HU199492B - Process for producing antitumour platinum complexes and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing antitumour platinum complexes and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU199492B HU199492B HU882309A HU230988A HU199492B HU 199492 B HU199492 B HU 199492B HU 882309 A HU882309 A HU 882309A HU 230988 A HU230988 A HU 230988A HU 199492 B HU199492 B HU 199492B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- platinum
- diaminocyclohexane
- oxoazetidine
- cis
- trans
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title abstract description 9
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims abstract description 5
- -1 nitroxy Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 29
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 15
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- POQBJIOLWPDPJE-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine;platinum Chemical compound [Pt].NC1CCCCC1N POQBJIOLWPDPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- PGXWQVAXEKBIOE-UHFFFAOYSA-L 4-oxoazetidine-2,2-dicarboxylate;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CC(=O)N1 PGXWQVAXEKBIOE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- YVKZJLVLJZUNHQ-UHFFFAOYSA-L CN1C(CC1(C(=O)[O-])C(=O)[O-])=O.[Pt+2] Chemical compound CN1C(CC1(C(=O)[O-])C(=O)[O-])=O.[Pt+2] YVKZJLVLJZUNHQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- WZEXMEUHMNNBBY-UHFFFAOYSA-L COCN1C(CC1(C(=O)[O-])C(=O)[O-])=O.[Pt+2] Chemical compound COCN1C(CC1(C(=O)[O-])C(=O)[O-])=O.[Pt+2] WZEXMEUHMNNBBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000004469 siloxy group Chemical class [SiH3]O* 0.000 claims description 4
- WEGYSHUDTRKDQC-YIXJLRDRSA-L C(CCCCCCC)(=O)O[C@H](C)[C@H]1C(N[C@@H]1C(=O)[O-])=O.[Pt+2].C(CCCCCCC)(=O)O[C@H](C)[C@H]1C(N[C@@H]1C(=O)[O-])=O Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)O[C@H](C)[C@H]1C(N[C@@H]1C(=O)[O-])=O.[Pt+2].C(CCCCCCC)(=O)O[C@H](C)[C@H]1C(N[C@@H]1C(=O)[O-])=O WEGYSHUDTRKDQC-YIXJLRDRSA-L 0.000 claims description 3
- ROFHTDLFMWOFRA-UHFFFAOYSA-L CN1C(C(C1(C(=O)[O-])C(=O)[O-])C(C)C)=O.[Pt+2] Chemical compound CN1C(C(C1(C(=O)[O-])C(=O)[O-])C(C)C)=O.[Pt+2] ROFHTDLFMWOFRA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 3
- TVWAJUDREUAJJJ-UHFFFAOYSA-L cyclohexane-1,2-diamine 1-(2-methoxyethoxymethyl)-4-oxoazetidine-2,2-dicarboxylate platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].NC1CCCCC1N.COCCOCN1C(=O)CC1(C([O-])=O)C([O-])=O TVWAJUDREUAJJJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- LXAIDYJIWIQBDY-UHFFFAOYSA-L cyclohexane-1,2-diamine 1-(methoxymethyl)-4-oxoazetidine-2,2-dicarboxylate platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].NC1CCCCC1N.COCN1C(=O)CC1(C([O-])=O)C([O-])=O LXAIDYJIWIQBDY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- SXMPLHNWGJICOQ-UHFFFAOYSA-L cyclohexane-1,2-diamine 1-methyl-4-oxo-3-propan-2-ylazetidine-2,2-dicarboxylate platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].NC1CCCCC1N.CC(C)C1C(=O)N(C)C1(C([O-])=O)C([O-])=O SXMPLHNWGJICOQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- RMHDPTJPWMCAKH-UHFFFAOYSA-L cyclohexane-1,2-diamine 1-methyl-4-oxoazetidine-2,2-dicarboxylate platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].NC1CCCCC1N.CN1C(=O)CC1(C([O-])=O)C([O-])=O RMHDPTJPWMCAKH-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- XHHAKXDPLOLVCO-UHFFFAOYSA-L cyclohexane-1,2-diamine;4-oxoazetidine-2,2-dicarboxylate;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].NC1CCCCC1N.[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CC(=O)N1 XHHAKXDPLOLVCO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- SQSXEIKHLNWJDS-UHFFFAOYSA-N 2-methoxycarbonyl-4-oxoazetidine-2-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1(CC(=O)N1)C(=O)O SQSXEIKHLNWJDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- SGLJYTWMWIAGEU-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].NC1CCCCC1N SGLJYTWMWIAGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- NWAHZABTSDUXMJ-UHFFFAOYSA-N platinum(2+);dinitrate Chemical compound [Pt+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O NWAHZABTSDUXMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- RBJZSJZUOCLCHB-UHFFFAOYSA-L disodium;4-oxoazetidine-2,2-dicarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CC(=O)N1 RBJZSJZUOCLCHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000005081 alkoxyalkoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- RNGXBTBTFIDRPS-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-oxo-3-propan-2-ylazetidine-2,2-dicarboxylic acid Chemical compound CC(C)C1C(=O)N(C)C1(C(O)=O)C(O)=O RNGXBTBTFIDRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABKPEKKFENHSQB-UHFFFAOYSA-L COCCOCN1C(CC1(C(=O)[O-])C(=O)[O-])=O.[Pt+2] Chemical class COCCOCN1C(CC1(C(=O)[O-])C(=O)[O-])=O.[Pt+2] ABKPEKKFENHSQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- NAUUIGQCHCDODE-UHFFFAOYSA-N azetidine-2,2-dicarboxylic acid Chemical compound C1CNC1(C(=O)O)C(=O)O NAUUIGQCHCDODE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 2
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- SSJXIUAHEKJCMH-OLQVQODUSA-N (1s,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- YSPMLLKKKHCTBN-REOHCLBHSA-N (2s)-4-oxoazetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(=O)N1 YSPMLLKKKHCTBN-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PWRRNSQZPIROBX-QNSHHTMESA-N (2s,3s)-3-[(1r)-1-hexanoyloxyethyl]-4-oxoazetidine-2-carboxylic acid Chemical compound CCCCCC(=O)O[C@H](C)[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)NC1=O PWRRNSQZPIROBX-QNSHHTMESA-N 0.000 description 1
- RWCDYAYKXLCUEN-JJYYJPOSSA-N (2s,3s)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-oxoazetidine-2-carboxylic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)NC1=O RWCDYAYKXLCUEN-JJYYJPOSSA-N 0.000 description 1
- HWESRJQMCGXFOM-JLLWLGSASA-N (2s,3s)-3-[(1r)-1-octanoyloxyethyl]-4-oxoazetidine-2-carboxylic acid Chemical compound CCCCCCCC(=O)O[C@H](C)[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)NC1=O HWESRJQMCGXFOM-JLLWLGSASA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQBVJCSQKHANSV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylazetidin-2-one Chemical compound CC1CN(C)C1=O FQBVJCSQKHANSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEKHOKPSHUVOTB-UHFFFAOYSA-L 1-(methoxymethyl)-4-oxo-3-propan-2-ylazetidine-2,2-dicarboxylate platinum(2+) Chemical compound COCN1C(C(C1(C(=O)[O-])C(=O)[O-])C(C)C)=O.[Pt+2] CEKHOKPSHUVOTB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IMFCDNFDBGDEMD-UHFFFAOYSA-N 1-(methoxymethyl)-4-oxoazetidine-2,2-dicarboxylic acid Chemical compound COCN1C(=O)CC1(C(O)=O)C(O)=O IMFCDNFDBGDEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXGFQGMHYKLFHS-UHFFFAOYSA-N 1-(methoxymethyl)azetidin-2-one Chemical compound COCN1C(CC1)=O NXGFQGMHYKLFHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEOBFRHROXKTTN-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-4-oxoazetidine-2,2-dicarboxylic acid Chemical compound COC1=C(CN2C(CC2=O)(C(=O)O)C(=O)O)C=CC(=C1)OC SEOBFRHROXKTTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGPUVWPLDAAIT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylamino]propanedioic acid Chemical compound COC1=CC=C(CNC(C(O)=O)C(O)=O)C(OC)=C1 IUGPUVWPLDAAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCDYAYKXLCUEN-KFVOUYQTSA-N 3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-oxoazetidine-2-carboxylic acid Chemical compound C[C@@H](O)C1C(C(O)=O)NC1=O RWCDYAYKXLCUEN-KFVOUYQTSA-N 0.000 description 1
- IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCBr IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003031 C5-C7 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- LUIVFZVYBUGOMW-UHFFFAOYSA-L CN1C(C(C1(C(=O)[O-])C(=O)[O-])C)=O.[Pt+2] Chemical compound CN1C(C(C1(C(=O)[O-])C(=O)[O-])C)=O.[Pt+2] LUIVFZVYBUGOMW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004159 Potassium persulphate Substances 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- MRSXAYGJYKDUHG-MFAVDMRSSA-N benzyl 3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-oxoazetidine-2-carboxylate Chemical compound N1C(=O)C([C@H](O)C)C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MRSXAYGJYKDUHG-MFAVDMRSSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- DBBUVLSRTWYISN-UHFFFAOYSA-N cycloheptane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCCC1N DBBUVLSRTWYISN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKMKCBPTITUZRL-UHFFFAOYSA-L cyclohexane-1,2-diamine;platinum(2+);propanedioate Chemical compound [Pt+2].[O-]C(=O)CC([O-])=O.NC1CCCCC1N DKMKCBPTITUZRL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MVTAAUNISXMHJU-UHFFFAOYSA-N cyclooctane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCCCC1N MVTAAUNISXMHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- GEVPUOKCAPKLLP-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(3-bromopropanoylamino)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)NC(=O)CCBr GEVPUOKCAPKLLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLFVNTDRBTZJIY-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-aminopropanedioate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C(N)C(=O)OCC GLFVNTDRBTZJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVULNIOVRWYXIK-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-oxoazetidine-2,2-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C(=O)OCC)CC(=O)N1 PVULNIOVRWYXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRAPLOUUXSQOTQ-UHFFFAOYSA-N diethyl 5-oxopyrrolidine-2,2-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C(=O)OCC)CCC(=O)N1 GRAPLOUUXSQOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEXCQMKXCQEUOL-UHFFFAOYSA-L disodium;1-(methoxymethyl)-4-oxo-3-propan-2-ylazetidine-2,2-dicarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].COCN1C(=O)C(C(C)C)C1(C([O-])=O)C([O-])=O HEXCQMKXCQEUOL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VRPLCZQYZSBIPU-UHFFFAOYSA-L disodium;1-(methoxymethyl)-4-oxoazetidine-2,2-dicarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].COCN1C(=O)CC1(C([O-])=O)C([O-])=O VRPLCZQYZSBIPU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QDENWSJNTCZMTB-UHFFFAOYSA-L disodium;5-oxopyrrolidine-2,2-dicarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC(=O)N1 QDENWSJNTCZMTB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFOHLBHARAZXFQ-UHFFFAOYSA-L platinum(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pt]O NFOHLBHARAZXFQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000019394 potassium persulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás négyes koordinációs számú, kétvegyértékű platinának meghatározott aminovegyöletekkel alkotott, új komplexei előállítására. Az ilyen komplexek értékes tumor-elleni aktivitásúak és ugyanakkor jobb az oldékonyságuk, mint az ismert tumor-elleni hatású platinavegyü leteké és platinakomplexeké.
