ES2929526T3 - Sal cristalina de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para su uso en trastornos asociados al receptor S1P1 - Google Patents

Sal cristalina de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para su uso en trastornos asociados al receptor S1P1 Download PDF

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Abstract

La presente invención se refiere, entre otras cosas, a un nuevo hábito o morfología de placa libre cristalina, procesos para preparar el hábito de placa libre cristalina y usos del hábito de placa libre cristalina de la sal de L-arginina de (R)-2. -(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)ácido acético (Compuesto 1) en el tratamiento de trastornos asociados con el receptor SIPj , por ejemplo, enfermedades y trastornos mediados por linfocitos, rechazo de trasplantes, enfermedades y trastornos autoinmunes, enfermedades y trastornos inflamatorios (p. ej., afecciones inflamatorias agudas y crónicas), cáncer y afecciones caracterizadas por un defecto subyacente en la integridad vascular o que están asociadas con la angiogénesis como puede ser patológico (p. ej., como puede ocurrir en la inflamación, el desarrollo de tumores y la aterosclerosis). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Sal cristalina de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético para su uso en trastornos asociados al receptor S1P1
Campo técnico
La presente invención se refiere a, entre otros, un novedoso hábito o morfología de placa libre cristalina, procesos para preparar el hábito cristalino de placa libre y usos del hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina de (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1) en el tratamiento de trastornos asociados al receptor S1P-I , por ejemplo, enfermedades y trastornos mediados por linfocitos, rechazo de trasplante, enfermedades y trastornos autoinmunitarios, enfermedades y trastornos inflamatorios (por ejemplo, afecciones inflamatorias agudas y crónicas), cáncer y afecciones caracterizadas por un defecto subyacente en la integridad vascular o que están asociadas a angiogénesis patológica.por ejemplo, como puede ocurrir en la inflamación, desarrollo de tumores y aterosclerosis).
Antecedentes
Los receptores 1-5 de esfingosina-1-fosfato (S1P) constituyen una familia de receptores acoplados a proteína G con siete dominios transmembrana. Estos receptores, denominados S1P1 a S1P5 (anteriormente denominados receptor-1 del gen de diferenciación endotelial (EDG), -5, -3, -6 y -8, respectivamente; Chun et. al., Pharmacological Reviews, 54:265-269, 2002), se activan a través de la unión por esfingosina-1-fosfato, que se produce por la fosforilación de esfingosina catalizada por esfingosina quinasa. Los receptores S1P1 , S1P4y S1P5 activan Gi pero no Gq, mientras que los receptores S1P2 y S1P3 activan tanto Gi como Gq. El receptor S1P3 , pero no el receptor S1P1 , responde a un agonista con un aumento del calcio intracelular.
El compuesto ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1) es un potente (CE50 AMPc, 0,093 nM (humano)) y selectivo (CE50 p-arrestina, 6,10 nM (S1P1 ), >10.000 nM (S1P2 ), >10.000 nM, (S1P3 ), 147 nM (S1P4 ) y 24,4 nM (S1P5 )), candidato a fármaco en investigación disponible por vía oral para el receptor S1P1.
En estudios preclínicos, el Compuesto 1 mostró valores de CI50 que disminuyen linfocitos calculados en cuatro especies diferentes: 0,101 pM (ratón), 0,051 pM (rata), 0,058 pM (perro) y 0,098 pM (mono). De manera notable, los valores de CI50 que disminuyen linfocitos calculados reflejan la concentración en plasma total en donde el Compuesto 1 se une altamente a proteínas (97,8 % humano, 98,0 % rata). El Compuesto 1 demostró ser eficaz en el modelo de encefalomielitis autoinmunitaria experimental murina (EAE) que imita la esclerosis múltiple. Profilácticamente, el Compuesto 1 previno la aparición y la gravedad de la enfermedad en relación con el vehículo hasta el día 25, en cuyo punto temporal se interrumpió la dosificación. Todos los brazos de tratamiento desarrollaron una enfermedad grave. La administración terapéutica de Compuesto 1 también se examinó. El tratamiento comenzó el día 18, punto temporal en el que todos los animales habían desarrollado una enfermedad grave. El Compuesto 1 se administró desde el día 18 hasta el día 37 y demostró revertir la enfermedad en relación con el vehículo y fue similar a la eficacia observada con fingolimod (es decir, GILENYA® fue aprobado en septiembre de 2010 para el tratamiento de pacientes con formas recurrentes de esclerosis múltiple). De forma similar, el Compuesto 1 fue efectivo en un modelo de artritis inducida por colágeno (CIA). La administración oral profiláctica en ratas Lewis hembra dio como resultado una reducción significativa en el diámetro de los tobillos el día 17 después de una dosis oral diaria y fue similar a la observada en ratas tratadas con fingolimod o metotrexato. También se observó una mejora en los parámetros histológicos en las rodillas y los tobillos de las ratas CIA, lo que sugiere que la inhibición de la entrada de linfocitos en las articulaciones artríticas con tratamiento de Compuesto 1 suprime la CIA en roedores. Pueden encontrarse detalles adicionales en las siguientes, solicitud PCT, número de serie PCT/US2009/004265, presentada el 22 de julio de 2009 (número de publicación internacional WO2010/011316); solicitud PCT, número de serie PCT/US2011/000153, presentada el 27 de enero de 2011 (número de publicación internacional WO2011/094008); y Buzard: D. J., et. al., ACSMed. Chem. Lett. 2014, 5, 1313-1317.
La sal de L-arginina del Compuesto 1 se seleccionó para evaluación clínica. Se realizó un ensayo clínico de fase 1b controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego, para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacodinámica y la farmacocinética de dosis múltiples ascendentes de la sal de L-arginina del Compuesto 1 en cinco cohortes de dosificación diferentes. Un total de 50 voluntarios sanos recibieron la sal de L-arginina de Compuesto 1 y 10 voluntarios sanos recibieron placebo durante 21 días. En el ensayo clínico de Fase 1b, la administración de la sal de L-arginina del Compuesto 1 demostró un efecto dependiente de la dosis sobre la disminución del recuento de linfocitos en sangre, con una disminución media desde el inicio de hasta el 69 %. Los recuentos de linfocitos, en promedio, se recuperaron al valor inicial en una semana de la conclusión de la dosificación.
En vista de la creciente demanda de compuestos útiles en el tratamiento de trastornos asociados al receptor S1P1 , la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1) ha surgido como un nuevo compuesto importante.
En consecuencia, se necesitan métodos nuevos y eficientes para la preparación de la sal de L-arginina del Compuesto 1 y morfologías cristalinas relacionadas con la misma. Se han descubierto ahora varias mejoras en este sentido. Estas mejoras se describen en el presente documento.
La cita de cualquier referencia a lo largo de esta solicitud no debe interpretarse como una admisión de que dicha referencia es técnica anterior a la presente solicitud.
El documento WO 2011/094008 A1 (Arena Pharmaceuticals, Inc. - 04 de agosto de 2011) describe métodos para preparar una sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético. Más específicamente, el Ejemplo 7, Método 1, Etapa B (véanse las páginas 93-94 del mismo), el Ejemplo 8, Método 1 (véase la página 95 del mismo) y el Ejemplo 8, Método 2, Etapa H (véanse las páginas 101-102 del mismo) describen todos la preparación de la sal de L-arginina.
El documento WO 2010/011316 A1 (Arena Pharmaceuticals, Inc. - 28 de enero de 2010) describe ciertos compuestos de ácido 1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il acético sustituidos y su uso como agonistas del receptor S1P1. El Ejemplo 1.33 (véanse las páginas 88-89 del mismo) describe la preparación de la sal de L-arginina de un enantiómero (de hecho, el enantiómero R) del Compuesto 12, 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)ácido acético.
Rasenack et al., 2002, Int. J. Pharmaceutics, Vol. 244, p. 45-57 describe estudios del hábito cristalino y el comportamiento de formación de comprimidos de dos fármacos, ibuprofeno y paracetamol, ambos de los cuales muestran un mal comportamiento de fabricación. El objetivo del estudio fue determinar qué hábito de cristal es adecuado para la formación de mesas de compresión direccional con solo una baja cantidad de excipientes. La idoneidad se evaluó usando los siguientes criterios: capacidad para formar compactos estables con fuerzas de punzón bajas; tener una buena fluidez; y solo una baja tendencia a pegarse a los punzones, usando todos diversos excipientes.
Para el ibuprofeno, se compararon dos hábitos (cristales en forma de placa y en forma de aguja). Para el paracetamol, se compararon cinco hábitos (cristales en forma de placa y diversos cristales prismáticos). Los autores concluyen que sus métodos pueden usarse para determinar qué hábito de cristal es el más adecuado para la formación de comprimidos para cualquier fármaco en particular.
Sumario de la invención
Un primer aspecto de la invención es un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético; en donde dicho hábito de placa libre cristalina tiene un área de superficie específica BET de 0,1 m2/g a 5,0 m2/g.
En una realización, el hábito de placa libre cristalina tiene
Figure imgf000003_0001
área de superficie específica BET de 0,6 m2/g a 4,0 m2/g. En una realización, el hábito de placa libre cristalina tiene
Figure imgf000003_0002
área de superficie específica BET de 0,6 m2/g a 1,6 m2/g. En una realización, el hábito de placa libre cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 26, en 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2° y 20,5° ± 0,2°.
En una realización, el hábito de placa libre cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 26, en 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2° y 24,6° ± 0,2°.
En una realización, el hábito de placa libre cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 26, en 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2°, 28,8° ± 0,2° y 37,3° ± 0,2°.
En una realización, el hábito de placa libre cristalina tiene un trazo de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de 205,0 °C a 208,5 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto.
En una realización, el hábito de placa libre cristalina tiene un trazo de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de 205,5 °C a 208,1 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto.
En una realización, el hábito de placa libre cristalina tiene una traza de calorimetría diferencial de barrido realizada a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto que comprende una endoterma sustancialmente como se muestra en una cualquiera de las Figuras 6 a 10 y Figuras 22 a 25.
En una realización, el hábito de placa libre cristalina tiene un perfil de sorción de humedad dinámica (DMS) con una fase de adsorción del 30 % de Hr al 90 % de HR en donde dicho hábito de placa libre cristalina gana un 0,3 % de peso o menos a 90 % de HR.
En una realización, el hábito de placa libre cristalina tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 29, en 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2° y 24,6° ± 0,2°;
2) un trazo de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de 205,5 °C a t 208,5 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto;
3) un perfil de sorción de humedad dinámica (DMS) con una fase de adsorción del 30 % de HR al 90 % de HR en donde dicho hábito de placa libre cristalina gana un 0,3 % de peso o menos a 90 % de HR; y/o
4) una superficie específica BET de 0,6 m2/g a 4,0 m2/g.
En una realización, el hábito de placa libre cristalina tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 29, en 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2°, 28,8° ± 0,2° y 37,3° ± 0,2°;
2) un trazo de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de 205,5 °C a 208,1 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto;
3) un perfil de sorción de humedad dinámica (DMS) con una fase de adsorción del 30 % de HR al 90 % de HR en donde dicho hábito de placa libre cristalina gana un 0,2 % de peso o menos a 90 % de HR; y/o
4) una superficie específica BET de 0,6 m2/g a 4,0 m2/g.
Un segundo aspecto de la invención es una composición que comprende un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético del primer aspecto.
Un tercer aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético del primer aspecto y un excipiente farmacéutico.
En una realización, la composición farmacéutica es adecuada para administración oral.
Un cuarto aspecto de la invención es un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético del primer aspecto para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Un quinto aspecto de la invención es un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético del primer aspecto para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno asociado al receptor S1P-I.
Un sexto aspecto de la invención es un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético del primer aspecto para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno asociado al receptor S1P1 seleccionado del grupo que consiste en una enfermedad o trastorno mediado por linfocitos, una enfermedad o trastorno autoinmunitario, una enfermedad o trastorno inflamatorio, cirrosis biliar primaria, cáncer, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, diabetes tipo I y acné.
Un séptimo aspecto de la invención es un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético del primer aspecto para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno asociado al receptor S 1P1 seleccionado del grupo que consiste en cirrosis biliar primaria, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal y colitis ulcerosa.
Un octavo aspecto de la invención es un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético del primer aspecto para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediados por linfocitos.
Un noveno aspecto de la invención es un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético del primer aspecto para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno autoinmunitarios.
Un décimo aspecto de la invención es un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético del primer aspecto para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno inflamatorios.
Un undécimo aspecto de la invención es un método para preparar un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético del primer aspecto, comprendiendo dicho método las etapas de:
a) formar una primera mezcla que comprende sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrocidopenta[b]indol-3-il)acético, un antidisolvente miscible en agua y H2O; b) calentar la primera mezcla a una primera temperatura de calentamiento para formar una segunda mezcla; en donde dicha primera temperatura de calentamiento es de 79 °C a 85 °C;
c) añadir una primera cantidad adicional de dicho antidisolvente miscible en agua a dicha segunda mezcla mientras se mantiene dicha primera temperatura de calentamiento para formar una suspensión;
d) enfriar la suspensión a una primera temperatura de enfriamiento y en lo sucesivo calentar a una segunda temperatura de calentamiento; en donde dicha primera temperatura de enfriamiento es de 18 °C a 22 °C y dicha segunda temperatura de calentamiento es de 69 °C a 73 °C;
e) ciclar la Etapa d) opcionalmente una o más veces, en donde la primera temperatura de enfriamiento en cada ciclo puede ser igual o diferente y la segunda temperatura de calentamiento en cada ciclo puede ser igual o diferente; y
f) enfriar dicha suspensión a una temperatura de enfriamiento final para formar dicho hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético; en donde dicha temperatura de enfriamiento final es de 18 °C a 22 °C.
En una realización, el método comprende las etapas de:
a) hidrolizar un compuesto de Fórmula (Ila):
Figure imgf000005_0001
en donde R3 es alquilo C1-C6; en presencia de una mezcla de hidrolización que comprende una lipasa y un disolvente de la etapa de hidrolización para formar ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético;
b) formar una primera mezcla que comprende sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, un antidisolvente miscible en agua y H2O; c) calentar la primera mezcla a una primera temperatura de calentamiento para formar una segunda mezcla; en donde dicha primera temperatura de calentamiento es de 79 °C a 85 °C;
d) añadir una primera cantidad adicional de dicho antidisolvente miscible en agua a dicha segunda mezcla mientras se mantiene dicha primera temperatura de calentamiento para formar una suspensión;
e) enfriar dicha suspensión hasta una primera temperatura de enfriamiento y después calentar hasta una segunda temperatura de calentamiento; en donde dicha primera temperatura de enfriamiento es de 18 °C a 22 °C, y dicha segunda temperatura de calentamiento es de 69 °C a 73 °C;
f) ciclar la Etapa e) opcionalmente una o más veces, en donde dicha primera temperatura de enfriamiento en cada ciclo puede ser igual o diferente y dicha segunda temperatura de calentamiento en cada ciclo puede ser igual o diferente; y
g) enfriar dicha suspensión hasta una temperatura de enfriamiento final para formar dicho hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético; en donde dicha temperatura de enfriamiento final es de 18 °C a 22 °C.
En una realización:
dicho compuesto de Fórmula (Ila) es:
Figure imgf000005_0002
dicha lipasa es la lipasa B de Candida antárctica inmovilizada; y
dicho disolvente de la etapa de hidrolización comprende acetonitrilo.
En una realización, dicha hidrolización se lleva a cabo en presencia de un tampón fosfato a un pH de 6,9 a 8,1, en donde dicho tampón fosfato es un tampón de fosfato de potasio.
En una realización, dicha hidrolización se lleva a cabo a una temperatura de 35 °C a 45 °C.
En una realización, después de dicha hidrolización, dicho ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1.2.3.4- tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético no está aislado y está presente en una cantidad de al menos el 40 % según lo determinado por HPLC.
En una realización, formar dicha primera mezcla en la Etapa b) comprende la etapa de añadir L-arginina y H2O, ya sea juntos o por separado en cualquier orden, a una mezcla formadora de sal que comprende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético y dicho antidisolvente miscible en agua para formar dicha primera mezcla.
En una realización, dicho antidisolvente miscible en agua comprende un disolvente seleccionado del grupo que consiste en: acetonitrilo, acetona, tetrahidrofurano y alcanol C2 -C4.
En una realización, dicho antidisolvente miscible en agua comprende 2-propanol.
En una realización, antes de añadir dicha L-arginina y H2O, dicha mezcla formadora de sal comprende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético y 2-propanol en una relación en peso de 1,0:6,0 a 1,0:8,0.
En una realización, la relación molar entre el ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético y L-arginina es 1,0:0,93 a 1,0:1,01.
En una realización, la relación en peso de L-arginina y H2O es 1,0:1,2 a 1,0:1,5.
En una realización, dicha mezcla formadora de sal antes de dicha adición de L-arginina está a una temperatura de 18 °C a 30 °C.
En una realización, dicha mezcla formadora de sal comprende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1.2.3.4- tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol y agua en una relación en peso de 1,0:6,0:0,25 a 1,0:8,0:0,7.
En una realización, dicha mezcla formadora de sal durante dicha adición de L-arginina está a una temperatura de 18 °C a 30 °C.
En una realización, la relación en peso de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1.2.3.4- tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético a dicha primera cantidad adicional de 2-propanol es 1,00:5,95 a 1,00:6,25.
En una realización, dicha primera cantidad adicional de dicho antidisolvente miscible en agua se añade durante un primer punto temporal y un segundo punto temporal.
En una realización, se añade del 8 % al 12 % de dicha primera cantidad adicional de dicho antidisolvente miscible en agua en dicho primer punto temporal.
En una realización, dicha primera cantidad adicional de dicho antidisolvente miscible en agua se añade en dicho primer punto temporal para formar una mezcla turbia.
En una realización, antes de dicho segundo punto temporal, se añade opcionalmente un cristal de semilla de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético. En una realización, dicha primera cantidad adicional de dicho antidisolvente miscible en agua se añade en dicho segundo punto temporal a una velocidad para completar la adición en 1,00 hora o más.
En una realización, el enfriamiento de dicha suspensión a dicha primera temperatura de enfriamiento en la Etapa e) se lleva a cabo a una velocidad de 9 °C/hora a 11 °C/hora.
En una realización, dicho ciclado en la Etapa f) comprende dicho ciclado en la Etapa e) dos veces.
En una realización, dicho ciclado de la Etapa e) comprende dos veces enfriar la suspensión a una primera temperatura de enfriamiento de ciclo, calentar la suspensión a una primera temperatura de ciclo de calentamiento, enfriar la suspensión a una segunda temperatura de enfriamiento cíclico y calentar la suspensión a una segunda temperatura de calentamiento cíclico.
En una realización, dicha temperatura de enfriamiento del primer ciclo es de 16 °C a 26 °C, dicha temperatura del primer ciclo de calentamiento es de 55 °C a 65 °C, dicha temperatura de enfriamiento del segundo ciclo es de 26 °C a 36 °C, y dicha temperatura de calentamiento del segundo ciclo es de 45 °C a 55 °C.
En una realización, dicho ciclado en la Etapa f) comprende dicho ciclado en la Etapa e) tres veces.
En una realización, dicho ciclado de la Etapa e) comprende tres veces: enfriar la suspensión a una primera temperatura de enfriamiento cíclico, calentar la suspensión a una primera temperatura de ciclo de calentamiento, enfriar la suspensión a una segunda temperatura de enfriamiento cíclico, calentar la suspensión a una segunda temperatura de calentamiento cíclico, enfriar la suspensión a una tercera temperatura de enfriamiento cíclico, y calentar la suspensión a una tercera temperatura de calentamiento cíclico.
En una realización, dicha temperatura de enfriamiento del primer ciclo es de 16 °C a 26 °C, dicha temperatura del primer ciclo de calentamiento es de 66 °C a 76 °C, dicha temperatura de enfriamiento del segundo ciclo es de 16 °C a 26 °C, dicha temperatura de calentamiento del segundo ciclo es de 55 °C a 65 °C, dicha temperatura de enfriamiento del tercer ciclo es de 26 °C a 36 °C, y dicha temperatura de calentamiento del tercer ciclo es de 45 °C a 55 °C. Descripción
En el presente documento se describe, entre otros, un nuevo hábito o morfología cristalina de placa libre, procesos para preparar el hábito cristalino de placa libre y usos del hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (ft)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1) en el tratamiento de trastornos asociados al receptor S1P1, tales como, las descritas en el presente documento.
Figure imgf000007_0001
El descubrimiento del nuevo hábito de placa cristalina, denominado en el presente documento "hábito de placa libre”, condujo a ciertas propiedades ventajosas, tales como filtraciones mejoradas durante el proceso, estabilidad de la formulación y/o estabilidad a la degradación, mayor grado de cristalinidad y menor grado de higroscopicidad, véase el Ejemplo 8 para más detalles.
Ciertos procesos para la preparación de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético se han descrito previamente; véase los documentos WO2010/011316 y WO2011/094008.
También se describen en el presente documento métodos para preparar un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (ft)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, comprendiendo el método las etapas de:
a) hidrolizar un compuesto de Fórmula (Ila):
Figure imgf000007_0002
en donde R3 es alquilo C1-C6; en presencia de una mezcla de hidrolización que comprende una lipasa y un disolvente de la etapa de hidrolización para formar ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético;
b) añadir L-arginina a una mezcla formadora de sal que comprende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, un antidisolvente miscible en agua y H2O para formar una primera mezcla que comprende sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrocidopenta[b]indol-3-il)acético;
c) calentar la primera mezcla a una primera temperatura de calentamiento;
d) añadir una primera cantidad adicional del antidisolvente miscible en agua a la primera mezcla para formar una suspensión; y
e) enfriar la suspensión para formar el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
También se describen en el presente documento métodos para preparar un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, comprendiendo dicho método las etapas de:
a) hidrolizar un compuesto de Fórmula (Ila):
Figure imgf000008_0001
en donde R3 es alquilo C1-C6; en presencia de una mezcla de hidrolización que comprende una lipasa y un disolvente de la etapa de hidrolización para formar ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético;
b) formar una primera mezcla que comprende sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, un antidisolvente miscible en agua y H2O; c) calentar la primera mezcla a una primera temperatura de calentamiento para formar una segunda mezcla; d) añadir una primera cantidad adicional de dicho antidisolvente miscible en agua a dicha segunda mezcla mientras se mantiene dicha primera temperatura de calentamiento para formar una suspensión;
e) enfriar dicha suspensión hasta una primera temperatura de enfriamiento y después calentar hasta una segunda temperatura de calentamiento;
f) ciclar la Etapa e) opcionalmente una o más veces, en donde dicha primera temperatura de enfriamiento en cada ciclo puede ser igual o diferente y dicha segunda temperatura de calentamiento en cada ciclo puede ser igual o diferente; y
g) enfriar dicha suspensión hasta una temperatura de enfriamiento final para formar dicho hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
También se describen en el presente documento métodos para preparar un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, comprendiendo el método las etapas de:
a) añadir L-arginina a una mezcla formadora de sal que comprende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, un antidisolvente miscible en agua y H2O para formar una primera mezcla que comprende sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético;
b) calentar la primera mezcla a una primera temperatura;
c) añadir una primera cantidad adicional del antidisolvente miscible en agua a la primera mezcla para formar una suspensión; y
d) enfriar la suspensión para formar el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
También se describen en el presente documento métodos para preparar un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, comprendiendo el método las etapas de:
a) calentar una primera mezcla que comprende sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, un antidisolvente miscible en agua y agua a una primera temperatura de calentamiento para formar una segunda mezcla;
b) enfriar la segunda mezcla a una primera temperatura de enfriamiento seguido de añadir una primera cantidad adicional del antidisolvente miscible en agua a la segunda mezcla mientras se mantiene la primera temperatura de enfriamiento y después calentar a una segunda temperatura de calentamiento para formar una suspensión; c) ciclar la Etapa b) opcionalmente una o dos veces; y
d) enfriar dicha suspensión hasta una segunda temperatura de enfriamiento para formar dicho hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrocidopenta[b]indol-3-il)acético.
También se describen en el presente documento métodos para preparar un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, comprendiendo dicho método las etapas de:
a) formar una primera mezcla que comprende sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, un antidisolvente miscible en agua y H2O; b) calentar la primera mezcla a una primera temperatura de calentamiento para formar una segunda mezcla; c) añadir una primera cantidad adicional de dicho antidisolvente miscible en agua a dicha segunda mezcla mientras se mantiene dicha primera temperatura de calentamiento para formar una suspensión;
d) enfriar la suspensión hasta una primera temperatura de enfriamiento y después calentar hasta una segunda temperatura de calentamiento;
e) ciclar la Etapa d) opcionalmente una o más veces, en donde la primera temperatura de enfriamiento en cada ciclo puede ser igual o diferente y la segunda temperatura de calentamiento en cada ciclo puede ser igual o diferente; y
f) enfriar dicha suspensión a una temperatura de enfriamiento final para formar dicho hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
También se describen en el presente documento métodos para preparar un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético que comprende además la etapa de formular el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético para formar una composición farmacéutica.
También se describen en el presente documento métodos para preparar un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético que comprende además la etapa de mezclar el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético con un excipiente farmacéutico para formar una composición farmacéutica.
También se describen en el presente documento composiciones farmacéuticas preparadas de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el presente documento.
También se describe en el presente documento un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético preparado de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el presente documento.
También se describen en el presente documento composiciones que comprenden un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético preparado de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el presente documento.
También se describen en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético preparado de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el presente documento.
También se describen en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1) en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto 1 del hábito cristalino de placa libre, en donde la composición farmacéutica comprende además un diluyente, un disgregante y un lubricante.
También se describe en el presente documento un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
También se describe en el presente documento un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2° y 20,5° ± 0,2°.
También se describe en el presente documento un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético que tiene una traza de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de inicio extrapolada de 205,0 °C a 208,5 °C cuando se escanea a l0 °C por minuto.
También se describe en el presente documento un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-cidopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrocidopenta[b]indol-3-il)acético que tiene un perfil dinámico de sorción de humedad (DMS) con una fase de adsorción de 30 % de HR a 90 % de h R en el que dicho hábito de placa libre cristalina gana aproximadamente el 0,3 % en peso o menos a 90 % de HR.
También se describen en el presente documento composiciones que comprenden un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento.
También se describen en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento y un excipiente farmacéutico.
También se describen en el presente documento métodos para tratar un trastorno asociado con el receptor S1P1 en un individuo que comprende administrar al individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento, una composición como se describe en el presente documento, o una composición farmacéutica como se describe en el presente documento.
También se describen en el presente documento los usos de un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado con el receptor S1P-|.
También se describen en el presente documento los usos de una composición que comprende un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento y un excipiente en la fabricación de un medicamento para la administración en el tratamiento de un trastorno asociado con el receptor S1P-|.
También se describen en el presente documento los usos de una composición que comprende un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento y un excipiente para la preparación de un medicamento para la administración en el tratamiento de un trastorno asociado con el receptor S1P1.
También se describen en el presente documento los usos de una composición que comprende un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento y un excipiente para la preparación de un medicamento para la administración en el tratamiento de un trastorno asociado con el receptor S1P1.
También se describe en este documento un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
También se describe en el presente documento un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno asociado con el receptor S1P1.
En algunas realizaciones, el trastorno asociado al receptor S1P1 se selecciona entre: cirrosis biliar primaria, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico y colitis ulcerosa.
Estas y otras características descritas en el presente documento se expondrán con mayor detalle a medida que avance la divulgación de la patente.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra una micrografía de esferulitas/agrupaciones radiales usando microscopía electrónica de barrido (MEB), véase el Ejemplo 1 para detalles adicionales.
La Figura 2 muestra una micrografía de esferulitas/agrupaciones radiales usando microscopía de luz polarizada (PLM), véase el Ejemplo 1 para detalles adicionales.
La Figura 3A muestra una micrografía de la morfología del cristal como se describe en Ejemplo 2 (Lote J2) usando microscopía electrónica de barrido (MEB).
La Figura 3B muestra una micrografía de la morfología del cristal como se describe en el Ejemplo 2 (Lote J2).
La Figura 4A muestra una micrografía de la morfología del cristal como se describe en Ejemplo 2 (Lote J1) usando microscopía electrónica de barrido (MEB).
La Figura 4B muestra una micrografía de la morfología del cristal como se describe en el Ejemplo 2 (Lote J1). La Figura 5A muestra una micrografía de la morfología de la placa de cristal como se describe en el Ejemplo 3 usando microscopía de luz polarizada (PLM).
La Figura 5B muestra la misma micrografía que en la Figura 5A de la morfología de la placa de cristal como se describe en el Ejemplo 3 usando microscopía de luz polarizada (PLM), pero también incluye un contorno adicional de una placa libre sustancialmente intacta/completa que tiene una forma hexagonal alargada.
La Figura 6 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para el Lote A1 (placas) como se describe en el Ejemplo 3.
La Figura 7 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para el Lote A2 (placas) como se describe en el Ejemplo 3.
La Figura 8 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para el Lote A3 (placas) como se describe en el Ejemplo 3.
La Figura 9 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para el Lote A4 (placas) como se describe en el Ejemplo 3.
La Figura 10 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para el Lote A5 (placas) como se describe en el Ejemplo 3.
La Figura 11 muestra una micrografía de la morfología de la placa de cristal como se describe en el Ejemplo 4.1, Método 1 usando microscopía de luz polarizada (PLM).
La Figura 12A muestra una micrografía de la morfología de la placa de cristal como se describe en el Ejemplo 4.1, Método 1 usando microscopía de luz polarizada (PLM).
La Figura 12B muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para una muestra del Ejemplo 4.1, Método 1 (placas).
La Figura 13 muestra una superposición de patrón XRPD para el Lote A5 y la muestra del Ejemplo 4.2, Método 2 mostrando que la muestra tiene la misma fase cristalina que el Lote A5 (placas).
La Figura 14 muestra una micrografía de una muestra del Ejemplo 4.2, Método 2 usando microscopía de luz polarizada (PLM). Se observó que la muestra consistía predominantemente en placas.
La Figura 15 muestra un diagrama de flujo para la preparación de comprimidos centrales de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1).
La Figura 16 muestra una fase de adsorción y una fase de desorción de un análisis dinámico de sorción de humedad (DMS) para un lote representativo que tiene morfología de placa (es decir, el Lote A2).
La Figura 17 muestra un ciclo de adsorción/desorción para un lote representativo que tiene morfología de placa (es decir, el Lote A2).
La Figura 18 muestra una superposición de patrón XRPD para cinco lotes (es decir, A1 a A5, placas) de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1). Véase el Ejemplo 3 para detalles adicionales.
La Figura 19 muestra una superposición de patrón XRPD para la sal de L-arginina del Compuesto 1 mostrando las diferencias de intensidad máxima entre el Lote A2 (placas) y el Lote H2 (esferulitas), lo que indica un mayor grado de cristalinidad para las placas en comparación con las esferulitas. También se muestra la dispersión de fondo más baja relacionada con la muestra (es decir, una menor contribución de halo amorfo) para el Lote A2 (placas).
La Figura 20 muestra una micrografía de una muestra cristalina del Ejemplo 7, Método 1 Etapa B (documento WO2011/094008) usando microscopía de luz polarizada (PLM). Se observó que la muestra tenía partículas en forma de racimo radial uniforme (esferulita) con unas pocas partículas finas.
La Figura 21 muestra un diagrama de flujo de purificación, véase el Ejemplo 8 para detalles adicionales.
La Figura 22 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para el Lote A6 (placas) como se describe en el Ejemplo 3.
La Figura 23 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para el Lote A7 (placas) como se describe en el Ejemplo 3.
La Figura 24 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para el Lote A8 (placas) como se describe en el Ejemplo 3.
La Figura 25 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para el Lote A9 (placas) como se describe en el Ejemplo 3.
Descripción detallada
Definiciones
Por claridad y consistencia, las siguientes definiciones se usarán a lo largo del presente documento de patente.
La expresión "sal de L-arginina del Compuesto 1" se refiere a la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético:
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La expresión "tal como se representa en” con referencia a una figura se refiere a la forma y/o morfología del cristal caracterizada por datos gráficos "tal como se representa en" la figura. Tales datos incluyen, por ejemplo, difractogramas de rayos X en polvo, trazas de calorimetría diferencial de barrido y gráficos dinámicos de sorción de humedad. El experto en la materia comprenderá que tales representaciones gráficas de datos pueden estar sujetas a pequeñas variaciones, por ejemplo, en intensidades relativas máximas y posiciones pico debido a factores como variaciones en la respuesta del instrumento y variaciones en la concentración y pureza de la muestra, que son bien conocidas por parte del experto en la materia. No obstante, el experto en la materia sería fácilmente capaz de comparar los datos gráficos de las Figuras del presente documento con los datos gráficos generados para una forma de cristal y/o morfología (hábito) desconocidos y confirmar si los dos conjuntos de datos gráficos caracterizan la misma forma de cristal ( o morfología) o dos formas cristalinas diferentes (o morfologías). Un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (ft)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)-benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1) al que se hace referencia en el presente documento por estar caracterizado por datos gráficos "como se muestra en" una figura, incluye cualquier morfología caracterizada con datos gráficos que tengan variaciones tan pequeñas, tal como son bien conocidas por parte de la persona experta, en comparación con la Figura.
El término "composición" se refiere a un compuesto o sal del mismo, tal como, sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)-benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, en combinación con al menos un componente adicional.
El término "formulación", como se usa en el presente documento, se refiere a la etapa o etapas para transformar el agente farmacéutico activo a granel (es decir, API) en la sustancia farmacológica o el producto farmacológico para su uso en un individuo para el tratamiento de una enfermedad, en donde "tratamiento" e "individuo" tienen las mismas definiciones como se describen en el presente documento.
La expresión "hábito de placa libre" se refiere a la forma general de un cristal sustancialmente plano independiente con una longitud y un ancho del cristal similares y sustancialmente mayores que el grosor y en donde la placa no forma parte de un grupo radial como una esferulita. Se aprecia que debido a la característica delgada de los cristales, la expresión "hábito de placa libre" abarca placas completas, placas sustancialmente completas, fragmentos/pedazos de placas y mezclas de los mismos que están libres o sustancialmente libres de agrupaciones radiales o esferulitas.
El término "esferulita" y "cúmulo radial" se refiere a un hábito de cristal que consiste en placas o escamas delgadas que se agrupan de manera radial aproximadamente un sitio de nucleación que exhibe una cruz cuando se observa con luz polarizada cruzada, véase la Figura 1 y la Figura 2 para micrografías de esferulitas/racimos radiales representativos. Normalmente, la longitud de las placas delgadas que forman el grupo radial es inferior a 10 pm.
El término "longitud" en el contexto de un hábito cristalino se refiere a la dimensión más larga de borde a borde de una partícula orientada paralelamente a la escala ocular.
