NO178069B - Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive platinakomplekser - Google Patents
Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive platinakomplekser Download PDFInfo
- Publication number
- NO178069B NO178069B NO882012A NO882012A NO178069B NO 178069 B NO178069 B NO 178069B NO 882012 A NO882012 A NO 882012A NO 882012 A NO882012 A NO 882012A NO 178069 B NO178069 B NO 178069B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- multiplet
- compound
- platinum
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- -1 t-butyldimethylsilyloxy substituent Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical group C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000001893 nitrooxy group Chemical group [O-][N+](=O)O* 0.000 claims description 2
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 9
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 3
- QDENWSJNTCZMTB-UHFFFAOYSA-L disodium;5-oxopyrrolidine-2,2-dicarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC(=O)N1 QDENWSJNTCZMTB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940111685 dibasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 2
- GBVVJYJSVRBGDL-UHFFFAOYSA-N diethyl 1-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-4-oxoazetidine-2,2-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C(=O)OCC)CC(=O)N1CC1=CC=C(OC)C=C1OC GBVVJYJSVRBGDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVULNIOVRWYXIK-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-oxoazetidine-2,2-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C(=O)OCC)CC(=O)N1 PVULNIOVRWYXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRAPLOUUXSQOTQ-UHFFFAOYSA-N diethyl 5-oxopyrrolidine-2,2-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C(=O)OCC)CCC(=O)N1 GRAPLOUUXSQOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- DBKIXJJQYWKSQS-UHFFFAOYSA-L disodium;1-methyl-4-oxo-3-propan-2-ylazetidine-2,2-dicarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].CC(C)C1C(=O)N(C)C1(C([O-])=O)C([O-])=O DBKIXJJQYWKSQS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RBJZSJZUOCLCHB-UHFFFAOYSA-L disodium;4-oxoazetidine-2,2-dicarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CC(=O)N1 RBJZSJZUOCLCHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 2
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- HWESRJQMCGXFOM-JLLWLGSASA-N (2s,3s)-3-[(1r)-1-octanoyloxyethyl]-4-oxoazetidine-2-carboxylic acid Chemical compound CCCCCCCC(=O)O[C@H](C)[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)NC1=O HWESRJQMCGXFOM-JLLWLGSASA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCBr IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011765 DBA/2 mouse Methods 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SBDOVTXTRJEYOM-WPUWVODUSA-N benzyl 1-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-oxoazetidine-2-carboxylate Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C([C@@H](C)O)C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SBDOVTXTRJEYOM-WPUWVODUSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- GEVPUOKCAPKLLP-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(3-bromopropanoylamino)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)NC(=O)CCBr GEVPUOKCAPKLLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHKVBPRGGXQNHS-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylamino]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)NCC1=CC=C(OC)C=C1OC NHKVBPRGGXQNHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLFVNTDRBTZJIY-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-aminopropanedioate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C(N)C(=O)OCC GLFVNTDRBTZJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- VRPLCZQYZSBIPU-UHFFFAOYSA-L disodium;1-(methoxymethyl)-4-oxoazetidine-2,2-dicarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].COCN1C(=O)CC1(C([O-])=O)C([O-])=O VRPLCZQYZSBIPU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UOJHMOGTWXELHY-UHFFFAOYSA-L disodium;1-methyl-4-oxoazetidine-2,2-dicarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].CN1C(=O)CC1(C([O-])=O)C([O-])=O UOJHMOGTWXELHY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye komplekser av toverdig platina med visse aminoforbind-
elser. Slike komplekser har verdifull antitumorvirkning med bedre løselighet enn kjente antitumor-platinaforbindelser og
-komplekser.
Kreftsykdommer er et stort medisinsk problem, men er ofte vanskelige å kurere. Hovedårsaken til dette er at forskjellene mellom tumorceller og normale celler generelt er meget liten, med det resultat at forbindelser som er toksiske for tumorceller også er toksiske for normale celler. Kjemoterapi av kreftsykdommer er derfor generelt avhengig av meget begrensede forskjeller mellom følsomheten til tumorceller og normale celler mot antitumormid-ler.
Det er kjent at visse platinaforbindelser har antitumorvirkning. F.eks. har cisplatin iflosenberg et al, Nature, Vol 222, 1965, p. 385, og The Merck Index, 10. utgave, 1983, monografi 2289.| vært anvendt med godt resultat i behandlingen av tumorer,
og platina-II-(l,2-diaminocykloheksan)malonat (f.eks. US-patentskrift 4.169.846 og Kidani et al, Gann, Vol 71, 1980, p. 637-643) har også vært foreslått for slik anvendelse. Begge ovennevnte platinakomplekser har en viss strukturell likhet med forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Et annet platinakompleks, som selv om det har mindre strukturell likhet med forbindelsene ifølge oppfinnelsen, i den senere tid er blitt tilgjengelig for behandling av tumorer er karboplatin (Drugs of the Future, Vol 8, nr. 6, 1983, p. 489-491). Men de fleste kjente platinakomplekser, også
de som er nevnt ovenfor, har høy nyretoksisitet og dårlig vann-løselighet, noe som gjør det vanskelig å fremstille dem i en egnet doseform.
En annen serie platinakomplekser med mindre strukturell likhet med forbindelsene ifølge oppfinnelsen er kjent fra US-patentsøknad 902.420 av 29. august 1986.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte
til fremstilling av en kjemisk forbindelse med farmasøytxsk virkning og med formelen (I)
hvor Z er en gruppe med formelen (II) eller en gruppe med formelen (III)
hvor
R<1> er et hydrogenatom, en Cx-C4-alkylgruppe eller en substituert C^-C^-alkylgruppe med en t-butyldimetylsilyloksy-substituent eller med en substituent av formel -0-CO-R<4>, hvori R<4> betegner en C1-C9-alkylgruppe,
R2 er et hydrogenatom, en C^-Qj-alkylgruppe eller en substituert C^-C^-alkylgruppe med en C2-C5-alkoksyalkoksy-substituent,
X er en karbon-karbonenkeltbinding eller en C1-alky-lengruppe,
n er 0 eller 1.
