JPH06508637A - 血清コレステロール低下薬として有用な置換β−ラクタム化合物およびそれらの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、アテローム性動脈硬化症の治療および予防に際して血清コレステロー ル低Ｆ’ｌｆ　（ｈｙｐｏｃｈｏｌｅｓｔｅｒｕｌｅｗｉｃ　ａｇｅｎｔ）とし て有用な置換β−ラクタム類、ならびにβ−ラクタム類の製法に関するしのであ る。 アテローム性動脈硬化性の冠動脈性心臓病は、西洋における死亡および心臓血管 疾、忠に関する主因である。アテローム性動脈硬化性の冠動脈性心臓病に関する 危険因子には、高）ｆＴｌ）Ｔ：、真性糖尿病、家族歴、男性、喫煙および血清 コレステロールか含まれる。２２５−２５０ｍｇ／ｄ　Ｉを越える全コレステロ ール水準は有色の危険率−Ｌ昇を伴う。 コレステリルエステルはアテローム性動脈硬化病巣の主成分であり、かつ動脈壁 細胞におけるコレステロールの主要な貯蔵形態である。コレステリルエステルの 形成は、食物コレステロールの腸管吸収における重要な段階でもある。コレステ ロールの細胞内エステル化は酵素アンルＣｏＡ・コレステロールアシルトランス フエラーセ（ＡＣＡＴ、ＥＣ２，３，１，２６）により触媒される。従ってＡＣ ＡＴをβ１害する表ア÷ローム性動脈硬化病巣形成の進行が阻害され、動脈壁に おけるコレステリルエステルの蓄積が減少し、がっ食物コレステロールの腸管吸 収か遮断されると思われる。 Ｒｆｌのｂ−ラクタム化合物かコレステロールを低下させ、および／または補礼 勅物動脈璧におけるコレステロール含有病巣形成を阻害するのに有用であると濃 青されている。米国特許第４．９８３．５９７号明細書には、抗コレステロール 血症薬（ａ口ｔｉｃｂｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｆｆｉｉｃ　ａｇｅｎｔ）としての Ｎ−スルホニル−２−アセチンノンが示され、またラム（ＲａＩｌＪら、　、Ｉ ｎｄｊａｒＨ、Ｊ、　Ｃｂｅｔ　、　５ｅｃｔ、旦２９Ｂ、　１２（１９９０） 、　ｐ、　１１３S−７に は、曲７Ｒｎ’ＢＴＪ低ド薬（ｂｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ　ａｇｅｎｔ）とし てのエチル　４−（２−オキシアセチンシー４−イル）フェノキン−アルカノエ ートが示されている。欧州特許第２６４．２］号明細書には、血小板凝集阻害薬 としての１−置換−４−フェニル−３−（２−オキソアルキリデン）−２−アセ チンノンが示されている。 発明の概要 本発明の新規な曲消コレステロール低下薬は、式■で表されるものまたはその薬 剤学的に許容しつる塩である Ａは下Ｊ己のものである −　（Ｃ１ｈ　）　、−Ｘ−Ｂ　（ここでｐは０．１もしくは２であり、Ｘは結 合、−ＮＨ−もしくは−５（０）。−２である）。 ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、Ｗ−置換へテロアリールもしくは Ｗ−置換ベンゾ縮合ヘテロアリール（これらにおいてへテロアリールはピロリル 、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チア ゾリル、ピラゾリル、チェニル、オキサシリルおよびフラニル、ならびに窒素含 有へテロアリールについてはそれらのＮ−オキシドよりなる群から選ばれ、Ｗは 環炭素原子上の１−３個の置換基であって、低級アルキル、ヒドロキシ低級アル キル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキ シカルボニルアルコキシ、（低級アルコキン−イミノ）低級アルキル、低級アル カノンオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−ＣＦ、、 −ＱＣＦ、、ベンジル、Ｒ１４−ベンジル、ペンシルオキシ、Ｒ１４−ペンシル オキシ、フェノキシ、Ｒ１４−フェノキシ、ジオキソラニル、ＮＯ２、−Ｎ　Ｒ ＋　ｏ　Ｒ１＋、ＮＲｌｏＲｌｌ（低級アルキル）−１ＮＲ＋ｏＲ１＋　（低級 アルコキシ）−１ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨＣ（０）ＯＲ５、−ＮＩＣ（０）Ｒｓ 、Ｒ５０２ＳＮＨ−１（Ｒ６０ｚＳ）ｚＮ−１−５（０）ｚＮＨｚ、−３（０） 　ｏ−ｚＲ＋ｅ、ｔ−ブチルジメチルシリルオキかつ置換へテロアリール環窒素 原子上に置換基が存在する場合には、それらは低級アルキル、低級アルコキシ、 −Ｃ（０）ＯＲｓ、−Ｃ（０）Ｒ＆、ＯＨ，ＮＲＩＩＩＲ＋＋（低級アルキル） −１ＮＲ＋ｏＲ＋＋　（低級アルコキシ）−１Ｓ　（０）２ＮＨ２および２−（ トリメチルシリル）エトキシメチルよりなる群から選ばれる）ニーＣ（０）　− Ｂ　；または Ｄは下ｇ己のものである。 Ｂ’−（ＣＨ２）、Ｃ（０）−（ここでｍは１．２．３．４または５である）： Ｂ’−（ＣＨ２ン、−（ここでｑは２．３．４．５または６である）：Ｂ’−（ ＣＨ２）、−Ｚ−（ＣＨ２）、−（ここでＺｉ：１−Ｏ−１−Ｃ（０）　−、フ ェニレン、−ＮＲ１１−または−Ｓ　（０）　Ｏ−２であり、Ｃは０，１．２． ３．４または５であり、かっｒは１．２．３．４または５であり、ただしｅとｒ の和は１．２．３．４．５または６である）。 Ｂ’　（Ｃｚ　Ｃｓアルケニレン）−；　Ｂ’　−（Ｃ４Ｃ６アルカシエニレン ）−二［３’　（ＣＨｚ）　１　Ｚ　（Ｃ２Ｃｓフルケニレン）−（ここでｚは 上記に定めたものであり、かつ（は０．１．２または３であり、ただしｔとアル ケニレン鎖中の炭素原子の数との和は２．３．４．５または６である）：Ｂ’− （ＣＨ２）Ｉ−Ｖ−（ＣＨ２）ｚ−（ここ’Ｔ’ＶはＣ３−ｃ６シク０７／ｌ／ キレンであり、ｒは１．２．３．４または５であり、かっｇは０．１．２．３． ４または５であり、ただしｆとｇの和は１．２．３．４．５または６である）： Ｂ’　（ＣＨｚ）　１　Ｖ　（Ｃｚ　Ｃｓフルケニレン）−もしくはＢ’−（Ｃ ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｖ　（ＣＨ２）　１　（ここでＶおよびｔは上記に定 めたものであり、ただしｔとアルケニレン鎖中の炭素原子の数との和は２．３． ４．５または６である）： Ｂ’−（ＣＨｚ）ａ−ｚ−（ＣＨ２）、−Ｖ−（ＣＨり、−にこでＺおよびｖは 上記に定めたものであり、かつａ、ｂおよびｄは互いに無関係に０，１．２．３ ．４．５または６であり、ただしａ、ｂおよびｄの和は０．１．２．３．４．５ または６である）。 Ｔ−（ＣＨＩ）、−（ここでＴは炭素原子３−６個のシクロアルキルであり、か つＳは１．２．３．４．５または６である）；またはナフチルメチル、ヘテロア リールメチルもしくはＷ−１換ヘテロアリールメチル（これらにおいてヘテロア リールおよびＷは上記に定めたものである）：Ｂは下記のものである Ｂ′はナフチル、ヘテロアリールもしくはＷ−ｔｉｔ換ヘテロアリール（これら においてへテロアリールは上記に定めたものである）または下記のものである。 Ｒは水素、７／Ｌｚｔｏ、Ｃ１−Ｃｌｂフルキル、ＣＩ　Ｃ＋ｓアルケニル、Ｃ Ｉ　ＣＩ６アルキニルまたはＢ−（ＣＨ２）、（ここでｈは０．１．２または３ である）である；Ｒ１％　Ｒ２およびＲ３は互いに無関係に、Ｈ１低級アルキル 、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシ アルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）低級 アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリル オキシ、−ＣＦ３、−０ＣＦ、、ベンジル、Ｒローベンシル、ペンシルオキシ、 Ｒ９４−ペンシルレオキシ、フゴノキシ、Ｒ１４−７エノキシ、シオキソラニル 、ＮＯ２、−ＮＲ，。Ｒ１１、Ｎ　Ｒ＋　ｏ　Ｒ＋　＋　（低級アルキル）−１ Ｎ　Ｒ＋　ｏ　Ｒ＋　＋　（低級アルコキシ）−１ＯＨ，ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハ ロゲノ、−Ｎｌ（Ｃ（０）ＯＲｂ、−Ｎｌ−ＩＣ（０）Ｒｓ、Ｒ６０２ＳＮＨ− １（Ｒ６０２Ｓ）２Ｎ−１−３（０）ｚＮ）ｈ、　Ｓ　（０）ｏ−ｚＲ＋ｏ、ｔ −ブチルジメチルシリルオキシメチル、Ｃ（０）Ｒ１□またはＲ８は水素であり 、かつＲ２およびＲ３はそれらが結合している隣接炭素原子と一緒にンオキソラ ニル環を形成する。 ＲＩ′、Ｒ２′およびＲ３′は互いに無関係に、Ｈ１低級アルキル、ヒドロキシ 低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、 アルコキシカルボニルアルコキシ、　（低級アルコキシイミノ）低級アルキル、 低級アルカンンオイル、低級アルキルアルカンジオイｌし、アリルオキシ、−Ｃ Ｆ、、−０ＣＦ、、ペンシル、Ｒ１１−ベンジル、ベンジルオキシ、ＲＩ４−ペ ンシルオキシ、フェノキン、Ｒ，、−フェノキシ、シオキソラニル、Ｎ　Ｏ！、 −ＮＲＩ。Ｒ１１、ＮＲＩ。 Ｒ１１（低級アルキル）−１Ｎ　Ｒ＋　ｏ　ＲＩ＋　（低級アルコキシ）−１Ｏ Ｈ、ハロゲノ、−ＮＨＣ（０）ＯＲＳ、−Ｎ　ＨＣ（０）　Ｒｓ、Ｒ５０ｚＳＮ Ｈ−１（Ｒｓ　Ｏ２Ｓ　）　ｚ　Ｎ−１Ｓ　（０）　２　Ｎ　）−１７、−３（ ０）。−２Ｒ１゜、［−ブチルジメチルシリルオキシメチル、Ｃ（０）　Ｒ＋ｚ またはＲ（は水素であり、かつＲ２′およびＲ３′はそれらか結合している隣接 炭素原子と一緒にシオキシラニル環を形成する。 インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロナフチル、ピ リジル、ピラジニル、ピリミジニルまたはキノリルである：Ｒ５は低級アルキル 、フェニル、Ｒ１４−フェニル、ベンジルまたはＲ１，−ベンジルである： Ｒ６はＯＨ，低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ１，−フェニルまたはＲ１ ゜−ペンシルである。 Ｒ７は低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＨ，ハロゲノ、−ＮＲ，。Ｒ１□、− ＮＨＣ（０）ＯＲｈ、　−ＮＨＣ（０）Ｒ，、ＮＯｚ、−ＣＮ、−Ｎｓ、−３Ｈ ，−５（０）１２−（低級アルキル）−１−ＣＯＯＲｅ、−ＣＯＮＲ＋ｏＲ＋＋ 、−ＣＯＲ１２、フェノキシ、ペンシルオキシ、−ｏｃｐｇまたはｔ−ブチルジ メチルシリルオキシであり、ｎか２もしくは３である場合、Ｒ７基は同一でも異 なってもよい：Ｒ８はＨ１低級アルキル、フェニル低級アルキルまたは−Ｃ（０ ）Ｒ９である：Ｒ８はＨ１低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキル である：ＲＩＧおよびＲ１１は互いに無関係にＨおよび低級アルキルから選ばれ る。 −ＮＲ，。Ｒ１１、低級アルキル、フェニルまたはＲ１４フェニルである。 Ｒ１３は一〇−１−ＣＨ２−１−ＮＨ−または−Ｎ（低級アルキル）−である； ならびに Ｒ１，は低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ，Ｎ　Ｏ２、−Ｎ　Ｒ＋　 ｏ　Ｒ＋　＋、ＯＨまたはハロゲノよりなる群から互いに無関係に選ばれる、１ −３個の基である〕。 ＲがＨである式Ｉの化合物が好ましい。他の群の好ましい式■の化合物は、Ｄが Ｂ’−（ＣＨ２）　、−１Ｂ’−（ＣＨ２）　−Ｚ　（ＣＨｚ）　、−１Ｂ’− （Ｃ２−Ｃ６フル／ｙ’＝レン）−マタハ１３’−（Ｃ１ｈ）　、−Ｖ　−（Ｃ Ｈｚ）　、−テアルもノテアリ、これらにおいてＢ′、Ｚ、Ｖ、ｑ、ｃ、ｒ、ｆ およびｇは上記に定めたものである。 第３群の好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ１がフェニル、Ｒ７Ｋ換フェニルまたはイ ノダニルであるものである。さらに他の群の好ましい式■の化合物は、Ａが−（ Ｃ１１□）、−Ｘ−Ｂであるものであり、ここでＸ、Ｂおよびｐは上記に定めた ものである。 特に好ましいのはＤが下記のものである式■の化合物であるＢ’　−（ＣＨ２） −−にこでＢ′はフェニルであり、かつｑは３または４である）　；　Ｂ’−（ ＣＨ２）　。 −Ｚ−（Ｃ１−１２）　、−（ここでＢ′はｐ−フルオロフェニルもしくはｐ− メトキシフェニルであり、ｅは０であり、Ｚは一〇−であり、かつｒは２である ）：Ｂ′−（Ｃ２Ｃａアルケニレン）−（ここでＢ′は３−フェニル−１−プロ ペニルであル）、まｔ：ハＢ’−（ＣＨ２）　Ｉ−Ｖ　−（ＣＨ２）　−−（コ コテＢ’は１エニーＪＬｉＴ：あり、［は［であり、■はシクロプロピレンであ り、かつｇは０である）。同様に特に好ましいものは、Ａが−（ＣＨｚ）、−Ｘ −Ｂであり、この式中のｐが０であり、かつＸが結合である、式Ｉの化合物であ る。好ましくはＲ１、Ｒ７およびＲ３はＨ、ＯＨ１Ｎ　Ｏ２、低級アルコキシ、 アルコキシアルコキシ、低級アルキル低級アルカンノオイル、ｍ−ハロゲノ、Ｎ ＲｌｏＲｌ（低級アルコキシ）−、アリルオキシ、フェノキシ、アルコキンカル ボニルアルコキシおよび−ＣＯＲ１２から選ばれる。Ｒ１およびＲ１がそれぞれ Ｈてあり、かつＲ２がパラ位にある化合物がより好ましい。 Ｒ７は好ましくは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ、−０ＣＦ！、低級 アルキルチオ、−ＮＲｌｏＲｌｌ、−ＣＮ、ＯＨおよび−ＣＯＲｌ　２から選ば れる。ｎが１であり、かつＲ７がパラ位にある化合物が、より好ましい。 Ｒがハロゲンである特に好ましい式１の化合物を下記の表１に示す上記表の最初 に挙げた（３Ｒ，４Ｓ）絶対的立体化学Ｆ！４造を有する化合物がより好ましい 。 本発明はまた、本発明の式１の新規化合物を血清コレステロール低下薬として、 その処置を必要とする哺乳動物において使用することに関するものである。 他の観点においては、本発明は薬剤学的に許容しうるキャリヤー中における本発 明の式ｌの新規なβ−ラクタムからなる薬剤組成物に関するものである。 さらに他の観点においては、本発明は薬剤学的に許容しうるキャリヤー中におけ る、コレステロール低下に有効な量の構造式ＩＩの化合物またはその薬剤学的に 許容しつる塩からなる薬剤組成物に関するものである・Ｒ２゜は、フェニル、ｗ −ｔｉｔ換フェニル、ナフチル、ｗ−置換ナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテ ロアリール、Ｗ−置換へテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリールおよびｗ装置 ｔｓベンゾ縮合ヘテロアリールであり、これらにおいてへテロアリールはピロリ ル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チ アゾリル、ピラゾリル、チェニル、オキサシリルおよびフラニル、ならびに窒素 含有へテロアリールについてはそれらのＮ−オキシドよりなる群から選ばれ。 Ｒ２１、Ｒ２□およびＲ２３は互いに無関係にＨまたはＲ２゜から選ばれ：Ｗは 、下記よりなる群から互いに無関係に選ばれる１−３個の置換基であり。 低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル 、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルキルチ オ、））低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオ イル、アリルオキシ、−ＣＲ３、−０ＣＦ、、ベンジル、Ｒ１４−ベンジル、ペ ンジルオキシ、Ｒ１４−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ；４−フェノキシ、ジ オキソラニル、ＮＯｚ、−ＮＲ，。Ｒ１１、ＮＲ，。Ｒ＋＋　（低級アルキル） −１ＮＲ，。Ｒ７，（低級７）Ｌｔフキシ）−１ＯＨ１／％ｌ］ゲ人−ＮＩＩＣ （０）ＯＲｓ、−ＮＨＣ（０）Ｒ５、Ｒ６０２ＳＮＨ−１（ＲｓＯｚＳ）ｚＮ− １−３（０）２ＮＨ２、−３（０）　０−２ＲＩＯ１ｔ−ブチルジメチルシリル オキシメチル、Ｃ（０）　Ｒ１２、Ｅ、ＦおよびＧは互いに無関係に、結合；　 Ｃ５−ｃ、シクロアルキレン；Ｃ，−ＣＩＧアルキレン：Ｃｏ−Ｃｏｏアルケニ レン；Ｃ＋Ｃ＋。