FI87572B - Foerfarande foer framstaellning av platinakomplex med terapeutisk effekt - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av platinakomplex med terapeutisk effekt Download PDFInfo
- Publication number
- FI87572B FI87572B FI882130A FI882130A FI87572B FI 87572 B FI87572 B FI 87572B FI 882130 A FI882130 A FI 882130A FI 882130 A FI882130 A FI 882130A FI 87572 B FI87572 B FI 87572B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- groups
- group
- alkyl group
- platinum
- diaminocyclohexane
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 24
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims description 8
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 113
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 100
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 71
- -1 2-methoxyethoxy Chemical group 0.000 claims description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 43
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- PGXWQVAXEKBIOE-UHFFFAOYSA-L 4-oxoazetidine-2,2-dicarboxylate;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CC(=O)N1 PGXWQVAXEKBIOE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- WZEXMEUHMNNBBY-UHFFFAOYSA-L COCN1C(CC1(C(=O)[O-])C(=O)[O-])=O.[Pt+2] Chemical compound COCN1C(CC1(C(=O)[O-])C(=O)[O-])=O.[Pt+2] WZEXMEUHMNNBBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- RMHDPTJPWMCAKH-UHFFFAOYSA-L cyclohexane-1,2-diamine 1-methyl-4-oxoazetidine-2,2-dicarboxylate platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].NC1CCCCC1N.CN1C(=O)CC1(C([O-])=O)C([O-])=O RMHDPTJPWMCAKH-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- SGLJYTWMWIAGEU-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].NC1CCCCC1N SGLJYTWMWIAGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HWESRJQMCGXFOM-UHFFFAOYSA-N 3-(1-octanoyloxyethyl)-4-oxoazetidine-2-carboxylic acid Chemical compound CCCCCCCC(=O)OC(C)C1C(C(O)=O)NC1=O HWESRJQMCGXFOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DBBVUTFTBVQUBO-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-oxoazetidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC(C)C1C(C(O)=O)NC1=O DBBVUTFTBVQUBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- WEGYSHUDTRKDQC-YIXJLRDRSA-L C(CCCCCCC)(=O)O[C@H](C)[C@H]1C(N[C@@H]1C(=O)[O-])=O.[Pt+2].C(CCCCCCC)(=O)O[C@H](C)[C@H]1C(N[C@@H]1C(=O)[O-])=O Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)O[C@H](C)[C@H]1C(N[C@@H]1C(=O)[O-])=O.[Pt+2].C(CCCCCCC)(=O)O[C@H](C)[C@H]1C(N[C@@H]1C(=O)[O-])=O WEGYSHUDTRKDQC-YIXJLRDRSA-L 0.000 claims 1
- ROFHTDLFMWOFRA-UHFFFAOYSA-L CN1C(C(C1(C(=O)[O-])C(=O)[O-])C(C)C)=O.[Pt+2] Chemical compound CN1C(C(C1(C(=O)[O-])C(=O)[O-])C(C)C)=O.[Pt+2] ROFHTDLFMWOFRA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- YVKZJLVLJZUNHQ-UHFFFAOYSA-L CN1C(CC1(C(=O)[O-])C(=O)[O-])=O.[Pt+2] Chemical compound CN1C(CC1(C(=O)[O-])C(=O)[O-])=O.[Pt+2] YVKZJLVLJZUNHQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- ABKPEKKFENHSQB-UHFFFAOYSA-L COCCOCN1C(CC1(C(=O)[O-])C(=O)[O-])=O.[Pt+2] Chemical compound COCCOCN1C(CC1(C(=O)[O-])C(=O)[O-])=O.[Pt+2] ABKPEKKFENHSQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- SXMPLHNWGJICOQ-UHFFFAOYSA-L cyclohexane-1,2-diamine 1-methyl-4-oxo-3-propan-2-ylazetidine-2,2-dicarboxylate platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].NC1CCCCC1N.CC(C)C1C(=O)N(C)C1(C([O-])=O)C([O-])=O SXMPLHNWGJICOQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- XHHAKXDPLOLVCO-UHFFFAOYSA-L cyclohexane-1,2-diamine;4-oxoazetidine-2,2-dicarboxylate;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].NC1CCCCC1N.[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CC(=O)N1 XHHAKXDPLOLVCO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000001893 nitrooxy group Chemical group [O-][N+](=O)O* 0.000 claims 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 20
- NWAHZABTSDUXMJ-UHFFFAOYSA-N platinum(2+);dinitrate Chemical compound [Pt+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O NWAHZABTSDUXMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 150000001334 alicyclic compounds Chemical class 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1-diamine Chemical compound NC1(N)CCCCC1 YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- ZUYYQGFCSKJGDO-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)cyclohexan-1-amine Chemical compound NCC1CCCCC1N ZUYYQGFCSKJGDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQDDMUZICLSWRG-UHFFFAOYSA-N 4-oxoazetidine-2,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CC(=O)N1 BQDDMUZICLSWRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZAHJRZBUWYCBM-UHFFFAOYSA-N [1-(aminomethyl)cyclohexyl]methanamine Chemical compound NCC1(CN)CCCCC1 XZAHJRZBUWYCBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- MRSXAYGJYKDUHG-MFAVDMRSSA-N benzyl 3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-oxoazetidine-2-carboxylate Chemical compound N1C(=O)C([C@H](O)C)C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MRSXAYGJYKDUHG-MFAVDMRSSA-N 0.000 description 2
- JSMRMEYFZHIPJV-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.1.1]hexane Chemical compound C1C2CC1CC2 JSMRMEYFZHIPJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- DBBUVLSRTWYISN-UHFFFAOYSA-N cycloheptane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCCC1N DBBUVLSRTWYISN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 2
- 229940111685 dibasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 2
- GBVVJYJSVRBGDL-UHFFFAOYSA-N diethyl 1-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-4-oxoazetidine-2,2-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C(=O)OCC)CC(=O)N1CC1=CC=C(OC)C=C1OC GBVVJYJSVRBGDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEVPUOKCAPKLLP-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(3-bromopropanoylamino)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)NC(=O)CCBr GEVPUOKCAPKLLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVULNIOVRWYXIK-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-oxoazetidine-2,2-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C(=O)OCC)CC(=O)N1 PVULNIOVRWYXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- RBJZSJZUOCLCHB-UHFFFAOYSA-L disodium;4-oxoazetidine-2,2-dicarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CC(=O)N1 RBJZSJZUOCLCHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QDENWSJNTCZMTB-UHFFFAOYSA-L disodium;5-oxopyrrolidine-2,2-dicarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC(=O)N1 QDENWSJNTCZMTB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 2
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- YSPMLLKKKHCTBN-REOHCLBHSA-N (2s)-4-oxoazetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(=O)N1 YSPMLLKKKHCTBN-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RVZXVWXLFWWDQA-NJUXHZRNSA-N (2s,3s)-3-[(1r)-1-butanoyloxyethyl]-4-oxoazetidine-2-carboxylic acid Chemical compound CCCC(=O)O[C@H](C)[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)NC1=O RVZXVWXLFWWDQA-NJUXHZRNSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTTRRUWBZXHEEA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-4-oxoazetidine-2,2-dicarboxylic acid Chemical compound CC1C(=O)N(C)C1(C(O)=O)C(O)=O BTTRRUWBZXHEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZVRDRRWBGIWPQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-propan-2-ylazetidin-2-one Chemical compound CC(C)C1CN(C)C1=O XZVRDRRWBGIWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNGXBTBTFIDRPS-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-oxo-3-propan-2-ylazetidine-2,2-dicarboxylic acid Chemical compound CC(C)C1C(=O)N(C)C1(C(O)=O)C(O)=O RNGXBTBTFIDRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRGQQZYVZFJYHJ-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)cyclopentan-1-amine Chemical compound NCC1CCCC1N SRGQQZYVZFJYHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCDYBBQRMFTUKN-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethoxycarbonyl)-4-oxoazetidine-2-carboxylic acid Chemical compound COCOC(=O)C1(CC(=O)N1)C(=O)O WCDYBBQRMFTUKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGSCCCPYQPJOQI-NQMVMOMDSA-N 2-[(2r,3s)-3-[(1r)-1-(2-methoxyethoxymethoxy)ethyl]-4-oxoazetidin-2-yl]acetic acid Chemical compound COCCOCO[C@H](C)[C@@H]1[C@@H](CC(O)=O)NC1=O PGSCCCPYQPJOQI-NQMVMOMDSA-N 0.000 description 1
- PGSCCCPYQPJOQI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[1-(2-methoxyethoxymethoxy)ethyl]-4-oxoazetidin-2-yl]acetic acid Chemical compound COCCOCOC(C)C1C(CC(O)=O)NC1=O PGSCCCPYQPJOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBGIFHCEOFUPBP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[1-(methoxymethoxy)ethyl]-4-oxoazetidin-2-yl]acetic acid Chemical compound COCOC(C)C1C(CC(O)=O)NC1=O ZBGIFHCEOFUPBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGQJPAQXCYUEKB-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutane-1,4-diamine Chemical compound NCC(C)CCN GGQJPAQXCYUEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCBr IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- LJUJYYLVEFDQDS-UHFFFAOYSA-N 5-oxopyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCC(=O)N1 LJUJYYLVEFDQDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 1
- AOGMJPMFJDLBSQ-VEDVMXKPSA-N CCCCCC(=O)O[C@H](C)N1C(CC1=O)C(=O)O Chemical compound CCCCCC(=O)O[C@H](C)N1C(CC1=O)C(=O)O AOGMJPMFJDLBSQ-VEDVMXKPSA-N 0.000 description 1
- HWESRJQMCGXFOM-USWWRNFRSA-N CCCCCCCC(=O)O[C@H](C)[C@H]1[C@H](NC1=O)C(=O)O Chemical compound CCCCCCCC(=O)O[C@H](C)[C@H]1[C@H](NC1=O)C(=O)O HWESRJQMCGXFOM-USWWRNFRSA-N 0.000 description 1
- 0 C[C@](N(C)C1C=CCCC1N)P(C)COC(*C(*)(C1)N(C)C1=O)=O Chemical compound C[C@](N(C)C1C=CCCC1N)P(C)COC(*C(*)(C1)N(C)C1=O)=O 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100145155 Escherichia phage lambda cIII gene Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 101100062121 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) cyc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- BACYKLLWFNFHBZ-ULUSZKPHSA-N [(1R)-1-butanoyloxyethyl] 4-oxoazetidine-2-carboxylate Chemical compound C(CCC)(=O)O[C@@H](C)OC(=O)C1CC(N1)=O BACYKLLWFNFHBZ-ULUSZKPHSA-N 0.000 description 1
- PVGDTRYBROZOIA-UHFFFAOYSA-N [5-(aminomethyl)-1,3-dioxan-5-yl]methanamine Chemical compound NCC1(CN)COCOC1 PVGDTRYBROZOIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- MVTAAUNISXMHJU-UHFFFAOYSA-N cyclooctane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCCCC1N MVTAAUNISXMHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEIMXRCPSILWLM-UHFFFAOYSA-N cyclooctane-1,3-diamine Chemical compound NC1CCCCCC(N)C1 UEIMXRCPSILWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- MYJQGGALXPHWLV-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCC1N MYJQGGALXPHWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- NHKVBPRGGXQNHS-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylamino]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)NCC1=CC=C(OC)C=C1OC NHKVBPRGGXQNHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLFVNTDRBTZJIY-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-aminopropanedioate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C(N)C(=O)OCC GLFVNTDRBTZJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRAPLOUUXSQOTQ-UHFFFAOYSA-N diethyl 5-oxopyrrolidine-2,2-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C(=O)OCC)CCC(=O)N1 GRAPLOUUXSQOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- HEXCQMKXCQEUOL-UHFFFAOYSA-L disodium;1-(methoxymethyl)-4-oxo-3-propan-2-ylazetidine-2,2-dicarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].COCN1C(=O)C(C(C)C)C1(C([O-])=O)C([O-])=O HEXCQMKXCQEUOL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- NFOHLBHARAZXFQ-UHFFFAOYSA-L platinum(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pt]O NFOHLBHARAZXFQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUKXFNABVHIUAC-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-ylmethylamine Chemical compound NCC1CCCN1 AUKXFNABVHIUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
87572
Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavan platinakompleksin valmistamiseksi Förfarande för framställning av platinakomplex med 5 terapeutisk effekt
Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä terapeuttisesti vaikuttavan 10 platinakompleksin valmistamiseksi, jolla on kaava (I): 15 Δ\ ^)pi z Π) 8 20 [jossa: A ja B ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa ämmiiniryhmää, tai A ja B yhdessä tarkoittavat diamino-C3_g-sykloalkyyliryhmää; 25 ja Z tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (II):
O
// O-C (CH2)n v 30 / \ / \
C CH-R1 (ID
\ / \ / Ο-c N-c w I w
O R2 O
tai ryhmää, jolla on kaava (III): 35 2 87572 o // o-c / \ x cIII) \ /
5 N-C-H
I I
C-CH
a \ • n 0 Rl j olioin: 10 R1 tarkoittaa vetyatomia tai C^-C^-alkyyliryhmää, C^-Ci.-alkoksiryhmää, substituoitua C1-Ci(-alkyyliryhmää1 jossa on ainakin yksi seuraavista substituenteista, jotka on valittu hydroksiryhmistä, silyylioksiryhmistä, joissa on 1-3 15 C1-CA-alkyylisubstituenttia piiatomissa, C^-C^-alkoksiryhmistä, kaavojen -OPO(OR3)2, jossa R3 tarkoittaa C1-C^-alkyyliryhmää tai fenyyliryh-mää ja -0-COR* - ryhmistä, jossa R* tarkoittaa Cx-Cg-alkyyliryhmää, C2-C5-alkoksialkoksiryhmistä ja C3-C7-alkoksialkoksialkoksiryhmistä; 20 Rz tarkoittaa vetyatomia, Cx-CA-alkyyliryhmää, substituoitua Cx-C4- alkyyliryhmää, jossa on ainakin yksi substituenteista, jotka on valittu Cj-C^-alkyyliryhmistä, Cx-C4-alkoksiryhmistä ja C2-C5-alkoksialkoksi-ryhmistä, 25 X tarkoittaa yksinkertaista hiili-hiilisidosta tai metyleeniryhmää; n on 0 tai 1
Esilläoleva keksintö koskee sarjaa uusia kvadrikoordinoidun, kaksi-30 arvoisen platinan komplekseja tiettyjen spesifisten aminoyhdisteiden kanssa. Sellaisilla komplekseilla on arvokas kasvaimia torjuva vaikutus ja parempi liukoisuus kuin on tunnetuilla kasvaimia estävillä platinayhdisteillä ja komplekseilla. Keksintö aikaansaa myös prosessin näiden kompleksien valmistamiseksi ja menetelmiä ja koostumuksia nii-35 den käyttämiseksi.
Syöpäperäiset häiriöt ovat suuri lääketieteellinen ongelma, mutta ne 3 87572 ovat usein vaikeita parantaa. Tähän on pääsyynä se, että erot kas-vainsolujen ja normaalien solujen välillä ovat yleensä äärimmäisen pieniä, jonka seurauksena yhdisteet, jotka ovat myrkyllisiä kasvain-soluille ovat myrkyllisiä myös normaaleille soluille. Syöpäperäisten 5 häiriöiden hoito on siksi yleensä riippuvainen hyvin pienistä vas- taanottavuuseroista kasvainsolujen ja normaalien solujen välillä kasvaimia torjuvien aineiden suhteen.
Erilaisilla platinayhdisteillä tiedetään olevan kasvaimia torjuvaa 10 aktiivisuutta. Esimerkiksi cisplatinaa [Rosenberg et ai, Nature 222. 385 (1965) ja Merck Index, kymmenes painos (1983) monograph 2289] on menestyksellisesti käytetty kasvaimien käsittelyssä ja myös malo-nato(l,2-diaminosykloheksaani)platina(II):ta [ esim. US-patentti 4 169 846 ja Kidani et ai, Gann, 71, 637-643 (1980)] on ehdotettu 15 sellaiseen käyttöön. Molemilla yllämainituilla platinakomplekseilla on jonkin verran rakenteellista samankaltaisuutta keksinnön yhdisteiden kanssa. Toinen äskettäin kasvainten käsittelyyn tullut platinakomplek-si, vaikkakin rakenteellisesti vähemmmän samanlainen kuin esilläolevan keksinnön yhdisteet, on karboplatina [Drugs of the Future, Voi. 8, No. 20 6, 489-491 (1983)]. Useimmat tunnetut platinakompleksit, edellä maini tut mukaanluettuna, ovat kuitenkin vahvoja munuaismyrkkyjä ja veteen heikosti liukenevia, mikä vaikeuttaa niiden formulointia sopivaan annosmuotoon.
25 Toinen platinakompleksi, jolla on rajoitettu rakenteellinen samankaltaisuus esilläolevan keksinnön yhdisteisiin nähden, on esitetty US-patenttihakemuksessa 902 420, haettu 29.08.1986.
Nyt olemme keksineet uuden sarjan platinakomplekseja, joilla on hyvä 30 kasvaimia torjuva vaikutus, mutta suhteellisen vähän sivuvaikutuksia, kuten munuaismyrkyllisyyttä ja luuydinkatoa ja joilla on hyvä vesiliukoisuus .
Keksinnön avulla voidaan aikaansaada koostumus, joka käsittää kas-35 vaimia torjuvaa ainetta ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantoainetta tai laimenninta, jolloin kasvaimia torjuva aine on valittu ryhmästä, joka käsittää kaavan (I) yhdisteet.