A rákos megbetegedések jelentik manapság az egyik legnagyobb egészségügyi problémát, nem utolsósorban azért, mert gyakran igen nehéz a gyógyításuk. Ennek az a fő oka, hogy a tumoros sejtek és a normális sejtek közötti különbségek általában igen csekélyek, aminek az a következménye, hogy a tumoros sejtekre mérgező vegyületek mérgező hatásúak a normális sejtekre is. így tehát a rákos megbetegedések kemoterápiája általában attól függ, ami a tumoros sejteknek és a normális sejteknek a tumor-elleni hatású ágenssel szembeni érzékenységében jelentkezik.
Különböző platinavegyületekről ismert, hogy tumor-elleni hatásúak. így például a cisplatin-t (Rosenbergés munkatársai: Natúré 222. 385 (1965) és a The Merck Index, 10. kiadás, 2289. monográfia (1983)) sikeresen használták tumorok kezelésében és ugyanerre a célra ajánlották a platina(II)-(1,2-diamino-ciklohexán)-malonátot (lásd például a 4 169 846 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást és Kidani és munkatársai által a Gann, 71. 637—643 (1980) szakirodalmi helyen publikáltakat). Mindkét platinakomplex mutat bizonyos szerkezeti hasonlóságot a következőkben ismertetendő találmány szerinti komplexekhez. Bár a találmány szerinti eljárással előállított platinakomplexekhez szerkezetileg kevésbé hasonló, említésre méltó egy nemrégiben hozzáférhetővé vált másik platinakomplex tumorok kezelésére, az úgynevezett carboplatin (Drugs of the Future, 8. évfolyam, 6. szám 489—491. o. (1983)). A legtöbb ismert platinakomplexnek — beleértve az előzőekben ismertetetteket — azonban nagy a reális toxicitása és gyenge a vízoldhatósága, így nehéz ezeket feldolgozni alkalmas gyógyászati készítményekké.
A találmány szerinti eljárással előállítható komplexek szerkezetére korlátozott mértékben emlékeztető szerkezetű platinakomplexeket ismertettünk a 290280 számú európai közrebocsátási iratban.
Sikerült előállítanunk olyan új platinakomplexeket, amelyeknek jó a tumor-elleni aktivitása viszonylag csekély számú és mértékű mellékhatás, így például renális toxicitás vagy csontvelő-szupresszió mellett, továbbá amelyeknek jó a vízoldhatósága.
A találmány tárgya tehát eljárás négyes koordinációs számú, kétvegyértékű platina komplexei, azaz az (I) általános képletű komplexek — a képletben
A és B amincsoportot jelent, vagy
A és B együtt H2N-Y-NH2 általános képletű vegyületet jelent, és az utóbbiban Y jelentése 4—8 szénatomot tartalmazó cikloalkiléncsoport, és
Z jelentése (Π) vagy (Ifi) általános képletű csoport, és ezekben az utóbbi csoportokban
R1 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy a hidroxilcsoportok, 1—6 szénatomos alkilcsoportokkal triszubsztituált szilil-oxi-csoportok, (1—4 szénatomot tartalmazó aloxicsoportok)m, -OPO(OR3)2 és -O-COR4 általános képletű csoportok közül megválasztott legalább egy helyettesítővel szubsztituált 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, (1 — 4 szénatomot tartalmazó)alkoxi -(1—4 szénatomot tartalmazója!kilcsoport vagy (1—4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-(l— 4 szénatomot tartalmazó) alkoxi-(1—4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoport, és
X jelentése egyszeres szén-szén kötés vagy 1—3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, m értéke 1, 2 vagy 3 n értéke 0, 1 vagy 1, és R3 jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy fenilcsoport, és
R4 jelentése 1—9 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű komplexek a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve szokásos módszerekkel tumor-elleni hatású gyógyászati készítményekké alakíthatók. Az ilyen készítmények felhasználhatók az állatés humán gyógyászatban.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek iehát négyes koordinációs számú, kétvegyértékű platinaatomot tartalmaznak, amelynek két koordinált helyzetében egy diamino-vegyülétből vagy két monoamino-vegyületből leszármaztatható aminocsoportok (az A és B jelölésekkel szimbolizáltak) vannak és a másik két helyzetet pedi^ karboxilcsoportból leszármaztatható oxigénatom és aminocsoportból leszármaztatható nitrogénatom vagy két karboxilcsoportból leszármaztatható oxigénatomok foglalják el.
A Z helyén (II) általános képletű csoportot tartalmazó találmány szerinti vegyületeket a (la) általános képlettel jellemezhetjük. Ebben a képletben A, B, R1, R2 és n jelentése a korábban megadott.
Hasonló módon a Z helyén (III) általános képletű csoportot tartalmazó találmány szerinti vegyületeket az (lb) általános képlettel jellemezhetjük. Az utóbbi képletben A, B, R1 és X jelentése a korábban megadott.
Az (I) általános képletű vegyületek esetében, ha R1, R2, R3 vagy R4 1—4 szénatomot 3
-3HU 199492 Β tartalmazó alkilcsoportot jelent, akkor ez a csoport vagy elágazó láncú lehet és például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil- vagy terc-butilcsoportot jelenthet. R* esetében az ilyen alkilcsoport helyettesítetlen lehet vagy pedig helyettesítve lehet a korábbiakban definiált szubsztituensek közül legalább eggyel. Az utóbb említett szubsztituensekre a későbbiekben részletes példákat adunk.
Ha R2 jelentése alkilcsoport, akkor ez a csoport a korábbiakban például R1 vonatkozásában említett alkilcsoportok valamelyike lehet, de'előnyösen metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoport. Az alkoxi-alkil- vagy alkoxi-alkoxi-alkilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a metoxi-metil- és a metoxi-etoxi-metilcsoportokat, különösen a 2-metoxi-etoxi-metilcsoportot.
Ha X jelentése 1—3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú csoport lehet, és a két „szabad“ vegyértékkötés azonos szénatomhoz kapcsolódhat (ilyen esetekben ezt a csoportot a szakirodalomban néha „alkilidéncsoportnak nevezik) vagy pedig két különböző szénatomhoz kapcsolódhat. Az ilyen alkiléncsoportokra példaképpen megemlíthetjük a metilén-, etilén-, etilidén (-CH(CH3)-), izopropilidén- (-C(CH3)2-) és trimetiléncsoportot, amelyek közül a metilén-, etilidén- és az izopropilédéncsoportok előnyösek. Méginkább előnyösen azonban X jelentése közvetlen szén-szén kötés vagy metiléncsoport.
Ha az (I) általános képletű vegyületeknél Z jelentése (II) általános képletű csoport, azaz az (la) általános képletű vegyületeknél n értéke 0, 1 vagy 2, de előnyösen 0, azaz ezek a vegyületek azetidin-származékok.
Ha R1 jelentése szilil-oxicsoporttal helyettesített alkilcsoport, akkor ez a csoport előnyösen trimetil-szilil-oxi- vagy trietil-szilil-oxicsoport lehet.
Ha az alkilcsoport helyettesítője alkoxiesoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú lehet. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, szek-butoxi- és a terc-butoxiesoportokat, amelyek közül a metoxi-, etoxiés propoxiesoportok az előnyösek.
Ha az alkilcsoport helyettesítője -OPO(OR3)2 általános képletű csoport, akkor R3 jelentése alkilcsoport, például az R1 helyettesítő vonatkozásában korábbiakban definiált és példákkal illusztrált alkilcsoportok valamelyike lehet.
Ennél a képletnél a leginkább előnyösen R3 jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport.
Ha az alkilcsoport szubsztituense -O-COR4 általános képletű csoport, akkor ebben a képletben R4 jelenthet például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, hexil-, heptil-, oktil- vagy nonilcsoportot, amelyek közül az 1—7 szénatomot tartalmazó csoportok előnyösebbek, és a 7 szénatomot tartalmazó csoport a leginkább előnyös.
Előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek esetében A és/vagy B jelentése amincsopórt, 1,2-diamino-cikíohexán, 1,2-diamino-cikloheptán vagy 1,2-diamino-ciklooktán.
R* jelentései közül előnyös jelentése a metil-, etil-, izopropil-, metoxi-metil-, 1-hidroxi-etil-, 1-(trimetil-szilil-oxi)-etil-, 1 - (dimetil-foszfonoxi)-etil-, l-(dietil-foszfonoxi)-etil-, l-(difenil-foszfonoxi)-etil-, 1-metoxi-etil-, 1- (metoxi-metoxi) -etil-, 1 - (2-metoxi-etoxi-metoxi) -etil-, l-(etoxi-metoxi)-etil-, 1-acetoxi-etil-, 1-(propionil-oxi)-etil-, I-(butiril-oxi)-etil-, 1-(valeril-oxi)-etil-, l-(hexanoil-oxi)-etil-, 1-(heptanoil-oxi)-etil-, l-(oktanoil-oxi) - etilvagy 1- (nonanoil-oxi) -etilcsoport.
R2 jelentésében az előnyős csoportokra példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, izopropil- és metoxi-metilcsoportokat.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek előnyös csoportjait a kővetkezőképpen adhatjuk meg:
(A) Olyan (la) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értéke 0.
(B) Olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
A és B amincsoportokat jelent; vagy
A és B együtt H2N-Y-NH2 általános képletű vegyületet jelent, ez az utóbbi képletben
Y jelentése 4—8 szénatomot taralmazó cikloalkiléncsoport, és Z jelentése (II) vagy (III) általános képletű csoport, mely csoportokban
R1 jelentése hidrogénatom, I—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, a korábban definiált helyettesítők közül megválasztott legalább egy helyettesítővel szubsztítuált 1 — 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy az alkilrészekben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkilcsoport vagy alkoxi-alkoxi-alkilcsoport,
X jelentése egyszeres szén-szén kötés vagy 1—3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport n értéke 0, 1 vagy 2;
R3 jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
R4 jelentése 1—9 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
(C) Olyan (B) csoportbeli vegyületek, amelyek képletében n értéke 0.
(D) Olyan (la) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
A és B amincsoportot jelent, vagy A és B együtt H2N-Y-NH2 általános képletű vegyületet jelent, és az utóbbiban Y jelentése 4—8 szénatomot tartalmazó cikloalkiléncsoport,
R* jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy a korábbiakban definiált helyettesítők közül megválasztott legalább egy helyettesítővel szubsztítuált 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
-4HU 199492 Β
R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, az alkilrészekben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkilcsoport vagy alkoxi-alkoxi-alkilcsoport,
R4 jelentése 1—9 szénatomot tartalmazó alkil csoport.
