JP2908031B2 - 低コレステロール化剤として有用なイオウ置換アゼチジノン化合物 - Google Patents

低コレステロール化剤として有用なイオウ置換アゼチジノン化合物

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、アテローム性動脈硬化症の処置および予防
において低コレステロール化薬剤として有用なイオウ置
換アゼチジノン、ならびにアテローム性動脈硬化症の処
置および予防のための本発明のイオウ置換アゼチジノン
とコレステロール生合成阻害剤との組み合わせに関す
る。
アテローム性動脈硬化症による心臓冠疾患（CHD）
は、西洋では死亡および心臓血管の病的状態の主要な原
因を示す。アテローム性動脈硬化症による心臓冠疾患の
危険因子には、高血圧、真性糖尿病、家族歴、男性、喫
煙および血清コレステロールが含まれる。全コレステロ
ールレベルが225−250mg/dlを越える場合、CHDの危険性
の有意な増加を伴う。
コレステリルエステルは、アテローム性動脈硬化症病
巣（lesion）の主要な成分であり、そして動脈壁細胞に
おけるコレステロールの主要な貯蔵形態である。コレス
テリルエステルの形成はまた、食物性コレステロールの
腸管吸収におけるキーステップでもある。従って、コレ
ステリルエステル形成の阻害および血清コレステロール
の減少は、アテローム性動脈硬化症病巣形成の進行を阻
害し、動脈壁におけるコレステリルエステルの蓄積を減
少させ、そして食物性コレステロールの腸管吸収をブロ
ックすることが見込まれる。
少数のアゼチジノンが、コレステロールの低下および
／または哺乳動物の血管壁におけるコレステロール含有
病巣の形成阻害に有用であると報告されている。米国特
許第4,983,597号において、Ｎ−スルホニル−２−アゼ
チジノンが抗コレステロール薬剤として開示され、Ram
らは、Indian J.Chem.,Sect.B,29B,12（1990）,1134−
７頁で、エチル４−（２−オキソアゼチジン−４−イ
ル）フェノキシ−アルカノエートを低脂化薬剤（hypoli
pidemic agent）として開示している。欧州特許公報第2
64,231号では、１−置換−４−フェニル−３−（２−オ
キソアルキリデン）−２−アゼチジノンが血小板凝集阻
害剤として開示されている。
欧州特許第199,630号および欧州特許出願第337,549号
では、種々の病状（例えば、アテローム性動脈硬化症）
に伴う組織破壊を引き起こす炎症状態の処置に有用と言
われるエラスターゼ阻害の置換アゼチジノンが開示され
ている。
WO93/02048号（1993年２月４日発行）では、置換β−
ラクタムが低コレステロール化剤として有用であること
が開示されている。WO94/14433号（1994年７月７日発
行）では、WO93/02048号で定義されるように、置換β−
ラクタムをコレステロール生合成阻害剤と組み合わせる
ことが開示されている。
ヒトおよび動物における全身のコレステロール恒常性
の制御は、食物性コレステロールの制御、ならびにコレ
ステロールの生合成、胆汁酸の生合成、およびコレステ
ロール含有血漿リポタンパク質の異化の調節を含む。肝
臓は、コレステロールの生合成および異化を担う主要な
器官であり、このために、血漿のコレステロールレベル
の決定の主要な決定因子である。肝臓は、超低密度のリ
ポタンパク質（VLDL）の合成および分泌の部位であり、
VLDLはその後、循環において低密度リポタンパク質（LD
L）に代謝される。LDLは、血漿中の有力なコレステロー
ル−運搬リポタンパク質であり、その濃度の増加は、ア
テローム性動脈硬化症の増加と相関付けられる。
腸管コレステロール吸収が何らかの原因により減少し
た場合、より少ない量のコレステロールが肝臓に運搬さ
れる。この作用の結果、肝臓のリポタンパク質（VLDL）
の産生は減少し、血漿コレステロールの、主としてLDL
としての肝臓のクリアランスが増加する。従って、腸管
のコレステロール吸収阻害の正味の効果は、血漿中のコ
レステロールレベルの減少である。
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイム
Ａ（HMG CoA）レダクターゼ（EC1.1.1.34）阻害剤によ
るコレステロール生合成の阻害は、血漿コレステロール
を減少させる有効的な方法（Witzum,Circulation,80,5
（1989）,1101−1114頁）であることが示され、そして
アテローム性動脈効果症を減少させる。HMG CoAレダク
ターゼ阻害剤と胆汁酸遮蔽剤（sequestrant）との混合
治療は、ヒトの高脂血症患者において、単一療法（mono
therapy）におけるいずれかの薬剤よりもより有効的で
あることが示された（Illingworth,Drugs,36（Suppl.
