JPH06505018A - 複素環式化合物 - Google Patents

複素環式化合物

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JPH06505018A
JPH06505018A JP4504965A JP50496592A JPH06505018A JP H06505018 A JPH06505018 A JP H06505018A JP 4504965 A JP4504965 A JP 4504965A JP 50496592 A JP50496592 A JP 50496592A JP H06505018 A JPH06505018 A JP H06505018A
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ペルボニ,アルチデ
ドナティ,ダニエレ
タルジア,ジョルジオ
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グラクソ、ソシエタ、ペル、アツイオーニ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗菌性を有する複素環式誘導体、それらの製造法、それらを含有する組 成物、およびそれらの薬剤への使用に関する。
したがって、本発明は一般式(1)の化合物:R1は水素原子またはヒドロキシ ル保護基を表し、R2は水素原子、カルボキシル保護基、あるいは無機塩基また は有機塩基由来のカチオンを表し、R3は−N (R,)−CH−NR5基(式 中、R4はを表す)を表す)、それらの塩、それ=らの代謝的に不安定なエステ ルおよびそれらの溶媒和物を提供する。
式(1)の化合物の塩には、それらの化合物の酸付加塩、およびカルボン酸基( R2”’H)とから形成された分子内塩が含まれる。
式(1)で定義される固定的な立体化学的配置に加えて、分子はさらに8位に不 斉炭素原子を有し、また4位に別に不斉炭素原子を有する。これらの付加的な不 斉中心により生ずるあらゆる立体異性体およびそれらの混合物は、式(1)の化 合物の範囲に含まれることが分かるであろう。
式(1)の化合物は、抗菌剤および/または一般式(1)で表される他の有効な 化合物の製造に用いられる中間体である。R1がヒドロキシル保護基を表し、お よび/または、R2がカルボキシル保護基を表す化合物は、一般的に式(1)の 他の化合物の製造に用いられる中間体である。
適当なヒドロキシル保護基R1およびカルボキシル保護基R2としては、緩衝条 件下、または非水条件下で加水分解することにより除去できるものが挙げられる 。
OR,lが保護されたヒドロキシル基である場合、この基はエーテルまたはアシ ルオキシ基であるのが都合がよい。特に適当なエーテルの例としては、R1がト リアルキルシリル(例えばトリメチルシリルまたはt−ブチルジメチルシリル) のようなヒドロカルビルシリル基であるエーテルが挙げられる。OR,基がアシ ルオキシ基を表す場合には、適当なR1基の例としては、アルカノイル、例えば アセチルやピバロイル;アルケノイル、例えばアリルカルボニル;アロイル、例 えばp−ニトロベンゾイル;アルコキシカルボニル、例えばt−ブトキシカルボ ニル;ハロアルコキシカルボニル、例えば2,2゜2−トリクロロエトキシカル ボニルまたは1,1.1−トリクロロ−2−メチル−2−プロポキシカルボニル ;アラルキルオキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニルまたはp−ニ トロベンジルオキシカルボニル;およびアルケニルオキシカルボニル、例えばア リルオキシカルボニルが挙げられる。
特に好適なR1保護基は、t−ブチルジメチルシリルである。
適当なカルボキシル保護基の例としては、ベンジル、p−ニトロベンジルまたは トリチルのようなアリールメチル基;およびアリルまたは置換アリル、t−ブチ ル、ハロアルキル、例えばトリクロロエチル、またはトリアルキルシリルアルキ ル、例えばトリメチルシリルエチルのようなアルケニル基が挙げられる。好まし いR2保護基としては、アリールメチル、例えばベンジルまたはアリルが挙げら れる。
抗菌剤として薬剤に使用するのに特に有用な式(1)の化合物は、R8基が水素 原子を表し、R2が水素原子または生理学的に許容されるカチオンを表す化合物 、またはそれらの分子内塩;あるいはR2が水素原子を表す化合物の酸付加塩で ある。これらの化合物は、広い範囲のダラム陽性および陰性、好気性および嫌気 性の病原体に対して抗菌性を示す。
R2が生理学的に許容されるカチオンである場合、適当なカチオンとしては、ア ルカリ金属(例えばナトリウムまたはカリウム)、アルカリ土類金属(例えばカ ルシウム)、アミノ酸(例えばリジンおよびアルギニン)および何機塩基(例え ばプロ力イン、フェニルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、エタノ ールアミン、ジェタノールアミン、およびN−メチルグルコサミン)のカチオン が挙げられる。
R2が生理学的に許容されないカチオンである場合には、このような化合物は、 本発明の他の化合物の製造および/または単離に用いる中間体として有用である 。
式(1)の化合物の酸付加塩として適当なものとしては、塩酸、臭化水素酸、硫 酸およびリン酸のような無機酸とともに形成された塩、酢酸、マレイン酸、フマ ール酸、ギ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酒石酸のような有機酸とと もに形成された塩、およびp−トルエンスルホン酸およびメタンスルホン酸のよ うな有機スルホン酸とともに形成された塩が挙げられる。