Medikamenter omfatter en antitumorforbindelse med formelen (I) og en farmasøytisk akseptabel bærer eller et farmasøytisk akseptabelt tynningsmiddel.
Ved behandling av et dyr, fortrinnsvis et pattedyr (også mennesker) som lider av en tumor administreres det til dyret en effektiv mengde av et tumormiddel-med formelen (I).
Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen hvor Z er en gruppe med formelen (II) kan angis med formelen (Ia):
hvor R1, R2 og n er som angitt ovenfor,
og på tilsvarende måte kan de forbindelser med formelen (I) hvor Z er en gruppe med formelen (III) angis med formelen (Ib):
hvor R<1> og X er som angitt ovenfor.
Forbindelsene kan foreligge i form av forskjellige geometriske isomerer rundt platinaatomet og eventuelt på grunn av asymmetriske karbonatomer i grupper i forbindelsene. Individuelle isomerer kan fremstilles ved stereospesifikke fremstillingsmetoder, eller de kan fremstilles ved separering av blandinger av isomerer, noe som er velkjent for fagfolk. Det er også kjent at noen isomerer kan være mer aktive enn andre, og dette kan bestemmes på lettvint måte for ethvert spesielt isomerpar ved hjelp av standardlaboratoriemetoder.
Særlig foretrukne forbindelser er cis-[trans-(1)-1,2-diaminocykloheksan]platina-II-2-oksoazetidin-4,4-dikarboksylat, cis-[trans-(1)-l,2-diaminocykloheksan]platina-II-(1-metyl-3-isopropyl-2-oksoazetidin-4,4-dikarboksylat) og cis-[trans-(1)-1,2-diaminocykloheksan]platina-II-{(3S,4S)-3-[(R)-1-tert.-butyldimetylsilyloksyetylT-2-oksoazetidin-4-yl}-karboksylat.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at en forbindelse med formelen (Va)
hvor Ra er en hydroksygruppe eller en nitrooksygruppe, omsettes med en forbindelse med formelen (VI), (VII) eller (IX)
hvor R1, R2, R7, X og n er som ovenfor angitt, og M er et alkalimetall, om nødvendig i nærvær av et alkali.
Eksempler på egnede fremstillingsmetoder er vist i de etterfølgende reaksjonsskjemaer:
I formlene ovenfor er R<1>, R2, X og n som angitt ovenfor. M er et atom av et metall som er i stand til å frembringe et alkalisk medium, f.eks. et alkalimetall, særlig natrium eller kalium.
Platinakompleksene med formelen (Va) som anvendes
som utgangsmaterialer er kjente forbindelser. Mono- og dikarbok-sylsyrene med formlene (VII) og (IX) og saltet med formelen (VI) kan fremstilles slik som beskrevet i japansk patentsøknad 56-142259.
I reaksjonskjerna Al, omsettes forbindelsen med formelen (V) med forbindelsen med formelen (VI) til dannelse av den ønskede forbindelse med formelen (Ia). Denne reaksjon utføres fortrinnsvis ved tilsetning av saltet med formelen (VI), fortrinnsvis i en ekvivalent mengde eller i et molart overskudd til komplekset med formelen (V), fortrinnsvis i en vandig løsning eller vandig suspensjon. I reaksjonskjema A2 omsettes forbindelsen med formelen (V) med forbindelsen med formelen (VII) til dannelse av den ønskede forbindelse med formelen (Ib). Denne reaksjon utføres fortrinnsvis ved tilsetning av syren med formelen (VI), fortrinnsvis i en ekvivalent mengde eller i et lite molart overskudd, og et alkali (f.eks. et alkalimetallhydroksid, såsom natriumhydroksid eller kaliumhydroksid, eller en alkalisk harpiks), fortrinnsvis i en mengde på ca. 2 ekvivalenter, til komplekset med formelen (V), fortrinnsvis i en vandig løsning eller vandig suspensjon. Alternativt kan fremgangsmåten i reaksjonskjema Al utføres under anvendelse av syren som tilsvarer saltet med formelen (VI) i nærvær av et slikt alkali, eller fremgangsmåten i reaksjonskjema A2 kan utføres under anvendelse av saltet som tilsvarer syren med formelen (VII) uten at det nødvendigvis anvendes tilsatt alkali.
Begge reaksjonsk4e-raaer utføres fortrinnsvis ved en tempera-tur på fra 0 til 50°C, selv om reaksjonstemperaturen ikke er alt-for kritisk for oppfinnelsen. Reaksjonstiden kan variere mye avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reak-tantene. Imidlertid vil et tidsrom på fra 20 minutter til 5 dager vanligvis være tilstrekkelig for reaksjonskjema Al, og et tidsrom på fra 20 minutter til 20 dager vil vanligvis være tilstrekkelig for reaksjonskjema A2.
Når reaksjonen anses for å være fullstendig kan det resulterende bunnfall vanligvis oppsamles ved filtrering. Men dersom den ønskede forbindelse ikke utfelles som krystaller, kan forbindelsen utvinnes ved følgende utvinningsrekkefølge: først konsen-treres reaksjonsblandingen ved inndampning under senket trykk. Resten blandes med et løsningsmiddel som ikke har noen ugunstig virkning på den ønskede forbindelse. Dette kan bevirke at den ønskede forbindelse utkrystalliserer. Dersom den gjør det kan oppsamles ved filtrering. Alternativt kan den resulterende løs-ning renses ved en av de forskjellige kromatografimetoder, såsom kolonnekromatografi, f.eks. under anvendelse av en adsorberende harpiks, såsom "Diaion" CHP-20P eller "Sephadex", eller en ione-bytteharpiks, for å oppnå den ønskede forbindelse.
Forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen har vist seg å ha utmerket anti-tumoraktivitet, som er sammenlignbar med eller bedre enn for cisplatin og karboplatin. Dessuten har det nokså uventet vist seg at forbindelsene er effektive mot en cisplatinresistent stamme av museleukemi L1210. Dessuten synes forbindelsene å ha overraskende lite bivirkninger, såsom nyretoksisitet og benmargssuppresjon, og de har høy løselighet i vann, noe som gjør dem meget enkle å administrere. De tumor-stammer som forbindelsene er blitt testet mot har vist seg å utgjøre en modell for bestemmelse av den sannsynlige verdi av en forbindelse for behandling av tumorer som påvirker mennesker.