4 H7572
Keksinnön avulla voidaan edelleen aikaansaada menetelmä kasvaimesta kärsivän eläimen, edullisesti imettäväisen (ihmiset mukaanluettuna) käsittelemiseksi, joka menetelmä käsittää sen, että mainitulle eläimelle annetaan tehokas määrä kasvaimia torjuvaa ainetta, jolloin kas-5 vaimia torjuva aine on valittu ryhmästä, joka käsittää kaavan (I) yhdisteet.
Keksintö aikaansaa siis menetelmiä terapeuttisesti vaikuttavien yhdisteiden valmistamiseksi, kuten seuraavassa yksityiskohtaisemmin on 10 kuvattu.
Esilläolevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavat yhdisteet sisältävät kvadrikoordinoidun, kaksiarvoisen platina-atomin, jonka kahdessa koordinaattiasemassa on aminoryhmät, jotka on johdettu 15 yhdestä diamino- tai kahdesta monoaminoyhdisteestä (joita edustavat A ja B) ja jonka kahdessa muussa koordinaattiasemassa on karboksihap-piatomi ja aminotyppiatomi tai kaksi karboksihapplatomia.
A ja B yhdessä voivat tarkoittaa diaminoyhdistettä, kuten edellä on 20 määritelty, joka on diamino-C3.4-sykloheksyyliryhmä.
Kunkin aminoryhmän tuottaa aminosubstituentti alisyklisessä renkaassa tai Ci-C^-aminoalkyylisubstituentti alisyklisessä renkaassa; haluttaessa yhdiste voi sisältää kaksi sellaista aminosubstituenttia, kaksi 25 sellaista aminoalkyylisubstituenttia tai yhden sellaisen aminosubsti-tuentin ja yhden sellaisen aminoalkyylisubstituentin. Aminoalkyyli-substituenttien tapauksessa alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia, mieluummin 1 tai 2 hiiliatomia ja kaikkein mieluimmin yhden hiiliatomin. Esimerkkeihin sellaisista aminoalkyyliryhmistä kuuluvat aminometyy-30 li-, 2-aminoetyyli-, 3-aminopropyyli- ja 4-aminobutyyliryhmät, joista aminometyyliryhmää suositellaan. Alisyklinen rengassysteemi itse on edullisesti sykloalkyylirengas ja se voi olla yksinkertainen, valinnaisesti silloitettu rengas, tai sen voi aikaansaada kaksi sulautunutta rengasta, hiiliatomien kokonaismäärän renkaassa tai renkaissa ol-35 lessa 5-8. Esimerkkeihin sellaisista rengassysteemeistä kuuluvat syk-lopentaani, sykloheksaani, sykloheptaani, syklo-oktaani, bisyklo-[2.1.l]heksaani, 8,9,10-trinorkaraani, 8,9,10-trinorpinaani ja 8,9,10- 5 87572 trinorbornaanisysteemit, joista sykloheksaani-, sykloheptaani-, syklo-oktaani- ja bisyklo[2.1.l]heksaanisysteemejä suositellaan. Esimerkkeihin sellaisista erikoisen suositeltavista diamiineista kuuluvat 1,1-bis[aminometyyli]sykloheksaani, 1,2-diaminosyklopentaani, 1-amino-5 2-aminometyylisyklopentaani, 1,2-diaminosykloheksaani, l-amino-2- aminometyylisykloheksaani, 1,2-diaminosykloheptaani, 1,2-diaminosyklo-oktaani ja 2,3-diaminobisyklo[2.1.1]sykloheksaani.
Esilläolevan keksinnön yhdisteitä, joissa Z tarkoittaa kaavan (II) 10 ryhmää, voidaan edustaa kaavalla (Ia):
O
// A 0-C (CH2)n \ / \ / ^
Pt C CH-R1 (Ia) 15 / \ / \ /
3 o-C N-C
\\ | w Q R2 0 (jossa A, B, R1, R2 ja n ovat kuten edellä on määritelty), ja samalla 20 tavalla niitä kaavan (I) yhdisteitä, joissa Z tarkoittaa kaavan (III) ryhmää, voidaan edustaa kaavalla (Ib):
O
25 U
^ A O-C
\ / \
Pt x ! \ j (ib) a N-C- H I I c-ca 30 // \ o ai (missä A, B, R1 ja X ovat kuten edellä on määritelty).
Keksinnön yhdisteissä, missä R1, R2, R3 tai R* tarkoittavat Cj-C^-alkyy-liryhmää, tämä voi olla suoran tai haarautuneen ketjun ryhmä ja esi- 35 6 87572 merkkeihin sellaisista kuuluvat ryhmät metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, sec-butyyli ja t-butyyli. R*:n tapauksessa sellainen alkyyliryhmä voi olla substituoimaton tai siinä voi olla ainakin yksi substituentti valittuna ryhmästä, joka käsittää substituentit 5 (a), kuten edellä on määritelty ja jäljempänä yksityiskohtaisemmin esimerkein kuvattu. R2:n ja R7:n edustamien alkyyliryhmien tapauksessa nämä voivat olla substituoimattomia tai niissä voi olla yksi tai useampi substituentti valittuna ryhmästä, joka käsittää substituentit (c), kuten edellä on määritelty ja yksityiskohtaisemmin jäljempänä 10 esimerkein kuvattu.
Kun R1 tarkoittaa alkoksiryhmää, se sisältää 1-4 hiiliatomia ja se voi olla suoran tai haarautuneen ketjun ryhmä. Esimerkkejä sellaisista ryhmistä ovat ryhmät metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, 15 sec-butoksi ja t-butoksi, joista metoksi-, etoksi- ja propoksiryhmät ovat suositeltavia.
Kun R2 tarkoittaa alkyyliryhmää, se voi olla kuten edellä on esimerkkinä annettu niiden alkyyliryhmien yhteydessä joita R1 voi edustaa, 20 mutta edullisesti se on metyyli-, etyyli-, propyyli- tai isopropyyli-ryhmä. Sellainen ryhmä voi olla substituoitu tai substituoimaton ja kun se on substituoitu, substituentit valitaan C1-C4-alkoksiryhmistä ja C2-C5-alkoksialkoksiryhmistä, kuten edellä on ja määritelty ja jäljempänä esimerkein kuvattu, mutta kaikkein mieluimmin ne ovat alkok-25 sialkyyli- tai alkoksialkoksiryhmiä. Esimerkkejä sellaisista substitu-oiduista ryhmistä ovat metoksimetyyli- ja metoksietoksimetyyliryhmät (erikoisesti 2-metoksietoksimetyyli).
X on suora hiili-hiilisidos tai metyleeniryhmä.
30
Esilläolevan keksinnön yhdisteissä Z:n edustaessa kaavan (II) ryhmää, eli kaavan (la) yhdisteitä, n voi olla 0 tai 1, mutta on edullisesti 0, eli yhdisteet ovat atsetidiinijohdannaisia.
35 Kun substituentti on R::n tarkoittamassa C1-CA-alkyyliryhmässä, on si-lyylioksiryhmä, siinä voi olla 1-3, edullisesti 3 substituenttia valittuna ryhmästä, joka käsittää Cj-C^-alkyyliryhmät (esimerkiksi kuten 7 87572 edellä R^n yhteydessä on esimerkein kuvattu). Spesifisiä esimerkkejä sellaisista suositeltavista silyylioksiryhmistä ovat ryhmät dimetyyli-t-butyylisilyylioksi, trimetyylisilyylioksi, trietyylisilyylioksi, dimetyyli(fenyyli)silyylioksi, joista dimetyyli-t-butyylisilyylioksi-5 ja trimetyylisilyylioksiryhmiä suositellaan.
Kun substituentti R*:n tarkoittamassa C^-C^-alkyyliryhmässä on alkoksi-ryhmä, siinä voi olla 1-4 hiiliatomia ja se voi olla suoran tai haarautuneen ketjun ryhmä. Esimerkkejä ovat ryhmät metoksi, etoksi, pro-10 poksi, isopropoksi, butoksi, sec-butoksi ja t-butoksi, joista metoksi-, etoksi- ja propoksiryhmiä suositellaan.
Kun substituentti Rx:n tarkoittamassa Cj-C^-alkyyliryhmässä on kaavan -OPO(OR3)2-ryhmä , R3 voi olla: 15 alkyyliryhmä, kuten edellä R3:n yhteydessä on määritelty ja esimerkein kuvattu; tai fenyyliryhmä; 20
Kaikkein mieluimmin R3 tarkoittaa tässä kaavassa metyyli-, etyyli-, propyyli- tai fenyyliryhmää.
Kun substituentti Rx:n tarkoittamassa C1-C4-alkyyliryhmässä on kaavan 25 -0-C0Ra ryhmä, R* voi tarkoittaa: C2-C9-alkyyliryhmää, esimerkiksi ryhmää metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, sec-butyyli, t-butyyli, pentyyli, isopentyyli, heksyyli, heptyyli, oktyyli tai nonyyli, joista C^-Cj-ryhmät ovat suo-30 siteltavampia alkyyliryhmiä C7-ryhmän ollessa kaikkein suositeltavin;
Kun substituentit R2:n tarkoittamassa Cj-C^-alkyyliryhmässä tarkoittavat alkoksiryhmää, se voi olla kuten edellä R*:n yhteydessä on määritelty ja esimerkein kuvattu. Kun substituentti tarkoittaa alkok-35 sialkoksiryhmää, se voi olla kuten edellä substituenttien R*:n tarkoittaman Cj-C,,-alkyyliryhmän yhteydessä on määritelty ja esimerkein kuvattu.
8 87572
Esimerkkejä suositeltavista yhdisteistä, joita A ja/tai B voivat edustaa, ovat ammoniakki, isopropyyliamiini, etyleenidiamiini, trimety-leenidiamiini, 2-metyylitetrametyleenidiamiini, 2,2-dietyylipropylee-ni-1,3-diamiini, 1,2-diaminosykloheksaani, 1,2-diaminosykloheptaani, !3 1,2-diaminosyklo-oktaani, 1-amino-2-aminometyylisykloheksaani, 1,1- bis(aminometyyli)sykloheksaani, 5,5-bis(aminometyyli)-1,3-dioksaani, 2-aminometyylipyrrolidiini ja 2-aminometyylipyridiini.
Esimerkkejä suositeltavista ryhmistä, joita R1 voi edustaa, ovat ryh-10 mät metyyli, etyyli, isopropyyli, fenyyli, bentsyyli, metoksimetyyli, 1-hydroksietyyli, 1-trimetyylisilyylioksietyyli, 1-(t-butyylidimetyy-lisilyylioksi)etyyli, 1-(dimetyylifosfonoksi)etyyli, 1-(dietyylifos-fonoksi)etyyli, 1-(difenyylifosfonoksi)etyyli, 1-metoksietyyli, 1-metoksimetoksietyyli, 1-(2-metoksietoksimetoksi)etyyli, 1-(etoksime-15 toksi)etyyli, 1-asetoksietyyli, 1-propionyylioksietyyli,1-butyryyliok-sietyyli, 1-valeryylioksietyyli, 1-heksanoyylioksietyyli, 1-heptanoyy-lioksietyyli, 1-oktanoyylioksietyyli, 1-nonaoyylioksietyyli, l-(metok-siasetoksi)etyyli, 1-(fenoksiasetoksi)etyyli, 1-(fenyyliasetoksi)-etyyli,1-(3-fenyylipropionyylioksi)etyyli, 1-(2-tienyyliasetoksi)-20 etyyli, 1-(2-furyyliasetoksi)etyyli, 1-metaanisulfonyylioksietyyli, 1-etaanisulfonyylioksietyyli, 1-bentseenisulfonyylioksietyyli ja metok-si.
Esimerkkejä suositeltavista ryhmistä, joita R2 voi edustaa ovat ryhmät 25 metyyli, etyyli, isopropyyli ja metoksimetyyli.
Esilläolevan keksinnön yhdisteiden suositeltavien luokkien esimerkkejä ovat seuraavat: 30 (A) Kaavan (Ia) yhdisteet, joissa n on 0.
(B) Kaavan (I) yhdisteet, joissa: A ja B on toisistaan riippumatta valittu ryhmästä, joka käsittää am-35 miiniryhmät; tai 9 87572 A ja B yhdessä tarkoittavat diamino - C3_g - sykloalkyyl iryhmiä, jolloin mainitussa alisyklisessä yhdisteessä on kaksi substituenttia valittuna ryhmästä, joka käsittää aminoryhmät ja Cr - C<, -aminoalkyyli-5 ryhmät ja jolloin mainitussa typpeä sisältävässä heterosyklisessä yhdisteessä on yksi substituentti valittuna ryhmästä, joka käsittää aminoryhmät ja C1-Cil-aminoalkyyliryhmät; ja Z edustaa kaavan (II) ryhmää: 10 // °-C (CH2)n 1 W \ c ch-r1 an \ / \ / 111' Ο-c H_c 15 W | \\ o a2 o tai kaavan (III) ryhmää: 20 0 //
O-C
/ \ \ /x (:II> N-C-h
·· 25 I I
C-CH
• il \
O
30 jolloin: R1 tarkoittaa vetyatomia, Cj-C^-alkyyliryhmää, substituoitua Cj-C^-alkyyliryhmää, jossa on ainakin yksi substituentti valittuna ryhmästä, joka käsittää substituentit (a),
Rz tarkoittaa vetyatomia, Cj-C^-alkyyliryhmää, substituoitua Cj-Ci,-alkyyliryhmää, jossa on ainakin yksi substituentti valittuna ryhmästä, 35 10 -· ·' '-· f έ joka käsittää substituentit (c), X edustaa yksittäistä hiili-hiilisidosta tai metyleeniryhmää; 5 n on 0 tai 1; substituentit fa) on valittu ryhmästä, joka käsittää hydroksiryhmät, silyylioksiryhmät, joissa on 1-3 C^-C^-alkyylisubstituenttia piiato-missa, C1-C4-alkoksiryhmät, ryhmät, joilla on kaava -OPO(OR3)2 ja -0-10 COR* ja C2-C5-alkoksialkoksiryhmät; jolloin: R3 tarkoittaa C1-C4-alkyyliryhmää tai fenyyliryhmää, 15 R* tarkoittaa C^g-alkyyliryhmää, substituentit (c) on valittu ryhmästä, joka käsittää C1-C4-alkoksiryh-mät ja C2-C5-alkoksialkoksiryhmät; 20 (C) Yhdisteet kuten kohdassa (B), kun n on 0.
(D) Kaavan (Ia) yhdisteet, kun: 25 A ja B on toisistaan riippumatta valittu ryhmästä, joka käsittää am-miiniryhmät; tai 30 A ja B yhdessä edustavat ryhmää, joka on diamino-C3_g-sykloalkyyliryh- mä, jolloin mainitussa alisyklisessä yhdisteessä on kaksi substituenttia valittuna ryhmästä, joka käsittää aminoryhmät ja C1-C2-aminoalkyyli-35 tyhmät ja jolloin mainitussa typpeä sisältävässä heterosyklisessä yhdisteessä on yksi substituentti valittuna ryhmästä, joka käsittää aminoryhmät ja C1-C2-aminoalkyyliryhmät; U 87572 R1 tarkoittaa vetyatomia,' C1-C4-alkyyliryhmää, substituoitua C^-C^-alkyyliryhmää, jossa on ainakin yksi substituentti valittuna ryhmästä, joka käsittää substituentit (a'), 5 R2 tarkoittaa vetyatomia, C^-C^-alkyyliryhmää, jossa on ainakin yksi substituentti valittuna ryhmästä, joka käsittää substituentit (c'); substituentit (a') on valittu ryhmästä, joka käsittää hydroksiryhmät, silyylioksiryhmät, joissa on 1-3 C1-C<-alkyylisubstituenttia piiato-10 missä, C1-C3-alkoksiryhmät ja ryhmät, joilla on kaava -OPO(OR3)2, ja -O-COR4; jolloin: 15 R3 tarkoittaa C1-CA-alkyyliryhmää tai fenyyliryhmää, R* tarkoittaa Cj-Cg-alkyyliryhmää, substituentit (c') on valittuna ryhmästä, joka käsittää, C^-C*,-alkok-20 siryhmät ja C2-C5-alkoksialkoksiryhmät; (E) Yhdisteet kuten kohdassa (D), kun n on 0.
(F) Kaavan (Ia) yhdisteet, kun: 25 A ja B on toisistaan riippumatta valittu ryhmästä, joka käsittää am-miiniryhmät; tai • - 30 A ja B yhdessä tarkoittavat yhdistettä, joka on diamino-C3_9-sykloal-kyyliryhmä, jolloin nia I n i I 11 .·; r: .· i a I 1 syk 1 I sessä yhdisteessä on kaksi suli.·;! ί I uenl t I a C> valittuna ryhmästä, joka käsittää aminoryhmät Ja C1-C2-aininoalkyy 1 i-ryhmät ja jolloin mainitussa typpeä sisältävässä heterosyklisessä yhdisteessä on yksi substituentti valittuna ryhmästä, joka käsittää i2 87572 f.', -C2-<'iininoal kyyl iryhinät; R1 tarkoittaa: vetyatomia; C^C^-alkyyliryhmää; substituoitua alkyyliryhmää, jossa on ainakin yksi substituentti valittuna ryhmästä, 5 joka käsittää C1-C3-alkoksiryhmät, C2-C5-alkoksialkoksiryhmät ja silyy-lioksiryhmät, joissa on 3 C1-CA-alkyylisubstituenttia piiatomissa; R2 tarkoittaa vetyatomia, C1-C2-alkyyliryhmää tai substituoitua Cx-Cz-alkyyliryhmää, jossa on ainakin yksi substituentti valittuna ryhmästä, 10 joka käsittää C1-C2-alkoksiryhmät ja C2-C5-alkoksialkoksiryhmät; ja n on 0.