上記の一般式(1)には、少なくとも四種の立体異性体とそれらの混合物が含ま れる。それらの異性体は式(1a s 1 b s 1 cおよびld)で表す ことができる。
くさび形の結合部は、結合が紙の面の上にあることを示す。破線の結合II I llは、結合が紙の面の下にあることを示す。
式1aおよび1bにおける8位の炭素原子についての立体配置を以下β配置とい い、また式1cおよび1dにおける8位の炭素原子についての立体配置を以下α 配置という。
式1bおよびldにおける4位の炭素原子についての立体配置を以下α配置とい い、また式1aおよび1cにおける4位の炭素原子についての立体配置を以下β 配置8位でのβ配置はS異性体に対応し、また4位でのβ配置はR異性体に対応 する。また8位でのα配置はR異性体に対応し、4位でのα配置はS異性体に対 応する。4位および8位におけるRまたはS配置は、Cahn、 Ingold とPrelog (Experientia 195G、 12.81)の規則 に従って決定した。
R4がC2−4アルキル基を表す場合、このような基の例としては、メチル、エ チル、プロピルおよびブチルが挙げられる。
R6がC1−4アルキル基を表す場合、このような基の例としては、メチル、エ チル、プロピルおよびブチルが挙げられる。
式■の化合物の好ましい群は、上記の式1aおよび1bで表されるように8位の 炭素原子がβ配置にある化合物群である。この群の中で、上記の式1bで表され るように4位の炭素原子がα配置にある化合物が、特に好ましい。
本発明の化合物のさらに好ましい群は、R4基がメチル基を表し、R6が水素原 子を表すか、またはR4が水素原子を表し、R9がメチル基を表す化合物群であ る。
R4がメチル基を表す化合物がより好ましい。
式(1)の化合物の特に好ましい群は、8位の炭素原子がβ配置にあり、4位の 炭素原子がα配置にあり、R1が水素原子を表し、R2が水素原子または生理学 的に許容されるカチオンを表す化合物、それらの代謝的に不安定なエステル、お よびそれらの溶媒和物である。
好ましい化合物としては、具体的には(4S、8S。
9R,10S、12R)−4−(N−メチルホルムアミジノ)−10−(1−ヒ ドロキシエチル)−11−オキソ−1−アザトリシクロ(7,2,0,03・8 〕ウンデカ−2−エン−2−カルボン酸およびその塩、例えばナトリウムまたは カリウム塩、その分子内塩、およびその酸付加塩が挙げられる。
本発明による化合物は、広い範囲の病原体に対して広い抗菌作用を示すのみなら ず、あらゆるβ−ラクタマーゼに対して非常に高い抵抗力をもつ。本発明の化合 物はまた、腎デヒドロペプチダーゼに対して比較的安定である。
本発明の化合物が、5taphylococcus epldermidis。
11aemophjlus parainrluenzaesClostrid iui perrr4ngensおよび用を示すことが見出された。
そのために本発明の化合物は、病原菌によりヒトおよび動物に生じるさまざまな 疾患の治療に用いることができる。
したがって本発明の他の観点によると、ヒトおよび動物患者における全身的また は局所的な菌感染症の治療または予防に用いられる式(1)の化合物が提供され る。
本発明のさらに別の観点によると、ヒトおよび動物の身体における全身的または 局所的な菌感染症の治療に用いる治療剤の製造のための、式(1)の化合物の使 用が提供される。
本発明のまた別の観点によると、ヒトまたはヒト以外の動物の身体に式(I)の 化合物を有効量投与することからなる、ヒトまたはヒト以外の動物の身体の菌感 染症の治療方法が提供される。
本発明の化合物は、ヒト用または獣医学用の薬剤として好適な方法で投与するた めに、製剤化することができる。したがって本発明には、ヒト用または獣医学用 の薬剤として使用される、本発明の化合物を含有する医薬組成物もその範囲に含 まれる。このような組成物は、一種またはそれ以上の適当な担体または賦形剤を 用いて、従来の方法での使用に適当な形態とすることができる。本発明の組成物 には、特に非経口、経口、経頬、直腸内、局所、移植、眼用、算用または尿生殖 器用に処方されたものが含まれる。
本発明の化合物は、注射(例えば、静脈内ポーラス注射または注入によるか、あ るいは筋肉内、経皮または鞘内経路による)により、ヒト用または獣医学用の薬 剤として使用するために製剤化することができ、アンプルまたは他の単位投与量 容器に入れて単位投与量形態とするか、あるいは必要ならば防腐剤と共に多回投 与用容器に入れてもよい。注射用の組成物は、油性または水性の溶剤を用いた懸 濁液、溶液または乳液の形態とすることができ、また懸濁剤、安定化剤、可溶化 剤および/または分散剤のような処方剤を含有することができる。あるいは、使 用前に適当なビヒクル、例えば無菌で発熱物質を含まない水と再構成できるよう 、有効成分を無菌の粉末の形態とすることもできる。
本発明の化合物は、ヒト用または獣医学用に用いるために、経口または経頬投与 に適した形態とすることもできる。例えば、任意の成分として香料や着色剤を用 いて、溶液、ゲル、シロップ、口内洗浄剤または懸濁液の形態とすることができ 、あるいは使用前に水またはその他の適当なビヒクルに溶解させるよう乾燥粉末 としてもよい。
錠剤、カプセル、ロゼンジ、香錠、ビル、ポーラス、粉末、ペースト、顆粒、ブ レット、または既混合製剤のような固体組成物を用いることもできる。経口用の 固体または液体組成物は、当技術分野でよく知られている方法により製造するこ とができる。このような組成物は、固形または液状の、一種またはそれ以上の薬 学的に許容されるキャリアーおよび賦形剤を含有することもできる。