アルキニレン：フェニル、ｗ−，１２換フエニル、ヘテロアリ ールおよびＷ−Ｎ換ヘテロアリール（これらにおいてヘテロアリールは、Ｉ：記 に定めたものである）よりなる群から互いに無関係に選ばれる１個もしくは２個 以上の置換基により置換された上記のアルキレン、アルケニレンもしくはアルキ ニレン鎖、−〇−１−ｓ−１−ｓｏ−１−３０２−１−ＮＲ，、−Ｃ（０）−１ Ｃ３Ｃ６シクロアルキレン、フェニレン、Ｗ−置換フェニレン、ヘテロアリーレ ンおよびｗ−置換ヘテロアリーレンよりなる群がら互いに無関係に選ばれる１個 もしくは２個以上の基により中断された上記のアルキレン、アルケニレンもしく はアル牛ニレン鎖；またはフェニル、Ｗａ換フェニル、ヘテロアリールおよびｗ −置換へテロアリールよりなる群から互いに無関係に選ばれる１個もしくは２個 以上の置換基により置換された上記の中断されたアルキレン、アルケニレンもし くはアルキニレン鎖であるが、あるいはＲｚ＋　ＥおよびＲｚｚ−Ｆ（７）うち 一方１１ハロゲノ、ＯＨ１低級アルコキシ、−ＱＣ（０）Ｒ，、、−ＮＲ，ＯＲ ，、、−３Ｈまたは−Ｓ（低級アルキル）よりなる群から選ばれ。 Ｒ５は低級アルキル、フェニル、Ｒ１４−フェニル、ペンシルまたはＲＩ４−ペ ンシルであり： Ｒ６はＯＨ１低級アルキル、フェニル、ペンシル、Ｒ１４−フェニルまたはＲＩ ４−ベンジルであり。 Ｒ４はＨ１低級アルキル、フェニル低級アルキルまたは−Ｃ（０）Ｒｅであり。 Ｒ１はＨ１低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり：Ｒ１゜ およびＲ１１は互いに無関係にＨおよび低級アルキルから選ばれニーＮＲＩ。Ｒ ｏ、低級アルキル、フェニルまたはＲ１４−フェニルであり；Ｒ１３は−０−１ −ＣＨｌ−１−ＮＨ−または−Ｎ（低級アルキル）−であり；ＲＩ４は低級アル キル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ，Ｎ（ｈ、−ＮＲ＋ａＲ＋＋、ＯＨまたはハ ロゲノよりなる群から互いに無関係に選ばれる、１−３個の基であり。 ただしＧが結合である場合はＲ２３はＩ（ではなく、かつＲ２３がＷ−置換フェ ニルである場合はＷはｐ−ハロゲノではない］。 式Ｉの新規化合物が式ＩＩの範囲に含まれることを留意されたい。 式ＩＩの奸ましい化合物は、Ｒ２１がＨであり、かつＥが結合または低級アルキ レンであるもの、およびＲ１１１がフェニルであり、かつＥが低級アルキレンで あるものである。同様に好ましいものは、Ｒ２２がＨであり、かつＦが結合であ る式ＩＩの化合物である。他の群の好ましい式ＩＩの化合物は、Ｇが結合であり 、Ｒ２３がＯＨ１Ｎ　Ｏ！、低級アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ｍ−ハロ ゲノ、低級アルキル低級アルカンジオイル、ＮＲ，。Ｒ＋＋（低級アルコキシ） −、アリルオキシ、フェノキシ、アルコキンカルボニルアルコキシおよび−Ｃ（ ０）ＲＩ２により置換されたフェニルであるものである。さらに他の群の好まし い式ＩＩの化合物は、Ｒ７゜がフェニルであるか、または低級アルキル、低級ア ルコキシ、ハロゲノ、−ＱＣＦ！、低級アルキルチオ、−ＮＲ１゜Ｒ１６、−Ｃ Ｎ、ＯＨまたはアセチルにより置換されたフェニルであるものである。 式■の範囲に含まれないが式２の範囲に含まれるある棟の化合物は、新規化合物 である。それらの化合物の例を下記の表２に示す。 本発明はまた、薬剤学的に許容しうるキャリヤー中における式Ｈの化合物からな る藁剤紹酸物を投与することよりなる、血清コレステロール低下処置を必要とす る哺乳動物において血清コレステロールを低下させる方法に関するものである。 本発明はまた、式ｌまた＋１１１の化合物をＡＣＡＴＩＩＪＩ害薬として使用す ることに関するものである。 本発明はまた、Ｒが水素であり、がっＤとＡがトランスの相対的立体化学構造を 有する式ｒのβ−ラクタムを、次式のヒドロキシアミド（式中のり、ＡおよびＲ １は前記に定めたものである）から、これらのヒドロキシアミドの環化により製 造するための立体選択的方法に関するものであり、上記ヒドロキシアミドはカル ボン＃ＤＣＪｈＣＯＯＨ、アルデヒドＡ　−Ｃ１，１０およびアミンＲ’ＮＨ２ （これらにおいてり、ＡおよびＲ４はｎ’ｒａｃ！に定めたものである）から、 キラル助剤（ｃｈｉｒａｌ　ａｕｘｉｌｉａｒｙ）として次式のオキサゾリジノ ン。 （これらの式中のＲ＋’およびＲ”は互いに無関係に水素、Ｃｏ　Ｃａアルキル 、フェニル、ナフチル、置換フェニル、ａナフチルおよびベンジルよりなる群か ら選ばれる）を用いる方法により製造され、その際キラル助剤は好ましくはＲ− （＋）−４−ベンジル−オキサゾリジノンである。 Ｒが水素であり、がっＤとＡがトランスの相対的立体化学構造を有する式■の化 合物を製造するためのこの方法（方法りと表示）は、下記の工程からなる：（ａ ）式Ｄ　−ＣＨ、ＣＯＯＨ（式中のＤは前記に定めたものである）のカルボン酸 を塩素化剤と反応させ： （ｂ）上記のキラルオキサブリジノン、好ましくはＲ−（＋）−４−ベンジル− オキサブリジノンを、強塩基または第三アミン塩基により脱プロトン化し、得ら れたアニオンを工程（ａ）の生成物で処理し：（ｃ）工程（ｂ）の生成物を （ｊ）　ジアルキルホウ素トリフレート（ｄｉａｌｋｙｌｂｏｒｏｎ　ｔｒｉｆ ｌａｔｅ）および第三アミン塩基：または （ｉｉ）ＴｉＣＩｎおよびテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）もしく はＴＭＥＤＡとトリエチルアミンの混合物によりエノール化し１次いで式Ａ−Ｃ ＨＯ（式中のＡは前記に定めたものである）のアルデヒドと縮合させ： （ｄ）工程（ｃ）の生成物を塩基および過酸化水素で加水分解し；（ｃ）工程（ ｄ）の生成物を、所望により活性化剤を添加して、脱水素性結合剤で処理するこ とにより式Ｒ’ＮＨ２（式中のＲ４は前記に定めたものである）のアミンと縮合 させ、そして （ｆ）工程（ｅ）の生成物を （ｉ）ジアルキルアゾジカルボキシレートおよびトリアルキルポスフィンと反応 させるか：または （１［）シーもしくはトリークロロベンゾイルクロリド、塩基の水溶液および相 間移動触媒と反応させ、次いで得られたジーもしくはトリ・−クロロベンゾエー トを塩基の水溶液および相間移動触媒で処理するが：または （ｉｉｉ）ジアルキルクロロホスフェート、塩基の水溶液および相間移動触媒と 反応させるか、または （１ｖ）シーもしくはトリークロロベンゾイルクロリドおよび金属水素化物と反 応させる ことにより工程（ｅ）の生成物を環化する。 他の形態においては本発明方法は、Ｒが水素であり、がっＤとＡがトランスの相 対的立体化学構造を有する式■のβ−ラクタムを、次式のβ−アミノアミド誘導 体 から、これらのβ−アミノアミドの環化により製Ｊする工程を提供するものであ り、上記β−アミノアミドはカルボン酸Ｄ　ＣＨ２ＣＯＯＨ，イミンＡＣＨ＝Ｎ −Ｒ″（これらにおいてり、　ＡおよびＲ４は前記に定めたものである）から、 キラル助剤として次式のオキサプリジノン： （これらにおいてＲＩ８およびＲｌｇは前記に定めたものである）を用いる方法 により製造され、その際キラル助剤は好ましくはＲ−（＋）−４−ベンジル−オ キサゾリジノンである。 Ｒが水素であり、かっＤとＡがトランスの相対的立体化学構造を有する式Ｉの化 合物を製造するためのこの方法（方法Ｆと表示）は、下記の工程からなる：（ａ ）方法りの工程（ｂ）の生成物を、ＴｉＣ１＜およびテトラメチルエチレンジ７ 　ミン（ＴＭＥＤＡ）”’Ｃ工Ｊ−ル化Ｌ、次いで式Ａ−Ｃ）ｌ＝Ｎ−Ｒ４（、 ｍｔ’ＬらにおいてＡおよびＲ１は前記に定めたものである）のイミンと縮合さ せ：（ｂ）工程（ａ）の生成物を井求核性強塩基、好ましくはナトリウム　ビス トリメチルシリルアミドで処理することにより環化する。 住限ρ尺舖 本明細書において用いる″低級アルキル″という語は、炭素原子１−６個の直鎖 または分枝鎖アルキルを意味しご低級アルコキシ′は同様に炭素原子１−６個の アルコキシ基を表す。 ″アルケニル″は連鎖中に１個または２個以上の共役または非共役二重結合を含 む炭素直鎖または分枝鎖を意味し、アルカジェニルは連鎖中に２個の二重結合を 含む連鎖を表す。同様に″アルキニル′は連鎖中に１個または２個以上の三重結 合を含む炭素直鎖または分枝鎖を意味する。 アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖が他の２個の可変基（ｖａｒｉａｂｌ ｅ）と結合し、従って２価である場合、アルキレン、アルケニレンまたはアルキ ニレンという語が用いられる。 ″シクロアルキル′は炭素原子３−６個の飽和炭素環を意味し、一方“シクロア ルキトノ“は対応する２価の環を表し、その際他の基への結合点にはすへての位 置＋＋４性体が含まれる。 ノ・ロケノ“はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素基を表す。 “ヘテロアリール“には、前記に定めた特定のへテロアリール基につきずへての 位ＨＹｉ性体、たとえば２−ビリノル、３−ピリジルおよび４−ビリノルが含ま れる。ヘンノ゛縮合ヘテロアリールは、ヘテロアリール環上の隣接炭素原子にヘ ンセン基か結合することにより形成された基を表す、その例はインドリル、キノ リル、十ナノ゛リニル、キノキサリニル、ヘノシトリアゾリル、インダゾリル、 ペンツキサ７′リル、ベンゾチェニルおよびベンゾフラニルである。 “フェニレン″は２価フェニル基を意味し、これにはオルト、メタおよびパラ１ Ｎ換か含まれ、同様１ごヘテロアリーレン″は２価へテロアリール基を意味し、 これにはすへての位置異性体が含まれる。 ′（低級アルコキシイミノ）低級アルキル“は、基（Ｃ，−Ｃ６低級アルコキシ ）−Ｎ＝ＣＩ４−　（Ｃ，ＣＳ低級アルキル）を表す。“低級アルカンジオイル ″は式−ＱＣＣｏ）（ＣＨｚ）　ＩｑＣ（０）ＯＨの基を意味し、一方“低級ア ルキル低級−Ｔルカノシオイル″は式−ＱＣ（０）　（ＣＨ２）ｌ−４Ｃ（０） ０−（低級アルキル）の基を色味する。 ＲＩＭ−ベンジルおよびＲ１，−ヘノノルオキシ基アミンたヘノノルおよびヘノ ノルオキシ基を表す。 ”第三アミン塩基″はトリアルキルアミン、たとえばトリエチルアミンもしくは ノイノブロビルエチルアミン、または窒素含有複素環、たとえばピリジンを、意 味する。 ″塩基“は金属水酸化物系の塩基、たとえば水酸化リチウＪ４、ナトリウｌ、ま たはカリウムを意味する。 “強塩基″は井水性塩基、たとえば金属水素化物またはアルキルリチウムを意味 する。 ″金ｔｓｔｓｚ化物″は市販の金属水素化物、たとえば水素化リチウム、ナトリ ウノ、土だ（１カリウムを意味する。 “アルギルリチウム“はアルキルリチウム試薬、たとえばｎ−ブチルリチウム、 Ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムまたはメチルリチウムを意味する。 “脱水性結合剤“はカルボッイミド、たとえば塩酸１−１３”　−ジメチルアミ ノプロピル）−３−エチルカルボジイミドカルホノイミト（ＤＣＣ）を意味する 。 ″活性化剤″はアミド結合の形成を促進するために用いられる試薬、たとえば１ −ヒトロキノヘノヅトリ′ｒゾール（ＨＯＢＴ）またはＮ−ヒドロ牛ンスクシン イミトを意味する。 ”バーティトＩｌｌ！“は・・ロケノの金属塩、たとえは臭化ナトリウム、リチ ウムまたはカリウムを意味する。 Ｅ，ＦおよびＧにおいＣ定められた炭素鎖は、所望により置換されたフェニルま たはヘテロアリール基により置換されている場合、異なる炭素原子における互い に無関係な置換、１個の炭素原子におけるン置換、または両者を含みうる。存在 する二重または三重結合、連鎖中の炭素原子の交換、および連鎖中の炭素原子− Ｌに存在する置換基の数はすへて鎖長に依存し，短い炭素鎖は長い炭素鎖はど多 数の二重もしくは三重結合、炭素交換または置換基を収容し得ないことは、当業 煮］二目明であろう。一般に不胞相炭素鎖は１−４個の共役または非共役二重ま たは三（結ａを含む。炭素原子が交換されている場合、１−４個の交換基が存在 しうる。同様に、連鎖中の炭素原子か置換されＣいる場合、１−４個の置換基が 存在しうる。 アルキル鎖の例はメチル、エチル、プロピル、ブチルおよびデシルである。 不飽＋ＯＥ，ＦおよびＧ基の例はエチレンおよびアセチレンである。 連鎖中の炭素原子か交換されているＥ，ＦおよびＧ基の例はーＣ　Ｈ　２　Ｃ　 Ｈ　２　０−、ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２０−、−　Ｃ　Ｈ　２　Ｃ　Ｈ　２ 　Ｃ　Ｈ　２　０−、−ＣＨ２０ＣＨｙ−、−ＣＩＬＣＨ２０Ｃ）ｈ−、−Ｃｌ １２ＣＩ２　ＮＨ−、　ＣＨｚＣＨ２　Ｎ　（ＣＨ３）−および−０−ＣＩＩ２ Ｃ　（０）−ＮＨ−である。 本発明化合物は少なくとも１個の不斉炭素原子を含み、従−〕でジアステレオマ ーおよび回転異性体を含めたすー、ての異ｐｔ体を本発明の一部であると考えら れる。 本発明には、純粋な形および混合物（ラセミ混合物を含む）の双方のｄおよび１ 異性体が包含される。異性体は常法により、鏡像異性体である出発原料を反応さ せることによって、または式ＩもしくはＩＩの化合物の異性体を分離することに よって製造しうる。 たとえばＥ、ＦおよびＧが二重結合を含む場合、異性体には幾何異性体も包含さ れる。本発明に関してはこれらすへての異性体が考慮される。 ある種の式１または１１の化合物に関して一方の異性体が他方の異性体より高い 藁理活性を示すことは、当業者に自明であろう。 アミン基を含む本発明化合物は、有機または無機の酸と薬剤学的に許容しうる塩 類を形成しうる。塩の形成に適した酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエ ン酸、ンユウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アス コルビン酸、マレイン酸、メタノスルホノ酸、ならびに当技術分野で周知の他の 鉱酸およびカルボン酸である。これらの塩は、ａＮ塩基形化合物を塩の調製に七 分な量の目的酸と接触させることにより調製される。遊離塩基形化合物は、これ らの塩を適切な塩基の布水溶液、たとえば炭酸水素ナトリウノ、の希水溶液で処 理することにより再生しうる。遊離塩基形化合物は、ある種の物理的特性、たと えは極性溶剤中における溶解度においてそれの個々の塩形化合物と若干異なるが 、他の点では塩類は本発明の目的に関してそれの個々の遊離塩基形化合物と均等 である。 本発明のある種の化合物は酸性である（たとえばカルボキシル基を保有する化合 物）。ごれらの化合物は無機および有機塩基と薬剤学的に許容しうる塩類を形１ 戊する。これらの塩類の例はナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム 、金および銀塩である。、薬剤学的に許容しつるアミン、たとえばアンモニア、 アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどにより 形成される塩類も含まれる。 式Ｉおよび］Ｉの化合物は数種の既知方法により製造することができ、特にトう ノス立体化学Ｎ４造をもつ化合物は新規方法Ｄ（米国特許出願第０７／７３４． ４２６号明Ｉｒ１ＩＩＪ、１９９１年７月ｚ３１」出願）または新規方法Ｆによ り製造することができる。 万汰へ゛ 式１ａおよびｒｂの化合物（式中のＡ、Ｄ、ＲおよびＲ４は前記に定めたもので ある）は下記により製造することができる　Ｉ（＋ｓが低級アルキル、たとえば エチルまたはキラル部分、たとえばメンチルもしくは１０−（ジイソプロピルス ルホンアミド）−イソボルニルである式■のエステルを、強塩基、たとえばリチ ウムジイソプロピルアミドにより、適切な溶剤、たとえばテトラヒドロフラン（ ＴＨＦ）中で一７８℃において処理する。ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭ ＰＡ）を所望により補助溶剤として添加してもよい。式ｌｖのイミンを添加し、 反応混合物を室温にまで加温し、生成物を通常の精製法により単離する。式Ｖの キラルエステルを用いた場合、得られる式