El término "anchura" en el contexto de un hábito cristalino se refiere a la dimensión más larga de la partícula medida en ángulo recto con la longitud.
El término "individual", como se usa en el presente documento se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos, o primates, y mucho más preferentemente seres humanos.
La expresión "atmósfera inerte", como se usa en el presente documento, se refiere a una atmósfera sustancialmente libre de oxígeno. Los ejemplos de una atmósfera inerte incluyen, por ejemplo, argón y nitrógeno.
El término "composición farmacéutica", como se usa en el presente documento, se refiere a una composición que comprende al menos un principio activo; como el Compuesto 1 y la sal de L-arginina del mismo, por lo que la composición es susceptible de investigación para un resultado farmacológico específico en un mamífero (por ejemplo, sin limitación, un ser humano) o el tratamiento de una enfermedad o trastorno como se describe en el presente documento. Los expertos habituales en la materia entenderán y apreciarán las técnicas adecuadas para determinar si un principio activo tiene un resultado de eficacia deseado basándose en las necesidades del experto.
El término "tratamiento" o "tratando" como se usa en el presente documento incluye uno o más de los siguientes:
(1) prevención de una enfermedad, por ejemplo, la prevención de una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que no experimenta o presenta aún la patología o sintomatología de la enfermedad;
(2) inhibición de una enfermedad, por ejemplo, la inhibición de una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que experimenta o muestra la patología o la sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología); y
(3) mejora de una enfermedad, por ejemplo, la mejoría de una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que experimenta o muestra la patología o la sintomatología de la enfermedad, la afección o el trastorno (es decir, revertir la patología y/o la sintomatología).
Si un individuo necesita tratamiento es un juicio que debe hacer un profesional sanitario (por ejemplo, enfermera auxiliar, médico, médico asistente, personal de enfermería, etc., en el caso de seres humanos; veterinario en el caso de animales, incluyendo mamíferos no humanos) de si un individuo o animal precisa o se beneficiará del tratamiento. Esta decisión se toma basándose en diversos factores que están dentro del ámbito de la experiencia de un cuidador, pero que incluye el conocimiento de que el individuo o animal está enfermo o llegará a estarlo, como resultado de una enfermedad, afección o trastorno que es tratable por el Compuesto 1 o una de sal farmacéuticamente aceptable, solvato e hidrato del mismo, tal como, la sal de L-arginina del Compuesto 1. Por consiguiente, el Compuesto 1 y/o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, tales como la sal de L-arginina del Compuesto 1, pueden usarse de manera protectora o preventiva; o el Compuesto 1 y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, tales como la sal de L-arginina del Compuesto 1, pueden usarse para aliviar, inhibir o mejorar una enfermedad, afección o trastorno.
La expresión "antidisolvente miscible en agua", como se usa en el presente documento, se refiere a un disolvente soluble en agua en el que el producto, tal como la sal del ácido L-arginina de (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometilo))-benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tiene una solubilidad limitada.
GRUPO, RESTO O RADICAL QUÍMICO
La expresión "alcanol C2-C4" se refiere a un radical de carbono lineal o ramificado que contiene de 2 a 4 carbonos unidos a un grupo -OH. Algunas realizaciones tienen de 2 a 3 carbonos y algunas realizaciones tienen de 3 a 4 carbonos. Los ejemplos de un alcanol C2-C4 incluyen, pero no se limitan a, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol y similares.
El término "alquilo C1-C6" se refiere a un radical de carbono lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 carbonos. Algunas realizaciones tienen de 1 a 5 carbonos, algunas realizaciones tienen de 1 a 4 carbonos, algunas realizaciones tienen de 1 a 3 carbonos y algunas realizaciones tienen 1 o 2 carbonos. Los ejemplos de un alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, terc-pentilo, neo-pentilo, 1 -metilbutilo [es decir, CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 ], 2-metilbutilo [es decir, CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 ], n-hexilo y similares.
Se aprecia que ciertas características, que se describen, para mayor claridad, en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una sola realización. En cambio, diversas características que se describen, para mayor brevedad, en el contexto de una única realización, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada. Adicionalmente, subcombinaciones de usos e indicaciones médicas enumeradas en las realizaciones que describen dichos usos e indicaciones médicas descritas en el presente documento, también se incluyen específicamente en la presente divulgación como si todas y cada una de las subcombinaciones de usos e indicaciones médicas se mencionaran de manera individual y explícita en el presente documento.
CIERTOS MÉTODOS
En el presente documento se describen métodos para preparar la morfología de placas cristalinas de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético usando una hidrólisis enzimática del correspondiente éster (R/S)-etílico al (R)-ácido seguido de un procedimiento de formación de sal de L-arginina modificado en comparación con lo que se describió anteriormente en el documento WO2011/094008 y aislar la sal de L-arginina del Compuesto 1 como el hábito o morfología de placa libre cristalina.
Por consiguiente, en el presente documento se describen métodos para preparar un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, comprendiendo el método las etapas de:
a) hidrolizar un compuesto de Fórmula (IIa):
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en donde R3 es alquilo C1-C6; en presencia de una mezcla de hidrolización que comprende una lipasa y un disolvente de la etapa de hidrolización para formar ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético;
b) añadir L-arginina a una mezcla formadora de sal que comprende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrocidopenta[b]indol-3-il)acético, un antidisolvente miscible en agua y H2O para formar una primera mezcla que comprende sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético;
c) calentar la primera mezcla a una primera temperatura de calentamiento;
d) añadir una primera cantidad adicional del antidisolvente miscible en agua a la primera mezcla para formar una suspensión; y
e) enfriar la suspensión para formar el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
En algunas realizaciones, el método para preparar un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético se lleva a cabo en una atmósfera inerte. En algunas realizaciones, el método se lleva a cabo en una atmósfera inerte que comprende nitrógeno o argón. En algunas realizaciones, el método se lleva a cabo en una atmósfera inerte que comprende nitrógeno.
Etapa a) - Hidrolizar un compuesto de Fórmula (IIa).
En algunas realizaciones, la hidrolización en la Etapa a) se lleva a cabo en una atmósfera inerte. En algunas realizaciones, la hidrolización en la Etapa a) se lleva a cabo en una atmósfera inerte que comprende nitrógeno o argón. En algunas realizaciones, la hidrolización en la Etapa a) se lleva a cabo en una atmósfera inerte que comprende nitrógeno.
En algunas realizaciones, R3 es metilo o etilo. En algunas realizaciones, R3 es etilo.
En algunas realizaciones, la lipasa es la lipasa B de Candida antárctica. En algunas realizaciones, la lipasa es la lipasa B de Candida antarctica inmovilizada.
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de hidrolización comprende dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO), tetrahidrofurano (THF) o acetonitrilo. En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de hidrolización comprende acetonitrilo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (IIa) es:
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la lipasa es la lipasa B de Candida antarctica inmovilizada; y el disolvente de la etapa de hidrolización comprende acetonitrilo.
En algunas realizaciones, la hidrolización en la Etapa a) se lleva a cabo en presencia de un tampón fosfato. En algunas realizaciones, la hidrolización en la Etapa a) se lleva a cabo en presencia de un tampón fosfato a un pH de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 9,0. En algunas realizaciones, la hidrolización en la Etapa a) se lleva a cabo en presencia de un tampón fosfato en un pH de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 8,5. En algunas realizaciones, la hidrolización en la Etapa a) se lleva a cabo en presencia de un tampón fosfato en un pH de aproximadamente 7,3 a aproximadamente 8,3. En algunas realizaciones, la hidrolización en la Etapa a) se lleva a cabo en presencia de un tampón fosfato en un pH de aproximadamente 7,6 a aproximadamente 8,0. En algunas realizaciones, la hidrolización en la Etapa a) se lleva a cabo en presencia de un tampón fosfato en un pH de aproximadamente 7,8. En algunas realizaciones, el tampón fosfato es un tampón de fosfato sódico. En algunas realizaciones, el tampón fosfato es un tampón de fosfato potásico.
En algunas realizaciones, la hidrolización en la Etapa a) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 75 °C. En algunas realizaciones, la hidrolización en la Etapa a) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 65 °C. En algunas realizaciones, la hidrolización en la Etapa a) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 55 °C. En algunas realizaciones, la hidrolización en la Etapa a) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 45 °C.
En algunas realizaciones, la hidrolización en la Etapa a) comprende además la etapa de aislar el ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
En algunas realizaciones, después del aislamiento, el ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)-benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tiene un exceso enantiomérico de aproximadamente el 95 % o más. En algunas realizaciones, después del aislamiento, el ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)-benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tiene un exceso enantiomérico de aproximadamente el 98 % o más. En algunas realizaciones, después del aislamiento, el ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)-benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tiene un exceso enantiomérico de aproximadamente el 99 % o más.
Etapa b) - Adición de L-Arginina a una mezcla formadora de sal.
En algunas realizaciones, la adición en la Etapa b) se lleva a cabo en una atmósfera inerte. En algunas realizaciones, la adición en la Etapa b) se lleva a cabo en una atmósfera inerte que comprende argón o nitrógeno. En algunas realizaciones, la adición en la Etapa b) se lleva a cabo en una atmósfera inerte que comprende nitrógeno.
En algunas realizaciones, el antidisolvente miscible en agua en la Etapa b) comprende un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en: acetonitrilo, acetona, tetrahidrofurano y alcanol C2-C4. En algunas realizaciones, el antidisolvente miscible en agua en la Etapa b) comprende un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en: acetonitrilo, acetona, tetrahidrofurano, etanol, 1-propanol, 2-propanol y 1-butanol. En algunas realizaciones, el antidisolvente miscible en agua en la Etapa b) comprende 2-propanol.
En algunas realizaciones, la relación molar entre ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético y L-arginina es aproximadamente 1,0:0,95 a aproximadamente 1,0:1,2. En algunas realizaciones, la relación molar entre ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético y L-arginina es aproximadamente 1,0:1,0 a aproximadamente 1,0:1,2. En algunas realizaciones, la relación molar entre ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético y L-arginina es aproximadamente 1,0:1,0.
En algunas realizaciones, la mezcla formadora de sal antes de añadir L-arginina está a una temperatura de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 83 °C. En algunas realizaciones, la mezcla formadora de sal antes de añadir L-arginina está a una temperatura de aproximadamente 18 °C a aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, la mezcla formadora de sal antes de añadir L-arginina está a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 40 °C.
Algunas realizaciones permiten que la L-arginina se añade a la mezcla formadora de sal como un sólido.
En algunas realizaciones, la adición de L-arginina en la Etapa b) se lleva a cabo añadiendo L-arginina como un sólido a la mezcla formadora de sal.
En algunas realizaciones, la adición de L-arginina en la Etapa b) se lleva a cabo añadiendo L-arginina como un sólido a la mezcla formadora de sal sustancialmente de una vez. La expresión "sustancialmente todo a la vez" o "todo a la vez" se refiere a la adición de toda la L-arginina a la mezcla formadora de sal al mismo tiempo con la única limitación que se impone a la adición por cualquier limitación asociada con el equipo usado.
En algunas realizaciones, la adición de L-arginina en la Etapa b) se lleva a cabo añadiendo L-arginina como un sólido a la mezcla formadora de sal durante un período de 30 minutos. En algunas realizaciones, la adición de L-arginina en la Etapa b) se lleva a cabo añadiendo L-arginina como un sólido a la mezcla formadora de sal durante un período de 1 hora. En algunas realizaciones, la adición de L-arginina en la Etapa b) se lleva a cabo añadiendo L-arginina como un sólido a la mezcla formadora de sal durante un período de 2 horas.
En algunas realizaciones, la mezcla formadora de sal comprende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-l,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol y agua en una relación en peso de aproximadamente 1,00:4,98:0,94 a aproximadamente 1,00:7,46:1,40. En algunas realizaciones, la mezcla formadora de sal comprende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3il)acético, 2-propanol y agua en una relación en peso de aproximadamente 1,00:5,29:0,99 a aproximadamente 1,00:7,15:1,35. En algunas realizaciones, la mezcla formadora de sal comprende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-cidopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol y agua en una relación en peso de aproximadamente 1,00:5,60:1,05 a aproximadamente 1,00:6,84:1,29. En algunas realizaciones, la mezcla formadora de sal comprende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol y agua en una relación en peso de aproximadamente 1,00:5,72:1,08 a aproximadamente 1,00:6,72:1,26. En algunas realizaciones, la mezcla formadora de sal comprende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol y agua en una relación en peso de aproximadamente 1,00:5,85:1,10 a aproximadamente 1,00:6,59:1,24. En algunas realizaciones, la mezcla formadora de sal comprende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol y agua en una relación en peso de aproximadamente 1,00:5,97:1,12 a aproximadamente 1,00:6,47:1,22. En algunas realizaciones, la mezcla formadora de sal comprende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol y agua en una relación en peso de aproximadamente 1,00:6,10:1,15 a aproximadamente 1,00:6,34:1,19. En algunas realizaciones, la mezcla formadora de sal comprende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol y agua en una relación en peso de aproximadamente 1,00:6,22:1,17.
En algunas realizaciones, la mezcla formadora de sal durante la adición de L-arginina está a una temperatura de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 83 °C. En algunas realizaciones, la mezcla formadora de sal durante la adición de L-arginina está a una temperatura de aproximadamente 18 °C a aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, la mezcla formadora de sal durante la adición de L-arginina está a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 40 °C.
Algunas realizaciones permiten que la L-arginina se añada a la mezcla formadora de sal como una solución acuosa.
En algunas realizaciones, la adición de L-arginina en la Etapa b) se lleva a cabo añadiendo L-arginina como una solución acuosa a la mezcla formadora de sal.
En algunas realizaciones, la adición de L-arginina en la Etapa b) se lleva a cabo añadiendo L-arginina a la mezcla formadora de sal en donde L-arginina es una solución de aproximadamente 2,1 M a aproximadamente una solución acuosa 2,3 M a una temperatura de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 75 °C. En algunas realizaciones, la adición de L-arginina en la Etapa b) se lleva a cabo añadiendo L-arginina a la mezcla formadora de sal en donde L-arginina es una solución de aproximadamente 2,26 M a aproximadamente una solución acuosa 2,28 M a una temperatura de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 65 °C.
En algunas realizaciones, después de la adición de L-arginina como una solución acuosa en la Etapa b) la relación en peso de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol y H2O es aproximadamente 1,00:4,98:0,94 a aproximadamente 1,00:7,46:1,40. En algunas realizaciones, después de la adición de L-arginina como una solución acuosa en la Etapa b) la relación en peso de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol y H2O es aproximadamente 1,00:5,29:0,99 a aproximadamente 1,00:7,15:1,35. En algunas realizaciones, después de la adición de L-arginina como una solución acuosa en la Etapa b) la relación en peso de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol y H2O es aproximadamente 1,00:5,60:1,05 a aproximadamente 1,00:6,84:1,29. En algunas realizaciones, después de la adición de L-arginina como una solución acuosa en la Etapa b) la relación en peso de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol y H2O es aproximadamente 1,00:5,72:1,08 a aproximadamente 1,00:6,72:1,26. En algunas realizaciones, después de la adición de L-arginina como una solución acuosa en la Etapa b) la relación en peso de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol y H2O es aproximadamente 1,00:5,85:1,10 a aproximadamente 1,00:6,59:1,24. En algunas realizaciones, después de la adición de L-arginina como una solución acuosa en la Etapa b) la relación en peso de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol y H2O es aproximadamente 1,00:5,97:1,12 a aproximadamente 1,00:6,47:1,22. En algunas realizaciones, después de la adición de L-arginina como una solución acuosa en la Etapa b) la relación en peso de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol y H2O es aproximadamente 1,00:6,10:1,15 a aproximadamente 1,00:6,34:1,19. En algunas realizaciones, después de la adición de L-arginina como una solución acuosa en la Etapa b) la relación en peso de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol y H2O es aproximadamente 1,00:6,22: 1,17.
En algunas realizaciones, la Etapa b) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 100 rpm a aproximadamente 200 rpm. En algunas realizaciones, la Etapa b) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 125 rpm a aproximadamente 175 rpm. En algunas realizaciones, la Etapa b) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 150 rpm.
Etapa c) - Calentamiento de la primera mezcla a una primera temperatura de calentamiento.
En algunas realizaciones, la primera temperatura de calentamiento es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 83 °C. En algunas realizaciones, la primera temperatura de calentamiento es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 55 °C. En algunas realizaciones, la primera temperatura de calentamiento es de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 45 °C. En algunas realizaciones, la primera temperatura de calentamiento es de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 83 °C. En algunas realizaciones, la primera temperatura de calentamiento es de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, la primera temperatura de calentamiento es de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 80 °C.
En algunas realizaciones, la primera mezcla es sustancialmente una solución homogénea.
En algunas realizaciones, la Etapa c) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 100 rpm a aproximadamente 200 rpm. En algunas realizaciones, la Etapa c) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 125 rpm a aproximadamente 175 rpm. En algunas realizaciones, la Etapa c) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 150 rpm.
Etapa d) - Adición de una primera cantidad adicional del antidisolvente miscible en agua a la primera mezcla para formar una suspensión.
En algunas realizaciones, el antidisolvente miscible en agua en la Etapa b) comprende un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en: acetonitrilo, acetona, tetrahidrofurano y alcanol C2-C4. En algunas realizaciones, el antidisolvente miscible en agua en la Etapa b) comprende un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en: acetonitrilo, acetona, tetrahidrofurano, etanol, 1-propanol, 2-propanol y 1-butanol. En algunas realizaciones, el antidisolvente miscible en agua en la Etapa b) comprende 2-propanol.
En algunas realizaciones, la relación en peso de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético a la primera cantidad adicional de 2-propanol es de aproximadamente 1,00:5,46 a aproximadamente 1,00:8,20. En algunas realizaciones, la relación en peso de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético a la primera cantidad adicional de 2-propanol es de aproximadamente 1,00:5,81 a aproximadamente 1,00:7,86. En algunas realizaciones, la relación en peso de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético a la primera cantidad adicional de 2-propanol es de aproximadamente 1,00:6,15 a aproximadamente 1,00:7,51. En algunas realizaciones, la relación en peso de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético a la primera cantidad adicional de 2-propanol es de aproximadamente 1,00:6,28 a aproximadamente 1,00:7,38. En algunas realizaciones, la relación en peso de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético a la primera cantidad adicional de 2-propanol es de aproximadamente 1,00:6,42 a aproximadamente 1,00:7,24. En algunas realizaciones, la relación en peso de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético a la primera cantidad adicional de 2-propanol es de aproximadamente 1,00:6,56 a aproximadamente 1,00:7,10. En algunas realizaciones, la relación en peso de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético a la primera cantidad adicional de 2-propanol es de aproximadamente 1,00:6,69 a aproximadamente 1,00:6,97. En algunas realizaciones, la relación en peso de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético a la primera cantidad adicional de 2-propanol es 1,00:6,83.
En algunas realizaciones, la adición de la primera cantidad adicional de 2-propanol a la primera mezcla se lleva a cabo a una velocidad para completar la adición en aproximadamente 5,00 horas a aproximadamente 10,00 horas. En algunas realizaciones, la adición de la primera cantidad adicional de 2-propanol a la primera mezcla se lleva a cabo a una velocidad para completar la adición en aproximadamente 6,75 horas a aproximadamente 8,25 horas. En algunas realizaciones, la adición de la primera cantidad adicional de 2-propanol a la primera mezcla se lleva a cabo a una velocidad para completar la adición en aproximadamente 6,90 horas a aproximadamente 8,10 horas. En algunas realizaciones, la adición de la primera cantidad adicional de 2-propanol a la primera mezcla se lleva a cabo a una velocidad para completar la adición en aproximadamente 7,05 horas a aproximadamente 7,95 horas. En algunas realizaciones, la adición de la primera cantidad adicional de 2-propanol a la primera mezcla se lleva a cabo a una velocidad para completar la adición en aproximadamente 7,20 horas a aproximadamente 7,80 horas. En algunas realizaciones, la adición de la primera cantidad adicional de 2-propanol a la primera mezcla se lleva a cabo a una velocidad para completar la adición en aproximadamente 7,35 horas a aproximadamente 7,65 horas. En algunas realizaciones, la adición de la primera cantidad adicional de 2-propanol a la primera mezcla se lleva a cabo a un ritmo que completa la adición en aproximadamente 7,50 horas.
En algunas realizaciones, la primera temperatura de calentamiento se mantiene durante la adición de la primera cantidad adicional de 2-propanol a la primera mezcla.
En algunas realizaciones, después de la adición de la primera cantidad adicional de 2-propanol a la primera mezcla en la Etapa c), el método comprende además formar una segunda mezcla mientras se mantiene la primera temperatura de calentamiento, en donde la segunda mezcla se forma antes de formar la suspensión.
En algunas realizaciones, el método comprende además enfriar la segunda mezcla a una primera temperatura de enfriamiento seguido de calentamiento a una segunda temperatura de calentamiento para formar la suspensión.
En algunas realizaciones, el enfriamiento de la segunda mezcla a la primera temperatura de enfriamiento se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 8,80 °C/hora a aproximadamente 14,40 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento de la segunda mezcla a la primera temperatura de enfriamiento se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 9,35 °C/hora a aproximadamente 13,80 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento de la segunda mezcla a la primera temperatura de enfriamiento se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 9,90 °C/hora a aproximadamente 13,20 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento de la segunda mezcla a la primera temperatura de enfriamiento se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 10,45 °C/hora a aproximadamente 12,60 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento de la segunda mezcla a la primera temperatura de enfriamiento se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 10 °C/hora a aproximadamente 12 °C/hora.
En algunas realizaciones, la primera temperatura de enfriamiento es de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, la primera temperatura de enfriamiento es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, la primera temperatura de enfriamiento es de aproximadamente 22 °C a aproximadamente 24 °C.
En algunas realizaciones, la primera temperatura de enfriamiento se mantiene durante al menos 1 hora antes de calentar a la segunda temperatura de calentamiento.
En algunas realizaciones, la segunda temperatura de calentamiento es de aproximadamente 65 °C a aproximadamente 83 °C. En algunas realizaciones, la segunda temperatura de calentamiento es de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, la segunda temperatura de calentamiento es de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 75 °C.
En algunas realizaciones, después de calentar a la segunda temperatura de calentamiento, la segunda temperatura de calentamiento se mantiene durante al menos 30 minutos.
En algunas realizaciones, la Etapa d) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 100 rpm a aproximadamente 200 rpm. En algunas realizaciones, la Etapa d) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 125 rpm a aproximadamente 175 rpm. En algunas realizaciones, la Etapa d) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 150 rpm.
Etapa e) - Enfriamiento de la suspensión para formar el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]mdol-3-il)acético.
En algunas realizaciones, el enfriamiento de la suspensión en la Etapa e) se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 8,8 °C/hora a aproximadamente 14,4 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento de la suspensión en la Etapa e) se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 9,4 °C/hora a aproximadamente 13,8 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento de la suspensión en la Etapa e) se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 9,9 °C/hora a aproximadamente 13,2 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento de la suspensión en la Etapa e) se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 10,5 °C/hora a aproximadamente 12,6 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento de la suspensión en la Etapa e) se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 10 °C/hora a aproximadamente 12 °C/hora.
En algunas realizaciones, después de enfriar en la Etapa e), la temperatura de la suspensión es de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, después de enfriar en la Etapa e), la temperatura de la suspensión es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, después de enfriar en la Etapa e), la temperatura de la suspensión es de aproximadamente 22 °C a aproximadamente 24 °C.
En algunas realizaciones, la Etapa e) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 100 rpm a aproximadamente 200 rpm. En algunas realizaciones, la Etapa e) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 125 rpm a aproximadamente 175 rpm. En algunas realizaciones, la Etapa e) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 150 rpm.
En algunas realizaciones, el método comprende además la Etapa de aislar el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
En algunas realizaciones, la Etapa de aislamiento comprende filtrar el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético de la suspensión. En algunas realizaciones, la Etapa de aislamiento comprende filtrar el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3 il)acético de la suspensión y secado del hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina a presión reducida.
En algunas realizaciones, después del filtrado, el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2- (7-(4-cidopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrocidopenta[b]indol-3-il)acético tiene una temperatura de inicio de 205,0 °C a 208,5 °C según lo determinado por calorimetría diferencial de barrido a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto. En algunas realizaciones, después del filtrado, el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tiene una temperatura de inicio de 205,5 °C a 208,5 °C según lo determinado por calorimetría diferencial de barrido a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto. En algunas realizaciones, después del filtrado, el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3- il)acético tiene una temperatura de inicio de 206,5 °C a 208,5 °C según lo determinado por calorimetría diferencial de barrido a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto. En algunas realizaciones, después del filtrado, el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tiene una temperatura de inicio de 207,0 °C a 208,1 °C según lo determinado por calorimetría diferencial de barrido a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto. En algunas realizaciones, después del filtrado, el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tiene una traza de calorimetría diferencial de barrido realizada a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto que comprende una endotermia sustancialmente como se muestra en cualquiera de las Figuras 6 a 10. En algunas realizaciones, después del filtrado, el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tiene una traza de calorimetría diferencial de barrido realizada a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto que comprende una endotermia sustancialmente como se muestra en cualquiera de las Figuras 6 a 10 y las Figuras 22 a 25. En algunas realizaciones, después del filtrado, el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tiene un perfil dinámico de sorción de humedad (DMS) con una fase de adsorción de 30 % de HR a 90 % de HR en la que el hábito de placa libre cristalina gana aproximadamente un 0,3 % en peso o menos a 90 % de HR. En algunas realizaciones, después del filtrado, el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tiene un perfil dinámico de sorción de humedad (DMS) con una fase de adsorción de 30 % de HR a 90 % de HR en la que el hábito de placa libre cristalina gana aproximadamente un 0,2 % en peso o menos a 90 % de HR. Las características de DMS informadas en el presente documento también pueden variar en más o menos aproximadamente un 0,15 % de cambio de peso (es decir, ± 0,15 % de cambio de peso).
En algunas realizaciones, después del filtrado, el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tiene un perfil de impurezas totales por HPLC aquiral inferior o igual al 0,5 % por área. En algunas realizaciones, después del filtrado, el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tiene un perfil de impurezas totales por HPLC aquiral inferior o igual al 0,3 % por área. En algunas realizaciones, después del filtrado, el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tiene un perfil de impurezas totales por HPLC aquiral inferior o igual al 0,2 % por área.
En algunas realizaciones, el método comprende además la Etapa de formular el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético para formar una composición farmacéutica.
En algunas realizaciones, el método comprende además la Etapa de mezclar el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético con un excipiente farmacéutico para formar una composición farmacéutica.
También se describen en el presente documento métodos para preparar un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, comprendiendo el método las etapas de:
a) hidrolizar un compuesto de Fórmula (Ila):
Figure imgf000019_0001
en donde R3 es alquilo C1-C6; en presencia de una mezcla de hidrolización que comprende una lipasa y un disolvente de la etapa de hidrolización para formar ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrocidopenta[b]indol-3-N)acético;
b) añadir L-arginina a una mezcla formadora de sal que comprende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrocidopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol y H2O para formar una primera mezcla que comprende sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético;
c) calentar la primera mezcla a una primera temperatura de calentamiento;
d) añadir una primera cantidad adicional del 2-propanol a la primera mezcla para formar una suspensión; y e) enfriar la suspensión para formar el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético. En el presente documento se puede encontrar una descripción adicional de las realizaciones de estos métodos en relación con las Etapas a) a e), por ejemplo, véase las Etapas a) a e) respectivamente, citadas anteriormente.
También se describen en el presente documento métodos para preparar un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético partiendo del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
Por consiguiente, también se describen en el presente documento métodos para preparar un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, comprendiendo el método las etapas de:
a) añadir L-arginina a una mezcla formadora de sal que comprende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, un antidisolvente miscible en agua y H2O para formar una primera mezcla que comprende sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético;
b) calentar la primera mezcla a una primera temperatura;
c) añadir una primera cantidad adicional del antidisolvente miscible en agua a la primera mezcla para formar una suspensión; y
d) enfriar la suspensión para formar el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético. En el presente documento se puede encontrar una descripción adicional de las realizaciones de estos métodos en relación con las Etapas a) a d), por ejemplo, véase las Etapas b) a e) respectivamente, citadas anteriormente.
También se describen en el presente documento métodos para preparar un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, comprendiendo el método las etapas de:
a) añadir L-arginina a una mezcla formadora de sal que comprende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol y H2O para formar una primera mezcla que comprende sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético;
b) calentar la primera mezcla a una primera temperatura;
c) añadir una primera cantidad adicional del 2-propanol a la primera mezcla para formar una suspensión; y d) enfriar la suspensión para formar el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético. En el presente documento se puede encontrar una descripción adicional de las realizaciones de estos métodos en relación con las Etapas a) a d), por ejemplo, véase las Etapas b) a e) respectivamente, citadas anteriormente.
También se describen en el presente documento métodos para preparar un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, comprendiendo el método las etapas de:
a) hidrolizar un compuesto de Fórmula (IIa):
Figure imgf000020_0001
en donde R3 es alquilo C1-C6; en presencia de una mezcla de hidrolización que comprende una lipasa y un disolvente de la etapa de hidrolización para formar ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidroddopenta[b]indol-3-N)acético;
b) formar una primera mezcla que comprende sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrocidopenta[b]indol-3-il)acético, un antidisolvente miscible en agua y H2O; c) calentar la primera mezcla a una primera temperatura de calentamiento para formar una segunda mezcla; d) añadir una primera cantidad adicional del antidisolvente miscible en agua a la segunda mezcla mientras se mantiene la primera temperatura de calentamiento para formar una suspensión;
e) enfriar la suspensión a una primera temperatura de enfriamiento y después calentar a una segunda temperatura de calentamiento;
f) ciclar la Etapa e) opcionalmente una o más veces, en donde la primera temperatura de enfriamiento en cada ciclo puede ser igual o diferente y la segunda temperatura de calentamiento en cada ciclo puede ser igual o diferente; y
g) enfriar la suspensión hasta una temperatura de enfriamiento final para formar el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
En algunas realizaciones, el método para preparar un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético se lleva a cabo en una atmósfera inerte. En algunas realizaciones, el método se lleva a cabo en una atmósfera inerte que comprende nitrógeno o argón. En algunas realizaciones, el método se lleva a cabo en una atmósfera inerte que comprende nitrógeno.
Etapa a) - Hidrolizar un compuesto de Fórmula (Ila).
En algunas realizaciones, la hidrolización en la Etapa a) se lleva a cabo en una atmósfera inerte. En algunas realizaciones, la hidrolización en la Etapa a) se lleva a cabo en una atmósfera inerte que comprende nitrógeno o argón. En algunas realizaciones, la hidrolización en la Etapa a) se lleva a cabo en una atmósfera inerte que comprende nitrógeno.
En algunas realizaciones, R3 es metilo o etilo. En algunas realizaciones, R3 es etilo.
En algunas realizaciones, la lipasa es la lipasa B de Candida antárctica. En algunas realizaciones, la lipasa es la lipasa B de Candida antarctica inmovilizada.
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de hidrolización comprende dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO), tetrahidrofurano (THF) o acetonitrilo. En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de hidrolización comprende acetonitrilo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (IIa) es:
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la lipasa es la lipasa B de Candida antarctica inmovilizada; y el disolvente de la etapa de hidrolización comprende acetonitrilo.
En algunas realizaciones, la hidrolización se lleva a cabo en presencia de un tampón fosfato. En algunas realizaciones, la hidrolización se lleva a cabo en presencia de un tampón fosfato a un pH de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 9,0. En algunas realizaciones, la hidrolización se lleva a cabo en presencia de un tampón fosfato a un pH de aproximadamente 6,9 a aproximadamente 8,1. En algunas realizaciones, la hidrolización se lleva a cabo en presencia de un tampón fosfato a un pH de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 8,5. En algunas realizaciones, la hidrolización se lleva a cabo en presencia de un tampón fosfato a un pH de aproximadamente 7,3 a aproximadamente 8,3. En algunas realizaciones, la hidrolización se lleva a cabo en presencia de un tampón fosfato a un pH de aproximadamente 7,6 a aproximadamente 8,0. En algunas realizaciones, la hidrolización se lleva a cabo en presencia de un tampón fosfato a un pH de aproximadamente 7,8. En algunas realizaciones, el tampón fosfato es un tampón de fosfato sódico. En algunas realizaciones, el tampón fosfato es un tampón de fosfato potásico.
En algunas realizaciones, la hidrolización se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 75 °C. En algunas realizaciones, la hidrolización se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 65 °C. En algunas realizaciones, la hidrolización se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 55 °C. En algunas realizaciones, la hidrolización se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 45 °C.
En algunas realizaciones, la hidrólisis comprende además la etapa de aislar el ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
En algunas realizaciones, después del asilamiento, el ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tiene un exceso enantiomérico de aproximadamente el 95 % o mayor. En algunas realizaciones, después del asilamiento, el ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tiene un exceso enantiomérico de aproximadamente el 98 % o mayor. En algunas realizaciones, después del asilamiento, el ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tiene un exceso enantiomérico de aproximadamente el 99 % o mayor.
En algunas realizaciones, después de la hidrolización en la Etapa a), el ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético no se aísla.
En algunas realizaciones, después de la hidrolización en la Etapa a), el ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético está presente en una cantidad de al menos el 40 % según se determina mediante HPLC. En algunas realizaciones, después de la hidrolización, el ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético está presente en una cantidad de al menos el 45 % según se determina mediante HPLC.
Etapa b) - Formación de una primera mezcla.
En algunas realizaciones, la formación de una primera mezcla en la Etapa b) se lleva a cabo en una atmósfera inerte. En algunas realizaciones, la formación de una primera mezcla en la Etapa b) se lleva a cabo en una atmósfera inerte que comprende argón o nitrógeno. En algunas realizaciones, la formación de una primera mezcla en la Etapa b) se lleva a cabo en una atmósfera inerte que comprende nitrógeno.
Se entiende que formar una primera mezcla que comprenda la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, un antidisolvente miscible en agua y H2 O, se puede realizar de cualquier manera rutinaria para el experto en la materia.
A modo de ejemplo, formar la primera mezcla puede comprender formar la sal de L-arginina haciendo reaccionar L-arginina con ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético; ay mezclar la sal de L-arginina, el antidisolvente miscible en agua y H2 O.
A modo de ejemplo, formar la primera mezcla puede comprender formar una mezcla de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, el antidisolvente miscible en agua y H2O; y hacer reaccionar la L-arginina con ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético para formar la primera mezcla.
A modo de ejemplo, formar la primera mezcla puede comprender formar una mezcla de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético y el antidisolvente miscible en agua; y hacer reaccionar la L-arginina como una suspensión o solución acuosa con ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3 -il)acético para formar la primera mezcla.
A modo de ejemplo, formar la primera mezcla puede comprender formar una mezcla de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, el antidisolvente miscible en agua y la L-arginina; y añadir H2O para formar la primera mezcla.
Por consiguiente, en algunas realizaciones, formar la primera mezcla en la Etapa b) comprende la etapa de adición de L-arginina y H2O, ya sea juntos o por separado en cualquier orden, a una mezcla formadora de sal que comprende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético y el antidisolvente miscible en agua para formar la primera mezcla.
En algunas realizaciones, la adición de L-arginina y H2O se lleva a cabo en una atmósfera inerte. En algunas realizaciones, la adición de L-arginina y H2O se lleva a cabo en una atmósfera inerte que comprende argón o nitrógeno. En algunas realizaciones, la adición de L-arginina y H2O se lleva a cabo en una atmósfera inerte que comprende nitrógeno.
En algunas realizaciones, el antidisolvente miscible en agua comprende un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en: acetonitrilo, acetona, tetrahidrofurano y alcanol C2 -C4. En algunas realizaciones, el antidisolvente miscible en agua comprende un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en: acetonitrilo, acetona, tetrahidrofurano, etanol, 1-propanol, 2-propanol y 1-butanol. En algunas realizaciones, el antidisolvente miscible en agua comprende 2propanol.
En algunas realizaciones, antes de añadir la L-arginina y H2O, la mezcla formadora de sal comprende ácido (R)-2-(7-(4-cidopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-cidopenta[b]indol-3-il)acético y 2-propanol en una relación en peso de aproximadamente 1,0:3,0 a aproximadamente 1,0:11,0. En algunas realizaciones, antes de añadir la L-arginina y H2O, la mezcla formadora de sal comprende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético y 2-propanol en una relación en peso de aproximadamente 1,0:4,0 a aproximadamente 1,0:10,0. En algunas realizaciones, antes de añadir la L-arginina y H2O, la mezcla formadora de sal comprende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético y 2-propanol en una relación en peso de aproximadamente 1,0:5,0 a aproximadamente 1,0:9,0. En algunas realizaciones, antes de añadir la L-arginina y H2O, la mezcla formadora de sal comprende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético y 2-propanol en una relación en peso de aproximadamente 1,0:6,0 a aproximadamente 1,0:8,0.
En algunas realizaciones, la relación molar entre ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético y L-arginina es aproximadamente 1,0:0,8 a aproximadamente 1,0:1,2.
En algunas realizaciones, la relación molar entre ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético y L-arginina es aproximadamente 1,0:0,9 a aproximadamente 1,0:1,2. En algunas realizaciones, la relación molar entre ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético y L-arginina es aproximadamente 1,0:1,0 a aproximadamente 1,0:1,2. En algunas realizaciones, la relación molar entre ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético y L-arginina es aproximadamente 1,0:0,93 a aproximadamente 1,0:1,01. En algunas realizaciones, la relación molar entre ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético y L-arginina es aproximadamente 1,0:0,93 a aproximadamente 1,0:0,97. En algunas realizaciones, la relación molar entre ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético y L-arginina es aproximadamente 1,0:1,0. En algunas realizaciones, la relación molar entre ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético y L-arginina es aproximadamente 1,0:0,95.
En algunas realizaciones, la relación en peso de L-arginina y H2O es de aproximadamente 1,0:0,4 a aproximadamente 1,0:2,3. En algunas realizaciones, la relación en peso de L-arginina y H2O es de aproximadamente 1,0:1,6 a aproximadamente 1,0:2,1. En algunas realizaciones, la relación en peso de L-arginina y H2O es de aproximadamente 1,0:0,8 a aproximadamente 1,0:1,9. En algunas realizaciones, la relación en peso de L-arginina y H2O es de aproximadamente 1,0:1,0 a aproximadamente 1,0:1,7. En algunas realizaciones, la relación en peso de L-arginina y H2O es de aproximadamente 1,0:1,1 a aproximadamente 1,0:1,6. En algunas realizaciones, la relación en peso de L-arginina y H2O es de aproximadamente 1,0:1,2 a aproximadamente 1,0:1,5.
En algunas realizaciones, la mezcla formadora de sal antes de añadir L-arginina está a una temperatura de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 83 °C. En algunas realizaciones, la mezcla formadora de sal antes de añadir L-arginina está a una temperatura de aproximadamente 18 °C a aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, la mezcla formadora de sal antes de añadir L-arginina está a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, la mezcla formadora de sal antes de añadir L-arginina está a una temperatura de aproximadamente 18 °C a aproximadamente 30 °C.
En algunas realizaciones, la adición de L-arginina se lleva a cabo añadiendo L-arginina en forma de una suspensión acuosa a la mezcla formadora de sal.
En algunas realizaciones, la adición de L-arginina se lleva a cabo añadiendo L-arginina en forma de un sólido a la mezcla formadora de sal.
En algunas realizaciones, la adición de L-arginina a la mezcla formadora de sal se lleva a cabo añadiendo L-arginina en forma de un sólido a la mezcla formadora de sal sustancialmente de una sola vez. La expresión "sustancialmente todo a la vez" o "todo a la vez" se refiere a la adición de toda la L-arginina a la mezcla formadora de sal al mismo tiempo con la única limitación que se impone a la adición por cualquier limitación asociada con el equipo usado.
En algunas realizaciones, la adición de L-arginina a la mezcla formadora de sal se lleva a cabo añadiendo L-arginina en forma de un sólido a la mezcla formadora de sal durante un periodo de aproximadamente 30 minutos. En algunas realizaciones, la adición de L-arginina a la mezcla formadora de sal se lleva a cabo añadiendo L-arginina en forma de un sólido a la mezcla formadora de sal durante un periodo de aproximadamente 1 hora. En algunas realizaciones, la adición de L-arginina a la mezcla formadora de sal se lleva a cabo añadiendo L-arginina en forma de un sólido a la mezcla formadora de sal durante un periodo de aproximadamente 2 horas.
En algunas realizaciones, la mezcla formadora de sal comprende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-l,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol y agua en una relación en peso de aproximadamente 1,0:3,0:0,05 a aproximadamente 1,0:11,0:1,0. En algunas realizaciones, la mezcla formadora de sal comprende ácido (R)-2-(7-(4-c¡clopent¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)benc¡lox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro-c¡clopenta[b]¡ndol-3-¡l)acét¡co, 2-propanol y agua en una relac¡ón en peso de aprox¡madamente 1,0:4,0:0,1 a aprox¡madamente 1,0:10,0:0,9. En algunas real¡zac¡ones, la mezcla formadora de sal comprende ác¡do (R)-2-(7-(4-c¡clopent¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)benc¡lox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro-c¡dopenta[b]¡ndol-3-¡l)acét¡co, 2-propanol y agua en una relac¡ón en peso de aprox¡madamente 1,0:5,0:0,15 a aprox¡madamente 1,0:9,0:0,8. En algunas real¡zac¡ones, la mezcla formadora de sal comprende ác¡do (R)-2-(7-(4-c¡clopent¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)benc¡lox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro-c¡clopenta[b]¡ndol-3-¡l)acét¡co, 2-propanol y agua en una relac¡ón en peso de aprox¡madamente 1,0:6,0:0,25 a aprox¡madamente 1,0:8,0:0,7.
En algunas real¡zac¡ones, la mezcla formadora de sal comprende ác¡do (R)-2-(7-(4-c¡clopent¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)bendlox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro-ddopenta[b]¡ndol-3-¡l)acét¡co, 2-propanol y agua en una relac¡ón en peso de aprox¡madamente 1,00:4,98:0,94 a aprox¡madamente 1,00:7,46:1,40, de aprox¡madamente 1,00:5,29:0,99 a aprox¡madamente 1,00:7,15:1,35, de aprox¡madamente 1,00:5,60:1,05 a aprox¡madamente 1,00:6,84:1,29, de aprox¡madamente 1,00:5,72:1,08 a aprox¡madamente 1,00:6,72:1,26, de aprox¡madamente 1,00:5,85:1,10 a aprox¡madamente 1,00:6,59:1,24, de aprox¡madamente 1,00:5,97:1,12 a aprox¡madamente 1,00:6,47:1,22, de aprox¡madamente 1,00:6,10:1,15 a aprox¡madamente 1,00:6,34:1,19 o aprox¡madamente 1,00:6,22:1,17.
En algunas real¡zac¡ones, la mezcla formadora de sal durante la ad¡c¡ón de L-arg¡n¡na está a una temperatura de aprox¡madamente 15 °C a aprox¡madamente 83 °C. En algunas real¡zac¡ones, la mezcla formadora de sal durante la ad¡c¡ón de L-arg¡n¡na está a una temperatura de aprox¡madamente 18 °C a aprox¡madamente 80 °C. En algunas real¡zac¡ones, la mezcla formadora de sal durante la ad¡c¡ón de L-arg¡n¡na está a una temperatura de aprox¡madamente 20 °C a aprox¡madamente 40 °C. En algunas real¡zac¡ones, la mezcla formadora de sal durante la ad¡c¡ón de L-arg¡n¡na está a una temperatura de aprox¡madamente 18 °C a aprox¡madamente 30 °C.
En algunas real¡zac¡ones, la ad¡c¡ón de L-arg¡n¡na se lleva a cabo añad¡endo L-arg¡n¡na en forma de una soluc¡ón acuosa a la mezcla formadora de sal.
En algunas real¡zac¡ones, la ad¡c¡ón de L-arg¡n¡na se lleva a cabo añad¡endo L-arg¡n¡na a la mezcla formadora de sal en donde L-arg¡n¡na es una soluc¡ón de aprox¡madamente 2,1 M a aprox¡madamente una soluc¡ón acuosa 2,3 M a una temperatura de aprox¡madamente 50 °C a aprox¡madamente 75 °C.
En algunas real¡zac¡ones, la formac¡ón de la pr¡mera mezcla en la Etapa b) se lleva a cabo a una veloc¡dad de ag¡tac¡ón de aprox¡madamente 100 rpm a aprox¡madamente 200 rpm. En algunas real¡zac¡ones, la formac¡ón de la pr¡mera mezcla en la Etapa b) se lleva a cabo a una veloc¡dad de ag¡tac¡ón de aprox¡madamente 125 rpm a aprox¡madamente 175 rpm. En algunas real¡zac¡ones, la formac¡ón de la pr¡mera mezcla en la Etapa b) se lleva a cabo a una veloc¡dad de ag¡tac¡ón de aprox¡madamente 150 rpm.
Etapa c) - Calentamiento de la primera mezcla a una primera temperatura de calentamiento para formar una segunda mezcla.
En algunas real¡zac¡ones, la pr¡mera temperatura de calentam¡ento es de aprox¡madamente 20 °C a aprox¡madamente 85 °C. En algunas real¡zac¡ones, la pr¡mera temperatura de calentam¡ento es de aprox¡madamente 20 °C a aprox¡madamente 83 °C. En algunas real¡zac¡ones, la pr¡mera temperatura de calentam¡ento es de aprox¡madamente 20 °C a aprox¡madamente 55 °C. En algunas real¡zac¡ones, la pr¡mera temperatura de calentam¡ento es de aprox¡madamente 25 °C a aprox¡madamente 45 °C. En algunas real¡zac¡ones, la pr¡mera temperatura de calentam¡ento es de aprox¡madamente 50 °C a aprox¡madamente 83 °C. En algunas real¡zac¡ones, la pr¡mera temperatura de calentam¡ento es de aprox¡madamente 60 °C a aprox¡madamente 80 °C. En algunas real¡zac¡ones, la pr¡mera temperatura de calentam¡ento es de aprox¡madamente 70 °C a aprox¡madamente 80 °C. En algunas real¡zac¡ones, la pr¡mera temperatura de calentam¡ento es de aprox¡madamente 79 °C a aprox¡madamente 85 °C.
En algunas real¡zac¡ones, se añade una cant¡dad opc¡onal de H2 O a la segunda mezcla.
En algunas real¡zac¡ones, cuando se añade la cant¡dad opc¡onal de H2O a la segunda mezcla, la cant¡dad en peso de agua añad¡da es de aprox¡madamente 0,4 a aprox¡madamente 2,3 veces el peso de L-arg¡n¡na añad¡da or¡g¡nalmente para formar la pr¡mera mezcla.
En algunas real¡zac¡ones, cuando se añade la cant¡dad opc¡onal de H2O a la segunda mezcla, la cant¡dad en peso de agua añad¡da es de aprox¡madamente 1,0:1,6 a aprox¡madamente 1,0:2,1 veces el peso de L-arg¡n¡na añad¡da or¡g¡nalmente para formar la pr¡mera mezcla. En algunas real¡zac¡ones, cuando se añade agua a la segunda mezcla, la cant¡dad en peso de agua añad¡da es de aprox¡madamente 1,0:0,8 a aprox¡madamente 1,0:1,9 veces el peso de L-arg¡n¡na añad¡da or¡g¡nalmente para formar la pr¡mera mezcla. En algunas real¡zac¡ones, cuando se añade agua a la segunda mezcla, la cant¡dad en peso de agua añad¡da es de aprox¡madamente 1,0:1,0 a aprox¡madamente 1,0:1,7 veces el peso de L-arg¡n¡na añad¡da or¡g¡nalmente para formar la pr¡mera mezcla. En algunas real¡zac¡ones, cuando se añade agua a la segunda mezcla, la cant¡dad en peso de agua añad¡da es de aprox¡madamente 1,0:1,1 a aprox¡madamente 1,0:1,6 veces el peso de L-arg¡n¡na añad¡da or¡g¡nalmente para formar la pr¡mera mezcla. En algunas real¡zac¡ones, cuando se añade agua a la segunda mezcla, la cant¡dad en peso de agua añad¡da es de aprox¡madamente 1,0:1,2 a aprox¡madamente 1,0:1,5 veces el peso de L-arg¡n¡na añad¡da or¡g¡nalmente para formar la primera mezcla.
En algunas realizaciones, la segunda mezcla es sustancialmente una solución homogénea.
En algunas realizaciones, la Etapa c) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 100 rpm a aproximadamente 200 rpm. En algunas realizaciones, la Etapa c) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 125 rpm a aproximadamente 175 rpm. En algunas realizaciones, la Etapa c) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 150 rpm.
Etapa d) - Añadir una primera cantidad adicional del antidisolvente miscible en agua a la segunda mezcla mientras se mantiene la primera temperatura de calentamiento para formar una suspensión.
En algunas realizaciones, la relación en peso de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético a la primera cantidad adicional de 2-propanol es de aproximadamente 1,00:5,46 a aproximadamente 1,00:8,20.
En algunas realizaciones, la relación en peso de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético a la primera cantidad adicional de 2-propanol es de aproximadamente 1,00:4,70 a aproximadamente 1,00:7,50. En algunas realizaciones, la relación en peso de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético a la primera cantidad adicional de 2-propanol es de aproximadamente 1,00:5,20 a aproximadamente 1,00:7,00. En algunas realizaciones, la relación en peso de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético a la primera cantidad adicional de 2-propanol es de aproximadamente 1,00:5,70 a aproximadamente 1,00:6,50. En algunas realizaciones, la relación en peso de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético a la primera cantidad adicional de 2-propanol es de aproximadamente 1,00:5,90 a aproximadamente 1,00:6,30. En algunas realizaciones, la relación en peso de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético a la primera cantidad adicional de 2-propanol es de aproximadamente 1,00:5,95 a aproximadamente 1,00:6,25. En algunas realizaciones, la relación en peso de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético a la primera cantidad adicional de 2-propanol es de aproximadamente 1,00:6,00 a aproximadamente 1,00:6,20.
En algunas realizaciones, la relación en peso de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético a la primera cantidad adicional de 2-propanol es de aproximadamente 1,00:5,46 a aproximadamente 1,00:8,20, de aproximadamente 1,00:5,81 a aproximadamente 1,00:7,86, de aproximadamente 1,00:6,15 a aproximadamente 1,00:7,51, de aproximadamente 1,00:6,28 a aproximadamente 1,00:7,38, de aproximadamente 1,00:6,42 a aproximadamente 1,00:7,24, de aproximadamente 1,00:6,56 a aproximadamente 1,00:7,10, de aproximadamente 1,00:6,69 a aproximadamente 1,00:6,97 o aproximadamente 1,00:6,83.
En algunas realizaciones, la primera cantidad adicional del antidisolvente miscible en agua se añade durante un primer punto temporal y un segundo punto temporal.
En algunas realizaciones, se añade aproximadamente el 5% a aproximadamente el 15% de la primera cantidad adicional del antidisolvente miscible en agua en el primer punto temporal.
En algunas realizaciones, se añade aproximadamente el 7% a aproximadamente el 13% de la primera cantidad adicional del antidisolvente miscible en agua en el primer punto temporal.
En algunas realizaciones, se añade aproximadamente el 8% a aproximadamente el 12% de la primera cantidad adicional del antidisolvente miscible en agua en el primer punto temporal. En algunas realizaciones, se añade aproximadamente el 9 % a aproximadamente el 11 % de la primera cantidad adicional del antidisolvente miscible en agua en el primer punto temporal.
En algunas realizaciones, la primera cantidad adicional del antidisolvente miscible en agua se añade en el primer punto temporal para formar una mezcla turbia.
En algunas realizaciones, antes del segundo punto temporal, se añade opcionalmente un cristal de semilla de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
En algunas realizaciones, la primera cantidad adicional del antidisolvente miscible en agua se añade en el segundo punto temporal a una velocidad para completar la adición en aproximadamente 1 hora o más. En algunas realizaciones, la primera cantidad adicional del antidisolvente miscible en agua se añade en el segundo punto temporal a una velocidad para completar la adición en aproximadamente 1,00 hora a aproximadamente 6,00 horas. En algunas realizaciones, la primera cantidad adicional del antidisolvente miscible en agua se añade en el segundo punto temporal a una velocidad para completar la adición en aproximadamente 1,00 hora a aproximadamente 5,00 horas. En algunas realizaciones, la primera cantidad adicional del antidisolvente miscible en agua se añade en el segundo punto temporal a una velocidad para completar la adición en aproximadamente 1,00 hora a aproximadamente 4,00 horas. En algunas realizaciones, la primera cantidad adicional del antidisolvente miscible en agua se añade en el segundo punto temporal a una velocidad para completar la adición en aproximadamente 1,00 hora a aproximadamente 3,00 horas. En algunas realizaciones, la primera cantidad adicional del antidisolvente miscible en agua se añade en el segundo punto temporal a una velocidad para completar la adición en aproximadamente 1,00 hora a aproximadamente 2,00 horas.
En algunas realizaciones, la primera temperatura de calentamiento se mantiene durante la adición de la primera cantidad adicional de 2-propanol a la segunda mezcla.
En algunas realizaciones, la Etapa d) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 100 rpm a aproximadamente 200 rpm. En algunas realizaciones, la Etapa d) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 125 rpm a aproximadamente 175 rpm. En algunas realizaciones, la Etapa d) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 150 rpm.
Etapa e) - Enfriamiento de la suspensión a una primera temperatura de enfriamiento y después calentamiento a una segunda temperatura de calentamiento.
En algunas realizaciones, el enfriamiento de la suspensión a la primera temperatura de enfriamiento en la Etapa e) se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 8,80 °C/hora a aproximadamente 14,40 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento de la suspensión a la primera temperatura de enfriamiento en la Etapa e) se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 9,35 °C/hora a aproximadamente 13,80 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento de la suspensión a la primera temperatura de enfriamiento en la Etapa e) se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 9,90 °C/hora a aproximadamente 13,20 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento de la suspensión a la primera temperatura de enfriamiento en la Etapa e) se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 10,45 °C/hora a aproximadamente 12,60 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento de la suspensión a la primera temperatura de enfriamiento en la Etapa e) se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 10°C/hora a aproximadamente 12°C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento de la suspensión a la primera temperatura de enfriamiento en la Etapa e) se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 9 °C/hora a aproximadamente 11 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento de la suspensión a la primera temperatura de enfriamiento en la Etapa e) se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 9,5 °C/hora a aproximadamente 10,5 °C/hora.
En algunas realizaciones, la primera temperatura de enfriamiento en la Etapa e) es de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, la primera temperatura de enfriamiento en la Etapa e) es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, la primera temperatura de enfriamiento en la Etapa e) es de aproximadamente 22 °C a aproximadamente 24 °C. En algunas realizaciones, la primera temperatura de enfriamiento en la Etapa e) es de aproximadamente 18 °C a aproximadamente 22 °C.
En algunas realizaciones, la primera temperatura de enfriamiento se mantiene durante al menos 1 hora antes de calentar a la segunda temperatura de calentamiento.
En algunas realizaciones, la segunda temperatura de calentamiento en la Etapa e) es de aproximadamente 65 °C a aproximadamente 83 °C. En algunas realizaciones, la segunda temperatura de calentamiento en la Etapa e) es de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, la segunda temperatura de calentamiento en la Etapa e) es de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 75 °C. En algunas realizaciones, la segunda temperatura de calentamiento en la Etapa e) es de aproximadamente 69 °C a aproximadamente 73 °C.
En algunas realizaciones, después de calentar a la segunda temperatura de calentamiento, la segunda temperatura de calentamiento se mantiene durante al menos 30 minutos.
En algunas realizaciones, la Etapa e) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 100 rpm a aproximadamente 200 rpm. En algunas realizaciones, la Etapa e) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 125 rpm a aproximadamente 175 rpm. En algunas realizaciones, la Etapa e) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 150 rpm.
Etapa f) - Ciclado de la Etapa e) opcionalmente una o más veces.
Se entiende que cuando se cicla la Etapa e) más de una vez, la primera temperatura de enfriamiento en cada ciclo puede ser la misma o diferente y dicha segunda temperatura de calentamiento en cada ciclo puede ser la misma o diferente.
Dos ciclos
En algunas realizaciones, el ciclado en la Etapa f) comprende el ciclado de la Etapa e) dos veces.
En algunas realizaciones, el ciclado en la Etapa e) dos veces comprende enfriar la suspensión a una primera temperatura de enfriamiento de ciclado, calentar la suspensión a una primera temperatura de ciclo de calentamiento, enfriar la suspensión a una segunda temperatura de enfriamiento cíclico y calentar la suspensión a una segunda temperatura de calentamiento cíclico.
En algunas realizaciones, la temperatura de enfriamiento del primer ciclo es de aproximadamente 16 °C a aproximadamente 26 °C, la temperatura del primer ciclo de calentamiento es de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 65 °C, la temperatura de enfriamiento del segundo ciclo es de aproximadamente 26 °C a aproximadamente 36 °C, y la temperatura de calentamiento del segundo ciclo es de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 55 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de enfriamiento del primer ciclo es de aproximadamente 19 °C a aproximadamente 23 °C, la temperatura del primer ciclo de calentamiento es de aproximadamente 58 °C a aproximadamente 62 °C, la temperatura de enfriamiento del segundo ciclo es de aproximadamente 29 °C a aproximadamente 33 °C, y la temperatura de calentamiento del segundo ciclo es de aproximadamente 48 °C a aproximadamente 52 °C.
En algunas realizaciones, el enfriamiento a cada temperatura de enfriamiento se lleva a cabo a una velocidad de enfriamiento sustancialmente diferente. En algunas realizaciones, el enfriamiento a cada temperatura de enfriamiento se lleva a cabo a una velocidad de enfriamiento diferente.
En algunas realizaciones, el ciclado en la Etapa f) comprende el ciclado de la Etapa e) dos veces. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la primera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 10,0 °C/hora a aproximadamente 15,0 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la primera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 11,0°C/hora a aproximadamente 14,0°C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la primera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 12,0°C/hora a aproximadamente 13,0 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la primera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 12,5 °C/hora.
En algunas realizaciones, el ciclado en la Etapa f) comprende el ciclado de la Etapa e) dos veces. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la segunda temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 7,5 °C/hora a aproximadamente 12,5°C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la segunda temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 8,5 °C/hora a aproximadamente 11,5°C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la segunda temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 9,5 °C/hora a aproximadamente 10,5 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la segunda temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 10,0 °C/hora.
Tres ciclos
En algunas realizaciones, el ciclado en la Etapa f) comprende el ciclado de la Etapa e) tres veces.
En algunas realizaciones, el ciclado de la Etapa e) comprende tres veces: enfriar la suspensión a una primera temperatura de enfriamiento cíclico, calentar la suspensión a una primera temperatura de ciclo de calentamiento, enfriar la suspensión a una segunda temperatura de enfriamiento cíclico, calentar la suspensión a una segunda temperatura de calentamiento cíclico, enfriar la suspensión a una tercera temperatura de enfriamiento cíclico, y calentar la suspensión a una tercera temperatura de calentamiento cíclico.
En algunas realizaciones, la temperatura de enfriamiento del primer ciclo es de aproximadamente 16 °C a aproximadamente 26 °C, la temperatura del primer ciclo de calentamiento es de aproximadamente 66 °C a aproximadamente 76 °C, la temperatura de enfriamiento del segundo ciclo es de aproximadamente 16 °C a aproximadamente 26 °C, la temperatura de calentamiento del segundo ciclo es de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 65 °C, la temperatura de enfriamiento del tercer ciclo es de aproximadamente 26 °C a aproximadamente 36 °C, y la temperatura de calentamiento del tercer ciclo es de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 55 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de enfriamiento del primer ciclo es de aproximadamente 19 °C a aproximadamente 23 °C, la temperatura del primer ciclo de calentamiento es de aproximadamente 69 °C a aproximadamente 73 °C, la temperatura de enfriamiento del segundo ciclo es de aproximadamente 19 °C a aproximadamente 23 °C, la temperatura de calentamiento del segundo ciclo es de aproximadamente 58 °C a aproximadamente 62 °C, la temperatura de enfriamiento del tercer ciclo es de aproximadamente 29 °C a aproximadamente 33 °C, y la temperatura de calentamiento del tercer ciclo es de aproximadamente 48 °C a aproximadamente 52 °C.
En algunas realizaciones, el enfriamiento a cada temperatura de enfriamiento se lleva a cabo a una velocidad de enfriamiento sustancialmente diferente. En algunas realizaciones, el enfriamiento a cada temperatura de enfriamiento se lleva a cabo a una velocidad de enfriamiento diferente.
En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la primera temperatura de enfriamiento cíclico y la segunda temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo sustancialmente a la misma velocidad de enfriamiento.
En algunas realizaciones, el ciclado en la Etapa f) comprende el ciclado de la Etapa e) tres veces. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la primera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 10,0 °C/hora a aproximadamente 15,0 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la primera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 11,0°C/hora a aproximadamente 14,0°C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la primera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 12,0°C/hora a aproximadamente 13.0 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la primera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 12,5 °C/hora.
En algunas realizaciones, el ciclado en la Etapa f) comprende el ciclado de la Etapa e) tres veces. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la segunda temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 10,0 °C/hora a aproximadamente 15,0 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la segunda temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 11,0 °C/hora a aproximadamente 14,0 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la segunda temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 12,0°C/hora a aproximadamente 13.0 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la primera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 12,5 °C/hora.
En algunas realizaciones, el ciclado en la Etapa f) comprende el ciclado de la Etapa e) tres veces. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la tercera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 7,5 °C/hora a aproximadamente 12,5°C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la tercera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 8,5 °C/hora a aproximadamente 11,5 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la tercera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 9,5 °C/hora a aproximadamente 10,5 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la segunda temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 10,0 °C/hora.
Cuatro ciclos
En algunas realizaciones, el ciclado en la Etapa f) comprende el ciclado de la Etapa e) cuatro veces.
En algunas realizaciones, el ciclado de la Etapa e) comprende cuatro veces: enfriar la suspensión a una primera temperatura de enfriamiento cíclico, calentar la suspensión a una primera temperatura de ciclo de calentamiento, enfriar la suspensión a una segunda temperatura de enfriamiento cíclico, calentar la suspensión a una segunda temperatura de calentamiento cíclico, enfriar la suspensión a una tercera temperatura de enfriamiento cíclico, calentar la suspensión a una tercera temperatura de calentamiento cíclico, enfriar la suspensión a una cuarta temperatura de enfriamiento cíclico, y calentar la suspensión a una cuarta temperatura de calentamiento cíclico.
En algunas realizaciones, la temperatura de enfriamiento del primer ciclo es de aproximadamente 16 °C a aproximadamente 26 °C, la temperatura del primer ciclo de calentamiento es de aproximadamente 66 °C a aproximadamente 76 °C, la temperatura de enfriamiento del segundo ciclo es de aproximadamente 16 °C a aproximadamente 26 °C, la temperatura de calentamiento del segundo ciclo es de aproximadamente 66 °C a aproximadamente 76 °C, la temperatura de enfriamiento del tercer ciclo es de aproximadamente 16 °C a aproximadamente 26 °C, la temperatura de calentamiento del tercer ciclo es de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 65 °C, la temperatura de enfriamiento del cuarto ciclo es de aproximadamente 26 °C a aproximadamente 36 °C, y la temperatura de calentamiento del cuarto ciclo es de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 55 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de enfriamiento del primer ciclo es de aproximadamente 19 °C a aproximadamente 23 °C, la temperatura del primer ciclo de calentamiento es de aproximadamente 69 °C a aproximadamente 73 °C, la temperatura de enfriamiento del segundo ciclo es de aproximadamente 19 °C a aproximadamente 23 °C, la temperatura de calentamiento del segundo ciclo es de aproximadamente 69 °C a aproximadamente 73 °C, la temperatura de enfriamiento del tercer ciclo es de aproximadamente 19 °C a aproximadamente 23 °C, la temperatura de calentamiento del tercer ciclo es de aproximadamente 58 °C a aproximadamente 62 °C, la temperatura de enfriamiento del cuarto ciclo es de aproximadamente 29 °C a aproximadamente 33 °C, y la temperatura de calentamiento del cuarto ciclo es de aproximadamente 48 °C a aproximadamente 52 °C.
En algunas realizaciones, el enfriamiento a cada temperatura de enfriamiento se lleva a cabo a una velocidad de enfriamiento sustancialmente diferente. En algunas realizaciones, el enfriamiento a cada temperatura de enfriamiento se lleva a cabo a una velocidad de enfriamiento diferente.
En algunas realizaciones, el enfriamiento a la primera temperatura de enfriamiento cíclico, la segunda temperatura de enfriamiento cíclico y la tercera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo sustancialmente a la misma velocidad de enfriamiento.
En algunas realizaciones, el ciclado en la Etapa f) comprende el ciclado de la Etapa e) cuatro veces. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la primera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 10,0 °C/hora a aproximadamente 15,0 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la primera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 11,0°C/hora a aproximadamente 14,0°C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la primera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 12,0°C/hora a aproximadamente 13.0 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la primera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 12,5 °C/hora.
En algunas realizaciones, el ciclado en la Etapa f) comprende el ciclado de la Etapa e) cuatro veces. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la segunda temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 10,0 °C/hora a aproximadamente 15,0 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la segunda temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 11,0 °C/hora a aproximadamente 14,0 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la segunda temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 12,0°C/hora a aproximadamente 13.0 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la primera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 12,5 °C/hora.
En algunas realizaciones, el ciclado en la Etapa f) comprende el ciclado de la Etapa e) cuatro veces. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la tercera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 10,0 °C/hora a aproximadamente 15,0 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la tercera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 11,0°C/hora a aproximadamente 14,0 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la tercera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 12,0 °C/hora a aproximadamente 13,0°C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la primera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 12,5 °C/hora.
En algunas realizaciones, el ciclado en la Etapa f) comprende el ciclado de la Etapa e) cuatro veces. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la cuarta temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 7,5 °C/hora a aproximadamente 12,5°C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la cuarta temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 8,5 °C/hora a aproximadamente 11,5 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la cuarta temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 9,5 °C/hora a aproximadamente 10,5 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la segunda temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 10,0 °C/hora.
En algunas realizaciones, la Etapa f) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 100 rpm a aproximadamente 200 rpm. En algunas realizaciones, la Etapa f) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 125 rpm a aproximadamente 175 rpm. En algunas realizaciones, la Etapa f) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 150 rpm.
Etapa g) - Enfriamiento de la suspensión a una temperatura de enfriamiento final para formar el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-Ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-I , 2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético.
En algunas realizaciones, el enfriamiento de la suspensión en la Etapa g) se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 7,5 °C/hora a aproximadamente 12,5 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento de la suspensión en la Etapa g) se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 8,5 °C/hora a aproximadamente I I , 5 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento de la suspensión en la Etapa g) se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 9,5 °C/hora a aproximadamente 10,5 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento de la suspensión en la Etapa g) se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 10,0 °C/hora.
En algunas realizaciones, el enfriamiento de la suspensión en la Etapa g) se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 8,8 °C/hora a aproximadamente 14,4 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento de la suspensión en la Etapa g) se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 9,4 °C/hora a aproximadamente 13,8 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento de la suspensión en la Etapa g) se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 9,9 °C/hora a aproximadamente 13,2 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento de la suspensión en la Etapa g) se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 10,5 °C/hora a aproximadamente 12,6 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento de la suspensión en la Etapa g) se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 10 °C/hora a aproximadamente 12 °C/hora.
En algunas realizaciones, después de enfriar en la Etapa g), la temperatura de la suspensión es de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, después de enfriar en la Etapa g), la temperatura de la suspensión es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, después de enfriar en la Etapa g), la temperatura de la suspensión es de aproximadamente 22 °C a aproximadamente 24 °C. En algunas realizaciones, después de enfriar en la Etapa g), la temperatura de dicha suspensión es de aproximadamente 18 °C a aproximadamente 22 °C.
En algunas realizaciones, la Etapa g) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 100 rpm a aproximadamente 200 rpm. En algunas realizaciones, la Etapa g) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 125 rpm a aproximadamente 175 rpm. En algunas realizaciones, la Etapa g) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 150 rpm.
En algunas realizaciones, el método comprende además la Etapa de aislar el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
En algunas realizaciones, la Etapa de aislamiento comprende filtrar el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético de la suspensión. En algunas realizaciones, la Etapa de aislamiento comprende filtrar el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético de la suspensión y secado del hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina a presión reducida.
En algunas realizaciones, después del filtrado, el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tiene una cualquiera o más de las características descritas en el presente documento. Por ejemplo, En algunas realizaciones, después del filtrado, el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tiene una temperatura de inicio de 205,0 °C a 208,5 °C según lo determinado por calorimetría diferencial de barrido a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto. En algunas realizaciones, después del filtrado, el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tiene una temperatura de inicio de 205,5 °C a 208,5 °C según lo determinado por calorimetría diferencial de barrido a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto. En algunas realizaciones, después del filtrado, el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tiene una temperatura de inicio de 206,5 °C a 208,5 °C según lo determinado por calorimetría diferencial de barrido a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto. En algunas realizaciones, después del filtrado, el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3- il)acético tiene una temperatura de inicio de 207,0 °C a 208,1 °C según lo determinado por calorimetría diferencial de barrido a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto. En algunas realizaciones, después del filtrado, el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tiene una traza de calorimetría diferencial de barrido realizada a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto que comprende una endotermia sustancialmente como se muestra en cualquiera de las Figuras 6 a 10. En algunas realizaciones, después del filtrado, el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tiene una traza de calorimetría diferencial de barrido realizada a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto que comprende una endotermia sustancialmente como se muestra en cualquiera de las Figuras 6 a 10 y las Figuras 22 a 25. En algunas realizaciones, después del filtrado, el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tiene un perfil dinámico de sorción de humedad (DMS) con una fase de adsorción de 30 % de HR a 90 % de HR en la que el hábito de placa libre cristalina gana aproximadamente un 0,3 % en peso o menos a 90 % de HR. En algunas realizaciones, después del filtrado, el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tiene un perfil dinámico de sorción de humedad (DMS) con una fase de adsorción de 30 % de HR a 90 % de HR en la que el hábito de placa libre cristalina gana aproximadamente un 0,2 % en peso o menos a 90 % de HR. Las características de DMS informadas en el presente documento también pueden variar en más o menos aproximadamente un 0,15 % de cambio de peso (es decir, ± 0,15 % de cambio de peso).