本発明の化合物は、有効成分を薬学的に許容されるキャリアーまたは賦形剤とと もに溶液、懸濁液または分散液とした液状飲薬の形態の獣医学用薬剤として、経 口投与することもできる。
本発明の化合物は、例えばヒト用または獣医学用薬剤に用いられる通常の座薬基 剤を含有する座薬や、例えば通常のペッサリー基剤を含有するペッサリーとする こともできる。
本発明による化合物は、ヒト用および獣医学用薬剤として局所投与するために、 軟膏、クリーム、ゲル、ローション、シャンプー、パウダー(スプレィパウダー を含む)、ペッサリー、タンポン、スプレィ、ディップ、アエロゾル、点滴薬( 例えば、眼、耳または算用の点滴薬)または滴下薬の形態に処方することができ る。
アエロゾルスプレィは、適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリ クロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の 適当な気体を使用して、加圧容器から噴出させるのが便利である。
吸入による局所投与用には、噴霧器を用いて本発明による化合物を噴霧し、ヒト 用または獣医学用薬剤として用いてもよい。
局所投与用の医薬組成物は、コルチコステロイドまたは抗菌剤のような他の有効 成分を適宜含有することもできる。
医薬組成物は、有効物質を0.01から99%含有することができる。局所投与 用には、例えば、組成物は一般的に有効物質を0.01〜10%、より好ましく は0.01〜1%含有する。
全身投与の場合には、ヒトの成人を治療する場合の一日の投与量は5−100m g/体重kg、好ましくは10−60mg/体重kgの範囲であり、この投与量 を、例えば投与経路や患者の状態により、−回から四回に分けて投与することが できる。組成物が投与量単位からなる場合には、それぞれの単位は有効成分を2 00mg〜1g含有するのが好ましい。
治療の期間は任意の日数によるよりも、応答の速さにより左右される。
式(I)の化合物の製造は、式(I I)の化合物(ここでR,、R2およびR 4は式(1)で定義した通り)と、式(1)で定義したR1基を導入する役目を もつアミジン化剤との反応により行うことができる。適当なアミジン化剤として は、式(I I I)の化合物が挙げられる。式中、R5は上記の式(1)で定 義した意味をもち、R6はハロゲン原子、例えば塩素原子または臭素原子、メト キシまたはエトキシのようなC1−4アルコキシ基、あるいはベンジルオキシま たはp−ニトロベンジルオキシのような任意に置換されたベンジルオキシ基のよ うな離脱基である。反応後、必要に応じ、または所望ならば保m基R1および/ またはR2を除去する。この反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチ ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水またはそれらの混合物のような溶媒 中で、0″から30℃の温度範囲でおこなうのが好ましい。R6がアルコキシ基 または任意に置換されたベンジルオキシ厄である式(I I I)の化合物を、 塩酸塩のような酸付加塩の形としたものを用いて反応をおこなうのが好ましい。
この場合、水酸化ナトリウム溶液のような適当な塩基を反応混合物に添加する。
R1および/またはR21&がヒドロキシルおよびカルボキシル保護基である場 合、これらは常法により除去することができ、またどのような順序で除去しても よい。
しかしながら、カルボキシル保護基を除去する前に、ヒドロキシル保護基R1を 除去するのがより好ましい。保護基のこのような除去は、本発明のもう一つの特 色である。
ヒドロキシル保護基は、J P W McOwleにより編集された哩rote ctlve Groups in Organlc Chemistry” ( PlenusPress、 1973)の46頁から119頁に記載されている ような、よく知られている標準的な方法により除去することができる。例えば、 R,がt−ブチルジメチルシリル基である場合、この基は、フッ化テトラブチル アンモニウムと酢酸とで処理することにより除去できる。この方法は、テトラヒ ドロフランのような溶媒中でおこなうのが都合よい。同様に、R1がトリクロロ エトキシカルボニル基である場合、この基は、亜鉛と酢酸とで処理することによ り除去できる。
カルボキシル保護基R2も、J P W McOsieにより編集された”Pr otective Groups in Organic Chemistry ”(Plenus Press、 1973)の192頁から210頁に記載さ れているような標準的な方法により除去することができる。例えばR2がアリー ルメチル基を表す場合、この基は、水素とパラジウムのような金属触媒とを用い る通常の方法により除去することができる。R2がアリル基または置換されたア リル基を表す場合、この基は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ ムの存在下、また任意成分としてトリフェニルホスフィンの存在下、アリル受容 体で処理して除去するのが好ましい。適当なアリル受容体としては、第三ブチル アミンのような立体障害のあるアミン、モルフォリンやチオモルフォリンのよう な環状の第三アミン、トリエチルアミンのような第三アミン、アセチルアセトン 、アセト酢酸エチルまたはジメドンのような脂肪族または環状脂肪族β−ジカル ボニル化合物、および、酢酸、プロピオン酸、2−エチルへキサン酸またはそれ らのカリウム塩またはナトリウム塩のようなアルカン酸またはその金属塩が挙げ られる。