【ａまたはＩｂの化合物はラセミ体で ない。 万態 Ｉｄ　（Ｒ＝Ｈ） 式１ｃまたはＩｄの化合物は、強塩基、たとえばリチウムジイソプロピルアミド により、適切な溶剤、たとえば］”ＨＦ中で、ＨＭ　Ｐ　Ａの存在下または不在 下に一７８°Ｃにおいて処理し、次いでアルキル化剤Ｒ−Ｒ，□、またはアシル 化剤、たとえばＲ−Ｃ（０）Ｏ−アルキルもしくはＲ−Ｃ（０）ＱＣＩ　＜これ らにおいてＲは前記に定めたものであり、ただしＲは水素ではなく、Ｒ１７は脱 離基、たとえばブロモまたはヨードである）を添加することにより、式ｒａまた は［ｂの化合物に変換することができる。 方法Ｂ′ 式１ｄのトランス化合物は上記方法Ｂにより、ただしアルキル化剤の代わりにプ ロトノ源、たとえば酢酸を用いて、対応する式１ｃのシス化合物に変換するこＲ が７８素であり、Ａ、Ｉ）、ＲおよびＲ４が前記に定めたものである式Ｉｄのト ラノス化合物は、式１ｃのシス化合物を強塩基、たとえばリチウムジイソプロピ ルアミドまたはカリウム　【−ブトキシドにより、適切な溶剤、たとえばＴＨＦ 中で処理することにより製造しうる。方法Ｃの反応条件は方法Ａのものに類似す る可能性があるのでシスからトランスへの変換は方法Ａの条件下にその場で起こ る場合かあることは、当業者には自明であろう。 方法Ｄ： 塩素化剤 工程Ｄ４　ＸＩＸ 工捏ｏｓ　ＸＸ１ 方法りの工程Ｄ１においては、カルボンｒ！ＩＩＸＩＩＩを塩素化剤、たとえば チオニルクロリドまたはオキサリルクロリドにより、乾燥雰囲気下に、そのまま 、または適切な不活性有機溶剤、たとえばトルエン中において、７０’Ｃで処理 して、化合物ＸＩｖを製造する。 工程Ｄ２においては、化合物Ｘｖを下記の２工程反応により化合物ＸＶＩに変換 する　第１に、強塩基、たとえばアルキルリチウム、たとえばｎ−ブチルリチで 、乾燥した不活性雰囲気、たとえば窒素下に、約ｏ℃ないし約−８５℃、好まし くは約−７８°Ｃにおいて、約３０−約９０分間、好ましくは約６０分間にゎた っより’４１Ｍする。 活性有機溶剤、たとえばＣＨ２Ｃｌ□中で、乾燥した不活性雰囲気、たとえば窒 素下に、約−６０℃ないし約１０℃、好ましくは約−１０℃ないし約０℃におい て、約１０分間処理する。第三アミン塩基、たとえばジイソプロピルエチルアミ ンを、約−１０℃ないし約０℃、好ましくは約−６°Ｃないし約−３℃において 、約２０−約４０分間、好ましくは約３０分間で添加する。混合物を約−５０℃ ないし約−８５℃、好ましくは約−７８℃において、約２０−約４０分間、好ま しくは約３０分間撹拌し、次いで化合物ＸＶＩＩにより、約−５０℃ないし約− ８５℃、好ましくは約−７８℃において、約２０−約４０分間、好ましくは約３ ０分間処理する。混合物を約−１０℃ないし約５°Ｃ１好ましくは約０℃におい て、約３０−約９０分間、好ましくは約６０分間撹拌し、次いでｐ　Ｈ７の水性 緩衝液、たとえばＫＨ２ＰＯＩおよびＮａＯＨの水溶液で反応を停止し、メタノ ール、および過酸化水素、好ましくは３０％過酸化水素により、約、−５℃ない し約５℃、好ましくは約０℃において、約１時間処理する。生成物を抽出により 単離し、適切な溶剤、たとえばヘキサン／酢酸エチルから結晶化して、化合物Ｘ ＶＩＩＩを得る。 あるいは工程Ｄ３は下記よりなる　化合物ＸＶＩを四塩化チタン（Ｔ　ｉＣＩ　 ＜）により、適切な不活性有機溶剤、たとえばＣＨ２Ｃｌ□中で、約−６０℃な いし約０℃、好ましくは約−２５°Ｃないし約−１５℃、極めて好ましくは約− ２０°Ｃにおいて、約１０分間処理する。テトラメチルエチレンシアミン（ＴＭ ＥＤＡ）またはＴＭＥＤＡとトリエチルアミンの組み合わせを約１０分間にわた って徐々に添加し、その期間、温度を約−２５℃ないし約−１０℃に保持する。 混合物を約−２５℃ないし約−１０℃、好ましくは約−１５℃ないし約−１０℃ において、３０−９０分間、奸ましくは約６０分間撹拌し、次いで式ＸＶＩＩの 化合物により処理する。混合物を約−２５°Ｃないし約−１０℃、好ましくは約 −１５℃ないし約−１０℃において、約３０−約９０分間、好ましくは約６０分 間撹拌し、次いて約０’Ｃないし約１０°Ｃ１奸ましくは約１０℃に加温しなが ら、約３０−約６０分間、好ましくは約４０分間撹拌する。混合物を酒石酸の水 溶液、好ましくは水中の約１０％酒石酸溶液で反応停止する。次いて生成物を適 切な溶剤、たとえば酢酸エチルによる抽出によって１１離し、適切な溶剤、たと えばヘキサン／酢酸エチルから結晶化して、化合物ＸＶＩＩＩを得る。 −上程１）４においては、化合物ＸＶＩＩＩを過酸化水素、好ましくは３０％過 酸化水素により、不活性イイ機溶剤、たとえばＴＨＦ／水中で、約−５°Ｃない し約５°Ｃ１好ましくは約０°Ｃにおいて、約】〇−約２０分間、好ましくは約 １５分間処理し、次いて塩基、たとえば水酸化リチウムによって、約−５℃ない し約５℃、好ましくは約０　’Ｃにおいて、４層クロマトグラフィー（ＴＬＣ） により測定して出発原ｒ４か残存しなくなるまで、約２−約４時間、好ましくは 約３時間処理する。水中の亜硫酸ナトリウム溶液を約３０−約９０分間、好まし くは約７０分間にわたって徐々に混合物に添加することにより、過剰の過酸を還 元する。大部分の溶剤を真空トに除去し、残渣を水で希釈する。化合物ｌ■を混 合物から適切な不活性有機７８剤、たとえばトルエンで抽出することにより採取 する。残留する水溶液を塩酸により約２．０−約３０のｐＨ１好ましくは約２． ４のｐＨに酸性化する。 （Ｌ酸物を適切な不活ｆ！を有機溶剤、たとえば酢酸エチルで抽出することによ り＃ｌ離（７て、化合物ＸＩＸを得る。 −Ｌ程１）５においては、化合物ＸＩＸと、化合物ｘＸ、脱水性結合剤、たとえ ばノノクロヘキシルカルボンイミト（ＤＣＣ）　、および活性化剤、たとえば１ −ヒトロキノヘノノ゛トリアヅール（ＨＯＢＴ）とを、適切な不活性有機溶剤、 たとえば／メチルホルムアミドまたはアセトニトリル中て、約２５−約５０℃、 好ましくはｔ；フ−１ｏ”ｃにおいて反応させる。Ｔ　Ｌ　Ｃにより測定して出 発原料が消費されるまで約１１時間、反応を続ける。抽出により生成物を甲離し て、化合物ＸＸＴを得る。 Ｊ、程Ｄ６におい−Ｃは、化合物ＸＸＩをトリフェニルホスフィン、または好ま しくはトリアルキルホスフィン、たとえばトリーｎ−ブチルホスフィン、および ンｉ′ルキルアゾシカルボキシレート、たとえばノエチルアヅジカルボキシレー トＬＤ　Ｅ　Ａ　Ｄ）により、適切な無水何機溶剤、たとえば乾燥ＴＨＦ中で、 乾燥した石貼性雰囲気、たとえば窒素下に、約−５０’Ｃないし約−８５℃、好 ましくは約−７０”Ｃにおいて、約１−約３時間、好ましくは約２時間処理する ことにより環化する。次いてほぼ室温で約１２−約２４時間、反応を続ける。生 成物を調製用品性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製して、トラ ンスの相対的立体化学構造をもつ式Ｉの化合物を得る。この工程でトリブチルホ スフィンを用いると、トリフェニルホスフィンを用いて得た収率より有意に高い 反応収率が得られる。 あるいは工程Ｄ６は下記よりする・化合物ＸＸＩおよび適切な相間移動触媒、た とえば硫酸水素　テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを、適切な溶剤、たとえば塩 化メチレノ中で混和する。混合物を約０−２０℃、好ましくは約１０−約２０° Ｃに冷却しながら撹拌し、次いで水性塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、好 ましくは５０％水酸化ナトリウ１．水溶液で処理する。シーまたはトリークロロ ベンゾイルクロリド、好ましくは２．６−シクロロベンゾイルクロリトまたは２ ゜４．６−ドリクロロヘノゾイルクロリトを、２０−６０分間、好ましくは約３ ０分間にわたって徐々に添加する９混台物を約〇−約２５℃、好ましくは約１５ −約２０℃において、約２−４時間、好ましくは約３時間撹拌し、次い−Ｃ／！ ８水に注入する。有機相を分離し、中性ｐＨになるまで水で洗浄する。塩化メチ レン／ヘプタンから結晶化することにより、ノーまたはトリークロロヘンシェー ド生成物を’１１する。ノーまたはトリークロロヘンシェード生成物と適切な相 間移動触媒、たとえはヘンンルトリエチルアンモニウムクロリトとを、適切な溶 剤、たと、えば塩化メチレンとメチル　ｔ−ブチルエーテルの混合物中で混相す る。混合物を約０−約２５℃、好ましくは約１５−約２０°Ｃ′Ｃ撹拌し、水性 塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、好ましくは５０％水酸化ナトリウム水溶 液で処理する。２−０時間、好ましくは約４時間撹拌したのち、混合物を氷水に 注入する。有機相を中性ｐＨになるまで水で洗浄する。溶剤を除去することによ り生成物をｒｎＭし、次いてクロマトクラフィーおよび適切な溶剤からの再結晶 により精製して、トランスの柑χ１的立体化学横遣をもつ式Ｉの化合物を得る。 上程Ｄ６の第３の別法は、化合物ＸＸｉを適切な溶剤、たとえばＣＩｈＣｌ２中 で、ノアルキルクロロホスフニート、好ましくはジエチルクロロホスフェート、 および水性塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、好ましくは５０％水酸化ナト リウム水溶液により、相間移動触媒、たとえば硫酸水素　テトラ−ｎ−プチルア ノモニウムまたはペンシルトリエチルアンモニウムクロリドの存在下に処理する ことよりなる。 工程Ｄ６の他の別法は、化合物ＸＸＩをシーまたはトリークロロベンゾイルクロ リド、奸ましくは２，６−シクロロペンゾイルクロリドまたは２，４．６−ドリ クロロベンゾイルク「」リド、および適切な塩基、たとえば水素化ナトリウムに より、適切な溶剤、たとえばＣ）ｈＣｈ、ジメチルホルムアミドまたはそれらの 組み合わせ中において処理することよりなる。クロマトグラフィーののち、適切 な溶剤、たとえばエーテル／ヘキナンからの再結晶により、生成物をｍ１Ｉｌｌ およびＭ製する。 出発化合物ＸＩＩＩ、　Ｘ’ｉ’、　ＸＶＩＩおよびＸＸはすへて市販されてい るか、または当技術分野で周知であって、既知の方法により製造しうる。 式１ａの化合物は、式ＩＶのイミンを式ＸＩＩの活性化されたカルボン酸誘導体 により、塩基、たとえばトリエチルアミン、トリブチルアミンまたはジエチルイ ソプロピルアミンの存在Ｆに、不活性溶剤、たとえばＣＨ２Ｃｌ２、ヘプタンま たはトルエン中で処理することによって製造することもできる。式ＸＩＩの活性 化されたカルボッ酸誘導体の例には、酸クロリド（Ｌ−ＣＩ）、フェニルホスホ ロジクロリデートにより形成された混合酸無水物（Ｌ＝ＯＰ　（０）（ＣＩ）Ｏ Ｐｈ）、および酸とＮ−メチル−２−クロロピリジニウムヨーシトとの反応によ り形成されたＮ−メチルビリンニウムエステル（し＝２−オキソ−Ｎ−メチルピ リシニウムヨーンド）が含まれる。 式ｔＶおよび■の出発原料は既知であるか、または当技術分野で周知の方法によ り製造しうる。 工程Ｆ１においては、化合物ＸＶＩ（方法Ｄ、工程２から）を適切な溶剤、たと えば塩化メチレンに溶解し、次いで四塩化チタンにより、約−６０℃ないし約０ ℃、好ましくは約−２５℃ないし約−１５℃において、乾燥した不活性雰囲気、 たとえば窒素下に、約５分間処理する。ＴＭＥＤＡを添加し、混合物を約−６０ ℃ないし約−１０℃、好ましくは約−２５℃ないし約−２０℃において、約１時 間撹拌する。イミン（Ａ−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ４）を２０−４０分間、好ましくは約３ ０分間にわたって徐々に添加し、混合物を約−６０℃ないし約０℃、好ましくは 約−２５℃ないし約−１５℃において、２０−４０分間、好ましくは約３０分間 撹拌する。次いで混合物を約０℃に加温し、高圧触体クロマトグラフィー（１１ Ｐ１．Ｃ）により反応が完了するまで監視する。次いで混合物を水中の酒石酸溶 液、好ましくは１０％泊石酸に注入する。生成物を適切な溶剤、たとえば酢酸エ チルで抽出することにより単離し、次いで結晶化により精製する。 工程Ｆ２においては、工程Ｆ１の生成物を非求核性の強塩基、たとえばナトリウ １、またはリチウムーヒストリメチルンリルアミトにより、適切な不活性有機溶 剤、たとえばＣＨｚＣＩ　２中で、約−２０“′Ｃないし約１０℃、好ましくは 約０℃において処理する。混合物を約２０−約２５℃に徐々に加温しながら撹拌 し、次いてＨＰ　Ｌ　Ｃにより出発原料が消失するまで監視する（一般に１−２ 時間後）。反応混合物を酒石酸水溶液、好ましくは１０％酒石酸に注入し、生成 物を有機相から中継する。 式Ａ−ＣＩ＝Ｎ−Ｒ’のイミンは、式Ａ−ＣＨＯのアルデヒドおよび式Ｒ鴫−Ｎ Ｈ，のアミノから、当技術分野で周知の方法により製造しうる。式Ａ−ＣＨＯの アルデヒドおよび式Ｒ’−Ｎ　Ｈ□のアミンは市販されているか、または既知の 方法により製造しつる。 式１１の化合物は、式■の化合物につき記載したものと同様な方法により製造し うる。 式ＩおよびＩＩの化合物を周知の方法によって異なる式１またはＩＩの化合物に 変換しうろことも当業者に自明であり、かつ後記の実施例を参照することにより 明らかであろう。たとえばＡか二重もしくは三重結合である式夏の化合物、また はＧが二重もしくは三重結合である式ＩＩの化合物を、水素ガスにより、触媒、 たとえは炭素上のパラノウＪ・または白金の存在下で処理することによって、対 応する１ロ１化合物に変換することができる。 １−記のプロセスに関与しない反応性基は、反応後に標準法により除去しうる通 常の保護基で反応ぬ１間中保護しておくことができる。下記の表３は代表的な幾 つかの保護基を示す 保護される基　保護される基および保護基本発明者らは、本発明化合物が血清脂 質水準、特に血清コレステロール水準を低下させることを見出した。本発明化合 物は、動物モデルにおいてコレステロールの腸管吸収を明害し、かつ肝臓コレス テリルエステルの形成を有意に低下させることが見出された。ある種の化合物は インビトロにおいてもＡＣＡＴを阻害する。従って本発明化合物は、それらがコ レステロールのエステル化および／または腸管吸収を阻害しうろことにより、血 清コレステロール低下薬となる：従ってそれらは哺乳動物、特にヒトにおいてア テローム性動脈硬化症の治療および予防に有用である。 従って本発明は化合物の観点のほが、血清コレステロール水準を低下させる方法 であって、その処置を必要とする哺乳動物に血清コレステロールを低下させるの に有効な量の本発明の式■またはＩＩの化合物を投与することよりなる方法に関 するものである。本発明化合物は、好ましくは経口投与に適した薬剤学的に許容 しうるキャリヤー中において投与される。 式■または目の化合物のインビトロおよびインビボ活性は下記の方法により測定 することができる。 Ａ　ＣＡ　′Ｉ’ＩＩセイ（インビトロ）このアｌセイ法は、トリチウム化オレ イン酸がＡＣＡＴの仲介によりアシル−ＣｏＡからコレステロールへ伝達されて 標識コレステリルオレエートを与えるのを測定することにより、ＡＣＡＴの活性 を測定するものである。ラット肝臓ミクロソームをＡＣＡＴ源として用いる。ア ツセイは丸底ミクロタイタープレート中において全インキュヘーノヨン容量５ｏ μＬを用いて行われる。各インキュベーションウエルに１０μＬのアッセイ用緩 衝液（０，５Ｍ　ＫＨＰＯ４、ｉｏμＭシ千オドレイトール、ｐＨ７，４）　、 ？、５μＬの４０ｍｇ／ｍＬ　ＢＳＡ（ウシ［１１１消アルブミン）および１２ ．５μｇのミクロソーム蛋白質を装入する。被験化合物（最終濃度０．１−２５ μＭとなすのに十分な張）、参照化合物、または対照であるヒヒクルを添加し、 最終容量を４７μＬとなす。次いでミクロタイタープレートを３７”Ｃの水浴の 表面に１５分間浮がへる。３μＬの３Ｈ−アシル−ＣｏＡ　（１μＣｉ／ウエル 、最終濃度」０ＨＭのアノルーＣｏＡ）の添加によりインキユベーシヨンを開始 する。次いでプレートを水浴に１５分間戻す。次いで古イ、キュヘーンヨノ物か ら１５μ■、を薄層プレート（シリカケルＧＦ、２０Ｘ２０ｃｍ）の別個の列に 付与することにより、インキユベーシヨンを終了する。 コレステリルエステルバントを同定しうるように、幾つかの列に標準品を付与す る。ｒｉ、燥させたのち古プレートを９０：１０：ｌの石油エーテル　ノエチル エーテル　酢酸で溶離する。標準品をヨウ素蒸気により可視状態となし、コレス テリルエステルに対応する領域を７ｍＬのシンチレーノヨンハイアル中へ掻き取 る。 ＋ｍｆ、のノツチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）を各バイアルに添加し、放 射能を定量する。ｑ４した対照によりバ／クグラウントを測定する。全活性はヒ ヒクルの存在［：０ての活性によりｔｉｌｌ定されるつ対照および被験試料の双 方からハックグラウンドを差し引くことにより阻害率を計算し、対照に対する％ として試験値を計算する。 ［ＣＮ、、測定値を得るために、釘Ｉ害率を藁物量に対して対数目盛り七にプロ ットし、５（）％の！！１１害か得られた濃度をｆｌ＋定する。 岬肯則蔗ひりスー舎用（労典所１！瞑ｌ即夏２共夾ひ一撃歪ハムスターを６匹の 群に分け、コレステロール制御飼料（プリナ・チョウ（Ｐｕｒｉｎａ　Ｃｈｏｗ ）　＄５００１、コレステロール０５％を含有）を７日間与える。被験化合物の 存在下での食物コレステロール暴露を測定するために、飼料消費量を監視する。 食飼制御開始と共に動物に被験化合物を１日１回投与する。投与は０．　２ｍｌ 、のトウモロコシ油のみ（対照群）またはトウモロコシ油中の被験化合物の溶液 （または懸１ｇｉ液）の経口強制給飼により行う。瀕死状態であるが、または身 体状態の悪い動物は、すべて安楽死させる。