3）（1988）,63−71頁）。
発明の要旨 本発明の低コレステロール化化合物は、以下の式Ｉで
示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩であ
る： ここで： Ar1はアリール、R10−置換アリールまたはヘテロアリ
ールであり； Ar2は、アリールまたはR4−置換アリールであり； Ar3は、アリールまたはR5−置換アリールであり； ＸおよびＹは、独立して、−CH2−、−CH（低級アル
キル）−、および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群
より選択され； Ｒは−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、または−O(CO)N
R6R7であり；R1は水素、低級アルキルまたはアリールで
あるか；またはＲおよびR1は一緒になって、＝０であ
り； ｑは０または１であり； ｒは０、１または２であり； ｍおよびｎは独立して０、１、２、３、４または５で
あり；ただしｍ、ｎおよびｑの合計は１、２、３、４ま
たは５であり； R4は、独立して、低級アルキル、 −OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1-5OR6、−O
(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−N
R6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR
6、−SO2NR6R7、S(O)0-2R9、−O(CH2)1-10−COOR6、−O
(CH2)1-10CONR6R7、−（低級アルキレン）COOR6および
−CH＝CH−COOR6、 からなる群より選択される１〜５個の置換基であり； R5は、独立して、 −OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1-5OR6、−O
(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−N
R6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR
6、−SO2NR6R7、S(O)0-2R9、−O(CH2)1-10−COOR6、−O
(CH2)1-10CONR6R7、−CF3、−CN、−NO2、ハロゲン、−
（低級アルキレン）COOR6および−CH＝CH−COOR6、 からなる群より選択される１〜５個の置換基であり； R6、R7およびR8は、独立して、水素、低級アルキル、
アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群よ
り選択され； R9は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低
級アルキルであり； そして R10は、独立して、低級アルキル、 −OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1-5OR6、−O
(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−N
R6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR
6、−SO2NR6R7、S(O)0-2R9、−O(CH2)1-10−COOR6、−O
(CH2)1-10CONR6R7、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲ
ン、 からなる群より選択される１〜５個の置換基である。
式Ｉの範囲内で、２つの好ましい構造がある。式IAに
おいて、ｑは０であり、そして残りの変数は上記で定義
した通りであり、そして式IBにおいて、ｑは１であり、
そして残りの変数は上記で定義した通りである： R4、R5、およびR10は、好ましくはそれぞれ独立して
選択される１〜３個の置換基である。Ar1がフェニル、R
10−置換フェニルまたはチエニル、特に（4-R10）−置
換フェニルまたはチエニルである式Ｉの化合物が好まし
い。Ar2は好ましくはR4−置換フェニル、特に（4-R4）
−置換フェニルである。Ar3は、好ましくはフェニルま
たはR5−置換フェニル、特に（4-R5）−置換フェニルで
ある。Ar1がR10−置換フェニルである場合、R10は好ま