特に有用なアリル受容体はジメドンである。
反応は、エーテル、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン、アルカ ノール、例えばエタノール、エステル、例えば酢酸エチル、ハロゲン化炭化水素 、例えば塩化メチレン、またはこれらの混合物のような不活性な溶媒中でおこな うのか好ましい。またこの反応は、0″から40℃の温度範囲、特に室温でおこ なうのが都合よい。
R2基が生理学的に許容されるカチオンである本発明の化合物は、R2が水素で ある本発明の化合物を適当な塩基で処理することにより得られる。この塩は溶液 中で生成させるのが都合よく、もし必要ならば非溶媒、例えば非極性非プロトン 性溶媒を添加して沈殿させて生成させる。あるいは、ナトリウム塩またはカリウ ム塩は、R2が水素原子を表す式(1)の化合物の溶液を、ジエチルエーテルの ような非極性溶媒中で、2−エチルヘキサン酸ナトリウムまたはカリウムの溶液 で処理することにより得られる。
式(II)の化合物は、EP−A−0416953A2に記載の方法により得る ことができる。
R,、R2およびR4基が前に定義した意味をもつ式(I I)の化合物の製造 は、式(IV)の化合物(I V) (ここでR7基はアリルオキシカルボニル基であり、R1,基およびR2,基は R1およびR2について定義したヒドロキシおよびカルボキシル保護基である) を環化し、その後アリルオキシカルボニル基を除去し、また所望ならば、あるい は必要ならばヒドロキシおよび/またはカルボキシル保護基を除去することによ り行うことができる。
式(IV)の化合物の環化は、有機面リン酸塩の存在下、加熱によりおこなうの が都合よい。この反応は、溶媒または混合溶媒中で、60−200℃の温度範囲 でおこなうのが好ましい。適当な溶媒としては、適切な沸点をもつ炭化水素、例 えばトルエンやキシレンのような芳香族炭化水素が挙げられる。
適当な有機面リン酸塩としては、非環式または環式の亜リン酸トリアルキル、亜 リン酸トリアリール、および混合亜リン酸アルキルアリールが挙げられる。特に 有用な有機面リン酸塩は、亜リン酸トリエチルまたは亜リン酸トリメチルのよう な亜リン酸トリアルキルである。
アリルオキシカルボニル基であるR7は、通常の方法、例えばアリルエステルを 対応するカルボン酸に転換するための上記の条件を用いて除去することができる 。
必要ならば、ヒドロキシルおよびカルボキシル保護基R8および/またはR2M を、上記の方法を用いて除去してもよい。
式(IV)の化合物の製造は、R11、R4およびRt基が前記の意味をもつ式 (Vlの化合物を、R2,が前に定義した保護されたカルボキシル基である酸( Vl)の活性化した誘導体で処理することにより行うことができる。
(V) 酸(Vl)の活性化した誘導体の適当なものとしては、対応する酸ハロゲン化物 、例えば酸塩化物が挙げられる。
酸(VI)の活性化した誘導体として酸ハロゲン化物を使用する場合には、第三 級有機塩基、例えばピリジンまたはトリアルキルアミンのような酸受容体の存在 下、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中で反応をおこなうのが好ましい 。
R11、R4およびR7が前に定義した意味をもつ式(V)の化合物は、EP− A−0416953A2に記載の方法により得ることができる。
式(V)の化合物の製造はまた、エポキシド(Vll)(ここでR1,はヒドロ キシル保護基であり、R8はC1−4アルキル基である)を、アミンR4NH2 と酢酸エチルのような適当な溶媒中で反応させ、その後トリエチルアミンのよう な第三級塩基の存在下、得られたケトアミノ(Vlll)とクロロギ酸アリルと を反応させることによっても得ることができる。
エポキシド(Vll)は、シクロヘキサン誘導体(IX) (IX) の酸化により得られる。
この酸化は、メタクロロ過安息香酸のような適当な過酸を用い、ジクロロメタン のような溶媒中でおこなうことができる。
シクロヘキサン(IX)の製造は、RIMがヒドロキシル保護基であり、R9が 01−4アルキル基であるケトン(X) を、ビス(トリメチルシリルアミド)カリウムまたはリチウムのような強塩基と 反応させ、エノラートイオンを、を生成させ、その後N−1−リアルキルシリル 保J2J((Si(R9)3))の加水分解をおこなうことにより行うことがで きる。
式(X)の化合物は、EP−A−0416953Aに記載の方法により得ること ができる。
式(111)の化合物は公知の化合物であるか、あるいは類似の経路により得る こともできる。例えばR6がハロゲン原子を表す式(I I l)の化合物は、 対応するアミドHCONHR5を適当な五ハロゲン化リン、例えばPCI、また はPB rsで処理することにより得られる。
R6がアルコキシ基または任意に置換されたベンジルオキシ基を表す式(I I  I)の化合物は、このようなイミドエステルを得るための通常の経路により得 ることができる。例えば、R6がハロゲン原子を表す式(I I I)の化合物 は、対応するアルコキシドR60−との反応により、R6がC1−4アルコキシ 基または任意に置換されたベンジルオキシ基である式(I I I)の化合物に 転換することができる。あるいは、このような化合物は、HCONHR,から、 例えば適当な酸塩化物の存在下でのアルコールR60Hとの反応により、または アミドとフルオロホウ酸塩CRb ) 30” BF4との反応により得ること ができる。
上記の式(1)から(X)のいずれにおいても、不斉炭素原子があり、特定の立 体配置が示されていない場合には、これらの式は可能なあらゆる立体配置を含む 。