７日後に動物をケタミンＩＭの注射 により麻酔し、断頭により屠殺する。血漿脂質分析のためにＥＤＴＡを入れたバ キュテーナー試験管に採血し、組織脂質分析のために肝臓を切除する。データは 対照に対する脂質の減少率として報告される。 本発明はまた、本発明の式ＩまたはＩＩの化合物および薬剤学的に許容しうるキ ャリヤーからなる薬剤組成物に関するものである。式■またはＩｔの化合物は、 通常の経口剤形、たとえばカプセル剤、錠剤、散剤、カシェ−剤、懸濁剤または 液剤のいずれにおいても投与することかできる。これらの配合物および薬剤組成 物は、通常の薬剤学的に許容しうる賦形剤および添加物を用いて、常法により調 製することができる。これらの薬剤学的に許容しうる賦形剤および添加物には、 無毒性かつ適合性の充填剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、保存剤、酸化防止剤、滑 沢剤、矯味矯臭剤、増粘剤、着色剤、乳化剤などが含まれる。 ＋１１１　清コレステロールを低下させるのに有効な式Ｉまたは１１の化合物の １日量は約７−約３０ｍｇ／ｋｇ体＠／Ｆｊである。従って平均的な７０ｋｇの 体重についてはＦ９−　’）　閘は藁物約５００−約２０００ｍｚ１日であり、 これが１回量または２−１１回の分割頃として投与される。たたし厳密な用量は 担当の臨床医により決定され、投与される化合物の効力、φ者の年齢、体重、状 態および反応に依存する。 以下は式１および■］の化合物を製造する例である。列挙した立体化学’！１４ 造は特に指示しない限り相対的立体化学構造である。ンス／トラノスという語は 、それぞれモノ置換されている場合の（すなわちＲ＝Ｈ）β、−ラクタムの３− 位および・１−位における相対的配向を表す。 実施例１ ２３．９６ｍＬ　（１７，３９ｇ、１７２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミンを ２　：３０　ｍ　Ｌの乾燥ＴＨＦに一７８°Ｃで窒素下に溶解することにより、 新たにリチウム　ノイソブロピルアミド（Ｌｌ）Ａ）を調製した。１０３．９ｍ Ｌ　（１６６ｍｍｏ　１．ヘキサン中１．６Ｍにおいて）のｎ−ブチルリチウム を添加し、−７８“Ｃで１時間撹拌した。この低温溶液に乾燥ＴＨＦ　１９５ｍ Ｌ中の５−フェニル吉草酸エチルエステル３２．５８ｇ　（１５８ｍｍｏ　Ｉ） を約１時間にわたって、反応温度を一６５６Ｃより低く維持しながら添加した。 −７８℃で１時間撹拌し、次いで乾燥ＣＨ２Ｃｌ□　３５０ｍＬ中の４−メトキ シベンシリシンアミンシン３８．１３ｇ　（１５８ｍｍｏ　Ｉ）を添加した。反 応物を徐々に室温となすと、生じた沈殿は溶解し始める。反応混合物を室温で１ ６時間撹拌した。混合物を１．２■、のＩＮ塩酸（ＨＣＩ）水溶液とＩＬのエー テルの間で分配した。エーテル層を３００ｍｌ、のｌＮｌＩＣ＋で洗浄した。酸 層を合わせてＩＬのエーテルで抽出した。エーテル抽出液を合わせてＭｇＳＯ４ で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣（３５，０８ｇ、５５％）を約２００ｍＬ （７）酢酸エチル−ヘキサ：／　（Ｌ　、　ｌ）がら結晶化して、表題のラセミ 化合物３２．０５ｇのを灰白色結晶として得た。融点＝９０−９３℃。 同様な方法で、表４および表４八に示した下記の化合物を製造することができる 実施例２ 工程１　：　３９．ＬｍＬ　（１１７，２ｍｍｏ　ｌ）の臭化エチルマグネシウ ムを、（−）−１０−（ジイソプロピルスルホンアミド）インボルネオール（参 照：オッポルツｙ　−（Ｏｐｐｏｌｚｃｒ）ら、Ｔｅｔ、Ｌｅｔｔ、、２５（１ ９８４）、ｐ、５８８５）　３１．００　ｇ　（９７，６ｍｍｏｌ）の、乾燥Ｔ ＨＦ　３７０ｍＬ中における溶液に０℃で添加した。混合物を０℃で０，５時間 、次いで室温で０．５時間撹拌した。この混合物に３７゜７４ｍＬ　（３９，６ ７ｇ、１１７．２ｍｍｏｌ）の５−フェニル吉草酸無水物を０℃で添加し、室温 で一夜撹拌した。この混合物をＩＬの半飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓに注入し、ヘキサ ン８００ｍＬずつで２回抽出した。ヘキサン層を合わせてＮａ２ＳＯ２で乾燥さ せ、真空中で濃縮した。残渣（５７，３５ｇ）を３分して約８００ｇのＳｉｇｈ 上で２％酢酸エチル−ＣＩｈＣＩｚにより溶離するクロマトグラフィー処理を行 い、目的とするエステル（４２，０７ｇ、９０．２％）を得た。ＦＡＢ　ＭＳ： 　（Ｍ＋１）４７９゜ 工程２　実施例１と同様な方法で工程１のエステルを処理し、エーテル層を２０ ０ｍＬのＩＮ　ＨＣＩ水溶液で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ＜で乾燥させ、真空中で濃縮し た。Ｍを１ｋｇのＳｉＯ２上で２０％酢酸エチル−ヘキサンにより溶離するクロ マトグラフィー処理を行い５１回収された上記アルコール２４．１９ｇ　（７９ ％）および表題の鏡像異性体に富むβ−ラクタム２５．６６ｇ　（６６％）を得 た。 このラクタムを、キシルセル（ＣｈｉｒａＬｃｅｌ、商標）ＯＤカラム（ダイセ ル・ケミカル・インダストリーズ社、ニューシャーシー州）オート・リー）上で １０％インプロパノ−ルーヘキサンにより溶離するクロマトグラフィーによって さらに富化することができる。得られた純粋な鏡像異性（３Ｓ、４Ｓ）化合物を エーテル−ヘキサンから結晶化して、白色固体を得た。融点−８４−８５℃、［ α］　、２５−−９８．０”　（ＭｃＯＨ）。 同様な方法で下記の純粋な鏡像’ＡＰＩ：（３Ｒ，４Ｒ）化合物（実施例２Ａ） を製造することもできる。 （融点−８４−８５℃；　ＦＡＢ　ＭＳ　：　（Ｍ＋１）４０２．２　；　［ａ ］　ｏ”＝＋９８０°　（ＭｅＯＨ））。 ０．６８ｍＬ　（０，５８ｇ、４．ｌｌｍｍｏ　ｌ）のリチウム　イソプロピル シクロヘキシルアミンを２０ｍＬのＴＨＥに一７８℃で窒素下に溶解することに より、新たにリチウム　イソプロピルシクロへキシルアミド（［ＩＣＡ）溶液を 調型した。２．５８ｍＬ　（４，０３ｍｍｏ　Ｉ）のｎ−ブチルリチウム（１， ６Ｍ。 アルドリッヒより、ワイオミング州ミルウォーキー）を添加し、−７８°Ｃで１ 時間撹拌し、た。この溶液に乾燥Ｔ　ＨＦ　Ｓ　ｍ　Ｌ中の実施例ＩＫの化合物 １．　０４ｇ（２，６１ｍｍｏ　ｌ）を添加した。−１８℃で２時間後に２．　 ８ｍＬ　（２，８９ｇ、１６ｍｍｏｌ）のへキサメチルリン酸トリアミドを添加 し、次いで０．３３ｍＬ　（６４１ｍｇ、／１．ｌｌｍｍｏ　ｌ）のヨウ化エチ ルを一７８°Ｃで添加した。 混合物を室温で一夜撹拌した。４０ｍＬのＬＮＩ（ＣＩ水溶液で反応を停止し、 ＣＨ２Ｃ１２５０ｍＬずつで２回抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２層を合わせて５０ｍＬ のＬＮＨＣＩ水溶液および５０ｍＬのＮ　ａ　２　Ｓ　０３で順次洗浄した。Ｍ ｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を４０ｇの５ｉ０２上で２０％酢 酸エチル−ヘキサンにより溶離するクロマトグラフィー処理を行い、０．９５ｇ 　（８３％）の表題化合物を無色の油として得た。ＦＡＢ　ＭＳ・　（Ｍ＋１） ４２６．４゜同様な方法で、表５および表５Ａに示した下記の化合物を製造する こともできる。 害励」 乾燥ＴＨＦ　ＺｍＬ中の実施例１■のトランスβ−ラクタム１００ｍｇ　（０゜ ３０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ　０．ＳｍＬ中のＬＤＡ　Ｃ１，５Ｍ、アルドリ ッヒより、ワイオミング州ミルウｔ−キー）１．２２ｍＬ　（０，３２ｍｍｏ　 ｌ）の溶液に一７８℃で窒素下に添加した。−７８℃で５分間撹拌し、次いで低 温において約０．３ｍＬの酢酸により反応を停止した。混合物を３０ｍＬの酢酸 エチルと２０ｍＬの水の間で分配した。有機層を２０ｍＬの１０％ＮａＨＣＯｓ 水溶液で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥させ、真空中で濃縮して、９８ｍｇの油性白 色固体を得た。残渣を５ｉＯｚ上で２０％酢酸エチル−ヘキサンにより溶離する クロマトグラフィー処理を行い、表題のシスβ−ラクタム２６ｍｇを白色固体と して得た。融点＝１４１．３−１４２．３℃。 実施例１のラセミ体シスβ−ラクタム３２．０５ｇ　（７９，８ｍｍｏｌ）を５ ００　ｍ　ＬのＴＨＦに溶解した。１゜７９　ｇ　（１６，０ｍｍｏ　ｌ）のカ リウム　ｔ−ブトキフドを添加し、０℃で１．　５時間撹拌した。反応混合物を ６００ｍＬのＩＮ　）−ＩＣＩ水溶液と１．２Ｌのエーテルの間で分配した。水 層を４００ｍＬのエーテルで抽出した。エーテル層を合わせてＭｇ５Ｏ＜で乾燥 させ、真空中で濃縮（７て、シスおよびトランスβ−ラクタムの混合物（２，７ ：　１）３２．０ｇを得た５、シリカゲルＨＰ　Ｌ　Ｃクロマトグラフィーによ り１０％酢酸エチル−ヘキサンて溶離して、純粋なトランスβ−ラクタムを単離 した。酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、白色結晶を得た。融点−９６，０ ，−９７，５℃。 実施例５と同様な方法で、表６および表６Ａに示した下記の化合物を製造するこ とかできる 実施例６ 実施例３Ｇのβ−ラクタム２００ｍｇ　（０，４７ｍｒｎｏ　Ｉ）を４ｍＬのＥ ｔＯＡｃに溶解し、約１０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。１気圧で４時間、 水素添加した。混合物をセライトにより濾過し、濃縮した。残渣を４０ｇのＳｉ Ｏ□上で２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンにより溶離するクロマトグラフィー処理を 行い、表題のβ−ラクタム１８８ｍｇ　（９４％）を無色の油として得た。ＣＩ ＭＳ・Ｎ−（４−メトキシベンシリンン）−アニリン４．３．３ｇ　（，０２０ ５ｍｏ　１）およびトリブチルアミン７．６ｇ　（０，０４１０ｍｏ　ｌ）の、 ヘプタン４０ｍＬ中における溶液に、還流下で５−フェニルバレロイルクロリド ４．　０．３ｇ　（０゜０２０５ｍｏｌ）の、ヘプタンＬ５ｍＬ中における溶液 を、約２時間にわたって少量ずつ添加し、次いで溶液をさらに４時間還流した。 溶剤を蒸発させ、残渣を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃに装入した。ＩＮ　ＨＣＩ（３ ０ｍＬで２回）、飽和ＮａＨＣＯ＋　（３０ｍＬで１回）およびブライン（３０ ｍＬで１回）で洗浄し、次（でＭｇＳＯ４で屹燥させ、蒸発させて、７．６９ｇ の半固体を得た。ヘキサンｒ［の１５％ＥｊＯＡｃから再結晶して、３．０８ｇ の表題化合物を得た。融点７−７６°Ｃ６は液からクロマトクラフィー（ノリ力 ゲル、ヘキサン中の５％酢酸チル）および再結晶により、さらに２．３１ｇを得 た。 実施例７と同様な方法で、表７および表７Ａに示した下記の化合物を製造す。 ことができる 実施例」− 前記実施例ＩＡＫのシスβ−ラクタム９８１ｍｇ　（３，Ｏ１ｍｍｏ　ｌ）およ び炭素上１０％０％パランラムｍｇの、酢酸エチル１０ｍＬ中における混合物を 、１気圧の水素ガス下に室温で２４時間撹拌した。混合物をセライトにより濾過 し、真空中で濃縮した。残渣を５０ｇの８１０２上で４０％酢酸エチル−ヘキサ ンにより溶離するクロマトグラフィー処理を行い、表題化合物８１８ｍｇ（９２ ％）を帯黄色固体として得た。融点１４２．０−１４２．５°Ｃ０同様な方法で 表８および表８Ａに示した下記の化合物を製造することができ、また常法により 化合物８Ａのアミノ基および化合物８Ｂのアミン基をｔ−ブトキシカルボニル（ ＢＯＣ）基で保護して、それぞれ化合物８Ｇおよび８Ｈを得ることができる 実施例９ 工程１゛　５−フェニルバレリアン酸（８９，９ｇ、０．５０４ｍｏ　ｌ）およ びチオニルクロリド（８９，３ｍＬ、ｌ、２２５ｍｏｌ）を混和し、７０’Ｃに 加熱し、１時間還流した。過剰のチオニルクロリドを真空蒸留しく５０−１０５ ０−１Ｏ０、得られた残渣に２００ｍ１の乾燥トルエンを添加した。再び真空蒸 留し、次いで粗製５−フェニルバレロイルクロリドに１８８ｍＬの乾燥ＴＨＦを 添加し、得られた溶ｒ疫をそのまま次の工程に用いた。 工程２：　７６ｇ（領　４２８９ｍｏ　ｌ　）のＲ−（＋）−４−ベンジルオキ サゾリジノンおよび１．３Ｌの乾燥ＴＨＦを乾燥窒素雰囲気下で混和した。得ら れた溶液を一７８℃に冷却し、ヘキサン中の１．６Ｍ　ｎ−ブチルリチウム溶液 ２７８ｍＬを３０−４０分間にわたって添加した。さらに３０分間撹拌し、次い で工程１の生成物を４５分間にわたって添加した。混合物を０℃に昇温させ、１ 時間撹拌した。６７３．６ｍＬのに２ＣＯ３（１Ｍ水溶液）を添加することによ り反応混合物の反応を停止し、１時間撹拌した。真空下に３０−３５℃でＴＨＦ を留去した。残渣をＩＬの水で希釈し、８００ｍＬずつ３回のＣＨｚＣｈで抽出 した。 有機抽出液を合わせて８００ｍＬの水、次いで８００ｍＬのブラインで洗浄した 。 有機抽出液をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ＜で乾燥させ、濾過し、次いで真空中で濃縮して、 油を得た。この油を２００ｍＬのヘキサンに溶解し、次いで真空下にヘキサンを 留去した。このヘキサン処理をさらに２回反復し、次いで油を１．７ｍＬのＣＨ ２Ｃｌ２に溶解した。得られた溶液をそのまま次の工程に用いた。 工程３　工程２の溶液を乾ｔ！Ａ窒素雰囲気下に一５℃ないし０℃に冷却した。 反応混合物の温度を一６°Ｃないし一３°Ｃに維持しながら１２９．８ｍＬのシ ーｎ−ブチルホウ素トリフレートを添加した。添加後に混合物を１０分間撹拌し 、次いで同様に温度を一６℃ないし一３°Ｃに維持しながら９７．１２ｍＬのジ イソプロピルエチルアミンを添加した。添加後に混合物を０℃で３０分間撹拌し 、次いで混合物を一７８°Ｃに冷却し、３０分間撹拌した。５７．４ｍＬのｐ− アニスアルデヒドを添加し、混合物を一７８℃で３０分間、次いでＯ’Ｃで１時 間撹拌した。 温度を０−５°Ｃに維持しながら６８８．２ｍＬのｐＨ７緩衝Ｍ（６８ｇのＫＨ ２ＰＯ４，１２ｇのＮ　ａ　ＯＨおよび８００ｍＬの水）の添加により混合物の 反応を停止し、次いで４７３ｍＬの３０％Ｈ２０Ｚを添加し、得られた混合物を ０℃で１時間撹拌した。混合物をヘキサン　酢酸エチル（１：　ｌ）６００ｍＬ ずつで３回抽出し、有機抽出液を合わせて、８００ｍＬの飽和Ｎａ１ｌＣＯ３（ 水溶液）、次いで８００ｍＬのブラインで洗浄した。有機抽出液をＮａ５Ｏ＋で 乾燥させ、蒸発させて油を得た。この油をヘキサン／酢酸エチル（１１）から結 晶化して、１７６ｇの生成物を白色固体として得た。 工程４　工程３の生成物（１７０ｇ、０．３６ｍｏｌＬ　１５９５ｍＬのＴＨＦ および４００ｍＬの水を混和し、この混合物を撹拌し、約３°Ｃに冷却した。２ ２６ｍＬ　（２，１５６ｍｏ　Ｉ）の３０％Ｈ２０２を１５分間にわたって混合 物に添加し、次いでＬｉＯＨ（３６，２ｇ、０．８６２ｍｏｌ）の、水４００ｍ Ｌ中ｌ。 おける溶液を、３０分間にわたって添加した。反応混合物を０−５℃で３時間打 拌した。ｌｌｆを２７°Ｃ以下に維持しながら、亜硫酸ナトリウム２７２ｇの、 水８５０ｍＬ中における溶液を７０分間にわたって添加した。溶剤を真空下に濃 縮１７Ｌの水を添加した。トルエン１．７Ｌずつで４回抽出した。３ＮＨＣ１に ノり水層をｐＨ２，４に酸性化した。酢酸エチル２．６して１回、１．７Ｌずつ −（２回抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ５Ｏｎ で乾燥させ、ｌｌｆ過し、次いで蒸発させて、生成物を白色固体１１２ｇとして 得た。 工程５　工程４の生成物（１９，４７ｇ、６２ｍｍｏｌ）、４００ｍＬのア→ト ニトリル、９．４９ｇ　（６２ｍｍｏ　ｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾー ノ１（ＨＯＢＴ）　、２２．９　Ｌ　ｇ（１８６ｍｍｏ　ｌ）のｐ−アニシジン および１４．０５ｇ　（６８，２ｍｍｏ　ｌ）のジシクロヘキシルカルボジイミ ド（ＤＣＣ）を混和した。反応混合物を４０℃で４時間撹拌し、出発原料が消費 されたことをＴＬＣ（６４ヘキサン／酢酸エチル）により確認した。混合物をそ の容量の１／３に濃縮し、３００ｍＬの水と３００ｍＬの酢酸エチルの間で分配 した。有機層を濾過し、次いで２００ｍＬのＩＮ　ＨＣＩ、次いで飽和Ｎ　ａ　 ＨＣＯｓ　Ｌ　ＯＯｍ　Ｌずつで２回、およびブラインＬＯＯｍＬずつで２回洗 浄した。有機層をＮａ５Ｏ＜で乾燥させ、濃縮して、生成物を褐色固体２４ｇと して得た。 工程６　工程５の生成物（１１５ｇ、０．