Der er ingen spesiell begrensning når det gjelder admini-strer ingsmåten, men ved anvendelse som kreftmotvirkende middel administreres platinakompleksene ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis parenteralt, f.eks. som injeksjoner. Doseringen kan variere avhengig av alderen, kroppsvekten og tilstanden til pasienten, samt av hvilken natur tumoren har og hvor alvorlig den er, men det foretrekkes generelt å administrere forbindelsen i en mengde på fra 10 mg til atskillige gram per dag for voksne mennesker, vanligvis som delte doser.
Oppfinnelsen vil bli nærmere belyst i de etterfølgende eksempler. Fremstilling av visse av utgangsmaterialene som ble anvendt i disse eksempler er belyst i de etterfølgende forbe-redelsesforsøk. De etterfølgende forsøk belyser den biologiske aktivitet for visse av forbindelsene.
Eksempel 1
cis-[ trans-( 1)- 1, 2- diaminocykloheksanlplatina- II- 2- oksoazetidin-4, 4- dikarboksylat
2 g cis- [trans-(1)-1,2-diaminocykloheksanJplatina-II-dinitrat ble suspendert i 80 ml vann, og suspensjonen ble omrørt ved 28°C natten over. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen konsentrert ved inndampning under senket trykk til et volum på ca. 4 5 ml, og deretter hie 1 g natrium-2-oksoazetidin-4,4-dikarboksylat (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 1) tilsatt til konsentratet. Blandingen ble deretter justert til en pH-verdi på 6,1 ved tilsetning av en vandig løsning av
natriumhydroksid og ble omrørt i ca. 2 timer under iskjøling. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket med små mengder vann og dietyleter, hvorved det ble oppnådd 0,58 g av tittelforbindelsen.
NMR-spektrum (270 MHz, D2<D) 5 ppm:
0,9-1,1 (4H, multiplett);
1,3-1,45 (2H, dublett-lignende);
1,8-1,9 (2H, dublett-lignende);
2,1-2,3 (2H, multiplett);
3,74 (2H, singlett).
Eksempel 2
cis[ trans-( 1)- 1, 2- diaminocykloheksan^ platina- II-( l- metyl- 2- oksoazetidin- 4, 4- dikarboksylat)
Ved å følge lignende fremgangsmåte som beskrevet i eks. 1 ble 0,08 g av tittelforbindelsen fremstilt av 0,399 g cis-Htrans-(1)-1,2-diaminocykloheksanjplatina-II-dinitrat og 0,2 g natrium-1-metyl-2-oksoazetidin-4,4-dikarboksylat (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 1).
NMR-spektrum (270 MHz, D20) « ppm:
0,9-1,2 (4H, multiplett);
1,4 (2H, dublett-lignende);
2,2 (2H, bredt, singlett-lignende);
2,80 (3H, singlett);
3,63 (2H, singlett).
Eksempel 3
cis Chrans-( i)- i, 2- diaminocykloheksan] platina- II-( 2- oksopyrrolidin-5, 5- dikarboksylat)
440 mg natrium-2-oksopyrrolidin-5,5-dikarboksylat (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 2) ble tilsatt til en løsning av 866 mg cis-[trans-(1)-1,2-diaminocykloheksan]-platina-II-dinitrat i 70 ml vann, og blandingen ble holdt på 26°C i 7 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble de utfelte krystaller oppsamlet ved filtrering og vasket med vann, hvorved det ble oppnådd 219 mg av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller. Filtratet ble deretter konsentrert til et volum på 40 ml ved inndampning under senket trykk og hensatt ved 26°C. De resulterende krystaller ble deretter behandlet på tilsvarende måte som beskrevet ovenfor, hvorved det ble oppnådd ytterligere 170 mg av tittelforbindelsen.
NMR-spektrum (270 MHz, D20)s ppm:
0,87-1,23 (4H, multiplett);
1,32-1,48 (2H, multiplett);
1,81-1,95 (2H, multiplett);
2,15-2,30 (2H, multiplett);
2,31 (2H, triplett, J = 7,9 Hz);
3,14-3,32 (2H, multiplett).
IR-spektrum (KBr) v kgcm 1:
1709, 1671, 1630.
Eksempel 4
cis-[ trans-( 1)- 1, 2- diaminocykloheksan] platina- II-( l- metyl- 3- iso-propyl- 2- oksoazetidin- 4, 4- dikarboksylat)
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eks. 1 ble 660 mg av tittelforbindelsen fremstilt fra 1,3 g cis-[trans-(1)-1,2-diaminocykloheksan]platina-II-dinitrat og 780 mg natrium-l-metyl-3-isopropyl-2-oksoazetidin-4,4-dikarboksylat .
NMR-spektrum (270 MHz, D20) 5 ppm:
0,81 (3H, dublett, J = 7 Hz);
0,9-1,2 (4H, multiplett);
1,18 (3H, dublett, J = 7 Hz);
1,35-1,45 (2H, multiplett);
1,8-1,95 (2H, multiplett);
2,05-2,3 (2H, multiplett);
2'76 (3H, singlett);
3,05-3,2 (1H, multiplett);
3'51 (1H, dublett, J = 4 Hz).
Eksempel 5
cis-[ trans-( l)- l, 2- diaminocykloheksan] platina- II-Hl-( 2- metoksy-etoksy) metyl- 2- oksoazetidin- 4, 4- dikarboksylat]
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eks. 1 ble 135 mg av tittelforbindelsen fremstilt fra 300 mg cis-[trans-(1)-1,2-diaminocykloheksan]platina-II-dinitrat og 200 mg natrium-1-(2-metoksyetoksy)-metyl-2-oksoazetidin-4,4-dikarboksylat.