(E) Olyan (D) csoportbeli vegyűletek, amelyek képletében n értéke 0.
(F) Olyan (la) általános képletű vegyűletek, amelyek képletében
A és B amincsoportot jelent; vagy A és B együtt H2N-Y-NH2 általános képletű vegyületet jelent, és az utóbbiban Y jelentése 5—7 szénatomot tartalmazó cikloalkiléncsoport,
R* jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, továbbá 1—3 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 2—5 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil- és a szilíciumatomon 3 helyettesítőt, éspedig 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó szilil-oxicsoportok közül megválasztott legalább egy helyettesítővel szubsztituált 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1—2 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy 1—2 szénatomot tartalmazó alkoxi- és 2—5 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkilcsoportok közül legalább eggyel helyettesített 1 — 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és n értéke 0.
(G) Olyan (la) általános képletű vegyűletek, amelyek képletében
A és B amincsoportot jelent; vagy A és B együtt H2N-Y-NH2 általános képletű vegyületet jelent, és az utóbbiban Y jelentése 5—7 szénatomot tartalmazó cikloalkiléncsoport,
R1 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, továbbá 1—2 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 2—5 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil- és a szilíciumatomon 3 helyettesítőt, éspedig 1— 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó szilil-oxicsoportok közül megválasztott legalább egy helyettesítővel szubsztituált 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1—2 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy 1—2 szénatomot tartalmazó alkoxi- és 2—5 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkilcsoportok közül legalább eggyel helyettesített 1 — 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és n értéke 0.
(H) Olyan (lb) általános képletű vegyűletek, amelyek képletében
A ésB amincsoportot jelent; vagy
A és B együtt H2N-Y-NH2 általános képletű vegyületet jelent, és az utóbbiban Y jelentése 4—7 szénatomot tartalmazó cikloalkiléncsoport;
R* jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy a korábban definiált helyettesítők közül megválasztott legalább egy helyettesítővel szubsztituált 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
R3 jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy fenilcsoport; és
R4 jelentése 1—8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
(I) A (H) csoportbeli vegyűletek, amelyek képletében X jelentése egyszeres kötés vagy metiléncsoport.
(J) Olyan (lb) általános képletű vegyűletek, amelyek képletében
A és B amincsoportot jelent; vagy A és B együtt H2N-Y-NH2 általános képletű vegyületet jelent, és az utóbbiban Y jelentése 5—7 szénatomot tartalmazó cikloalkiléncsoport;
R1 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, a korábbiakban definiált helyettesítők közül megválasztott legalább egy helyettesítővel szubsztituált 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R3 jelentése 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy fenilcsoport; és
R4 jelentése 1—8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
(K) A (J) csoportbeli vegyűletek közül azok, amelyek képletében X jelentése egyszeres kötés vagy metiléncsoport.
(L) Olyan (lb) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
A és B amincsoportot jelent; vagy
A és B együtt H2N-Y-NH2 általános képletű vegyületet jelent, és az utóbbiban Y jelentése 5—7 szénatomot tartalmazó cikloalkiléncsoport;
R1 jelentése hidrogénatom, 1—2 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, a korábbiakban definiált helyettesítők közül megválasztott legalább egy helyettesítővel szubsztituált 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
R3 jelentése 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy fenilcsoport; és
R4 jelentése'l—8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
(M) Olyan (L) csoportbeli vegyűletek, amelyek képletében X jelentése egyszeres kötés vagy metiléncsoport.
(N) Olyan (I), (la), és (lb) általános képletű vegyűletek, amelyek képletében R3 jelentése 1—4 szénatomot taralmazó alkilcsoport.
Általánosságban amennyiben helyettesített csoportokra utalunk, akkor semmiféle korlátozás nem érvényes a helyettesítők számát illetően, kivéve, ha szakember számára jól érthető módon a szubsztituálható pozíciók száma korlátozott és/vagy térbeli gátlással kell számolni. A legtöbb esetben azonban általában háromnál több helyettesítő ritkán fordul elő, normál körülmények között a jelen esetben egy helyettesítőt tartunk előnyösnek, ha csak másképpen nem jelezzük.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyűletek a platinaatom vonatkozásában különböző geometriai izomerek formájában létezhetnek, illetve abból adódóan is je5
-5HU 199492 Β lentkezhet izoméria, hogy a vegyületek egyes csoportjai aszimmetrikus szénatomokat tartalmazhatnak. A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük mind az individuális elkülönített izomereket, mind ezek elegyét. Az egyes izomerek előállíthatók sztereospecifikus szintézis-módszerekkel, vagy pedig az izomerek elegyeinek a technika állása szerint jól ismert módszerekkel való szeparálása útján. Az is jól ismert a szakember számára, hogy egyes izomerek hatékonyabbak, mint mások, és ez könnyen megállapítható egy adott izomerpár esetében szokásos laboratóriumi módszerekkel.
A találmány szerinti eljárással előállított leginkább előnyös vegyületek a következők:
1.2- diamino-cikíohexán-platina(ll) -2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát, különösen a cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) -platina (Il)-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát izomer;
1.2- diamino-ciklohexán-platina(II) -(1-metil-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát), különösen a cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) -platina (II)-(l-metil-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát) izomer;
1.2- diamino-ciklohexán-platina (II) - (1 -metoxi-metil-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát), különösen a cisz-(transz-(L)-l,2-diamino-ciklo hexán) -platina (II) - (1 -metoxi-metil-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát) izomer;
1.2- diamino-ciklohexán-platina (II) - (1 - (2-metoxi-etoxi) -metil-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát), különösen a cisz-(transz-(L)-l,2-diamino-ciklohexán)-platina (II)-(l-(2-metoxi-etoxi) -metil-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát) izomer;
1.2- diamino-ciklohexán-platina(II)-(l-metil-3-izopropil-2-oxo-azetidin-4,4-dika rboxilát), különösen a cisz-(transz-(L)-l,2-diamino-ciklohexán) -platina (II) - (1 -metil-3-izopropiI-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát) izomer;
1.2- diamino-ciklohexán-platina (II) -3- (1- (metoxi-metoxi)-etil)-2-oxo-azetidin-4-il-acetát, különösen a cisz-(transz-(L)-l,2-diamino-ciklohexán)-platina (II) -{(3S,4R) -3 -((R)-l -(metoxi) -etil) -2-oxo-azetidin-4-il)-acetát izomer;
1.2- diamino-ciklohexán-platina( II )-3-(1 -(2-metoxi-etoxi-metoxi) -etil) -2-oxo-azetidin-4-il-acetát, különösen a cisz-(transz-(L)-l,2-diamino-ciklohexán)-platina (II )-{(3S,4R)-3 ((R) -1 - (2-metoxi-etoxi-metoxi) -etil) -2-oxo-azetidin-4-il)-acetát izomer;
1.2- diamino-ciklohexán-p latina (II )-3-(1 -(oktanoil-oxí) -etil) -2-oxo-azetidin-4-il-karboxilát, különösen a cisz-(transz-(L)-l,2-diamino-ciklohexán)-platina(II)-((3S,4S)-3-((R)-l-[oktanoil-oxi] -etil) -2-oxo-azetidin-4-iI}-karboxilát izomer; és
1.2- diamino-ciklohexán-platina (11)-3-(1- (tere-butil-dimetilszilil-oxi)-etil)-2-oxo-azetidin-4-il-karboxilát, különösen a cisz-(transz-(L)-1,2-diamino-ciklohexán) -platina(II) -{(3S, 4S) -3-((R) -1 [terc-butil-dimetil-szilil-oxi] -etil) -2:oxo-azetidin-4-il}-karboxilát izomer.
A találmány szerinti vegyületek az ilyen típusú komplex előállítására jól ismert mód6 szerek valamelyikével állíthatók elő. Az ilyen előállítási módszerekre példaképpen az Ál., A2., Bl. és B2. reakcióvázlatokban bemutatott módszerekre utalunk. Ezekben a reakcióvázlatokban A, B, R1, R2, X és n jelentése a korábban megadott, míg M jelentése lúgos közeget képezni alkalmas fém, így például egy alkálifém, különösen fémnátrium vagy fémkálium.
A kiindulási anyagként használt (V) és (VIII) általános képletű platinakomplexek jól ismert vegyületek. A (VII) és (IX) általános képletű mono- és dikarbonsavak, továbbá a (VI) általános képletű sók az 56—142259 számú japán közrebocsátási iratból (Kokai) ismertek.
Az Al. reakcióvázlat értelmében valamely (V) általános képletű vegyületet valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, egy (la) általános képletű terméket kapva. Ezt a reagáltatást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy valamely (VI) általános képletű sót — előnyösen mólekvivalensnyi mennyiségben vagy kis moláris feleslegben véve —adunk valamely (V) általános képletű komplexhez, előnyös vizes oldatban vagy vizes szuszpenzióban. Az A2. reakcióvázlat értelmében valamely (V) általános képletű vegyületet valamely (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, egy (Ib) általános képletű terméket kapva. Ezt a reagáltatást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy valamely (VII) általános képletű savat — előnyösen mólekvivalensnyi mennyiségben vagy kis moláris fölöslegben használva — és egy bázist (így például egy alkálifém-hidroxidot, például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot, vagy pedig egy bázikus gyantát) — előnyösen közel két mólekvivalensnyi mennyiségben használva — adunk valamely (V) általános képletű komplexhez, előnyösen vizes oldatban vagy vizes szuszpenzióban. Alternatív módon az
AI. reakcióvázlat szerinti reagáltatást végrehajthatjuk úgy, hogy a (VI) általános képletű sónak megfelelő savat használjuk egy bázis jelenlétében, vagy az A2. reakcióvázlat szerinti reagáltatást végrehajthatjuk úgy, hogy (VII) általános képletű sav helyett egy megfelelő sót használunk, értelemszerűen ebben az esetben bázist nem használva.
Mindkét reagáltatást előnyösen 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, bár a reakcióhőmérséklet nem túlságosan lényeges paraméter a találmány szerinti eljárás végrehajtása szempontjából. A szükséges reakcióidő széles határok között változhat, számos tényezőtől, így például a reakcióhőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően, általában azonban az Al. reakcióvázlat szerinti reagáltatásnál 20 perc és 5 nap, míg az A2. reakcióvázlat szerinti reagáltatásnál 20 perc és 20 nap között változhat.