２７４５ｍｏｌ）および２．３ＬのＴ ＩＩＦを乾燥窒素雰囲気下に混和し、−７０℃に冷却した。ト’）−ｎ−ブチル ホスフィン１３７ｍＬ　（０，５５１ｍｏ　ｌ）の、ＴＨＦ　Ｌ１３ｍＬ中にお ける溶液、および１６３ｍＬ　（１，０３ｍｏ　ｌ）のジエチルアゾソカルボキ シレート（ＤＥＡＤ）を２時間にわたって添加しながら、混合物を撹拌した。混 合物を室温にまで昇温させ、−夜撹拌した。溶剤を真空下に除去した。シリカゲ ルのプラグによりＣＴｌｚＣＩ　、／ヘキサン／酢酸エチル（７０：２４・６） を溶離剤として用いて残渣を濾過した。溶剤を蒸発させ、残渣を調製用ＨＰＬＣ （シリカゲル、１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（３Ｒ，４Ｓ） 鏡像異性体として純粋な表題化合物８８ｇを得た。［α］　。”＝−１９，３″ 　（ＭｅＯＨ）。 ■・１エタノール　酢酸エチルに溶解した実施例７ＡＵの化合物（０，６８６ｇ 、ｏ、００１２ｍｏ１）を０．７０ｇの炭素上１０％Ｐｄにより５０ｐｓｉ（約 ３．５ｋｇ／ｃｍって１６時間、水素添加した。得られた生成物をクロマトグラ フィー処理して（シリカゲル、８０　：　２０　ヘキサン・酢酸エチル）、０． ４３２ｇの表題化合物を得た。融点１６０−１６１℃０実質的に同じ方法でＦ記 の化合物を製造することができる実施例１０Ａ フラスコに実施例７Ｊの化合物（２７ｇ＋　７３．６ｍｍｏ　ｌ）、アセトン（ ０，６Ｌ）、水（１，３ｍＬ、７３．６ｍｍｏ　ｌ）およびｒ＋−トルエンスル ホン酸・１水和物（１５，４ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）を装填した。この溶液を２ ２°Ｃで５．５時間撹拌し、生成物をｉｌ＋！過により採取した（３４．１ｇ） 。メタノールから再結晶して表題化合物２６．　０ｇ　（収率７９％〕を得た。 融点２００−２０２℃。 実施例１２ 実施例１１の生成物（０，６０ｇ、１．３６ｍｍｏ　ｌ）　、トリエチルアミン （０，１４ｇ、１．　４ｍｍｏ　ｌ）の、ＣＨ２Ｃ１２（２ｍＬ）中における溶 液に、フェニルアセチルクロリド（領　３１０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０．　５ 時間にわたって漉布した。５時間後に反応混合物を濃縮乾固し、残渣をクロマト グラフィー（シリカ、２１　ヘキサン・酢酸エチル）により精製して、０．２７ ｇ（収率５１％）の表題化合物を得た。融点２１７−２１８℃。 実質的に同し方法で下記の化合物を製造することができる実應例上ｌ 実施例１１の生成物（０，８０ｇ、１．８ｍｍｏ　Ｉ）　、ＣＨ２Ｃｌ２　（１ ５ｍＬ）および３０％水酸化テトラブチルアンモニウム水溶Ｈ（２，３６ｒｎＬ 、３．　６４ｍｍｏｌ）の２相混含物に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０ ，５１５ｇ。 ２．７ｍｍｏ　ｌ）を添加した。２時間後に、反応混合物を１．Ｎ　ＨＣＩで１ 回、Ｈｚ　Ｏで２回洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮後に酢酸エ チルから再結晶して、０．３８ｇ（収率５０％）の表題化合物を得た。融点２０ ４−２０５℃。 実施例［１の生成物（０，８ｇ、１．８ｍｍｏ　ｌ）　、メタノール（２０ｍＬ ）およびトリエチルアミン（０，１９ｇ、１．．８ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニ ルアセトアルデヒド（０，４４ｇ、３．６ｍｍｏ　Ｉ）を添加した。０．２５時 間後に、ＮａＢＨ３ＣＮ　（０，１７２ｇ、２．７ｍｍｏ　Ｉ）およびＺｎＣＩ ｚ　（０，１７４ｇ、１．３ｍｍｏ　ｌ）を反応物に添加した。３．５時間後に 、塩化アンモニウムにより反応を停止し、真空中で部分的に濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ □に溶解した。有機層を水で２回洗浄し、乾燥および濃縮して、粗生成物を得た 。ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶して、０．４４ｇ（収率６５％）の表題化合物を得た 。融点１３８−１３９゜５℃。 実質的に同じ方法で下記の化合物を製造することができる：４９ｍＬ　（４９ｍ ｍｏ　Ｉ）のＩＭテトラブチルアンモニウムフルオリド４９ｍＬ、４９ｍｍｏ　 １．ＴＨＦ中ＬＭ）を、ＴＨＦ　（２５ｍＬ）中の実施例ＩＡＳの化合物（５， １ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添カルだ。混合物を一夜撹拌した。ＴＬ Ｃ（５０％Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ／ヘキサン）は出発原料の消費を示した。反応混合 物を分液ろうとに移し、飽和塩化アンモニウムとエーテルの間で分配し、エーテ ルで抽出した。エーテル抽出液を合わせて水およびブラインで洗浄し、無水Ｎ　 ａ　２　Ｓ　Ｏｓで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。クロマトグラフ ィー（Ｓｉｇｈ、３０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により３．３１ｇの表題 化合物を得た。融点９１−９２°Ｃ０ 実質的に同じ方法で下記の化合物を製造することができる融点１１２−１１３℃ 　融点１７０−１７１°Ｃ実施例上旦 Ｍｎ０ｚ　（０，６４ｇ、７．４ｍｍｏ　ｌ）を、実施例１５Ａの生成物（ｏ、 ２０ｇ、０．　５ｍｍｏ　Ｉ）の、ＣＨｚＣｈ　（５０＋ｎＬ）中における溶液 に室温で添カルた。混合物を一夜撹拌した。ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ ン）は出発原料の消費を示した。混合物をセライトにより紹過し、フィルターケ ークをＣＨｚｃｈで十分に洗浄した。濾液を濃縮して、０．１９ｇ　（９５％） の表題化合物を得た。融点１２９−１３０℃。 実質的に同じ方法で下記の化合物を製造することができる：実施例１６Ａ 融点１００−１０１°Ｃ ｍ−りＯＯ過安息香’ｍ　（，１６ｇ、、０９２ｍｍｏ　Ｉ）を、実施例ＩＡＵ の化合物（０，３１ｇ、領　７４ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｈ　（４ｍＬ）中にお ける溶を夜に室温で添加した。１”ＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により 反応を監視した。出発原料が消費された時点で（約１時間）、Ｃａ　（ＯＨ）　 ２　（０，１ｇ。 １．３ｍｍｏ　ｌ）を添加した。混合物をさらに１５分間撹拌した。混合物をセ ライトにより濾過し、フィルターケークをＣＩＩｚＣｌｚで十分に洗浄した。さ らさらした粉末が得られるのに十分なシリカゲルを用いて、濾液をシリカゲル上 に濃縮した。シリカゲルおよび５％ＭｃＯＨ／ＣＨｚＣｈを充填したクロマトグ ラフィーカラムに、得られた粉末を装填した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ□Ｃ１２で溶 離して、０．２６ｇの表題スルホキシド（実施例１７）、融点１．３４−１３５ °Ｃ１および０５０ｇの同族スルホンを得た。 融点１１６−１１７℃ 実質的に同じ方法で下記の化合物を製造することができる。 実施例１７Ｂ　実施例１７Ｃ 融点５６−５８°Ｃ融点５２−５３°Ｃ実施例ＬＡＷの化合物（１，７２ｇ、３ ．４９ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのＴＨＦおよび３Ｎ　ＨＣｌ　（２０ｍＬ）の混合 物を一夜還流した。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により反応を監視し た。出発原料が消費された時点で混合物を室温に冷却し、飽和Ｎ　ａ　ＨＣ０３ で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて水およびブラインで洗浄し 、無水Ｎ　ａ　Ｚ　Ｓ　Ｏ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体を得た。ＣＨ２ Ｃｌ□／　Ｍ　ｅ　ＯＨから再結晶して、０．３２２ｇの表題化合物を得た。融 点１９０．５−１９１．５℃。 実質的に同じ方法で下記の化合物を製造することができる・実施例１８Ａ 熾点１８９−１９１°Ｃ 実施例１９ ＮａＢＨｓＣＮ　（０，１９ｇ、３．０ｍｍｏ　ｌ）およびＺｎＣＬ　（０，２ １ｇ。 １．５ｍｒｎｏｌ）の、メタノール中における溶液を、実施例１６Ａの生成物（ １，０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０，４４ｍＬ、５．０ｍｍｏ　 Ｉ）の、ＴＨＦ中における溶液に室温で添加した。ＴＬ、Ｃ（５０％ＥｔＯＡＣ ／ヘキサン）により反応を監視した。出発原料が消費された時点で混合物を０． ＩＮ　ＮａＯＨ（１２０ｍＬ）で希釈し、有機溶剤を回転蒸発器により除去した 。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて、水およびブライン で洗浄し、無水Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体を得た 。ＥｔｚＯ／ヘキサンから再結晶して、０．８１ｇ（６９％）の表題化合物を得 た。崗点１００−１０１°Ｃ０裏質的に同じ方法で下記の化合物を製造すること ができる：実施例２０ 実施例ＩＡＲの化合物（１，１０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、１５％Ｈ２Ｏ２（０ ，４５ｍＬ）の、酢酸（３ｍＬ）中における溶液を１００°Ｃに３．５時間、Ｔ ＬＣ監視（５％ＭｃＯＨ／ＣＨｚＣＩｚ）を行いながら加熱した。出発原料が消 費された時点で室温に冷却し、飽和Ｎ　ａ　ｚ　ＣＯｓで中和し、酢酸エチルで 希釈した。混合物を濾過し、濾液を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎ　ａ　２ 　Ｓ　Ｏｈで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をクロマトグラフィ ー処理して（シリカゲル、１０％ＭｅＯ＋＋／ＣＨ２Ｃ１２）、表題化合物を得 た。ＦＡＢ　Ｍｓ　（Ｍ＋１）＝３８９゜新たに調製したＡｇｏ　（０，４０ｇ 、１．７３ｍｍｏｌ）を、実施例１５Ａの生成物（０，４６４１，，１５ｍｍｏ 　Ｉ）およびヨウ化メチル（０，２１ｍＬ。 ３．４５ｍｍｏ　Ｉ）の、乾燥ＤＭＦ　（５ｍＬ）中における溶液に添加した。 ＴＬＣ（５０％Ｅｆ［Ａｃ／ヘキサン）により監視しながら混合物を４０−４５ ℃に加熱した。出発化合物か消費されたことをＴＬＣか示すまで、比例する量の ＡｇＯおよびヨウ化メチルを添加した。室温に冷却し、水と酢酸エチルの間で分 配し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせて水およびブラインで 洗浄し、無水Ｎ　ａ　２　Ｓ　０４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。 残渣をクロマトグラフィー処理して（シリカゲル、３０％Ｅ１２０／ヘキサン） 、表題化合物を得た。 ＦＡＢ　ＭＳ　（Ｍ＋１）＝４１６゜ 実質的に同し方法で下記の化合物を製造することができる実施例２１Ａ 融点８４−８５℃ 新たに調製したジョーンズ試薬（８ｍｌ、）を、実施例１６の生成物（２，７６ ゜６．９４ｍｍｏｌ）の、アセトン（８０ｍＬ）中における溶液に、反応混合物 の温度を１５−２０℃に維持しながら漉布した。ＴＬＣ（５％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　 ＣＩ−１２Ｃｌｚ）により監視した。出発化合物が７＃１費された時点でメタノ ールにより反応を停止した。残渣を濃縮し、残渣をＣＨ２ＣＩ□と水の間で分配 した。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、抽出液を合わせて水、１０％Ｎａ２５Ｏａ（水溶 液）およびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾燥させた。 濾過および濃縮して、２．９０ｇの表題化合物を得た。融点６４−６５°ｃ０ 実質的に同じ方法で下記の化合物を製造することができる実施例２２Ａ ＥＤＣＩ　（０，２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、実施例２２Ａの生成物（０，３ ０゜Ｑ、７２ｍｍｏ　Ｉ）　、Ｎ−メチルモルホリン（０，１１ｍＬ、０．９４ ｍｍｏｌ）、モルホリン（０，Ｌ３ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ　 （０，１２ｇ。 ０．８７ｍｍｏｌ）の、ＣＨｚＣｌｚ　（８ｍＬ）中における溶液に室温で添加 した。 混合物を一夜撹拌した。ＴＬＣ（５％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨｙ　Ｃｌ　ｚ）によ り監視した。 出発化合物が７１−１″Ｒされた時点て（ＮＩ２Ｃ１ｚにより希釈し、ＬＭ　Ｈ Ｃｌ水で洗浄し、無水Ｎａ　２　Ｓ　Ｏ＜で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を 得た。残渣をクロマト２゛ラフイー処理しテ（Ｓ　＋　０２．３％ＭｃＯＨ／Ｃ ＨｚＣｈ）　、０．３ｇ　（収率８６％）の表題化合物を得た。融点６１−６２ °Ｃ０実施例２４ ＥＤＣｌ　（０，２ｇ、１．　０３ｍｍｏ　Ｉ）を、実施例２２Ａの生成物（０ ，３０゜０．７２ｍｍｏ　Ｉ）　、Ｎ−メチルモルホリン（０，１１ｍＬ、０． ９４ｍｍｏｌ）、エタノール（０，１ｍＬ、１．４４ｍｍｏ　りおよびＨＯＢＴ 　（０，１２ｇ。 ０．８７ｍｍｏｌ）の、ＣＨｚＣｌｚ　（８ｍＬ）中における溶液に室温で添加 した。 混合物を一夜撹拌した。ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨｚＣ１２）により監視した 。 出発化合物が消費された時点でＣＨ２Ｃｌ□により希釈し、ＬＭ　ＨＣｌ水で洗 浄し、無水Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残 渣をクロマトグラフィー処理して（Ｓ１０７．３％ＭｅＯＨ／ＣＨｚＣ１２）　 、０．３３ｇ　（収率１００％）の表題化合物を得た。融点７ロー７７℃。 実質的に同し方法で下記の化合物を製造することができる・実施例２４Ａ 融点７４−７５°Ｃ 害廓例ノ」 メタンスルホニルクロリド（０，０５ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を、実施例８Ｂ の生成物（０，２６，０，６７ｍｍｏ　Ｉ）　、ピリジン（３滴）の、ＣＨ２Ｃ Ｈ２Ｃｌ２（５中における溶液に、０℃で添加した。混合物を一夜撹拌した。Ｔ ＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により監視した。出発化合物が消費された 時点ＴＣＨｚＣＩ　２１ｍより希釈し、０．５Ｍ　ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯｓ、 水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して 残渣を得た。 残渣をクロマトグラフィー処理して（ＳｉＯｚ、５０％Ｅ、ｔＯＡｃ／ヘキサン ）、０．１８ｇ（収率５８％）（７）表題化合物を得た。ＦＡＢ　ＭＳ　ＣＭ＋ １）＝４６５゜ 実質的に同じ方法で下記の化合物を製造することができるアセチルクロリド（０ ，０４ｍＬ、０．５７ｍｍｏ　ｌ）を、実施例８Ｃの生成物（０，２０，０，５ ２ｍｍｏ　Ｉ）　およびトリエチルアミン（０，１１ｍＬ。 ０．７９）の、ＣＨｚＣ１２（３ｍＬ）中における溶液に室温で添加した。ＴＬ Ｃ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により監視した。出発原料が消費された時点 で（約３時間）ＣＨｚＣｌｚにより希釈し、５％ＮａＨＣＯｘ、水およびブライ ンで洗浄し、無水Ｎ　ａ　Ｚ　Ｓ　Ｏ４て乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化 合物０．１９ｇ（収率８５％）を得た。融点１５３−１５４°Ｃ０害廊例又Ｉ 実施例１６の生成物（０，６ｇ、１．