NMR-spektrum (270 MHz, D20) 6 ppm:
0,9-1,2 (4H, multiplett);
1,35-1,45 (2H, multiplett);
1,8-1,9 (2H, multiplett);
2,15-2,3 (2H, multiplett);
3,19 (3H, singlett);
3,4-3,47 (2H, multiplett);
3,6-3,65 (2H, multiplett);
3,76 (2H, singlett);
4,66 (2H, singlett).
Eksempel 6
cis- diamminplatina- II-( l- metvl- 3- isopropvl- 2- oksoazetidin- 4. 4-dikarboksvlat
200 mg av tittelforbindelsen ble fremstilt fra 400 mg cis-diamminplatina-II-dinitrat og 300 mg natrium-l-metyl-3-isopropyl-2-oksoazetidin-4,4-dikarboksylat.
NMR-spektrum (270 MHz, (CD3)2SO)6 ppm:
0,88 (3H, dublett, J = 6,3 Hz);
1,22 (3H, dublett, J = 6,8 Hz);
2,81 (3H, singlett);
2,7-2,9 (1H, multiplett);
3,40 (1H, dublett, J = 3 Hz);
4,2 (6H, bred singlett).
Eksempel 7
cis- diamminplatina- II-( l- metoksvmetyl- 2- oksoazetidin- 4, 4- dikarboksylat
105 mg av tittelforbindelsen ble fremstilt fra 200 mg cis-diamminplatina-II-dinitrat og 134 mg natrium-1-metoksy-metyl-2-oksoazetidin-4,4-dikarboksylat.
NMR-spektrum (270 MHz, D20) 6 ppm:
3,31 (3H, singlett);
6,67 (2H, singlett);
4,24 (6H, bred singlett);
4,60 (2H, singlett).
Eksempel 8
cis- [ trans- ( l)- l, 2- diaminocykloheksanJplatina- II- {( 3S, 4R) -3-[( R)- l- tert- butyldimetylsilyloksyetyll - 2- oksoazetidin- 4- yl} acetat
1,9 g cis-[trans-(1)-1,2-diaminocykloheksanJplatina-II-dinitrat ble suspendert i 100 ml vann, og suspensjonen ble omrørt ved 28°C over natten. Ved slutten av dette tidsrom ble en løsning av (3S, 4R)-3-E(R)-l-tert-butyldimetylsilyloksyetyl]-2-oksoazetidin-4-yleddiksyre løst i 2 ekvivalenter vandig natriumhydroksid tilsatt til reaksjonsblandingen, og umiddelbart ble krystaller utfelt. Disse krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket, hvorved det ble oppnådd 1,6 g av tittelforbindelsen som et lysegult pulver.
NMR-spektrum (270 MHz, CD3OD)6 ppm:
0,09 (3H, singlett);
0,10 (3H, singlett);
0,90 (9H, singlett);
1.1- 1,4 (2H, multiplett);
1,29 (3H, dublett, J = 6,5 Hz);
1,5-1,8 (2H, multiplett);
1,9-2,2 (2H, multiplett);
2.2- 2,4 (2H, multiplett);,
2,45 (1H, dublett av dubletter, J = 14 & 10 Hz);
2,57 (1H, dublett av dubletter, J = 14 & 5,5 Hz);
2,86 (1H, dublett av dubletter);
4,09 (1H, multiplett);
4,29 (1H, multiplett).
Eksempel 9
cis-[ trans-( d)- l, 2- diaminocykloheksan] platina- II- {( 3S, 4R)- 3-d( R)- 1- tert- butyldimetylsilyloksyetyl] T2- oksoazetidin- 4- yl} acetat Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eks. 8 ble 1,56 g av tittelforbindelsen fremstilt av 1,9 g cis-[trans-(d)-1,2-diaminocykloheksan]platina-II-dinitrat.
NMR-spektrum (270 MHz, CD3OD)6 ppm:
0,09 (3H, singlett);
0,10 (3H, singlett);
0,90 (9H, singlett);
1.1- 1,4 (2H, multiplett);
1,23 (3H, dublett, J = 6,3 Hz);
1,5-1,8 (2H, multiplett);
1,9-2,2 (2H, multiplett);
2.2- 2,4 (2H, multiplett);
2,4-2,7 (2H, multiplett);
2,84 (1H, dublett av dubletter);
4,01 (1H, multiplett);
4,21 (1H, multiplett).
Eksempel 10
cis- Qtrans-( 1)- 1, 2- diaminocykloheksan] platina- II-{( 3S, 4S)- 3-[( R)- 1- tert- butyldimetylsilyloksyetyl]- 2- oksoazetidin- 4- yl }— karboksylat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eks. 8 ble 0,16 g av tittelforbindelsen fremstilt fra 0,19 g cis-[trans-(1)-1,2-diaminocykloheksan]platina-II-dinitrat og 0,13 g (3S, 4S)-3-[(R)-l-tert-butyldimetylsilyloksyetylJ-2-oksoazetidin-4-karboksylsyre.
NMR-spektrum (270 MHz, CD3OD)Sppm:
0,05 (3H, singlett);
0,09 (3H, singlett);
0,90 (9H, singlett);
1.1- 1,4 (2H, multiplett);
1.29 (3H, dublett, J = 7 Hz);
1,5-1,8 (2H, multiplett);
1,95-2,15 (2H, multiplett);
2.2- 2,4 (2H, multiplett);
3,13 (1H, triplett, J = 2 Hz);
4,10 (1H, dublett, J = 2 Hz);
4.30 (1H, dublett av kvartetter, J = 7,2 Hz).