Ha a reakció befejezettnek tekinthető, a képződött csapadékot rendszerint szűréssel különítjük el. Ha azonban az előállítani kívánt termékek nem csapódnak ki kristályos
-6HU 199492 Β formában, akkor ezek -a termékek elkülöníthetők a következőképpen: először a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, ezután a maradékot összekeverjük egy olyan oldószerrel, amelynek nincs káros hatása az előállítani kívánt vegyületre, ekkor végbemehet a termék kikristályosodása, és ha ez történik, akkor kiszűrjük; alternatív módon úgy járhatunk el, hogy a kapott oldatot különböző kromatográfiás módszerekkel, így például oszlopkromatografálással, például egy abszorpcióra képes gyantát, így például a Diaion CHP-20P vagy Sephadex márkanevű gyantát, vagy pedig egy ioncserélő gyantát használva tisztítjuk, a kívánt terméket kapva.
A Bl. és B2. reakcióvázlatok értelmében kiindulási anyagként használt (VIII) általános képletű komplexeket előállíthatjuk az (V) általános képletű komplexeknek egy bázissal, «'gy egy alkálifém-hidroxiddal (például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal) vagy egy bázisos gyantával végzett kezelés útján. Egy így kapott (VIII) általános képletű vegyület ezután egy (IX) vagy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatható az Al. és A2. reakcióvázlatok szerinti reagáltatások kapcsán ismertetett módszerekhez hasonló módon.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek kiváló tumor-elleni hatásúak és ez a hatás összemérhető vagy jobb a cisplatin és a carboplatin hatásával, illetve hatásánál. Teljesen meglepő módon azt találtuk továbbá, hogy az (I) általános képletű vegyületek hatásosak a cisplatinnal szemben rezisztens egér leukémia LI210 törzs ellen. Továbbá lényeges előnyük, hogy meglepően csekély a mellékhatásuk, például renális toxicitásuk és csontvelő-szupreszsziójuk, ugyanakkor igen nagy a vízoldékonyságuk, ami megkönnyíti beadásukat. A találmány szerinti komplexek vizsgálata esetében alkalmazott tumor-törzsekről ismeretes, hogy modellként hasznosíthatók a humán gyógyászatban potenciálisan felhasználható vegyületek kikísérletezésénél.
Bár a beadás módját illetően nincs különösebb korlátozó tényező, mint tumor-elleni hatású vegyületeket a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű platinakomplexeket előnyösen parenterálisan, például injekció formájában adjuk be. A dózis a beteg korától, testsúlyától és állapotától, továbbá a tumor típusától és súlyosságától függően változhat általában azonban előnyösnek tartjuk felnőtteknek napi 10 mg és néhány g közötti hatóanyagmennyiség beadását, általában többszöri beadással.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. Az ezekben a példákban használt kiindulási anyagok előállítását a referenciapéldákban ismertetjük. A kísérleti példában néhány találmány szerinti vegyület biológiai hatását mutatjuk be.
1. Példa
Cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklöhexán) -platina (II)-2-oxo-azetidin-4,4-di karboxilát
28°C-on 2 g cisz-(transz-(L)-l,2-diamino-ciklohexán)-platina (II)-dinitrát 80 ml vízzel készült szuszpenzióját egy éjszakán át keverjük, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson közel 45 ml térfogatra bepároljuk. Ekkor
W a koncentrátumhoz hozzáadunk 1 g, az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-oxo-azetidin-4,4-dikarbonsav-nátriumsót. Ezt követően az így kapott keverék pH-értékét 6,1-re beállítjuk vizes nátrium-hidr15 oxid-oldattal, majd jeges hűtés közben 2 órán át keverést végzünk. A kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd kis mennyiségű vízzel és dietil-éterrel mossuk, fgy 0,58 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kap20 juk.
NMR-spektrum (270 MHz, D2O, delta, ppm): 0,9-1,1 (4H, m); 1,3—1,45 (2H, dublett-szerű); 1,8—1,9 (2H, dublett-szerü)·
2,1-2,3 (2H, m); 3,74 (2H, s).
2. Példa
Cisz-diamin-platina (II )-2-oxo-azetidin-4,4 -dikarboxilát
347 mg cisz-diamin-platina (II)-dinitrát 30 5 ml vízzel készült szuszpenziójához hozzáadjuk 200 mg, az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-oxo-azetidin-4,4-dikarbonsav-nátriumsó 5 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakció35 elegyet szobahőmérskleten egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd kis mennyiségű vízzel és dietil-éterrel mossuk. így 219 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amelyet további tisztításnak vetünk alá vízből végzett átkristályosítás útján. NMR-spektrum (270 MHz, D2O, delta, ppm):
3,76 (2H* s).
3. Példa
Cisz-(transz-(L)-l,2-diamino-ciklohexán) -platina (II)-(1 -metil-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát)
Az 1. példában ismerteit módszerhez hasonló módon 0,399 g cisz-(transz-(L)-l,2-diamino-ciklohexán)-platina (II)-dinitrátból s 0,2 g, az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállítható l-metil-2-oxo-azetidin-4,4-di55 karbonsav-nátriumsóból 0,09 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő. NMR-spektrum (270 MHz; D2O, delta, ppm):
0,9-1,2 (4H, m); 1,4 (2H, dublett-szerű); 1,85 (2H, dublett-szerü), 2,2 (2H, széles sθθ -szerű); 2,80 (3H, s); 3,63 (2H, s).
4. Példa
Cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) platina (II) - (1,3-dimetil-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát)
-711
0,3 g cisz-(transz-(L)-l,2-diamino-ciklohexán)-dihidroxi-platina(II) 10 ml vízzel készült oldatához hozzáadjuk 0,2 g 1,3-dimetil-2-oxo-azetidin-4,4-dikarbonsav 5 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezt kővetően a vizet a reakcióelegyból csökkentett nyomáson lehajtjuk, majd a maradékot acetonnal összekeverjük a kristályosodás megindítása céljából. A képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd acetonnal mossuk. így 0,31 g mennyiségben a nyers cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt azután feloldjuk vízben, majd a kapott oldatot Sephadex LH-20 márkanevű gyantával töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként vizet használva. így 0,17 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (270 MHz, D2O, delta, ppm):
0,9-1,2 (4H, m); 1,38 (2H dublett-szerű); 1,54 és 1,59 (együtt 3H, mindkettő d, J=7 Hz); 1,85 (2H, dublett-szerű); 2,74 és
2,75 (együtt 3H, mindkettő s); 3,61 és 3,64 (együtt IH, mindkettő q, J=7 Hz).
5. Példa
Cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) -platina (II) -2-oxo-pirrolidin-5,5-dikarboxilát
866 mg cisz-(transz-(L)-l,2-diamino-ciklohexán)-platina(II)-dinitrát 70 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 440 mg, a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-oxo-pirrolidin-5,5-dikarbonsav-nátrium' sót, majd az így kapott reakcióelegyet 26°C-on tartjuk 7 órán át. Ezt követően a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd vízzel mossuk, fgy 219 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen kristályok alakjában. A szűrletet ezután 40 ml-re betöményítjük csökkentett nyomáson végzett bepárlás útján, majd a koncentrátumot 26°C-on állni hagyjuk. A képződött kristályokat ezután az előbbiekben említett módon kezeljük, amikor további 170 mg mennyiségű cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (2-70 MHz, D2O, delta, ppm):
0,87—1,23 (4H, m); 1,32—1,48 (2H, m);
1,81 — 1,95 (2H, m); 2,15—2,30 (2H, m);
2,31 (2H, t, J=7,9 Hz); 3,14—3,32 (2H, m). Infravörös abszorpciós spektrum (továbbiakban: IR-spektrum) (KBr, vmax, cm-1): 1709, 1671, 1630.
6. Példa
Cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) -platina (II) - (3-izopropil-2-oxo-azetidin -4,4-dikarboxilát)
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 707 mg cisz-(transz-(L)-l,2-diamino-ciklohexán)-platina (II) -dinitrátból és 400 mg 3-izopropil-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilátból 260 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő.
NMR-spektrum (270 MHz, D2O, delta, ppm):
0,79 (3H, d, J=6,6 Hz); 0,79—1,05 (2H,
m); 1,0-1,2 (2H, m); 1,16 (3H, d, J= =7 Hz); 1,3—1,45 (2H, m); 1,8-1,9 (2H, m); 2,1—2,35 (2H, m); 2,76 (3H, s); 3,05—3,2 (lH,m);3,74 (lH,d, J=3,3Hz).
7. Példa
Cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) -platina(II)- (l-metil-3-izopropil-2 - oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát)
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 1,3 g cisz-(transz-(L)-l,2-diamino-ciklohexán)-platina (II)-dinitrátból és 780 mg l-metil-3-izopropil-2-oxo-azetidin-4,4-dikarbonsav-nátriumsóból 660 mg menynyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő. NMR-spektrum (270 MHz, D2O, delta, ppm):
0,81 (3H, d, J=7 Hz), 0,9-1,2 (4H, m),
1,18 (3H, d, J=7 Hz), 1,35—1,45 (2H, m),
1.8— 1,95 (2H, m), 2,05—2,3 (2H, m),
2,76 (3H, s), 3,05-3,2 (IH, m), 3,51 (IH, d, J=4 Hz).
8. Példa
Cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) -platina (II) -(l-(metoxi-metil)-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát)
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 500 mg cisz-(transz-(L)-1,2-diamino-ciklohexán) -platina (II) -dinitrátból és 280 mg 1- (metoxi-metil )-2-oxo-azetidin-4,4-dikarbonsav-nátriumsóból 200 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő. NMR-spektrum (270 MHz, D2O, delta, ppm):
0,85—1,2 (4H, m), 1,3—1,45 (2H, m),
1.8- 1,9 (2H, m), 2,1-2,3 (2H, m), 3,24 (3H, s), 3,76 (2H, s), 4,57 (2H, s).
9. Példa
Cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) -platina (II) - (1 - (2-metoxi-etoxi-metil) -2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát)
Az ί. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 300 mg cisz-(transz-(L)-l,2-diamino-ciklohexán) -platina (II) -dinitrátból és 200 mg 1-(2-metoxi-etoxi-metil)-2-oxo-azetidin-4,4-dikarbonsav-nátriumsóból 135 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő.
NMR-spektrum (270 MHz, D2O, delta, ppm): 0,9-1,2 (4H, m), 1,35—1,45 (2H, m),
1,8-1,9 (2H, m), 2,15—2,3 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,4—3,47 (2H, m), 3,6—3,65 (2H, m), 3,76 (2H, s), 4,66 (2H, s).
10. Példa
Cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) -platina (II)-(1 - (metoxi-metil)-3-izopropil-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát)
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 750 mg cisz-(transz-(L)-1,2-diamino-ciklohexán) -platina (II) -dinitrátból és 500 mg 1- (metoxi-metil)-3-izopropil-2-oxo- azetidin - 4,4 - dikarbonsav - nátriumsóból
-8HU 199492 Β
630 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő.
NMR-spektrum (270 MHz, D2Ö, delta, ppm): 0,81 (3H, d, J=5,5 Hz), 0,9—1,25 (4H, m),
1,16 (3H, d, J=7 Hz), 1,3-1,45 (2H, m),
1,8-1,9 (2H, m), 2,1—2,35 (2H, m), 3,23 (3H, s), 3,1-3,3 (1H, m), 3,58 (1H, d, J=3,3 Hz), 4,45 (1H, d, J=12 Hz), 4,62 (1H, d, J—12 Hz).