実質的に他の立体異性体を含まない、式1a%lb%ICおよび1dで定義した 式(1)の化合物の特定の立体異性体は、式(V)の適当な立体異性体から出発 する、上記の一般的な方法を用いて得ることができる。
式(V)の化合物を得るための上記の方法からは、一般的に立体異性体の混合物 が得られる。
式(V)の化合物の個々の立体異性体は、実施例で述べるように、分別結晶、ま たはより詳しくは、例えばシリカカラムを用いたカラムクロマトグラフィーのよ うな通常の手法により、互いに分離することができる。
あるいは、二種またはそれ以上の式(V)の立体異性体からなる混合物を出発物 質として合成をおこない、必要とする特定の立体異性体を、合成中に別の段階で 通常の手法により単離してもよい。化合物は、分別結晶またはカラムクロマトグ ラフィーにより単離できる。
本発明をさらに充分理解することができるよう、説明のためにだけ以下の実施例 を示す。
中間体および実施例においては、特にことわりのない限り以下の通りである。
融点(m、p、)はGal Ienkawp融点測定器により測定したもので、 補正はおこなっていない。温度の単位はすべて℃である。
赤外線スペクトルは、クロロホルム−d+温溶液FT−IR装置にかけて測定し た。プロトン磁気共鳴(IH−N M R)スペクトルは300 M Hzで記 録した。化学シフトは、内部基準として用いたMe4Siからのずれ(δ)をp pm単位で与え、単線(S)、二重線(d)、二重線の二重線(dd)、または 多重線(m)である旨を記した。
HPLCは高速液体クロマトグラフィーをさす。
リン酸塩緩衝液とは、リン酸−カリウム塩とリン酸二カリウム塩の水溶液であり 、pHが7でリン酸塩の全濃度が0.05Mであるものをいう。
(3S、4R)−4−アセトキシ−3[(R) −(1−t−ブチルジメチルシ リルオキシ)エチル]−2−アゼチジノン(112g)のジクロロメタン(80 0ml)溶液を水冷し、攪拌しながらこれにt−ブチルジメチルクロロシラン( 73g)およびトリエチルアミン(80ml)を添加した。この混合物を室温で 20時間攪拌した後、水(11)と塩水(300ml)で洗浄した。有機相を乾 燥させ、蒸発させたところ油状物(160g)が得られた。これを、シクロヘキ サン/酢酸エチル(9515)混合液(1600ml)に溶解し、シリカゲル( 480g)で処理した。得られた懸濁液を15分間攪拌した後、ろ過した。得ら れた固体をシクロヘキサン/酢酸エチル(9515:4.81)で洗浄し、溶剤 を蒸発させて、標題の化合物(110g)を薄黄色の油状物として得た。(Rf −0,85石油/ジエチルエーテル−2/1) I D (CDC13) VMAX (cm−’) : 1747 (C−H’  −NMR(CDC13):6.14 (d)、4.15 (m)、3.07  (dd)、2.03 (s)、1.2(d)、0.9 (s)、0.84 (s )、0.22 (s)、0.055 (s)、0.35 (s)、0.005  (s) p m 窒素雰囲気下、−40℃で攪拌しなからアセトニリル(400ml)に塩化第二 スズ(35,4m1)を滴下したところ、白煙をあげながら白色の固体が生成し た。
この白煙は窒素を一気に流して除去した。得られた懸濁液の温度を一10℃に上 げ、その後、1−トリメチルシリルオキシシクロヘキセン(60,6m1)と中 間体(1)の化合物(110g)とをアセトニトリル(300m1)に溶解して 得た溶液を10分かけて添加した。
この黄色溶液を0℃で10分間攪拌した後、これを水酸化ナトリウムの10%水 溶液(11) 、ジエチルエーテル(11)および氷(500g)とからなる水 冷混合物に攪拌しながら注ぎ入れた。有機相を分離し、水酸化ナトリウム(50 0ml)で再度洗浄し、その後塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄して乾燥させ 、蒸発させたところ、黄色の固体(117,7g)が得られた。この固体を40 ℃でイソプロパツール(300m l)1.:溶解して室温に冷却し、攪拌しな がら水(300ml)をゆっくり添加して固体を得た。これを0℃で30分間攪 拌した。固体をろ別し、イソプロパツール/水の1:1混合液(100ml)で 洗浄し、真空中、40℃で15時間乾燥させて、標題の化合物(76g)を2’  R異性体70%と2’ S異性体30%とからなる混合物として得た(二つの 異性体の比率は、ヘキサン/エタノール(99/1)を溶離剤として用いて、H PLCにより測定した)リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1Mヘキサ ン溶液(9m l)をテトラヒドロフラン(15ml)に添加し、得られた混合 物を窒素下、−70℃に冷却し、その後、テトラヒドロフラン(10m l)に 溶解した中間体2 (1,9g)を10分かけて添加した。得られた溶液を45 分間攪拌した後、ジエチルクロロホスホネート(1,4m1)を2分かけて添加 した。この反応混合物を30分間攪拌し、−20℃に加温した後、塩化アンモニ ウムの飽和溶液に注ぎ入れ、得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。有 機相を、水冷した5%酢酸溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し 、乾燥させ、蒸発させたところ、黄色の油状物が得られた。
これをシリカゲル上で精製しくrf−0,65ジエチルエーテル)、標題の化合 物(1,8g)を無色のオイルとして得た。
lR1732(C−0)、1670 (C−C)NMR: 5.73 (m)、 4.2−4 (m)、3.83(m)、3.02 (dd)、2.68 (m) 、2..09(m)、1.79−1.45 (m)、1.34 (t)。
