2-propanol/ácido acético (95:5:0,1)]. El enantiómero menos polar obtenido con >99% ee.
ee > 99%; Tiempo de retención = 7,4 min [Columna ChiralPak AD: 250 x 4,6 mm, hexano/2-propanol/ácido acético (75:25:0,1)].
Ejemplo 14
38
(+/-)-2-{5-bromo-4-[(4-clorofenil)metil]-3-metil-1,2,3-trihidrociclopenta[2,3-b]indol-3-il}ácido acético
Etapa 1
(+/-)-etil 2-(5-bromo-3-metil-1,2,3-trihidrociclopenta[2,3-b]indol-3-il)acetato
39
Se calentó a 100ºC, durante 1 hora, una suspensión de 3,52 g de 2-bromofenilhidracina y de 2,90 g de etil 2-(1-metil-2-oxociclopentil)acetato, en 40 mL de AcOH. Después de este tiempo, se añadieron 20 mL de tolueno, y se removieron los solventes bajo presión reducida. El material en crudo fue purificado mediante cromatografía flash, para proporcionar 1,40 g del compuesto del título, como un aceite amarillo.
^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 9,85 (1H, br s), 7,38 (1H, d), 7,23 (1H, d), 6,93 (1H, t), 4,05 (2H, m), 2,80-2,60 (5H, m), 2,36 (1H, m), 1,40 (3H, s), 1,11 (3H, t). MS (-APCI) m/z 336,3 (M-H)^{-}.
Etapa 2
(+/-) 2-{5-bromo-4-[(4-clorofenil)metil]-3-metil-1,2,3-trihidrociclopenta[2,3-b]indol-3-il}ácido acético
40
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa 6, 390 mg del éster previo, a partir de la etapa 1, y 222 mg de cloruro de 4-clorobencil, produjeron 120 mg del etil éster del compuesto del título, como un sólido color hueso.
^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 7,44 (1H, d), 7,30 (2H, d), 7,22 (1H, d), 6,92 (1H, t), 6,90 (2H, d), 6,05 (1H, d), 5,85 (1H, d), 3,90 (2H, q), 2,80 (3H, m). 2,65 (2H, d), 2,36 (1H, m), 1,35 (3H, s), 1,00 (3H, t). MS (-APCI) m/z 458,3 (M-H)^{-}.
El compuesto del título fue preparado a partir de 105 mg del etil éster del compuesto del título mencionado arriba, de acuerdo con el Ejemplo 1, etapa 3, para producir 90 mg de un sólido blanco.
^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 10,50 (1H, br s), 7,43 (1H, d), 7,30 (2H, d), 7,22 (1H, d), 6,94 (1H, t), 6,90 (2H, d), 6,05 (1H, d), 5,80 (1H, d), 2,80 (3H, m), 2,65 (2H, d), 2,36 (1H, m), 1,35 (3H, s). MS (-APCI) m/z 432,2 (M-H)^{-}.

Claims (15)

1. Un compuesto de Fórmula I:
41
y sus sales, hidratos y ésteres farmacéuticamente aceptables, en la que:
R^{1}, R^{2} y R^{3} están cada uno seleccionados independientemente del grupo constituido por:
(1)
hidrógeno, y
(2)
R^{c},
R^{4} y R^{5} están cada uno seleccionados independientemente del grupo constituido por:
(1)
H,
(2)
F,
(3)
CN,
(4)
alquilo C_{1-6},
(5)
OR^{a}, y
(6)
S(O)_{n}alquilo C_{1-6},
en los que cada uno de dichos grupos alquilo, está opcionalmente sustituido con halógeno, o
R^{4} y R^{5} en el mismo átomo de carbono pueden representar un oxo, o
R^{4} y R^{5} en el mismo átomo de carbono, o en átomos de carbono adyacentes, toman juntos la forma de un anillo de 3- o 4- miembros, conteniendo 0 ó 1 heteroátomo, seleccionado de N, S u O, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de F, CF_{3} y CH_{3}.