11. Példa
Cisz- (transz- (D) -1,2-diamino-ciklohexán)-platina(H)-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 500 mg cisz-(transz-(D)-1,2-diamino-ciklohexán)-platina (II)-dinitrátból és 234 mg 2-oxo-azetidin-4,4-dikárbonsav-nátriumsóból 125 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő.
NMR-spektrum (270 MHz, D2O, delta, ppm):
0,9-1,1 (4H, m), 1,3—1,45 (2H dublett-szerű), 1,8-1,9 (2H, dublett-szerű), 2,1 —
2,3 (2H, m), 3,74 (2H, s).
12. Példa
Cisz-diammin-platina(II) - (1 -metil-3-izopropil-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát)
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 400.mg cisz-diammin-platina (II) -dinitrátból és 300 mg 1 -metil-3-izopropil-2-oxo-azetidin-4,4-dikarbonsav-nátriumsóból 200 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő.
NMR-spektrum (270 MHz, (CD3)2SO, delta, PPm):
0,88 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,22 (3H, d, J= =6,8 Hz), 2,81 (3H, s), 2,7-2,9 (1H, m),
3,40 (1H, d, J=3 Hz), 4,2 (6H, széles s).
13. Példa
Cisz-diammin-platina (II) - (1 - (metoxi-metil)-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát)
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 200 mg cisz-diammin-platina (II)-dinitrátból és 134 mg l-(metoxi-metil)-2-oxo- azetidin - 4,4 - dikarbonsav - nátriumsóból 105 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő.
NMR-spektrum (270 MHz, D2O, delta, ppm):
3,31 (3H, s), 6,67 (2H, s), 4,24 (6H, széles s), 4,60 (2H, s).
14. Példa
Cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) -platina (II)-{(3S.4R)-3- ((R)-l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -etil) -2-oxo-azetidin-4· il}-acetát
1,9 g cisz-(transz-(L)-1,2-diamino-ciklohexán)-platina (II)-dinitrát 100 ml vízzel készült szuszpenzióját 28°C-on egy éjszakán át keverjük, majd ezt követően hozzáadjuk (3S.4R) -3-((R)-1 - (terc-butil-dimetil - szilil-oxi) -etil) -2-oxo-azetidin-4-il-ecetsav 2ekvivalens vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát. Azonnal kristályok válnak ki. Ezeket a kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 1,6 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga porként.
NMR-spektrum (270 MHz, CD3OD, delta, PPm):
0,09 (3H, s), 0,10 (3H, s), 0,90 (9H, s),
1,1-1,4 (2H, m), 1,29 (3H, d, J=6,5 Hz),
1,5-1,8 (2H, m), 1,9-2,2 (2H, m), 2,2—
2,4 (2H, m), 2,45 (1H, dublettek dublettje,
J=14 és 10 Hz), 2,57 (1H, dublettek dublettje, J=14 és 5,5 Hz), 2,86 (1H, dublettek dublettje), 4,09 (1H, m), 4,29 (1H, m).
15. Példa
Cisz- (transz- (D) -1,2-diamino-ciklohexán)-platina(II)-((3S,4R)-3-((R)-l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil)-2-oxo-azetidin-4-il}-acetát
A 14. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 1,9 g cisz-(transz-(D)-l,2-diamino-ciklohexán) - platina (II) - dinitrátból
1,56 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő.
NMR-spektrum (270 MHz, CD3OD, delta, PPm):
0,09 (3H, s), 0,10 (3H, s), 0,90 (9H, s),
1,1-1,4 (2H, m), 1,23 (3H, d, J=6,3 Hz),
1,5-1,8 (2H, m), 1,9-2,2 (2H, m), 2,2—
2.4 (2H, m), 2,4-2,7 (2H, m), 2,84 (1H, dublettek dublettje), 4,01 (1H, m), 4,21 (1H, m).
16. Példa
Cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) -platina(II)-((3S,4R)-3-((R)-l - hidroxi-etil)-2-oxo-azetidin-4-il}-acetát
866 mg cisz-(transz-(L)-l,2-diamino-ciklohexán)-platina (II) -dinitrát 30 ml vízzel készült szuszpenziójához hozzáadjuk 350 mg (3S,4R)-3-((R) -1 -hidroxi-etil)-2-oxo-azeti din-4-il-ecetsav 2 ekvivalens 1 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 napon át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson végzett bepárlással koncentráljuk, majd a maradékot CHP-20P márkanevű gyantát tartalmazóoszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, vízzel eluálva. így 100 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen porként.
NMR-spektrum (270 MHz, D2O, delta, ppm):
0,8-1,3 (4H, m), 1,12 (3H, d, J=6,2 Hz),
1,3-1,5 (2H, m), 1,8-2,0 (2H, m), 2,12.5 (5H, m), 3,48 (1H, m), 4,5 (1H, m).
17. Példa
Cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) -platina(II)-{(3S,4R)-3-((R)-l-(metoxi-metoxi)-etil)-2-oxo-azetidin-4-il} - acetát 9
-915
A 16. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 199 mg cisz-(transz-(L)-1,2-diamino-ciklohexán) -platina (II) -dinitrátból és 100mg (3S,4R)-3-((R)-l-(metoxi-metoxi)-etil)-2-oxo-azetidin-4-il-ecetsavból 64 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő.
NMR-spektrum (270 MHz, D2O, delta, ppm):
0,9-1,1 (4H, m), 1,07 (3H, d, J=6 Hz),
1,3-1,5 (2H, m), 1,8-1,9 (2H, m), 2,1 —
2,2 (2H, m), 2,35 (IH, dublettek dublettje,
J= 15 és 8 Hz), 2,41 (1H, dublettek dublettje, J=15 és 6 Hz), 2,91 (IH, dublettek dublettje, J=5 és 2 Hz), 3,19 (3H, s), 3,76 (IH, kettős dublettek dublettje, J=8, 6 és 2 Hz), 3,95 (IH, q, d, J=6 és 5 Hz).
18. Példa
Cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) -platina(II)-{(3S,4R)-3-( (R)-1 -(2-metoxi-etoxi-metoxi) -etil) -2-oxo-azetidin-4-il}-acetát
A 16. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 166 mg cisz-(transz-(L)-l,2-diamino-ciklohexán) -platina (II) -dinitrátból és 100 mg (3S,4R)-3-((R)-l-(2-metoxi-etoxi-metoxi)-etil)-2-oxo-azetidin-4-il - ecetsavból 83 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő.
NMR-spektrum (270 MHz, D2O, delta, ppm):
0,8-1,2 (4H, m), 1,07 (3H, d, J=6,6Hz),
1,3-1,5 (2H, m), 1,7-1,9 (2H, m), 2,1 —
2,2 (2H, m), 2,35 (IH, dublettek dublettje,
J=15 és 8 Hz), 2,40 (IH, dublettek dublettje, J=15 és 6 Hz), 2,91 (IH, dublettek dublettje, J=4,4 és 1,8 Hz), 3,19 (3H, s), ~3,45 (2H, m), ~3,54 (2H, m), 3,75 (IH, triplettek dublettje, J=2,2 és 5,8 Hz), 3,98 (IH, kvartettek dublettje).
19. Példa
Cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) -platina(ll)-)(3S,4R)-3-((R)-1 - (dietil -foszfonoxi)-etil)-2-oxo-azetidin-4-il)-acetát
A 16. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 188 mg cisz-(transz-(L)-l,2-diamino-ciklohexán)-platina (II) -dinitrátból és 150 mg (3S,4R)-3-((R)-l-(dietil-foszfonoxi)-etil) -2-oxo-azetidin-4-il-ecetsavból 27 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő.
NMR-spektrum (270 MHz, D2O, delta, ppm):
0,9—1,2 (4H, m), 1,10 (4H, deblettek triplettje,J=7és20Hz), 1,24 (3H,d,J=7Hz),
1,3-1,5 (2H, m), 1,8-1,9 (2H, m), 2,1 —
2,2 (2H, m), 2,37 (IH, dublettek dublettje, J=7 és 14 Hz), 2,42 (IH, dublettek dublettje, J=6 és 14 Hz), 3,02 (IH, dublettek dublettje, J=2 és 6 Hz), 3,73 (IH, q, J=7 Hz),
3,86 (IH, triplettek dublettje, J=2és6 Hz),
3,9-4,1 (4H, m).
20. Példa
Cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) -platina(II)-{(3S.4R)-3-((R)-1 -(difenil 10
-foszfonoxi) -etil)-2-oxo-azetidin-4-il}-acetát
A 16. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 107 mg cisz-(transz-(L)-1,2-diamino-ciklohexán) -platina (II) -dinitrátból és 100 mg (3S,4R)-3-((R)-l-(difenil-foszfonoxi)-etil)-2-oxo - azetidin - 4 - il - ecetsavból 101 mg mennyiségben a cim szerinti vegyület állítható elő.
NMR-spektrum (270 MHz, D2O, delta, ppm):
0,8-1,2 (4H, m), 1,27 (3H, d, J=6 Hz),
1,3-1,5 (2H, m), 1,7-2,0 (2H, m), 2,0—
2,3 (2H, m), 2,27 (2H, m), 3,00 (IH, dublettek dublettje, J=3 és 7 Hz), 3,73 (1H dublettek dublettje, J=2 és 8 Hz), 4,93 (IH, m), 7,0-7,4 (10H, m).
21. Példa
Cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) -platina (II) -{(3S,4S) -3- ((R) -1- (terc-butil-dimelil-szil il-oxi) -etil)-2-oxo-azetidin-4-il}-karboxilát
A 14. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 0,19 g cisz-(transz-(L)-l,2-diamino-ciklohexán)-platina (II)-dinitrátból és 0,13 g (3S,4S)-3-((R)-1 - (terc-butil-dimetil -szilil-oxi)-etil)-2-oxo-azetidin-4-ka rbonsavból 0,16 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő.
NMR-spektrum (270 MHz, CD3OD, delta, ppm):
0,05 (3H, s), 0,09 (3H, s), 0,90 (9H, s),
1.1- 1,4 (4H, m), 1,29 (3H, d, J=7 Hz),
1,5-1,8 (2H, m), 1,95—2,15 (2H, m),
2.2- 2,4 (2H, m), 3,3 (IH, t, J=2 Hz),
4,10 (IH, d, J=2 Hz), 4,30 (IH, kvartettek dublettje, J=7,2 Hz).