しくは、ハロゲノ、特にフルオロである。Ar2がR4−置
換フェニルである場合、R4は、好ましくは−OR6、特にR
6が水素または低級アルキルである−OR6である。Ar3がR
5−置換フェニルである場合、R5は、好ましくはハロゲ
ノ、特にフルオロである。Ar1がフェニル、４−フルオ
ロフェニルまたはチエニルであり、Ar2が４−（アルコ
キシまたはヒドロキシ）フェニルであり、そしてAr3が
フェニルまたは４−フルオロフェニルである式Ｉの化合
物が特に好ましい。
ＸおよびＹは、それぞれ好ましくは−CH2−である。
ｍ、ｎおよびｑの合計は、好ましくは２、３、または
４、より好ましくは２である。ｑが１の場合、ｎは好ま
しくは１〜５である。
Ｘ、Ｙ、Ar1、Ar2およびAr3の選択は、式IAおよびIB
のそれぞれにおいて同じである。
式IAの化合物において、ｍおよびｎの合計は、好まし
くは２、３または４、より好ましくは２である。ｍおよ
びｎの合計が２であり、そしてｒが０または１である化
合物もまた好ましい。
式IBの化合物において、ｍおよびｎの合計は、好まし
くは１、２または３、より好ましくは１である。ｍが０
およびｎが１である化合物が特に好ましい。R1は好まし
くは水素であり、そしてＲは、好ましくは−OR6であ
り、ここでR6は水素、または容易にヒドロキシルへ変換
可能な基（例えば、上記に定義される−O(CO)R6、−O(C
O)OR9および−O(CO)NR6R7）であるか、またはＲおよびR
1は、一緒になって＝０基を形成する。
本発明はまた、血清コレステロールレベルを低下させ
る方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物
におけるもので、式Ｉの化合物の有効量を投与する工程
を包含する方法に関する。すなわち、本発明の化合物の
低コレステロール化剤として使用もまた、特許請求の範
囲とされる。
さらに別の局面において、本発明は、式Ｉの化合物の
血清コレステロール低下に有効な量を薬学的に受容可能
なキャリア中に含む薬学的組成物に関する。
本発明はまた、血清コレステロールレベルの減少方
法、およびアテローム性動脈硬化症の処置または予防方
法に関し、このような処置を必要とする哺乳動物に、式
Ｉの置換アゼチジノンコレステロール吸収阻害剤とコレ
ステロール生合成阻害剤とを組み合わせた有効量を投与
する工程を包含する。すなわち、本発明は、アテローム
性動脈硬化症を処置または予防するために、あるいは血
漿コレステロールレベルを減少させるために、コレステ
ロール生合成阻害剤と組み合わせて使用される式Ｉの置
換アゼチジノンコレステロール吸収阻害剤の使用（およ
び、同様に、式Ｉの置換アゼチジノンコレステロール吸
収阻害剤と組み合わせて使用されるコレステロール生合
成阻害剤の使用）に関する。
さらに別の局面において、本発明は、式Ｉの置換アゼ
チジノンコレステロール吸収阻害剤、コレステロール生
合成阻害剤、および薬学的に受容可能なキャリアの有効
量を含む薬学的組成物に関する。最後の局面において、
本発明は、１つの容器に、薬学的に受容可能なキャリア
中の有効量の式Ｉの置換アゼチジノンコレステロール吸
収阻害剤を含み、そして別の容器に、薬学的に受容可能
なキャリア中の有効量のコレステロール生合成阻害剤を
含むキットに関する。
詳細な説明 本明細書で使用される用語「低級アルキル」は、１個
〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝状のアルキル鎖を
意味する。
「アリール」は、フェニル、ナフチル、インデニル、
テトラヒドロナフチルまたはインダニルを意味する。
「ヘテロアリール」は、ピリジル、イソキサゾリル、
フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾ
リル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピ
リダジニルを意味する。ヘテロアリール環が炭化原子を
介して結合される全ての位置異性体は、例えば、２−ピ
リジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル、ならびに２
−チエニルおよび３−チエニルを意図する。「ハロゲ
ノ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味す
る。
R6、R7およびR8が、独立して置換基の群より選択され
ると言われる、上記の既述は、R6、R7およびR8が独立し