５ｍｍｏ　ｌ）　、塩酸ヒドロキシルアミ ン（０，４ｇ、４．５ｍｍｏ　ｌ）　、酢酸ナトリウム（０，４ｇ、４．５ｍｍ ｏ　ｌ）、メタノール（１２ｍＬ）および水（５ｍＬ）の懸濁液を一夜還流した 。ＴＬＣ（５０％Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ／ヘキサン）により監視した。出発原料が消 費された時点で蒸発乾固し、残渣を水と酢酸エチルの間で分配し、ＥｔＯＡｃで 抽出し、抽出液を合わせて水およびブラインで洗浄し、無水Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残漬をクロマトグラフィー処理し て（シリカゲル、２ｏ％Ｅ【ＯＡｃ／ヘキサン）、表題化合物、融点９８−９９ ℃、および実施例２７Ａの化合物を得た 融点６３−６４°Ｃ 実施例２８ 実施例１７の生成物（３，２ｇ、７．３８ｍｍｏ　ｌ）、ＣＨｚＣｈ　（１５ｍ Ｌ）、無水トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）の溶液を１５分間還流した。ＴＬＣ（ １００％ＥｔＯＡＣ）により反応を監視した。出発原料が消費された時点で大部 分の溶剤を除去し、室温に冷却し、蒸発させて残渣を得た。残渣を５０％トリエ チルアミン／メタノール溶Ｍ（３０ｍＬ）に溶解し、１５分間撹拌し、回転蒸発 器により蒸発乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＮＨ，Ｃ１（胞相）で洗 浄し、無水ＮａｚＳＯｎで乾燥させ、濾過し、さらさらした粉末が得られるのに 十分なシリカケル（Ｓ　ｉｏｚ　Ｉｇ／ｍｍｏｌ支持体）上に濃縮した。シリカ ゲルおよび３０％Ｅ（ＯＡｃ／ヘキサンを充填したクロマトグラフィーカラムに 、この粉末を装填した。３０−６０％ＥｔＯＡｃ／へ牛サンで溶離して、２．６ ５ｇ　（８９％）の残渣を得た。Ｅ　ｔ　７０／　ＣＨｚＣＩ　２から再結晶し て、表題化合物を得た。融点実施例２８の生成物（１，８１ｇ、４．４９ｍｍｏ 　ｌ）をＴＨＦ　（２５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。、ＬＮ　ＮａＯＨ（ ５，３９ｍＬ、５．３９ｍｍｏ　ｌ）およびアンモニア水溶液（１６，８ｍＬ、 ５．３９ｍｍｏ　Ｉ）を添加したのち、コｏロー７クス（ｃｈｏｌｏｒｏｘ）　 （６，７ｍＬ、５．　３９ｍｍｏ　ｌ）を添加した。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ ／ヘキサン）により反応を監視した。出発原料が消費された時点でＥｔＯＡｃに より希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾燥させ 、濃縮してスルフィンアミン（１，８８ｇ）を得た。 このスルフィンアミ：／　（１，８８ｇ、４．４９ｍｍｏ　ｌ）をＣＨ２ＣＩ２ （５０ｍ　Ｌ　）に溶解し、ｍ−りＯＯ過安息香酸（１，７０ｇ、９．８８ｍｍ ｏ　ｌ）を添加した。ＴＬＣ（５０％Ｅ（ＯＡｃ／ヘキサン）により反応を監視 した。出発原料が消費された時点で固体Ｃａ　（ＯＨ）ｚ　（１，７８ｇ、２４ ．０ｍｍｏ　ｌ）により反応を停止し、２０分間撹拌し、濾過し、さらさらした 粉末が得られるのに十分なシリカゲル（ＳｉＯｚ　Ｉｇ／ｍｍｏｌ支持体）」二 に濃縮した。シリカゲルおよび５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを充填したクロマト グラフィーカラムに、この粉末を装填した。５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンで溶離 して、０．４９ｇ（２４％）の表題化合物を得た。融点１７４−１７６°Ｃ０Ｂ Ｂｒｘ　（５，１５ｍＬ、５．１５ｍｍｏ１．ＣＨ２Ｃｌ２中ＬＭ）を、実施例 ７Ｑの化合物（０，７６８ｇ、２．０６ｍｍｏ　Ｉ）の、ＣＨｚＣｌｚ　（２５ ｍＬ）中における溶液にＯ′Ｃで添加した。ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡＣ）により 反応を監視した。出発原料か消費された時点でＮａＨＣＯｘ（飽和）およびメタ ノールにより反応を停よ（７，３０分間撹拌し、Ｎａ１ＩｃＯ３（飽和）および 水で洗浄し、無水Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ、で乾燥させ、＋１！ａし、さらさらした 粉末か得られるのに十分なシリカゲル（ＳｉＯ□　Ｉｇ／ｍｍｏｌ支持体）上に 濃縮した。シリカゲルおよび１００％ＥＬＯＡｃを充填したクロマトグラフィー カラムに、この粉末を装填した。１００％ＥｔＯＡｃ、次いで５％ＭｅＯＨ／Ｅ ｔＯＡｃで溶離して、０．２３４ｇ（３２％）の表題化合物を得た。ＣＩ　ＭＳ 　（Ｍ＋１）＝３５９゜実施例１６の生成物（０，２３ｇ、０．６ｍｍｏ　ｌ） 　、エチレングリコール（０，２ｍＬ、３．６ｍｍｏ　り　、ｐ−トルエンスル ホン酸およびトルエン（５ｍＬ）の混合物を一夜撹拌した。ＩＨＮＭＲおよびＴ ＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により反応を監視した。室温に冷却し、Ｎ ａＨＣＯｘ（飽和）、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ＜で 乾燥させ、濃縮して、０．２７ｇ（１００％）の表題化合物を得た。ＥＩ　ＭＳ 　（Ｍ）＝４４３゜実質的に同じ方法で下記の化合物を製造することができる実 施例３１Ａ ＥＩ　ＭＳ　（Ｍ）＝４４３ 害應暦ニス Ｎａ　ｒ　１８０ｍｇ　（１，２０ｍｍｏ　Ｉ）の、ＤＭＦ　４．６ｍＬ中にお ける溶液を撹拌した。３７７ｍｇ　（１，２ｍｍｏ　ｌ）を添加し、室温で１８ 時間撹拌した。反応物を３０ｍＬのｌＮＨＣｌと３０ｍＬの酢酸エチルの間で分 配した。 有機層を１０％Ｎａ２ＳＯｘ水溶液で洗浄し、有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ た。 真空中で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー処理して（シリカゲル、４０％酢酸 エチル−ヘキサ、）１７０ｍｇの表題化合物、ＣＩ　ＭＳ　（Ｍ＋１）＝５１４ 、および４１ｍｇのショート同族体（実施例３２Ａ）を得た：ＣＩ　ＭＳ　（Ｍ ＋１）＝６４０ 刈蝦すＪ ％酢酸エチルーヘキサン）、グレード１の塩基性アルミナで淀過し、５０％酢酸 エチルーヘキチンで溶離して、３３４ｍｇ（８６％）の表題化合物を得た。ＥＩ ＭＳ　（Ｍ＋）＝５０１．２５゜ ベンンルブロミド（０，４４ｇ）を、実施例１５Ｂの化合物（Ｌ、Ｏｇ）の、Ｋ ｚＣＯｌ（領　７１５　ｇ）含有アセトン（１５ｍＬ）中における溶液に添加し た。 反応物を２６時間、加熱還流した。次いで反応混合物を水に注入し、生成物を酢 酸エチルで抽出した。Ｔｒ１生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、目 的生成物（０，９０８ｇ、収率７４％）を得た。融点１１５−１１６℃。 実質的に同じ方法で下：己の化合物を製造することができる実施例３５Ａ　実施 例３５Ｂ 元素分析値 ＣＩ　Ｍ　Ｓ　（Ｍ＋　１　）＝４７４　計算：　Ｃｚ７ＨｚｖＮＯ：＋につき Ｃ，７８，０４；　０．７．０３　；　Ｎ、　３．３７測定： Ｃ，７８，００；　Ｈ，７，０２、Ｎ、　３．５５実施例３６ 元素分析値： 計算−Ｃ，７８，４２、Ｈ，６，５８、Ｎ、　３．３９測定−Ｃ，７８，３２： 　Ｈ，６，４８；　Ｎ、　３．６１工程（ａ） ５−’フェニル青草ｒｐＩ（８９゜９ｇ、０．５０４ｍｏｌ）および５ＯＣＩ２ （８９，３ｍＬ、Ｌ　２２５ｍｏ　ｌ）を、冷却器および乾燥チューブ付きの５ ００ｍＬ丸底フラスコ中で混和した。フラスコを７０”Ｃに加熱し、反応物を１ 時間還流状態に維持した。過剰の５ＯＣＩ２を真空蒸留しく５０−１５０−１Ｏ ０八残りの混合物に２００ｍＬの乾燥トルエンを添加した。再度真空蒸留してト ルエンおよび残留ｓｏｃ　１２を除去した。１８８ｍＬの乾燥ＴＨＦを反応容器 内に残存するｆＨ製酸クロリドに添１１Ｕ　ｔ、、得られた溶液をそのまま次の 工程に用いた。 ７６ｇ　（０，４２８９＋ｎｏ　Ｉ）のＲ−（＋）−４−ペンシルオキサゾリジ ノンおよびり、３Ｌの乾燥ＴｌｒＦを乾ｔ！Ａ窒素雰囲気下に混和した。得られ た溶液を一７８℃に冷却し、ヘキサン中の１．６Ｍ　ｎ−ブチルリチウム溶Ｍ２ ７８ｍＬを３０−４０分間にわたって添加した。添加後に混合物をさらに３０分 間撹拌した。工ｆｕ（ａ）で得た５−フェニルバレロイルクロリドの溶液を４５ 分間にわたって添加した。混合物を０℃に加温し、１時間撹拌した。６７３．６ ｍＬのＫ　ｚ　ＣＯ３（１Ｍ水溶液）の添加により反応混合物を反応停止させ、 １時間撹拌した。Ｔ１１Ｆを真空下に３０−３５℃で留去した。残渣をＩＬの水 で希釈し、ＣＨＣＨ２Ｃ１ｚ８００ずつで３回抽出した。有機抽出液を合わせて ８００ｍＬの水、次いで８００ｍＬのブラインで洗浄した。有機抽出液をＭｇＳ Ｏ４で乾燥させ、濾過し、次いで真空中で濃縮して油を得た。この油を２００ｍ Ｌのへキサンに溶解し、次いでヘキサンを真空下に留去した。このヘキサン処理 をさらに２回反復し、次いで油を１．７ｍＬのＣＨ□Ｃ１２に溶解した。得られ た溶液をそのまま次の工程に用いた。 工程（ｂンで得た生成物の溶液を乾燥窒素雰囲気下で一５℃ないし０℃に冷却し た。反応混合物の温度を一６℃ないし一３℃に維持する速度で１２９．８ｍＬの シーｎ−ブチルホウ素トリフレートを添加した。添加後に混合物を１０分間撹拌 し、次いで反応混合物の温度を一６℃ないし一３℃に維持する速度で９７．１２ ｍＬのンイソブロピルエチルアミンを添加した。添加後に混合物を０℃で３０分 間撹拌し、次いで混合物を一７８℃に冷却し、３０分間撹拌した。５７．４ｍＬ のｐ−アニスアルデヒドを添加し、混合物を一７８℃で３０分間、次いで０℃で １時間撹拌した。温度を０−５℃に維持しながら、６８８．２ｍＬのｐ　Ｈ７緩 衝Ｈ（６８ｇ　ＫＨ２ＰＯ４，１２ｇ　ＮａＯＨおよび８００ｍＬの水）を添加 することにより混合物の反応を停止し、次いで４７３ｍＬの３０％Ｈ２０□を添 加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物をヘキサン　酢酸エチル （１・１）６００ｍＬずつで３回抽出した。有機抽出液を合わせて、８００ｍＬ の飽和Ｎ　ａ　ＨＣ（ｈ　（水溶液）、次いで８００ｍＬのブラインで洗浄した 。有機抽出液をＮ　ａ　２　Ｓ　Ｏｓで乾燥させ、濾過し、蒸発させて油を得た 。この油をヘキサン／酢酸エチル（１１）から結晶化して、１７６ｇの生成物を 白色固体として得た。 １’、ｆ’ｌ　（ｃ　）の生成物（１７０ｇ、領　３６ｍｏ　Ｉ）　、１５９５ ｍＬのＴＨＦおよび４（１０ｍＬの水を混和し、混合物を撹拌し、約３°Ｃに冷 却した。２２６ｍＬ（２，１５６ｍｏｌ）の３０％１１□０２を１５分間にわた って混合物に添加し、次いでＬｉＯＨ（３６，２ｇ、０．８６２ｍｏｌ）の、水 ４００ｍＬ中における溶液を３０分間にわたって添加した。反応混合物を０−５ ℃で３時間撹拌した。、７Ｍ度を２７°Ｃ以Ｆ１．：維持しながら、ＮａｚＳＯ ｘ　２７２ｇの、水８５０ｍＬ中における溶液を７０分間にわたって添加した。 大部分の溶剤を真空下で留去し、７Ｌの水を添加した。トルエン１．７Ｌずつで ４回抽出した。水層を３ＮＨＣＩによりｐｉ−１２，４に酸性化した。酢酸エチ ル２．６して１回、１．７して２回抽出した。酢酸エチル抽出ｉ＆を合わせてブ ラインで洗浄し、Ｎ　ａ　ｚ　Ｓ　Ｏ４で乾燥させ、瀘通し、次いで蒸発させて 生成物を白色固体１１２ｇとして得た。 Ｈ３０ 工程（ｄ）の生成物（１，９，４７ｇ、６２ｍｍｏ　Ｉ）　、４００ｍＬのアセ トニトリル、９．４９ｇ　（６２ｍｍｏ＋）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾー ル（ＨＯＢＴ）、２２．９１ｇ　（１８６ｍｍｏ　Ｉ）のｐ−アニシジンおよび １４．　０５ｇ（６８゜２ｍｍｏｌ）のシシクロヘキシルヵルボシイミド（ＤＣ Ｃ）を混和した。反応混合物を４０°Ｃで４時間撹拌し、出発原料の消費をＴＬ Ｃ（６：　４　ヘキサン／酢酸エチル）によりｌｉＩ認したつ混合物をその容量 の１／３に濃縮し、３００ｍＬの水と３００ｍＬの酢酸エチルの間で分配した。 有機層を濾過し、次いで２００ｍＬのＩＮ　ｔｌｃｌ、次イテ飽和ＮａＨＣＯ３ １００ｍＬずつで２回、そしてブライン１．００ｍＬずつで２回で洗浄した。有 機層をＮ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾燥させ、濃縮して、生成物を固体２４ｇとして 得た。 工程（ｅ）の生成物（１１５ｇ、０．２７４５ｍｏ　ｌ）および２．３ＬのＴＲ ＩＦを乾燥窒素雰囲気下で混和し、−７０°Ｃに冷却した。混合物を撹拌し、ト リーｎ−ブチルホスフィン１３７ｍＬ　（０，５５１ｍｏｌ）の、ＴＨＦ　１１ ３ｍＬ中における溶液、および１６３ｍＬ　（１，０３ｍｏ　ｌ）のシエチルア ゾジカルポキンレート（Ｄ　Ｅ　Ａ　Ｄ）を同時に２時間にわたって添加した。 混合物を室温にまで昇温させ、−夜撹拌した。溶剤を真空下で除去した。シリカ ゲルのプラグにより、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン／酢酸エチル（７０ ：２４・６）を用いて残渣を濾過した。溶剤を蒸発させ、残渣を調製用ＨＰＬＣ （シリカゲル、１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、β−ラクタム生 成物８８ｇ（収率８０％〕を得た。 実施例３７、工程（ｂ）の生成物３３．７ｇ　（０，１ｍｏｌ）の、ＣＩｈＣｈ ２０ＯｍＬ中における溶液を一２０’Ｃに冷却した。この低温溶液を撹拌し、１ １ｍＬ　（０，１ｍｏ　ｌ）の′ｒ＋ｃｌ＋を添加した。混合物を一２０°Ｃで １０分間撹拌し、次いで３０ｍＬ（２当量）のテトラメチルエチレンシアミン（ ＴＭＥＤＡ）を［０分間にわたって徐々にＴｆＳＩ＋ｏし、その間温度を一１０ ℃より低（維持した。 混合物を一１５℃ないし一１０℃で７０分間撹拌し、次いで２４ｍＬ　（２当量 ）のｐ−アニスアルデヒドを添加した。−１５℃ないし一１０℃で１時間撹拌し 、次いで混合物を４０分間撹拌しながら１０℃に昇温させた。６００ｍＬの１０ ％酒石酸水溶液の添加により反応を停止し、次いで６００ｍＬの酢酸エチルを添 加した。十分に撹拌し、次いで層を分離し、水層をさらに２００’ｍ　Ｌの酢酸 エチルで抽出した。有機抽出液を合わせて水、飽和ＮａＨＣＯｓ（水溶液）およ びブラインで順次洗浄した。有機溶液を無水Ｎ　ａ　２　Ｓ　０４で乾燥させ、 濾過し、次いで濃縮して残渣を得た。残渣を１００ｍＬの酢酸エチル＋２１０ｍ Ｌのへキサンの混合物から結晶化して、目的化合物３６．８ｇを得た。これを実 施例３７の工程（ｄ）に用いることができる。 実施例３７、工程（ｅ）の生成物５００ｇ　（０，８５ｍｏｌ）を１７００ｍＬ のｃＨ２Ｃ１ｚに溶解し、次いで４．０ｇ　（１２ｍｍｏｌ）の硫酸水素テトラ −ｎ−ブチルアンモニウムを添加した。、混合物を１０−２０℃に冷却しながら 撹拌し、５０％ＮａＯＨ水溶液（２００ｇ）を添１１０した。６０　ｇ　（２８ ５ｍｍｏ　ｌ）の２゜６−７クロロペンゾイルクロリトを混合物に撹拌下で３０ 分間にわたって徐々に添加した。１５−２０°Ｃで３時間、撹拌を続け、次いで 混合物を２’０００ｍＬの冷水に注入した。層を分離し、有機層を中性ｐＨにな るまで水で洗浄した。塩化メチレン溶ｌ伎を蒸留して容量を８００ｍＬに減少さ せた。溶液を加熱還流し、８００　ｍ　Ｌのへブタンを添加した。Ｑ溶液を０° Ｃに冷却したところ、結晶化した。 生成物を濾取して、１１６ｇのジクロロベンゾエート生成物を得た。 ＯＣＨコ 工程（ａ）の生成物５００ｇ　（０，８５ｍｏ　Ｉ）を２５０ｇ　（１，１ｍｏ ｌ）のヘンンルトリエチルアンモニウムクロリド、２０００ｍＬのＣＩ。ＣＩ□ および８０００ｍＬのメチル　［−ブチルエーテルと混和した。混合物を１５− ２０°Ｃにｆｆ１ｊ（比ながら撹拌し、次いで１．０００ｍＬの５０％Ｎ　ａ　 ＯＨ水溶液を１０分間にわたって添加した。混合物を４時間撹拌し、次いで５０ ００ｍＬの水および４ｋｇの水に注入した。層を分離し、有機層を中性ｐＨにな るまで水で洗浄した。 溶剤を蒸留して容量を２０００ｍＬに減少させ、次いで濾過した。濾液を蒸発さ せて残渣となし、この残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し て、７ｎ生銭物を得た。この生成物を６容量のメチル　ｔ−ブチルエーテルおよ びヘプタンの１２混合物からＯ′Ｃで結晶化して、生成物（２４０ｇ）を得た。 