R^{6} es seleccionado del grupo constituido por:
(1)
H,
(2)
Alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con de uno a seis grupos independientemente seleccionados de OR^{a} y halógeno, y
(3)
heterociclil, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro halógenos; o
R^{5} y R^{6} anclados en átomos de carbono adyacentes, tomando juntos la forma de un anillo de 3- o 4- miembros, conteniendo 0 ó 1 heteroátomo, seleccionado de N, S u O, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de F, CF_{3} y CH_{3};
X es seleccionado de un grupo consistente de: C=O, SO_{2}, y alquilo C_{1-4}, donde dicho alquilo es sustituido opcionalmente con de uno a seis halógenos;
Ar es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con de uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de R^{c};
Q es C_{1-6}alquil, opcionalmente sustituido con de uno a seis grupos independientemente seleccionados de:
(1)
halógeno,
(2)
arilo,
(3)
heteroarilo,
(4)
OH,
(5)
OC_{1-6}alquil,
(6)
COOH,
(7)
CONR^{a}R^{b},
(8)
C(O)NSO_{2}R^{7},
(9)
tetrazolilo,
en donde arilo, heteroarilo y alquilo, son cada uno sustituidos opcionalmente con de uno a seis grupos independientemente seleccionados del halógeno, CF_{3}, y COOH, o
Q y R^{6} juntos forman un anillo de 3- o 4- miembros, conteniendo opcionalmente un heteroátomo seleccionado de N, S, y O, y opcionalmente sustituido con de uno a dos grupos independientemente seleccionados de:
(1)
halógeno,
(2)
oxo,
(3)
ORa,
(4)
COOH,
(5)
C(O)NHSO_{2}R^{7}, y
(6)
tetrazolilo,
R^{7} es seleccionado de un grupo constituido por:
(1)
Alquil C_{1-6}, opcionalmente sustituido con de uno a seis halógenos,
(2)
arilo, y
(3)
heteroarilo,
en los que dichos arilo y heteroarilo, están opcionalmente sustituidos con halógeno, O-alquilo C_{1-5}, alquilo C_{1-5}, y en el que dicho aquilo está opcionalmente sustituido con de uno a seis halógenos;
R^{a} y R^{b} son seleccionados independientemente del hidrógeno y alquilo C_{1-6} es opcionalmente sustituido con de uno a seis halógenos;
R^{c} es
(1)
halógeno,
(2)
CN,
(3)
alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con de uno a seis grupos independientemente seleccionados del halógeno, NR^{a}R^{b}, C(O)R^{a}, C(OR^{a})R^{a}R^{b}, y OR^{a},
(4)
alquenilo C_{2-6}, opcionalmente sustituido con de uno a seis grupos independientemente seleccionados del halógeno y OR^{a},
(5)
heterociclilo,
(6)
arilo,
(7)
heteroarilo,
(8)
C(O)R^{a},
(9)
C(OR^{a})R^{a}R^{b},
(10)
C(O)OR^{a},
(11)
CONR^{a}R^{b},
(12)
OCONR^{a}R^{b},
(13)
S(O)_{n}R^{7},
(14)
NR^{a}C(O)O-alquilo C_{1-6}, en el que alquilo es opcionalmente sustituido con de uno a seis halógenos, y
(15)
S(O)_{n}NR^{a}R^{b},
en el que heterociclilo, arilo, heteroarilo, están sustituidos opcionalmente con de uno a cuatro grupos independientemente seleccionados del halógeno;
n es 0, 1 ó 2.
2. Un compuesto de la Reivindicación 1, en el que X es CH_{2}.
3. Un compuesto de la Reivindicación 1, en el que Q es alquilo C_{1-3}, sustituido con COOH.
4. Un compuesto de la Reivindicación 1, en el que Q y R^{6} forman juntos un anillo de 3- o 4- miembros, conteniendo 0 ó 1 heteroátomo seleccionado de N, S y O, y opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, OH, COOH, oxo, tetrazolilo, C(O)NSO_{2}R^{7}, O-alquil C_{1-6}, en el que dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a seis halógenos.
5. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que R^{3} es H, R^{1} y R^{2} se seleccionan del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con de uno a seis grupos independientemente seleccionados del halógeno, C(O)R^{a}, y C(OR^{a})R^{a}R^{b}), arilo, heteroarilo, heterociclilo, C(O)O-alquilo C_{1-3}, S(O)_{n}alquilo C_{1-3}, 
\hbox{S(O) _{n} }
NR^{a}R^{b}, C(O)R^{a}, C(OH)R^{a}R^{b}, y C(O-alquil C_{1-3})R^{a}R^{b}, en los que cada uno de los arilo, heteroarilo, heterociclilo, y alquilo, están opcionalmente sustituidos con de uno a seis átomos de halógeno; n=0, 1 ó 2; R^{a} y R^{b} son independientemente seleccionados del hidrógeno, y C_{1-6}alquil opcionalmente sustituido con halógeno.
6. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde R^{4} y R^{5} son cada uno seleccionados independientemente del grupo consistente de H, C_{1-4}alquil opcionalmente sustituido con de uno a seis átomos de halógeno, y OR^{a}, en donde R^{a} es tal como se define en la Reivindicación 1; o R^{4} y R^{5} anclados al mismo átomo de carbono, representan un oxo.
7. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde Ar es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos independientemente seleccionados del halógeno, CN, C_{1-4}alquil opcionalmente sustituido con de uno a seis átomos de halógeno, C(O)R^{a} y C(OH)R^{a}R^{b}, en donde R^{a} y R^{b} son independientemente seleccionados del hidrógeno, y alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con halógeno.
8. Un compuesto de la Reivindicación 1, teniendo la fórmula Ia:
42
en el que Ar y R^{1}-R^{4} son tal como se los definió en la Reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto de la Reivindicación 8, en el que R^{1} y R^{5} son cada uno hidrógeno, y R^{1} representa un sustituyente no-H en la posición 7.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I tal como los definidos en cualquiera de las Reivindicaciones, de la 1 a la 9, o una sal, hidrato o éster de la misma, aceptables farmacéuticamente, y a un transportador farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto de fórmula I, tal como los definidos en cualquiera de las Reivindicaciones, de la 1 a la 9, o una sal, hidrato o éster del mismo, farmacéuticamente aceptable, para su uso en terapia médica.
12. Un compuesto de fórmula I, tal como los definidos en las Reivindicaciones, de la 1 a la 9, o una sal, hidrato o éster del mismo, farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de la congestión nasal, asma alérgica o rinitis alérgica.
13. El uso de un compuesto de Fórmula I, tal como los definidos en cualquiera de las Reivindicaciones, de la 1 a la 9, o una sal, hidrato o éster del mismo, farmacéuticamente aceptables, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad seleccionada de la rinitis alérgica, congestión nasal, rinorrea, rinitis crónica, inflamación nasal, asma, incluyendo asma alérgica, enfermedades de obstrucción pulmonar crónicas y otros tipos de inflamación pulmonar; trastornos del sueño y trastornos del ciclo sueño-vigilia; contracción del músculo liso inducida por prostanoides, asociada con la dismenorrea y el parto prematuro; trastornos relacionados con eosinófilos; trombosis; glaucoma y trastornos de la visión; enfermedades oclusivas de los vasos; fallo cardíaco congestivo; enfermedad o condiciones que requieren un tratamiento anti-coagulante, tales como tratamientos post-heridas o post-cirugía; inflamación, gangrena; enfermedad de Raynaud; trastornos de la secreción de moco, incluyendo citoprotección; dolor y migraña; enfermedades que requieren el control de la formación de hueso y reabsorción, tales como, por ejemplo, la osteoporosis; shock; regulación termal, incluyendo la fiebre, y trastornos inmunes, o condiciones en las cuales la inmunoregulación es deseable.
14. El uso, tal como se define en la Reivindicación 13, en donde la enfermedad es la congestión nasal, el asma alérgica o la rinitis alérgica.
15. Un composición farmacéutica antagonista para los efectos de congestión nasal y pulmonar, de las prostaglandinas de tipo D, comprendiendo una cantidad antagonista, aceptable, de un compuesto de fórmula I, tal como el definido en cualquiera de las Reivindicaciones, de la 1 a la 9, o una sal, hidrato o éster de la misma, farmacéuticamente aceptable, en asociación con un transportador farmacéuticamente aceptable.
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