て選択され、かつ、変数R6、R7またはR8が１分子中に１
回より多く出現する場合、それらの出現が独立して選択
される（例えば、Ｒはが−OR6（ここで、R6は水素であ
る）である場合、R4は−OR6（ここで、R6は低級アルキ
ルである）であり得る）ことを意味する。
本発明の化合物は、少なくとも一つの非対称原子を有
し、それゆえ、エナンチオマーおよびジアステレオマー
を含むすべての異性体は、本発明の一部であると見なさ
れる。本発明は、ｄおよび１異性体を、両者の純粋な形
態で、およびラセミ混合物を包含する混合物で含む。異
性体は、キラル出発物質を反応させるか、あるいは式Ｉ
の化合物の異性体を分離するかのいずれかにより、通常
の技術を用いて調製され得る。異性体はまた、（例え
ば、二重結合が存在する場合には）幾何異性体を含み得
る。
当業者は、式（Ｉ）のいくつかの化合物について、一
方の異性体が他方の異性体よりも大きな薬理的活性を示
すことを認識する。
アミノ基を有する本発明の化合物は、有機および無機
酸と共に薬学的に受容可能な塩う形成し得る。塩形成に
適する酸の例として、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエ
ン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フ
マール酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メ
タンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸および
カルボン酸がある。塩は、遊離の塩基体と、塩を生成す
るに充分量の所望の酸とを接触させることにより調製さ
れる。遊離の塩基体は、適切な希釈塩基水溶液（例え
ば、希釈した重炭酸ナトリウム水溶液）で塩を処理する
ことにより再生し得る。遊離塩基体は、特定の物理的性
質（例えば、極性溶媒における溶解度）においてその各
塩形態とは若干異なるが、それ以外の点で、塩は本発明
の目的においてその各遊離塩基体と等価である。
本発明の特定の化合物は酸性である（例えば、カルボ
キシル基を有する化合物）。これらの化合物は、無機お
よび有機塩基と共に薬学的に受容可能な塩を形成する。
このような塩の例として、ナトリウム、カリウム、カル
シウム、アルミニウム、金および銀の塩がある。さら
に、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキル
アミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの薬学的に受容可能
なアミンと共に形成される塩が挙げられる。
本発明の組み合わせに使用されるコレステロール生合
成阻害剤は、以下を含む:HMG CoAレダクターゼ阻害剤
（例えば、ロバスタチン、プラバスタチン、フラバスタ
チン、シムバスタチンおよびCI−981）;HMG CoAシンテ
ターゼ阻害剤（例えば、Ｌ−659,699（（E,E−11−
［３′Ｒ−（ヒドロキシ−メチル）−４′−オキソ−
２′Ｒ−オキセタニル］−3,5,7R−トリメチル−2,4−
ウンデカジエン酸））；スクアレン合成阻害剤（例え
ば、スクアレスタチン１）；およびスクアレンエポキシ
ダーゼ阻害剤（例えば、NB−598（（Ｅ）−Ｎ−エチル
−Ｎ−（6,6−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）
−３−［（3,3′−ビチオフェン−５−イル）メトキ
シ］ベンゼン−メタンアミン塩酸塩））および他のコレ
ステロール生合成阻害剤（例えば、DMP−565）。好まし
いHMG CoAレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、プラ
バスタチンおよびシムバスタチンである。
式Ｉの化合物は、例えば以下に記載されるような周知
の方法で調製され得る。
方法A: ｒが０であり、R11が保護されたヒドロキシ基（ここ
で、保護基は以下の表１に定義した通りであり、そして
残りの変数は上記で定義したとおりである）である式Ｉ
の化合物、すなわち、式Iaの化合物は、上記反応スキー
ムに従って調製され得、ここで、式IIのカルボン酸を、
トリエチルアミンのような塩基、およびジメチルホスホ
ルアミドジクロライド（dimethylphosphoramidous dich
loride）のような適切な脱水剤の存在下で、式IIIのイ
ミンと反応させる。得られた化合物を、フッ化水素酸の