1.25 (d)、0.96 (s)、0.88 (s)、0゜30 (s)、 0.20 (s)、0.087 (s)および0.066 (s) 中間体4 チルジメチルシリルオキシ)エチル−4−〔6° −(1′−ジエトキシホスフ イニルオキシシクロヘキセ−1゛−エン〕アゼチジンー2−オン 中間体3(Ig)を室温でメタノール(25ml)に溶解し、フッ化カリウム( 500mg)で処理した。この反応混合物を30分間攪拌した。その後、減圧下 で溶剤を一部蒸発させた。得られた濃い懸濁液を塩化アンモニウムの飽和溶液に 注ぎ入れ、得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を食塩水で洗 浄し、乾燥させ、蒸発させたところ、標題の化合物(750ml)が薄黄色のオ イルとして得られたCrt−0,6酢酸エチル)。
IR: 1755 (C−0)、1676 (C−C)NMR: 5.99 ( m)、5.69 (m)、4.25−4.10 (m)、4.06 (dd)、 3.04 (dd)。
2.57 (m)、1.9−1.5 (m)、1.33 (t)、1.21 ( d)、0.87 (s)および0.076(s) 中間体5 (3S、4R,6’ R,2’ R,1° 5)−3−((R)−1−(t−ブ チルジメチルシリルオキシ)エチル−4−C6’ −(1’ −ジエトキシホス フィニルオキシシクロヘキセー′ 2−エンオキシド〕アゼチジンー2−オン中 間体4 (700mg)を0℃でジクロロメタン(25ml)に溶解した。炭酸 水素ナトリウム(250mg)およびメタクロロ過安息香酸(700mg)を添 加した。
得られた懸濁液を0℃で1時間、室温で1時間それぞれ攪拌し、その後、氷冷し た3%の亜硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れた。有機相を分離し、20℃で蒸発 させたところ油状物が得られた。これを酢酸エチルに溶解し、水冷した水酸化ナ トリウム希釈溶液、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて黄色のオイル を得た。この粗化合物をシリカゲル上で精製しくrf=0.5 酢酸エチル)、 標題の化合物(400m g )の純品を得た。
IR:3416 (NH)、1757 (C−0)NMR: 5.91 (m) 、4.25 (m)、4.21(dd)、4.12 (m)、3.79 (d) 、3.08(t)、2.49 (m)、2.0−1.9 (m)、1゜8−1. 7 (m)、1.65−1.45 (m)、1.45−1.3 (m)、1.3 4 (mn)、1.24 (d)。
0.88 (s)、0.087 (s)および0.081(s) チルシリルオキシ)エチル)−4−((1’ S、2’ S。
6’ R) −2’ −N−アリルオキシカルボニル−N−メチルアミノ)−1 ° −オキソシクロヘキシ−6° −イル)中間体5(49g)の酢酸エチル( 500ml)溶液・と炭酸カリウム(213g)とに、窒素下、0℃でメチルア ミン(16g、水40%)を添加した。この反応混合物を0℃で1時間攪拌した 後、酢酸エチルをデカントし、残った固体を酢酸エチル(100ml)で洗浄し た。
有機溶液を水(3x600ml)と塩水(1x500ml)で洗浄し、乾燥させ 、真空中で500m1に濃縮し、0℃に冷却した。この溶液に、クロロギ酸アリ ル(17ml)とトリエチルアミン(22ml)を添加した。この反応混合物を 0℃で30分間攪拌した後、塩化アンモニウムの飽和水溶液(300ml)、水 (2x500m1)および塩水(300ml)で洗浄し、乾燥させ、真空中で蒸 発させた。残渣を、還流しながら石油エーテル(250ml)に倍散して精製し 、標題の化合物を白色の粉末として得た(24.9g;m、I)、159−16 1” ;t、1.c、 ジエチルエーテル/酢酸エチル 3/2 Rf−0,6 8)。
IRMAX (CDCli )3414,1753.1688cm−’; H’ NMR(300MHz、CDC1s )6.2 (b s)、5.9(m )、5.2(m)、4.6(m)、4.2(m)、4.0.4 (m)、3.8 7 (dd)、3.8(m)、3. 17 (dd)、2. 86 (s)、2 . 26(m)、1. 8−1. 2 (m)、1. 30 (d)、0゜89  (s)、0. 10 (s)、0. 09 (S)EP−A−0416953 A2に記載されているように、中間体6から標題の化合物を得た。
実施例1 (4S、8S、9R,IO9,12R)−4−(N−メ(4S、8S、9R,1 0S、12R)−4−メチルアミノ−10〜(1−ヒドロキシエチル)−11− オキソ−1−アザトリシクロ(7,2,0,038)ウンデカ=2−エン−2− カルボン酸(83mg)を、テトラヒドロフラン(15m l)とpH−7の0 .05Mリン酸塩緩衝液75m1とに溶解した。この溶液を50℃で攪拌し、I Nの水酸化ナトリウム溶液を添加してpHを8.5に保ちながら、塩酸ベンジル ホルムアミダート(600mg)を45分かけて添加した。真空中でテトラヒド ロフランを蒸発させ、水溶液を冷凍乾燥させ、残差をHPKCで精製して(Li ChrosorbC18,10μ、CH3CN / H20−1/ 9 )標題 の化合物(43mg)を得た。
IR:VMAX(ヌジョール)1761cm−’;’ H−NMRδ (D20 −アセトン): 7.76 (S)、7.62 (s)、5.18 (m)、5 .30 (m)。