Eksempel 11
cis-[ trans-( l)- l, 2- diaminocykloheksan3platina- II- {( 3S, 4S)-3-f( R)- 1- oktanoyloksyetyl]- 2- oksoazetidin- 4- yl } karboksylat
228 mg cis-[trans-(1)-1,2-diaminocykloheksan] platina-II-dinitrat ble suspendert i 10 ml vann, og suspensjonen ble omrørt ved 26°C i 3 timer til dannelse av en homogen løsning. Ved slutten av dette tidsrom ble 1,05 ml av en IN vandig løsning av natriumhydroksid og 150 mg (3S, 4S)-3-[(R)-1-oktanoyloksyetyl]-2-oksoazetidin-4-karboksylsyre tilsatt til løsningen, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Kry-stallene som ble utfelt ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann, aceton og dietyleter i nevnte rekkefølge, hvorved det ble oppnådd 84 mg av tittelforbindelsen. Mer krystaller ble utfelt fra blandingen av filtratet og vannvaskingene etter at blan-
dingen hadde stått i 2 dager ved romtemperatur. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann, aceton og dietyleter i nevnte rekkefølge, hvorved det ble oppnådd ytterligere 12 mg av tittelforbindelsen.
NMR-spektrum (270 MHz, D20) $ ppm:
0,65 (3H, triplett, J = 6 Hz);
0,8-1,15 (12H, multiplett);
1,17 (3H, dublett, J = 6 Hz);
1,3-15 (4H, multiplett);
1,7-1,85 (2H, dublett-lignende);
1,95-2,1 (2H, multiplett);
2,1-2,3 (2H, multiplett);
3,20 (1H, triplett, J = 3 Hz);
3,95 (1H, dublett, J = 3 Hz);
5,05-5,2 (1H, multiplett).
Forberedelsesforsøk 1
Natrium- 2- oksoazetidin- 4, 4- dikarboksylat
l(a) En løsning av 6,11 ml bromacetylklorid i 60 ml tetrahydrofuran ble tilsatt til en løsning av 24 g dietyl-N-(2,4-di-metoksybenzyl)aminomalonat i 120 ml tetrahydrofuran under kjøling med is, og deretter ble 10,3 ml trietylamin tilsatt dråpevis til den resulterende blanding. Blandingen ble omrørt i 2 timer under kjøling med is, hvoretter de utfelte krystaller ble avfiltrert, og filtratet ble konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble ekstrahert med etylacetat, og ekstrakten ble vasket med fortynnet saltsyre, en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og vann, i nevnte rekkefølge. Den ble deretter befridd for etylacetat ved inndampning under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 31,5 g av et oljeaktig produkt. All denne olje ble løst i 200 ml benzen, og den resulterende løsning ble blandet med 11,2 ml trietylamin. Blandingen ble deretter omrørt natten over ved romtemperatur, hvoretter den ble tynnet med etylacetat. Blandingen ble deretter vasket med fortynnet vandig saltsyre, med en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat samt med vann, i nevnte rekkefølge, og det organiske sjikt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destil-
lasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom 400 g silikagel og eluert med 1:5 volumblanding av etylacetat og benzen, hvorved det ble oppnådd 21 g dietyl-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-oksoazetidin-4,4-dikarboksylat.
NMR-spektrum (60 MHz, CDC13)5 ppm:
1,16 (6H, triplett, J = 7 Hz);
3,32 (2H, singlett);
3,78 (6H, singlett);
4,02 (4H, kvartett, J = 7 Hz);
4,57 (2H, singlett);
6,4 (2H, multiplett).
l(b) 17,4 g dietyl-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-oksoazetidin-4,4-dikarboksylat (fremstilt som beskrevet ovenfor) ble lost i en blanding av 3 50 ml acetonitril og 3 50 ml vann. 11,2 g kaliumpersulfat og 37,4 g dibasisk kaliumfosfat ble deretter tilsatt til den resulterende løsning, og blandingen ble omrørt ved 65°C i 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble de uløselige materialer avfiltrert, og filtratet ble befridd for løsningsmidlet ved inndampning under senket trykk. Resten ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid, med en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og med en mettet vandig løsning av natriumklorid, i nevnte rekke-følge. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon og senket trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel og eluert med 1:2 volumblanding av etylacetat og benzen, hvorved det ble oppnådd 5,72 g dietyl-2-oksoazetidin-4,4-dikarboksylat.
NMR-spektrum (60 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,28 (6H, triplett, J = 7 Hz);
3,38 (2H, dublett-lignende, J = 2 Hz);
4,26 (4H, kvartett, J = 7 Hz);
7,2 (1H, bred singlett).
l(c) 5,72 g dietyl-2-oksoazetidin-4,4-dikarboksylat (fremstilt som beskrevet ovenfor) ble løst i 25 ml metanol. 53,2 ml av en IN vandig løsning av natriumhydroksid ble tilsatt til den resulter-
ende løsning, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 dag. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen konsentrert under inndampning under senket trykk, hvorved det ble oppnådd krystaller, som ble vasket med metanol og med dietyleter, hvorved det ble oppnådd 5,3 g av tittelforbindelsen som krystaller.
Forberedelsesforsøk 2
Natrium- 2- oksopyrrolidin- 5, 5- dikarboksylat
2(a) 2,8 ml trietylamin ble tilsatt til en suspensjon av 2,11 g dietyl-2-aminomalonat-hydroklorid i 50 ml metylenklorid. 1,71 g 3-brompropionylklorid ble deretter tilsatt til blandingen under kjøling med is, hvoretter blandingen ble omrørt i 30 miutter. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen helt i vann og
ekstrahert med dietyleter. Ekstrakten ble vasket med 5 prosentig vekt/volum vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og med vann, i nevnte rekkefølge, hvoretter den ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 2,5 g dietyl-2-(3-brompropionamido)malonat.
NMR-spektrum (60 MHz, CDClj) S ppm:
1,28 (6H, triplett, J = 7,0 Hz);
2,87 (2H, triplett, J = 6,6 Hz);
3,61 (2H, triplett, J = 6,5 Hz);
4,25 (4H, kvartett, J = 7,0 Hz);
5,14 (1H, dublett, J = 7,0 Hz);
6,65 (1H, bred singlett).
2(b) 314 ul l,8-diazaC5.4.0]-7-undecen ble tilsatt til en løs-ning av 620 mg diety1-2(3-brompropionamido)malonat (fremstilt som beskrevet ovenfor) løst i metylenklorid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen konsentrert ved inndampning under senket trykk, helt i vann og deretter helt i dietyleter. Ekstrakten ble vasket med en 5 prosentig vekt/volum vandig saltsyre, med en 5 prosentig vekt/volum vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og med vann, i nevnte rekkefølge, og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destilla-
sjon under senket trykk til dannelse av et råprodukt. Dette ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel og eluert med en 2:1 volumblanding av cykloheksan og etylacetat, hvorved det ble oppnådd 171 mg dietyl-2-oksopyrrolidin-5,5-dikarboksylat.
NMR-spektrum (60 MHz, CDC13)6 ppm:
1,28 (6H, triplett, J = 7,0 Hz);
2,2-2,8 (4H, multiplett);
4,2 5 (4H, kvartett, J =-7,0 hz);
7,5 (1H, bred singlett).
2(c) 8,74 ml av en IN vandig løsning av natriumhydroksid ble tilsatt til en løsning av 1,0 g dietyl-2-oksopyrrolidin-5,5-dikarboksylat (fremstilt som beskrevet ovenfor) i 10 ml etanol, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk, og de gjenværende krystaller ble vasket med aceton og tørket, hvorved det ble oppnådd 9 50 mg natrium-2-oksopyrrolidin-5,5-dikarboksylat som et fargeløst pulver.
NMR-spektrum (60 MHz, D20) 6 ppm:
2,35 (bred singlett).
IR-spektrum (KBr) ^aj^g0111 *:
3180, 1700, 1630.
Forberedelsesforsøk 3
3- U( R)- 1- hydroksyetyl]- 2- oksoazetidin- 4- karboksylsyre
3(a) 14 g benzyl-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-3-[(R)-l-hydroksy-etyl]-2-oksoazetidin-4 karboksylat (som var blitt fremstilt ved en tilsvarende fremgangsmåte som den som er beskrevet i "Tetra-hedron", Vol 46, 1984, p. 1795) ble løst i en blanding av 420 ml acetonitril og 420 ml vann. 66,1 g kaliumpersulfat og 23,3 g dibasisk kaliumfosfat ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved 70°C i 60 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble uløselige materialer avfiltrert, og filtratet ble konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig løsning av
natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og befridd for løsningsmiddel ved inndampning under senket trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel, hvorved det ble oppnådd 6,1 g benzyl-3-|(R)-1-hydroksyetyl|-2-oksoazetidin-4-karboksylat.
NMR-spektrum (60 MHz, CDClg) ppm:
1.26 (3H, dublett, J = 6,0 Hz);
3,19-3,45 (2H, multiplett);-
3,93-4,49 (1H, multiplett);
4,30 (1H, dublett, J = 3,0 Hz);
5,17 (2H, singlett);
6,88 (1H, singlett);
7,33 (5H, singlett).
3(b) 500 mg benzyl-Qr)-1-hydroksyetyl]-2-oksoazetidin-4-karboksylat (fremstilt som beskrevet ovenfor) ble løst i 5 ml metanol, og blandingen ble hydrogenert i nærvær av 100 mg av 10 vekt% palladium-på-karbonkatalysatoren ved romtemperatur i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble katalysatoren fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert ved inndampning under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 310 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
NMR-spektrum (60 MHz, CD3OD) s ppm:
1.27 (3H, dublett, J = 6,0 Hz);
3,2-3,4 (1H, multiplett);
4,23 (1H, dublett, J = 3,0 Hz);
4,0-4,35 (1H, multiplett);
8,07 (1H, bred singlett).
Forsøk
I følgende forsøk var testdyrene som ble benyttet fra 8 til 9 uker gamle hunnmus av CDF^-rasen, og hver veide 20-25 gram. Standard Ll210-leukemiceller ble levert av dr. T. Yamamoto ved Institute of Mecial Science ved Universitetet i Tokyo i Japan.
CDF.-mus ble inokulert intraperitonealt med Ll210-celler
5 1
(10 celler/mus). Testforbindelsen var som angitt i tabell 6 nedenfor. Når det gjaldt forbindelsene ifølge oppfinnelsen og
karboplatin ble disse løst i 5 volumprosentig, vandig mannitol, mens cisplatin ble løst i en 5 volumprosentig løsning av mannitol i fysiologisk saltløsning. Hvert legemiddel ble injisert intraperitonealt på dagene 1 og 4 etter tumorimplanteringen. Antall mus i hver testgruppe var 6.
Økningen i levetid (ILS) ble beregnet på følgende måte:
hvor
St = veiet midlere antall dager overlevelse av behandlede mus, og
S^ = veiet midlere antall dager overlevelse av ubehandlede mus.
Resultatene er vist i tabell 1.
Anti-tumoraktivitetstest med L1210 i henhold til foregående.
A: Forandring i kroppsvekt på dag 1 til 7
B: ILS (%)
C: Overlevende på dag 30
Antitumoraktivitet mot museleukemi L 1210
CDF1 (BALB/cA x DBA/2) hunnmus, 6 uker gamle, levert av Charles River Japan Inc., Kanagawa, Japan ble anvendt. Hver forsøksgruppe besto av 6 mus. Levende L 1210 leukemiceller (1 x 10<5>, antall celler ble målt ved en fargemetode under mikroskop) ble implantert intraperitonealt på dag 0, og behandlingen ble utført intraperitonealt på dag 1 og dag 4.
Prøver ble fremstilt umiddelbart før administrering. Forbindelsen i eksempel 1 ble løst i 5 prosentig mannitol i vann i en mengde på 6 mg/ml ved 70 °C i vannbad i 1 minutt på 0,1-0,2 ml pr. 10 g kroppsvekt. En forbindelse som er kjent fra JP patentskrift 61-249993, N-benzyloksykarbonyl-L-aspar-tato(trans-£-l,2-diaminocykloheksan)platina-II (forbindelse A nedenfor), ble suspendert i 0,1 % "Tween" 80-5 prosentig mannitol og gitt til CDFi-mus i mengder på 0,1 ml pr. 10 g kroppsvekt. Musene i kontrollgruppen ble ikke behandlet.
Etter behandlingen ble tidsrommet musene overlevde bestemt. Antitumoraktiviteten ble beregnet på basis av økning i levetid (% LS) ved følgende ligning:
hvor
Dt = veiet gjennomsnittlig overlevelsestid for behandlet gruppe,
Dc = veiet gjennomsnittlig overlevelsestid for ubehandlet gruppe,
De data som er angitt i tabell 2, innbefattet ikke en verdi for den bedømte midlere overlevelsestid for testforbindelsen, eller for den bedømte midlere overlevelsestid for den ubehandlede kontroll, selv om denne verdien er innbefattet i dataene i tabell 3 (verdi for eksempel 1 = 30,1, og verdi for ubehandlet kontroll er 8,5). For forbindelsene ifølge eksempel 1 i tabell 2 er denne bedømte midlere overlevelsestid 29,9, og for den ubehandlede kontroll er denne verdien 10,1.
Det skal bemerkes at vertliene for de behandlede dyr praktisk talt er identiske i de to sett av data, men verdiene for de ubehandlede kontroller er ubetydelig forskjellig.
ILS beregnes som følger: (Z/Y -1) x 100, hvori Z er den bedømte midlere overlevelsestid for det behandlede dyr, og Y er den bedømte midlere overlevelsestid for den ubehandlede kontroll.
Forskjellen i ILS-verdiene for forbindelsen ifølge eksempel 1 i de to sett av data tilskrives således kontroll-dyret og ikke aktiviteten av forbindelsen. Antall dyr som overlever og den bedømte midlere kontroll av testdyrene er avgjørende i dette tilfellet.
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av en kjemisk forbindelse med farmasøytisk virkning og med formelen.(I)
hvor
Z er en gruppe med formelen (II) eller en gruppe med fornTelen (III) hvor
R<1> er et hydrogenatom, en C1-C4-alkylgruppe eller en substituert C^-C^-alkylgruppe med en t-butyldimetylsilyloksy-substituent eller med en substituent av formel -0-CO-R<4>, hvori R<4> betegner en C1-C9-alkylgruppe,
R<2> er et hydrogenatom, en C^-Oj-alkylgruppe eller en substituert C^-C^-alkylgruppe med en C2-C5-alkoksyalkoksy-substituent,
X er en karbon-karbonenkeltbinding eller en C^-alky-lengruppe,
n er 0 eller 1,karakterisert ved at en forbindelse med formelen (Va)
hvor Ra er en hydroksygruppe eller en nitrooksygruppe,
omsettes med en forbindelse med formelen (VI), (VII)
eller (IX)
hvor R1, R<2>, R<7>, X og n er som ovenfor angitt, og M er et alkalimetall, om nødvendig i nærvær av et alkali.
2. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av forbindelsen cis-[trans-(1)-l,2-diaminocykloheksan] platina-II-2-oksoazetidin-4,4-dikarboksylat, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.
3. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av forbindelsen cis-[trans-(1)-l,2-diaminocykloheksan] platina-II-(l-metyl-3-isopropyl-2-oksoazetidin-4,4-dikarboksylat ),karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.
4. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av forbindelsen cis-[trans-(1)-l,2-diaminocykloheksan] platina-II-{(3S,4S)-3-[(R)-1-tert.-butyldimetylsilyl-oksyetyl]-2-oksoazetidin-4-yl}-karboksylat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11218187 | 1987-05-08 | ||
| JP11450087 | 1987-05-13 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO882012D0 NO882012D0 (no) | 1988-05-09 |
| NO882012L NO882012L (no) | 1989-02-27 |
| NO178069B true NO178069B (no) | 1995-10-09 |
| NO178069C NO178069C (no) | 1996-01-17 |
Family
ID=26451415
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO882012A NO178069C (no) | 1987-05-08 | 1988-05-09 | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive platinakomplekser |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5527905A (no) |
| EP (1) | EP0290280B1 (no) |
| KR (1) | KR950008372B1 (no) |
| CN (1) | CN1017803B (no) |
| AU (1) | AU617314B2 (no) |
| CA (1) | CA1308723C (no) |
| DE (1) | DE3887194T2 (no) |
| DK (1) | DK252688A (no) |
| ES (1) | ES2061646T3 (no) |
| FI (1) | FI87572C (no) |
| HU (1) | HU199492B (no) |
| NO (1) | NO178069C (no) |
| RU (1) | RU2039064C1 (no) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR0164460B1 (ko) * | 1995-10-02 | 1999-03-20 | 김은영 | 고분자 백금 착화합물, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로 하는 항암제 |
| US6235776B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-05-22 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a paclitaxel derivative |
| US6235782B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-05-22 | Rifat Pamukcu | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a platinum coordination complex |
| AU775373B2 (en) | 1999-10-01 | 2004-07-29 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| WO2001036007A2 (en) * | 1999-11-12 | 2001-05-25 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of a combination of radioactive therapy and cell-cycle inhibitors |
| KR100363394B1 (ko) | 2000-08-21 | 2002-12-05 | 한국과학기술연구원 | 온도감응성을 갖는 포스파젠삼량체-백금착물 복합체, 그의제조방법 및 그를 함유하는 항암제 조성물 |
| AU2003300076C1 (en) | 2002-12-30 | 2010-03-04 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
| US7138520B2 (en) * | 2003-01-13 | 2006-11-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Coordination complexes having tethered therapeutic agents and/or targeting moieties, and methods of making and using the same |
| ES2588979T3 (es) | 2010-08-24 | 2016-11-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Procedimientos para la predicción de una respuesta contra el cáncer |
| WO2012174378A2 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Myriad Genetics, Inc. | Methods and materials for assessing allelic imbalance |
| FI2794907T4 (fi) | 2011-12-21 | 2023-03-27 | Menetelmiä ja materiaaleja heterotsygoottisuuden menettämisen arvioimiseksi | |
| CA3080441A1 (en) | 2012-02-23 | 2013-09-06 | The Children's Hospital Corporation | Methods for predicting anti-cancer response |
| AU2013273466B2 (en) | 2012-06-07 | 2018-11-01 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods for detecting inactivation of the homologous recombination pathway (BRCA1/2) in human tumors |
| WO2014160080A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Children's Medical Center Corporation | Cancer diagnosis, treatment selection and treatment |
| CA2931181C (en) | 2013-12-09 | 2023-01-24 | Institut Curie | Methods for detecting inactivation of the homologous recombination pathway (brca1/2) in human tumors |
| PT3180447T (pt) | 2014-08-15 | 2020-06-18 | Myriad Genetics Inc | Métodos e materiais para avaliar a deficiência de recombinação homóloga |
| CN111721842B (zh) * | 2019-03-19 | 2022-07-12 | 海南长安国际制药有限公司 | 洛铂中有关物质的检测方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6041077B2 (ja) * | 1976-09-06 | 1985-09-13 | 喜徳 喜谷 | １，２‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金（２）錯体 |
| GB2019397B (en) * | 1978-04-20 | 1982-10-27 | Johnson Matthey Co Ltd | Pt 2 and 4 complexes with amino-acids |
| IL67789A (en) * | 1983-01-31 | 1986-09-30 | Yissum Res Dev Co | Amino-substituted malonato platinum(ii)complexes and method for their preparation |
| SU1565347A3 (ru) * | 1985-09-06 | 1990-05-15 | Санкио Компани Лимитед (Фирма) | Способ получени производных мочевины, содержащих платину |
| DE3630497A1 (de) * | 1986-09-08 | 1988-03-10 | Behringwerke Ag | Cis-platin-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel |
-
1988
- 1988-05-06 HU HU882309A patent/HU199492B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-05-06 ES ES88304140T patent/ES2061646T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-06 DE DE3887194T patent/DE3887194T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-06 FI FI882130A patent/FI87572C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-05-06 EP EP88304140A patent/EP0290280B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-06 DK DK252688A patent/DK252688A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-05-07 KR KR1019880005324A patent/KR950008372B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-05-07 CN CN88103597A patent/CN1017803B/zh not_active Expired
- 1988-05-09 NO NO882012A patent/NO178069C/no unknown
- 1988-05-09 CA CA000566294A patent/CA1308723C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-09 AU AU15813/88A patent/AU617314B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-05-19 RU SU925011706A patent/RU2039064C1/ru active
-
1994
- 1994-11-18 US US08/341,702 patent/US5527905A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-07 US US08/472,128 patent/US5633243A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1034544A (zh) | 1989-08-09 |
| NO882012L (no) | 1989-02-27 |
| EP0290280B1 (en) | 1994-01-19 |
| AU1581388A (en) | 1988-11-10 |
| HU199492B (en) | 1990-02-28 |
| CA1308723C (en) | 1992-10-13 |
| DK252688A (da) | 1988-11-09 |
| CN1017803B (zh) | 1992-08-12 |
| NO882012D0 (no) | 1988-05-09 |
| FI882130A (fi) | 1988-11-09 |
| KR880013961A (ko) | 1988-12-22 |
| HUT47301A (en) | 1989-02-28 |
| DK252688D0 (da) | 1988-05-06 |
| RU2039064C1 (ru) | 1995-07-09 |
| AU617314B2 (en) | 1991-11-28 |
| US5527905A (en) | 1996-06-18 |
| DE3887194T2 (de) | 1994-07-28 |
| US5633243A (en) | 1997-05-27 |
| EP0290280A3 (en) | 1990-07-25 |
| FI882130A0 (fi) | 1988-05-06 |
| FI87572C (fi) | 1993-01-25 |
| KR950008372B1 (ko) | 1995-07-28 |
| ES2061646T3 (es) | 1994-12-16 |
| NO178069C (no) | 1996-01-17 |
| EP0290280A2 (en) | 1988-11-09 |
| FI87572B (fi) | 1992-10-15 |
| DE3887194D1 (de) | 1994-03-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO178069B (no) | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive platinakomplekser | |
| US4562275A (en) | Antitumor platinum complexes | |
| US4658048A (en) | Platinum complexes | |
| JP2743099B2 (ja) | 炭素環状ヌクレオシドおよびヌクレオチド | |
| EP0219936B1 (en) | Novel platinum complexes | |
| US5190929A (en) | Cyclophosphamide analogs useful as anti-tumor agents | |
| US4452812A (en) | Organic complex of platinum, its preparation and its use for treating malignant tumors | |
| KR910009823B1 (ko) | 백금착물(白金錯物) | |
| CA1238854A (en) | ANTITUMOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING TUMORS EMPLOYING ¬.alpha.,W- BIS(DISUBSTITUTEDPHOSPHINO)HYDROCARBON| DIGOLD (I) DIGOLD (III), DISILVER (I) AND DICOPPER (I) DERIVATIVES | |
| KR890004925B1 (ko) | 지방족 트리카르본산 백금 착화물의 제법 | |
| HU188035B (en) | Process for producing new plantinum-diamine complex | |
| FR3097862A1 (fr) | Nouveaux complexes métalliques ou hétérométalliques présentant des propriétés anticancéreuses | |
| US6936634B2 (en) | Ruthenium (II) compounds for use in the therapy of cancer | |
| JP5320049B2 (ja) | 腫瘍阻害性白金（ｉｉ）オキサラート錯体 | |
| JPH0551597B2 (no) | ||
| US5008419A (en) | Novel platinum complex | |
| US9328128B2 (en) | Arylfluorophosphate inhibitors of intestinal apical membrane sodium/phosphate co-transport | |
| EP0172059B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'oxaazaphosphorine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| NO172184B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av medisinsk virkende platinakomplekser med antisvulstvirkning | |
| JPH01156990A (ja) | 新規白金錯体及びその用途 | |
| EP0215393B1 (en) | Platinum(ii) complexes of 1,1-cyclobutane-dicarboxylate, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI65261C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbart dinatriumsalt av n-(fosfonoacetyl)-l-asparaginsyra | |
| EP0197829A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la 5-H pyrido (3',4':4,5) pyrolo (3,2-c) pyridine, leur procédé de préparation et leur activité antitumorale | |
| KR910009822B1 (ko) | 백금 착화합물의 제조방법 | |
| EP0686640A1 (en) | Platinum complex and malignant tumor treating drug containing the same |