22. Példa
Cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) -platina (II)(3S.4S)-3-( (R)-l-(oktanoil-oxi) -etil)-2-oxo-azetidin-4-ilj - karboxiiát
228 mg, cisz-(transz-(L)-1,2-diamino-ciklohexán)-platina(Il)-dinitrát 10 ml vízzel készült szuszpenzióját 26°C-on 3 órán át keverjük, amikor homogén oldatot kapunk. Ezután az oldatot hozzáadjuk 1,05 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat és 150 mg (3S,4S)-3- ((R) -1- (oktanoil-oxi) -etil) -2-oxo-azetidin-4-karbonsav keverékét, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd vízzel, acetonnal és végül dietil-éterrel mossuk, amikor 84 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 napon át állni hagyjuk. Ekkor további kristálymennyiség válik ki. Eeket a kristályokat is szűréssel elkülönítjük, majd egymás után vízzel, acetonnal és végül dietil-éterrel mossuk. így további 12 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (270 MHz, D2O, delta, ppm):
0,65 (3H, t, J=6 Hz), 0,8—1,15 (12H, m),
1,17 (3H, d, J=6 Hz), 1,3-1,5 (4H, m),
-10HU 199492 Β
1,7—1,85 (2H, dublett-szerű), 1,95—2,1 (2H, m), 2,1-2,3 (2H, m), 3,20 (IH, t, J=3 Hz), 3,95 (IH, d, J=3 Hz), 5,05-5,2 (IH, m).
1,7-2,0 (2H, m), 2,1-2,3 (2H, m), 2,40 (2H, d, J=7,5 Hz), 3,03 (IH, dublettek dublettje, J=4 és 2 Hz), 3,86 (IH, triplettek dublettje, J=2 és 7,5 Hz), 5,08 (IH, kvartettek dublettje, J=4 Hz).
23. Példa
Cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) -platina(II)-{(3S,4S)-3-(I-(R) - hidroxi-etil)-2-oxo-azetidin-4-il}-karboxilát A 16. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 594 mg cisz-(transz-(L)-l,2-diamino-ciklohexán)-platina (II)-dinitrátból és 218 mg, a 3. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (3S,4S) -3- (1- (R) -hidroxi-etil)-2 - oxo - azetidin - 4 - karbonsavból 186 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő.
NMR-spektrum (270 MHz, D2O, delta, ppm): 0,9-1,2 (4H, m), 1,10 (3H, d, J=7 Hz),
1,3-1,5 (2H, m), 1,7-2,0 (2H, m), 2,1 —
2,3 (2H, m), 3,02 (IH, dublettek dublettje, J=3 és 4 Hz), 3,85 (IH, d, J=3 Hz), 4,04 (IH, kvartettek dublettje, J=4 és 7 Hz).
24. Példa
Cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) -platina (II) - (4S) -2-oxo-azetidin-4-karboxilát
735 mg cisz-(transz-(L)-l,2-diamino-ciklohexán)-platina(II)-dinitrát 50 ml vízzel készült szuszpenziójához hozzáadunk 230 mg (4S)-2-oxo-azetidin-4-karbonsavat és 1,8 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 28°C-on 4 napon át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz acetont adunk. Az ekkor kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel és acetonnal mossuk, végül csökkentett nyomáson szárítjuk. így 195 mg mennyiségben a cím szerinti vegyűletet kapjuk.
NMR-spektrum (270 MHz, D2O, delta, ppm):
0,9-1,2 (4H, m), 1,3-1,5 (2H, m), 1,8—
2,0 (2H, m), 2,1-2,3 (2H, m), 2,43 (IH, dublettek dublettje, J=4,0 és 17,2 Hz),
2,52 (IH, dublettek dublettje, 1=6,6 és
17,2 Hz), 3,58 (IH, dublettek dublettje, J=4,4 és 6,6 Hz).
25. Példa
Cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) -pIatina(II)-K3S,4R)-3-((R)-l-(oktanoil-oxi) -etil) -2-oxo-azetidin-4-il(-acetát A 16. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 579 mg cisz-(transz-(L)-1,2-diamin-ciklohexán)-platina(II)-dinitrátból és 400mg ((3S,4R)-3- (R) -1 - (oktanoil-oxi) -etil) -2-oxo-azetidin-4-il)-ecetsavból 100 mg menynyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő.
NMR-spektrum (270 MHz, D2O, delta, ppm): 0,68 (3H, t, J=7 Hz), 0,8-1,2 (10H, m),
1,14 (3H, d, J=6 Hz), 1,25-1,5 (4H, m),
26. Példa
Cisz-(transz-(Lj-l^-diamino-cikíohexán) -platina (II) - (3S.4S) -3- ((R) -1 -(hexanoil-oxi) -etil) -2-oxo-azetidin-4-karboxiIát A 22. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 274 mg cisz-(transz-(L)-1,2-diamino-ciklohexán) -platina (II) -dinitrátból és 218 mg (3S,4S) -3- ((R)-1 - (hexanoil-oxi)-etil)-2-oxo-azetidin-4-karbonsavból 100 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő.
NMR-spektrum (270 MHz, D2O, delta, ppm): 0,68 (3H, t, J=7 Hz), 0,8—1,25 (8H, m),
1,18 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,3-1,5 (4H, m),
1,75-1,95 (2H, m), 1,95—2,05 (2H, m), 2,1—2,35 (2H, m), 3,21 (IH, dublettek dublettje, J=3,7 és 2,5 Hz), 3,97 (IH, d, J=2,5 Hz), 5,13 (IH, kvartettek dublettje, J=3,7 és 6,4 Hz).
27. Példa
Cisz- (transz- (L) -1,2-diam;no-ciklohexán) -platina (II)-(3S,4S)-3-((R)-l -(butanoil-oxi) -etil) -2-oxo-azetidin-4-karboxilát A 22. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 210 mg cisz-(transz-(L)-l,2-diamino-ciklohexán)-platina (II)-dinitrátból és 150 mg (3S,4S)-3-((R)-l-(butanoil-oxi)-etil)-2-oxo-azetidin-4-karbonsavból 100 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő.
NMR-spektrum (270 MHz, D2O, delta, ppm): 0,71 (3H,t, J=7,5 Hz), 0,85—1,15 (4H, m)
1,18 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,25—1,4 (2H, m),
1,3-1,5 -(2H, m), 1,75—1,85 (2H, m),
1,95-2,05 (2H, m), 2,1-2,3 (2H, m),
3,21 (IH, dublettek, dublettje, J=3,6 és
2,3 Hz), 3,96 (1H, d, J=2,3 Hz), 5,14 (1H, kvartettek dublettje, J=3,6 és 6,6 Hz).
28. Példa
Cisz-(cisz-1,2-diamino-ciklohexán) -platina (II) - (3S,4S)-3- ((R) -1- (oktanoil-oxi) -etil) -2-oxo-azetidin-4-karboxiIát A 22. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 300 mg cisz-(cisz-l,2-diamino-ciklohexán*)-platina(II)-dinitrátból és 197 mg (3S,4S)-3-( (R) -1 - (oktanoil-oxi)-etil)-2-oxo-azetidin-4-karbonsavból 40 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő. NMR-spektrum (270 MHz, D2O, delta, ppm):
0,90 (3H, t, J=7 Hz), 1,25—1,45 (10H,m), 1,39 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,55-1,75 (4H, m), 1,75—1,9 (4H, m), 2,25-2,4 (2H, m),
2,6-2,7 (2H, m), 3,42 (IH, dublettek dublettje, J=4,7 és 2,5 Hz), 3,99 (IH, dublett, J=2,5 Hz), 5,31 (IH, kvartettek dublettje, J=4,7 és 6,6 Hz).
-1119
1. Referenciapélda
2-oxo-azetidín-4,4-dikarbonsav-nátriumsó 1 (a) 24 g N-(2,4-dimetoxi-benzil)-amino-malonsav-dietil-éter 120 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadjuk 6,11 ml bróm-acetil-klorid 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott elegyhez cseppenként hozzáadunk
10.3 ml trietil-amint. Ezt követően jeges hűtés közben a reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd a kicsapódott kristályokat kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot híg sósavoldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül vízzel mossuk a felsorolás sorrendjében. Ezt követően az etil-acetátot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, amikor 31,5 g mennyiségben olajos terméket kapunk. Ennek az olajos terméknek a teljes mennyiségét feloldjuk 200 ml benzolban, majd a kapott oldatot összekeverjük 11,2 ml trietil-aminnal. Az így kapott elegyet ezután szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk. Ezt követően egymás után híg vizes sósavoldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül vízzel mosást végzünk, majd a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 400 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és benzol 1:5 térfogatarányú elegyét használva, így 21 g ennyiségben l-(2,4-dimetoxi-benzil)-2-oxo-azetidin-4,4-dikarbonsav-dietil-észtert kapunk.
NMR-spektrum (60 MHz, CDC13, delta, ppm):
1,16 (6H, t, J=7 Hz), 3,32 (2H, s), 3,78 (6H, s), 4,02 (4H, q, J=7 Hz), 4,57 (2H, s),
6,4 (2H, m), 7,1 (IH, m).
(b) Az előző lépésben kapott termékből
17.4 g-ot feloldunk 350 ml acetonitril és 350 ml víz elegyében, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 11,2 g kálium-perszulfátot és 37,4 g kálium-hidrogén-foszfátot. Az így kapott reakcióelegyet ezután 65°C-on 1 órán át keverjük, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot egymás után telített vizes nátrium-klorid-oldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és benzol 1:2 térfogatarányú elegyét használva. így 5,72 g mennyiségben 2-oxo-azetidin-4,4-dikarbonsav-dietil-észtert kapunk.
NMR-spektrum (60MHz, CDC13, delta, ppm):
1,28 (6H, t, J=7 Hz), 3,38 (2H, dublett-szerű, J=2 Hz), 4,26 (4H, q, J=7 Hz),
7,2 (IH, széles s).
(c) Az előző lépésben kapott termékből
5,72 g 25 ml metanollal készült oldatához 12 hozzáadunk 53,2 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid -oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 napon át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott kristályokat metanollal és dietil-éterrel mossuk, amikor
5,3 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk kristályok alakjában.
2. Referenciapélda
2-oxo-pirrolidin-5,5-dikarbonsav-nátriumsó
2(a) 2,11 g2-amino-malonsav-dietil-észter-hidroklorid 50 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához először 2,8 ml trietil-amint, majd jeges hűtés közben 1,71 g3-bróm-propionil-kloridot adunk, ezután pedig az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot 5 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, ez után vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és végül csökkentett nyomáson bepároljuk. így 2,5 g mennyiségben 2-(3-bróm-propionamido) -malonsav-dietil-észtert kapunk.
NMR-spektrum (60MHz, CDC13, delta, ppm):
1,28 (6H, t, J=7,0 Hz), 2,87 (2H, t, J= =6,6 Hz), 3,61 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,25 (4H, q, J=7,0 Hz), 5,14 (IH, d, J=7,0Hz),
6,65 (IH, széles s).