実施例４０ 実施例３７、工程（ｂ）の生成物：３．２３ｇ　（１０ｍｍｏ　ｌ）を、５０ｍ ＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで一２０℃に冷却しながら窒素雰囲気丁に撹拌 した。 ＣＨｚＣｈ中のＬＭ　Ｔ　ｌＣ］　４溶１ｆｆｌｌ　ＯｍＬ　（１０ｍｍｏ　ｌ ）を添加し、混合物を５グ）間撹拌し、次いで１．．５ｍＬ　（１０ｍｍｏ　Ｉ ）のＴＭＥＤＡを添加した。 混合物を一２５°Ｃないし一２０℃で１時間撹拌し、次１）でアニスアルデヒド およびｐ−アニノシンから誘導されたンツフ塩基４．８ｇ　（２０ｍｍｏ　ｌ） を、ＣＨ２Ｃｌ２　５０ｍＬ中の溶液として３０分間にわたって徐々（こ添加し た。混合物を−２＋）　’Ｃで１３０分間撹拌し、次いで徐々に０℃に昇温させ た。０℃で撹拌しな力（ら、反応か完了するまでＨＰＬＣ（ゾル／くツクス（Ｚ ｏｒｂａｘ、登録商標）Ｓ　ｉ　ｌ力うム、ｌ　４　酢酸エチル／ヘキサン）に より監視した。５０ｍＬの１０％酒石酸水溶液中へ注入することにより混合物の 反応を停止した。酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を飽相Ｎａｆ（ＣＯｓ　（水 溶液）およびブラインで順次洗浄した。有機溶液を無水ＮａｚＳＯ４で乾燥させ 、濾過し、次いで濃縮して粗生成物を得た。酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し て、精製された生成物を得た。 工鴛」上と 工ｔ’ｉ　（ａ）の４Ｌ成物０．５０５ｇ　（０，８９ｍｍｏｌ）の、Ｃｌ−１ ２ＣＩ、２５ｍＬ中における溶液を０°Ｃで撹拌し、次いでＴＨＦ中の１Ｍビス トリメチルシリルアミド溶液１．　７７ｍＬ　（１，７７ｍｍｏ　ｔ）で処理し た。混合物を０℃に昇温させながら撹拌し、次いでＨＰＬＣにより判定して出発 原料が消失するまで（一般に１−１．５時間）撹拌を続けた。１０％酒石酸（水 溶液）中へ注入することにより混合物の反応を停止した。有機層を飽和Ｎ　ａ　 ＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで順次洗浄し、次いで無水Ｎａ　２　Ｓ　Ｏ ４で乾燥させた。濾過し、濃縮して表題化合物を得た。 以下の処方は本発明の投与形態の幾つかを例示するものである。それぞれにおい て“イイ効化合物“という語は、式ＩまたはＩＩの化合物、好ましくは（３Ｒ， ４Ｓ）＝１．４−ビス−（４−メトキンフェニル）　−：３−　（３−フェニル プロピル）−２−アセチ／ノンを表す。ただしこの化合物の代わりに同様に有効 量の他の式！またはＩＩの化合物を用いることができる。 １　有効化合物　１００　５００ ２　乳糖、米国薬局方　１２２　１１３３　コーンスターチ、食品用　３０　４ ０精製水中の１０％ペーストとして ４　コーンスターチ、食品用　４５　４０会計　３００　７００ 坦孕 成分１および２を適切なミキサー内で１０−１５分間混合する。この混合物を１ 戊分３と共に顆粒化する。湿潤顆粒を必要に応じて粗い篩（たとえば１／４″、 ０．６３ｃｍ）で微粉砕する。湿潤顆粒を乾燥させる。この乾燥顆粒を必要に応 じて篩別し、ｆ成分４と混合し、そして１０−１５分間混合する。成分５を添加 し、ｌ−３分間混合する。混合物を適宜な打錠様によって適切なサイズおよび重 量にプレスする。 例Ｂ Ｎ　ｏ、　成分　里ｌ」　町もイ凶 １　有効化合物　Ｌ　００　５００ ２　乳糖、米国薬局方　１０６　１２３−３　コーンスターチ、食品用　４０　 ７０４　ズテアリン酸マグネシウムＮＦ　４　７合計　２５０　７００ ｇ！Ｊ製法 成分１．２および３を適切なブレンダー内で１０−１５分間混合する。成分４を 添加し、１−３分間混合する。この混合物を適切なカプセル封入機によって適切 な二個構成ハートセラチンカプセルに充填する。 前記の試験法により、対応する実施例番号で次表に示す好ましい化合物につき、 下記の一７ンヒトロおよびインビボデータか得られた。インビトロＡ　ＣＡ　Ｔ データについては負の抑制率（％）は見掛けの刺激を表し、一方、正の数値は阻 害を表すうインヒホ結果については、データは対照に対する変化率（％）として 報告され、従−で負の数値が正の脂質低下作用を示す。 平成　６年　１月２４日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次式の構造を有する化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩：▲数式、化 学式、表等があります▼ ［式中の Ａは下記のものである： −ＣＨ＝ＣＨ−Ｂ； −Ｃ≡Ｃ−Ｂ； −（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−Ｂ（ここでｐは０、１または２であり、Ｘは結合、−ＮＨ −または−Ｓ（Ｏ）０−２である）；ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリー ル、Ｗ−置換ヘテロアリールもしくはＷ−置換ベンゾ縮合ヘテロアリール（これ らにおいてヘテロアリールはピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ビラジニル 、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾ リルおよびフラニル、ならびに窒素含有ヘテロアリールについてはそれらのＮ− オキシドよりなる群から選ばれ、Ｗは環炭素原子上の１−３個の置換基であって 、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキ ル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキ シイミノ）低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジ オイル、アリルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ベンジル、Ｒ１４−ベンジル、 ベンジルオキシ、Ｒ１４−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ１４−フェノキシ、 ジオキソラニル、ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１（低級アルキル） −、ＮＲ１０Ｒ１１（低級アルコキシ）−、ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｒ６Ｏ２ＳＮＨ−、（Ｒ６Ｏ２Ｓ）２Ｎ−、−Ｓ（ Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチ ル、 Ｃ（Ｏ）Ｒ１２および▲数式、化学式、表等があります▼よりなる群から選ばれ 、かつ置換ヘテロアリール環窒素原子上に置換基が存在する場合には、それらは 低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＯＨ、Ｎ Ｒ１０Ｒ１１（低級アルキル）−、ＮＲ１０Ｒ１１（低級アルコキシ）−、−Ｓ （Ｏ）２ＮＨ２および２−（トリメチルシリル）エトキシメチルよりなる群から 選ばれる）；−Ｃ（Ｏ）−Ｂ：または ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでｋは１または２である）；Ｄは下記 のものである： Ｂ′−（ＣＨ２）ｍＣ（０）−（ここでｍは１、２、３、４または５である）； Ｂ′−（ＣＨ２）ｑ−（ここでｑは２、３、４、５または６である）；Ｂ′−（ ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−（ここでＺは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレ ン、−ＮＲ８−または−Ｓ（Ｏ）ｎ−２であり、ｅは０、１、２、３、４または ５であり、かつｒは１、２、３、４または５であり、ただしｅとｒの和は１、２ 、３、４、５または６である）； Ｂ′−（Ｃ２Ｃ６アルケニレン）−；Ｂ′−（Ｃ４−Ｃ６アルカジエニレン）− ；Ｂ′−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（ここでＺは上記に 定めたものであり、かつｔは０、１、２または３であり、ただしｔとアルケニレ ン鎖中の炭素原子の数との和は２、３、４、５または６である）；Ｂ′−（ＣＨ ２）ｔ−Ｖ−（ＣＨ２）ｋ−（ここでＶはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、 ｆは１、２、３、４または５であり、かつｇは０、１、２、３、４または５であ り、ただしｆとｇの和は１、２、３、４、５または６である）；Ｂ′−（ＣＨ２ ）ｔ−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−もしくはＢ′−（Ｃ２−Ｃ６アルケニ レン）−Ｖ−（ＣＨ２）ｔ−（ここでＶおよびｔは上記に定めたものであり、た だしｔとアルケニレン鎖中の炭素原子の数との和は２、３、４、５または６であ る）； Ｂ′−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｂ−Ｖ−（ＣＨ２）ｄ−（ここでＺおよび Ｖは上記に定めたものであり、かつａ、ｂおよびｄは互いに無関係に０、１、２ 、３、４、５または６であり、ただしａ、ｂおよびｄの和は０、１、２、３、４ 、５または６である）； Ｔ−（ＣＨ２）ｓ−（ここでＴは炭素原子３−６個のシクロアルキルであり、か つｓは１、２、３、４、５または６である）；またはナフチルメチル、ヘテロア リールメチルもしくはＷ−置換ヘテロアリールメチル（これらにおいてヘテロア リールおよびＷは上記に定めたものである）；Ｂは下記のものである： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｂ′はナフチル、ヘテロアリールもしくはＷ−置換ヘテロアリール（これらにお いてヘテロアリールは上記に定めたものである）または下記のものである：▲数 式、化学式、表等があります▼ Ｒは水素、フルオロ、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、Ｃ１−Ｃ１５アルケニル、Ｃ１− Ｃ１５アルキニルまたはＢ−（ＣＨ２）ｈ（ここでｈは０、１、２または３であ る）である；Ｒｔ、Ｒ２およびＲ３は互いに無関係に、Ｈ、低級アルキル、ヒド ロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコ キシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）低級アルキ ル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ 、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ベンジル、Ｒ１４−ベンジル、ベンジルオキシ、Ｒ１ ４−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ１４−フェノキシ、ジオキソラニル、ＮＯ ２、−ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１（低級アルキル）−、ＮＲ１０Ｒ１１（ 低級アルコキシ）−、ＯＨ、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｒ６Ｏ２ＳＮＨ−、（Ｒ６Ｏ２Ｓ）２Ｎ−、−Ｓ（Ｏ ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル 、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表 等があります▼よりなる群から選ばれるか、またはＲ１は水素であり、かつＲ２ およびＲ３はそれらが結合している隣接炭素原子と一緒にジオキソラニル環を形 成する；Ｒ１′、Ｒ２′およびＲ３′は互いに無関係に、Ｈ、低級アルキル、ヒ ドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアル コキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）低級アル キル、低級アルカンジオイル、低級アルキルアルカンジオイル、アリルオキシ、 −ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ベンジル、Ｒ１４−ベンジル、ベンジルオキシ、Ｒ１４ −ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ１４−フェノキシ、ジオキソラニル、ＮＯ２ 、−ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１（低級アルキル）−、ＮＲ１０Ｒ１１（低 級アルコキシ）−、ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ５、Ｒ６Ｏ２ＳＮＨ−、（Ｒ６Ｏ２Ｓ）２Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ ）０−２Ｒ１０、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼よ りなる群から選ばれるか、またはＲｔ′は水素であり、かつＲ２′およびＲ３′ はそれらが結合している隣接炭素原子と一緒にジオキソラニル環を形成する；▲ 数式、化学式、表等があります▼（式中のｎは０、１、２または３である）、イ ンダニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロナフチル、ピリ ジル、ピラジニル、ピリミジニルまたはキノリルである；Ｒ５は低級アルキル、 フェニル、Ｒ１４−フェニル、ベンジルまたはＲ１４−ベンジルである； Ｒ５はＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ１４−フェニルまたはＲ１ ４−ベンジルである； Ｒ７は低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、− ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＨ、 −Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１ 、−ＣＯＲ１２、フェノキシ、ベンジルオキシ、−ＯＣＦ３またはｔ−ブチルジ メチルシリルオキシであり、ｎが２または３である場合、Ｒ７基は同一でも異な ってもよい；Ｒ８はＨ、低級アルキル、フェニル低級アルキルまたは−Ｃ（Ｏ） Ｒ９である；Ｒ９はＨ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルで ある；Ｒ１０およびＲ１１は互いに無関係にＨおよび低級アルキルから選ばれる ；Ｒ１２はＨ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、▲数式、化学 式、表等があります▼〕 −ＮＲ１０Ｒ１１、低級アルキル、フェニルまたはＲ１４−フエニルである；Ｒ １３は−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｎ（低級アルキル）−である；な らびに Ｒ１４は低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１ １、ＯＨまたはハロゲノよりなる群から互いに無関係に選ばれる、１−３個の基 である］。 ２．Ｒが水素である、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３．ＤがＢ′−（ＣＨ２）ｑ−、Ｂ′−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−、Ｂ ′−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−またはＢ′−（ＣＨ２）ｔ−Ｖ−（ＣＨ２） ｇ−であり、これらにおいてＢ′、Ｚ、Ｖ、ｑ、ｅ、ｒ、ｆおよびｇが請求の範 囲第１項に定めたものである、請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物。 ４．