(G) Kaavan (Ia) yhdisteet, kun: 15 Λ ja B on toisistaan riippumatta valittu ryhmästä, joka käsittää am-miiniryhmät; tai 20 A ja B yhdessä tarkoittavat yhdistettä, joka on diamino-C3_9-sykloal-kyyliryhmä, jolloin mainitussa alisyklisessä yhdisteessä on kaksi substituenttia 25 valittu ryhmästä, joka käsittää aminoryhmät ja aminometyyliryhmät ja jolloin mainitussa typpeä sisältävässä heterosyklisessä yhdisteessä on yksi substituentti valittuna ryhmästä, joka käsittää aminometyyliryhmät ; _ 30 R1 tarkoittaa vetyatomia, C1-C4-alkyyliryhmää, substituoitua C^-C*,- alkyyliryhmää, jossa on ainakin yksi substituentti valittuna ryhmästä, joka käsittää C1-C2-alkoksiryhmät, C2-C5-alkoksialkoksiryhmät ja silyy-lioksiryhmät, joissa on 3 Cj-C^-alkyylisubstituenttia piiatomissa; 35 R2 tarkoittaa vetyatomia, (^-(^-alkyyliryhmää tai substituoitua C1-C2-alkyyliryhmää, jossa on ainakin yksi substituentti valittuna ryhmästä, joka käsittää Cj-C^-alkoksiryhmät ja C2-C5-alkoksialkoksiryhmät; ja
Sr? Γ" r·? r' Ιϊΐι η on 0, (H) Yhdisteet, joilla on kaava (Ib), kun: 5 A ja B on toisistaan riippumatta valittu ryhmästä, joka käsittää am-miiniryhmät; tai 10 A ja B yhdessä tarkoittavat yhdistettä, joka on diamino-C3_A -sykloal-kyyliryhmä, jolloin mainitussa alisyklisessä yhdisteessä on kaksi substituenttia valittuna ryhmästä, joka käsittää aminoryhmät ja C1-C2-aminoalkyyli-15 ryhmät ja jolloin mainitussa typpeä sisältävässä heterosyklisessä yhdisteessä on yksi substituentti valittuna ryhmästä, joka käsittää aminoryhmät ja C1-C2-aminoalkyyliryhmät; R1 tarkoittaa vetyatomia, Cj-C^-alkyyliryhmää, Cj-C^-alkoksiryhmää, 20 substituoitua C1-CA-alkyyliryhmää, jossa on ainakin yksi substituentti valittuna ryhmästä, joka käsittää substituentit (a"); substituentit (a") on valittu ryhmästä, joka käsittää hydroksiryhmät, silyylioksiryhmät, joissa on 1-3 CjyC^-alkyylisubstituenttia piiato-25 missä, C^-Cg-alkoksiryhmät, C2-C5-alkoksialkoksiryhmät, C3-C7-alkoksial-koksialkoksiryhmät ja ryhmät, joilla on kaava -OPO(OR3)2 ja -O-COR4; jolloin: 30 R3 tarkoittaa C1-C^-alkyyliryhmää tai fenyyliryhmää, R4 tarkoittaa C1-C8-alkyyliryhmää, (I) Yhdisteet, joilla on kaava (Ib), kun: A ja B on toisistaan riippumatta valittuna ryhmästä, joka käsittää ammiiniryhmät; 35 14 37572 tai A ja B yhdessä tarkoittavat yhdistettä, joka on diamino-C3_g-sykloal-kyyliryhmä, 5 jolloin mainitussa alisyklisessä yhdisteessä on kaksi substituenttia valittuna ryhmästä, joka käsittää aminoryhmät ja C^-Cj-aminoalkyyli-ryhmät ja jolloin mainitussa typpeä sisältävässä heterosyklisessä yhdisteessä on yksi substituentti valittuna ryhmästä, joka käsittää 10 C1-C2-aminoalkyyliryhmät; R1 tarkoittaa vetyatomia, (^-C^-alkyyliryhmää, Cx-C4-alkoksiryhmää, substituoitua C1-C4-alkyyliryhmää, jossa on yksi substituentti valittuna ryhmästä, joka käsittää substituentit (a'''); 15 substituentit (a''1') on valittu ryhmästä, joka käsittää silyylioksi-ryhmät, joissa on 3 C1-C4-alkyylisubstituenttia piiatomissa ja Cj-C-j-alkoksiryhmät, C2-C5-alkoksialkoksiryhmät, C3-C7-alkoksialkoksialkoks i-ryhmät ja ryhmät, joilla on kaava -OPO(OR3)2 ja -0-C0R4; 20 j olioin: R3 tarkoittaa Cj-Cg-alkyyliryhmää tai fenyyliryhmää, ja 25 R4 tarkoittaa C1-C8-alkyyliryhmää; (J) Yhdisteet, joilla on kaava (Ib), kun: A ja B on toisistaan riippumatta valittuna ryhmästä, joka käsittää 30 ammiiniryhmät; tai A ja B yhdessä tarkoittavat diamino-C3_g-sykloalkyyliryhmää, jolloin mainitussa alisyklisessä yhdisteessä on kaksi substituenttia valittuna ryhmästä, joka käsittää aminoryhmät ja C1-C2-aminoalkyyli- 35 15 b 7 5 7 2 ryhmät ja jolloin mainitussa typpeä sisältävässä heterosyklisessä yhdisteessä on yksi substituentti valittuna ryhmästä, joka käsittää C1-C2-aminoalkyyliryhmät; 5 R1 tarkoittaa vetyatomia, C1-C2-alkyyliryhmää, C1-C2-alkoksiryhmää, substituoitua Cj-C^-alkyyliryhmää, jossa on ainakin yksi substituentti valittuna ryhmästä, joka käsittää substituentit (aiv) tai halogeeni-atomia ; 10 susbtituentit (atv) on valittu ryhmästä, joka käsittää silyylioksi-ryhmät, joissa on 3 C1-CA-alkyylisubstituenttia piiatomissa, C1-C3-alkoksiryhmät, C2-C5-alkoksialkoksiryhmät, C3-C7-alkoksialkoksialkoksi-ryhmät ja ryhmät, joilla on kaava -OPO(OR3)2 ja -O-COR*; 15 jolloin: R3 tarkoittaa Cj-C^-alkyyliryhmää tai fenyyliryhmää, ja Ra tarkoittaa Cj-Cg-alkyyliryhmää.
20
Kun edellä yleisesti on viitattu "substituoituihin" ryhmiin, substi-tuenttien lukumäärän suhteen ei ole rajoitusta lukuunottamatta subs-tituoitavissa olevien asemien lukumäärän ja/tai steeristen pakoittei-den aiheuttamia rajoituksia, kuten alaa tuntevat hyvin tietävät.
25 Useimmissa tapauksissa ei kuitenkaan ole odotettavissa enempää kuin 3 substituenttia (vaikka tämäkin mainitaan vain tarkoituksenmukaisuus -syistä eikä se liity millään tavalla keksinnön olemukseen) ja normaalisti tässä tapauksessa suositellaan vain yhtä substituenttia, paitsi milloin toisin ilmoitetaan.
30
Esilläolevan keksinnön yhdisteet voivat esiintyä erilaisten geometristen isomeerien muodossa platina-atomin suhteen ja mahdollisesti johtuen yhdisteissä olevien ryhmien asymmetrisistä hiiliatomeista. Esilläoleva keksintö sulkee sisäänsä sekä yksityiset eristetyt iso-35 meerit että niiden seokset. Yksityisiä isomeerejä voidaan valmistaa stereo-spesifisillä synteesitekniikoilla tai niitä voidaan valmistaa isomeerien seoksia erottamalla, kuten alalla hyvin tiedetään. On myös P 7 7 7 9 16 '->! Ό l l hyvin tunnettua, että jotkin isomeerit voivat olla aktiivisempia kuin toiset, ja tämä voidaan määrittää helposti minkä tahansa isomeeripa-rin suhteen käyttäen standardeja laboratoriotekniikoita.
5 Esimerkkejä keksinnön spesifisistä yhdisteistä on annettu seuraavissa kaavoissa (1-1) - (1-5), joissa substituentit ovat kuten vastaavissa taulukoissa 1-5 on määritelty [eli taulukko 1 liittyy kaavaan (1-1, taulukko 2 liittyy kaavaan (1-2) jne]. Taulukoissa on käytetty seu-raavia lyhenteitä: 10
Ac asetyyli
Bes bentseenisulfonyyli tBu t-butyyli
Byr butyryyli 15 Bz bentsyyli
Et etyyli tai etyleeni, riippuen asiayhteydestä
Hpo heptanoyyli cHx sykloheksyyli
Hxo heksanoyyli 20 Me metyyli tai metyleeni, asiayhteydestä riippuen
Mes metaanisulfonyyli cOc syklo-oktyyli
Octo oktanoyyli
Ph fenyyli 25 Pr propyyli iPr isopropyyli
Prn propionyyli .Pyrd pyrrol idinyyli : ‘ Va valeryyli 30
Taulukoissa 4 ja 5, X:ää varten olevassa sarakkeessa viiva (-) tarkoittaa suoraa sidosta.
r, 17 87572 /° /—c' α2 Μ\ / v_y \—ci
C-CH
/ ^-/^ΝΗ2'/ \-C-R7 11-51
I I
C-CH
ie 87572
O
i1 Λ-{ /ICH2ln\
N/ V W (I-1I
/ —(\—( • il · o ^ /0-</<CH2ln\ w ' · L 1 ,1 , / \ / \ /\ / ”-31
A,X H-CU
C-CH
// V, o *
Taulukko 1 i9 b / b / 2
Yhdiste n A1 R1 R2 n: o 5 _ 1-1 o h3n h h
1-2 0 H3N Me H
1-3 0 H3N H Me 1-4 0 H3N Me Me 10 1-5 0 H3N H MeOMe 1-6 0 H3N H 2 -MeOEtOMe
1-9 0 H3N iPr H
1-10 0 H3N iPr Me 1-11 0 H3N iPr MeOMe
15 1-12 0 H3N MeOMe H
1-14 0 H3N 1-MeOEt H
1-15 0 H3N 1-MeOEt Me 1-16 0 H3N 1-MeOEt MeOMe
1-17 1 H3N H H
20 1-19 0 iPrNH2 H H
1-20 0 iPrNH2 Me H
1-21 0 iPrNH2 H Me 1-22 0 iPrNH2 Me Me 1-23 0 iPrNH2 H MeOMe 25 1-24 0 iPrNH2 H 2-MeOEtOMe
• : 1-27 0 iPrNH2 iPr H
1-28 0 iPrNH2 iPr Me 1-29 0 iPrNH2 iPr MeOMe
1-30 0 iPrNH2 MeOMe H
30 1-32 0 iPrNH2 1-MeOEt H
1-33 0 iPrNH2 1-MeOEt Me 1-34 0 iPrNH2 1-MeOEt MeOMe
1-35 1 iPrNH2 H H
1-36 1 iPrNH2 H H
35 _______
Yhdiste n R1 R2 Az 5 n: o 20 8 7 5 7 2
Taulukko 2 2-19 0 H H 1,2-diNHzcHx 2-20 0 Me H l^-diNH^Hx 2-21 OH Me l,2-diNHzcHx 10 2-22 0 Me Me l,2-diNHzcHx 2-23 0 H MeOMe l,2-diNHzcHx 2-24 0 H 2-MeOEtOMe l,2-diNHzcHx 2-27 0 iPr H l,2-diNHzcHx 2-28 0 iPr Me l,2-diNHzcHx 15 2-29 0 iPr MeOMe 1.2-diNHzcHx 2-30 0 MeOMe H l,2-diNHzcHx 2-32 0 1-MeOEt H l,2-diNHzcHx 2-33 0 1-MeOEt Me l,2-diNHzcHx 2-34 0 1-MeOEt MeOMe l,2-diNHzcHx 20 2-35 1 H H 1 ,2-cl i NilzcHx 2-73 OH H 1,3-diNHz- 2,2-diEtPt 2-74 0 Me H 1,3-diNHz-2,2-diEtPt 2-75 OH Me 1,3-diNHz-2,2-diEtPt ‘ 2-76 0 Me Me 1,3-diNHz-2,2-diEtPt ; / 25 2-77 0 H MeOMe 1,3-diNHz-2,2-diEtPt 2-78 0 H 2-MeOEtOMe 1,3-diNHz-2,2-diEtPt : 2-81 0 iPr H 1,3-diNHz-2,2-diEtPt 2-82 0 iPr Me 1,3-diNHz-2,2-diEtPt 2-83 0 iPr MeOMe 1,3-diNHz-2,2-diEtPt 30 2-84 0 MeOMe H 1,3-diNHz-2,2 - diEtPt 2-86 0 1-MeOEt H 1,3-diNHz-2,2-diEtPt 2-87 0 1 -MeOEt Μι· 1 , 3 - dl NHZ-2,2-di Et Pt 2-88 0 1-MeOEl MeOMe 1,3-dLNHz-2,2-diEtPl 2-89 1 H H 1,3-diNHz-2,2-diEtPt 35 2-91 OH H l,2-diNHzcOc 2-92 0 Me H l,2-diNHzcOc 2-93 0 H Me 1,2-diNHacOc : 2-94 0 Me Me l,2-diNHzcOc
Yhdisto n R1 Rz A2 5 n: o 2i 87572
Taulukko 2 (jatkoa) 2-95 0 H MeOMe l,2-diNHzc0c 2-96 0 H 2-MeOEtOMe l,2-diNH2c0c 2-99 0 iPr H l,2-diNH2c0c 10 2-100 0 iPr Me l^-diNHgcOc 2-101 0 iPr MeOMe l,2-diNH2cOc 2-102 0 MeOMe H l,2-diNHzcOc 2-104 0 1-MeOEt H l,2-diNH2cOc 2-105 0 1-MeOEt Me l,2-diNH2c0c 15 2-106 0 1-MeOEt MeOMe l,2-diNHzcOc 2-10/ 1 11 II 1 ,2-diNII2(-0<'
Taulukko 3
Yhdiste X A1 R1 5 n: o , r rr λ 22 b / Ό / Z, 3-1 - H3N 1-HOEt 3-2 - H3N 1-(OSiMe3)Et 3-3 - H3N l-(0SiMe2tBu)Et 10 3-4 - H3N 1-[OPO(OEt)2]Et 3-5 - H3N 1-[OPO(OPh)2]Et 3-6 - H3N 1-AcOEt 3-7 - H3N 1-PrnOEt 3-8 - H3N 1-ByrOEt 15 3-9 - H3N 1-VaOEt 3-10 - H3N 1-HxoOEt 3-11 - H3N 1-HpoOEt 3-12 - H3N 1-(OctoO)Et 3-14 - H3N 1-(MeOAcO)Et 20 3-15 - H3N 1-(PhOAcO)Et 3-16 - H3N 1- (PhAcO)Et 3-17 - H3N 1-MeOEt 3-18 - H3N 1-(MeOMeO)Et 3-19 - H3N 1-[MeOEtOMeO]Et 25 3-21 - H3N 1-BesOEt — - 3-22 CH2 iPrNH2 1-HOEt .· 3-23 CH2 iPrNH2 l-(OSiMe3)Et . · 3-24 CI12 iPrNll2 1-(0SiMo2tBu)Et . 3-25 (;ll2 iPrNH2 1-[OPO(OEt)2]Et 30 3-26 CH2 iPrNH2 1-[OPO(OPh)2]Et 3-27 CH2 iPrNH2 1-AcOEt 3-28 CH2 iPrNH2 1-PrnOEt 3-29 CH2 iPrNH2 1-ByrOEt 3-30 CH2 iPrNH2 1-VaOEt .··. 35 3-31 CH2 iPrNH2 1-HxoOEt 3-32 CH2 iPrNH2 1-HpoOEt 3-33 CH2 iPrNH2 l-(OctoO)Et 3-35 CH2 iPrNH2 1-(MeOAcO)Et
Yhdiste X A1 R1 5 n: o
Taulukko 3 (jatkoa) r. Π r π o 23 6 / s / / 3-36 CH2 iPrNH2 l-(PhOAcO)Et 3-37 CH2 iPrNH2 l-(PhAcO)Et 3-38 CH2 iPrNH2 1-MeOEt 10 3-39 CH2 iPrNH2 l-(MeOMeO)Et 3-40 CH2 iPrNH2 1-[MeOEtOMeO]Et 3-42 CH2 iPrNH2 1-BesOEt 3-43 CH2 H3N 1-HOEt 3-44 CH2 H3N 1- (OSiMe3)Et 15 3-45 CH2 H3N 1- (OSiMe2tBu)Et 3-46 CH2 H3N 1-[OPO(OEt)2]Et 3-47 CH2 H3N 1-[0P0(0Ph)2]Et 3-48 CH2 H3N 1-AcOEt 3-49 CH2 H3N 1-PrnOEt 20 3-50 CH2 H3N 1-ByrOEt 3-51 CH2 H3N 1-VaOEt 3-52 CH2 H3N 1-HxoOEt 3-53 CH2 H3N 1-HpoOEt ' 3-54 CH2 H3N 1-(OctoO)Et 25 3-56 CH2 H3N l-(MeOAcO)Et 3-57 CH2 H3N 1- (PhOAcO)Et . . · 3-58 CH2 H3N 1-(PhAcO)Et 3-59 CH2 H3N 1-MeOEt 3-60 CH2 H3N 1-(MeOMeO)Et 30 3-61 CH2 H3N 1-[MeOEtOMeO]Et 3-63 CH2 H3N 1-BesOEt 24 *7572