ような酸と処理すると、式Iaのチオ化合物が得られる。
保護されたヒドロキシ基R11がアルコキシ基またはベン
ジルオキシ基である場合、このような保護基を式Ｉの化
合物を得るために除去する必要はないが、他の保護基
は、Ｒがヒドロキシである式Ｉの化合物を得るために従
来技術を使用して除去され得る。
Ｒがヒトロキシである化合物は、周知の技術により、
Ｒが官能基化されている、すなわち、それが−OR6a、−
O(CO)R6、−O(CO)OR9、または−O(CO)NR6R7（ここで、R
6、R7、およびR9は上記で定義した通りであり、そしてR
6aは低級アルキル、アリール、またはアリール低級アル
キルである）である、他の式Ｉの化合物に変換され得
る。例えば、NaHのような適切な塩基の存在下における
アルコールのアルキルハライドでの処理は、アルコキシ
置換化合物（すなわち、ＲまたはR2がOR6であり、ここ
でR6は低級アルキルである）を提供する；アルコールの
アセチルクロライドのようなアシル化剤での処理によ
り、ＲまたはR2が−CO(O)R6である化合物が結果として
生じる；アルコールのホスゲン、続いて式HOR9のアルコ
ールでの処理は、−OC(O)OR9基で置換された化合物を提
供する；そして、アルコールのホスゲン、続いて式HNR6
R7のアミンでの処理は、ＲまたはR2が−OC(O)NR6R7であ
る化合物を提供する。
式Iaの化合物（ここで、ｑは１であり、そしてＲおよ
びR1が＝０基を形成する）は、水素化ホウ素ナトリウム
のような還元剤での処理により、R1が水素であり、そし
てＲがOHである対応する化合物に変換され得る。
対応するスルフィニル化合物、すなわち、ｒが１であ
り、そして残りの変数が上記で定義した通りである式Ｉ
の化合物（式Ibの化合物）を調製するために、式Iaのヒ
ドロキシ保護されたチオ化合物を１当量の、過酸（例え
ば、ｍ−クロロ過安息香酸、またはメタ過ヨウ素酸ナト
リウム）のような酸化剤で処理する： 対応するスルホニル化合物、すなわち、ｒが２であ
り、そして残りの変数が上記で定義した通りである式Ｉ
の化合物（式Icの化合物）を調製するために、式Iaのヒ
ドロキシ保護されたチオ化合物を２当量の上記酸化剤で
処理する： 式IbおよびIcの化合物は、式Ｉの化合物を得るために
必要であるように、R11で脱保護され得る。
方法B: 変数が上記で定義した通りである式Iaの化合物は、方
法Ａに記載のように、式IVの保護されたメルカプト酢酸
（ここで、Ｑは、ベンジルまたは置換ベンジルのような
イオウ保護基である）とイミンとを反応させることによ
り調製され得る。次いで、保護基Ｑを除去し、そしてメ
ルカプト基を以下の式の化合物でアルキル化する： ここで、Ｌはブロモまたはヨードのような脱離基であ
る。
方法Ａに記載の方法を用いて、方法Ｂにより調製され
る式Iaの化合物は、スルフィニルおよびスルホニル化合
物に変換され得、ＲおよびR1が＝０である化合物は、Ｒ
がＨおよびR1がOHである化合物に変換され得、そしてＲ
がヒドロキシである化合物は、官能基化されたヒドロキ
シ基に変換され得る。
方法C: ｒが０および残りの変数が上記で定義した通りであ
る、式Ｉの化合物は、以下のようなエナンチオ選択的方
法で調製され得る： 式VIIのクロロアシル化されたオキシゾリジノン補助
（auxiliary）を、CH2Cl2のような不活性溶媒中、トリ
エチルアミンのような塩基の存在下で、式VIのメチルカ
プタン（ここで、変数は上記で定義したとおりである）
と反応させる。得られた式VIIIの化合物を、ジイソプロ
ピルエチルアミン（Hunigの塩基）のような塩基の存在
下にてTiCl4で処理し、式IIIのイミンと反応させ、次い
で、反応を酢酸のような酸でクエンチする。次いで、得
られた式IXの化合物を、ビス（トリメチルシリル）アセ
トアミド（BSA）のようなシリル化剤およびテトラブチ
ルアンモニウムフルオライド（TBAF）のようなフッ化物
触媒との反応によって環化する。環化生成物を、従来の
精製技術（例えば、フラッシュクロマトグラフィー）を
用いて、式IdおよびIeのシスおよびトランス異性体に分
離する。
式IdおよびIeの化合物は、上記の過酸との反応、ある
いは（Ｒ）または（Ｓ）（10−カンファー−スルホニ
ル）−オキサジリジンのような試薬との反応により、対
応するスルフィニルおよびスルホニル化合物に変換され
得る。例えば、式Idの化合物は、以下のように対応する
スルフィニル化合物、IfおよびIgに変換され得る： シスおよびトランス異性体への分離前または分離後