(b) Az előző lépésben kapott termékből 620 mg metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 314 μΐ 1,8-diaza (5.4.0) undec-7-én-t, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot vízbe öntjük és a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot egymás után 5 vegyes%-os vizes sósavoldattal, 5 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként ciklohexán.és etil-acetát 2:1 téfogatarányú elegyét használva. így 171 mg mennyiségben 2-oxo-pirrolidin-5,5-dikarbonsav-dietil-észtert kapunk.
NMR-spektrum (60MHz, CDCI3, delta, ppm):
1,28 (6H, t, J=7,0 Hz), 2,2-2,8 (4H, m),
4,25 (4H, q, J=7,0 Hz), 7,5 (IH, széles s).
2(c) Az előző lépésben kapott termékből 1,0 g 10 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 8,74 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a visszamaradó kristályokat acetonnal mossuk és szárítjuk. így 950 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen porként.
-12HU 199492 Β
NMR-spektrum (60 MHz, D2O, delta, ppm):
2,35 (széles s).
IR-spektrum (KBr, vmax, cm-1):
3180, 1700,'1630.
3. Referenciapélda
3-((R)-l-hidroxi-etil)-2-oxo-azetidin - 4 -karbonsav (a) 420 ml acetonitril és 420 ml víz ele- 10 gyében feloldunk 14 g, a Tetrahedron 46.
1795 (1984) szakirodalmi helyen ismertetett módszerhez hasonló módszerrel előállított 1 - (2,4-dimetoxi-benzil) -3- ((R) -1 - hi droxi-et il )-2-oxo-azetidin-4-karbonsav-benzil - észtert, 15 majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 66,lg kálium-perszulfátot és 23,3 g kálium-hidrogén-foszfátot. Az ekkor kapott reakcióelegyet 70°C-on 60 percen át keverjük, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szűrletet 20 csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid - oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra 25 pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítva 6,1 g mennyiségben
3-((R)-l-hidroxi-etil)-2-oxo-azetidin-4-kar bonsav-benzil-észtert kapunk.
NMR-spektrum (60 MHz, CDCI3, delta, ppm): 3η
1,26 (3H, d,J=6,0 Hz), 3,19—3,45 (2H,m),
3,93-4,49 (IH, m), 4,30 (IH, d, J= =3,0 Hz), 5,17 (2H, s), 6,88 (IH, s),
7,33 (5H, s).
3(b) Az előző lépésben kapott termékből 35 500 mg 5 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 100 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 310 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában.
NMR-spektrum (60 MHz, CD3OD, delta, ppm):
1,27 (3H, d, J=6,0 Hz), 3,2-3,4 (IH, m),
4,23 (IH, d,J=3,0 Hz), 4,0—4,35 (lH,m),
8,07 (IH, széles s).
A következő ismertetésre kerülő biológiai aktivitási kísérletben használt kísérleti állatok CDF, törzsbeli, 8—9 hetes, 20—25 g tömegű nőstény egerek. A standard L1210 leukémiái sejteket dr. T. Yamamoto-tól, az Institute of Medical Science, University of Tokyo, Japán, orvosától kaptuk.
CDLF, egereket intraperitoneálisan beoltunk L1210 sejtekkel (105 sejt/egér). A 6. táblázatban azonosított kísérleti vegyületeket és carboplatint feloldjuk 5 térfogat%-os vizes mannit-oldatban, míg cisplatint 5 térfogat%-os, fiziológiás sóoldattal készült mannit-oldatban. Mindegyik hatóanyagot a tumor implantálását követő 1. és 4. napon intraperitoneális injekcióval adjuk be. Az egyes kísérleti csoportokban az egerek száma 6.
Az élettartamnövekedést (increase in iife span: ILS) a következőképpen számítjuk ki:
ILS% = ((S,/S„) —1) · 100, ahol
S/= a kezelt egerek túlélési napjai számának súlyozott átlaga; és
S„= a kezeletlen egerek túlélési napjai számának súlyozott átlaga.
A kapott eredményeket a táblázatban ismertetjük. Tán!ázat
| Kísérleti. vegyület: | Dózis lömegváltozás ínig/kgl (g; 1) | ILS (%) | Túlélők a 42. napon | |
| kezeletlen kontroll | -1,9 | - | 0/6 | |
| 1. példa | 10 | •»1,0 | 196 | 4/6 |
| szerinti | 20 | -0.2 | 196 | 6/6 |
| vegyület | 40 | -0,2 | 196 | 4/6 |
| 60 | -1,2 | 197 | 5/6 | |
| 14. példa | 2,5. | -0,3 | 230 | 5/6 |
| szerinti | 5 | -0,3 | 231 | 6/6 |
| vegyület | 10 | -1,5 | 231 | 6/6 |
| 20 | -5,5 | 40. | 0/6 |
-1324
Táblázat (folyt.)
| Kísérleti. vegyület: | Dózis Tömegváltozás | 1LS (¾) | Túlélők a 42. napon | |
| (mg/kj | 3) (g) 1) | |||
| carboplatin | 5 | *1,3 | 7 | 0/6 |
| 10 | +2,0 | 7 | 0/6 | |
| 20 | +0,8 | 7 | 0/6 | |
| 40 | +0,4 | 10 | 0/6 | |
| 80 | -0,5 | 23 | 0/6 | |
| cisplatin | 1,25 | + 2.7 | 19 | 0/6 |
| 2,5 | +0,7 | 82 | 0/6 | |
| 5 | -2,2 | 254 | 3/6 |
Megjegyzés:
1) testtömeg változása az 1.naptól a 7. napig.
Claims (10)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben A és B amincsoportot jelent, vagy A és B együtt H2N-Y-NH2 általános képletű vegyületet jelent, és az utóbbiban Y jelentése 4—8 szénatomot tartalmazó cikloalkiléncsoport, és Z jelentése (II) vagy (III) általános képletű 40 csoport, és ezekben az utóbbi csoportokban
R1 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy a hidroxilcsoportok, 1—6 szénatomos alkilcsoportokkal triszubsztituált szilil-oxicsoportok, (1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok) m, -OPO(OR3)2 és -O-COR4 általános képletű csoportok közül megválasztott legalább egy helyettesítővei szubsztituált 1—4 szénato- 50 mot tartalmazó alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, (.1 —
4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-(l—
4 szénatomot tártál mazó) alkilcsoport 55 vagy (1—4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-(l—4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-(l—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és
X jelentése egyszeres szén-szén kötés vagy 1—3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, m értéke 1, 2 vagy 3 n értéke 0, 1 vagy 2, és R3 jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy fenilcsoport, és 14
R4 jelentése 1—9 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely
35 (Va) általános képletű vegyületet — a képletben A és B jelentése a tárgyi körben megadott, míg R“ jelentése hidroxi- vagy nitro-oxicsoport — valamely (VI), (VII) vagy ÍIX) általános képletű vegyülettel — a képletekben R*. R2 X és n jelentése a tárgyi körben megadott, míg M jelentése alkálifém — reagáltatunk, adott esetben egy bázis jelenlétében.
(Elsőbbsége: 1988.05.06.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (la) általános képletű vegyületek — a képletben A, B, R1, R2 és n jelentése az 1. igénypontban megadott — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (Va). általános képletű vegyületet valamely (VI) vagy (IX) általános képletű vegyülettel — a képletekben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott — reagáltatunk, adott esetben egy bázis jelenlétében. (Elsőbbsége: 1987.05.08.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű vegyületek — a képletben Á, B, R1 és X jelentése az 1. igénypontban megadott — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (Va) általános képletű vegyü„ letet valamely (VII) általános képletű vegyülettel — a képletekben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott — reagáltatunk, adott esetben egy bázis jelenlétében. (Elsőbbsége: 1987.05.13.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás a kővetkező vegyületek előállítására:
-14HU 199492 Β
1,2-diamino-ciklohexán-platina (II)-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát,
1,2-diamino-ciklohexán-platina (II) - (1 -metil-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát),
1,2-diamino-ciklohexán-platina (II) - (1 - (metoxi-metil) -2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxi!át),
1.2- diamino-ciklohexán-platina (II) - (1 - (2-metoxi-etoxi)-metil-2oxo-azetidin-4,4-dika rboxilát),
1.2- diamino-ciklohexán-platina(II)-(l-metil-3-izopropiI-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát),
1.2- diamino-ciklohexán-platina (11)-3-(1- (metoxi-metoxi) -etil) -2-oxo-azetidin-4-il-acetát,
1,2-diamino-ciklohexán-platina (11)-3-(1 - (2-metoxi-etoxi-metoxi)-etil)-2-oxo-azetidin-4-il-acetát,
1,2-diamino-ciklohexán-platina (11)-3-(1- (oktanoil-oxi)-etil)-2-oxo-azetidin-4-il-karboxilát, és
1,2-diamino-ciklohexán-platina (II) -3-(1- (tere-butil-dimetil-szilil -oxi) -etil) -2-oxo-azetidin-4-il-karboxilát, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
(Elsőbbsége: 1988.05.06.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás a következő vegyületek előállítására:
cisz-(transz-(L)-l,2-diamino-ciklohexán)-platina (II) -2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát, cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) -platina (II) - (1 -metil-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxi lát), cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) -platina (II) - (1 - (metoxi-metil) -2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát), cisz-(transz-(L)-l,2-diamino-ciklohexán)-platina (II) - (1 - (2-metoxi-etoxi) -metil-2-oxo-azetidin-4,4-d ikarboxi 1 á t), cisz-(transz-(L)-l,2-diamino-ciklohexán) -platina (II)-(1-metil-3-izopropil-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát), cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) -platina (II) -{(3S,4R) -3- ((R) -1 - (metoxi-metoxi) -etil) -2-oxo-azetidin-4-il}-acetát, cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) -platina (II) -{(3S,4R) -3- ((R) -1 - (2-metoxi-etoxi-metoxi) -etil) -2-oxo-azetidin-4-il)-acetát, cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) -platina (II) -{(3S.4S) -3- ((R) -1 - (oktanoil-oxi) -etil)-2-oxo-azetidin-4-il}-karboxilát, és cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) -platina (II) -|(3S ,4 S) -3- ((R) -1 - (terc-butil-dimetil-szil il-oxi)-etil )-2-oxo-azetidin-4-ll}-karboxilát, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
(Elsőbbsége: 1988.05.06.)
6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. Igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati ké26 szítménnyé alakítjuk ismert módon. (Elsőbbsége: 1988.05.06.)
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű hatóanyagként a következő vegyületek valamelyikét használjuk:
1,2-diamino-ciklohexán-platina (II)-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxllát,
1,2-diamino-ciklohexán-platina (II) -(1 -metil-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát),
1,2-diamino-ciklohexán-platina (II) - (1 - (metoxi-metil)-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát),
1.2- diamino-ciklohexán-platina (II) - (1 - (2-metoxi-etoxi)-metil-2-oxo-azetidin-4,4-dika rboxilát),
1.2- diamino-ciklohexán-platina(II)-(l-metil-3-izopropil-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát),
1.2- diamino-ciklohexán-platina (II) -3- (1-(metoxi-metoxi) -etil) -2-oxo-azetidin-4-il-acetát,
1,2-diamino-ciklohexán-platina (11)-3-( l-(2-metoxi-etoxi-metoxi) -etil)-2-oxo-azetidin-4-il-acetát,
1,2-diamino-ciklohexán-platina (II)-3-(1 -oktanoil-oxi)-etil)-2-oxo-azetidin-4-il-karboxilát, és
1,2-diamino-ciklohexán-platina (II) -3-(l- (terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -éti 1) -2-oxo-azetidin-4-il-karboxilát.