En algunas realizaciones, después del filtrado, el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tiene un perfil de impurezas totales por HPLC aquiral inferior o igual al 0,5 % por área. En algunas realizaciones, después del filtrado, el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tiene un perfil de impurezas totales por HPLC aquiral inferior o igual al 0,3 % por área. En algunas realizaciones, después del filtrado, el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tiene un perfil de impurezas totales por HPLC aquiral inferior o igual al 0,2 % por área.
En algunas realizaciones, el método comprende además la Etapa de formular el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético para formar una composición farmacéutica.
En algunas realizaciones, el método comprende además la Etapa de mezclar el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3il)acético con un excipiente farmacéutico para formar una composición farmacéutica.
En algunas realizaciones, el método comprende además la Etapa de mezclar el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético con un excipiente farmacéutico para formar una composición farmacéutica adecuada para administración oral, rectal, nasal, tópica, bucal, sublingual o vaginal, o en una forma adecuada para administración por inhalación, insuflación o parche transdérmico. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es adecuada para administración oral.
También se describen en el presente documento métodos para preparar un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético a partir de una morfología diferente, tal como, pero sin limitarse a, esferulitas/racimos radiales, partículas finas, aglomerados, copos, o una mezcla de los mismos.
También se describen en el presente documento métodos para preparar un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, comprendiendo el método las etapas de:
a) calentar una primera mezcla que comprende sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, un antidisolvente miscible en agua y agua a una primera temperatura de calentamiento para formar una segunda mezcla;
b) enfriar la segunda mezcla a una primera temperatura de enfriamiento seguido de añadir una primera cantidad adicional del antidisolvente miscible en agua a la segunda mezcla mientras se mantiene la primera temperatura de enfriamiento y después calentar a una segunda temperatura de calentamiento para formar una suspensión; c) ciclar la Etapa b) opcionalmente una o dos veces; y
d) enfriar dicha suspensión hasta una segunda temperatura de enfriamiento para formar dicho hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
En algunas realizaciones, el antidisolvente miscible en agua comprende un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en: acetonitrilo, acetona, tetrahidrofurano y alcanol C2 -C4. En algunas realizaciones, el antidisolvente miscible en agua comprende un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en: acetonitrilo, acetona, tetrahidrofurano, etanol, 1-propanol, 2-propanol y 1-butanol. En algunas realizaciones, el antidisolvente miscible en agua comprende 2-propanol.
En algunas realizaciones, la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)-benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético en la Etapa a) es una esferulita, un racimo radial, una partícula fina, un aglomerado, un copo o una mezcla de los mismos.
En algunas realizaciones, la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)-benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético en la Etapa a) es un hábito de esferulita cristalina o una mezcla que comprende un hábito de esferulita cristalina.
En algunas realizaciones, el método para preparar un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético se lleva a cabo en una atmósfera inerte. En algunas realizaciones, el método se lleva a cabo en una atmósfera inerte que comprende nitrógeno o argón. En algunas realizaciones, el método se lleva a cabo en una atmósfera inerte que comprende nitrógeno.
Etapa a) - Calentamiento de una primera mezcla.
En algunas realizaciones, a primera mezcla comprende sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol y agua en una relación en peso de aproximadamente 1,00:3,35:0,75 a aproximadamente 1,00:5,03:1,13. En algunas realizaciones, a primera mezcla comprende sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol y agua en una relación en peso de aproximadamente 1,00:3,56:0,80 a aproximadamente 1,00:4,82:1,08. En algunas realizaciones, a primera mezcla comprende sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol y agua en una relación en peso de aproximadamente 1,00:3,77:0,85 a aproximadamente 1,00:4,61:1,03. En algunas realizaciones, a primera mezcla comprende sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol y agua en una relación en peso de aproximadamente 1,00:3,85:0,86 a aproximadamente 1,00:4,52:1,02. En algunas realizaciones, a primera mezcla comprende sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol y agua en una relación en peso de aproximadamente 1,00:3,94:0,88 a aproximadamente 1,00:4,44:1,00. En algunas realizaciones, a primera mezcla comprende sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, 2propanol y agua en una relación en peso de aproximadamente 1,00:4,02:0,90 a aproximadamente 1,00:4,36:0,98. En algunas realizaciones, a primera mezcla comprende sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrocidopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol y agua en una relación en peso de aproximadamente 1,00:4,11:0,92 a aproximadamente 1,00:4,27:0,96. En algunas realizaciones, a primera mezcla comprende sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol y agua en una relación en peso de aproximadamente 1,00:4,19:0,94.
En algunas realizaciones, la primera mezcla está a una temperatura de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 30 °C antes del calentamiento a la primera temperatura de calentamiento. En algunas realizaciones, la primera mezcla está a una temperatura de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 25 °C antes del calentamiento a la primera temperatura de calentamiento.
En algunas realizaciones, la primera temperatura de calentamiento es de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 83 °C. En algunas realizaciones, la primera temperatura de calentamiento es de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 83 °C. En algunas realizaciones, la primera temperatura de calentamiento es de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 80 °C.
En algunas realizaciones, después de calentar a la primera temperatura de calentamiento, la segunda mezcla es sustancialmente una solución homogénea.
En algunas realizaciones, la Etapa a) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 50 rpm a aproximadamente 250 rpm. En algunas realizaciones, la Etapa a) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 75 rpm a aproximadamente 150 rpm.
Etapa b) - Enfriamiento de la segunda mezcla a una primera temperatura de enfriamiento.
En algunas realizaciones, la primera temperatura de enfriamiento es de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 70 °C. En algunas realizaciones, la primera temperatura de enfriamiento es de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 70 °C. En algunas realizaciones, la primera temperatura de enfriamiento es de aproximadamente 63 °C a aproximadamente 67 °C.
En algunas realizaciones, la primera temperatura de enfriamiento se mantiene durante al menos 30 minutos.
En algunas realizaciones, la adición de la primera cantidad adicional de 2-propanol a la segunda mezcla se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 107,20 g/minuto a aproximadamente 160,80 g/minuto. En algunas realizaciones, la adición de la primera cantidad adicional de 2-propanol a la segunda mezcla se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 113,90 g/minuto a aproximadamente 154,10 g/minuto. En algunas realizaciones, la adición de la primera cantidad adicional de 2-propanol a la segunda mezcla se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 120,60 g/minuto a aproximadamente 147,40 g/minuto. En algunas realizaciones, la adición de la primera cantidad adicional de 2-propanol a la segunda mezcla se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 127,30 g/minuto a aproximadamente 140,70 g/minuto. En algunas realizaciones, la adición de la primera cantidad adicional de 2-propanol a la segunda mezcla se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 134 g/minuto.
En algunas realizaciones, la relación en peso de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético a la primera cantidad adicional de 2-propanol es de aproximadamente 1,00:0,98 a aproximadamente 1,00:1,47. En algunas realizaciones, la relación en peso de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético a la primera cantidad adicional de 2-propanol es de aproximadamente 1,00:1,04 a aproximadamente 1,00:1,41. En algunas realizaciones, la relación en peso de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético a la primera cantidad adicional de 2-propanol es de aproximadamente 1,00:1,10 a aproximadamente 1,00:1,35. En algunas realizaciones, la relación en peso de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético a la primera cantidad adicional de 2-propanol es de aproximadamente 1,00:1,13 a aproximadamente 1,00:1,32. En algunas realizaciones, la relación en peso de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético a la primera cantidad adicional de 2-propanol es de aproximadamente 1,00:1,15 a aproximadamente 1,00:1,30. En algunas realizaciones, la relación en peso de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético a la primera cantidad adicional de 2-propanol es de aproximadamente 1,00:1,18 a aproximadamente 1,00:127. En algunas realizaciones, la relación en peso de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético a la primera cantidad adicional de 2-propanol es de aproximadamente 1,00:1,20 a aproximadamente 1,00:125. En algunas realizaciones, la relación en peso de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético a la primera cantidad adicional de 2-propanol es 1,00:1,23.
En algunas realizaciones, después de añadir la primera cantidad adicional de 2-propanol, la primera temperatura de enfriamiento se mantiene durante al menos 1 hora antes de calentar a la segunda temperatura de calentamiento. En algunas realizaciones, la segunda temperatura de calentamiento es de aproximadamente 65 °C a aproximadamente 83 °C. En algunas realizaciones, la segunda temperatura de calentamiento es de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, la segunda temperatura de calentamiento es de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 75 °C.
En algunas realizaciones, la segunda temperatura de calentamiento está a una temperatura para retener la suspensión.
En algunas realizaciones, después de calentar a la segunda temperatura de calentamiento, la segunda temperatura de calentamiento se mantiene durante al menos 30 minutos mientras se retiene la suspensión.
En algunas realizaciones, la Etapa b) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 50 rpm a aproximadamente 150 rpm. En algunas realizaciones, la Etapa b) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 70 rpm a aproximadamente 110 rpm.
Etapa c) - Ciclado de la Etapa b).
En algunas realizaciones, el ciclado de la Etapa b) se lleva a cabo una vez.
En algunas realizaciones, el ciclado de la Etapa b) se lleva a cabo una vez, en donde as condiciones de ciclado son sustancialmente las mismas condiciones que las usadas para la Etapa b).
En algunas realizaciones, el ciclado de la Etapa b) se lleva a cabo una vez, en donde las condiciones de ciclado son diferentes de las condiciones usadas para la Etapa b); se entiende que las condiciones de ciclado seleccionadas todavía están dentro de las realizaciones que se describen en el presente documento para la Etapa b).
En algunas realizaciones, el ciclado de la Etapa b) se lleva a cabo dos veces.
En algunas realizaciones, el ciclado de la Etapa b) se lleva a cabo dos veces, en donde las condiciones de ciclado para el primer ciclo y el segundo ciclo son sustancialmente las mismas condiciones que las usadas para la Etapa b). En algunas realizaciones, el ciclado de la Etapa b) se lleva a cabo dos veces, en donde al menos una de las condiciones para el primer ciclo, el segundo ciclo, o la Etapa b) es diferente; se entiende que ya sea que el primer ciclo y/o el segundo ciclo sean o no diferentes entre sí o que uno o ambos ciclos sean diferentes de la Etapa b), que cada una de las condiciones seleccionadas para el primer ciclo y el segundo ciclo todavía están dentro las realizaciones descritas en el presente documento para la Etapa b).
Etapa d) - Enfriamiento de la suspensión a una segunda temperatura de enfriamiento para formar el hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-Ciclopentil-3-(trifluoro-metil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
En algunas realizaciones, la segunda temperatura de enfriamiento es de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 70 °C. En algunas realizaciones, la segunda temperatura de enfriamiento es de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 70 °C. En algunas realizaciones, la segunda temperatura de enfriamiento es de aproximadamente 63 °C a aproximadamente 67 °C.
En algunas realizaciones, la segunda temperatura de enfriamiento se mantiene durante al menos 30 minutos.
En algunas realizaciones, la Etapa d) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 25 rpm a aproximadamente 105 rpm. En algunas realizaciones, la Etapa d) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 45 rpm a aproximadamente 85 rpm.
En algunas realizaciones, después de enfriar a la segunda temperatura de enfriamiento, el método comprende además la Etapa de enfriar la suspensión a una tercera temperatura de enfriamiento.
En algunas realizaciones, después de enfriar a la segunda temperatura de enfriamiento, el método comprende además la Etapa de enfriar la suspensión a una tercera temperatura de enfriamiento de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, después de enfriar a la segunda temperatura de enfriamiento, el método comprende además la Etapa de enfriar la suspensión a una tercera temperatura de enfriamiento de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 25 °C.
En algunas realizaciones, la velocidad de enfriamiento desde la segunda temperatura de enfriamiento hasta la tercera temperatura de enfriamiento es de aproximadamente 5 °C por hora a aproximadamente 15 °C por hora. En algunas realizaciones, la velocidad de enfriamiento desde la segunda temperatura de enfriamiento hasta la tercera temperatura de enfriamiento es de aproximadamente 8 °C por hora a aproximadamente 12 °C por hora. En algunas realizaciones, la velocidad de enfriamiento desde la segunda temperatura de enfriamiento hasta la tercera temperatura de enfriamiento es de aproximadamente 10 °C por hora.
En algunas realizaciones, el método comprende además la Etapa de aislar el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
En algunas realizaciones, la Etapa de aislamiento comprende filtrar el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético de la suspensión. En algunas realizaciones, la Etapa de aislamiento comprende filtrar el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético de la suspensión y secado del hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina a presión reducida.
En algunas realizaciones, después del filtrado, el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tiene una temperatura de inicio de 205,0 °C a 208,5 °C según lo determinado por calorimetría diferencial de barrido a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto. En algunas realizaciones, después del filtrado, el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tiene una temperatura de inicio de 205,5 °C a 208,5 °C según lo determinado por calorimetría diferencial de barrido a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto. En algunas realizaciones, después del filtrado, el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3- il)acético tiene una temperatura de inicio de 206,5 °C a 208,5 °C según lo determinado por calorimetría diferencial de barrido a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto. En algunas realizaciones, después del filtrado, el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tiene una temperatura de inicio de 207,0 °C a 208,1 °C según lo determinado por calorimetría diferencial de barrido a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto. En algunas realizaciones, después del filtrado, el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tiene una traza de calorimetría diferencial de barrido realizada a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto que comprende una endotermia sustancialmente como se muestra en cualquiera de las Figuras 6 a 10. En algunas realizaciones, después del filtrado, el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tiene una traza de calorimetría diferencial de barrido realizada a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto que comprende una endotermia sustancialmente como se muestra en cualquiera de las Figuras 6 a 10 y las Figuras 22 a 25. En algunas realizaciones, después del filtrado, el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tiene un perfil dinámico de sorción de humedad (DMS) con una fase de adsorción de 30 % de HR a 90 % de HR en la que el hábito de placa libre cristalina gana aproximadamente un 0,3 % en peso o menos a 90 % de HR. En algunas realizaciones, después del filtrado, el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tiene un perfil dinámico de sorción de humedad (DMS) con una fase de adsorción de 30 % de HR a 90 % de HR en la que el hábito de placa libre cristalina gana aproximadamente un 0,2 % en peso o menos a 90 % de HR. Las características de DMS informadas en el presente documento también pueden variar en más o menos aproximadamente un 0,15 % de cambio de peso (es decir, ± 0,15 % de cambio de peso).
En algunas realizaciones, después del filtrado, el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tiene un perfil de impurezas totales por HPLC aquiral inferior o igual al 0,5 % por área. En algunas realizaciones, después del filtrado, el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tiene un perfil de impurezas totales por HPLC aquiral inferior o igual al 0,3 % por área. En algunas realizaciones, después del filtrado, el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tiene un perfil de impurezas totales por HPLC aquiral inferior o igual al 0,2 % por área.
En algunas realizaciones, el método comprende además la Etapa de formular el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético para formar una composición farmacéutica.
En algunas realizaciones, el método comprende además la Etapa de mezclar el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético con un excipiente farmacéutico para formar una composición farmacéutica.
También se describen en el presente documento métodos para preparar un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, comprendiendo el método las etapas de:
a) formar una primera mezcla que comprende sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrocidopenta[b]indol-3-il)acético, un antidisolvente miscible en agua y H2O; b) calentar la primera mezcla a una primera temperatura de calentamiento para formar una segunda mezcla; c) añadir una primera cantidad adicional del antidisolvente miscible en agua a la segunda mezcla mientras se mantiene la primera temperatura de calentamiento para formar una suspensión;
d) enfriar la suspensión hasta una primera temperatura de enfriamiento y después calentar hasta una segunda temperatura de calentamiento;
e) ciclar la Etapa d) opcionalmente una o más veces, en donde la primera temperatura de enfriamiento en cada ciclo puede ser igual o diferente y la segunda temperatura de calentamiento en cada ciclo puede ser igual o diferente; y
f) enfriar la suspensión hasta una temperatura de enfriamiento final para formar el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
Etapa a) - Formación de una primera mezcla.
En algunas realizaciones, la formación de una primera mezcla en la Etapa a) se lleva a cabo en una atmósfera inerte. En algunas realizaciones, la formación de una primera mezcla en la Etapa a) se lleva a cabo en una atmósfera inerte que comprende argón o nitrógeno. En algunas realizaciones, la formación de una primera mezcla en la Etapa a) se lleva a cabo en una atmósfera inerte que comprende nitrógeno.
Se entiende que formar una primera mezcla que comprenda la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, un antidisolvente miscible en agua y H2O, se pueden realizar de cualquier manera rutinaria para el experto en la materia, tal como los ejemplos descritos anteriormente.
En algunas realizaciones, formar la primera mezcla en la Etapa a) comprende la etapa de añadir L-arginina y H2O, ya sea juntos o por separado en cualquier orden, a una mezcla formadora de sal que comprende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético y el antidisolvente miscible en agua para formar la primera mezcla.
En algunas realizaciones, la adición de L-arginina y H2O se lleva a cabo en una atmósfera inerte. En algunas realizaciones, la adición de L-arginina y H2O se lleva a cabo en una atmósfera inerte que comprende argón o nitrógeno. En algunas realizaciones, la adición de L-arginina y H2O se lleva a cabo en una atmósfera inerte que comprende nitrógeno.
En algunas realizaciones, el antidisolvente miscible en agua comprende un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en: acetonitrilo, acetona, tetrahidrofurano y alcanol C2-C4. En algunas realizaciones, el antidisolvente miscible en agua comprende un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en: acetonitrilo, acetona, tetrahidrofurano, etanol, 1-propanol, 2-propanol y 1-butanol. En algunas realizaciones, el antidisolvente miscible en agua comprende 2-propanol.
En algunas realizaciones, antes de añadir la L-arginina y H2O, la mezcla formadora de sal comprende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético y 2-propanol en una relación en peso de aproximadamente 1,0:3,0 a aproximadamente 1,0:11,0. En algunas realizaciones, antes de añadir la L-arginina y H2O, la mezcla formadora de sal comprende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético y 2-propanol en una relación en peso de aproximadamente 1,0:4,0 a aproximadamente 1,0:10,0. En algunas realizaciones, antes de añadir la L-arginina y H2O, la mezcla formadora de sal comprende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético y 2-propanol en una relación en peso de aproximadamente 1,0:5,0 a aproximadamente 1,0:9,0. En algunas realizaciones, antes de añadir la L-arginina y H2O, la mezcla formadora de sal comprende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético y 2-propanol en una relación en peso de aproximadamente 1,0:6,0 a aproximadamente 1,0:8,0.
En algunas realizaciones, la relación molar entre ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético y L-arginina es aproximadamente 1,0:0,8 a aproximadamente 1,0:1,2.
En algunas realizaciones, la relación molar entre ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético y L-arginina es aproximadamente 1,0:0,9 a aproximadamente 1,0:1,2. En algunas realizaciones, la relación molar entre ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético y L-arginina es aproximadamente 1,0:1,0 a aproximadamente 1,0:1,2. En algunas realizaciones, la relación molar entre ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético y L-arginina es aproximadamente 1,0:0,93 a aproximadamente 1,0:1,01. En algunas realizaciones, la relación molar entre ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético y L-arginina es aproximadamente 1,0:0,93 a aproximadamente 1,0:0,97. En algunas realizaciones, la relación molar entre ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4 tetrahidrocidopenta[b]indol-3-N)acético y L-arginina es aproximadamente 1,0:1,0. En algunas realizaciones, la relación molar entre ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentii-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético y L-arginina es aproximadamente 1,0:0,95.
En algunas realizaciones, la relación en peso de L-arginina y H2O es de aproximadamente 1,0:0,4 a aproximadamente 1,0:2,3. En algunas realizaciones, la relación en peso de L-arginina y H2O es de aproximadamente 1,0:1,6 a aproximadamente 1,0:2,1. En algunas realizaciones, la relación en peso de L-arginina y H2O es de aproximadamente 1,0:0,8 a aproximadamente 1,0:1,9. En algunas realizaciones, la relación en peso de L-arginina y H2O es de aproximadamente 1,0:1,0 a aproximadamente 1,0:1,7. En algunas realizaciones, la relación en peso de L-arginina y H2O es de aproximadamente 1,0:1,1 a aproximadamente 1,0:1,6. En algunas realizaciones, la relación en peso de L-arginina y H2O es de aproximadamente 1,0:1,2 a aproximadamente 1,0:1,5.
En algunas realizaciones, la mezcla formadora de sal antes de añadir L-arginina está a una temperatura de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 83 °C. En algunas realizaciones, la mezcla formadora de sal antes de añadir L-arginina está a una temperatura de aproximadamente 18 °C a aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, la mezcla formadora de sal antes de añadir L-arginina está a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, la mezcla formadora de sal antes de añadir L-arginina está a una temperatura de aproximadamente 18 °C a aproximadamente 30 °C.
En algunas realizaciones, la adición de L-arginina se lleva a cabo añadiendo L-arginina en forma de una suspensión acuosa a la mezcla formadora de sal.
En algunas realizaciones, la adición de L-arginina se lleva a cabo añadiendo L-arginina en forma de un sólido a la mezcla formadora de sal.
En algunas realizaciones, la adición de L-arginina a la mezcla formadora de sal se lleva a cabo añadiendo L-arginina en forma de un sólido a la mezcla formadora de sal sustancialmente de una sola vez. La expresión "sustancialmente todo a la vez" o "todo a la vez" se refiere a la adición de toda la L-arginina a la mezcla formadora de sal al mismo tiempo con la única limitación que se impone a la adición por cualquier limitación asociada con el equipo usado.
En algunas realizaciones, la adición de L-arginina a la mezcla formadora de sal se lleva a cabo añadiendo L-arginina en forma de un sólido a la mezcla formadora de sal durante un periodo de aproximadamente 30 minutos. En algunas realizaciones, la adición de L-arginina a la mezcla formadora de sal se lleva a cabo añadiendo L-arginina en forma de un sólido a la mezcla formadora de sal durante un periodo de aproximadamente 1 hora. En algunas realizaciones, la adición de L-arginina a la mezcla formadora de sal se lleva a cabo añadiendo L-arginina en forma de un sólido a la mezcla formadora de sal durante un periodo de aproximadamente 2 horas.
En algunas realizaciones, la mezcla formadora de sal comprende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol y agua en una relación en peso de aproximadamente 1,0:3,0:0,05 a aproximadamente 1,0:11,0:1,0. En algunas realizaciones, la mezcla formadora de sal comprende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol y agua en una relación en peso de aproximadamente 1,0:4,0:0,1 a aproximadamente 1,0:10,0:0,9. En algunas realizaciones, la mezcla formadora de sal comprende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol y agua en una relación en peso de aproximadamente 1,0:5,0:0,15 a aproximadamente 1,0:9,0:0,8. En algunas realizaciones, la mezcla formadora de sal comprende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol y agua en una relación en peso de aproximadamente 1,0:6,0:0,25 a aproximadamente 1,0:8,0:0,7.
En algunas realizaciones, la mezcla formadora de sal durante la adición de L-arginina está a una temperatura de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 83 °C. En algunas realizaciones, la mezcla formadora de sal durante la adición de L-arginina está a una temperatura de aproximadamente 18 °C a aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, la mezcla formadora de sal durante la adición de L-arginina está a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, la mezcla formadora de sal durante la adición de L-arginina está a una temperatura de aproximadamente 18 °C a aproximadamente 30 °C.
En algunas realizaciones, la mezcla formadora de sal durante la adición de L-arginina está a una temperatura de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 83 °C. En algunas realizaciones, la mezcla formadora de sal durante la adición de L-arginina está a una temperatura de aproximadamente 18 °C a aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, la mezcla formadora de sal durante la adición de L-arginina está a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, la mezcla formadora de sal durante la adición de L-arginina está a una temperatura de aproximadamente 18 °C a aproximadamente 30 °C.
En algunas realizaciones, la adición de L-arginina se lleva a cabo añadiendo L-arginina en forma de una solución acuosa a la mezcla formadora de sal.
En algunas realizaciones, la adición de L-arginina se lleva a cabo añadiendo L-arginina a la mezcla formadora de sal en donde L-arginina es una solución de aproximadamente 2,1 M a aproximadamente una solución acuosa 2,3 M a una temperatura de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 75 °C.
En algunas realizaciones, la formación de la primera mezcla en la Etapa a) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 100 rpm a aproximadamente 200 rpm. En algunas realizaciones, la formación de la primera mezcla en la Etapa a) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 125 rpm a aproximadamente 175 rpm. En algunas realizaciones, la formación de la primera mezcla en la Etapa a) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 150 rpm.
Etapa b) - Calentamiento de la primera mezcla a una primera temperatura de calentamiento para formar una segunda mezcla.
En algunas realizaciones, la primera temperatura de calentamiento es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 85 °C. En algunas realizaciones, la primera temperatura de calentamiento es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 83 °C. En algunas realizaciones, la primera temperatura de calentamiento es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 55 °C. En algunas realizaciones, la primera temperatura de calentamiento es de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 45 °C. En algunas realizaciones, la primera temperatura de calentamiento es de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 83 °C. En algunas realizaciones, la primera temperatura de calentamiento es de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, la primera temperatura de calentamiento es de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, la primera temperatura de calentamiento es de aproximadamente 79 °C a aproximadamente 85 °C.
En algunas realizaciones, se añade una cantidad opcional de H2O a la segunda mezcla.
En algunas realizaciones, cuando se añade agua a la segunda mezcla, la cantidad en peso de agua añadida es de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 2,3 veces el peso de L-arginina añadida originalmente para formar la primera mezcla.
En algunas realizaciones, cuando se añade agua a la segunda mezcla, la cantidad en peso de agua añadida es de aproximadamente 1,0:1,6 a aproximadamente 1,0:2,1 veces el peso de L-arginina añadida originalmente para formar la primera mezcla. En algunas realizaciones, cuando se añade agua a la segunda mezcla, la cantidad en peso de agua añadida es de aproximadamente 1,0:0,8 a aproximadamente 1,0:1,9 veces el peso de L-arginina añadida originalmente para formar la primera mezcla. En algunas realizaciones, cuando se añade agua a la segunda mezcla, la cantidad en peso de agua añadida es de aproximadamente 1,0:1,0 a aproximadamente 1,0:1,7 veces el peso de L-arginina añadida originalmente para formar la primera mezcla. En algunas realizaciones, cuando se añade agua a la segunda mezcla, la cantidad en peso de agua añadida es de aproximadamente 1,0:1,1 a aproximadamente 1,0:1,6 veces el peso de L-arginina añadida originalmente para formar la primera mezcla. En algunas realizaciones, cuando se añade agua a la segunda mezcla, la cantidad en peso de agua añadida es de aproximadamente 1,0:1,2 a aproximadamente 1,0:1,5 veces el peso de L-arginina añadida originalmente para formar la primera mezcla.
En algunas realizaciones, la segunda mezcla es sustancialmente una solución homogénea.
En algunas realizaciones, la Etapa b) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 100 rpm a aproximadamente 200 rpm. En algunas realizaciones, la Etapa b) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 125 rpm a aproximadamente 175 rpm. En algunas realizaciones, la Etapa b) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 150 rpm.
Etapa c) - Añadir una primera cantidad adicional del antidisolvente miscible en agua a la segunda mezcla mientras se mantiene la primera temperatura de calentamiento para formar una suspensión.
En algunas realizaciones, la relación en peso de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético a la primera cantidad adicional de 2-propanol es de aproximadamente 1,00:5,46 a aproximadamente 1,00:8,20.
En algunas realizaciones, la relación en peso de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético a la primera cantidad adicional de 2-propanol es de aproximadamente 1,00:4,70 a aproximadamente 1,00:7,50. En algunas realizaciones, la relación en peso de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético a la primera cantidad adicional de 2-propanol es de aproximadamente 1,00:5,20 a aproximadamente 1,00:7,00. En algunas realizaciones, la relación en peso de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético a la primera cantidad adicional de 2-propanol es de aproximadamente 1,00:5,70 a aproximadamente 1,00:6,50. En algunas realizaciones, la relación en peso de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético a la primera cantidad adicional de 2-propanol es de aproximadamente 1,00:5,90 a aproximadamente 1,00:6,30. En algunas realizaciones, la relación en peso de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético a la primera cantidad adicional de 2-propanol es de aproximadamente 1,00:5,95 a aproximadamente 1,00:6,25. En algunas realizaciones, la relación en peso de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético a la primera cantidad adicional de 2-propanol es de aproximadamente 1,00:6,00 a aproximadamente 1,00:6,20.
En algunas realizaciones, la relación en peso de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrocido-penta[b]indol-3-il)acético a la primera cantidad adicional de 2-propanol es de aproximadamente 1,00:5,46 a aproximadamente 1,00:8,20, de aproximadamente 1,00:5,81 a aproximadamente 1,00:7,86, de aproximadamente 1,00:6,15 a aproximadamente 1,00:7,51, de aproximadamente 1,00:6,28 a aproximadamente 1,00:7,38, de aproximadamente 1,00:6,42 a aproximadamente 1,00:7,24, de aproximadamente 1,00:6,56 a aproximadamente 1,00:7,10, de aproximadamente 1,00:6,69 a aproximadamente 1,00:6,97 o aproximadamente 1,00:6,83.
En algunas realizaciones, la primera cantidad adicional del antidisolvente miscible en agua se añade durante un primer punto temporal y un segundo punto temporal.
En algunas realizaciones, se añade aproximadamente el 5% a aproximadamente el 15% de la primera cantidad adicional del antidisolvente miscible en agua en el primer punto temporal. En algunas realizaciones, se añade aproximadamente el 7 % a aproximadamente el 13 % de la primera cantidad adicional del antidisolvente miscible en agua en el primer punto temporal. En algunas realizaciones, se añade aproximadamente el 8 % a aproximadamente el 12 % de la primera cantidad adicional del antidisolvente miscible en agua en el primer punto temporal. En algunas realizaciones, se añade aproximadamente el 9 % a aproximadamente el 11 % de la primera cantidad adicional del antidisolvente miscible en agua en el primer punto temporal.
En algunas realizaciones, la primera cantidad adicional del antidisolvente miscible en agua se añade en el primer punto temporal para formar una mezcla turbia.
En algunas realizaciones, antes del segundo punto temporal, se añade opcionalmente un cristal de semilla de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
En algunas realizaciones, la primera cantidad adicional del antidisolvente miscible en agua se añade en el segundo punto temporal a una velocidad para completar la adición en aproximadamente 1 hora o más. En algunas realizaciones, la primera cantidad adicional del antidisolvente miscible en agua se añade en el segundo punto temporal a una velocidad para completar la adición en aproximadamente 1,00 hora a aproximadamente 6,00 horas. En algunas realizaciones, la primera cantidad adicional del antidisolvente miscible en agua se añade en el segundo punto temporal a una velocidad para completar la adición en aproximadamente 1,00 hora a aproximadamente 5,00 horas. En algunas realizaciones, la primera cantidad adicional del antidisolvente miscible en agua se añade en el segundo punto temporal a una velocidad para completar la adición en aproximadamente 1,00 hora a aproximadamente 4,00 horas. En algunas realizaciones, la primera cantidad adicional del antidisolvente miscible en agua se añade en el segundo punto temporal a una velocidad para completar la adición en aproximadamente 1,00 hora a aproximadamente 3,00 horas. En algunas realizaciones, la primera cantidad adicional del antidisolvente miscible en agua se añade en el segundo punto temporal a una velocidad para completar la adición en aproximadamente 1,00 hora a aproximadamente 2,00 horas.
En algunas realizaciones, la primera temperatura de calentamiento se mantiene durante la adición de la primera cantidad adicional de 2-propanol a la segunda mezcla.
En algunas realizaciones, la Etapa c) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 100 rpm a aproximadamente 200 rpm. En algunas realizaciones, la Etapa c) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 125 rpm a aproximadamente 175 rpm. En algunas realizaciones, la Etapa c) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 150 rpm.
Etapa d) - Enfriamiento de la suspensión a una primera temperatura de enfriamiento y después calentamiento a una segunda temperatura de calentamiento.
En algunas realizaciones, el enfriamiento de la suspensión a la primera temperatura de enfriamiento en la Etapa d) se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 8,80 °C/hora a aproximadamente 14,40 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento de la suspensión a la primera temperatura de enfriamiento en la Etapa d) se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 9,35 °C/hora a aproximadamente 13,80 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento de la suspensión a la primera temperatura de enfriamiento en la Etapa d) se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 9,90 °C/hora a aproximadamente 13,20 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento de la suspensión a la primera temperatura de enfriamiento en la Etapa d) se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 10,45 °C/hora a aproximadamente 12,60 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento de la suspensión a la primera temperatura de enfriamiento en la Etapa d) se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 10°C/hora a aproximadamente 12°C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento de la suspensión a la primera temperatura de enfriamiento en la Etapa d) se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 9 °C/hora a aproximadamente 11 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento de la suspensión a la primera temperatura de enfriamiento en la Etapa d) se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 9,5 °C/hora a aproximadamente 10,5 °C/hora.
En algunas realizaciones, la primera temperatura de enfriamiento en la Etapa d) es de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, la primera temperatura de enfriamiento en la Etapa d) es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, la primera temperatura de enfriamiento en la Etapa d) es de aproximadamente 22 °C a aproximadamente 24 °C. En algunas realizaciones, la primera temperatura de enfriamiento en la Etapa d) es de aproximadamente 18 °C a aproximadamente 22 °C.
En algunas realizaciones, la primera temperatura de enfriamiento se mantiene durante al menos 1 hora antes de calentar a la segunda temperatura de calentamiento.
En algunas realizaciones, la segunda temperatura de calentamiento en la Etapa d) es de aproximadamente 65 °C a aproximadamente 83 °C. En algunas realizaciones, la segunda temperatura de calentamiento en la Etapa d) es de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, la segunda temperatura de calentamiento en la Etapa d) es de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 75 °C. En algunas realizaciones, la segunda temperatura de calentamiento en la Etapa d) es de aproximadamente 69 °C a aproximadamente 73 °C.