に、適切なように式IdおよびIeの化合物はR11で脱保護
され得、そしてＲがOHである化合物は、方法Ａに記載さ
れるように官能基化され得る。
出発化合物II、III、IV、VIおよびVIIはすべて、市販
されているか、または当該分野で周知であり、かつ公知
の方法により調製され得るのかのいずれかである。
上記のプロセスに関与しない反応性基は、反応後標準
的な手順により除去し得る通常の保護基を用いて反応中
保護され得る。以下の表１に、いくつかの代表的な保護
基を示す。
本発明者らは、本発明の化合物が血清の脂質レベル、
特に血清コレステロールレベルを低下させることを見出
した。本発明の化合物は、コレステロールの腸管吸収を
阻害することおよび動物モデルにおける肝臓でのコレス
テリルエステルの形成を著しく減少させることを見出し
た。このように、本発明の化合物は、腸管吸収および／
またはコレステロールのエステル化を阻害する能力を有
する低コレステロール化薬剤であり；それゆえ、それら
は、哺乳動物、特にヒトのアテローム性動脈硬化症の処
置および予防に有用である。
式Ｉの化合物のインビボ活性は、以下の手順により決
定され得る。
高脂血症ハムスターを用いる低脂化薬剤のインビボアッ
セイ ハムスターを６つの群に分け、制御されたコレステロ
ール食餌（0.5％のコレステロールを含むPurina Chow
＃5001）を７日間与える。餌の消費をモニターし、試験
の化合物の存在下における食餌性のコレステロール曝露
を決定する。動物に、食餌の開始以降、毎日１回試験化
合物を投与する。投与は、0.2mlのコーンオイル単独
（コントロール群）またはコーンオイル中の試験化合物
の溶液（または懸濁液）の経口的な強制投与（gavage）
により行う。瀕死のまたは衰えた（poor）身体状態のす
べての動物は、安楽死させる。７日後、動物をケタミン
の筋肉内（IM）注射により麻酔し、断頭に処する。血液
を血漿の脂質分析のために、EDTAを含む真空（vacutain
er）チューブに集め、そして組織の脂質分析のために肝
臓を切除する。脂質分析は、発表された手順（Schnitze
r−Polokoff,R.,ら、Comp.Biochem.Physiol.,99A,4（19
91）,p.665−670）に従って行い、そしてデータは、コ
ントロールに対する脂質の百分率減少として報告する。
本発明はまた、式Ｉの化合物および薬学的に受容可能
なキャリアを含有する薬学的組成物に関する。式Ｉの化
合物は、任意の通常の投薬形態、好ましくは経口投薬形
態（例えば、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁
剤または水剤）で投与され得る。処方物および薬学的組
成物は、従来の薬学的に受容可能な賦形剤および添加物
ならびに従来の技術を用いて調製し得る。このような薬
学的に受容可能な賦形剤および添加物は、毒性がなく、
適合可能な充填剤、結合剤、崩壊剤、緩衝液、防腐剤、
抗酸化剤、滑沢剤、矯正剤、増粘剤、色剤、乳化剤など
を含む。
式Ｉの化合物の通常の低コレステロール化の用量は、
１日当たり約0.1から約30mg/kg体重、好ましくは約0.1
から約15mg/kgである。70kgの平均体重に対しては、従
って、用量レベルは、１日当たり約5mgから約1000mgの
薬剤であり、それらは単回または２−４回に分けて投与
される。しかし、正確な用量は、かかっている臨床医に
より決定され、そして投与される化合物の効力、患者の
年齢、体重、状態および応答に依存する。
本発明の組合わせ（ここで、ヒドロキシ置換アゼチジ
ノンは、コレステロール生合成阻害剤と組合わせて投与
される）では、コレステロール生合成阻害剤の典型的な
日常用量は、単回または分割で投与、通常１日当たり１
回または２回投与され、１日当たり0.1から80mg/kg哺乳
動物重量である：例えば、HMG CoAレダクターゼ阻害剤
では、１投与当たり約10mgから約40mgを、１日当たり１
回〜２回投与（１日当たり約10mgから80mgの全日常的用
量）し、そして他のコレステロール生合成阻害剤では、
１投与当たり約1mgから1000mgを、１日当たり１回〜２
回投与（１日当たり約1mgから約2000mgの全日常的用
量）する。投与される組合わせの任意の成分の正確な用
量は、かかっている臨床医により決定され、そして投与
される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および応
答に依存する。
組合わせの成分を別個に投与する場合、１日当たり投
与される各成分の投薬の数は、必ずしも同一であり得ず
（例えば、ある成分が活性の長い持続期間を有し得る場
合）、そしてそれ故に、より少ない頻度での投与を必要
とし得る。
本発明は、活性な構成成分（ここで、当該活性成分は
別個に投与され得る）の組合わせを用いる処置による血
漿コレステロールレベルの低下に関し、本発明はまた、
キット形態で別個の薬学的組成物を組合わせることに関
する。すなわち、キットは、２つの分かれたユニットを
組合わせる場合が考えられる：コレステロール生合成阻
害剤の薬学的組成物および置換アゼチジノンコレステロ
ールの吸収阻害剤の薬学的組成物。キットは、好ましく
は個々の成分の投与に対する指示を包含する。キットの
形態は、個々の成分が異なる投薬形態（例えば、経口的
および非経口的）で投与されなければならないか、また
は異なる投薬間隔で投与される場合、特に有利である。
以下に、式Ｉの化合物の調製例を示す。用語「シス」
および「トランス」は、特に示されなければ、アゼチジ
ノンの３−位および４−位で相対的な配向を意味する。
用語「Ｊ」は、アゼチジノンの３−置換プロトンおよび
４−置換プロトン間のプロトンNMRカップリング定数
（ヘルツ（Hz））を表す。CDスペクトルはメタノール溶
液として得た。
工程1:トルエン（1.2L）中、４−フルオロアニリン（12
8ml）および４−ｔ−ブチルジメチル−シロキシベンズ
アルデヒド（290g）の混合物を、Dean Starkトラップ下
で、加熱還流する。24時間後、真空下で濃縮し、そして
温ヘキサン（0.2L）中に残渣を溶解させる。−20℃まで
冷却し、そして生成したイミン（378g、収率94％；融点
51.4℃〜52.2℃）を濾過により採集する。
工程2:CH2Cl2（20ml）中、フェネチルメルカプト酢酸
（0.55g）［ｉ）フェネチルメルカプタンおよびブロモ
酢酸エチルの反応、およびii）エタノール性水性NaOHで
のけん化による２工程で調製される］、工程１で調製さ
れたイミン、およびトリエチルアミン（TEA）（1.2ml）
の混合物に、０℃にてジメチルアミノホスホリルジクロ
ライドを添加する。反応物を室温（rt）まで加温しなが
ら一晩攪拌する。混合物を酢酸エチル（EtOAc）および1
0％のNaHCO3間に分配する。有機層を洗浄し（H2O）、乾
燥し（MgSO4）、そして濃縮し、次いで、シリカ上でヘ
キサン/EtOAc（20:1）を用いるフラッシュクロマトグラ
フィーにより残渣を精製し、黄色のオイル（0.48g、34
％）を得る。このオイルを、ヘキサン／イソプロピルア
ルコール（66:1）を用いて、Chiralcel ODカラムを有す
るHPLCにより分離し、そして２番目のピークを採集す
る。
工程3:CH3CN（21ml）中、０℃にて工程２の生成物（215
mg）を、48％HF（2.5ml）で処理する。反応物を室温（r
t）まで加温しながら一晩攪拌する。混合物をエーテル
（Et2O）および冷水間に分配し、そして有機層を10％Na
HCO3および水で洗浄する。有機層を乾燥し（MgSO4）、
および濃縮し、そしてシリカ上でヘキサン/EtOAc（5:
1）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣
を精製し、表題化合物（１）を無色の固体として得る
（0.16g、96％）。SIMS 394（Ｍ＋Ｈ）、256（100
％）；元素分析：C23H20NO2SF・0.25H2Oに対する計算値 C69.41,H5.19,N3.52;実測値C69.42,H5.26,N3.45;［α］
D 25＝＋44.8°（1.25mg/ml CH3OH）;1H NMR CDCL3:2.95
（m,4H）,3.93（d,J＝2.4Hz,1H）,4.67（d,J＝2.4Hz,1
H）,5.06（s,1H）,6.85（d,1H）,6.92（dd,2H）,7.15−
7.3（9H）． 方法B: 工程1:クロロアセチルクロライド（9.76ml）のCH2Cl
2（110ml）溶液を、（Ｓ）−４−フェニルオキサゾリジ
ノン（10.0g）、TEA（35ml）おびジメチルアミノピリジ
ン（DMAP）（0.5g）の０℃のCH2Cl2（150ml）溶液に滴
下する。反応物を室温まで徐々に加温し、次いでシリカ
ゲル（約50g）を添加し、そして真空中で濃縮する。シ
リカ上で、EtOAc/ヘキサン（1:4）を用いるフラッシュ
クロマトグラフィーにより残渣を精製し、無色の固体
（11.3g、77％）を得る。
工程2:フェネチルメルカプタンを、工程１の生成物（6.