ＤがＢ′−（ＣＨ２）ｑ−（ここでＢ′はフェニルであり、かつｑは３また は４である）；Ｂ′−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−（ここでＢ′はｐ−フ ルオロフェニルまたはｐ−メトキシフェニルであり、ｅは０であり、Ｚは−Ｏ− であり、かつｒは２である）；Ｂ′−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（ここでＢ ′は３−フェニル−１−プロペニルである）；またはＢ′−（ＣＨ２）ｒ−Ｖ− （ＣＨ２）ｇ−（ここでＢ′はフェニルであり、ｆは１であり、Ｖはシクロプロ ピレンであり、かつｇは０である）である、請求の範囲第３項に記載の化合物。 ５．Ａが−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−Ｂであり、ここでＸ、Ｂおよびｐが請求の範囲第 １項に定めたものである、請求の範囲第１項、第２項、第３項または第４項に記 載の化合物。 ６．ｐが０であり、かつＸが結合である、請求の範囲第５項に記載の化合物。 ７．Ｒｔ、Ｒ２およびＲ３がＨ、ＯＨ、低級アルコキシ、ＮＯ２、アルコキシア ルコキシ、ｍ−ハロゲノ、低級アルキル低級アルカンジオイル、ＮＲ１０Ｒ１１ （低級アルコキシ）−、アリルオキシ、フェノキシ、アルコキシカルボニルアル コキシおよび−ＣＯＲ１２よりなる群から選ばれる、請求の範囲第６項に記載の 化合物。 ７．Ｒ４がフェニル、Ｒ７−置換フェニルまたはインダニルである、請求の範囲 第１項、第２項、第３項、第４項、第５項または第６項に記載の化合物。 ８．Ｒ７が低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ、−ＯＣＦ３、低級アルキ ルチオ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、ＯＨおよび−ＣＯＲ１２よりなる群から選 ばれる、請求の範囲第７項に記載の化合物。 ９．薬剤学的に許容しうるキャリヤー中における、コレステロール低下に有効な 量の次式の構造を有する化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩からなる薬剤 組成物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中の Ｒ２０は、フェニル、Ｗ−置換フェニル、ナフチル、Ｗ−置換ナフチル、ベンゾ ジオキソリル、ヘテロアリール、Ｗ−直換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロア リールおよびＷ−直換ベンゾ縮合ヘテロアリールであり、これらにおいてヘテロ アリールはピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、 イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニ ル、ならびに窒素含有ヘテロアリールについてはそれらのＮ−オキシドよりなる 群から選ばれ； Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は互いに無関係にＨまたはＲ２０から選ばれ；Ｗは 、下記よりなる群から互いに無関係に選ばれる１−３個の置換基であり：低級ア ルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アル コキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ ）低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、 アリルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ベンジル、Ｒ１４−ベンジル、ベンジル オキシ、Ｒ１４−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ１４−フェノキシ、ジオキソ ラニル、ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１（低級アルキル）−、ＮＲ １０Ｒ１１（低級アルコキシ）−、ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、− ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｒ６Ｏ２ＳＮＨ−、（Ｒ６Ｏ２Ｓ）２Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ Ｈ２、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、Ｃ（ Ｏ）Ｒ１２、▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等が あります▼Ｅ、ＦおよびＧは互いに無関係に、結合；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレ ン；Ｃ１−Ｃ１０アルキレン；Ｃ１−Ｃ１０アルケニレン；Ｃ１−Ｃ１０アルキ ニレン；フェニル、Ｗ−直換フェニル、ヘテロアリールおよびＷ−置換ヘテロア リール（これらにおいてヘテロアリールは上記に定めたものである）よりなる群 から互いに無関係に選ばれる１個もしくは２個以上の置換基により置換された上 記のアルキレン、アルケニレンもし（はアルキニレン鎖；−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ８、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン、フ ェニレン、Ｗ−置換フェニレン、ヘテロアリーレンおよびＷ−置換ヘテロアリー レンよりなる群から互いに無関係に選ばれる１個もしくは２個以上の基により中 断された上記のアルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン鎖；またはフェ ニル、Ｗ−置換フェニル、ヘテロアリールおよびＷ−直換ヘテロアリールよりな る群から互いに無関係に選ばれる１個もしくは２個以上の置換基により置換され た上記の中断されたアルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン鎖であるか ；あるいはＲ２１−ＥおよびＲ２２−Ｆのうち一方はハロゲノ、ＯＨ、低級アル コキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＨまたは−Ｓ（低級アルキ ル）よりなる群から選ばれ；Ｒ５は低級アルキル、フェニル、Ｒ１４−フェニル 、ベンジルまたはＲ１４−ベンジルであり； Ｒ６はＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ１４−フェニルまたはＲ１ ４−ベンジルであり； Ｒ８はＨ、低級アルキル、フェニル低級アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり； Ｒ９はＨ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり；Ｒ１０ およびＲ１１は互いに無関係にＨおよび低級アルキルから選ばれ；Ｒ１２はＨ、 ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、▲数式、化学式、表等があり ます▼，−ＮＲ１０Ｒ１１、低級アルキル、フェニルまたはＲ１４−フェニルで あり；Ｒ１３は−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｎ（低級アルキル）−で あり；Ｒ１４は低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１ ０Ｒ１１、ＯＨまたはハロゲノよりなる群から互いに無関係に選ばれる、１−３ 個の基であり； ただしＧが結合である場合はＲ２３はＨではなく、かつＲ２３がＷ−置換フェニ ルである場合はＷはｐ−ハロゲノではない］。 １０．実施例１、１Ａ−１Ｍ、１Ｐ、１ＡＭ−１ＡＺ、１ＢＭ−１ＢＺ、１ＣＡ −１ＣＩ、１ＣＭ−１ＣＯ、３、３Ａ−３Ｏ、５、５Ｂ−５Ｍ、５Ｏ−５Ｚ、５ ＡＡ−５ＡＢ、７、７Ａ−７Ｉ、７Ｍ−７Ｚ、７ＡＡ、７ＡＢ、７ＡＥ、７ＡＩ −７ＡＫ、７ＡＭ−７ＡＵ、８Ｂ−８Ｆおよび８Ｈにおいて製造されたものから 選ばれる、請求の範囲第１項に記載の化合物。 １１．表１に挙げたものから選ばれる、請求の範囲第１項または第１０項に記載 の化合物。 １２．（３Ｒ，４Ｓ）−１，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−３−（３− フェニルプロピル）−２−アゼチジノンである、請求の範囲第１項、第１０項ま たは第１１項に記載の化合物。 ２１．投与される化合物が実施例１−４０において製造されたものから選ばれる 、請求の範囲第９項に記載の化合物。 ２２．血清コレステロールを低下させるための薬剤の製造における、請求の範囲 第１項に記載の化合物の使用。 ２３．酵素アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼを阻害する ための薬剤の製造における、請求の範囲第１項に記載の化合物の使用。 ２４．請求の範囲第９項に記載の化合物を薬剤学的に許容しうるキャリヤーと混 合することよりなる、請求の範囲第９項に記載の薬剤組成物の製法。 ２５．有効量の請求の範囲第９項に記載の組成物を投与することよりなる、その 処置を必要とする哺乳動物において血清コレステロール水準を低下させる方法。 ２６．有効量の請求の範囲第９項に記載の組成物をその処置を必要とする哺乳動 物に投与することにより、酵素アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフ ェラーゼを阻害する方法。 ２７．Ｒが水素であり、かつＤとＡがトランスの相対的立体化学構造を有する請 求の範囲第１項に記載の化合物の製法であって、次式のヒドロキシアミド：▲数 式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（式中 のＤ、ＡおよびＲ４は請求の範囲第１項に定めたものである）を、（ｉ）ジアル キルアゾジカルボキシレートおよびトリアルキルホスフィンで処理するか；また は （ｉｉ）ジ−もしくはトリ−クロロベンゾイルクロリド、水性塩基および相間移 動触媒で処理し、次いで得られたジ−もしくはトリ−クロロベンゾエートを水性 塩基および相間移動触媒で処理するか；または（ｉｉｉ）ジアルキルクロロホス フェート、水性塩基および相間移動触媒で処理するか；または （ｉｖ）ジ−もしくはトリ−クロロベンゾイルクロリドおよびアルカリ金属水素 化物で処理する ことにより環化することよりなる方法。 ２８．次式の構造を有する請求の範囲第１項に記載の化合物：▲数式、化学式、 表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（式中のＤ、Ａおよ びＲ４は請求の範囲第１項に定めたものである）の製法であって、 （ａ）式ＤＣＨ２ＣＯＯＨ（式中のＤは前記に定めたものである）のカルボン酸 を塩素化剤と反応させ； （ｂ）次式のキラルオキサゾリジノン：▲数式、化学式、表等があります▼，▲ 数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または▲ 数式、化学式、表等があります▼（これらの式中のＲ１５およびＲ１９は互いに 無関係に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ナフチル、置換フェニル、置換 ナフチルおよびベンジルよりなる群から選はれる）を、強塩基により脱プロトン 化し、得られたアニオンを工程（ａ）の生成物で処理し； （ｃ）工程（ｂ）の生成物を （ｉ）ジアルキルホウ素トリフレートおよび第三アミン塩基；（ｉｉ）ＴｉＣｌ ４およびテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）またはＴＭＥＤＡとトリ エチルアミンの混合物によりエノール化し；次いで式Ａ−ＣＨＯ（式中のＡは前 記に定めたものである）のアルデヒドと縮合させ； （ｄ）工程（ｃ）の生成物を塩基および過酸化水素で加水分解し；（ｅ）工程（ ｄ）の生成物を、所望により活性化剤を添加して、脱水素性結合剤で処理するこ とにより式Ｒ４ＮＨ２（式中のＲ４は前記に定めたものである）のアミンと縮合 させ；そして （ｆ）工程（ｅ）の生成物を （ｉ）ジアルキルアゾジカルボキシレートおよびトリアルキルホスフィンで処理 するか；または （ｉｉ）ジ−もしくはトリ−クロロベンゾイルクロリド、水性塩基および相間移 動触媒で処理し、次いで得られたジ−もしくはトリ−クロロベンゾエートを水性 塩基および相間移動触媒で処理するか；または（ｉｉｉ）ジアルキルクロロホス フェート、水性塩基および相間移動触媒で処理するか；または （ｉｖ）ジ−もしくはトリ−クロロベンゾイルクロリドおよびアルカリ金属水素 化物で処理する ことにより環化する ことよりなる方法。 ２９．Ｒが水素であり、かつＤとＡがトランスの相対的立体化学構造を有する請 求の範囲第１項に記載の式１の化合物の製法であって、（ａ）次式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ をＴｉＣｌ４およびテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）でエノール化 し、次いで式Ａ−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ４（式中のＡおよびＲ４は前記に定めたものであ る）のイミンと縮合させ、その際上記の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ は次式のキラル助剤： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（これ らの式中のＲ１８およびＲ１９は互いに無関係に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フ ェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ナフチルおよびベンジルよりなる群から 選ばれる）を表し；そして （ｂ）工程（ａ）の生成物を非求核性強塩基で処理することにより環化すること よりなる方法。 ３０．請求の範囲第１項に記載の式Ｉの化合物の製法であって、（ａ）式Ｄ−Ｃ Ｈ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７（式中のＲ１７は低級アルキル、メンチルまたは１ ０−（ジイソプロピルスルホンアミド〕−イソボルニルである）のエステルを強 塩基で処理し、次いで式Ａ−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ４（式中のＡおよびＲ４は請求の範囲 第１項に定めたものである）のイミンで処理し；または（ｂ）Ｒが水素ではない 請求の範囲第１項に記載の式Ｉの化合物を製造するために、Ｒが水素である請求 の範囲第１項に記載の式Ｉの化合物を強塩基およびアルキル化剤もしくはアシル 化剤と反応させ；または（ｃ）Ｒが水素であり、かつＤとＡがシスの相対的立体 化学構造を有する請求の範囲第１項に記載の式Ｉの化合物を製造するために、Ｒ が水素であり、かつＤとＡがトランスの相対的立体化学構造を有する請求の範囲 第１項に記載の式Ｉの化合物を−８０℃ないし−４０℃で強塩基と反応させ、次 いでプロトン源と反応と反応させ；または （ｄ）Ｒが水素であり、かつＤとＡがトランスの相対的立体化学構造を有する請 求の範囲第１項に記載の式Ｉの化合物を製造するために、Ｒが水素であり、かつ ＤとＡがシスの相対的立体化学構造を有する請求の範囲第１項に記載の式Ｉの化 合物をアルカリ金属ｔ−ブトキシドと反応させ、次いで酸により反応停止させ； または （ｅ）式Ｄ−ＣＨ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ（式中のＤおよびＲは請求の範囲第１項 に定めたものであり、ＺはＣｌ、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数 式、化学式、表等があります▼Ｉである）のカルボン酸誘導体を、第三アミン塩 基の存在下で式Ａ−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ４（式中のＡおよびＲ４は請求の範囲第１項に 定めたものである）のイミンと反応させる ことよりなる方法。