En algunas realizaciones, después de calentar a la segunda temperatura de calentamiento, la segunda temperatura de calentamiento se mantiene durante al menos 30 minutos.
En algunas realizaciones, la Etapa d) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 100 rpm a aproximadamente 200 rpm. En algunas realizaciones, la Etapa d) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 125 rpm a aproximadamente 175 rpm. En algunas realizaciones, la Etapa d) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 150 rpm.
Etapa e) - Ciclado de la Etapa d) opcionalmente una o más veces.
Se entiende que cuando se cicla la Etapa d) más de una vez, la primera temperatura de enfriamiento en cada ciclo puede ser la misma o diferente y la segunda temperatura de calentamiento en cada ciclo puede ser la misma o diferente.
Dos ciclos
En algunas realizaciones, el ciclado en la Etapa e) comprende el ciclado de la Etapa d) dos veces.
En algunas realizaciones, el ciclado en la Etapa d) dos veces comprende enfriar la suspensión a una primera temperatura de enfriamiento de ciclado, calentar la suspensión a una primera temperatura de ciclo de calentamiento, enfriar la suspensión a una segunda temperatura de enfriamiento cíclico y calentar la suspensión a una segunda temperatura de calentamiento cíclico.
En algunas realizaciones, la temperatura de enfriamiento del primer ciclo es de aproximadamente 16 °C a aproximadamente 26 °C, la temperatura del primer ciclo de calentamiento es de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 65 °C, la temperatura de enfriamiento del segundo ciclo es de aproximadamente 26 °C a aproximadamente 36 °C, y la temperatura de calentamiento del segundo ciclo es de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 55 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de enfriamiento del primer ciclo es de aproximadamente 19 °C a aproximadamente 23 °C, la temperatura del primer ciclo de calentamiento es de aproximadamente 58 °C a aproximadamente 62 °C, la temperatura de enfriamiento del segundo ciclo es de aproximadamente 29 °C a aproximadamente 33 °C, y la temperatura de calentamiento del segundo ciclo es de aproximadamente 48 °C a aproximadamente 52 °C.
En algunas realizaciones, el enfriamiento a cada temperatura de enfriamiento se lleva a cabo a una velocidad de enfriamiento sustancialmente diferente. En algunas realizaciones, el enfriamiento a cada temperatura de enfriamiento se lleva a cabo a una velocidad de enfriamiento diferente.
En algunas realizaciones, el ciclado en la Etapa e) comprende el ciclado de la Etapa d) dos veces. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la primera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 10,0 °C/hora a aproximadamente 15,0 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la primera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 11,0°C/hora a aproximadamente 14,0°C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la primera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 12,0°C/hora a aproximadamente 13,0 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la primera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 12,5 °C/hora.
En algunas realizaciones, el ciclado en la Etapa e) comprende el ciclado de la Etapa d) dos veces. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la segunda temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 7,5 °C/hora a aproximadamente 12,5°C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la segunda temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 8,5 °C/hora a aproximadamente 11,5°C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la segunda temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 9,5 °C/hora a aproximadamente 10,5 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la segunda temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 10,0 °C/hora.
Tres ciclos
En algunas realizaciones, el ciclado en la Etapa e) comprende el ciclado de la Etapa d) tres veces.
En algunas realizaciones, el ciclado de la Etapa d) comprende tres veces: enfriar la suspensión a una primera temperatura de enfriamiento cíclico, calentar la suspensión a una primera temperatura de ciclo de calentamiento, enfriar la suspensión a una segunda temperatura de enfriamiento cíclico, calentar la suspensión a una segunda temperatura de calentamiento cíclico, enfriar la suspensión a una tercera temperatura de enfriamiento cíclico, y calentar la suspensión a una tercera temperatura de calentamiento cíclico.
En algunas realizaciones, la temperatura de enfriamiento del primer ciclo es de aproximadamente 16 °C a aproximadamente 26 °C, la temperatura del primer ciclo de calentamiento es de aproximadamente 66 °C a aproximadamente 76 °C, la temperatura de enfriamiento del segundo ciclo es de aproximadamente 16 °C a aproximadamente 26 °C, la temperatura de calentamiento del segundo ciclo es de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 65 °C, la temperatura de enfriamiento del tercer ciclo es de aproximadamente 26 °C a aproximadamente 36 °C, y la temperatura de calentamiento del tercer ciclo es de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 55 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de enfriamiento del primer ciclo es de aproximadamente 19 °C a aproximadamente 23 °C, la temperatura del primer ciclo de calentamiento es de aproximadamente 69 °C a aproximadamente 73 °C, la temperatura de enfriamiento del segundo ciclo es de aproximadamente 19 °C a aproximadamente 23 °C, la temperatura de calentamiento del segundo ciclo es de aproximadamente 58 °C a aproximadamente 62 °C, la temperatura de enfriamiento del tercer ciclo es de aproximadamente 29 °C a aproximadamente 33 °C, y la temperatura de calentamiento del tercer ciclo es de aproximadamente 48 °C a aproximadamente 52 °C.
En algunas realizaciones, el enfriamiento a cada temperatura de enfriamiento se lleva a cabo a una velocidad de enfriamiento sustancialmente diferente. En algunas realizaciones, el enfriamiento a cada temperatura de enfriamiento se lleva a cabo a una velocidad de enfriamiento diferente.
En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la primera temperatura de enfriamiento cíclico y la segunda temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo sustancialmente a la misma velocidad de enfriamiento.
En algunas realizaciones, el ciclado en la Etapa e) comprende el ciclado de la Etapa d) tres veces. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la primera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 10,0 °C/hora a aproximadamente 15,0 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la primera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 11,0°C/hora a aproximadamente 14,0°C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la primera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 12,0°C/hora a aproximadamente 13.0 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la primera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 12,5 °C/hora.
En algunas realizaciones, el ciclado en la Etapa e) comprende el ciclado de la Etapa d) tres veces. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la segunda temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 10,0 °C/hora a aproximadamente 15,0 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la segunda temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 11,0 °C/hora a aproximadamente 14,0 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la segunda temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 12,0°C/hora a aproximadamente 13.0 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la primera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 12,5 °C/hora.
En algunas realizaciones, el ciclado en la Etapa e) comprende el ciclado de la Etapa d) tres veces. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la tercera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 7,5 °C/hora a aproximadamente 12,5°C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la tercera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 8,5 °C/hora a aproximadamente 11,5 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la tercera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 9,5 °C/hora a aproximadamente 10,5 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la segunda temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 10,0 °C/hora.
Cuatro ciclos
En algunas realizaciones, el ciclado en la Etapa e) comprende el ciclado de la Etapa d) cuatro veces.
En algunas realizaciones, el ciclado de la Etapa d) comprende cuatro veces: enfriar la suspensión a una primera temperatura de enfriamiento cíclico, calentar la suspensión a una primera temperatura de ciclo de calentamiento, enfriar la suspensión a una segunda temperatura de enfriamiento cíclico, calentar la suspensión a una segunda temperatura de calentamiento cíclico, enfriar la suspensión a una tercera temperatura de enfriamiento cíclico, calentar la suspensión a una tercera temperatura de calentamiento cíclico, enfriar la suspensión a una cuarta temperatura de enfriamiento cíclico, y calentar la suspensión a una cuarta temperatura de calentamiento cíclico.
En algunas realizaciones, la temperatura de enfriamiento del primer ciclo es de aproximadamente 16 °C a aproximadamente 26 °C, la temperatura del primer ciclo de calentamiento es de aproximadamente 66 °C a aproximadamente 76 °C, la temperatura de enfriamiento del segundo ciclo es de aproximadamente 16 °C a aproximadamente 26 °C, la temperatura de calentamiento del segundo ciclo es de aproximadamente 66 °C a aproximadamente 76 °C, la temperatura de enfriamiento del tercer ciclo es de aproximadamente 16 °C a aproximadamente 26 °C, la temperatura de calentamiento del tercer ciclo es de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 65 °C, la temperatura de enfriamiento del cuarto ciclo es de aproximadamente 26 °C a aproximadamente 36 °C, y la temperatura de calentamiento del cuarto ciclo es de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 55 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de enfriamiento del primer ciclo es de aproximadamente 19 °C a aproximadamente 23 °C, la temperatura del primer ciclo de calentamiento es de aproximadamente 69 °C a aproximadamente 73 °C, la temperatura de enfriamiento del segundo ciclo es de aproximadamente 19 °C a aproximadamente 23 °C, la temperatura de calentamiento del segundo ciclo es de aproximadamente 69 °C a aproximadamente 73 °C, la temperatura de enfriamiento del tercer ciclo es de aproximadamente 19 °C a aproximadamente 23 °C, la temperatura de calentamiento del tercer ciclo es de aproximadamente 58 °C a aproximadamente 62 °C, la temperatura de enfriamiento del cuarto ciclo es de aproximadamente 29 °C a aproximadamente 33 °C, y la temperatura de calentamiento del cuarto ciclo es de aproximadamente 48 °C a aproximadamente 52 °C.
En algunas realizaciones, el enfriamiento a cada temperatura de enfriamiento se lleva a cabo a una velocidad de enfriamiento sustancialmente diferente. En algunas realizaciones, el enfriamiento a cada temperatura de enfriamiento se lleva a cabo a una velocidad de enfriamiento diferente.
En algunas realizaciones, el enfriamiento a la primera temperatura de enfriamiento cíclico, la segunda temperatura de enfriamiento cíclico y la tercera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo sustancialmente a la misma velocidad de enfriamiento.
En algunas realizaciones, el ciclado en la Etapa e) comprende el ciclado de la Etapa d) cuatro veces. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la primera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 10,0 °C/hora a aproximadamente 15,0 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la primera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 11,0°C/hora a aproximadamente 14,0°C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la primera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 12,0°C/hora a aproximadamente 13.0 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la primera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 12,5 °C/hora.
En algunas realizaciones, el ciclado en la Etapa e) comprende el ciclado de la Etapa d) cuatro veces. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la segunda temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 10,0 °C/hora a aproximadamente 15,0 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la segunda temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 11,0 °C/hora a aproximadamente 14,0 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la segunda temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 12,0°C/hora a aproximadamente 13.0 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la primera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 12,5 °C/hora.
En algunas realizaciones, el ciclado en la Etapa e) comprende el ciclado de la Etapa d) cuatro veces. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la tercera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 10,0 °C/hora a aproximadamente 15,0 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la tercera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 11,0°C/hora a aproximadamente 14,0 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la tercera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 12,0 °C/hora a aproximadamente 13,0°C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la primera temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 12,5 °C/hora.
En algunas realizaciones, el ciclado en la Etapa e) comprende el ciclado de la Etapa d) cuatro veces. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la cuarta temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 7,5 °C/hora a aproximadamente 12,5°C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la cuarta temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 8,5 °C/hora a aproximadamente 11,5 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la cuarta temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 9,5 °C/hora a aproximadamente 10,5 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento hasta la segunda temperatura de enfriamiento cíclico se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 10,0 °C/hora.
En algunas realizaciones, la Etapa e) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 100 rpm a aproximadamente 200 rpm. En algunas realizaciones, la Etapa e) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 125 rpm a aproximadamente 175 rpm. En algunas realizaciones, la Etapa e) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 150 rpm.
Etapa f) - Enfriamiento de la suspensión a una temperatura de enfriamiento final para formar el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético.
En algunas realizaciones, el enfriamiento de la suspensión en la Etapa f) se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 7,5 °C/hora a aproximadamente 12,5 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento de la suspensión en la Etapa f) se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 8,5 °C/hora a aproximadamente 11.5 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento de la suspensión en la Etapa f) se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 9,5 °C/hora a aproximadamente 10,5 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento de la suspensión en la Etapa f) se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 10,0 °C/hora.
En algunas realizaciones, el enfriamiento de la suspensión en la Etapa f) se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 8,8 °C/hora a aproximadamente 14,4 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento de la suspensión en la Etapa f) se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 9,4 °C/hora a aproximadamente 13,8 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento de la suspensión en la Etapa f) se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 9,9 °C/hora a aproximadamente 13,2 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento de la suspensión en la Etapa f) se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 10,5 °C/hora a aproximadamente 12.6 °C/hora. En algunas realizaciones, el enfriamiento de la suspensión en la Etapa f) se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 10 °C/hora a aproximadamente 12 °C/hora.
En algunas realizaciones, después de enfriar en la Etapa f), la temperatura de la suspensión es de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, después de enfriar en la Etapa f), la temperatura de la suspensión es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, después de enfriar en la Etapa f), la temperatura de la suspensión es de aproximadamente 22 °C a aproximadamente 24 °C. En algunas realizaciones, después de enfriar en la Etapa f), la temperatura de dicha suspensión es de aproximadamente 18 °C a aproximadamente 22 °C.
En algunas realizaciones, la Etapa f) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 100 rpm a aproximadamente 200 rpm. En algunas realizaciones, la Etapa f) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 125 rpm a aproximadamente 175 rpm. En algunas realizaciones, la Etapa f) se lleva a cabo a una velocidad de agitación de aproximadamente 150 rpm.
En algunas realizaciones, el método comprende además la Etapa de aislar el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
En algunas realizaciones, la Etapa de aislamiento comprende filtrar el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético de la suspensión. En algunas realizaciones, la Etapa de aislamiento comprende filtrar el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético de la suspensión y secado del hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina a presión reducida.
En algunas realizaciones, después del filtrado, el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tiene una cualquiera o más de las características descritas en el presente documento.
También se describen en el presente documento composiciones farmacéuticas preparadas de acuerdo con cualquiera de los métodos como que se describen en el presente documento.
También se describe en el presente documento un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético preparado de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el presente documento.
Una composición que comprende un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético preparado de acuerdo con cualquiera de los métodos que se describen en el presente documento.
Una composición farmacéutica que comprende un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético preparado de acuerdo con cualquiera de los métodos As descritos en el presente documento.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es adecuada para administración oral, rectal, nasal, tópica, bucal, sublingual o vaginal, o en una forma adecuada para administración por inhalación, insuflación o parche transdérmico. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es adecuada para administración oral.
HÁBITO O MORFOLOGÍA DE LA PLACA CRISTALINA
La presente divulgación se dirige, entre otros, a un hábito o morfología de placa libre cristalina y procesos útiles en la preparación de un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)-benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético. Las placas se descubrieron a partir de los novedosos métodos de síntesis que se describen en el presente documento y se demostró que eran placas delgadas de forma hexagonal con dos lados opuestos de la placa que eran más largos que los otros lados (es decir, placa hexagonal alargada). Sin embargo, debido a la característica delgada de las placas, rara vez se ve una placa completa e intacta. En cambio, lo que generalmente se observa son pedazos grandes a pequeños rotos de las delgadas placas hexagonales. La Figura 5B muestra una
resaltar la placa libre sustancialmente intacta/completa con una forma hexagonal alargada. Los expertos en la materia entienden que la microscopía es una de las técnicas más útiles para distinguir dos hábitos o morfologías cristalinas. Esto es particularmente útil cuando 2 o más morfologías están asociadas a la misma o sustancialmente la misma fase cristalina como es el caso de la sal de L-arginina del Compuesto 1. Comparando los patrones PXRD del hábito preparados previamente (es decir, documento WO2011/094008 y Ejemplo 2 a continuación) y el hábito de la placa preparado como se describe en el presente documento (es decir, véase la Figura 19, superposición de PXRD entre esferulitas y placas) se observó que los dos patrones de PXRD eran iguales o sustancialmente iguales, por lo tanto los dos hábitos representan la misma fase cristalina. Aunque los dos hábitos revelaron el mismo o sustancialmente el mismo patrón de PXRD, se observó un mayor grado de cristalinidad para el hábito de la placa como se indica en la Figura 19 por intensidades de máximos sustancialmente más altas y una dispersión de fondo relacionada con la muestra aún más baja (es decir, una contribución de halo amorfo más baja). Dado que el tamaño y la preparación de la muestra pueden afectar a las intensidades de los máximos y la dispersión de fondo relacionada con la muestra y dado que los dos hábitos comparten la misma fase cristalina, la XRPD puede no considerarse el método de prueba más apropiado para distinguir entre dos hábitos. Sin embargo, la XRPD permite determinar si dos hábitos tienen la misma fase cristalina o diferentes fases cristalinas. Para determinar diferentes hábitos, la microscopía es uno de los métodos más útiles. En consecuencia, el experto sería capaz de revisar una micrografía de un hábito de cristal preparado mediante los procesos descritos en el presente documento y reconocer fácilmente que el hábito de cristal era una placa libre o trozos resultantes de una placa libre rota y no algún otro hábito, tales como, lo que se preparó anteriormente en la técnica. De forma similar, por simple inspección de dos micrografías, tales como la Figura 1 (esferulitas) y la Figura 5A (placas libres), uno puede confirmar fácilmente que son hábitos diferentes.
Además de las técnicas descritas en el presente documento, la superficie específica también puede usarse para caracterizar las placas libres descritas en el presente documento. En consecuencia, los valores de área superficial específica descritos en el presente documento se han obtenido mediante una técnica de análisis de área superficial específica basada en la teoría BET (Brunauer, Emmett y Teller), que es una teoría bien aceptada conocida en la técnica para el cálculo de áreas superficiales de sólidos por medio de la medición de su adsorción física de moléculas de gas (véanse: Brunauer, S.; Emmett, P. H.; y Teller, E.; J. Am. Chem. Soc., 1938, 60, 309). En particular, los valores de área superficial específica medidos aquí se han calculado a partir de la gráfica de área de superficie BET obtenida midiendo la cantidad de moléculas de gas nitrógeno adsorbidas por una cantidad ponderada de sólido a diferentes presiones relativas (P/P0) dentro del intervalo 0,05-0,3 (P/P0), a -195,85 °C (77,3 K). La medida de la adsorción de moléculas de gas se realizó mediante un analizador de superficie Micromeritics™ TriStar II BET con las características que se exponen a continuación en el Ejemplo 14. En concreto, se usó gas nitrógeno para la medición de la adsorción. La muestra para cada análisis se desgasificó a 25 °C durante 960 minutos al vacío (es decir, 100 mm/Hg). La determinación de la adsorción de nitrógeno se midió a -195,85 °C (77,3 K) a once presiones relativas (P/Po) suficientemente dispersas dentro del intervalo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,30 (es decir, once presiones absolutas en el rango de alrededor de 36 mmHg a aproximadamente 223 mmHg en relación con la presión saturada en el punto temporal de la medición que oscilaba entre aproximadamente 738 mmHg y aproximadamente 743 mmHg).
También se describe en el presente documento una novedosa morfología de placa cristalina de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento.
También se describe en el presente documento un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 26, en 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2° y 20,5° ± 0,2°. En algunas realizaciones, el hábito
de placa libre cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 26, en 8,2° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2° y 24,6° ± 0,2°. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un patrón
de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 26, en 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ±
0,2° y 24,6° ± 0,2°. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un patrón de difracción de rayos
X en polvo que comprende máximos, en términos de 26, en 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2° y 28,8°
± 0,2°. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo
que comprende máximos, en términos de 26, en 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2°, 28,8° ± 0,2° y
37,3° ± 0,2°.
En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un trazo de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de 205,0 °C a 208,5 °C a una velocidad de
barrido de 10°C/minuto. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un trazo de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de 205,0 °C a
208,1 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene
un trazo de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de 205,5 °C a 208,5 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto. En algunas realizaciones, el hábito
de placa libre cristalina tiene un trazo de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de 206,0 °C a 208,5 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un trazo de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de 206,5 °C a 208,5 °C a una velocidad de barrido de
10 °C/minuto. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un trazo de calorimetría diferencial de
barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de 205,5 °C a 208,1 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un trazo de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de
206,5 °C a 208,1 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un trazo de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de
inicio extrapolada de 207,0 °C a 208,1 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene una traza de calorimetría diferencial de barrido realizada a una velocidad de barrido
de 10 °C/minuto que comprende una endoterma sustancialmente como se muestra en una cualquiera de las Figuras
6 a 10. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene una traza de calorimetría diferencial de barrido realizada a una velocidad de barrido de 10°C/minuto que comprende una endoterma sustancialmente como se muestra en una cualquiera de las Figuras 6 a 10 y Figuras 22 a 25.
En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un perfil de sorción de humedad dinámica (DMS) con
una fase de adsorción del 30 % de HR al 90 % de HR en donde el hábito de placa libre cristalina gana aproximadamente un 0,3 % de peso o menos a 90 % de HR. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina
tiene un perfil de sorción de humedad dinámica (DMS) con una fase de adsorción del 30 % de h R al 90 % de HR en
donde el hábito de placa libre cristalina gana aproximadamente un 0,2 % de peso o menos a 90 % de HR.
También se describe en el presente documento un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético que tiene una superficie específica BET de aproximadamente 0,05 m2/g, aproximadamente 0,1 m2/g, aproximadamente 0,15 m2/g, aproximadamente 0,2 m2/g, aproximadamente 0,25 m2/g, aproximadamente 0,3 m2/g, aproximadamente 0,35 m2/g, aproximadamente 0,4 m2/g, aproximadamente 0,45 m2/g, aproximadamente 0,5 m2/g, aproximadamente 0,55 m2/g, aproximadamente 0,6 m2/g, aproximadamente 0,65 m2/g o aproximadamente 0,7 m2/g a aproximadamente 2,0 m2/g, aproximadamente 2,5 m2/g, aproximadamente 3,0 m2/g, aproximadamente 3,5 m2/g, aproximadamente 4,0 m2/g, aproximadamente 4,5 m2/g, aproximadamente 5,0 m2/g, aproximadamente 5,5 m2/g, aproximadamente 6,0 m2/g, aproximadamente 6,5 m2/g, aproximadamente 7,0 m2/g, aproximadamente 7,5 m2/g, aproximadamente 8,0 m2/g, aproximadamente 8,5 m2/g, aproximadamente 9,0 m2/g o aproximadamente 9,5 m2/g.
En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un área de superficie específica BET de aproximadamente 0,1 m2/g a aproximadamente 5,0 m2/g. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina
tiene un área de superficie específica BET de aproximadamente 0,1 m2/g a aproximadamente 4,0 m2/g. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un área de superficie específica BET de aproximadamente 0,3
m2/g a aproximadamente 4,0 m2/g. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un área de superficie específica BET de aproximadamente 0,5 m2/g a aproximadamente 4,0 m2/g. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un área de superficie específica BET de aproximadamente 0,6 m2/g a aproximadamente 4,0 m2/g. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un área de superficie específica BET de aproximadamente 0,3 m2/g a aproximadamente 3,0 m2/g. En algunas realizaciones, el hábito de
placa libre cristalina tiene un área de superficie específica BET de aproximadamente 0,4 m2/g a aproximadamente 2,0
m2/g. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un área de superficie específica BET de aproximadamente 0,5 m2/g a aproximadamente 1,8 m2/g. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina
tiene un área de superficie específica BET de aproximadamente 0,6 m2/g a aproximadamente 1,6 m2/g.
En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 29, en 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2°, 28,8° ± 0,2° y 37,3° ± 0,2°;
2) un trazo de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de 205,0 °C a 208,5 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto; y/o
3) un perfil de sorción de humedad dinámica (DMS) con una fase de adsorción del 30 % de HR al 90 % de HR en donde el hábito de placa libre cristalina gana aproximadamente un 0,3 % de peso o menos a 90 % de HR.
En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 29, en 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2° y 24,6° ± 0,2°;
2) un trazo de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de 206,5 °C a t 208,5 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto; y/o
3) un perfil de sorción de humedad dinámica (DMS) con una fase de adsorción del 30 % de HR al 90 % de HR en donde el hábito de placa libre cristalina gana aproximadamente un 0,3 % de peso o menos a 90 % de HR.
En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 29, en 8,2° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2° y 24,6° ± 0,2°;
2) un trazo de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de 205,5 °C a 208,5 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto; y/o
3) un perfil de sorción de humedad dinámica (DMS) con una fase de adsorción del 30 % de HR al 90 % de HR en donde el hábito de placa libre cristalina gana aproximadamente un 0,2 % de peso o menos a 90 % de HR.
En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 29, en 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2° y 20,5° ± 0,2°;
2) un trazo de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de 207,1 °C a 208,1 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto; y/o
3) un perfil de sorción de humedad dinámica (DMS) con una fase de adsorción del 30 % de HR al 90 % de HR en donde el hábito de placa libre cristalina gana aproximadamente un 0,2 % de peso o menos a 90 % de HR.
En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene:
1) un trazo de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de 205,0 °C a 208,5 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto; y/o
2) un perfil de sorción de humedad dinámica (DMS) con una fase de adsorción del 30 % de HR al 90 % de HR en donde el hábito de placa libre cristalina gana aproximadamente un 0,3 % de peso o menos a 90 % de HR.
En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene:
1) un trazo de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de 206,5 °C a t 208,5 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto; y/o
2) un perfil de sorción de humedad dinámica (DMS) con una fase de adsorción del 30 % de HR al 90 % de HR en donde el hábito de placa libre cristalina gana aproximadamente un 0,3 % de peso o menos a 90 % de HR.
En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene:
1) un trazo de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de 205,5 °C a 208,5 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto; y/o
2) un perfil de sorción de humedad dinámica (DMS) con una fase de adsorción del 30 % de HR al 90 % de HR en donde el hábito de placa libre cristalina gana aproximadamente un 0,2 % de peso o menos a 90 % de HR.
En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene:
1) un trazo de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de 207,1 °C a 208,1 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto; y/o
2) un perfil de sorción de humedad dinámica (DMS) con una fase de adsorción del 30 % de HR al 90 % de HR en donde el hábito de placa libre cristalina gana aproximadamente un 0,2 % de peso o menos a 90 % de HR. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 29, en 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2° y 20,5° ± 0,2°;
2) un trazo de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de 205,0 °C a 208,5 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto;
3) un perfil de sorción de humedad dinámica (DMS) con una fase de adsorción del 30 % de HR al 90 % de HR en donde dicho hábito de placa libre cristalina gana aproximadamente un 0,3 % de peso o menos a 90 % de HR; y/o
4) una superficie específica BET de aproximadamente 0,1 m2/g a aproximadamente 5,0 m2/g. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 29, en 8,2° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2° y 24,6° ± 0,2°;
2) un trazo de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de 205,5 °C a t 208,5 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto;
3) un perfil de sorción de humedad dinámica (DMS) con una fase de adsorción del 30 % de HR al 90 % de HR en donde dicho hábito de placa libre cristalina gana aproximadamente un 0,3 % de peso o menos a 90 % de HR; y/o
4) una superficie específica BET de aproximadamente 0,1 m2/g a aproximadamente 4,0 m2/g.
En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 29, en 8,2° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2° y 24,6° ± 0,2°;
2) un trazo de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de 205,5 °C a t 208,5 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto;
3) un perfil de sorción de humedad dinámica (DMS) con una fase de adsorción del 30 % de HR al 90 % de HR en donde dicho hábito de placa libre cristalina gana aproximadamente un 0,3 % de peso o menos a 90 % de HR; y/o 4) una superficie específica BET de aproximadamente 0,3 m2/g a aproximadamente 3,0 m2/g.
En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 29, en 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2° y 24,6° ± 0,2°;
2) un trazo de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de 205,5 °C a 208,5 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto;
3) un perfil de sorción de humedad dinámica (DMS) con una fase de adsorción del 30 % de HR al 90 % de HR en donde dicho hábito de placa libre cristalina gana aproximadamente un 0,3 % de peso o menos a 90 % de HR; y/o 4) una superficie específica BET de aproximadamente 0,6 m2/g a aproximadamente 4,0 m2/g.
En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 29, en 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2° y 24,6° ± 0,2°;
2) un trazo de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de 206,5 °C a t 208,5 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto;
3) un perfil de sorción de humedad dinámica (DMS) con una fase de adsorción del 30 % de HR al 90 % de HR en donde dicho hábito de placa libre cristalina gana aproximadamente un 0,3 % de peso o menos a 90 % de HR; y/o 4) una superficie específica BET de aproximadamente 0,4 m2/g a aproximadamente 2,0 m2/g.
En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 29, en 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2° y 28,8° ± 0,2°;
2) un trazo de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de 206,5 °C a 208,1 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto;
3) un perfil de sorción de humedad dinámica (DMS) con una fase de adsorción del 30 % de HR al 90 % de HR en donde dicho hábito de placa libre cristalina gana aproximadamente un 0,2 % de peso o menos a 90 % de HR; y/o 4) una superficie específica BET de aproximadamente 0,5 m2/g a aproximadamente 1,8 m2/g.
En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 20, en 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2°, 28,8° ± 0,2° y 37,3° ± 0,2°;
2) un trazo de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de 205,5 °C a 208,1 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto;
3) un perfil de sorción de humedad dinámica (DMS) con una fase de adsorción del 30 % de HR al 90 % de HR en donde dicho hábito de placa libre cristalina gana aproximadamente un 0,2 % de peso o menos a 90 % de HR; y/o 4) una superficie específica BET de aproximadamente 0,6 m2/g a aproximadamente 4,0 m2/g.
En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 29 en 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2°, 28,8° ± 0,2° y 37,3° ± 0,2°;
2) un trazo de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de 207,1 °C a 208,1 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto;
3) un perfil de sorción de humedad dinámica (DMS) con una fase de adsorción del 30 % de HR al 90 % de HR en donde dicho hábito de placa libre cristalina gana aproximadamente un 0,2 % de peso o menos a 90 % de HR; y/o 4) una superficie específica BET de aproximadamente 0,6 m2/g a aproximadamente 1,6 m2/g.
También se describe en el presente documento un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 29 en 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2° y 20,5° ± 0,2°. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 29 en 8,2° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2° y 24,6° ± 0,2°. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 29 en 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2° y 24,6° ± 0,2°. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 29 en 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2° y 28,8° ± 0,2°. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 29 en 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2°, 28,8° ± 0,2° y 37,3° ± 0,2°.
También se describe en el presente documento un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético que tiene un trazo de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de 205,0 °C a 208,5 °C cuando se realiza el barrido a 10 °C por minuto. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un trazo de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de 205,0 °C a 208,1 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un trazo de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de 205,5 °C a 208,5 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un trazo de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de 205,5 °C a 208,1 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un trazo de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de 206,0 °C a 208,5 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un trazo de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de 206,5 °C a 208,5 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un trazo de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de 206,5 °C a 208,1 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un trazo de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de 207,0 °C a 208,1 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene una traza de calorimetría diferencial de barrido realizada a una velocidad de barrido de 10°C/minuto que comprende una endoterma sustancialmente como se muestra en una cualquiera de las Figuras 6 a 10. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene una traza de calorimetría diferencial de barrido realizada a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto que comprende una endoterma sustancialmente como se muestra en una cualquiera de las Figuras 6 a 10 y Figuras 22 a 25. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 29, en 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2° y 20,5° ± 0,2°. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 29, en 8,2° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2° y 24,6° ± 0,2°. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 29, en 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2° y 24,6° ± 0,2°. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 29, en 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2° y 28,8° ± 0,2°. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 29, en 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2°, 28,8° ± 0,2° y 37,3° ± 0,2°.
También se describe en el presente documento un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético que tiene un perfil dinámico de sorción de humedad (DMS) con una fase de adsorción del 30 % de HR al 90 % de HR en donde el hábito de placa libre cristalina gana aproximadamente un 0,3 % en peso o menos al 90 % de HR. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un perfil de sorción de humedad dinámica (DMS) con una fase de adsorción del 30 % de HR al 90 % de HR en donde el hábito de placa libre cristalina gana aproximadamente un 0,2 % de peso o menos a 90 % de HR. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 29, en 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2° y 20,5° ± 0,2°. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 29, en 8,2° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2° y 24,6° ± 0,2°. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 29, en 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2° y 24,6° ± 0,2°. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 29, en 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2° y 28,8° ± 0,2°. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 29, en 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2°, 28,8° ± 0,2° y 37,3° ± 0,2°.
También se describe en el presente documento un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético que tiene una superficie específica BET de aproximadamente 0,1 m2/g a aproximadamente 5,0 m2/g. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un área de superficie específica BET de aproximadamente 0,1 m2/g a aproximadamente 4,0 m2/g. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un área de superficie específica BET de aproximadamente 0,3 m2/g a aproximadamente 4,0 m2/g. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un área de superficie específica BET de aproximadamente 0,5 m2/g a aproximadamente 4,0 m2/g. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un área de superficie específica BET de aproximadamente 0,6 m2/g a aproximadamente 4,0 m2/g. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un área de superficie específica BET de aproximadamente 0,3 m2/g a aproximadamente 3,0 m2/g. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un área de superficie específica BET de aproximadamente 0,4 m2/g a aproximadamente 2,0 m2/g. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un área de superficie específica BET de aproximadamente 0,5 m2/g a aproximadamente 1,8 m2/g. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un área de superficie específica BET de aproximadamente 0,6 m2/g a aproximadamente 1,6 m2/g. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 29, en 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2° y 20,5° ± 0,2°. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 29, en 8,2° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2° y 24,6° ± 0,2°. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 29, en 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2° y 24,6° ± 0,2°. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 29, en 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2° y 28,8° ± 0,2°. En algunas realizaciones, el hábito de placa libre cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos, en términos de 29, en 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2°, 28,8° ± 0,2° y 37,3° ± 0,2°.
INDICACIONES
Agonistas del receptor S1P que tienen actividad agonista en el recetor S1P1 se ha demostrado que induce linfopenia de forma rápida y reversible (también conocida como reducción de linfocitos periféricos (PLL); Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3351-3355, 2004). Esto va acompañado de inmunosupresión clínicamente útil en virtud del secuestro de células T y B en el tejido linfoide secundario (ganglios linfáticos y placas de Peyer) y, por lo tanto, aparte de los sitios de inflamación e injertos de órganos (Rosen et al., inmunol. Rev., 195:160-177, 2003; Schwab et al., Nature Immunol., 8:1295-1301, 2007). Este secuestro de linfocitos, por ejemplo, en los ganglios linfáticos, se cree que es una consecuencia del antagonismo funcional concurrente impulsado por agonistas del receptor S1P1 en las células T (por lo que la capacidad de S1P para movilizar la salida de células T de se reduce) y el agonismo persistente del receptor S1P1 en el endotelio de los ganglios linfáticos (de tal manera que aumenta la función de barrera que se opone a la transmigración de los linfocitos) (Matloubian et al.,
Nature, 427:355-360, 2004; Baumruker et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16:283-289, 2007). Se ha informado que el agonismo del receptor S1P1 solo es suficiente para lograr el secuestro de linfocitos (Sanna et al., J Biol Chem., 279:13839-13848, 2004) y que esto se produce sin deterioro de las respuestas inmunitarias a la infección sistémica (Brinkmann et al., Transplantation, 72:764-769, 2001; Brinkmann et al., Transplant Proc., 33:530-531,2001).
Ese agonismo de los receptores S1P1 endoteliales tiene un papel más amplio en la promoción de la integridad vascular está respaldado por el trabajo que implica el receptor S1P1 en la integridad capilar en piel y pulmón de ratón (Sanna et al., Nat Chem Biol., 2:434-441,2006). La integridad vascular puede verse comprometida por procesos inflamatorios, por ejemplo, como puede derivar de sepsis, trauma mayor y cirugía hasta el punto de provocar una lesión pulmonar aguda o síndrome de dificultad respiratoria (Johan Groeneveld, Vascul. Pharmacol., 39:247-256, 2003).
Un agonista del receptor S1P ilustrativo que tiene actividad agonista en el receptor S1P1 es FTY720, un agente inmunosupresor (Martini et al., Expert Opin. I nvestig. Drugs, 16:505-518, 2007) que se aprobó por la FDA como Gilenya® (fingolimod) en septiembre de 2010 para el tratamiento de esclerosis múltiple recurrente. FTY720 actúa como un profármaco que se fosforila in vivo; el derivado fosforilado es un agonista de los receptores S1P1, S1P3, S1P4y S1P5 (pero no el receptor S1P2) (Chiba, Pharmacology & Therapeutics, 108:308-319, 2005). Se ha demostrado que FTY720 induce linfopenia de forma rápida y reversible (también denominada reducción de linfocitos periféricos (PLL); Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3351-3355, 2004). Esto va acompañado de inmunosupresión clínicamente útil en virtud del secuestro de células T y B en el tejido linfoide secundario (ganglios linfáticos y placas de Peyer) y, por lo tanto, aparte de los sitios de inflamación e injertos de órganos (Rosen etal., inmunol. Rev., 195:160-177, 2003; Schwab et al., Nature Immunol., 8:1295-1301, 2007).
Se ha informado que FTY720 tiene efectividad terapéutica en al menos: un modelo de rata para miocarditis autoinmunitaria y un modelo de ratón para miocarditis vírica aguda (Kiyabayashi et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 35:410-416, 2000; Miyamoto et al., J. Am. Coll. Cardiol., 37:1713-1718, 2001); modelos de ratón para enfermedad inflamatoria intestinal incluyendo colitis (Mizushima et al., Inflamm. Bowel Dis., 10:182-192, 2004; Deguchi et al., Oncology Reports, 16:699-703, 2006; Fujii et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 291:G267-G274, 2006; Daniel et al., J. Immunol., 178:2458-2468, 2007); un modelo de rata para glomerulonefritis mesangioproliferativa progresiva (Martini et al., Am. J. Physiol. Renal Physiol., 292:F1761-F1770, 2007); un modelo de ratón para el asma, sugerido que sea principalmente a través del receptor S1P1 sobre la base del trabajo usando el agonista del receptor S1P1 SEW2871 (Idzko et al, J. Clin. Invest., 116:2935-2944, 2006); un modelo de ratón para la inflamación de las vías respiratorias y la inducción de hiperreactividad bronquial (Sawicka et al., J. Inmunol., 171;6206-6214, 2003); un modelo de ratón para dermatitis atópica (Kohno et al., Biol. Pharm. Bull., 27:1392-1396, 2004); un modelo de ratón para lesión por isquemia-reperfusión (Kaudel et al., Transplant. Proc, 39:499-502, 2007); un modelo de ratón para lupus eritematoso sistémico (LES) (Okazaki et al., J. Rheumatol., 29:707-716, 2002; Herzinger et al, Am. J. Clin. Dermatol., 8:329-336, 2007); modelos de rata para artritis reumatoide (Matsuura et al., Int. J. Immunopharmacol., 22:323-331, 2000; Matsuura et al., Inflamm. Res., 49:404-410, 2000); un modelo de rata para uveítis autoinmunitaria (Kurose et al., Exp. Eye Res., 70:7-15, 2000); modelos de ratón para diabetes tipo I (Fu et al, Transplantation, 73:1425-1430, 2002; Maki et al., Transplantation, 74:1684-1686, 2002; Yang et al., Clinical Immunology, 107:30-35, 2003; Maki et al., Transplantation, 79:1051-1055, 2005); modelos de ratón para aterosclerosis (Nofer et al., Circulation, 115:501-508, 2007; Keul et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27:607-613, 2007); un modelo de rata para la reacción inflamatoria cerebral después de una lesión cerebral traumática (TBI) (Zhang et al., J. Cell. Mol. Med., 11:307-314, 2007); y modelos de ratón para enfermedad de la arteria coronaria del injerto y enfermedad de injerto contra hospedador (EICH) (Hwang et al., Circulation, 100:1322-1329, 1999; Taylor et al., Blood, 110:3480-3488, 2007). Los resultados in vitro sugieren que FTY720 puede tener efectividad terapéutica para enfermedades inflamatorias relacionadas con pamiloide, incluyendo la enfermedad de Alzheimer (Kaneider et al., FASEB J., 18:309-311,2004). KRP-203, un agonista del receptor S1P que tiene actividad agonista en el receptor S1P-I, se ha informado que tiene efectividad terapéutica en un modelo de rata para la miocarditis autoinmunitaria (Ogawa et al., BBRC, 361:621-628, 2007). Usando el agonista del receptor S1P1 SEW2871, se ha demostrado que el agonismo de los receptores S1P1 endoteliales previenen las interacciones proinflamatorias de monocitos/endoteliales en el endotelio vascular diabético tipo I (Whetzel et al., Circ. Res., 99:731-739, 2006) y protege la vasculatura frente a interacciones monocito/endoteliales mediadas por TNFa (Bolick et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25:976-981,2005).
Adicionalmente, se ha informado que FTY720 tiene efectividad terapéutica en la encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE) en ratas y ratones, un modelo para la esclerosis múltiple humana (Brinkmann et al., J. Biol. Chem., 277:21453-21457, 2002; Fujino et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 305:70-77, 2003; Webb et al., J. Neuroimmunol., 153:108-121, 2004; Rausch et al., J. Magn. Reson. Imaging, 20:16-24, 2004; Kataoka et al., Cellular & Molecular Immunology, 2:439-448, 2005; Brinkmann et al., Pharmacology & Therapeutics, 115:84-105, 2007; Baumruker et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16:283-289, 2007; Balatoni et al., Brain Research Bulletin, 74:307-316, 2007). Adicionalmente, se ha descubierto que FTY720 tiene efectividad terapéutica para la esclerosis múltiple en ensayos clínicos. En los ensayos clínicos de Fase II para la esclerosis múltiple remitente-recurrente, se descubrió que FTY720 reduce la cantidad de lesiones detectadas por imágenes de resonancia magnética (IRM) y la actividad clínica de la enfermedad en pacientes con esclerosis múltiple (Kappos et al., N. Ingl. J. Med., 355:1124-1140, 2006; Martini et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16:505-518, 2007; Zhang et al., Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 7:845-850, 2007; Brinkmann, Pharmacology & Therapeutics, 115:84-105, 2007). FTY720 se encuentra actualmente en estudios de Fase III de esclerosis múltiple remitente-recurrente (Brinkmann, Pharmacology & Therapeutics, 115:84-105, 2007; Baumruker et al., Expert. Opin. Investig. Drugs, 16:283-289, 2007; Dev et al., Pharmacology and Therapeutics, 117:77-93, 2008).
También se ha informado que FTY720 tiene actividad antivírica. Se han presentado datos específicos en el modelo de ratón del virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV), en donde los ratones se infectaron con la cepa Armstrong o el clon 13 de LCMV (Premenko-Lanier et al., Nature, 454, 894, 2008).
También se ha informado que FTY720 afecta a la migración de células dendríticas infectadas con Francisella tularensis al ganglio linfático mediastínico, reduciendo de esta manera la colonización bacteriana del mismo. Francisella tularensis se asocia a tularemia, infección ulceroglandular, infección respiratoria y una enfermedad tifoidea (E. Bar-Haim et al., PLoS Pathog 4(11): e1000211. doi:10.1371/journal.ppat.1000211,2008).
También se informó que una dosis alta a corto plazo de FTY720 redujo rápidamente los infiltrados oculares en la uveoretinitis autoinmunitaria experimental. Cuando se administra en las primeras etapas de la inflamación ocular, FTY720 evitó rápidamente el daño en la retina. Se informó que no solo previene la infiltración de órganos diana, sino también reduce la infiltración existente (Raveney et al., Arch. Ophthalmol. 126(10), 1390, 2008).
Se informó que el tratamiento con FTY720 alivió la osteoporosis inducida por ovariectomía en ratones al reducir la cantidad de osteoclastos maduros adheridos a la superficie ósea. Los datos proporcionaron evidencia de que S1P controlaba el comportamiento migratorio de los precursores de osteoclastos, regulando dinámicamente la homeostasis mineral ósea (Ishii et al., Nature, 458(7237), 524-528, 2009).
El agonismo del receptor S1P1 se ha implicado en la mejora de la supervivencia de las células progenitoras de oligodendrocitos. La supervivencia de las células progenitoras de oligodendrocitos es un componente necesario del proceso de remielinización. Se considera que la remielinización de las lesiones de esclerosis múltiple promueve la recuperación de las recaídas clínicas. (Miron et al., Ann. Neurol., 63:61-71, 2008; Coelho et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 323:626-635, 2007; Dev et al., Pharmacology and Therapeutics, 117:77-93, 2008). También se ha demostrado que el receptor S1P1 juega un papel en la mitogénesis de células progenitoras de oligodendrocitos inducida por factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) (Jung et al., Glia, 55:1656-1667, 2007).
También se ha informado que el agonismo del receptor S1P1 media la migración de células madre neurales hacia áreas lesionadas del sistema nervioso central (SNC), incluso en un modelo de rata de lesión de la médula espinal (Kimura et al., Stem Cells, 25:115-124, 2007).
El agonismo del receptor S1P1 ha sido implicado en la inhibición de la proliferación de queratinocitos (Sauer et al., J. Biol. Chem., 279:38471-38479, 2004), en consonancia con los informes de que S1P inhibe la proliferación de queratinocitos (Kim et al., Cell Signal, 16:89-95, 2004). La hiperproliferación de queratinocitos en la entrada del folículo piloso, que después puede bloquearse, y una inflamación asociada son factores patogénicos significativos del acné (Koreck et al., Dermatology, 206:96-105, 2003; Webster, Cutis, 76:4-7, 2005).
Se ha informado que FTY720 tiene efectividad terapéutica en la inhibición de la angiogénesis patológica, tal como la que puede producirse en el desarrollo de tumores. Se cree que la inhibición de la angiogénesis por FTY720 implica el agonismo del receptor S1P1 (Oo et al., J. Biol. Chem., 282;9082-9089, 2007; Schmid et al., J. Cell Biochem., 101:259-270, 2007). Se ha informado que FTY720 tiene efectividad terapéutica para inhibir el crecimiento de tumores primarios y metastásicos en un modelo de melanoma en ratones (LaMontagne et al., Cancer Res., 66:221-231,2006). Se ha informado que FTY720 tiene efectividad terapéutica en un modelo de ratón para el carcinoma hepatocelular metastásico (Lee et al., Clin. Cancer Res., 11:84588466, 2005).
Se ha informado que la administración oral de FTY720 a ratones bloqueó potentemente la permeabilidad vascular inducida por VEGF, un proceso importante asociado a angiogénesis, inflamación y afecciones patológicas tales como sepsis, hipoxia y crecimiento de tumor sólido (T Sanchez et al., J. Biol. Chem., 278(47), 47281-47290, 2003).
Se ha demostrado que FTY720 tiene efectividad terapéutica en el rechazo de trasplantes tanto como monoterapia como en combinación sinérgica con un inmunosupresor clásico, incluyendo ciclosporina A, FK506 y RAD (un inhibidor de mTOR). Se ha demostrado que, a diferencia de los inmunosupresores clásicos ciclosporina A, FK506 y RAD, FTY720 tiene eficacia para prolongar la supervivencia del injerto sin inducir inmunosupresión general, y se cree que esta diferencia en la acción del fármaco es relevante para el sinergismo observado para la combinación (Brinkmann et al., Transplant Proc., 33:530-531,2001; Brinkmann et al., Transplantation, 72:764-769, 2001).
Se ha informado que el agonismo del receptor S1P1 tiene efectividad terapéutica para prolongar la supervivencia del aloinjerto en modelos de aloinjerto de piel de ratón y rata (Lima et al., Transplant Proc., 36:1015-1017, 2004; Yan et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 16:3679-3683, 2006). Se ha informado que FTY720 tiene eficacia terapéutica para prolongar la supervivencia del aloinjerto en un modelo de aloinjerto cardíaco de rata (Suzuki et al., Transpl. Immunol., 4:252-255, 1996). Se ha informado que FTY720 actúa sinérgicamente con la ciclosporina A para prolongar la supervivencia del aloinjerto de piel de rata (Yanagawa et al., J. Immunol., 160:5493-5499, 1998), para actuar sinérgicamente con ciclosporina A y con FK506 para prolongar la supervivencia del injerto cardíaco de rata, y para actuar sinérgicamente con ciclosporina A para prolongar la supervivencia del injerto renal canino y la supervivencia del injerto renal de mono (Chiba et al., Cell Mol. Biol., 3:11-19, 2006). KRP-203, un agonista del receptor S1P, se ha informado que tiene efectividad terapéutica para prolongar la supervivencia del aloinjerto en un modelo de aloinjerto de piel de rata y tanto como monoterapia como en combinación sinérgica con ciclosporina A en un modelo de aloinjerto cardíaco de rata (Shimizu et al., Circulation, 111:222-229, 2005). También se ha informado que KRP-203 tiene efectividad terapéutica en combinación con mofetil micofenolato (MMF; un profármaco cuyo metabolito activo es el ácido micofenólico, un inhibidor de la biosíntesis de purina) para prolongar la supervivencia del aloinjerto tanto en un modelo de aloinjerto renal de rata como en un modelo de aloinjerto cardíaco de rata (Suzuki et al., J. Heart Lung Transplant, 25:302-209, 2006; Fujishiro et al., J. Heart Lung Transplant, 25:825-833, 2006). Se ha informado que un agonista del receptor S1P-I, AUY954, en combinación con una dosis subterapéutica de RAD001 (Certican/Everolimus, un inhibidor de mTOR) puede prolongar la supervivencia del injerto cardíaco de rata (Pan et al., Chemistry & Biology, 13:1227-1234, 2006). En un modelo de aloinjerto de intestino delgado de rata, se ha informado que FTY720 actúa sinérgicamente con la ciclosporina A para prolongar la supervivencia del aloinjerto de intestino delgado (Sakagawa et al., Transpl. Immunol., 13:161-168, 2004). Se ha informado que FTY720 tiene efectividad terapéutica en un modelo de injerto de islotes de ratón (Fu et al., Transplantation, 73:1425-1430, 2002; Liu et al., Microsurgery, 27:300-304; 2007) y en un estudio que usó células de islotes humanos para evidenciar que no hay efectos perjudiciales sobre la función de los islotes humanos (Truong et al., American Journal of Transplantation, 7:2031-2038, 2007).
Se ha informado que FTY720 reduce el comportamiento nociceptivo en el modelo de lesión nerviosa preservada para el dolor neuropático que no depende de la síntesis de prostaglandinas (O. Costu et al., Journal of Cellular and Molecular Medicine 12(3), 995-1004, 2008).
Se ha informado que FTY720 afecta al inicio de la hipersensibilidad de contacto murina (CHS). La transferencia adoptiva de células de ganglios linfáticos inmunizados de ratones tratados con FTY720 durante la fase de sensibilización fue prácticamente incapaz de inducir una respuesta de CHS en los receptores (D. Nakashima et al., J. Investigative Dermatology (128(12), 2833-2841, 2008).
Se ha informado que la administración oral profiláctica de FTY720 (1 mg/kg, tres veces a la semana), impidió por completo el desarrollo de miastenia gravis autoinmune experimental (EAMG) en ratones C57BL/6 (T. Kohono et al., Biological & Pharmaceutical Bulletin, 28(4), 736-739, 2005).
Los agonistas del receptor S1P1 son útiles para tratar o prevenir afecciones en las que la supresión del sistema inmunitario o el agonismo del receptor S1P1 está en orden, tales como enfermedades y trastornos mediados por linfocitos, rechazo de trasplante, enfermedades y trastornos autoinmunitarios, enfermedades y trastornos inflamatorios y afecciones que tienen un defecto subyacente en la integridad vascular o que se relacionan con la angiogénesis tal como puede ser patológica.
En algunas realizaciones, un trastorno asociado al receptor S1P1 se selecciona de, por ejemplo, enfermedades y trastornos mediados por linfocitos, rechazo de trasplante, enfermedades y trastornos autoinmunitarios, enfermedades y trastornos inflamatorios (por ejemplo, afecciones inflamatorias agudas y crónicas), cáncer y afecciones que tienen un defecto subyacente en la integridad vascular o que están asociadas a la angiogénesis como pueden ser patológicas (por ejemplo, como puede producirse en inflamación, desarrollo de tumores y aterosclerosis). Tales afecciones donde la supresión del sistema inmunológico o el agonismo del receptor S1P1 es para incluir enfermedades y trastornos mediados por linfocitos, afecciones que tienen un defecto subyacente en la integridad vascular, enfermedades y trastornos autoinmunitarios, enfermedades y trastornos inflamatorios (por ejemplo, afecciones inflamatorias agudas y crónicas), rechazo agudo o crónico de células, una enfermedad autoinmunitaria del hígado que incluye cirrosis biliar, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmunitaria, colangitis esclerosante primaria y colangitis biliar primaria, injertos de tejido o de órganos sólidos, artritis, incluyendo la artritis psoriásica y la artritis reumatoide, diabetes, incluyendo la diabetes tipo I y los trastornos asociados a la misma, miastenia grave, enfermedad desmielinizante incluyendo esclerosis múltiple, lesión por isquemia-reperfusión, incluyendo la lesión por isquemia-reperfusión renal y cardíaca, enfermedad inflamatoria de la piel incluyendo psoriasis, dermatitis atópica y acné, enfermedad hiperproliferativa de la piel, incluyendo el acné, enfermedad inflamatoria intestinal incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, asma, uveítis, miocarditis, alergia, ateroesclerosis, inflamación cerebral, incluida la enfermedad de Alzheimer y la reacción inflamatoria cerebral después de una lesión cerebral traumática, enfermedad del sistema nervioso central incluyendo lesión de la médula espinal o infarto cerebral, angiogénesis patológica incluyendo la que puede producirse en el crecimiento de tumores primarios y metastásicos, artritis reumatoide, retinopatía diabética y aterosclerosis, cáncer, enfermedad pulmonar crónica, lesión pulmonar aguda, síndrome de enfermedad respiratoria aguda, sepsis y similares. Además, los agonistas del receptor S1P1 son útiles para tratar infecciones microbianas e infecciones o enfermedades víricas.
También se describen en el presente documento métodos para tratar un trastorno asociado al receptor S1P1 en un individuo que comprende administrar al individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento, una composición como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica como se describe en el presente documento.
También se describen en el presente documento métodos para tratar un trastorno asociado al receptor S1P1 en un individuo que comprende administrar al individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento, una composición como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica como se describe en el presente documento, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste en una enfermedad o trastorno mediado por linfocitos, una enfermedad o trastorno autoinmunitario, una enfermedad o trastorno inflamatorio, cirrosis biliar primaria, cáncer, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, diabetes tipo I y acné.
También se describen en el presente documento métodos para tratar un trastorno en un individuo que comprende administrar al individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido ('R/)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento, una composición como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica como se describe en el presente documento, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste en cirrosis biliar primaria, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico y colitis ulcerosa.
También se describen en el presente documento métodos para tratar una enfermedad o un trastorno mediado por linfocitos en un individuo que comprende administrar al individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento, una composición como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica como se describe en el presente documento.
También se describen en el presente documento métodos para tratar cirrosis biliar primaria en un individuo que comprende administrar al individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento, una composición como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica como se describe en el presente documento.
También se describen en el presente documento métodos para tratar psoriasis en un individuo que comprende administrar al individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento, una composición como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica como se describe en el presente documento.
También se describen en el presente documento métodos para tratar artritis psoriásica en un individuo que comprende administrar al individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento, una composición como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica como se describe en el presente documento.
También se describen en el presente documento métodos para tratar artritis reumatoide en un individuo que comprende administrar al individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento, una composición como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica como se describe en el presente documento.
También se describen en el presente documento métodos para tratar enfermedad de Crohn en un individuo que comprende administrar al individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento, una composición como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica como se describe en el presente documento.
También se describen en el presente documento métodos para tratar esclerosis múltiple en un individuo que comprende administrar al individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento, una composición como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica como se describe en el presente documento.
También se describen en el presente documento métodos para tratar enfermedad inflamatoria intestinal en un individuo que comprende administrar al individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento, una composición como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica como se describe en el presente documento.
También se describen en el presente documento métodos para tratar lupus eritematoso sistémico en un individuo que comprende administrar al individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento, una composición como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica como se describe en el presente documento.
También se describen en el presente documento métodos para tratar colitis ulcerosa en un individuo que comprende administrar al individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento, una composición como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica como se describe en el presente documento.
También se describen en el presente documento métodos para tratar una enfermedad o trastorno autoinmunitarios en un individuo que comprende administrar al individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento, una composición como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica como se describe en el presente documento.
También se describen en el presente documento métodos para tratar una enfermedad o trastorno inflamatorios en un individuo que comprende administrar al individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento, una composición como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica como se describe en el presente documento.
También se describen en el presente documento métodos para tratar una infección o enfermedad microbiana o vírica en un individuo que comprende administrar al individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento, una composición como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica como se describe en el presente documento.
También se describe en el presente documento un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado al receptor S1Pi.
También se describen en el presente documento los usos de un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado al receptor S1Pi seleccionado del grupo que consiste en una enfermedad o trastorno mediado por linfocitos, una enfermedad o trastorno autoinmunitario, una enfermedad o trastorno inflamatorio, cirrosis biliar primaria, cáncer, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, diabetes tipo I y acné.
También se describe en el presente documento los usos de un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado al receptor S1Pi seleccionado del grupo que consiste en cirrosis biliar primaria, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico y colitis ulcerosa.
También se describen en el presente documento los usos de un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por linfocitos.
También se describen en el presente documento los usos de un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cirrosis biliar primaria.
También se describen en el presente documento los usos de un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de psoriasis.
También se describen en el presente documento los usos de un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de artritis psoriásica.
También se describen en el presente documento los usos de un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide.
También se describen en el presente documento los usos de un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad de Crohn.
También se describen en el presente documento los usos de un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de esclerosis múltiple.
También se describen en el presente documento los usos de un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad inflamatoria intestinal.
También se describen en el presente documento los usos de un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico.
También se describen en el presente documento los usos de un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de colitis ulcerosa.
También se describen en el presente documento los usos de un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno autoinmunitario.
También se describen en el presente documento los usos de un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno inflamatorio.
También se describen en el presente documento los usos de un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección o enfermedad microbiana o vírica.
También se describen en el presente documento los usos de una composición que comprende un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento y un excipiente en la fabricación de un medicamento para la administración en el tratamiento de un trastorno asociado al receptor S1Pi.
También se describen en el presente documento los usos de una composición que comprende un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento y un excipiente para la preparación de un medicamento para la administración en el tratamiento de un trastorno asociado al receptor S1Pi.
También se describen en el presente documento los usos de una composición que comprende un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento y un excipiente para la composición de un medicamento para la administración en el tratamiento de un trastorno asociado al receptor S1Pi.
También se describe en el presente documento un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
También se describe en el presente documento un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno asociado al receptor S1P1.
También se describe en el presente documento un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno asociado al receptor S1P1 seleccionado del grupo que consiste en una enfermedad o trastorno mediado por linfocitos, una enfermedad o trastorno autoinmunitario, una enfermedad o trastorno inflamatorio, cirrosis biliar primaria, cáncer, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, diabetes tipo I y acné.
También se describe en el presente documento un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno asociado al receptor S1P1 seleccionado del grupo que consiste en cirrosis biliar primaria, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico y colitis ulcerosa.
También se describe en el presente documento un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por linfocitos.
También se describe en el presente documento un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-cidopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrocidopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento para su uso en un método para el tratamiento de cirrosis biliar primaria.
También se describe en el presente documento un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento para su uso en un método para el tratamiento de psoriasis.
También se describe en el presente documento un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento para su uso en un método para el tratamiento de artritis psoriásica.
También se describe en el presente documento un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento para su uso en un método para el tratamiento de artritis reumatoide.
También se describe en el presente documento un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento para su uso en un método para el tratamiento de enfermedad de Crohn.
También se describe en el presente documento un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento para su uso en un método para el tratamiento de esclerosis múltiple.
También se describe en el presente documento un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento para su uso en un método para el tratamiento de enfermedad inflamatoria intestinal.
También se describe en el presente documento un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento para su uso en un método para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico.
También se describe en el presente documento un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento para su uso en un método para el tratamiento de colitis ulcerosa.
También se describe en el presente documento un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno autoinmunitario.
También se describe en el presente documento un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno inflamatorio.
También se describe en el presente documento un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento para su uso en un método para el tratamiento de una infección o enfermedad microbiana o vírica.
En algunas realizaciones, el trastorno asociado al receptor S1P1 está mediado por linfocitos. En algunas realizaciones, el trastorno asociado al receptor S1P1 es cirrosis biliar primaria. En algunas realizaciones, el trastorno asociado al receptor S1P1 es psoriasis. En algunas realizaciones, el trastorno asociado al receptor S1P1 es artritis psoriásica. En algunas realizaciones, el trastorno asociado al receptor S1P1 es artritis reumatoide. En algunas realizaciones, el trastorno asociado al receptor S1P1 es enfermedad de Crohn. En algunas realizaciones, el trastorno asociado al receptor S1P1 es esclerosis múltiple. En algunas realizaciones, el trastorno asociado al receptor S1P1 es enfermedad inflamatoria intestinal. En algunas realizaciones, el trastorno asociado al receptor S1P1 es lupus eritematoso sistémico.
En algunas realizaciones, el trastorno asociado al receptor S1P1 es colitis ulcerosa.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y COMPOSICIONES
También se describen en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento y un excipiente farmacéutico.
También se describen en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo penta[b]indol-3-il)acético preparado de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el presente documento y un excipiente farmacéutico.
También se describen en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1) en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 1 del hábito cristalino de placa libre, en donde la composición farmacéutica comprende además un diluyente, un disgregante y un lubricante.
En algunas realizaciones, el diluyente comprende un primer diluyente y un segundo diluyente.
En algunas realizaciones, el primer diluyente comprende manitol. En algunas realizaciones, el primer diluyente comprende manitol 200 SD, u Sp .
En algunas realizaciones, el segundo diluyente comprende celulosa microcristalina. En algunas realizaciones, el segundo diluyente comprende Avicel®. En algunas realizaciones, el segundo diluyente comprende Avicel® PH102, NF.
En algunas realizaciones, el disgregante es glicolato de almidón sódico. En algunas realizaciones, el disgregante es Explotab®, NF.
En algunas realizaciones, el lubricante es estearato de magnesio, NF.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica tiene un contenido de diluyente de aproximadamente el 91 % a aproximadamente el 95 %.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica tiene un contenido de primer diluyente de aproximadamente el 51 % a aproximadamente el 55 %.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica tiene un contenido de segundo diluyente de aproximadamente el 37 % a aproximadamente el 43 %.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica tiene un contenido de disgregante de aproximadamente el 3 % a aproximadamente el 5 %.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica tiene un contenido de lubricante de aproximadamente el 0,2 % a aproximadamente el 0,8 %.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica tiene:
un contenido de un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)-benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético del 0,69 %;
un contenido de manitol del 54,81 %;
un contenido de celulosa microcristalina del 40 %;
un contenido de glicolato de almidón sódico del 4 %; y
un contenido de estearato de magnesio del 0,5 %.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica tiene:
un contenido de un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)-benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético del 1,381 %;
un contenido de manitol del 54,119 %;
un contenido de celulosa microcristalina del 40 %;
un contenido de glicolato de almidón sódico del 4 %; y
un contenido de estearato de magnesio del 0,5 %.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica tiene:
un contenido de un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)-benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético del 2,762 %;
un contenido de manitol del 52,738 %;
un contenido de celulosa microcristalina del 40 %;
un contenido de glicolato de almidón sódico del 4 %; y
un contenido de estearato de magnesio del 0,5 %.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica tiene:
un contenido de un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)-benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrocidopenta[b]indol-3-il)acético del 4,143 %;
un contenido de manitol del 51,357 %;
un contenido de celulosa microcristalina del 40 %;
un contenido de glicolato de almidón sódico del 4 %; y
un contenido de estearato de magnesio del 0,5 %.
También se describen en el presente documento composiciones que comprenden un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento o como se prepara de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el presente documento.
También se describen en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe en el presente documento o como se prepara de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el presente documento y un excipiente farmacéutico.
En algunas realizaciones, la composición y/o composición farmacéutica es adecuada para administración oral, rectal, nasal, tópica, bucal, sublingual o vaginal o en una forma adecuada para la administración por inhalación, insuflación o por un parche transdérmico. En algunas realizaciones, la composición y/o composición farmacéutica es adecuada para administración oral.
Las formulaciones pueden prepararse por cualquier método adecuado, normalmente mezclando uniformemente el principio o principios activos con líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, en las proporciones requeridas y después, si es necesario, dando forma a la mezcla resultante en una forma deseada.
Los excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, cargas, agentes humectantes aceptables, lubricantes y disgregantes para la formación de comprimidos pueden usarse en comprimidos y cápsulas para administración oral. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden presentarse en forma de soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas u oleosas y jarabes. Como alternativa, las preparaciones orales pueden estar en forma de polvo seco que puede reconstituirse con agua u otro vehículo líquido adecuado antes de su uso. Los aditivos adicionales tales como agentes de suspensión o emulsionantes, vehículos no acuosos (incluyendo aceites comestibles), conservantes y aromatizantes y colorantes pueden añadirse a las preparaciones líquidas. Las formas de dosificación parenteral pueden prepararse disolviendo el compuesto proporcionado en el presente documento en un vehículo líquido adecuado y esterilizando por filtración la solución antes de llenar y sellar un vial o ampolla apropiados. Estos son solo algunos ejemplos de los muchos métodos apropiados bien conocidos en la técnica para preparar formas de dosificación.
Los compuestos proporcionados en el presente documento, tales como, la sal de L-arginina del Compuesto 1, pueden formularse en composiciones farmacéuticas usando técnicas bien conocidas por los expertos en la materia. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados, además de aquellos mencionados en el presente documento, se conocen en la técnica; por ejemplo, véase Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editores: Gennaro et al.).
El término "composición" se refiere a al menos un compuesto descrito en el presente documento en combinación con al menos otro componente. Los ejemplos de composiciones incluyen, pero no se limitan a, un patrón de referencia que comprende un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, para su uso en el desarrollo de métodos, pruebas en proceso, y similares); API a granel (es decir, principio farmacéutico activo por sus siglas en inglés) de un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, para su uso en la formulación de una composición farmacéutica, composición para formar un medicamento para su uso en la administración a un paciente, y similares); una preparación combinada (es decir, un compuesto descrito en el presente documento en combinación con un agente o agentes farmacéuticos/terapéuticos); una muestra biológica que comprende un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, para su uso en u obtenido de un paciente, un animal, un estudio farmacocinético, estudio ADME, estudio lAd ME, y similares); una mezcla de reacción que comprende un compuesto descrito en el presente documento, tales como, una mezcla de reacción como se describe en cualquiera de los Ejemplos del presente documento; una mezcla de reacción de fabricación que comprende un compuesto descrito en el presente documento en combinación con uno o más componentes tales como disolventes, reactivos, productos secundarios, etc.; y similares. Se entiende que las composiciones farmacéuticas son un subconjunto específico de composiciones. En una realización, una composición puede usarse en el tratamiento de una enfermedad o trastorno como se describe en el presente documento.
Los compuestos proporcionados en el presente documento, tales como, la sal de L-arginina del Compuesto 1, puede "componerse" o estar implicado en un proceso de "composición" para preparar un medicamento personalizado para un paciente o un grupo de pacientes para el tratamiento de una enfermedad o trastorno como se describe en el presente documento. Las técnicas usadas en la "composición" son bien conocidas por los expertos en la materia, tales como, the Compounding Pharmacist. En general, "composición" se refiere a la práctica de preparar un medicamento recetado para un paciente específico. La composición puede implicar la preparación, la mezcla, el ensamblaje, el envasado y/o el etiquetado de un medicamento (1) como resultado de una Orden de Medicamentos Recetados de un médico o iniciativa basada en la relación farmacéutico/paciente/prescriptor en el curso de la práctica profesional, o (2) con fines de investigación, enseñanza o análisis químico y no para la venta o dispensación. La composición también incluye la preparación de medicamentos en previsión de pedidos de medicamentos recetados en función de patrones regularmente observados rutinarios. Los servicios de composición desempeñan un papel vital en la atención de la salud, ya que los medicamentos fabricados comercialmente pueden no ser adecuados para todas las personas. Debido a las diferencias de pacientes, tales como, tamaño corporal, diferentes tolerancias a los medicamentos, alergias y/o requisitos especiales (por ejemplo, dosificaciones que son sin azúcar, sin gluten, sin caseína, sin soja y/o sin colorantes), un paciente puede requerir un medicamento que no está disponible en el mercado con la potencia exacta necesaria o puede requerir un medicamento que carece de un determinado componente que se encuentra en el medicamento comercial. A través de la composición, el farmacéutico puede ajustar la medicación a la dosificación exacta y el excipiente o excipientes que necesita el paciente, por ejemplo, una medicación o medicamento adecuado para administración oral, rectal, nasal, tópica, bucal, sub-lingual, vaginal, parenteral, intramuscular, subcutánea o intravenosa, o en una forma adecuada para la administración por inhalación, insuflación o por un parche transdérmico.
Aunque es posible que, para su uso en la profilaxis o el tratamiento, un compuesto provisto en este documento pueda, en un uso alternativo, administrarse como producto químico bruto o puro, es sin embargo preferible presentar el compuesto o principio activo como una formulación o composición farmacéutica que comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las formulaciones farmacéuticas incluyen aquellas adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para la administración por inhalación, insuflación o por un parche transdérmico. Los parches transdérmicos dispensan un fármaco a una velocidad controlada presentando el fármaco para su absorción de manera eficaz con una degradación mínima del fármaco. Normalmente, los parches transdérmicos comprenden una capa de respaldo impermeable, un solo adhesivo sensible a la presión y una capa protectora removible con un forro antiadherente. Un experto en la materia entenderá y apreciará las técnicas apropiadas para fabricar un parche transdérmico eficaz deseado basado en las necesidades del artesano.
Los compuestos proporcionados en el presente documento, tales como, la sal de L-arginina del Compuesto 1, junto con un adyuvante, vehículo o diluyente convencional, pueden, por lo tanto, colocarse en forma de formulaciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias de las mismas y en tal forma pueden emplearse como sólidos, como comprimidos o cápsulas cargadas o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, geles o cápsulas cargadas con los mismos, todo para uso oral, en forma de supositorios para administración rectal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo subcutáneo). Tales composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria de las mismas pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales y tales formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad adecuadamente eficaz del principio activo proporcionales al intervalo de dosificación diaria previsto que se va a emplear.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, una cápsula, una suspensión o un líquido. La composición farmacéutica se fabrica preferentemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del principio activo. Algunos ejemplos de tales unidades de dosificación son cápsulas, comprimidos, polvos, gránulos o una suspensión, con aditivos convencionales tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de patata; con aglutinantes tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, goma arábiga, almidón de maíz o gelatinas; con disgregantes como almidón de maíz, almidón de patata o carboximetilcelulosa sódica; y con lubricantes tales como talco o estearato de magnesio. El principio activo también puede administrarse mediante inyección como una composición en donde, por ejemplo, puede usarse solución salina, dextrosa o agua como un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es una formulación sólida, tales como, un comprimido, una cápsula, una suspensión para administración oral y similares.
La dosis cuando se usan los compuestos proporcionados en el presente documento, tales como, la sal de L-arginina del Compuesto 1, puede variar dentro de amplios límites y como es habitual y conocido por el médico, debe adaptarse a las condiciones individuales en cada caso individual. Depende, por ejemplo, de la naturaleza y de la gravedad de la enfermedad que se vaya a tratar, de la afección del individuo, tal como un paciente, del compuesto empleado, o si se trata un estado de enfermedad aguda o crónica, o de la profilaxis llevada a cabo o de si se administran compuestos activos adicionales además de los compuestos proporcionados en el presente documento, tales como, la sal de L-arginina del Compuesto 1. Las dosis representativas incluyen, pero no se limitan a, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 5000 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 0,001 mg a 100 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 50 mg y de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 25 mg.
Pueden administrarse dosis múltiples durante el día, especialmente cuando se consideran necesarias cantidades relativamente grandes, por ejemplo, 2, 3 o 4 dosis. Dependiendo del individuo y de lo que considera adecuado el proveedor de salud puede ser necesario desviar hacia arriba o hacia abajo las dosis descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, la dosis es 0,5 mg. En algunas realizaciones, la dosis es 1,0 mg. En algunas realizaciones, la dosis es 2,0 mg. En algunas realizaciones, la dosis es 3,0 mg. En algunas realizaciones, la dosis es 5,0 mg.
Todas las cantidades de dosificación desveladas en el presente documento se calculan con respecto al resto activo, es decir, la molécula o ion que proporciona la acción farmacológica o fisiológica deseada.
La cantidad de un principio activo o una sal activa o derivado del mismo, necesaria para su uso en tratamiento variará no solo con la sal particular seleccionada sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección que se está tratando y la edad y condición del individuo y quedará en última instancia a discreción de un médico o clínico asistente. En general, un experto en la materia entiende cómo extrapolar datos in vivo obtenidos en un sistema modelo, normalmente un modelo animal, a otro, tal como un ser humano. En algunas circunstancias, estas extrapolaciones pueden basarse simplemente en el peso del modelo animal en comparación con otro, tal como un mamífero, preferentemente un ser humano, sin embargo, con mayor frecuencia, estas extrapolaciones no se basan simplemente en ponderaciones, sino que incorporan diversos factores. Los factores representativos incluyen el tipo, la edad, el peso, el sexo, la dieta y la condición médica del individuo, la gravedad de la enfermedad, la vía de administración, consideraciones farmacológicas tales como la actividad, la efectividad, la farmacocinética y los perfiles toxicológicos del compuesto empleado en particular, si se utiliza un sistema de suministro de fármacos, si se está tratando un estado de enfermedad aguda o crónica o se está realizando una profilaxis o si se administran compuestos activos adicionales además de los compuestos proporcionados en el presente documento (por ejemplo, sal de L-arginina del Compuesto 1) como parte de una combinación de fármacos. El régimen de dosificación para tratar una enfermedad o afección con los compuestos y/o las composiciones de la presente invención se selecciona de acuerdo con diversos factores como los citados anteriormente. Por lo tanto, el régimen de dosificación real empleado puede variar ampliamente y, por lo tanto, puede desviarse de un régimen de dosificación preferido y un experto en la materia reconocerá que pueden probarse la dosificación y el régimen de dosificación fuera de estos intervalos típicos y, cuando sea apropiado, pueden usarse en los métodos desvelados en el presente documento.
La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una dosis individual o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis al día. La propia subdosis puede dividirse adicionalmente, por ejemplo, en una serie de administraciones discretas y poco espaciadas. La dosis diaria puede dividirse, especialmente cuando se administran cantidades relativamente grandes según se considere apropiado, en varias, por ejemplo, administraciones de 2, 3 o 4 partes. Si es apropiado, dependiendo del comportamiento individual, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo de la dosis administrada.
Los compuestos proporcionados en el presente documento, tales como, la sal de L-arginina del Compuesto 1, puede administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación orales y parenterales. Será obvio para los expertos en la materia que las formas farmacéuticas descritas en el presente documento pueden comprender, como el principio activo, ya sea un compuesto proporcionado en este documento o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato de un compuesto proporcionado en el presente documento.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos proporcionados en el presente documento, tales como, la sal de L-arginina del Compuesto 1, la selección de un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado puede ser un sólido, un líquido o una mezcla de ambos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, obleas, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos o un material de encapsulación.
En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido.
En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene la capacidad de unión necesaria en proporciones adecuadas y se compacta hasta la forma y el tamaño deseados.
Los polvos y los comprimidos pueden contener porcentajes variables del principio activo. Una cantidad representativa en un polvo o un comprimido contener del 0,5 a aproximadamente el 90 por ciento del principio activo; sin embargo, un experto sabría cuándo son necesarias cantidades fuera de este intervalo. Los vehículos adecuados para polvos y comprimidos son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" se refiere a la formulación del principio activo con material encapsulante como vehículo que proporciona una cápsula en la que el principio activo, con o sin vehículos, está rodeado por un vehículo, que está por lo tanto en asociación con él. De forma similar, se incluyen obleas y pastillas para chupar. Los comprimidos, los polvos, las cápsulas, las píldoras, las obleas y las pastillas pueden usarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral.
Para preparar supositorios, una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, se funde en primer lugar y el principio activo se dispersa homogéneamente en el mismo, como por agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte después en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y, por lo tanto, solidificar.
Las formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como óvulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizaciones que contienen además del principio activo los vehículos que son conocidos en la técnica como adecuados.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones acuosas de propilenglicol. Por ejemplo, las preparaciones líquidas para inyección parenteral pueden formularse como soluciones en solución acuosa de polietilenglicol. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleosas inyectables estériles pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, se usan aceites estériles no volátiles convencionalmente en forma de un disolvente o un medio de suspensión. Con este fin puede emplearse cualquier aceite suave no volátil incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Los compuestos proporcionados en el presente documento, tales como, la sal de L-arginina del Compuesto 1, por lo tanto, puede formularse para administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección, por ejemplo, inyección en bolo o infusión continua) y puede presentarse en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringuillas precargadas, recipientes de infusión de pequeños volúmenes o en envases multidosis con un conservante añadido. Las composiciones farmacéuticas pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden comprender agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de sólidos estériles o por liofilización de una solución, para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua sin pirógenos estéril, antes de su uso.
Las formulaciones acuosas para el uso oral pueden prepararse disolviendo o suspendiendo el principio activo en agua y añadiendo colorantes, aromas, estabilizantes y agentes espesantes, según de desee.
Las suspensiones acuosas adecuadas para su uso oral pueden prepararse dispersando el principio activo finamente dividido en agua con material viscoso, tales como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica u otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que se pretende que se conviertan, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para su administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del principio activo, colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
Para la administración tópica a la epidermis los compuestos proporcionados en el presente documento, tales como, la sal de L-arginina del Compuesto 1, pueden formularse como pomadas, cremas o lociones, o como un parche transdérmico.
Las pomadas y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y, en general, también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas para chupar que comprenden el principio activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; píldoras que comprenden el principio activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga; y enjuagues bucales que comprenden el principio activo en un vehículo líquido adecuado.
Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal mediante medios convencionales, por ejemplo con un gotero, una pipeta o un pulverizador. Las formulaciones pueden proporcionarse en forma de dosis única o multidosis. En el último caso de un gotero o una pipeta, esto puede conseguirse mediante la administración al paciente de un volumen apropiado predeterminado de la solución o suspensión. En el caso de un pulverizador, esto puede lograrse, por ejemplo, mediante una bomba de pulverización de atomización medidora.
La administración a las vías respiratorias también puede lograrse por medio de una formulación en aerosol en la que el principio activo se proporciona en un paquete presurizado con un propulsor adecuado. Si los compuestos proporcionados en el presente documento, tales como, la sal de L-arginina del Compuesto 1, o composiciones farmacéuticas que los comprenden, se administran en forma de aerosoles, por ejemplo, como aerosoles nasales o por inhalación, esto puede llevarse a cabo, por ejemplo, usando un pulverizador, un nebulizador, un nebulizador de bomba, un aparato de inhalación, un inhalador medido o un inhalador de polvo seco. Las formas farmacéuticas para la administración de los compuestos proporcionados en el presente documento en forma de aerosol pueden prepararse mediante procesos bien conocidos por el experto en la materia. Para su elaboración, por ejemplo, pueden emplearse soluciones o dispersiones de los compuestos proporcionados en el presente documento en agua, mezclas de agua/alcohol o soluciones salinas adecuadas con aditivos habituales, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, potenciadores de la absorción para aumentar la biodisponibilidad, solubilizantes, dispersantes y otros y, si es apropiado, propulsores habituales, por ejemplo, incluyen dióxido de carbono, CFC, tales como, diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano; y similares. El aerosol también puede contener de manera conveniente un tensioactivo tal como lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse mediante la provisión de una válvula medidora.
En formulaciones destinadas a la administración en el tracto respiratorio, incluyendo formulaciones intranasales, el compuesto tendrá generalmente un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo, del orden de 10 micrómetros o menos. Un tamaño de partícula tal puede obtenerse por medios conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante micronización. Cuando se desee, pueden emplearse formulaciones adaptadas para dar una liberación sostenida del principio activo.
Como alternativa los principios activos pueden proporcionarse en forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla de polvo del compuesto en una base de polvo adecuada tales como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente el vehículo en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina o paquetes de blíster a partir de los cuales puede administrarse el polvo mediante un inhalador.
Las preparaciones farmacéuticas están preferentemente en formas de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma farmacéutica unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades diferenciadas de preparación, tales como comprimidos envasados, cápsulas y polvos en viales o ampollas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, un comprimido, una oblea o una pastilla para chupar en sí misma o puede ser el número adecuado de cualquiera de estas en forma envasada.
Las composiciones preferidas son comprimidos o cápsulas para administración oral y líquidos para administración intravenosa.
Como se reconocerá, las etapas de los métodos proporcionados en el presente documento no necesitan realizarse un número particular de veces o en una secuencia particular. Los objetivos adicionales, las ventajas y las características novedosas de la divulgación resultarán evidentes para un experto en la materia tras el examen de los siguientes ejemplos de la misma, que pretenden ser ilustrativos y no pretenden ser limitantes.
Ejemplos
Los compuestos desvelados en el presente documento y sus síntesis se ilustran adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar adicionalmente la divulgación sin, sin embargo, limitar la divulgación a los detalles de estos ejemplos. Aquellos ejemplos y/o partes de ejemplos que no caen dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas se incluyen como ejemplos de referencia.
Los compuestos descritos en el presente documento, tanto anteriormente como a continuación, se nombran de acuerdo con AutoNom versión 2.2, CS ChemDraw Ultra versión 9.0.7 o ChemBioDraw Ultra 12.0.2.1076. En determinados casos se usan los nombres comunes, y se entiende que estos nombres comunes serán reconocidos por los expertos en la materia.
Química: Los espectros de resonancia magnética nuclear de protones (RMN 1H) se registraron en un Bruker Avance III-400 equipado con una sonda BBFO de 5 mm. Los desplazamientos químicos se dan en partes por millón (ppm) con la señal del disolvente residual como referencia. Las abreviaturas de RMN se usan de la siguiente manera: s = singlete, d = doblete, dd = doblete de dobletes, t = triplete, c = cuartete, m = multiplete, sa = singlete ancho, sxt = sextete. Las irradiaciones de microondas se llevaron a cabo usando un Smith Synthesizer™ o un Emrys Optimizer™ (Biotage). La cromatografía en capa fina (TLC) se realizó en gel de sílice 60 F254 (Merck), la cromatografía en capa fina preparatoria (prep TLC) se realizó en placas de 60 A 1 mm de gel de sílice PK6F (Whatman) y la cromatografía en columna se llevó a cabo en una columna de gel de sílice usando Kieselgel 60, 0,063-0,200 mm (Merck). La evaporación se realizó a presión reducida en un evaporador rotatorio Buchi. Se usó Celite® 545 para la filtración de paladio.
CLEM spec: HPLC-Agilent 1200; bombas: G1312A; DAD:G1315B; Automuestreador: G1367B; Espectrómetro de masas-Agilent G1956A; fuente de ionización: IEN; Flujo del gas de secado: 10 l/min; Presión del nebulizador: 0,28 MPa (40 psig); Temperatura del gas de secado: 350 °C; Voltaje capilar: 2500 V) Software: Agilent Chemstation Rev.B.04.03.
Ejemplo 1: Preparación y cristalización de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como morfología de esferulitas cristalinas.
Una mezcla de 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acetato de etilo (29,0 g, 59,7 mmol, 1,00equiv.), lipasa B (Candida antárctica, inmovilizada, 1,45 g) y tampón de fosfato potásico acuoso (pH 7,8 ± 0,2, 1,0 M, 21,75 ml) en acetonitrilo (268,5 ml) se agitó en nitrógeno a 40 °C durante al menos 8 horas y hasta que la concentración del producto (es decir, ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético) era > 40% del área por HPLC. Después, mientras la mezcla de reacción se agitaba a 20 °C, su pH se ajustaba de 4 a 6 mediante la adición de ácido cítrico acuoso 1,0 M (26,1 ml). Después de retirar los sólidos por filtración, lavar el reactor y después la torta del filtro con acetonitrilo (3 x 10 ml) y retirar el acetonitrilo por destilación al vacío, la mezcla de productos se repartió entre acetato de etilo (58 ml) y agua (58 ml). La fase de acetato de etilo se lavó con agua (2 x 58 ml) y después con salmuera (3 x 58 ml) al menos dos veces y hasta que el pH del lavado con salmuera fue de 4 a 7 y el nivel de ácido cítrico en la fase de acetato de etilo se verificó que era < 0,1 % mediante espectroscopia de RMN 1H. El acetato de etilo se reemplazó con 2-propanol (3 x 87 ml) mediante destilación al vacío. Después de verificar la retirada completa del acetato de etilo mediante espectroscopia de RMN 1H, el 2-propanol (10 ml/g de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético) del producto se filtró y se analizó mediante HPLC tanto aquiral como quiral para determinar el ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometilo)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético y determinar el contenido del ácido enantiomérico correspondiente (es decir, ácido (S)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético). La solución se concentró hasta obtener un aceite y una porción del cual se usó en la preparación de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como se describe a continuación.
Una mezcla de productos de 2-propanol que contiene cantidades aproximadamente iguales de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (3,0 g, 6,56 mmol, 1000 equiv.) y el correspondiente (S)-éster etílico se agitó con 2-propanol (50 ml) a 60 °C. Después de 5 minutos, se añadió material de siembra de sal de L-arginina (0,06 g) y se agitó durante 10 minutos. Después, se añadió gota a gota una solución acuosa 2,27 M precalentada de L-arginina (2,89 ml, 6,56 mmol, 1,00 equiv.) durante 15 minutos a la mezcla a 60 °C para formar la sal cristalina de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético. La suspensión de color amarillento se agitó (a aprox. 100 rpm) durante 60 minutos. La mezcla se enfrió a 25 °C ± 5 °C a una velocidad de 0,5 °C por minuto. La sal de L-arginina se aisló por filtración y se lavó con 2-propanol (3 x 3 ml) y después con acetato de etilo (3 x 3 ml) hasta que ninguna impureza de la torta húmeda superó el 1 % del área por HPLC. Después, el producto se secó al vacío a 40 °C ± 5 °C durante 5 horas, para proporcionar 3,356 g (40,5 % de rendimiento) de sal de L-arginina cristalina como esferulitas (la Figura 1 muestra las esferulitas usando microscopía electrónica de barrido (SEM) y la Figura 2 muestra las esferulitas usando microscopía de luz polarizada (PLM), con las esferulitas exhibiendo cruces característicos cuando se visualizan bajo polares cruzadas); Hp LC: área 99,2 % (aquiral), 98,8 % p/p (aquiral) y área 99,5 % (quiral); DSC al 201,97 °C; tamaño de partícula: media 23,58 pm, 11,46 estd. de., mínimo de 6,7 pm, longitud máxima de 47,38 pm por PLM.
Ejemplo 2: Preparación y cristalización de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
Una mezcla de 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrocylopenta[b]indol-3-il)acetato de etilo (21,86 kg, 45,0 mol, 1,000 equiv.), lipasa B (Candida antarctica, inmovilizada, 0,64 kg) y 18,4 kg de tampón de fosfato potásico acuoso (pH 7,8 ± 0,2, 1,0 M) en 161,0 kg de acetonitrilo se agitó en atmósfera de nitrógeno a 40 °C ± 5 °C durante al menos 8 horas y hasta que la concentración del producto (es decir, ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético) era > 40% del área por HPLC. Después, mientras la mezcla de reacción se agitaba a 25 °C ± 5 °C, el pH se ajustaba entre 4 y 5 mediante la adición de ácido cítrico acuoso 1,0 M. Después de retirar los sólidos por filtración y retirar el acetonitrilo por destilación al vacío, la mezcla de productos se repartió entre acetato de etilo (40,8 kg), agua (44,6 kg) y salmuera (6,7 kg). La fase de acetato de etilo se lavó con salmuera (2 x 54 kg) al menos dos veces y hasta que el pH del lavado con salmuera fue de 4 a 6 y se verificó que el nivel de ácido cítrico en la fase de acetato de etilo era < 0,1 % mediante espectroscopia de RMN 1H. Se reemplazó acetato de etilo con 2-propanol (106 kg) mediante destilación al vacío. Después de verificar la retirada completa del acetato de etilo mediante espectroscopia de RMN 1H, la solución de 2-propanol del producto se diluyó con 53,2 kg de 2-propanol, se filtró y se analizó mediante HPLC aquiral y quiral para determinar la concentración de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético y determinar el ácido enantiómero correspondiente (es decir, ácido (S)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético).
Una mezcla de productos de 2-propanol que contiene cantidades aproximadamente iguales de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético y el éster (S)-etílico correspondiente se ajustaron a 16,7 l/kg del ácido (R) mediante la adición de 2-propanol y se agitó a 60 °C ± 5 °C. Se añadió sal de L-arginina del material de siembra del Compuesto 1 (0,18 kg). A la mezcla se le añadió una solución acuosa de L-arginina (2,27 M, 3,63 kg, 20,8 mol, 0,463 equiv. en 9,12 kg de agua, se precalentó a 60 °C ± 5 °C) para cristalizar la sal de L-arginina del Compuesto 1. La mezcla se enfrió lentamente a 25 °C ± 5 °C y, una vez completada la cristalización, la sal de L-arginina del Compuesto 1 se aisló por filtración y se lavó con 2-propanol (45 kg) y después con acetato de etilo (97,4 kg) hasta que ninguna impureza de torta húmeda supera el 1 % del área por HPLC. Después, el producto se secó al vacío a 40 °C ± 5 °C, se tamizó y se envasó en nitrógeno para proporcionar 12,15 kg (42,7 % de rendimiento) de sal de L-arginina sin moler de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético. Se encontró que la morfología era diferente a la descrita en el Ejemplo 1. La morfología se caracterizó como un polvo muy fino, que consiste en pequeños aglomerados en capas apretadas, copos delgados y fragmentos muy finos de forma irregular (véase Figura 3A y Figura 3B). HPLC: área 99,5 % (aquiral); CDB: 204,11 °C (inicio de fusión); Tamaño de partícula: 14 pm (longitud media), mínimo de 1,94 pm y máximo de 54,79 pm basándose en la PLM.
Se fabricaron cuatro lotes (es decir, los lotes J1, J2, J3 y J4) de la sal de L-arginina del Compuesto 1 con un total de 45,82 kg a partir de 88,4 kg de 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acetato de etilo describiéndose el Lote J2 directamente anteriormente y preparándose los Lotes J1, J3 y J4 sustancialmente mediante el mismo procedimiento que se describe para el Lote J2. Los rendimientos de la sal de L-arginina seca sin moler basada en éster etílico oscilaron entre 39,4 % mol y 43,6 % mol y promediaron 42,2 % mol. Las impurezas totales del producto basándose en la HPLC aquiral oscilaron entre 0,5 % de área y 1,2 % de área y un promedio de 0,8% de área. Los niveles del ácido (S) correspondiente fueron inferiores al límite de cuantificación (0,7 % de área).
Además del Lote J2, también se analizó al microscopio la morfología del Lote J1. La morfología del Lote J1 se caracterizó como hojuelas laminares delgadas (apiladas), en capas en aglomerados que estaban muy apretados y los aglomerados no eran muy porosos (véase la Figura 4A y la Figura 4B). Se observaron diferencias para las morfologías de los lotes J1 y J2.
Los cuatro lotes se reprocesaron mediante recristalización en 2-propanol acuoso como se describe a continuación en el Ejemplo 3.
Ejemplo 3: Preparación de un hábito o morfología de placa cristalina por recristalización de sal de L-arginina del ácido fiRj-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]mdol-3-il)acético.
Una suspensión de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (8,20 kg, 12,981 mol) en una mezcla de 2-propanol (34,35 kg) y agua USP (7,71 kg) se calentó a 75 °C con agitación a 100 rpm en atmósfera de nitrógeno para proporcionar una solución que se calentó adicionalmente a 78 °C durante 0,5 horas. Después, la solución se enfrió a 66 °C durante 1,5 horas y se agitó a 61 °C a 66 °C durante aproximadamente 0,75 horas. Se añadió 2-propanol (10,05 kg) durante 1 hora y 15 minutos y se agitó a 67 °C durante 1 hora. La suspensión se calentó de 72 °C a 74 °C para dar una solución con unas pocas partículas sin disolver y se agitó a 81 rpm durante 39 minutos a esa temperatura. La suspensión se enfrió a 67 °C durante 61 minutos y se agitó a 67 °C durante 34 minutos y se añadió 2-propanol (10,06 kg) durante 1 hora y 11 minutos para mantener la temperatura a 65 °C. La suspensión se agitó a 66 °C durante 1 hora. Después, la suspensión se calentó de 70 °C a 74 °C durante 55 minutos para garantizar que se mantuvieran algunos cristales sin disolver. Después, la suspensión se enfrió a 65 °C durante 1 hora y 51 minutos y se agitó a 60 °C a 65 °C durante 55 minutos adicionales y se añadió 2-propanol (10,71 kg) a 65 °C durante 1 hora y 15 minutos. La suspensión se agitó a 66 °C durante 1 hora 57 minutos. Después, la suspensión se calentó nuevamente a 75 °C durante 1 hora, se agitó a 75 °C a 78 °C durante 40 minutos y se enfrió gradualmente a 67 °C durante aproximadamente 1 hora. La suspensión se agitó a aproximadamente 66 °C a 67 °C durante 34 minutos y la suspensión se enfrió aún más a 20 °C durante 10 horas 48 minutos y se continuó agitando durante 6 horas 10 minutos adicionales antes de la filtración. La suspensión resultante se filtró. La torta de filtro se aclaró con 19,31 kg de 2-propanol. No se observaron problemas de filtración. La torta húmeda se secó al vacío a aproximadamente 40 °C para proporcionar 7,44 kg (91 % de rendimiento) de la sal de L-arginina del Compuesto 1 como un sólido blanquecino. Los sólidos se desmenuzaron usando un molino Fitz a 1000 rpm usando una posición de avance del martillo. La sal de L-arginina molida (7,36 kg, 89,8 % de rendimiento) se envasó para su almacenamiento. La Figura 5A muestra las placas usando microscopía de luz polarizada (PLM). CDB: 207,19 °C; PLM: Longitud media: 80 pm, (65 pm estd. de.), mínimo de 12 pm y máximo de 266 pm. La Figura 5B muestra una
intacta/completa con una forma hexagonal alargada.
Cuatro lotes de la sal de L-arginina (44,95 kg, descritos en el Ejemplo 2) se recristalizaron en cinco lotes de sal de L-arginina por un total de 33,19 kg. El lote A3 se preparó como se describe directamente anteriormente. Los lotes A1, A2, A4 y A5 se prepararon sustancialmente mediante el mismo procedimiento que se describe para el Lote A3. Para estos lotes, las impurezas totales por HPLC aquiral fueron de aproximadamente 0,1 % de área, y los ensayos aquirales fueron de 100,0 % p/p-101,2 % p/p y un promedio de 100,3 % p/p. Los niveles del ácido (S) correspondiente estaban por debajo del límite de cuantificación en un área del 0,14 %. Las temperaturas de inicio de DSC para los cinco lotes se muestran a continuación en la TABLA A1.
TABLA A1
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Ejemplo 4: Preparación de un hábito de placa cristalina o morfología de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético a partir del 2-(7-(4-cidopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrocido-penta[b]indol-3-il)acetato de (R/S)-etilo.
En este ejemplo se describen tres métodos, denominados Método 1, Método 2 y Método 3. En cada método, el hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrocidopenta[bindol-3-N)acético se preparó mediante hidrólisis enzimática del correspondiente éster (R/S)-etílico al ácido (R) seguido de un procedimiento de formación de sal de L-arginina modificado en comparación con lo que se describió previamente en el documento WO2011/094008. Posteriormente, estos métodos describen el aislamiento de la sal de L-arginina directamente como el hábito cristalino de placa libre sin una etapa de recristalización.
Estos métodos permiten el aislamiento directo del hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético partiendo del correspondiente éster (R/S)-etílico sin ningún aislamiento directo de ningún intermedio.
Ejemplo 4.1: Método 1, Preparación de una morfología de placa cristalina de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-cidopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrocidopenta[b]-indol-3-il)acético.
Se añadió una solución que contenía 942 mg (6,92 mmol) de fosfato monobásico de potasio disueltos en 7,0 g de agua a una solución de fosfato potásico dibásico que contenía 12,0 g (68,90 mmol) disueltos en 69,2 g de agua. Una comprobación de la solución tampón dio un pH normal de 7-8.
A un matraz de fondo redondo de dos bocas de dos litros agitado magnéticamente se añadió 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acetato de (R/S)-etilo (100,0 g, 206,0 mmol) y acetonitrilo (700,0 g, 886 ml) para formar una suspensión. El matraz se equipó con un condensador de reflujo y un lecho de nitrógeno. A la suspensión se añadió la solución tampón de fosfato de potasio seguido de 4,0 g de lipasa B, Candida antárctica, inmovilizada. Una verificación del pH dio una lectura normal de 7-8. La mezcla de reacción se calentó a una temperatura interna de 40 °C a 45 °C hasta que el ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético estaba presente en una cantidad > 45% del área (pero menos del 50 % del área) por HPLC. La mezcla de reacción se ajustó a un pH de 4 a 5 mediante la adición lenta de una solución que contenía 9,0 g (46,84 mmol) de ácido cítrico disueltos en 47,0 g de agua. Los sólidos se retiraron por filtración y se lavaron con 150 g (190 ml) de acetonitrilo. Los filtrados se combinaron y concentraron a 101 g usando un evaporador rotatorio al vacío (baño a 55 °C, caída de presión a 25 mmHg). El residuo se disolvió en 200 g (222 ml) de acetato de etilo. Con buena agitación, se añadieron 200 g de agua seguidos de 39,5 g de salmuera saturada de cloruro sódico. Después de agitar durante 5 minutos, se permitió que las fases se separaran y los extractos orgánicos se lavaron con una solución de cloruro sódico (3 x 150 ml, cada solución se preparó usando 100 ml de cloruro sódico saturado y 50 ml de agua). Los extractos orgánicos se concentraron a 107 g usando un evaporador rotatorio al vacío (baño a 55 °C, caída de presión a 20 mmHg). El residuo se disolvió en 80 g (101 ml) de 2-propanol y se concentró a 140 g usando un evaporador rotatorio al vacío (baño a 55 °C, caída de presión a 20 mmHg). El residuo se diluyó con 2-propanol hasta un peso de 300 g (se añadieron 160 g de 2-propanol, 202 ml). La solución se pasó a través de un filtro de porosidad media y después se transfirió a un recipiente de reacción con camisa de un litro. El recipiente de reacción estaba equipado con un agitador superior, paletas de agitación curvas, condensador de reflujo, sonda de temperatura interna y control de calentamiento/enfriamiento de recirculación Mini Huber. Se usaron 100 g adicionales de 2-propanol en la transferencia. La solución del producto, que contenía un total de 300 g (379,7 ml) de 2-propanol, era transparente y no contenía sólidos ni turbidez detectables. A la solución agitada se añadieron 23,4 g de agua seguidos de 17,94 g de L-arginina sólida (103,0 mmol, 0,5 equiv. basándose en el en éster (R/S)-etílico). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura interna de 40 °C. La mezcla de reacción cambió de consistencia después de 5 minutos y después la mezcla se calentó a una temperatura interna de 76 °C. A la suspensión se añadió agua gota a gota hasta que casi todos los sólidos estuvieron en solución (31,5 g). La temperatura interna se ajustó a 80 °C para formar una solución. Con la temperatura interna a 83 °C, se añadieron 3,3 g de la sal de L-arginina para la siembra. La sal de L-arginina se disolvió en la solución. La solución agitada resultante se enfrió a una temperatura interna de 70 °C y se añadió gota a gota 2-propanol hasta que la solución se volvió turbia (40,3 g se añadieron durante 20 minutos). La mezcla se calentó a una temperatura interna de 75 °C-80 °C y se formó una solución transparente. A la solución se le añadió una cantidad adicional de 1,2 g de la sal de L-arginina para la siembra. A la mezcla sembrada, se le añadió gota a gota 2-propanol (45 g durante 90 minutos). La suspensión resultante se mantuvo a 80 °C durante 10 minutos antes de reiniciar la adición gota a gota de 2-propanol. Se realizaron tres adiciones (79,0 g, 78,5 g y 79,1 g), cada una de las cuales tomó aproximadamente 75 minutos con 10 minutos de espera entre ellas. Después de la última adición, el controlador de temperatura se programó para enfriar la chaqueta de 85 °C a 20 °C durante 6 horas y se mantuvo.
La mezcla agitada se sometió a dos ciclos de calentamiento a una temperatura interna de 70 °C a 72 °C y enfriamiento a 20 °C durante 4 horas. Después del segundo ciclo, la mezcla se mantuvo a 20 °C y la PLM verificó una muestra. La PLM mostró solo placas (véase la Figura 11). La mezcla se calentó a una temperatura interna de 55 °C a 60 °C, se mantuvo durante 1 hora y después se enfrió lentamente (3 horas) a 30 °C. Después de un mantenimiento de 30 minutos, la mezcla se calentó de 50 °C a 55 °C, se mantuvo durante 1 hora y después se enfrió lentamente (3 horas) a 20 °C y se mantuvo.
Los sólidos se aislaron por filtración usando un papel de filtro de porosidad media y una ligera reducción de presión (reducción de 60 mmHg con respecto a la atmosférica). La torta del filtro se lavó (resuspensión) con 125 g de 2-propanol y después se lavó por desplazamiento con 75 g de 2-propanol. La torta semiseca se lavó (resuspensión) con 100 g de acetato de etilo seguido de un lavado por desplazamiento con 100 g de acetato de etilo. La torta se secó en un horno de vacío (40 °C, alto vacío doméstico) para dar 65,2 g de la sal de L-arginina como un sólido blanquecino (placas, véase la Figura 12A) con una temperatura de inicio de 205,6 °C por DSC (Figura 12B). Rendimiento = 100 x ((65,2 g - 4,5 g de semillas)/65,05 g = 93,3% basándose en 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acetato de (R)-etilo (es decir, la mitad de la mezcla racémica del material de partida 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)-benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acetato) de etilo. El análisis de HPLC quiral mostró un área del 99,61 % del Compuesto 1.
Ejemplo 4.2: Método 2, Preparación de una morfología de placa cristalina de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentM-3-(trifluorometM)bencMoxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]-mdol-3-il)acético.
Se preparó una solución tampón 1,0 M (pH de 7-8) mezclando una solución de fosfato potásico monobásico (942 mg, 6,92 mmol) en 7,0 g de agua con una solución que contenía fosfato potásico dibásico (12,0 g, 68,90 mmol) en 69,2 g de agua.
En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 2 l agitado magnéticamente, equipado con un condensador de reflujo y mantenido en nitrógeno, se suspendió 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acetato de etilo (100,0 g, 206,0 mmol, 1,000 equiv.) en acetonitrilo (700,0 g). A la suspensión, se le añadió la solución tampón de fosfato potásico 1,0 M seguida de 3,1 g de lipasa B, Candida antárctica. Una verificación del pH dio una lectura normal de 7-8. Después, la mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a 45 °C hasta que el ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético fue superior al 44 % del área por HPLC aquiral.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el pH de la mezcla de reacción se ajustó a 4-5 con la adición lenta de una solución que contenía ácido cítrico (9,0 g, 46,84 mmol) disuelto en 47,9 g de agua. Los sólidos se retiraron por filtración y se lavaron con acetonitrilo (150 g). Los filtrados se combinaron y concentraron a 121,4 g usando un evaporador rotatorio al vacío (baño a 55 °C, caída de presión a 141 mmHg). El residuo se disolvió en 200 g de acetato de etilo. Con buena agitación, se añadieron 200 g de agua seguidos de 39,5 g de salmuera saturada de cloruro sódico. Después de agitar durante 5 minutos, las fases se separaron y la capa orgánica se lavó tres veces secuencialmente con soluciones que contenían cada una 100 ml de salmuera saturada de cloruro sódico y 50 ml de agua. Los extractos orgánicos se concentraron a 116,9 g usando un evaporador rotatorio al vacío (baño a 55 °C, caída de presión a 139 mmHg). El residuo se disolvió en 180 g de 2-propanol. El baño se concentró. El residuo se trató de nuevo con 180 g de 2-propanol y se concentró a 121,1 g usando un evaporador rotatorio al vacío (las mismas condiciones, realizadas como una persecución con acetato de etilo). El residuo se diluyó con 2-propanol (113 g) hasta un peso de 234 g. La solución se pasó a través de un filtro de porosidad media y después se transfirió a un recipiente de reacción con camisa de 1 l. El recipiente de reacción estaba equipado con un agitador superior, paletas de agitación curvas, condensador de reflujo, sonda de temperatura interna y control de calentamiento/enfriamiento de recirculación Mini Huber. Se usó 2-propanol adicional (187,3 g) para enjuagues y transferencia. La cantidad total de 2-propanol fue de 300,1 g. El material fue una solución.
A la solución agitada, se le añadió L-arginina (17,94 g, 103,0 mmol, 0,500 equiv. basándose en éster (RS)-etílico) seguido de 53,8 g de agua. La mezcla de reacción se calentó a una temperatura interna de 81 °C durante 1 h 15 min para proporcionar una solución transparente. En esta fase, el contenido de agua de la mezcla acuosa de 2-propanol fue del 15,2% p/p. Con la temperatura interna a 81 °C, se añadieron 2,01 g de semillas (sal de L-arginina del Compuesto 1). Los cristales de semilla no se disolvieron completamente. La mezcla se agitó durante 15 minutos a 80 °C-81 °C. A la mezcla sembrada agitada a 150 rpm, se le añadió 2-propanol mediante una bomba dosificadora (329,3 g durante 7 h 30 minutos). En esta fase, el contenido de agua de la mezcla acuosa de 2-propanol es del 7,9 % p/p. La velocidad de agitación se aumentó a 180 rpm. Después de la adición de 2-propanol, el controlador de temperatura se programó para enfriar la camisa de 80 °C a 23 °C durante 5 horas y se mantuvo a 23 °C.
Después de agitación durante una noche, se centrifugó una muestra de 500 mg de la suspensión de reacción. Los sólidos se suspendieron con 0,5 ml de acetato de etilo, se centrifugaron y los sólidos resultantes se secaron a 40 °C en un horno de vacío a 100 mm Hg. La superposición de PXRD de la muestra con el Lote A5 (placas, consulte la Tabla A) mostró que la muestra tenía la misma fase cristalina que el Lote A5 (Figura 13). La PLM mostró predominantemente una morfología de placas con placas de hasta ~200 micras por observación visual junto con algunos agregados de placas y fragmentos de placas (Figura 14).
La suspensión de reacción se sometió a dos ciclos de calentamiento a una temperatura interna de 75 °C-78 °C, se mantuvo durante 45 min y se enfrió a 24 °C durante 5 horas. Después del primer ciclo, se centrifugó una muestra de 500 mg de la mezcla mantenida a 24 °C y los sólidos resultantes se suspendieron en 0,5 ml de 2-propanol. Los sólidos resultantes obtenidos por centrifugación del 2-propanol se suspendieron nuevamente en 0,5 ml de acetato de etilo, se centrifugaron, se secaron a 40 °C en un horno de vacío a 100 mm Hg y se comprobó la morfología. PLM mostró predominantemente una morfología de placa con algunos agregados. DSC mostró una fusión bimodal. La mezcla en el reactor encamisado se mantuvo a 24 °C y a una velocidad de agitación de 180 rpm.
Los sólidos se aislaron por filtración usando un papel de filtro de porosidad media y una ligera reducción de presión. El tiempo inicial de delicuación fue de 90 minutos. La torta del filtro se lavó con 79 g de 2-propanol (mediante un método de resuspensión) y con 79 g de 2-propanol (mediante un método de desplazamiento). El tiempo total de delicuación de licor para los lavados con 2-propanol fue de 45 min. La torta semiseca se lavó con 90,2 g de acetato de etilo (mediante un método de suspensión) y con 90,2 g de acetato de etilo (mediante un lavado por desplazamiento). El tiempo total de delicuación de licor para los lavados con acetato de etilo fue de 40 min. La torta se secó en un horno de vacío (a 40 °C y 120 mm Hg) para dar 60,4 g (46,45 % de rendimiento basado en éster (R/S)-etílico usado para la resolución enzimática y corregido por la cantidad de semilla añadida de L-arginina sal del Compuesto 1) de la sal de L-arginina del Compuesto 1 en forma de un sólido de color blanquecino. El análisis de HPLC quiral mostró un área del 99,78 % del Compuesto 1.
Ejemplo 4.3: Método 3, Preparación de una morfología de placa cristalina de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentM-3-(trifluorometM)bencMoxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]-mdol-3-il)acético (Lote 06GSp).
Una mezcla de 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrocylopenta[b]indol-3-il)acetato de (R/S)-etilo (100,0 g, 206,0 mmol, 1,000 equiv.), lipasa B (4,0 g, Candida antárctica, inmovilizada) y tampón de fosfato potásico acuoso (pH 7,8 ± 0,2, pH=8,0 para este lote) en acetonitrilo (886 ml) bajo nitrógeno a 40 °C ± 5 °C durante al menos 6 h (24 h para este lote) y hasta que la concentración de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético fue > 40% de área por HPLC (48,4% de área para este lote). Posteriormente, mientras la mezcla de reacción se agitaba a 25 °C ± 5 °C, el pH se ajustaba entre 4 y 5 mediante la adición de ácido cítrico acuoso (9,0 g). Después de retirar los sólidos por filtración y retirar el acetonitrilo por destilación al vacío, la mezcla de productos se repartió entre acetato de etilo (222 ml) y agua (200 ml). La fase de acetato de etilo se lavó con salmuera al menos dos veces y hasta que el pH fue mayor o igual a 4. El acetato de etilo se reemplazó con isopropanol (dos veces, 101 ml y 202 ml) mediante destilación al vacío. Después de la retirada completa del acetato de etilo (verificado por GC < 0,5 % del área, 0,41 % para este lote), la solución de isopropanol del producto se calentó a 60 °C ± 5 °C, después se enfrió a < 40 °C, se filtró y analizó por HPLC para determinar la concentración de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (ácido carboxílico libre). Se añadió o se retiró isopropanol (destilación al vacío) para proporcionar una solución del ácido carboxílico libre de (R) en isopropanol con una concentración en el intervalo de 11-14 % en peso, para este lote la concentración fue de 12,4 %.
La solución de producto de isopropanol se trató con la cantidad calculada de agua (23 g) y L-arginina (15,9 g) y se calentó a 83 °C ± 2 °C. A esta temperatura, se le añadió agua (28,1 g) hasta que se disolvieron los sólidos. Posteriormente, la solución se enfrió a 73 °C ± 2 °C y se trató con isopropanol (26,1 g) para obtener una solución turbia. La solución se calentó a 75 °C ± 2 °C y se añadieron los cristales de semilla de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]-indol-3-il)acético (1,2 g). A la mezcla sembrada se le añadió isopropanol (280 g) durante al menos 1 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 20 °C ± 2 °C en 6 h.
Los ciclos de calentamiento/refrigeración se lleva a cabo de la siguiente manera. La mezcla de productos agitada se calentó a 71 °C ± 2 °C y después se enfrió durante 4 h a 21 °C ±2 °C. Después, la mezcla se calentó a 60 °C ± 2 °C, se agitó a esa temperatura durante 60 ± 10 min antes de enfriarse durante 3 h a 31 °C ± 2 °C. Después de agitar a 31 °C ± 2 °C durante 25 ± 5 min, la mezcla agitada se calentó a 50 °C ± 2 °C, se agitó a esa temperatura durante 45 ± 5 min y después se enfrió durante 3 h a 20 °C ± 2 °C. Los ciclos de calentamiento/refrigeración se pueden representar como 71 °C a 21 °C a 60 °C a 31 °C a 50 °C; temp. ± 2 °C para comparación con los ciclos descritos para otros lotes que se muestran en la TABLA 2A. Se continuó agitando a 20 °C ± 2 °C durante al menos 2 h antes de filtrar la suspensión.
Los sólidos se aislaron por filtración (se observó que la filtración era buena), la torta del filtro se lavó primero volviendo a suspender con isopropanol (100 g), después desplazando con isopropanol (100 g), después volviendo a suspender con acetato de etilo (100 g) y finalmente desplazando con acetato de etilo (100 g). No se detectó ninguna impureza mediante análisis HPLC > 1,0 % de área. El producto se secó al vacío a 40 °C ± 5 °C hasta que se superó la pérdida por secado (LOD) (< 2 %, durante un periodo de 12 h), proporcionando 54,9 g de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]-indol-3-il)acético en forma de placas cristalinas de color blanquecino con 100,0 % de área por HPLC, contenido de L-arginina del 27,5 % y pureza quiral del 99,67 %.
Se prepararon tres lotes adicionales de manera similar al procedimiento anterior con las siguientes excepciones a los siguientes detalles que se muestran en la TABLA A2.
TABLA A2
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Las temperaturas de inicio de DSC para los cuatro lotes se muestran a continuación en la TABLA A3.
TABLA A3
Figure imgf000067_0002
Ejemplo 5A: Formulaciones - Evaluación de esferulitas y placas sobre la estabilidad de la formulación.
Para evaluar el efecto que tenían las dos morfologías, esferulitas y placas, sobre la estabilidad de la formulación de comprimidos de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, se fabricaron dos lotes de comprimidos centrales usando la misma formulación que se describe en la TABLA B y usando el mismo proceso de compresión directa descrito en la Figura 15.
TABLA Ba
Figure imgf000068_0004
La TABLA C y la TABLA D resumen los resultados de estabilidad en condiciones de almacenamiento acelerado. Después de 6 meses en condiciones aceleradas, las impurezas totales (es decir, la suma de los porcentajes de dos impurezas, referidas a Comp. A y Comp. B) fueron 0,93 % para la formulación de esferulitas y 0,51 % para la formulación de placas. La estabilidad química de la sal de L-arginina observada en la formulación de los comprimidos que se fabricaron utilizando la morfología de placa mejoró en comparación con la estabilidad química de la sal de L-arginina observada en los comprimidos que se fabricaron utilizando la morfología de esferulita.
Datos de estabilidad para la morfología de esferulita de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético después de 6 meses de almacenamiento a 40 °C/75 % de HR se muestra en la TABLA C.
TABLA C
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Datos de estabilidad para la morfología de la placa de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético después de 6 meses de almacenamiento a 40 °C/75 % de HR se muestra en la TABLA D.
TABLA D
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Se fabricaron dos lotes de comprimidos centrales (1 mg y 5 mg, utilizando la sal de L-arginina con la morfología de placa) usando la misma formulación que se describe en la Tabla B (anterior) y usando el mismo proceso de compresión directa descrito en la Figura 15. Ambas formulaciones se envasaron en botellas de HDPE de 40 cc con desecante. La TABLA E y la TABLA F muestran los resultados de un estudio completo de estabilidad a largo plazo de 24 meses a 25 °C y 60 % de HR.
TABLA E
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TABLA F
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Ejemplo 5B: Formulaciones para la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)-benciloxi)-1,1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]mdol-3-il)acético.
Los comprimidos centrales se fabricaron usando la formulación que se describe en la TABLA G y usando sustancialmente el mismo proceso descrito en la Figura 15. Las cantidades de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético se calcularon de acuerdo con el porcentaje de precursor siendo el 72,42 %
TABLA G
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Ejemplo 6: Comparación de higroscopicidad entre placas y esferulitas mediante análisis dinámico de sorción de humedad (DMS).
Se realizó un análisis dinámico de sorción de humedad (DMS) en el Lote A2 representativo (véase, Ejemplo 3, TABLA A ) de la sal de L-arginina del Compuesto 1 que tiene la morfología de placa y el Lote H2 representativo (preparado de manera similar a como se describe en el Ejemplo 8, Método 2, Etapas G y H 2 en el documento WO2011/094008; y descrito en la TABLA K, Ejemplo 8 en el presente documento) de la sal de L-arginina del Compuesto 1 que tiene la morfología de esferulita. El análisis de DMS se realizó a 25 °C y se demostró que la sal de L-arginina del Compuesto 1 (morfología de placa) no es higroscópica, ganando solo un 0,2 % de peso con una HR del 90 % (FIGURA 16 y FIGURA 17). En comparación, la sal de L-arginina del Compuesto 1 (morfología de esferulita) ganó entre un 0,5 % en peso (ciclo de adsorción) y un 0,7 % en peso (ciclo de desorción) al 90 % de HR y 25 °C. Se observó que la morfología de la placa tenía una higroscopicidad mejorada en comparación con la morfología de la esferulita.
Ejemplo 7: Comparación de difracción de rayos X en polvo entre placas y esferulitas.
La difracción de rayos X en polvo (PXRD) mostró que los lotes A1 a A5 del Ejemplo 3 (véase Tabla A ) eran cristalinos con patrones coincidentes, lo que indica la misma fase cristalina (véase Figura 18). Se realizó un análisis PXRD en el Lote A2 representativo (véase, Ejemplo 3, TABLA A ) de la sal de L-arginina del Compuesto 1 que tiene la morfología de placa y el Lote H2 representativo (preparado de manera similar a como se describe en el Ejemplo 8, Método 2, Etapas G y H 2 en el documento WO2011/094008; y descrito en la TABLA K, Ejemplo 8 en el presente documento) de la sal de L-arginina del Compuesto 1 que tiene la morfología de esferulita. Al comparar el Lote A2 (morfología de placa) con el Lote H2 (morfología de esferulita), se puede ver que ambos lotes comparten la misma fase cristalina; sin embargo, el Lote A2 mostró una mejor difracción y un ruido de fondo más bajo (es decir, una contribución de halo amorfo más baja), lo que indica un mayor grado de cristalinidad para las placas en comparación con las esferulitas (Figura 19).
Ciertos picos de difracción de rayos X de polvo para el Lote A2 representativo de la sal de L-arginina del Compuesto 1 (placas) se muestran en la TABLA H a continuación.
TABLA H
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Ciertos picos de difracción de rayos X de polvo para el Lote H2 representativo de la sal de L-arginina del Compuesto 1 (esferulitas) se muestran en la TABLA I a continuación.
TABLA I
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Ejemplo 8: valuación de preparaciones de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]mdol-3-il)acético.
Ciertos procesos para la preparación de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético se han descrito previamente, véase los documentos WO2010/011316 (véase el Ejemplo 1.33) y WO2011/094008 (véase el Ejemplo 7, Método 1 Etapa B; y el Ejemplo 8, Método 1 y Método 2 Etapa H).
Se observó por PLM que la sal de L-arginina del Compuesto 1 que se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.33 (documento WO2010/011316) tenía una morfología que contenía agregados y esferulitas junto con partículas finas cristalinas demasiado pequeñas para identificar la morfología. En general, la muestra era pobremente cristalina y no se observaron placas. El mismo procedimiento también se describió en el documento WO2011/094008 (véase Ejemplo 8, Método 1). En este procedimiento, la sal de L-arginina se preparó a partir de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético sustancialmente puro.
Se observó por PLM que la sal de L-arginina del Compuesto 1 preparada a partir del Ejemplo 7, Método 1 Etapa B del documento WO2011/094008 tenía una morfología que contenía esferulitas con unas pocas partículas finas, véase la Figura 20. Basándose en el análisis PLM, el tamaño de partícula de la muestra se describe en la TABLA J . En este ejemplo, la sal de L-arginina del Compuesto 1 se preparó en presencia del éster (S)-etílico que quedó después de la etapa de hidrólisis enzimática.
TABLA J
Figure imgf000072_0002
De una manera similar como se describió en el Ejemplo 7 Método 1 Etapa B, la sal de L-arginina del Compuesto ound 1 se preparó partiendo de 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)-benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acetato de (R/S)-etilo como se describe en el documento WO2011/094008, Ejemplo 8, Método 2 Etapas G y H. Se prepararon seis lotes de la sal de L-arginina del Compuesto 1, describiéndose específicamente un lote en el Ejemplo 8, Método 2 Etapas G y H (es decir, Lote III) y cinco lotes adicionales (es decir, Lotes H2 a H6) de la sal de L-arginina del Compuesto 1 que se prepara usando sustancialmente el mismo procedimiento. Se observó que cada lote tenía la misma fase de cristal y hábito de esferulita con una temperatura de inicio de fusión que oscilaba entre 203,00 °C y 203,97 °C, según lo determinado por calorimetría diferencial de barrido (DSC), véase la TABLA K.
TABLA K
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Basándose en los seis lotes descritos en el documento WO2011/094008, se prepararon cuatro (4) nuevos lotes adicionales (es decir, J1 a J4) usando sustancialmente el mismo procedimiento (véase Ejemplo 2). Cada uno de estos nuevos lotes comenzó con al menos 21,9 kg de 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acetato de (R/S)-etilo. Cada lote se preparó usando la hidrólisis enzimática selectiva de 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acetato de (R/S)-etilo para proporcionar el correspondiente ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (es decir, Compuesto 1). En la siguiente etapa y sin aislamiento directo del Compuesto 1, a la solución (es decir, que comprende el Compuesto 1, éster (S)-etílico, isopropanol y agua) se le añadió la solución acuosa precalentada de L-arginina para formar la sal de L-arginina del Compuesto 1. Después de la formación, la mezcla cruda que comprende la sal de L-arginina del Compuesto 1 se sometió a una serie de etapas de lavado y filtración como se describe en la Figura 21. Dos de los cuatro lotes (es decir, los lotes J1 y J2) se analizaron al microscopio. Se observó que estos dos lotes tenían una morfología diferente (véase el Ejemplo 2) entre sí y también se observó que cada uno era diferente de la morfología o hábito de esferulita observado para los seis lotes descritos en el documento WO2011/094008.
Además de la formación de diferentes morfologías, también se encontró que cada proceso utilizado para preparar los cuatro lotes de la sal de L-arginina del Compuesto 1 a partir de 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acetato de (R/S)-etilo dio como resultado una serie de desviaciones del proceso no deseadas con respecto a las observadas para los seis lotes descritos en el documento WO2011/094008. Después de la formación de la sal de L-arginina del Compuesto 1, la suspensión del producto resultante se transfirió al secador de filtro para iniciar la serie de etapas de lavado y filtración como se describe en la Figura 21. Inesperadamente, se observó que las Etapas de filtración eran excesivamente largos, ineficaces y, en última instancia, tapaban el filtro. Las ineficiencias de filtración llevaron a transferir material excesivamente húmedo del secador de filtro a las bandejas de secado, lo que resultó en más demoras en el procesamiento debido a los largos tiempos de secado para lograr la especificación (es decir, pérdida por secado < 2 % en peso). Los tiempos de filtración aproximados se muestran en la TABLA L.
TABLA L
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Sorprendentemente, se encontró que los procesos novedosos, como se describe en el presente documento, proporcionaron la sal de L-arginina del Compuesto 1 como un hábito de placa libre en lugar de la morfología observada para los lotes anteriores (es decir, los seis (6) lotes descritos en el documento WO2011/094008,véase la TABLA K; y los dos lotes analizados como se describe arriba (Lotes J1 y J2), véase TABLA L). La morfología de la placa dio como resultado una serie de ventajas, tales como filtraciones mejoradas, mayor grado de cristalinidad, higroscopicidad mejorada y estabilidad de formulación mejorada.
Ejemplo 9: Difracción de rayos X en polvo.
Los datos de difracción de rayos X en polvo (PXRD) se recopilaron en un difractómetro de polvo X'Pert PRO MPD (PANalytical, Inc.) con una fuente de Cu configurada a 45 kV y 40 mA, de radiación Cu(Ka) y un detector X'Celerator. Las muestras se añadieron al portamuestras y se alisaron con una espátula y una pesa de papel. Con las muestras girando, se obtuvieron difractogramas de rayos X mediante un barrido de 12 min en el intervalo de 2-theta 5-40 °20. Los datos de difracción se visualizaron y analizaron con el software X'Pert Data Viewer, versión 1.0a y X'Pert HighScore Software, versión 1.0b.
Ejemplo 10: Calorimetría de barrido diferencial.
El estudio de calorimetría diferencial de barrido (DSC) se llevó a cabo usando un Q2000 de TA Instruments a una velocidad de calentamiento de 10 °C/min. El instrumento se calibró para temperatura y energía usando el punto de fusión y la entalpía de fusión de un estándar de indio. Los eventos térmicos (desolvatación, fusión, etc.) se evaluaron usando el software Universal Analysis 2000, versión 4.1D, Build 4.1.0.16. Las muestras se pesaron en bandejas A1 y los escaneos se ejecutaron desde ~25 °C hasta ~270 °C a una velocidad de 10 °C/min.
Ejemplo 11: Análisis termogravimétrico.
El análisis termogravimétrico (TGA) se realizó con un TGA Q500 o Q5000 de TA Instruments a una velocidad de calentamiento de 10°C/min. El instrumento se calibró usando un peso estándar para la balanza y estándares de Alumel y Níquel para el horno (medidas de punto Curie). Los eventos térmicos, como la pérdida de peso, se calculan usando el software Universal Analysis 2000, versión 4.1D, Build 4.1.0.16.
Ejemplo 12: Análisis dinámico de sorción de humedad.
El análisis DMS se realizó usando un Q5000 SA de TA Instruments (EQ2418). El rendimiento del instrumento se verificó internamente. Las muestras se añadieron a un portamuestras tarado en la balanza Q5000 SA. La muestra se secó a 40 °C y después se analizó a 25 °C con una fase de adsorción del 30 % de HR al 90 % de HR y una fase de desorción del 90 % de HR al 10 % de HR.
Ejemplo 13: Microscopía.
La microscopía se realizó usando una Nikon Eclipse E600 POL (EQ0124), con una cámara digital Nikon DS Fi1 (EQ0123). Se usó el programa de software Nikon (NIS-Elements BR 3.0) para recopilar microfotografías. El rendimiento del instrumento se verificó internamente. Las muestras se prepararon colocando una pequeña cantidad de sólido en un portaobjetos de vidrio, añadiendo una gota de aceite mineral a un cubreobjetos de vidrio, colocando el aceite y el cubreobjetos sobre la muestra y presionando suavemente con un dedo enguantado.
Ejemplo 14: Método del área de superficie específica BET (Brunauer, Emmett y Teller).
En general, las áreas superficiales específicas para los lotes A1-A9 (placas) y H1-H6 (esferulitas) se determinaron mediante la adsorción física de gas nitrógeno en la superficie de la muestra de cada lote usando la técnica bien establecida basándose en la teoría de Brunauer, Emmett y Teller.
Las áreas superficiales BET para las muestras fueron medidas por Micromeritics Pharmaceutical Services usando un analizador de área superficial Micromeritics™ TriStar II BET (MicroActive for TriStar II Plus 2.02 Software™). Las muestras se desgasificaron a 25 °C durante 960 minutos al vacío (es decir, 100 mm/Hg). La determinación de la adsorción de N2 a -195,85 °C (77,3 K) se midió usando un método de once puntos de área superficial BET con presiones relativas en el intervalo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,3 (P/Po) para una cantidad pesada de cada muestra, véase la TABLA M1, TABLA M2 y la TABLA N a continuación. El análisis se realizó según ISO9277.
TABLA M1
Figure imgf000074_0001
TABLA M2
Figure imgf000074_0003
TABLA N
Figure imgf000074_0002
Los expertos en la materia reconocerán que se pueden realizar diversas modificaciones, adiciones, sustituciones y variaciones de los ejemplos ilustrativos expuestos en el presente documento.

Claims (50)

REIVINDICACIONES
1. Un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrocidopenta[b]indol-3-N)acético; en donde dicho hábito de placa libre cristalina tiene un área de superficie específica BET de 0,1 m2/g a 5,0 m2/g.
2. El hábito cristalino de placa libre de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un área de superficie específica BET de 0,6 m2/g a 4,0 m2/g.
3. El hábito cristalino de placa libre de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un área de superficie específica BET de 0,6 m2/g a 1,6 m2/g.
4. Un hábito cristalino de placa libre de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2° y 20,5° ± 0,2°.
5. El hábito cristalino de placa libre de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2° y 24,6° ± 0,2°.
6. El hábito cristalino de placa libre de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2°, 28,8° ± 0,2° y 37,3° ± 0,2°.
7. El hábito cristalino de placa libre de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene una traza de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de inicio extrapolada de 205,0 °C a 208,5 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto.
8. El hábito cristalino de placa libre de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene una traza de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de inicio extrapolada de 205,5 °C a 208,1 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto.
9. El hábito cristalino de placa libre de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene una traza de calorimetría diferencial de barrido realizada a una velocidad de barrido de 10°C/minuto que comprende una endotermia sustancialmente como se muestra en cualquiera de las Figuras 6 a 10 y las Figuras 22 a 25.
10. El hábito cristalino de placa libre de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que tiene un perfil de sorción de humedad dinámica (DMS) con una fase de adsorción del 30 % de HR al 90 % de h R en donde dicho hábito de placa libre cristalina gana un 0,3 % de peso o menos al 90 % de HR.
11. El hábito cristalino de placa libre de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2° y 24,6° ± 0,2°;
2) una traza de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de inicio extrapolada de 205,5 °C a 208,5 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto;
3) un perfil de sorción de humedad dinámica (DMS) con una fase de adsorción del 30 % de HR al 90 % de HR en donde dicho hábito de placa libre cristalina gana un 0,3 % de peso o menos al 90 % de HR; y/o
4) un área de superficie específica BET de 0,6 m2/g a 4,0 m2/g.
12. El hábito cristalino de placa libre de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2°, 28,8° ± 0,2° y 37,3° ± 0,2°;
2) una traza de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de inicio extrapolada de 205,5 °C a 208,1 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/minuto;
3) un perfil de sorción de humedad dinámica (DMS) con una fase de adsorción del 30 % de HR al 90 % de HR en donde dicho hábito de placa libre cristalina gana un 0,2 % de peso o menos al 90 % de HR; y/o
4) un área de superficie específica BET de 0,6 m2/g a 4,0 m2/g.
13. Una composición que comprende un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
14. Una composición farmacéutica que comprende un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un excipiente farmacéutico.
15. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, en donde dicha composición farmacéutica es adecuada para administración oral.
16. Un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1.2.3.4- tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
17. Un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1.2.3.4- tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno asociado al receptor S1P-I.
18. Un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1.2.3.4- tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno asociado al receptor S1P1 seleccionado del grupo que consiste en una enfermedad o un trastorno mediados por linfocitos, una enfermedad o un trastorno autoinmunitarios, una enfermedad o un trastorno inflamatorios, cirrosis biliar primaria, cáncer, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, diabetes tipo I y acné.
19. Un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1.2.3.4- tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno asociado al receptor S1P1 seleccionado del grupo que consiste en cirrosis biliar primaria, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal y colitis ulcerosa.
20. Un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1.2.3.4- tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno mediados por linfocitos.
21. Un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1.2.3.4- tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno autoinmunitarios.
22. Un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1.2.3.4- tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno inflamatorios.
23. Un método para preparar un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, comprendiendo dicho método las etapas de:
a) formar una primera mezcla que comprende sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, un antidisolvente miscible en agua y H2O; b) calentar la primera mezcla a una primera temperatura de calentamiento para formar una segunda mezcla; en donde dicha primera temperatura de calentamiento es de 79 °C a 85 °C;
c) añadir una primera cantidad adicional de dicho antidisolvente miscible en agua a dicha segunda mezcla mientras se mantiene dicha primera temperatura de calentamiento para formar una suspensión;
d) enfriar la suspensión hasta una primera temperatura de enfriamiento y después calentar hasta una segunda temperatura de calentamiento; en donde dicha primera temperatura de enfriamiento es de 18 °C a 22 °C, y dicha segunda temperatura de calentamiento es de 69 °C a 73 °C;
e) ciclar la Etapa d) opcionalmente una o más veces, en donde la primera temperatura de enfriamiento en cada ciclo puede ser igual o diferente y la segunda temperatura de calentamiento en cada ciclo puede ser igual o diferente; y
f) enfriar dicha suspensión a una temperatura de enfriamiento final para formar dicho hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético; en donde dicha temperatura de enfriamiento final es de 18 °C a 22 °C.
24. Un método de acuerdo con la reivindicación 23, para preparar un hábito cristalino de placa libre de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, comprendiendo dicho método las etapas de:
a) hidrolizar un compuesto de Fórmula (Ila):
Figure imgf000077_0001
en la que R3 es alquilo C1-C6; en presencia de una mezcla de hidrolización que comprende una lipasa y un disolvente de la etapa de hidrolización para formar ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrocidopenta[b]indol-3-il)acético;
b) formar una primera mezcla que comprende sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, un antidisolvente miscible en agua y H2O; c) calentar la primera mezcla a una primera temperatura de calentamiento para formar una segunda mezcla; en donde dicha primera temperatura de calentamiento es de 79 °C a 85 °C;
d) añadir una primera cantidad adicional de dicho antidisolvente miscible en agua a dicha segunda mezcla mientras se mantiene dicha primera temperatura de calentamiento para formar una suspensión;
e) enfriar dicha suspensión hasta una primera temperatura de enfriamiento y después calentar hasta una segunda temperatura de calentamiento; en donde dicha primera temperatura de enfriamiento es de 18 °C a 22 °C, y dicha segunda temperatura de calentamiento es de 69 °C a 73 °C;
f) ciclar la Etapa e) opcionalmente una o más veces, en donde dicha primera temperatura de enfriamiento en cada ciclo puede ser igual o diferente y dicha segunda temperatura de calentamiento en cada ciclo puede ser igual o diferente; y
g) enfriar dicha suspensión hasta una temperatura de enfriamiento final para formar dicho hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético; en donde dicha temperatura de enfriamiento final es de 18 °C a 22 °C.
25. El método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde:
dicho compuesto de Fórmula (Ila) es:
Figure imgf000077_0002
dicha lipasa es la lipasa B de Candida antárctica inmovilizada; y
dicho disolvente de la etapa de hidrolización comprende acetonitrilo.
26. El método de acuerdo con las reivindicaciones 24 o 25, en donde dicha hidrolización se lleva a cabo en presencia de un tampón fosfato a un pH de 6,9 a 8,1, en donde dicho tampón fosfato es un tampón de fosfato de potasio.
27. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, en donde dicha hidrolización se lleva a cabo a una temperatura de 35 °C a 45 °C.
28. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 27, en donde después de dicha hidrolización, dicho ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético no está aislado y está presente en una cantidad de al menos el 40 % según lo determinado por HPLC.
29. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 28, en donde formar dicha primera mezcla en la Etapa b) comprende la etapa de añadir L-arginina y H2O, ya sea juntos o por separado en cualquier orden, a una mezcla formadora de sal que comprende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético y dicho antidisolvente miscible en agua para formar dicha primera mezcla.
30. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 29, en donde dicho antidisolvente miscible en agua comprende un disolvente seleccionado del grupo que consiste en: acetonitrilo, acetona, tetrahidrofurano y alcanol C2-C4.
31. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 29, en donde dicho antidisolvente miscible en agua comprende 2-propanol.
32. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 31, en donde antes de añadir dicha L-arginina y H2O, dicha mezcla formadora de sal comprende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-cidopenta[b]indol-3-N)acético y 2 -propanol en una relación en peso de 1,0:6,0 a 1,0:8,0.
33. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 32, en donde la relación molar entre ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético y L-arginina es 1,0:0,93 a 1,0:1,01.
34. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 33, en donde la relación en peso de L-arginina y H2O es 1,0:1,2 a 1,0:1,5.
35. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 34, en donde dicha mezcla formadora de sal antes de dicha adición de L-arginina está a una temperatura de 18 °C a 30 °C.
36. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 35, en donde dicha mezcla formadora de sal comprende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol y agua en una relación en peso de 1,0:6,0:0,25 a 1,0:8,0:0,7.
37. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 35, en donde dicha mezcla formadora de sal durante dicha adición de L-arginina está a una temperatura de 18 °C a 30 °C.
38. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 37, en donde la relación en peso de sal de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético a dicha primera cantidad adicional de 2-propanol es 1,00:5,95 a 1,00:6,25.
39. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 38, en donde dicha primera cantidad adicional de dicho antidisolvente miscible en agua se añade durante un primer punto temporal y un segundo punto temporal.
40. El método de acuerdo con la reivindicación 39, en donde se añade del 8 % al 12 % de dicha primera cantidad adicional de dicho antidisolvente miscible en agua en dicho primer punto temporal.
41. El método de acuerdo con las reivindicaciones 39 o 40, en donde dicha primera cantidad adicional de dicho antidisolvente miscible en agua se añade en dicho primer punto temporal para formar una mezcla turbia.
42. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 39 a 41, en donde antes de dicho segundo punto temporal, se añade opcionalmente un cristal de semilla de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
43. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 39 a 42, en donde dicha primera cantidad adicional de dicho antidisolvente miscible en agua se añade en dicho segundo punto temporal a una velocidad suficiente para completar la adición en 1,00 hora o más.
44. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 43, en donde el enfriamiento de dicha suspensión a dicha primera temperatura de enfriamiento en la Etapa e) se lleva a cabo a una velocidad de 9 °C/hora a 11 °C/hora.
45. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 44, en donde dicho ciclado en la Etapa f) comprende dos veces dicho ciclado en la Etapa e).
46. El método de acuerdo con la reivindicación 45, en donde dicho ciclado de la Etapa e) comprende dos veces enfriar la suspensión a una primera temperatura de enfriamiento de ciclo, calentar la suspensión a una primera temperatura de ciclo de calentamiento, enfriar la suspensión a una segunda temperatura de enfriamiento cíclico y calentar la suspensión a una segunda temperatura de calentamiento cíclico.
47. El método de acuerdo con la reivindicación 46, en donde dicha primera temperatura de enfriamiento cíclico es de 16 °C a 26 °C, dicha temperatura del primer ciclo de calentamiento es de 55 °C a 65 °C, dicha temperatura de enfriamiento del segundo ciclo es de 26 °C a 36 °C, y dicha temperatura de calentamiento del segundo ciclo es de 45 °C a 55 °C.
48. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 44, en donde dicho ciclado en la Etapa f) comprende tres veces dicho ciclado en la Etapa e).
49. El método de acuerdo con la reivindicación 48, en donde dicho ciclado en la Etapa e) comprende tres veces: enfriar la suspensión a una primera temperatura de enfriamiento cíclico, calentar la suspensión a una primera temperatura de ciclo de calentamiento, enfriar la suspensión a una segunda temperatura de enfriamiento cíclico, calentar la suspensión a una segunda temperatura de calentamiento cíclico, enfriar la suspensión a una tercera temperatura de enfriamiento cíclico y calentar la suspensión a una tercera temperatura de calentamiento cíclico.
50. El método de acuerdo con la reivindicación 49, en donde dicha primera temperatura de enfriamiento cíclico es de 16 °C a 26 °C, dicha temperatura del primer ciclo de calentamiento es de 66 °C a 76 °C, dicha temperatura de enfriamiento del segundo ciclo es de 16 °C a 26 °C, dicha temperatura de calentamiento del segundo ciclo es de 55 °C a 65 °C, dicha temperatura de enfriamiento del tercer ciclo es de 26 °C a 36 °C, y dicha temperatura de calentamiento del tercer ciclo es de 45 °C a 55 °C.
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