4.2−4.0 (m)、3.34 (dd)、3.0−2゜8 (m+s)  、 2.2 (m) 、 1.9−1.2 (m)および1.11 (d) p pm (4S、8S、9R,105,12R)−4−アミノ−10−(1−ヒドロキシ エチル)−11−オキソ−1−アザトリシクロ[7,2,0,038)ウンデカ −2−エン−2−カルボン酸(31mg)を、0゜05Mリン酸塩緩衝溶液(3 4,4m1)とテトラヒドロフラン(15,6m1)との混合液に10℃で溶解 し、INの水酸化ナトリウム溶液でpHを8,5に保った。この溶液に、塩酸p −ニトロベンジルN−メチルホルムイミダート(260mg)を攪拌しながら5 分かけて少しずつ添加し、INの水酸化ナトリウム溶液を添加して反応混合物の pHを8.5に保った。この反応混合物を10℃で30分間攪拌し、INの塩酸 を添加して溶液のpHを7.5に保った。この溶液をジエチルエーテルで洗浄し く2x100ml)、冷凍乾燥させた。得られた粗固体を、アセトニトリル/水 C7793)を溶離剤として用いてHPLCで精製しくLlchrosorbC 18% S 10 ) 。
標題の化合物(14mg、r f−1,5分)を得た。
IR(ヌジョールVMAX cm−’) : 1589 (C−C。
C−N)、1701 (C−0)、1763 (C−OB−ラクタム); ’  HNMR(300MHz、D20)ニア、59 (s)、5.28 (m)、4 .98 (m)。
4.08 (m)、3.97 (dd)、3.28 (dd)。
2.93 (s)、2.95−2.8 (m)、1.88(m)、1.84−1 .5 (m)、1.38−1.2(m)、1.11 (d) 有効成分(実施例1の化合物) バイアルにつき538mg 無菌のバイアルを、無菌の有効成分で充填する。バイアルのヘッドスペースを窒 素で置換し、ゴム栓と金属のシール(波形をつけて用いる)でバイアルを閉じる 。この製品は、投与前に注射用の水(10ml)または注射用の他の適当な無菌 の溶剤に溶解して用いる。
本発明の化合物の抗菌作用は、通常の試験方法により容品に定量化できる。例え ば、本発明の化合物の抗菌作用を、標準ミクロタイター液体連続希釈法により定 量化した。この試験方法において、液体培地を、試験微生物のコロニー生成単位 約105個で培養し、試験化合物の存在下、35℃で18時間培養した。この試 験方法により得られた結果を以下の表に示し、最小生育阻止濃度(MIC)をマ イクログラム/ml単位で表す。
微生物 試験化合物のM I Cu g / m 1S aureus 663 E O,10,1S f’aecalis 850E 1 18Ecoll 1 852E O,52 E colt TEMI 1919E l IEcloacae 3847 1  4 P aeruglnosa 1911E 8 1BCperfigens 81 5E O,10,5B rragllis 2017E O,20,5試験化合 物1は実施例1の化合物 試験化合物2は実施例2の化合物 本発明の化合物は、治療に有効な量においては本質的に毒性がない。例えば、実 施例1の化合物500mg/kgをマウスおよびラットに静脈内投与した場合で も、なんら副作用は見出せなかった。
国際調査報告 フロントページの続き (81)指定国 EP(AT、BE、CH,DE。
DK、ES、FR,GB、GR,IT、LU、MC,NL、SE)、0A(BF 、BJ、CF、CG、CI、CM、GA、GN、ML、MR,SN、TD、TG )、AT、 AU、 BB、 BG、 BR,CA、 CH,C3,DE。
DK、 ES、 FI、 GB、 HU、JP、 KP、 KR,LK、 LU 、 MG、 MN、 MW、 NL、 No、 PL、 R○、 RU、 SD 、 SE、 US (72)発明者 タルシア、ジョルジオイタリー国ヴエローナ、ヴイア、アレッ サンドロ、フレミング、2 グラクツ、ソシエタ、ベル、アツイオー二内

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.一般式(I)の化合物: ▲数式、化学式、表等があります▼(I)(ここで、 R1は水素原子またはヒドロキシル保護基を表し、R2は水素原子またはカルボ キシル保護基を表し、R3は−N(R4)−CH=NR5基(式中、R4は水素 原子を表し、R5はC1−4アルキル基を表すか、または、R4はC1−4アル キル基を表し、R5は水素原子を表す)を表す)、それらの塩、それらの代謝的 に不安定なエステルおよびそれらの溶媒和物。 2.R1およびR2が水素原子を表す、請求項1に記載の化合物、それらの生理 学的に許容される塩、それらの代謝的に不安定なエステルおよびそれらの溶媒和 物。 3.R4がメチル基を表しかつR5が水素原子を表すか、または、R4が水素原 子を表しかつR5がメチル基を表す、請求項1または2に記載の化合物。 4.R4がメチル基を表し、R5が水素原子を表す、請求項1〜3のいずれか一 項に記載の化合物。 5.R1が水素原子を表し、R2が水素原子または生理学的に許容されるカチオ ンを表す、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの分子内 塩。 6.下記の立体配置をもつ、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼(Ib)7.(4S,8S,9R,10S, 12R)−4−(N−メチルホルムアミジノ)−10−(1−ヒドロキシエチル )−11−オキソ−1−アザトリシクロ〔7.2.0.03.8〕ウンデカ−2 −エン−2−カルボン酸、その生理学的に許容される塩、その代謝的に不安定な エステル、およびその溶媒和物。 8.