(Elsőbbsége: 1988.05.06.)
8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű hatóanyagként a következő vegyületek valamelyikét használjuk:
cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) -platina (II)-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát, cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) -platina (II) - (l-metil-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát), cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) -platina (II) - (1 - (metoxi-metil) -2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát), cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) -platina (II)-(l- f2-metoxi-etoxi) -metil-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát), cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) -platina (II) - (1 -metil-3-izopropil-2-oxo-azetidin-4,4-dikarboxilát), cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) -platina (II) -{(3S,4R) -3- ((R) -1 - (metoxi-metoxi) -etil) -2-oxo-azetidin-4-il}-acetát, cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) -platina (II) -{(3S.4R) -3- ((R) -1 - (2-metoxi-etoxi-metoxi)-etil)-2-oxo-azetidin-4-il}-acetát, cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) -platina (II) -{(3S.4S)-3- ((R)-l- (oktanoil-oxi) -etil) -2-oxo-azetidin-4-il}- karboxilát és cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) -platina (II) -{(3S.4S) -3- ((R) -1 - (terc-butil-dimet il-szil il-oxi) -etil) -2-oxo-azetidin-4-il}-karboxilát.
(Elsőbbsége: 1988.05.06.)
9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képlet15
-15HU 199492 Β ben a helyettesítők jelentése a 2. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk ismert módon. 5 (Elsőbbsége: 1987.05.08.)
10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 3. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyűletet — a képletben a helyettesítők jelentése a 3. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk ismert módon.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11218187 | 1987-05-08 | ||
| JP11450087 | 1987-05-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT47301A HUT47301A (en) | 1989-02-28 |
| HU199492B true HU199492B (en) | 1990-02-28 |
Family
ID=26451415
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU882309A HU199492B (en) | 1987-05-08 | 1988-05-06 | Process for producing antitumour platinum complexes and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5527905A (hu) |
| EP (1) | EP0290280B1 (hu) |
| KR (1) | KR950008372B1 (hu) |
| CN (1) | CN1017803B (hu) |
| AU (1) | AU617314B2 (hu) |
| CA (1) | CA1308723C (hu) |
| DE (1) | DE3887194T2 (hu) |
| DK (1) | DK252688A (hu) |
| ES (1) | ES2061646T3 (hu) |
| FI (1) | FI87572C (hu) |
| HU (1) | HU199492B (hu) |
| NO (1) | NO178069C (hu) |
| RU (1) | RU2039064C1 (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR0164460B1 (ko) * | 1995-10-02 | 1999-03-20 | 김은영 | 고분자 백금 착화합물, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로 하는 항암제 |
| US6235776B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-05-22 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a paclitaxel derivative |
| US6235782B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-05-22 | Rifat Pamukcu | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a platinum coordination complex |
| AU775373B2 (en) | 1999-10-01 | 2004-07-29 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| WO2001036007A2 (en) * | 1999-11-12 | 2001-05-25 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of a combination of radioactive therapy and cell-cycle inhibitors |
| KR100363394B1 (ko) | 2000-08-21 | 2002-12-05 | 한국과학기술연구원 | 온도감응성을 갖는 포스파젠삼량체-백금착물 복합체, 그의제조방법 및 그를 함유하는 항암제 조성물 |
| AU2003300076C1 (en) | 2002-12-30 | 2010-03-04 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
| US7138520B2 (en) * | 2003-01-13 | 2006-11-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Coordination complexes having tethered therapeutic agents and/or targeting moieties, and methods of making and using the same |
| ES2588979T3 (es) | 2010-08-24 | 2016-11-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Procedimientos para la predicción de una respuesta contra el cáncer |
| WO2012174378A2 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Myriad Genetics, Inc. | Methods and materials for assessing allelic imbalance |
| FI2794907T4 (fi) | 2011-12-21 | 2023-03-27 | Menetelmiä ja materiaaleja heterotsygoottisuuden menettämisen arvioimiseksi | |
| CA3080441A1 (en) | 2012-02-23 | 2013-09-06 | The Children's Hospital Corporation | Methods for predicting anti-cancer response |
| AU2013273466B2 (en) | 2012-06-07 | 2018-11-01 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods for detecting inactivation of the homologous recombination pathway (BRCA1/2) in human tumors |
| WO2014160080A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Children's Medical Center Corporation | Cancer diagnosis, treatment selection and treatment |
| CA2931181C (en) | 2013-12-09 | 2023-01-24 | Institut Curie | Methods for detecting inactivation of the homologous recombination pathway (brca1/2) in human tumors |
| PT3180447T (pt) | 2014-08-15 | 2020-06-18 | Myriad Genetics Inc | Métodos e materiais para avaliar a deficiência de recombinação homóloga |
| CN111721842B (zh) * | 2019-03-19 | 2022-07-12 | 海南长安国际制药有限公司 | 洛铂中有关物质的检测方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6041077B2 (ja) * | 1976-09-06 | 1985-09-13 | 喜徳 喜谷 | １，２‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金（２）錯体 |
| GB2019397B (en) * | 1978-04-20 | 1982-10-27 | Johnson Matthey Co Ltd | Pt 2 and 4 complexes with amino-acids |
| IL67789A (en) * | 1983-01-31 | 1986-09-30 | Yissum Res Dev Co | Amino-substituted malonato platinum(ii)complexes and method for their preparation |
| SU1565347A3 (ru) * | 1985-09-06 | 1990-05-15 | Санкио Компани Лимитед (Фирма) | Способ получени производных мочевины, содержащих платину |
| DE3630497A1 (de) * | 1986-09-08 | 1988-03-10 | Behringwerke Ag | Cis-platin-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel |
-
1988
- 1988-05-06 HU HU882309A patent/HU199492B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-05-06 ES ES88304140T patent/ES2061646T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-06 DE DE3887194T patent/DE3887194T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-06 FI FI882130A patent/FI87572C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-05-06 EP EP88304140A patent/EP0290280B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-06 DK DK252688A patent/DK252688A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-05-07 KR KR1019880005324A patent/KR950008372B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-05-07 CN CN88103597A patent/CN1017803B/zh not_active Expired
- 1988-05-09 NO NO882012A patent/NO178069C/no unknown
- 1988-05-09 CA CA000566294A patent/CA1308723C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-09 AU AU15813/88A patent/AU617314B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-05-19 RU SU925011706A patent/RU2039064C1/ru active
-
1994
- 1994-11-18 US US08/341,702 patent/US5527905A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-07 US US08/472,128 patent/US5633243A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1034544A (zh) | 1989-08-09 |
| NO882012L (no) | 1989-02-27 |
| EP0290280B1 (en) | 1994-01-19 |
| AU1581388A (en) | 1988-11-10 |
| CA1308723C (en) | 1992-10-13 |
| DK252688A (da) | 1988-11-09 |
| CN1017803B (zh) | 1992-08-12 |
| NO882012D0 (no) | 1988-05-09 |
| FI882130A (fi) | 1988-11-09 |
| KR880013961A (ko) | 1988-12-22 |
| HUT47301A (en) | 1989-02-28 |
| DK252688D0 (da) | 1988-05-06 |
| RU2039064C1 (ru) | 1995-07-09 |
| AU617314B2 (en) | 1991-11-28 |
| US5527905A (en) | 1996-06-18 |
| DE3887194T2 (de) | 1994-07-28 |
| US5633243A (en) | 1997-05-27 |
| EP0290280A3 (en) | 1990-07-25 |
| NO178069B (no) | 1995-10-09 |
| FI882130A0 (fi) | 1988-05-06 |
| FI87572C (fi) | 1993-01-25 |
| KR950008372B1 (ko) | 1995-07-28 |
| ES2061646T3 (es) | 1994-12-16 |
| NO178069C (no) | 1996-01-17 |
| EP0290280A2 (en) | 1988-11-09 |
| FI87572B (fi) | 1992-10-15 |
| DE3887194D1 (de) | 1994-03-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU199492B (en) | Process for producing antitumour platinum complexes and pharmaceutical compositions comprising same | |
| TWI676628B (zh) | 抑制ｍｃｌ－１蛋白之化合物 | |
| KR100188175B1 (ko) | 헤테로시클릭 화합물 | |
| JP2743099B2 (ja) | 炭素環状ヌクレオシドおよびヌクレオチド | |
| EP3848367A1 (en) | Tricyclic compounds acting on crbn proteins | |
| JPH07507046A (ja) | 新規なホスホノコハク酸誘導体，それらの製造方法及びこれら化合物を含有する医薬品 | |
| HU206220B (en) | Process for producing platinum(ii) complexes and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| CN112689638A (zh) | 作为lsd1抑制剂的环丙胺类化合物及其应用 | |
| US7405317B2 (en) | Phosphate-bearing prodrugs of sulfonyl hydrazines as hypoxia-selective antineoplastic agents | |
| CN112804995A (zh) | 隐杯伞素类似物、其应用及其合成方法 | |
| CN113905735A (zh) | 神经激肽-1拮抗剂 | |
| US5206400A (en) | Diastereomeric mono- and di-substituted diamino cyclohexane compounds and the method of preparation thereof | |
| CN112955444A (zh) | 一种新型的小分子cd73抑制剂、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| US4585589A (en) | Water-soluble alkanoyloxy and alkoxycarbonyloxy rifampicin derivatives, process for its preparation, intermediates, and its pharmaceutical composition as antibacterials | |
| DK171842B1 (da) | Penemderivater, fremgangsmåde til fremstilling heraf samt antibakterielle midler indeholdende disse | |
| KR20200065056A (ko) | 트립톨라이드 유도체 및 이의 제조방법과 응용 | |
| US4994591A (en) | Platinum complexes derived from b-silyamines | |
| JPH06505018A (ja) | 複素環式化合物 | |
| CZ185193A3 (en) | Heterocyclic derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| EP1517911B1 (de) | Tumorhemmende platin(ii)-oxalato-komplexe | |
| JP2543949B2 (ja) | 抗腫瘍活性を有する白金錯体 | |
| Sami et al. | Preparation and antitumor activity of additional mitomycin A analogs | |
| EP0373388A2 (de) | Penemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0584115B1 (de) | Arzneimittel enthaltend azacyclodiphosphonsäurederivate, neue azacyclodiphosphonsäurederivate sowie verfahren zu deren herstellung | |
| SU1676445A3 (ru) | Способ получени производных изохинолина или их солей |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |