RU938559C

RU938559C - S-Производные 5-амино-6-меркаптопиримидина, обладающие противоопухолевым и цитостатическим действием

Info

Publication number: RU938559C
Authority: RU
Inventors: А.С. Соколова; Ю.А. Ершова; боконь Н.А. Р; В.А. Чернов; М.П. Немерюк; Н.И. Травень; н Т.Г. Арутюн; Т.С. Сафонова
Original assignee: Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им.Серго Орджоникидзе
Priority date: 1980-12-12
Filing date: 1980-12-12
Publication date: 1993-11-30

Description

СЛ С

Изобретение относитс к синтезу новых оединений s-производных 5-амино-6-мераптопиримидина , обладающих противопухолевым и цитостатинеским действием, оторые могут найти применение в медицине .

Наиболее близкими структурными аналогами этих соединени вл ютс производные 5-амино-6-меркаптопиримидина общей формулы

RR

,

- S -sгде R означает метокси-, R -диметиламиногруппу (А) или R и R каждый означает метоксигруппу (Б).

При изучении биологических свойств этих соединений, установлено, что они про вл ют относительно слабое цитостатическое действие и не обладают противоопухолевыми свойствами.

Цель изобретений - расширение арсенала средств воздействи на живой организм , обладающих улучшенными, а также новыми биологическими свойствами, а именно цитостатическим и г|ротивоопухолевым действием соответственно.

Поставленна цель достигаетс описываемыми s-производными 5амино-б-меркаптопиримидина общей формулы 1

где R означает метоксигруппу (a) или диметиламиногруппу (б).

Соединени обладают противоопухолевым и цитостатическим действием.

Соединени формулы общей формулы 1 представл ют собой устойчивые криСталлические вещества желтого цвета, слаборастворимые в спиртах эфира, бензоле, толуоле, этилацетате, ацетоне, нерастворимые в воде , т.пл. 155-171° С.

Способ получени за вл емых соединений основан на известной реакции алкилировани производных 5-амино-б-меркаптопиримидина в присутств ии щелочи.

Соединени общей формулы 1 получают взаимодействием соответствующего производного 5-амино-6-меркаптопиримидина общей формулы 2

МЛу-МН2

ы

где R Имеет указанные значени ,

с 4-бензоилпипёразино-5-нитро-б-хлорпиримидином формулы 3

$$$/-

NC/N-COCgHs

в среде низшего спирта в п|эисутствии эквимолекул рного количества щелочи при комнатной температуре.

П р и м е р 1. Получение 4-метокси-5амино-б-{4 -бензоилпйцеразино-5 -нитропиримидил-б7 тйопиримидина (1а).

К смеси 2,2 г(6,2 ммоль)4-бензоилпипе5 разино-5-нитро-б-хлорпиримидина в 30 мл метанола прибавл ют раствор 1 г (6,2 ммоль) 4-метокси-5-амино-6-меркаптопиримидина в 15мл метанола, содержащего 0,35 г (6,2 ммоль) едкого кали. Смесь перемешивают 3 ч, выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой.

Получают 2,85 г (96%) 4-метокси-5-амино-6- (4 -бензоилпиперазино-5 -нитропиримидил-б )тиопиримидина в виде желтого

5 кристаллического порошка, т.пл, 169-171° С

(из этанола).

Найдено, %: С 51,42; И 4,9; N 24,31; S 6,53.

C20H20N804S.

0 Вычислено, %: С 51,27; Н 4,30; N23,9; S 6,88.

ИК-спектр, V , 3320, 3460 (NHj). П р и м е р 2. Получение 4-диметиламино-5-амино-6- (4 -бензоилпиперазино-5 5 нитропирИмйдил-6 )тиопиримйдина (16).

В услови х примера 1 из 0,97 г (5,7 ммоль) 4-диметиламино-5-амино-6-меркаптопиримидина и 1,99 г (5,7 ммоль) 4-беизоилпиперазино-5-нитро-6-хлорпиримидина 0 получают 2,34 г (85%) 4-диметиламино-5амино-6- (4 -бензоилпиперазино-5 -нитропиримидил-б )тиопиримидина в виде желтого кристаллического порошка, т.пл. 155-157° С (из этилацетата). 5Найдено, %; С 52.16; И 4.59; N 25,96; S

6.37.

С21Н23М90зЗ.

Вычислено. %; С 52,3; Н4.81; N 26.08; S 6.6. ИК-спектр. V.CM 3200. 3280, 3390 (NHa). Исследование биологической активности . Цитостатическое действие за вленных соединений изучали In vitro а первичных культурах-нормальной (сердце куриного эмбриона ) и опухолевой {саркома 45) тканей. OLieHKy действи соединений производили после 72- или 96-и часовой инкубации с веществом при 37° С. Индекс торможени роста культур вычислен по известной методике.. Сравнительные данные исследовани цитостатического действи предлагаемых и известных соединений представлены в табл.1. Как видно из экспериментальных данных , представленных в табл.1, соединени 1а и 16. соединени 1а и 16 в концентрации 1 10мг/мл подавл ют рост нормальной ткани на 80-100%, а опухолевой на 100%, в концентрации 1 10 мг/м они вызывают умеренное торможение только опухолевой ткани, в то врем как известные соединени А и 6 оказывают цитостатическое действие на рост нормальной и опухолевой тканей лишь в высокой концентрации. Таким образом, цитостатическое действие за вл емых соединений значительно выше, чем у известных Сфуктурных аналогов А и Б, и, кроме того, соединени ta и 16

Таблица 1 обладают некоторой избирательностью действи на опухолевую ткань. Противоопухолевую активность соединений общей формулы 1 изучали в опытах In vivo на 316 крысах и мышах с перевиваемыми опухол ми: с саркомой Иенсена, саркомой М-1 крыс и саркомой 180 мышей. Дл сравнительной оценки изменени веса опухоли (Т, %) животных леченной группы по сравнению с контрольной за вл емые соединени вводили per os в виде суспензии в подсолнечном масле 1 раз в день в течение 8 дней. Сравнительные результаты исследовани противоопухолевой активности и токсичности предлагаемых и известных соединений приведены в табл.2. Как видно из табп.2, соединени 1 а и 16 в терапевтической дозе тормоз т рост саркомы М-1 на 38-65%, а соединение 1а тормозит рост саркомы 180 на 25%. Что касаетс структурных аналогов - соединений А и Б, - то при исследовании в тех же услови х у них противоопухолева активность не обнаружена. Оценка токсического действи соединений общей формулы |. . Как видно изданных табл.2, за вл емые соединени не токеичны. Летальна доза, вызывающа гибель 100% животных (ЛДюо), при однократном введении 500 мг/кг. (56) Авторское свидетельство СССР № 550829, кл. С 07 D 513/14, 1976.

Т а 6 л и ц а 2

Claims

Формула изобретени S-Производныв 5-амино-6-меркаптопиримидина общей формулы

/--

, М N-COC Н R 10 в а

где R - метокси-. диметиламиногруппа, обладающие противоопухолевым и цитостатическим действием.