請求項1記載の一般式(I)の化合物の製造法であって、一般式(II)の 化合物: ▲数式、化学式、表等があります▼(II)(ここでR1、R2およびR4は請 求項1で定義した通り)と、請求項1で定義したR3基を導入するアミジン化剤 とを反応させ、その後もし必要ならば、または所望ならば、得られた化合物を、 以下の操作:(a)一つまたはそれ以上の保護基の除去、(b)R2が水素原子 またはカルボキシル保護基である化合物の、対応する塩、代謝的に不安定なエス テル、または溶媒和物への転換 のうち一つまたはそれ以上に付すことを含んでなる、方法。 9.請求項1で定義したR3基を導入するアミジン化剤が式(III)の化合物 : R6CH=NR5 (ここでR5は請求項1で定義した通り、R6は離脱基を表す)である、請求項 8に記載の方法。 10.ヒトまたは動物患者における、全身的または局所的な菌感染症の治療また は予防に用いられる、請求項2〜7のいずれか一項に記載の化合物。 11.請求項2〜7のいずれか一項に記載の化合物の、ヒトまたは動物の身体に おける全身的または局所的な菌感染症の治療または予防に用いられる治療剤の製 造のための使用。 12.ヒトまたはヒト以外の動物の身体に、請求項2〜7のいずれか一項に記載 の化合物を有効量投与することからなる、ヒトまたはヒト以外の動物の身体にお ける菌感染症を治療する方法。 13.請求項2〜7のいずれか一項に記載の化合物と、一種またはそれ以上の生 理学的に許容される担体または賦形剤とを混合物してなる、医薬組成物。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI9111427B (sl) * 1990-08-21 2000-10-31 Glaxo S.P.A. Heterociklične spojine
AP294A (en) * 1992-08-31 1993-12-28 Glaxo Spa "10-(1-Hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyclo-(7.2.0.0.3.8) undec-2-ene-2-carboxylic acid derivatives".
GB9323137D0 (en) * 1993-11-10 1994-01-05 Glaxo Spa Chemical compounds
GB9403729D0 (en) * 1994-02-26 1994-04-13 Glaxo Spa Amine derivatives
US5688786A (en) * 1994-04-01 1997-11-18 Microcide Pharmaceuticals, Inc. β-lactam antibiotics
WO1996038450A1 (en) * 1995-05-31 1996-12-05 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin antibiotics
GB2333888B (en) * 1998-01-26 2000-02-09 David Robert Battlebury Electrolyte mangement system for a lead-acid battery
CN104546930B (zh) * 2014-09-30 2019-04-12 深圳华大基因科技有限公司 副流感嗜血杆菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1433131A (en) * 1972-03-13 1976-04-22 Astra Laekemedel Ab Penicillins
US4374848A (en) * 1981-09-14 1983-02-22 Merck & Co., Inc. 6-(1-Hydroxyethyl)cyclonocardicin
CZ285778B6 (cs) * 1989-09-08 1999-11-17 Glaxo S.P.A. Kyselina 10-(1-hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyklo/7,2,0,03,8/-undec-2en-2-karboxylová a její deriváty, způsob jejich výroby, použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
AU636913B2 (en) * 1989-10-11 1993-05-13 Takeda Chemical Industries Ltd. Tricyclic carbapenem compounds
US5068232A (en) * 1990-04-10 1991-11-26 American Cyanamid Company Novel 2-substituted alkyl-3-carboxy carbapenems as antibiotics and a method of producing them
SI9111427B (sl) * 1990-08-21 2000-10-31 Glaxo S.P.A. Heterociklične spojine
GB9104832D0 (en) * 1991-03-07 1991-04-17 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
GB9104769D0 (en) * 1991-03-07 1991-04-17 Glaxo Spa Heterocyclic compounds

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