Taulukko 4
Yhdiste X R1 A2 5 n: o 4-43 - 1-HOEt 1,2-diNH2cHx 4-44 - 1- (OSiME3)Et l,2-diNHzcHx 4-45 - l-(0SiME2tBu)Et l,2-diNH2cHx 10 4-46 - 1-[0P0(0Et)2]Et l,2-diNHzcHx 4-47 - 1-[0P0(0Ph)2]Et l,2-diNH2cHx 4-48 - 1-AcOEt 1,2-diNH2cHx 4-49 - 1-PrnOEt l,2-diNHzcHx 4-50 - 1-ByrOEt l,2-diNH2cHx 15 4-51 - 1-VaOEt l,2-diNH2cHx 4-52 - 1-HxoOEt l,2-diNH2cHx 4-53 - 1-HpoOEt l,2-diNH2cHx 4-54 - 1-(OctoO)Et 1,2-diNH2cHx 4-56 - 1-(MeOAcO)Et l,2-diNHzcHx 20 4-57 - 1-(PhAcO)Et l,2-diNHzcHx 4-58 - 1-(PhAcO)Et l,2-diNH2cHx 4-59 - 1-MeOEt l^-diNH^Hx 4-60 - 1-(MeOMeO)Et l,2-diNH2cHx ’’ 4-61 - 1-[MeOEtOMeO]Et l,2-diNH2cHx • : 25 4-63 - 1-BesOEt l,2-diNHzcHx 4-64 CH2 1-HOEt l,2-diNH2cHx ·. : 4-65 CH2 1- (OsIMe3)Et l,2-diNH2cHx 4-66 CH2 1-(0SiME2tBu)Et l,2-diNH2cHx 4-67 CH2 l-[OPO(OEt)2]Et l,2-diNH2cHx 30 4-68 CHZ 1-[OPO(OPh)z]Et l,2-diNH2cHx 4-69 CH2 1-AcOEt l,2-diNH2cHx 4-70 CH2 1-PrnOEt l,2-diNH2cHx 4-71 CH2 1-ByrOEt l,2-diNH2cHx 4-72 CH2 1-VaOEt l,2-diNH2cHx 35 4-73 CH2 1-HxoOEt l^-diNHaCHx 4-74 CH2 1-HpoOEt l^-diNH^Hx 4-75 CH2 1-(OctoO)Et l,2-diNHzcHx 4-77 CH2 1-(MeOAcO)Et l,2-diNHzcHx 25 8 7 5 7 2
Taulukko 4 (jatkoa)
Yhdiste X R1 A2 5 n: o 4-78 CH2 1- (PhOAcO)Et l^-diNH^Hx 4-79 CH2 1- (PhACo)Et 1,2-diNHacHx 4-80 CH2 1-MeOEt l^-diNHjcHx 10 4-81 CH2 1- (MeOMeO)Et l^-diNH^Hx 4-82 CH2 1-[MeOEtOMeO]Et l,2-diNHzcHx 4-83 CH2 1-MesOEt l,2-diNH2cHx 4-84 CH2 1-BesOEt l^-diNH^Hx 4-85 - 1-HOEt 1-NH2 - 2 -NH2MecHx 15 4-86 - 1-(0SiME3)Et l-NH2-2-NH2MecHx 4-87 - 1-(0SiMe2tBu)Et l-NH2-2-NH2MecHx 4-88 - 1-[OPO(OEt)2]Et l-NH2-2-NH2MecHx 4-89 - 1-[OPO(OPh)2]Et l-NH2-2-NH2MecHx 4-90 - 1-AcOEt 1-NH2- 2 -NH2MecHx 20 4-91 - 1-PrnOEt 1-NH2- 2 -NH2MecHx 4-92 - 1-ByrOEt 1-NH2- 2 -NH2MecHx 4-93 - 1-VaOEt l-NH2-2-NH2MecHx 4-94 - 1-HxoOEt 1-NH2- 2 -NH2MecHx : 4-95 - 1-HpoOEt 1 - NH2 - 2 - NH2MecHx 25 4-96 - 1- (OctoO)Et l-NH2-2-NH2MecHx ... ' 4-98 - 1- (MeOAcO)Et 1 -NH2-2-NH2MecHx 4-99 - 1 - (PhOAcO) Et l-NH2-2-NH2MecHx 4-100 - 1- (PhAcO)Et 1 -NH2-2-NH2MecHx 4-101 - 1-MeOEt l-NH2-2-NH2MecHx 30 4-102 - 1- (MeOMeO)Et l-NH2-2-NH2MecHx 4-103 - 1-[MeOEtOMeOJEt 1-NH2-2-NH2MecHx 4-105 - 1-BesOEt l-NH2-2-NH2MecHx 4-106 CH2 1-HOEt 1-NH2- 2 -NH2MecHx 4-107 CH2 1-(OSiME3)Et l-NH2-2-NH2MecHx 35 4-108 CH2 1- (0SiMe2tBu)Et l-NH2-2-NH2MecHx 4-109 CH2 1-[OPO(OEt)2]Et l-NH2-2-NH2MecHx 4-110 CH2 1-[0P0(0Ph)2]Et 1-NH2- 2 -NH2MecHx 4-111 CH2 1-AcOEt 1 - NH2 - 2 - NH2MecHx 7r π 0 7 1
Taulukko 4 (jatkoa)
Yhdiste X R1 A2 5 n: o 4-112 CH2 1-PrnOEt l-NH2-2-NH2MecHx 4-113 CH2 1-ByrOEt l-NH2-2-NH2MecHx 4-114 CH2 1-VaOEt 1 - NH2 - 2 - NH2MecHx 10 4-115 CH2 1-HxoOEt 1-NHZ- 2 -NH2MecHx 4-116 CH2 1-HpoOEt l-NH2-2-NH2MecHx 4-117 CH2 1- (OctoO)Et 1-NH2-2-NH2MecHx 4-119 CH2 1-(MeOAcO)Et 1- NH2 - 2 -NH2MecHx 4-120 CH2 1- (PhOAcO)Et l-NH2-2-NH2MecHx 15 4-121 CH2 1- (PhAcO)Et 1-NH2-2-NH2MecHx 4-122 CH2 1-MeOEt 1-NH2- 2 -NH2MecHx 4-123 CHZ 1 - (MeOMeO)Et 1 -NH2-2-NH2MecHx 4-124 CH2 1- [MeOEtOMeO]Et l-NH2-2-NH2MecHx 4-126 CH2 1 -BesOEt l-NH2-2-NH2MecHx 20 4-169 - 1-HOEt l,2-diNH2c0c 4-170 - 1-(OSiMe3)Et l,2-diNH2cOc 4-171 - 1-(OSiMe2tBu)Et l,2-diNH2c0c 4-172 - 1-[0P0(0Et)2]Et l^-diNH^Oc 4-173 - 1-[OPO(OPh)2]Et l^-diNHjcOc 25 4-174 - 1-AcOEt l^-diNHjcOc 4-175 - 1-PrnOEt l,2-diNH2cOc 4-176 - 1-ByrOEt l^-diNHjcOc .·. : 4-177 - 1-VaOEt l^-diNH^Oc 4-178 - 1-HxoOEt l,2-diNH2cOc : 30 4-179 - 1-HpoOEt l,2-diNH2cOc 4-180 - 1-(OctoO)Et 1,2-diNH2cOc 4-182 - 1- (MeOAcO)Et l^-diNH^Oc • ' 4-183 - 1- (PhOAcO)Et l^-diNH^Oc 4-184 - 1-(PhAcO)Et l,2-diNH2cOc 35 4-185 - 1-MeOEt l^-diNHjcOc 4-186 - 1-(MeOMeO)Et l^-diNH^Oc 4-187 - 1-[MeOEtOMeO]Et l,2-diNH2cOc 4-189 - Ι-BesOEt l,2-diNH2cOc
Yhdiste X R1 A2 5 n: o 27 b 7 5 7 2
Taulukko 4 (jatkoa) 4-190 CH2 1-HOEt l,2-diNH2c0c 4-191 CH2 1-(0SiMe3)Et l^-diN^Oc 4-192 CH2 1-(OSiMe^BuJEt l^-diNH^Oc 10 4-193 CH2 1-[OPO(OEt)2]Et l,2-diNH2cOc 4-194 CH2 1-[OPO(OPh)2]Et l^-diNH^Oc 4-195 CH2 1-AcOEt l,2-diNH2cOc 4-196 CH2 1-PrnOEt l,2-diNH2cOc 4-197 CH2 1-ByrOEt l,2-diNH2cOc 15 4-198 CH2 1-VaOEt l,2-diNH2cOc 4-199 CH2 1-HxoOEt l,2-diNH2cOc 4-200 CH2 1-HpoOEt l,2-diNH2cOc 4-201 CH? 1-(OctoO)Et l,2-diNH2cOc 4-203 CH2 1-(MeOAcO)Et l,2-diNH2cOc 20 4-204 CH2 1-(PhOAcO)Et l,2-diNH2cOc 4-205 CH2 1- (PhAcO)Et l,2-diNH2cOc 4-206 CH2 1-MeOEt l^-diNH^Oc 4-207 CH2 1- (MeOMeO)Et l^-diNH^Oc 4-208 CH2 1-[MeOEtOMeO]Et l^-diNHjcOc 25 4-210 CH2 1-BesOEt l^-diNHacOc
Yhdiste X R1 R7 5 n: o
Taulukko 5 28 8 7 5 7 2
5-1 - H H
5-2 - Me H
5-3 - MeO H
10 5-9 CHZ H H
5-10 CH2 Me H
5-11 CH2 MeO H
15 Edellä luetelluista yhdisteistä kaikkein suositeltavimpia ovat: 1,2 diaminosykloheksaaniplatina(II) 2-oksoatsetidiini-4,4-dikarbok-sylaatti, erikoisesti cis-f trans-(£)-1.2-diaminosvkloheksaanilplati-na(II) 2-oksoatsetidiini-4,4-dikarboksylaatti-isomeeri; 20 1.2- diaminosykloheksaaniplatina(II) (l-metyyli-2-oksoatsetidiini-4,4-dikarboksylaatti), erikoisesti cis-[trans-(i)-1,2-diaminosykloheksaa-ni]platina(II) (1-metyyli-2-oksoatsetidiini-4,4-dikarboksylaatti)isomeeri ; 25 1.2- diaminosykloheksaaniplatina(II) (l-metoksimetyyli-2-oksoatseti- ____; diini-4,4-dikarboksylaatti), erikoisesti cis-f trans-(l)-1.2-diamino- - sykloheksaani)platina(II) (l-metoksimetyyli-2-oksoatsetidiini-4,4- dikarboksylaatti)isomeeri; 30 1.2- diaminosykloheksaaniplatina(II) [1-(2-metoksietoksi)metyyli-2 -oksoatsetidiini-4,4-dikarboksylaatti], erikoisesti cis-f trans-(£)- 1.2- diaminosykloheksaani]platina(II) [1-(2-metoksletoksi)metyyli-2-oksoatsetidiini-4,4-dikarboksylaatti]isomeeri; 35 1.2- diaminosykloheksaaniplatina(II) (1-metyyli-3-isopropyyli-2-oksoatsetidiini -4,4-dikarboksylaatti), erikoisesti cis-f trans-(1)-1.2-diaminosykloheksaani]platina(II) (l-metyyli-3-isopropyyli-2-oksoatse- 29 87 572 tidiini-4,4-dikarboksylaatti)isomeeri; 1.2- diaminosykloheksaaniplatina(II) 3-[1-(metoksimetoksi)etyyli]-2-oksoatsetidin-4-yyliasetaatti, erikoisesti cis-f trans-(l)-1.2-diami- 5 nosykloheksaani]platina(II) ((3S, 4R)-3-[(R)-1-(metoksimetoksi)etyyli ] -2-oksoatsetidin-4-yyli)asetaatti- isomeeri; 1.2- diaminosykloheksaaniplatina(II) 3-[1-(2-metoksietoksimetoksi)-etyyli]-2-oksoatsetidin-4-yyliasetaatti, erikoisesti cis- f trans - (£) - 10 1,2-diaminosykloheksaani]platina(II) l(3S, 4R)-3-[(R)-1-(2-metoksi etoksimetoksi ) etyyli] - 2-oksoatsetidin-4-yyli}asetaatti-isomeeri; 1.2- diaminosykloheksaaniplatina(II) 3-[1-(oktanoyylioksietyyli)-2-oksoatsetidin-4-yylikarboksylaatti, erikoisesti cis- f trans - (1)-1.2- 15 diaminosykloheksaani]platina(II) {(3S, 4S)-3-[(R)-1-oktanoyylioksi-etyyli ]-2-oksoatsetidin-4-yyliJkarboksylaatti-isomeeri; ja 1.2- diaminosykloheksaaniplatina(II) 3-(1-t-butyylidimetyylisilyyli-oksi-etyyli) -2-oksoatsetidin-4-yylikarboksylaatti, erikoisesti cis- 20 [trans-(1)-1.2-diaminosykloheksaani1platina(II) {(3S, 4S)-3-[(R)-1-t- butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-2-oksoatsetidin-4-yyli Jkarboksylaatti- isomeeri .
Esilläolevan keksinnön yhdisteitä voidaan valmistaa erilaisilla tämän-25 tyyppisten kompleksien valmistuksessa hyvin tunnetuilla menetelmillä. Esimerkkejä sopivista valmistusproseduureista on havainnollistettu seuraavissa reaktiokaavioissa: 3o S7572 R e a k 11 o k a a ν ί ο Λ 1
A Mh \/COOM
X + J-XcOOM
B7 X0H02 o \„2
(VI (VII
0 A, /0 C. /'CH2'n\
__ \/ \7 CH-Rl (I a I
g/ \-^ ^^ 8 \ I -v.
0 1,2 0
Reakciokaavio A 2
\ y0MO2 _f X—COOH
XPt +
/ \ J-MH
87 X0K02 0/ (YU|
(VI
/ \ / \ -— pt /*
S'7" \-CH—R7 {lb I
I I
C-CH
ί 'V
3i 87572 ;R e a k tLokaavio B l
R1 (CH2)n COOH
‘x J" , Y V
/P,\ J-N XC00H
8 OH (Y \r2 (VI!!] (IX) -~ (la) R eaktiokaavio B? , ,, Ί.—y<-<··> ^ + >
/ \ J-NH
0 OH
<V1II> (VII) - (lb) 32 87572
Edelläolevissa kaavoissa A, B, R1, R2, R7, X ja n ovat kuten edellä on määritelty ja R7 on vetyatomi. M tarkoittaa sellaisen metallin atomia, joka kykenee aikaansaamaan alkalisen reaktioväliaineen, erikoisesti natriumin tai kaliumin.
5 Lähtöaineina käytettävät kaavojen (V) ja (VIII) platinakompleksit ovat hyvin tunnettuja yhdisteitä. Kaavojen (VII) ja (IX) mono- ja dikarb-oksyylihappoja ja kaavan (VI) suolaa voidaan valmistaa kuten japanilaisessa patenttihakemuksessa n:o 56-142259 on kuvattu.
10
Reaktiokaaviossa Ai kaavan (V) yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (VI) yhdisteen kanssa halutun kaavan (Ia) yhdisteen saamiseksi. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti lisäämällä kaavan (VI) suolaa, mieluummin ekvivalentti määrä tai pieni molaarinen ylimäärä kaavan (V) 15 kompleksiin, edullisesti alkalisessa liuoksessa tai vesisuspensiossa. Reaktiokaaviossa A2 kaavan (V) yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (VII) yhdisteen kanssa halutun kaavan (Ib) yhdisteen saamiseksi. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti lisäämällä kaavan (VI) happoa edullisesti ekvivalentti määrä tai lievä molaarinen ylimäärä ja alkalia 20 (esim. alkalimetallihydroksidia, kuten natriumhydroksidia tai kalium-hydroksidia, tai alkalista hartsia) noin kahta ekvivalenttia vastaava määrä kaavan (V) kompleksiin, edullisesti vesiliuoksessa tai vesisuspensiossa. Vaihtoehtoisesti reaktiokaavion Ai prosessi voidaan suo-rittaa käyttämällä kaavan (VI) suolaa vastaavaa happoa sellaisen alka-··.·. 25 Iin läsnäollessa tai reaktiokaavion 2 prosessi voidaan suorittaa ____; käyttämällä kaavan (VII) happoa vastaavaa suolaa lisäämättä väittä- . . mättä mitään alkalia.
- - Molemmat reaktiot suoritetaan lämpötilassa 0-50 °C, vaikka reaktio- 30 lämpötila ei ole kovin kriitillinen esilläolevan keksinnön kannalta. Reaktioon tarvittava aika voi vaihdella laajasti riippuen monista • - tekijöistä, erikoisesti reaktiolämpötilasta ja reagenssien laadusta, mutta normaalisti välillä 20 minuuttia ja 5 päivää oleva aika riittää Renktiokaavioon Ai ja välillä 20 minuuttia ja 20 päivää riittää nor-35 maalisti reaktiokaavion A2 reaktioon.
Kun reaktion todetaan olevan lopussa, tuloksena oleva saostuma voidaan 33 S7572 tavallisesti kerätä suodattamalla. Jos haluttu yhdiste ei kuitenkaan saostu kiteinä, yhdiste voidaan ottaa talteen seuraavilla reaktiosek-vensseillä: ensin reaktioseos väkevöidään haihduttamalla alipaineessa; jäännös sekoitetaan liuottimeen, jolla ei ole haitallista vaikutusta 5 haluttuun yhdisteeseen; tämä voi aiheuttaa halutun yhdisteen kiteytymisen- jos näin käy se voidaan kerätä suodattamalla; vaihtoehtoisesti tuloksena oleva liuos voidaan puhdistaa jollakin erilaisista kromatografiatekniikoista, kuten pylväskromatografiällä, esim. käyttäen adsorboivaa hartsia kuten Diaion (tavaramerkki) CHP-20P tai 10 Sephadex (tavaramerkki), tai ioninvaihtohartsia halutun yhdisteen saamiseks i.
Reaktiokaavioissa B1 ja B2 lähtöaineena käytettävää kaavan (VIII) kompleksia voidaan valmistaa käsittelemällä kaavan (V) kompleksia 15 alkalilla (esim. alkalimetallihydroksidilla kuten natriumhydroksidilla tai kaliumhydroksidilla) tai alkalisella harsilla). Tämä voidaan sitten saattaa reagoimaan kaavan (IX) tai (VII) yhdisteen kanssa samalla tavalla kuin reaktiokaavioiden Ai ja A2 suhteen on kuvattu.
20 Esilläolevan keksinnön yhdisteet ovat osoittaneet erinomaista kasvaimia estävää aktiivisuutta, joka on verrattavissa cisplatinan tai kar-boplatinan vastaavaan aktiivisuuteen tai on parempi. Sen lisäksi on havaittu, mikä on aivan odottamatonta, että esilläolevan keksinnön yhdisteet ovat aivan yhtä tehokkaita cisplatinalle vastustuskykyistä 25 hiirileukemiaa L1210 vastaan. Lisäksi keksinnön yhdisteillä näyttää ____· olevan hämmästyttävän rajoitetussa määrin sivuvaikutuksia, kuten munu- aismyrkyllisyyttä ja luuydinkatoa ja niillä on hyvin korkea liukoisuus * ‘ veteen, joka tekee niistä hyvin helposti nautittavia. Kasvainlajeja, joita vastaan yhdisteitä on testattu, katsotaan tarjoavan mallin arvi-30 oltaessa yhdisteen todennäköistä arvoa ihmisiin vaikuttavien kasvainten käsittelyssä.
Annostelutavan suhteen ei ole mitään erityistä rajoitusta, mutta kar-sinostaattisena aineena käytettäessä esilläolevan keksinnön yhdis-35 teitä annetaan mieluummin ruoansulatuskanavan ulkopuolitse, esimerkiksi ruiskeina. Annostus voi vaihdella riippuen potilaan iästä, ruumiinpainosta ja kunnosta samoinkuin kasvaimen laadusta ja vakavuu- 34 87 572 desta, mutta yleensä suositellaan yhdisteen annostukseksi 10 mg:sta useaan grammaan päivää kohti aikuisilla potilailla, yleensä jaettuina annoks ina.
5 Keksintöä kuvataan edelleen viitaten oheisiin ei-rajoittaviin esimerkkeihin. Tiettyjen näissä esimerkeissä käytettävien lähtöaineiden valmistamista kuvataan senjälkeen Valmistuksissa. Senjälkeen tuleva Koe kuvaa tiettyjen esilläolevan keksinnön yhdisteiden biologista aktiivisutta.
10 ESIMERKKI 1 cis- f trans- (£) -1,2-Diaminosvkloheksaani1olatina(II) 2-oksoatsetidiini- 4,4-dikarboksvlaatti 15 2 g cis-f trans-(l)-1.2-diaminosvkloheksaanilplatina(II) dinitraattia suspensoitiin 80 ml:aan vettä ja suspensiota sekoitettiin 28 °C:ssa yli yön. Tämän ajan kuluttua reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa noin 45 ml:n tilavuuteen ja sitten konsentraattiin lisät-20 tiin 1 g natrium 2-oksoatsetidiini-4,4-dikarboksylaattia (valmistettu kuten valmistus l:ssä on kuvattu). Seos säädettiin sitten pH-arvoon 6,1 lisäämällä natriumhydroksidin vesiliuosta ja sitä sekoitettiin noin 2 tuntia samalla jäähdyttäen jäillä. Saostuneet kiteet kerättiin - suodattamalla ja pestiin pienillä määrillä vettä ja dietyylieetteriä 25 saaden 0,58 g otsikkoyhdistettä.
Ydinmagneettiresonanssispektri (270 MHz, D20) S ppm: 0,9-1,1 (4H, multipletti); 1,3-1,45 (2H, dupletin tapainen); 30 1,8-1,9 (2H, dupletin tapainen); 2,1-2,3 (2H, multipletti); V 3,74 (2H, singletti).
i 35 b 7 5 7 2 ESIMERKKI 2 cis-Diammiiniplatina(II) 2-oksoatsetidiini-4.4-dikarboksvlaatti 5 Liuos, jossa oli 200 mg natrium 2-oksoatsetidiini-4,4-dikarboksylaat-tia (valmistettu kuten on kuvattu valmistuksessa 1) 5 ml:ssa vettä lisättiin suspensioon, jossa oli 347 mg cis-diammiiniDlatinadI)di -nitraattia 5 ml:ssa vettä, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilasa yli yön. Tämän ajan kuluttua saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla 10 ja pestiin pienillä määrillä vettä ja dietyylieetteriä saaden 219 mg otsikkoyhdistettä, joka puhdistettiin edelleen kiteyttämällä uudelleen vedestä.
Ydinmagneettiresonanssispektri (270 MHz, D20) S ppm: 15 3,76 (2H, singletti).
ESIMERKKI 3 cis- f trans - (Jt) -1,2-Diaminosvkloheksaani lolatinadl) (l-metvvli-2-20 oksoatsetidiini-4.4-dikarboksvlaattil
Esimerkissä 1 kuvattua proseduuria seuraten valnmistettiin 0,09 g otsikkoyhdistettä 0,399 g:sta cis-(trans-(i)-1,2-diaminosykloheksaa-ni]-platina(II) dinitraattia ja 0,2 g:sta natrium l-metyyli-2-oksoat-25 setidiini-4,4-dikarboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistuksessa 1).
. . Ydinmagneettiresonanssispektri (270 MHz, D20) 6 ppm: 0,9-1,2 (4H, multipletti); 30 1,4 (2H, dupletin tapainen); 1,85 (2H, dupletin tapainen); 2,2 (2H, leveä singletin tapainen); 2,80 (3H, singletti); • 3,63 (2H, singletti).
35 ESIMERKKI 4 36 S7572 cis- f trans - (£) -1.2 -Diaminosvkloheksaani 1 platina(II1) (1.3-dimetvvli-2-oksoatsetidiini-4.4-dikarboksylaatti) 5
Liuos, jossa oli 0,2 g 1,3-dimetyyli-2-oksoatsetidiini-4,4-dikarbok-syylihappoa 5 mlrssa vettä lisättiin liuokseen, jossa oli 0,3 g cis-[trans-(£)-1,2-diaminosykloheksaani]dihydroksiplatina(II):ta liuotettuna 10 ml:aan vettä. Sitten seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 10 5 tuntia. Tämän ajan kuluttua vesi stripattiin seoksesta haihdutta malla alipaineessa ja jäännös sekoitettiin asetoniin kiteytymisen aikaansaamiseksi. Tuloksena olevat kiteet kerättiin suodattamalla ja pestiin asetonilla saaden saaliiksi 0,31 g raakaa otsikkoyhdistettä. Tämä liuotettiin veteen ja puhdistettiin pylväskromatografiällä 15 Sephadex LH-20:ta sisältävän pylvään läpi (eluoiden vedellä) saaden 0,17 g otsikkoyhdistettä.
Ydinmagneettiresonanssispektri (270 MHz, D20) δ ppm: 0,9 -1,2 (4H, multipletti); 20 1,38 (2H, dupletin tapainen); 1,54 ja 1,59 (yhdessä 3H, kumpikin dupletti, J-7 Hz); 1,85 (2H, dupletin tapainen); 2,74 ja 2,75 (yhdessä 3H, kumpikin singletti); • - 3,61 ja 3,64 (yhdessä 1H, kumpikin kvartetti, J-7 Hz).
25 ESIMERKKI 5 cis-f trans-(£)-1.2-Diaminosvkloheksaani1platina(II) 2-oksoDvrroli-diini-5.5-dlkarboksvlaatti) 30 440 mg natrium 2-oksopyrrolidiini-5,5-dikarboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistuksessa 2) lisättiin liuokseen, jossa oli 866 mg cis-f trans-(l)-1.2-diaminosvkloheksaanilplatina(II)dinitraattia 70 ml:ssa vettä ja seosta pidettiin 26 °C:ssa 7 tuntia. Tämän ajan 35 kuluttua saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja pestiin vedellä saaden 219 mg otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä. Sitten suodos väkevöitiin 40 ml:n tilavuuteen haihduttamalla alipaineessa ja sen 37 87 572 annettiin seistä 26 °C:ssa. Tuloksena olevat kiteet käsiteltiin sitten samalla tavalla kuin edellä on kuvattu saaden lisää 170 mg otsikkoyh-distettä.
5 Ydinmagneettiresonanssispektri (270 MHz, D20) S ppm: 0,87-1,23 (AH, multipletti); 1,32-1,48 (2H, multipletti); 1,81-1,95 (2H, multipletti); 2,15-2,30 (2H, multipletti); 10 2,31 (2H, tripletti, J=7,9 Hz); 3,14-3,32 (2H, multipletti).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) w^cm'1: 1709, 1671, 1630.
15 ESIMERKKI 6 cis-f trans-(il-1.2-Diaminosvkloheksaani1platina(II) (3-isopropvvli-2-oksoatsetidiini-4.4-dikarboksvlaatti) 20
Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 1 on kuvattu valmistettiin 260 mg otsikkoyhdistettä 707 mg:sta cis-itrans-(i)-1.2-diaminosykloheksaani]platina(II)dinitraattia ja 400 mg:sta 3-isopro-pyyli-2-oksoatsetiidiini-4,4-dikarboksylaattia.
25
Ydinmagneettiresonanssispektri (270 MHz, D20) S ppm: 0,79 (3H, dupletti, J-6,6 Hz); : 0,9-1,05 (2H, multipletti); 1.0- 1,2 (2H, multipletti); 30 1,16 (3H, dupletti, J-7 Hz); 1,3-1,45 (2H, multipletti); 1,8-1,9 (2H, multipletti); 2.1- 2,35 (2H, multipletti); 2,76 (3H, singletti); 35 3,05-3,2 (1H, multipletti); 3,47 (1H, dupletti, J-3,3 Hz).
38 87 572 ESIMERKKI 7 cis- f trans -(£)-1.2-DiaminosvkloheksaanilplatinafII) (l-metvvli-3-isopropvvli-2-oksoatsetidiini-4.4-dikarboksvlaatti) 5
Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 1 on kuvattu valmistettiin 660 mg otsikkoyhdistettä 1,3 g:sta cis-Γtrans-fil-1.2-diaminosykloheksaani]platina(II)dinitraattia ja 780 mg:sta natrium 1-metyyli-3 -isopropyyli-2-oksoatsetIdiini-4,4-dikarboksylaattia.
10
Ydinmagneettiresonanssispektri (270 MHz, DzO) & ppm: 0,81 (3H, dupletti, J-7 Hz); 0,9-1,2 (4H, multipletti); 1,18 (3H, dupletti, J-7 Hz); 15 1,35-1,45 (2H, multipletti); 1,8-1,95 (2H, multipletti); 2.05- 2,3 (2H, multipletti); 2,76 (3H, singletti); 3.05- 3,2 (1H, multipletti); 20 3,51 (1H, dupletti, J=4Hz).
ESIMERKKI 8 '' · cis-f trans-(l)-1,2-Diaminosvkloheksaanilplatina(II) (1-metoksimetvvli- 25 2-oksoatsetidiini-4.4-dikarboksvlaatti)
Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 1 on kuvattu val-: ' mistettiin 200 mg otsikkoyhdistettä 500 mg:sta cis-Γtrans-(l)-1.2- . . diaminosykloheksaani]platina(II)dinitraattia ja 280 mg:sta natrium Ι- ΙΟ metoksime tyyli - 2-oksoatsetidiini-4,4-dikarboksylaattia.
. Ydinmagneettiresonanssispektri (270 MHz, D20) 8 ppm: 0,85-1,2 (4H, multipletti); 1,3-1,45 (211, multipletti); 35 1,8-1,9 (211, multipletti); 2,1-2,3 (2H, multipletti); 3,24 (3H, singletti); 39 87572 3.76 (2H, singletti); 4,57 (2H, singletti).
ESIMERKKI 9 5 cis- f trans-(2)-1.2-Diaminosvkloheksaanilplatinaf II) f 1-(2-metoksi-etoksi)metvvli-2-oksoatsetidiini-4.4-dikarboksvlaatti1
Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 1 on kuvattu val-10 niistettiin 135 mg otsikkoyhdistettä 300 mg:sta cis - f trans -(1)-1.2- diaminosykloheksaani]platina(II)dinitraattia ja 200 mg:sta natrium 1-(2-metoksietoksi)metyyli-2-oksoatsetidiini-4,4-dikarboksylaattia.
Ydinmagneettiresonanssispektri (270 MHz, D20) δ ppm: 15 0,9-1,2 (4H, multipletti); 1,35-1,45 (2H, multipletti); 1,8-1,9 (2H, multipletti); 2,15-2,3 (2H, multipletti); 3,19 (3H, singletti); 20 3,4-3,47 (2H, multipletti); 3,6-3,65 (2H, multipletti); 3.76 (2H, singletti); 4,66 (2H, singletti).
25 ESIMERKKI 10 cis-f trans-(Il-1.2-Diaminosvkloheksaani1 platinaniII (1-roetoksimetvvli-3-isopropwli-2-oksoatsetidiini-4.4-dikarboksvlaatti) 30 Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 1 on kuvattu valmistettiin 630 mg otsikkoyhdistettä 750 mg:sta cis-f trans-(1)-1.2-diaminosykloheksaani]platina(II)dinitraattia ja 500 mg:sta natrium 1-metoksimetyyli - 3-isopropyyli-2-oksoatsetidiini-4,4-dikarboksylaattia.
35 Ydinmagneettiresonanssispektri (270 MHz, D20) δ ppm: 0,81 (3H, dupletti, J-5,5 Hz); . . 0,9-1,25 (4H, multipletti); 40 8 7 5 7 2 1,16 (3H, dupletti, J-7 Hz); 1.3- 1,45 (2H, multipletti); 1.8- 1,9 (2H, multipletti); 2.1- 2,35 (2H, multipletti); 5 3,23 (3H, singletti); 3.1- 3,3 (1H, multipletti); 3,58 (1H, dupletti, J-3,3 Hz); 4,45 (1H, dupletti, J-12 Hz); 4,62 (1H, dupletti, J-12 Hz).
10 ESIMERKKI 11 cis-f trans-(d)-1.2-Diaminosvkloheksaanilplatina(II) 2-oksoatsetidiini- 4.4-dikarboksvlaatti 15
Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 1 on kuvattu valmistettiin 125 mg otsikkoyhdistettä 500 mg:sta cis-f trans-(d)-1.2 -diaminosykloheksaani]platina(II)dinitraattia ja 234 mgrsta natrium 2-oksoatsetidiini-4,4-dikarboksylaattia.
20
Ydinmagneettiresonanssispektri (270 MHz, D20) δ ppm: 0,9-1,1 (4H, multipletti); 1.3- 1,45 (2H, dupletin tapainen); 1.8- 1,9 (2H, dupletin tapainen); 25 2,1-2,3 (2H, multipletti); 3,74 (2H, singletti).
ESIMERKKI 12 30 cis-Diammiiniplatina(II) (1-metyyli-3-isopropwli-2-oksoatsetidiini-; 4,4-dikarboksylaatti)
Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 2 on kuvattu valmistettiin 200 mg otsikkoyhdistettä 400 mgrsta cis-diammiiniplatina-35 (Il)dinitraattia ja 300 mgrsta natrium l-metyyli-3-isopropyyli-2-oksoatsetidiini-4,4-dikarboksylaattia.
i 4i 87572
Ydinmagneettiresonanssispektri (270 MHz, D20) S ppm: 0,88 (3H, dupletti, J-=6,3 Hz); 1,22 (3H, dupletti, J=6,8 Hz); 2,81 (3H, singletti); 5 2,7-2,9 (1H, multipletti); 3,40 (1H, dupletti, J—3 Hz); 4,2 (6H, leveä singletti).
ESIMERKKI 13 10 cis-Diammiiniplatina(II) (l-metoksimetwli-2-oksoatsetidiini-4.4-dikarboksvlaatti')
Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 2 on kuvattu val-15 mistettiin 105 mg otsikkoyhdistettä 200 mg:sta cis-diammiiniplatina-(Il)dinitraattia ja 134 mg.sta natrium l-metoksimetyyli-2-oksoatse-tidiini-4,4-dikarboksylaattia.
Ydinmagneettiresonanssispektri (270 MHz, D20) 6 ppm: 20 3,31 (3H, singletti); 6,67 (2H, singletti): 4,24 (6H, leveä singletti); 4,60 (2H, singletti).
25 ESIMERKKI 14 : ’ cis- f trans - (£) -1.2-Diaminosvkloheksaanilplatina(111 ( (3S . 4R1 -3-f(Rl - 1-t-butvvlidimetvvlisilvvlioksietvvlil-2-oksoatsetidin-4-vvli)asetaat- ti 30 1,9 g cis-f trans-(l)-1.2-diaminosvkloheksaanildihydroksiplatina(II)-dinitraattia suspensoitiin 100 ml:aan vettä ja suspensiota sekoitettiin 28 °C:ssa yli yön. Tämän ajan kuluttua reaktioseokseen lisättiin liuos, jossa oli (3S, 4R)-3-[(R)-1-t-butyylidimetyylisilyylioksietyy-35 li]-2-oksoatsetidin-4-yylietikkahappoa liuotettuna 2 ekvivalenttiin natriumhydroksidin vesiliuosta ja kiteitä saostui välittömästi. Nämä kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin saaden 42 37572 1,6 g otsikkoyhdistettä kalpean keltaisena jauheena.
Ydinmagneettiresonanssispektri (270 MHz, D20) S ppm: 0,09 (3H, singletti); 5 0,10 (3H, singletti); 0,90 (9H, singletti); 1.1- 1,4 (2H, raultipletti); 1.29 (3H, dupletti, J-6,5 Hz); 1,5-1,8 (2H, multipletti); 10 1,9-2,2 (2H, multipletti); 2.2- 2,4 (2H, multipletti); 2,45 (1H, duplettien dupletti, J-14 & 10 Hz); 2,57 (1H, duplettien dupletti, J-14 & 5,5 Hz); 2,86 (1H, duplettien dupletti); 15 4,09 (1H, multipletti); 4.29 (1H, multipletti).
ESIMERKKI 15 20 cis- [ trans - (dl -1.2-Diaminosvkloheksaanllplatina(II) I (3S. 4R) -3-[(R)-1-t-butvvlidimetvvlisilvvlioksietvvin-2-oksoatsetidin-4-vvlilasetaat-ti
Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 14 on kuvattu val-25 mistettiin 1,56 g otsikkoyhdistettä 1,9 g:sta cis-f trans-(d)-1.2-diaminosykloheksaani]platina(II)dinitraattia.
: Ydinmagneettiresonanssispektri (270 MHz, D20) 6 ppm: 0,09 (3H, singletti); 30 0,10 (3H, singletti); 0,90 (9H, singletti); 1.1- 1,4 (2H, multipletti); 1,23 (3H, dupletti, J-6,3 Hz); 1 ,5-1 ,8 (211, hui II IplottI)); 35 1,9-2,2 (2H, multipletti)); 2.2- 2,4 (2H, multipletti); 2,4-2,7 (2H, multipletti); 43 «7572 2,84 (1H, duplettien dupletti); 4,01 (1H, multipletti); 4,21 (1H, multipletti).
5 ESIMERKKI 16 cis- f trans - (£) -1.2-Diaminosvkloheksaanilplatina(II) I (3S. 4R') -3 - f (R') -1-t-hvdroksietyylil -2-oksoatsetidin-4-wli)asetaatti 10 866 mg cis-Γtrans-(l)-1.2-diaminosvkloheksaanilplatina!II)dinitraattia suspensoitiin 30 ml:aan vettä ja sitten suspensioon lisättiin 350 mg {3S, 4R)-3-[(R)-l-hydroksietyyli]-2-oksoatsetidin-4-yylietikkahappoa ja 2 ekvivalenttia natriumhydroksidin IN vesiliuosta. Sitten seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 päivää. Tämän ajan kuluttua reak-15 tioseos väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla CHP-20P hartsia sisältävän pylvään läpi, eluoiden vedellä saaden 100 mg otsikkoyhdistettä värittömänä j auheena.
20 Ydinmagneettiresonanssispektri (270 MHz, D20) S ppm: 0,8-1,3 (4H, multipletti); 1,12 (3H, dupletti, J-6,2 Hz); 1,3-1,5 (2H, multipletti); 1,8-2,0 (2H, multipletti); 25 2,1-2,5 (5H, multipletti); 3,48 (1H, multipletti); 4,5 (1H, multipletti).
ESIMERKKI 17 30 cis-f trans-(l)-1.2-Diaminosvkloheksaanilplatina(II) ((3S. 4R)-3-i(R) -1-(metoksimetoksi)etvvli1-2-oksoatsetidin-4-vvliasetaatti
Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 16 on kuvattu val-35 niistettiin 64 mg otsikkoyhdistettä 199 mg:sta cis-f trans-(l)-1.2-diaminosykloheksaani]platina(II)dinitraattia ja 100 mg:sta (3S, 4R)-3-[(R)-1-(metoksimetoksi)etyyli]-2-oksoatsetidin-4-yylietik- 44 H 7 57? kahappoa.
Ydinmagneettiresonanssispektri (270 MHz, D20) 6 ppm: 0,9-1,1 (4H, multipletti); 5 1,07 (3H, dupletti, J-6 Hz); 1,3-1,5 (2H, multipletti); 1,8-1,9 (2H, multipletti); 2.1- 2,2 (2H, multipletti); 2.35 (1H, duplettien dupletti, J-15 & 8 Hz); 10 2,41 (1H, duplettien dupletti, J-15 & 6 Hz); 2,91 (1H, duplettien dupletti, J-5,2 Hz); 3.19 (3H, singletti); 3,76 (1H, kaksinkertainen duplettien dupletti, J-8,6 & 2 Hz); 3,95 (1H, kvartetti, dupletti, J-6 & 5 Hz).
15 ESIMERKKI 18 cis-Γtrans-(£)-1.2-Diaminosvkloheksaanilplatina(II) ( (3S. 4R)-3-f(R)-1-(metoksietoksimetoksi3etvvli1-2-oksoatsetidin-4-vvli)asetaatti 20
Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 16 on kuvattu valmistettiin 83 mg otsikkoyhdistettä 166 mg:sta cis-f trans-(1)-1.2-diaminosykloheksaani]platina(II)dinitraattia ja 100 mg:sta (3S, 4R)-3-[(R)-1-(2-metoksietoksimetoksi)etyyli]2-2oksoatsetidin-4-yylietik-25 kahppoa.
Ydinmagneettiresonanssispektri (270 MHz, D20) S ppm: 0,8-1,2 (4H, multipletti); 1,07 (3H, dupletti, J-6,6 Hz); 30 1,3-1,5 (2H, multipletti); 1,7-1,9 (2H, multipletti); 2.1- 2,2 (2H, multipletti); 2.35 (1H, duplettien dupletti, J-15 & 8 Hz); 2,40 (1H, duplettien dupletti, J-15 & 6 Hz); 35 2,91 (1H, duplettien dupletti, J-4,4 & 1,8 Hz); 3.19 (3H, singletti); n. 3,45 (2H, multipletti); i f rj r- n o 45 H / 5 / / n. 3,54 (2H, multipletti); 3,75 (1H, triplettien dupletti, J-2,2 & 5,8 Hz); 3,98 (1H, kvartettien dupletti).
5 ESIMERKKI 19 cis-Γ trans-(2)-1.2-Diaminosvkloheksaani1 platina(II) ((3S . 4R)-3-Γ(R) 1 - die tvvlifosfonoks ie twli 1 -2-oksoatsetidin-4-wli lasetaatti 10 Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 16 on kuvattu valmistettiin 27 mg otsikkoyhdistettä 188 mg:sta cis-f trans - (1)-1.2-diaminosykloheksaani]platina(II)dinitraattia ja 150 mg:sta (3S, 4R)-3-[(E)-1-dietyylifosfonoksietyyli]-2-oksoatsetidin-4-yylietikkahappoa.
15 Ydinmagneettiresonanssispektri (270 MHz, D20) 5 ppm: 0,9-1,2 (4H, multipletti); 1,10 (4H, duplettien tripletti, J-7, 20 Hz); 1,24 (3H, dupletti, J-7 Hz); 1,3-1,5 (2H, multipletti); 20 1,8-1,9 (2H, multipletti); 2,1-2,2 (2H, multipletti); 2,37 (1H, duplettien dupletti, J-7 & 14 Hz); 2,42 (1H, duplettien dupletti, J-6 & 14 Hz); 3,02 (1H, duplettien dupletti, J-2 & 6 Hz); 25 3,73 (1H, kvintetti, J-7 Hz); 3,86 (1H, triplettien dupletti, J-2 & 6 Hz); 3,9-4,1 (4H, multipletti).
ESIMERKKI 20 30 : cis-itrans-(£)-1.2-Diaminosvkloheksaani1 platina!Ill ((3S. 4RI-3-f(R)- l-difenvvlifosfonoksietwlil - 2-oksoatsetidin-4-wli iasetaatti
Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 16 on kuvattu val-35 mistettiin 101 mg otsikkoyhdistettä 107 mg:sta cis-itrans-fi)-1.2-diaminosykloheksaani]platina(II)dinltraattia ja 100 mg:sta (3S, 4R)-3-[(R)-1-difenyylifosfonoksietyyli]-2-oksoatsetidin-4-yylietikkahap- *6 S 7 S 7 2 poa.
Ydirunagneettiresonanssispektri (270 MHz, D20) δ ppm: 0,8-1,2 (4H, multipletti); 5 1,27 (3H, dupletti, J—6 Hz); 1,3-1,5 (2H, multipletti); 1,7-2,0 (2H, multipletti); 2.0- 2,3 (2H, multipletti); 2,27 (2H, multipletti); 10 3,00 (1H, duplettien dupletti, J-3 & 7 Hz); 3,73 (1H, triplettien dupletti, J- 2 & 8 Hz); 4,93 (1H, multipletti); 7.0- 7,4 (10H, multipletti).
15 ESIMERKKI 21 cis-f trans-(1) -1,2-Diaminosvkloheksaanilplatina(II) f^S^^ ^ \ l-t-butwlidimetwlisilvvlioksietyvlil -2-oksoatsetidin-4-^^i ikarhnk svlaatti 20
Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 14 on kuvattu valmistettiin 0,16 g otsikkoyhdistettä 0,19 g:sta cis-f trans-(£)-l,2-diaminosykloheksaani]platina(II)dinitraattia ja 0,13 g:sta (3S, 4S)-3-[(R)-1-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-2-oksoatsetidiini-4-25 karboksyylihappoa.
Ydinmagneettiresonanssispektri (270 MHz, D20) δ ppm: : 0,05 (3H, singletti); 0,09 (3H, singletti); 30 0,90 (9H, singletti); 1.1- 1,4 (4H, multipletti); 1,29 (3H, dupletti, J- 7Hz); 1,5-1,8 (2H, multipletti); 1,95-2,15 (2H, multipletti); 35 2,2-2,4 (2H, multipletti); 3,13 (1H, tripletti, J=2 Hz); 4,10 (1H, dupletti, J-2 Hz); l A7 87572 4,30 (1H, kvartettien dupletti, J-7,2 Hz).
ESIMERKKI 22 5 cis- Γ trans - (2) -1.2 -Diaminosvkloheksaani 1 platina (II) IC3S. 4S)-3-Γ(R)- 1-oktanovvlioksietvvlil-2-oksoatsetidin-4-vvliIkarboksvlaatti 228 mg cis-f trans -(i)-1,2-diarainosykloheksaani]platina(II)dinitraattio suspensoitiin 10 ml:aan vettä ja suspensiota sekoitettiin 26 °C:ssa 3 10 tuntia homogeenisen liuoksen muodostamiseksi. Tämän ajan kuluttua liuokseen lisättiin 1,05 ml natriumhydroksidin IN vesiliuosta ja 150 mg (3i>, 4S)-3-[(R)-1-oktanoyylioksietyyli]-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihappoa ja tuloksena olevaa seosta sekoitettiin sitten huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia. Saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla 15 ja pestiin vedellä, asetonilla ja dietyylieetterillä, tässä järjestyksessä, saaden 84 mg otsikkoyhdistettä. Lisää kiteitä saostui suo-doksen ja pesuvesien seoksesta senjälkeen kun seoksen oli annettu seistä 2 päivää huoneenlämpötilassa. Tuloksena olevat kiteet kerättiin suodattamalla ja pestiin vedellä, asetonilla ja dietyylieetterillä, 20 tässä järjestyksessä saaden lisää 12 mg otsikkoyhdistettä.
Ydinmagneettiresonanssispektri (270 MHz, DzO) 6 ppm: 0,65 (3H, tripletti, J-6 Hz); 0,8-1,15 (12H, multipletti); 25 1,17 (3H, dupletti, J-6 Hz); 1,3-1,5 (4H, multipletti); ·: 1,7-1,85 (2H, dupletin tapainen); : ' 1,95-2,1 (2H, multipletti); 2,1-2,3 (2H, multipletti); 30 3,20 (1H, tripletti, J-3 Hz); : 3,95 (1H, dupletti, J-3 Hz); 5,05-5,2 (1H, multipletti).
m n j- Γ7 48 "5 / / 2 ESIMERKKI 23 cis- Γ trans - (13 -1.2-Diaminosvkloheksaanil platina (II) ( (3S. 4S3-3-f 1-(R~) -hvdroksietvvlil -2-oksoatsetidin-4-wli)karboksvlaatti 5
Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 16 on kuvattu valmistettiin 186 mg otsikkoyhdistettä 594 mg:sta cis-[trans-(i)-1,2-diaminosykloheksaani]platina(II) dinitraattia ja 218 mg:sta (3S, 4S)-3-[(R-l-hydroksietyyli]-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihappoa (valmis-10 tettu kuten valmistuksessa 3 on kuvattu).
Ydinmagneettiresonanssispektri (270 MHz, D20) S ppm: 0,9-1,2 (4H, multipletti); 1,10 (3H, dupletti, J-7 Hz); 15 1,3-1,5 (2H, multipletti); 1,7-2,0 (2H, multipletti); 2,1-2,3 (2H, multipletti); 3,02 (1H, duplettien dupletti, J-3 & 4 Hz); 3,85 (1H, dupletti, J-3 Hz); 20 4,04 (1H, kvartettien dupletti, J-4 & 7 Hz).
ESIMERKKI 24 ' cis-f trans -(i)-1.2-Diaminosvkloheksaanilplatina(III (4S)-2-oksoatse- 25 tidiini-4-karboksvlaatti 735 me cis-f trans-(t)-1.2-diaminosvkloheksaanilplatina(II)dinitraattia suspensoitiin 50 ml:aan vettä ja 230 mg:aan (4S)-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihappoa ja 1,8 ml natriumhydroksidin IN vesiliuosta lisät -30 tiin suspensioon, jota sekoitettiin sitten 28 °C:ssa 4 päivää. Tämän ajan kuluttua reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa ja sitten jäännökseen lisättiin asetonia kiteiden saostamiseksi. Nämä kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä ja asetonilla ja kuivattiin alipaineessa saaden 195 mg otsikkoyhdistettä.
35
Ydinmagneettiresonanssispektri (270 MHz, D20) S ppm: 0,9-1,2 (4H, multipletti); 49 8757? 1,3-1,5 (2H, multipletti); 1,8-2,0 (2H, multipletti); 2.1- 2,3 (2H, multipletti); 2,43 (1H, duplettien dupletti, J-4,0 & 17,2 Hz); 5 2,52 (1H, duplettien dupletti, J-6,6 & 17,2 Hz); 3,58 (1H, duplettien dupletti, J-4,4 & 6,6 Hz).
ESIMERKKI 25 10 cis-itrans-(i)-1.2-Diaminosvkloheksaanilplatina(II) ((3S . 4R)-3-f(R)-1-oktanovvlioksietvvlil -2-oksoatsetidin-4-vvli lasetaatti
Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 16 on kuvattu valmistettiin 100 mg otsikkoyhdistettä 579 mg:sta cis-[trans-(i)-1,2 -15 diaminosykloheksaani]platina(II)dinitraattia ja 400 mg:sta [(3S, 4R)-3-(R)-1-oktanoyylioksietyyli)-2-oksoatsetidin-4-yyli]asetaattia.
Ydinmagneettiresonanssispektri (270 MHz, D20) S ppm: 0,68 (3H, tripletti, J=7 Hz); 20 0,8-1,2 (10H, multipletti); 1,14 (3H, dupletti, J-6 Hz); 1,25-1,5 (4H, multipletti); 1,7-2,0 (2H, multipletti); 2.1- 2,3 (2H, multipletti); 25 2,40 (2H, dupletti, J-7,5 Hz); 3,03 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 2 Hz); 3,86 (1H, triplettien dupletti, J-2 & 7,5 Hz); 5,08 (1H, kvartettien dupletti, J-4 Hz).
30 ESIMERKKI 26 cis-Γtrans-(£)-1.2-Diaminosvkloheksaanilplatina!II) (3S. 4S)- 3-f(R)-l-heksanovvlioksietvvli1-2-oksoatsetidiini-4-karboksvlaatti 35 Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 22 on kuvattu valmistettiin 100 mg otsikkoyhdistettä 274 mg:sta cis- f trans - (1)-1.2-diaminosykloheksaani]platina(II) dinitraattia ja 218 mg:sta (3S, 4S)- • 7 *** Γ7 ,·> 50 j / ν' / l 3 -[(R) -1-heksanoyylioksietyyli]- 2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihappoa.
Ydinmagneettiresonanssispektri (270 MHz, DzO) 6 ppm: 0,68 (3H, tripletti, J-7 Hz); 5 0,8-1,25 (8H, multipletti); 1.18 (3H, dupletti, J-6,4 Hz); 1,3-1,5 (4H, multipletti); 1,75-1,95 (2H, multipletti); 1,95-2,05 (2H, multipletti); 10 2,1-2,35 (2H, multipletti); 3.21 (1H, duplettien dupletti, J-3,7 & 2,5 Hz); 3,97 (1H, dupletti, J-2,5 Hz); 5.13 (1H, kvartettien dupletti, J-3,7 & 6,4 Hz).
15 ESIMERKKI 27 cis-f trans -(1)-1.2-Diaminosvkloheksaani1 platina(ID C3S. 4S)- 3-Γ(R)-1-butanovvlioksietyyli 1 - 2-oksoatsetidiini-4-karboksvlaatti 20 Seuraten samaa proseduuria kuin esimerkissä 22 on kuvattu valmistettiin 100 mg otsikkoyhdistettä 210 mg:sta cis-[trans-(£)-1,2-diamino-sykloheksaani]platina(II) dinitraattia ja 150 mg:sta (3S, 4S)-3-[(R)-1-butanoyylioks ietyyli]- 2 -oksoatsetidiini-4-karboksyylihappoa.
25 Ydinmagneettiresonanssispektri (270 MHz, D20) 6 ppm: 0,71 (3H, tripletti, J-7,5 Hz); ’ · 0,85-1,15 (4H, multipletti); 1.18 (3H, dupletti, J-6,6 Hz); • · : 1,25-1,4 (2H, multipletti); 30 1,3-1,5 (2H, multipletti); . : 1,75-1,85 (2H, multipletti); . 1,95-2,05 (2H, multipletti); 2,1-2,3 (2H, multipletti); 3.21 (1H, duplettien dupletti, J-3,6 & 2,3 Hz); 35 3,96 (1H, dupletti, J-2,3 Hz; 5.14 (1H, kvartettien dupletti, J-3,6 & 6,6 Hz).
51 8 7 57 2 ESTHERKET ?8 cis-(cis-l.2-Diaminosvkloheksaanilplatina(II) (3S . 4S)-3-f(R)-l-ok-tanowlioksietwlil-2-oksoatsetidiini-4-karboksvlaatti 5
Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 22 on kuvattu valmistettiin 40 mg otsikkoyhdistettä 300 mg:sta cis- f trans - (1)-1.2-diaminosykloheksaani]platina(II)dinitraattia ja 197 mg:sta (3S, 4S)-3-[(E)-1-oktanoyylioksietyyli]-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihappoa.
10
Ydinmagneettiresonanssispektri (270 MHz, D20) S ppm: 0,90 (3H, tripletti, J-7 Hz); 1.25- 1,45 (10H, multipletti); 1,39 (3H, dupletti, J-6,6 Hz); 15 1,55-1,75 (4H, multipletti); 1,75-1,9 (4H, multipletti); 2.25- 2,4 (2H, multipletti); 2,6-2,7 (2H, multipletti); 3,42 (1H, duplettien dupletti, J-4,7 & 2,5 Hz); 20 3,99 (1H, dupletti, J-2,5 Hz); 5,31 (1H, kvartettien dupletti, J-4,7 & 6,6 Hz).
VALMISTUS 1 25 Natrium 2-oksoatsetidlini-4.4-dikarboksvlaatti 1(a) Liuos, jossa oli 6,11 ml bromoasetyylikloridia 60 ml:ssa tetra-hydrofuraania lisättiin liuokseen, jossa oli 24 g dietyyli N-(2,4-dimetoksibentsyyli)aminomalonaattia 120 ml:ssa tetrahydrofuraania, 30 samalla jäähdyttäen jäillä, ja sitten lisättiin 10,3 ml trietyyli-amiinia tipoittain tuloksena olevaan seokseen. Seosta sekoitettiin 2 tuntia samalla jäähdyttäen jäillä, jonka jälkeen saostuneet kiteet suodatettiin pois ja suodos väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännös uutettiin etyyliasetaatilla ja uute pestiin laimealla suola-35 hapolla, natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, tässä järjestyksessä. Sitten se vapautettiin etyyliasetaatista haihduttamalla alipaineessa saaden 31,5 g öljymäistä tuotetta. Koko tämä öljy liuo- 52 8 7 5 7 2 tettiin 200 ml:aan bentseeniä ja tuloksena oleva liuos sekoitettiin 11,2 ml:aan trietyyliamiinia. Sitten seosta sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen se laimennettiin etyyliasetaatilla. Sitten seos pestiin laimealla suolahapon vesiliuoksella, natriumbi-5 karbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, tässä järjestyksessä ja orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alipaineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelin (400 g) läpi, eluoiden etyyliasetaatin ja bentseenin tilavuussuhteessa 1:5 olevalla seoksella saa-10 den 21 g dietyyli 1-(2,4-dimetoksibentsyyli)-2-oksoatsetidiini-4,4-dikarboksylaattia.
Ydinmagneettiresonanssispektri (60 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,16 (6H, tripletti, J-7 Hz); 15 3,32 (2H, singletti); 3,78 (6H, singletti); 4,02 (4H, kvartetti, J-7 Hz); 4,57 (2H, singletti); 6,4 (2H, singletti); 20 7,1 (1H, multipletti).
1(b) 17,4 g dietyyli 1-(2,4-dimetoksibentsyyli)-2-oksoatsetidiini- 4,4-dikarboksylaattia (valmistettu kuten edellä on kuvattu) liuotet-tiin seokseen, jossa oli 350 ml asetonitriiliä ja 350 ml vettä. Tulok-25 sena olevaan liuokseen lisättiin 11,2 g kaliumpersulfaattia ja 37,4 g kaksiemäksistä kaliumfosfaattia ja seosta sekoitettiin 65 eC:ssa 1 tunti. Tämän ajan kuluttua liukenemattomat materiaalit suodatettiin pois ja suodos vapautettiin liuottimesta haihduttamalla alipaineessa. Jäännös uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin 30 kyllästetyllä vesiliuoksella, natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, tässä järjestyksessä. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelin läpi, eluoiden etyyliasetaatin ja bentseenin tilavuussuhteessa 1:2 olevalla seoksella 35 saaden 5,72 g dietyyli 2-oksoatsetidiini-4,4-dikarboksylaattia.
Ydinmagneettiresonanssispektri (60 MHz, CDC13) 6 ppm: i 53 8 7 5 7 2 1.28 (6H, tripletti, J-7 Hz); 3,38 (2H, dupletin tapainen, J-2 Hz); A, 26 (All, kvartetti, J-7 Hz); 7,2 (1H, leveä singletti).
5 1(c) 5,72 g dietyyli 2-oksoatsetidiini-4,4-dikarboksylaattia (valmistettu kuten edellä on kuvattu) liuotettiin 25 ml:aan metanolia. Tuloksena olevaan liuokseen lisättiin 53,2 ml natriumhydroksidin IN vesiliuosta ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 päivä. Tämän 10 ajan kuluttua reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa saaden kiteitä, jotka pestiin metanolilla ja dietyylieetterillä saaden 5,3 g otsikkoyhdistettä kiteinä.
VALMISTUS 2 15
Natrium 2-oksopyrrolidiini-5.5-dlkarboksvlaatti 2(a) 2,8 ml trietyyliamiinia lisättiin suspensioon, jossa oli 2,11 g dietyyli 2-aminomalonaattihydrokloridia 50 ml:ssa metyleenikloridia.
20 Sitten seokseen lisättiin 1,71 g 3-bromopropionyylikloridia, samalla jäähdyttäen jäillä, ja sitten seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Tämän ajan kuluttua reaktioseos valutettiin veteen ja uutettiin dietyyli-... eetterillä. Uute pestiin natriumbikarbonaatin 5 % vesiliuoksella ja vedellä, tässä järjestyksessä, jonka jälkeen se kuivattiin vedettö-25 mällä magnesiumsulfaatilla. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa saaden 2,5 g dietyyli 2-(3-bromopropionamido)malonaattia.
Ydinmagneettiresonanssispektri (60 MHz, CDC13) δ ppm: 1.28 (6H, tripletti, J-7,0 Hz); 30 2,87 (2H, tripletti, J-6,6 Hz); 3,61 (2H, tripletti, J-6,5 Hz); 4,25 (4H, kvartetti, J-7,0 Hz); 5,14 (1H, dupletti, J-7,0 Hz); 6,65 (1H, leveä singletti).
' 35 2(b) 314 μΐ 1,8-diatsa[5.4.0)-7-undekeeniä lisättiin liuokseen, jossa oli 620 mg dietyyli 2-(3-bromopropionamido)malonaattia (valmistettu 54 37572 kuten edellä on kuvattu) liuotettuna metyleenikloridiin, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Tämän ajan kuluttua reak-tioseos väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa, valutettiin veteen ja sitten uutettiin dietyylieetterillä. Uute pestiin suolahapon 5 5 p/t-% vesiliuoksella, natriumbikarbonaatin 5 p/t-% vesiliuoksella ja vedellä, tässä järjestyksessä, ja kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa saaden raakaa tuotetta. Tämä puhdistettiin pylväskromatografiällä silika-geelin läpi, eluoiden sykloheksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuh-10 teessä 2:1 olevalla seoksella saaden 171 mg dietyyli 2-oksopyrrroli-d i ini - 5 , 5 - d i ka rhoksy 1 aa t t Ia.
Ydinmagneettiresonanssispektri (60 MHz, CDC13) S ppm: 1,28 (6H, tripletti, J-7,0 Hz); 15 2,2-2,8 (4H, multipletti); 4,25 (4H, kvartetti, J-7,0 Hz); 7,5 (1H, leveä singletti).
2(c) 8,74 ml natriumhydroksidin IN vesiliuosta lisättiin liuokseen, 20 jossa oli 1,0 g dietyyli 2-oksopyrrolidiini-5,5-dikarboksylaattia (valmistettu kuten edellä on kuvattu) 10 ml:ssa etanolia, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 päivää. Tämän ajan kuluttua liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa ja jäännöskiteet pestiin asetonilla ja kuivattiin saaden 950 mg natrium 2-oksopyrrolidlini-5,5-25 dikarboksylaattia värittömänä jauheena.
f Ydinmagneettiresonanssispektri (60 MHz, CDC13) S ppm: 2,35 (leveä singletti).
30 Infrapuna-absorptiospektri (KBr) u^^m"1: 3180, 1700, 1630.
VALMISTUS 3
1'» 1-1 (Kiri-Hyc.lr.vkslet yyU J - 2:<.>kso<jl «et J<1J JLlll-tkskaxy 1 HuUiP.Q
3(a) 14 g bentsyyli 1-(2,4-dimetoksibentsyyli)-3-[(R)-1-hydroksietyy- i 55 87572 li]-2-oksoatsetidiini-4-karboksylaattia [joka oli syntetisoitu samanlaisella proseduurilla kuin julkaisussa Tetrahedron 46, 1975 (1984) on kuvatttu] liuotettiin seokseen, jossa oli 420 ml asetonitriiliä ja 420 ml vettä. Liuokseen lisättiin 66,1 g kaliumpersulfaattia ja 23,3 g 5 kaksiemäksistä kaliumfosfaattia ja seosta sekoitettiin 70 °C:ssa 60 minuuttia. Tämän ajan kuluttua liukenemattomat aineet suodatettiin pois ja suodos väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännös uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja va-10 pautettiin liuottimesta haihduttamalla alipaineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelin läpi saaden 6,1 g bentsyy-li 3-[(R)-1-hydroksietyyli]-2-oksoatsetidiini-4-karboksylaattia.
Ydinmagneettiresonanssispektri (60 MHz, CDC13) S ppm: 15 1,26 (3H, dupletti, J-6,0 Hz); 3,19-3,45 (2H, multipletti); 3,93-4,49 (1H, multipletti); 4,30 (1H, dupletti, J-3,0 Hz); 5,17 (2H, singletti); 20 6,88 (1H, singletti); 7,33 (5H, singletti).
3(b) 500 mg bentsyyli 3-[(R)-1-hydroksietyyli]-2-oksoatsetidiini-4-karboksylaattia (valmistettu kuten edellä on kuvattu) liuotettiin ..." 25 5 ml:aan metanolia ja seos hydrogenoitiin siten, että läsnä oli kata lyyttinä 10 p-% palladiumia hiilellä huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan. Tämän ajan kuluttua katalyytti poistettiin suodattamalla. Suo-dos väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa saaden 310 mg otsikkoyh-distettä värittömänä öljynä.
30
Ydinmagneettiresonanssispektri (60 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,27 (3H, dupletti, J-6,0 Hz); 3,2-3,4 (1H, multipletti); 4,23 (1H, dupletti, J-3,0 Hz); 35 4,0-4,35 (1H, multipletti); 8,07 (1H, leveä singletti).
56 87572
KOE
Seuraavassa kokeessa käytetyt koe-eläimet olivat 8-9 viikkoa vanhoja naaraspuolisia CDFi rotua olevia hiiriä, jotka kukin painoivat 5 20-25 g. Standardeja L1210 leukemiasoluja toimitti Dr. T. Yamoto,
Institute of Medical Science, University of Tokyo, Japan.
CDFj^ hiiriä rokotettiin suonensisäisesti L1210-soluilla (105 solua/ hiiri). Koeyhdiste on kuten seuraavassa taulukossa 6 on identifioitu. 10 Esilläolevan keksinnön yhdisteiden ja karboplatinan tapauksessa tämä liuotettiin mannitolin 5 til-% vesiliuokseen, kun taas cisplatina liuotettiin mannitolin 5 til-% liuokseen fysiologisessa suolassa. Kukin lääke ruiskutettiin suoneen päivinä 1 ja A kasvaimen istuttamisen jälkeen. Hiirten lukumäärä kussakin kokeessa oli 6.
15
Eliniän kasvu (ILS) laskettiin seuraavasti: ILS% - [(St/Su) - 1] x 100 20 missä:
St - käsiteltyjen hiirten selviytymispäivien painotettu keskimääräinen lukumäärä; ja 25 Su - käsittelemättömien hiirten selviytymispäivien painotettu keski-' : määäräinen lukumäärä.
Tulokset on esitetty taulukossa 6.
30 57 87 572
Taulukko 6
Yhdiste Annos Painon- ILS Selviyty 5 neitä (mg/kg) muutos (g) (%) päivänä 42 1) 2) Käsittelemä- 10 tön kontrolli - +1,9 - 0/6
Esimerkin 1 10 +1,0 >196 4/6 yhdiste 20 -0,2 >198 6/6 40 -0.2 >196 4/6 15 80 -1,2 >197 5/6
Esimerkin 14 2,5 -0,3 >230 5/6 yhdiste 5 -0,3 >231 6/6 10 -1,5 >231 6/6 20 20 -5,5 40 0/6
Karboplatina 5 +1,3 7 0/6 10 +2,0 7 0/6 20 +0,8 7 0/6 25 40 +0,4 10 0/6 • 80 -0,5 23 0/6 cisplatina 1,25 +2,7 19 0/6 2,5+0,7 82 0/6 30 5 -2,2 254 3/6
Huomautuksia: 35 1) Muutos ruumiinpainossa päivästä 1 päivään 7.
2) Kasvu eliniässä.
Claims (20)
- 58 87572
- 1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti vaikuttavan platinakompleksin valmistamiseksi, jolla on kaava (I): 5 Δ 10 >P’ (Il 15 [jossa: A ja B ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa ammiiniryhmää, tai A ja B yhdessä tarkoittavat diamino-C3_9-sykloalkyyliryhmää; 20 ja Z tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (II): O // O-C (CH2>a / \ / \
- 25. CH-R1 (ID \ / \ /
- 0-C N-c Λ | NN O S2 o 3. tai ryhmää, jolla on kaava (III): O : n O-C / N „ * (III) N-C- H I I C-CH a \ o r! 59 87572 j olioin: R1 tarkoittaa vetyatomia tai Cj-C^-alkyyliryhmää, C1-C^-alkoksiryhmää, substituoitua C^-C^-alkyyliryhmää, jossa on ainakin yksi seuraavista 5 substituenteista, jotka on valittu hydroksiryhmistä, silyylioksiryhmistä, joissa on 1-3 Cx-C4-alkyylisubstituenttia piiatomissa, Cj-C^-alkoksiryhmistä, kaavojen -OPO(OR3)2, jossa R3 tarkoittaa Cj-C^-alkyyliryhmää tai fenyyliryh-10 mää ja -0-C0R4-ryhmistä, jossa R* tarkoittaa Cj-Cg-alkyyliryhmää, C2-C5-alkoksialkoksiryhmistä ja C3-C7-alkoksialkoksialkoksiryhmistä; R2 tarkoittaa vetyatomia, Cj-C^-alkyyliryhmää, substituoitua Cj^-C^-alkyyliryhmää, jossa on ainakin yksi substituenteista, jotka on valit-15 tu Cj-C^-alkyyliryhmistä, Cj-C^-alkoksiryhmistä ja C2-C5-alkoksialkoksi-ryhmistä, X tarkoittaa yksinkertaista hiili-hiilisidosta tai metyleeniryhmää; 20. on 0 tai 1; tunnettu siitä, että menetelmä käsittää yhdisteen, jolla on kaava (Va): 25 A Ra \ / Pt / V CVa)
- 30. Ha (jossa A ja B ovat kuten edellä on määritelty ja R* tarkoittaa hydr-35 oksiryhmää tai nitro-oksiryhmää) saattamisen reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (VI), (VII) tai (IX): 60 8 7 5 7 2 MOOC CCH2)a W \ c CH-a1 (vi) 5 / ' /
- 5 MOOC N_C I W a2 o
- 10 X-COOH / HN-C-H l L cvm C-CH // \ ο a1 15 HOOC (CH2)n \ / \ c CH-a1 Cix) / \ / 2o HOOC N-C L * a2 o (joissa R1, R2, X ja n ovat kuten edellä on määritelty ja M tarkoittaa alkalimetallia), tarvittaessa alkalin läsnäollessa. 25
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet on valittu yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (Ia): 30 O // A O-C (CH2)n \ / \ / \ Pt C CH-R1 (Ia) / \ / \ / B O-C M-C f-: 35 \\ | \\ O R2 O 6i *7572 jossa A, B, R1, R2 ja n ovat kuten patenttivaatimuksessa 1 on määritelty.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 5 että reagenssit ja reaktio-olosuhteet on valittu yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (Ib): 0 a A 0-C 10 \ / \ Pt T / \ / B N-C-H I I C-CH 0 \
- 15. Bl jossa A, B, R1 ja X ovat kuten patenttivaatimuksessa 1 on määritelty.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu 20 siitä, että n on 0.
- 5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että
- 25 R1 tarkoittaa: vetyatomia; C1-C4-alkyyliryhmää; substituoitua Cx-C^,-alkyyliryhmää, jossa on ainakin yksi substituentti valittuna (^-03-alkoksiryhmistä, C2-C5-alkoksialkoksiryhmistä ja silyylioksiryhmistä, joissa on 3 substituenttia piiatomissa valittuna C1-C4-alkyyliryhmis-tä; 30 R2 tarkoittaa vetyatomia, alkyyliryhmää tai substituoitua Cj-C^alkyyliryhmää, jossa on ainakin yksi substituentti valittuna Cj-C^-alkoksiryhmistä ja C2-C5-alkoksialkoksiryhmistä; ja 35. on 0.
- 6. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, Γ Π Γ ^ rs 62 0/5/^ että R1 tarkoittaa vetyatomia, C1-Ci|-alkyyliryhmää, substituoitua C^-C*,-alkyyliryhmää, jossa on ainakin yksi substituentti valittuna C1-C2-5 alkoksiryhmistä, C2-C5-alkoksialkoksiryhmistä ja silyylioksiryhmistä, joissa on 3 substituenttia piiatomissa valittuna C^-C^-alkyyliryhmis-tä; R2 tarkoittaa vetyatomia, C1-C2-alkyyliryhmää tai substituoitua 10 C1-C2-alkyyliryhmää, jossa on ainakin yksi substituentti valittuna Cj-C2-alkoksiryhmistä ja C2-C5-alkoksialkoksiryhmistä; ja n on 0.
- 7. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 tarkoittaa vetyatomia, C1-C4-alkyyliryhmää, Cj-C^-alkoksiryhmää, substituoitua C1-CA-alkyyliryhmää, jossa on ainakin yksi substituen-20 teista (a'''), kuten jäljempänä on määritelty, substituentit (a*'') on valittu silyylioksiryhmistä, joissa on 3 substituenttia piiatomissa valittuna Cj-C^-alkyyliryhmistä, tai substituentit (a''') on valittu Cj-Cj alkoksiryhmistä, C2-C5-alkoksialkoksi-25 ryhmistä, C3-C7-alkoksialkoksialkoksiryhmistä ja kaavojen -OPO(OR3)2 ja -O-COR*1 ryhmistä; jolloin:
- 30 R3 tarkoittaa C^-Cj-alkyyliryhmää tai fenyyliryhmää, ja . . RA tarkoittaa C1-C8-alkyyliryhmää.
- 8. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 35 että R1 tarkoittaa vetyatomia, C1-C2-alkyyliryhmää, C1-C2-alkoksiryhmää, ¢3 87572 substituoitua Cj-C^-alkyyliryhmää, jossa on ainakin yksi substituen-teista (alv) , kuten jäljempänä on määritelty; substituentit (aiv) on valittu silyylioksiryhmistä, joissa on 3 3 Cj-C^-alkyylisubstituenttia piiatomissa, C1-C3-alkoksiryhmistä, C2-C5-alkoksialkoksiryhmistä, C3-C7-alkoksialkoksialkoksiryhmistä ja kaavojen -OPO(OR3)2 ja -O-COR* ryhmistä; jolloin: 10 R3 tarkoittaa C1-C3-alkyyliryhmää tai fenyyliryhmää, ja R* tarkoittaa C1-C8-alkyyliryhmää.
- 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet on valittu seuraavien yhdisteiden valmistamiseksi: 1,2 diaminosykloheksaaniplatina(II) 2-oksoatsetidiini-4,4-dikarbok- 20 sylaatti; 1.2- diaminosykloheksaaniplatina(II) (1-metyyli-2-oksoatsetidiini-4,4- dikarboksylaatti); 25 1,2-diaminosykloheksaaniplatina(II) (l-metoksimetyyli-2-oksoatseti- diini-4,4-dikarboksylaatti); 1.2- diaminosykloheksaaniplatina(II) [1-(2-metoksietoksi)metyyli-2- . · oksoatsetidiini-4,4-dikarboksylaatti] ; 30 1.2- diaminosykloheksaaniplatina(II) (l-metyyli-3-isopropyyli-2-okso-atsetidiini-4,4-dikarboksylaatti); 1.2- diaminosykloheksaaniplatina(II) 3-[1-(metoksimetoksi)etyyli]-2-35 oksoatsetidin-4-yyliasetaatti; 1.2- diaminosykloheksaaniplatina(II) 3-[1-(2-metoksietoksimetoksi)- 64 87572 etyyli]-2-oksoatsetidin-4-yyliasetaatti; 1.2- diaminosykloheksaaniplatina(II) 3-(1-oktanoyylioksietyyli)-2 -oksoatsetidin-4-yylikarboksylaatti; 5 tai 1.2- diaminosykloheksaaniplatina(II) 3-(1-t-butyylidimetyylisilyyli-oks i-e tyy1i)- 2 -oksoatsetidin-4-yylikarboksylaatt i. 10
- 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet on valittu valittu seuraavien yhdisteiden valmistamiseksi: 15 cis-f trans -(i)-1,2-diaminosykloheksaani]platina(II) 2-oksoatsetidiini- 4,4-dikarboksylaatti; cis-[trans-(1)-1,2-diaminosykloheksaani]platina(II) (l-metyyli-2-oksoatsetidiini-4,4-dikarboksylaatti); 20 cis-f trans -(1)-1,2-diaminosykloheksaani]platina(II) (1-metoksimetyyli -2 -oksoatsetidiini-4,4-dikarboksylaatti); cis-f trans -(i)-1,2-diaminosykloheksaani]platina(II) [1-(2-metoksi-25 etoksi)metyyli-2-oksoatsetidiini-4,4-dikarboksylaatti]; cis-[trans-(£)-1,2-diaminosykloheksaani]platina(II) (l-metyyli-3-isopropyyli-2-oksoatsetidiini-4,4-dikarboksylaatti); 30 cis-f trans -(1)-1.2-diaminosykloheksaani1 platina(II) {(3S, 4E)'3-[(R)- 1-(metoks imetoks i)etyyli]- 2 -oksoatsetidin-4-yyli)asetaatti; cis - f trans -(1)-1. 2 - diaminosykloheksaani IplatinadI) l(3S, 4E)-3-[(R)-1 -(2-metoks ietoks imetoksi)etyyli]-2-oksoatsetidin-4-yyli[asetaatti; cis-f trans-(l)-1.2-diaminosykloheksaani]platlna(II) {(3S, 4S)-3-[(R)-L-oktanoyylioksietyyli]-2-oksoatsetidin-4-yyli)karboksylaatti; : 35
- 65 H 7 572 tai cis- f trans - (J!) -1,2 -diaminosykloheksaani ]platina(II) { (3S , 4S) - 3 - [ (R) -1-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-2-oksoatsetidin-4-yyli Jkarbok-5 sylaatti. 66 87572
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11218187 | 1987-05-08 | ||
| JP11218187 | 1987-05-08 | ||
| JP11450087 | 1987-05-13 | ||
| JP11450087 | 1987-05-13 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI882130A0 FI882130A0 (fi) | 1988-05-06 |
| FI882130A FI882130A (fi) | 1988-11-09 |
| FI87572B true FI87572B (fi) | 1992-10-15 |
| FI87572C FI87572C (fi) | 1993-01-25 |
Family
ID=26451415
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI882130A FI87572C (fi) | 1987-05-08 | 1988-05-06 | Foerfarande foer framstaellning av platinakomplex med terapeutisk effekt |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5527905A (fi) |
| EP (1) | EP0290280B1 (fi) |
| KR (1) | KR950008372B1 (fi) |
| CN (1) | CN1017803B (fi) |
| AU (1) | AU617314B2 (fi) |
| CA (1) | CA1308723C (fi) |
| DE (1) | DE3887194T2 (fi) |
| DK (1) | DK252688A (fi) |
| ES (1) | ES2061646T3 (fi) |
| FI (1) | FI87572C (fi) |
| HU (1) | HU199492B (fi) |
| NO (1) | NO178069C (fi) |
| RU (1) | RU2039064C1 (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR0164460B1 (ko) * | 1995-10-02 | 1999-03-20 | 김은영 | 고분자 백금 착화합물, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로 하는 항암제 |
| US6235776B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-05-22 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a paclitaxel derivative |
| US6235782B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-05-22 | Rifat Pamukcu | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a platinum coordination complex |
| AU775373B2 (en) | 1999-10-01 | 2004-07-29 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| WO2001036007A2 (en) * | 1999-11-12 | 2001-05-25 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of a combination of radioactive therapy and cell-cycle inhibitors |
| KR100363394B1 (ko) | 2000-08-21 | 2002-12-05 | 한국과학기술연구원 | 온도감응성을 갖는 포스파젠삼량체-백금착물 복합체, 그의제조방법 및 그를 함유하는 항암제 조성물 |
| AU2003300076C1 (en) | 2002-12-30 | 2010-03-04 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
| US7138520B2 (en) * | 2003-01-13 | 2006-11-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Coordination complexes having tethered therapeutic agents and/or targeting moieties, and methods of making and using the same |
| ES2588979T3 (es) | 2010-08-24 | 2016-11-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Procedimientos para la predicción de una respuesta contra el cáncer |
| WO2012174378A2 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Myriad Genetics, Inc. | Methods and materials for assessing allelic imbalance |
| FI2794907T4 (fi) | 2011-12-21 | 2023-03-27 | Menetelmiä ja materiaaleja heterotsygoottisuuden menettämisen arvioimiseksi | |
| CA3080441A1 (en) | 2012-02-23 | 2013-09-06 | The Children's Hospital Corporation | Methods for predicting anti-cancer response |
| AU2013273466B2 (en) | 2012-06-07 | 2018-11-01 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods for detecting inactivation of the homologous recombination pathway (BRCA1/2) in human tumors |
| WO2014160080A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Children's Medical Center Corporation | Cancer diagnosis, treatment selection and treatment |
| CA2931181C (en) | 2013-12-09 | 2023-01-24 | Institut Curie | Methods for detecting inactivation of the homologous recombination pathway (brca1/2) in human tumors |
| PT3180447T (pt) | 2014-08-15 | 2020-06-18 | Myriad Genetics Inc | Métodos e materiais para avaliar a deficiência de recombinação homóloga |
| CN111721842B (zh) * | 2019-03-19 | 2022-07-12 | 海南长安国际制药有限公司 | 洛铂中有关物质的检测方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6041077B2 (ja) * | 1976-09-06 | 1985-09-13 | 喜徳 喜谷 | １，２‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金（２）錯体 |
| GB2019397B (en) * | 1978-04-20 | 1982-10-27 | Johnson Matthey Co Ltd | Pt 2 and 4 complexes with amino-acids |
| IL67789A (en) * | 1983-01-31 | 1986-09-30 | Yissum Res Dev Co | Amino-substituted malonato platinum(ii)complexes and method for their preparation |
| SU1565347A3 (ru) * | 1985-09-06 | 1990-05-15 | Санкио Компани Лимитед (Фирма) | Способ получени производных мочевины, содержащих платину |
| DE3630497A1 (de) * | 1986-09-08 | 1988-03-10 | Behringwerke Ag | Cis-platin-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel |
-
1988
- 1988-05-06 HU HU882309A patent/HU199492B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-05-06 ES ES88304140T patent/ES2061646T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-06 DE DE3887194T patent/DE3887194T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-06 FI FI882130A patent/FI87572C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-05-06 EP EP88304140A patent/EP0290280B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-06 DK DK252688A patent/DK252688A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-05-07 KR KR1019880005324A patent/KR950008372B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-05-07 CN CN88103597A patent/CN1017803B/zh not_active Expired
- 1988-05-09 NO NO882012A patent/NO178069C/no unknown
- 1988-05-09 CA CA000566294A patent/CA1308723C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-09 AU AU15813/88A patent/AU617314B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-05-19 RU SU925011706A patent/RU2039064C1/ru active
-
1994
- 1994-11-18 US US08/341,702 patent/US5527905A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-07 US US08/472,128 patent/US5633243A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1034544A (zh) | 1989-08-09 |
| NO882012L (no) | 1989-02-27 |
| EP0290280B1 (en) | 1994-01-19 |
| AU1581388A (en) | 1988-11-10 |
| HU199492B (en) | 1990-02-28 |
| CA1308723C (en) | 1992-10-13 |
| DK252688A (da) | 1988-11-09 |
| CN1017803B (zh) | 1992-08-12 |
| NO882012D0 (no) | 1988-05-09 |
| FI882130A (fi) | 1988-11-09 |
| KR880013961A (ko) | 1988-12-22 |
| HUT47301A (en) | 1989-02-28 |
| DK252688D0 (da) | 1988-05-06 |
| RU2039064C1 (ru) | 1995-07-09 |
| AU617314B2 (en) | 1991-11-28 |
| US5527905A (en) | 1996-06-18 |
| DE3887194T2 (de) | 1994-07-28 |
| US5633243A (en) | 1997-05-27 |
| EP0290280A3 (en) | 1990-07-25 |
| NO178069B (no) | 1995-10-09 |
| FI882130A0 (fi) | 1988-05-06 |
| FI87572C (fi) | 1993-01-25 |
| KR950008372B1 (ko) | 1995-07-28 |
| ES2061646T3 (es) | 1994-12-16 |
| NO178069C (no) | 1996-01-17 |
| EP0290280A2 (en) | 1988-11-09 |
| DE3887194D1 (de) | 1994-03-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87572B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av platinakomplex med terapeutisk effekt | |
| DK174981B1 (da) | 1,2-Bis(aminomethyl)cyclobutan-platin-komplekser, fremgangsmåde til fremstilling heraf, lægemiddel indeholdende samme og fremgangsmåde til fremstilling af et lægemiddel samt anvendelse af komplekserne | |
| US8980875B2 (en) | Platinum-N-heterocyclic carbene derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
| AU2020356793B2 (en) | PH/glutathione-responsive β-carbolines/cycloketene derivatives and their preparation and application | |
| CA2572614A1 (fr) | Derives de pyrido-pyrimidine, leur preparation, leur application dans le traitement du cancer | |
| CN111518077B (zh) | 一种新型抗肿瘤ido抑制剂的制备方法 | |
| KR20150060610A (ko) | 다이하이드로피리미딘 유도체의 결정질 형태 | |
| FR2655339A2 (fr) | Composes et complexes utiles notamment en imagerie medicale. | |
| US5077282A (en) | Solubilized pro-drugs | |
| US4886894A (en) | Novel Organic platinum complex and process for the preparation thereof | |
| EP3625230A1 (en) | Prodrugs for the treatment of disease | |
| CA3039070A1 (en) | Inhibitors of mtor-deptor interactions and methods of use thereof | |
| NZ208757A (en) | Rifampicin derivatives and pharmaceutical compositions | |
| AU2020476996A1 (en) | 1-(2-(4-cyclopropyl-1h-1,2,3-triazol-1-yl)acetyl)-4-hydroxy-n-(benzyl)pyrrolidin e-2-carboxamide derivatives as vhl inhibitors for the treatment of anemia and cancer | |
| JP2019518029A (ja) | グルタチオンを標的に送達するための化合物ならびにその製造方法および使用方法 | |
| WO2002040494A1 (en) | Ruthenium-aryl-compounds in cancer therapy | |
| JP2003506332A (ja) | 経口投与活性のあるビス白金錯体 | |
| JP2543949B2 (ja) | 抗腫瘍活性を有する白金錯体 | |
| WO2023145873A1 (ja) | リゾホスファチジルセリン類似体、及びリゾホスファチジルセリン類似体を含む線維症を治療又は予防するための医薬組成物 | |
| JPH01156990A (ja) | 新規白金錯体及びその用途 | |
| RU2007413C1 (ru) | Способ получения противоопухолевого комплекса платины | |
| US6080859A (en) | Pyrroloindole derivatives and intermediates in producing the same | |
| US5952376A (en) | Trienyl compounds | |
| JPS59210018A (ja) | 抗悪性腫瘍剤 | |
| JPH03279392A (ja) | ４価白金錯体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANKYO COMPANY LIMITED |