0g）およびTEA（5.1ml）のCH2Cl2（0.1L）溶液に添加す
る。室温にて16時間攪拌し、次いでシリカゲル（約50
g）を添加し、そして真空中で濃縮する。シリカ上で、E
tOAc/ヘキサン（1:4）を用いるフラッシュクロマトグラ
フィーにより残渣を精製し、EtOAc/ヘキサン（1:4）か
ら再結晶され得る、無色の固体（7.81g、92％）を得
る。
工程3:チタンテトライソプロポキシド（titanium tetra
isoproxide）（7.5ml）を、０℃にてCH2Cl2（200ml）
中、TiCl4（CH2Cl2中、75mlの1N TiCl4）の攪拌溶液に
添加する。15分後、工程２の生成物（34.1g）を添加
し、そして５分後、方法Ａ、工程１からのイミン（66
g）を添加する。反応物を−40℃まで冷却し、20分間放
置し、そしてジイソプロピルエチルアミン（35ml）を添
加する。−40℃にて15時間後、反応物を−70℃まで冷却
し、そしてイソプロピルアルコール（250ml）添加す
る。６時間かけて徐々に室温まで加温し、次いで0.1N H
Cl（500ml）を添加し、そして反応混合物をEt2Oで分配
する。有機層を洗浄し（H2O）、乾燥し（MgSO4）、濃縮
し、そしてCH3OHからの結晶化により残渣を精製し、無
色固体（30.9g、46％）を得る。
工程4:工程３の生成物（10g）のトニエン（0.51）溶液
を90℃まで加熱し、そしてN,O−ビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド（BSA）（7.4ml）を添加する。１時間
後、反応物を45℃まで冷却し、そしてテトラブチルアン
モニウムフルオライド（TBAF）（0.47g）を添加する。
続いて18時間にわたって、定期的に、さらにBSA（合計
３モル当量）を添加し、そして45℃にて攪拌し続ける。
合計24時間の後、反応物をCH3OH（150ml）で希釈し、そ
して室温で１時間攪拌する。真空下で混合物を濃縮し、
そしてシリカ上、フラッシュクロマトグラフィーにより
精製し、ヘキサン/EtOAc（10:1）を用いてトランス異性
体を溶出する。ヘキサン/EtOAc（5:1）で溶出を継続
し、シス異性体を得る。
工程5:工程４からのトランスおよびシス異性体の溶液
を、別々に、方法Ａの工程３の手順に従って、CH3CN中
にて水性HFで処理し、トランスおよびシスアゼチジノン
1および1aをそれぞれ得る。
1a:CIMS 394（Ｍ＋Ｈ）100％；元素分析C23H20NO2SFに
対する計算値 C70.21,H5.13,N3.56,S8.15;実測値C70.33,H5.43,N3.71,
S8.20,1H NMR CDCl3:2.78（m,4H）,4.52（d,J＝5Hz,1
H）,5.23（d,J＝5Hz,1H（,6.82−7.3（13H）． 実施例１、方法Ｂの工程３および工程４に記載の手順
を用いて、４−メトキシベンジリデンアニシジンを用
い、以下の化合物を調製する： 1b:元素分析：C24H23NO2Sに対する計算値 C74.01,H5.95,N3.6,S8.22;実測値C74.19,H6.0,N3.73,S
8.03;［θ］232nM＝−3.4×104，［θ］248nM＝−3.07
×104;1H NMR CDCl3:2.95（m,4H）,3.82（s,3H）,3.95
（d,J＝2.2Hz,1H）,4.72（d,J＝2.2Hz,1H）,6.9−7.3
（14H）;SIMS390（Ｍ＋Ｈ）,252（100％）． 1c:1H NMR CDCl3:2.78（m,4H）,3.8（s,3H）,4.53（d,J
＝5.5Hz,1H）,5.27（d,J＝5.5Hz,1H）,6.9−7.3（14
H）． 実施例１からの化合物1（2.3）ｇおよび（1S）−
（＋）−（10−カンファースルホニル）オキサジリジン
（1.48g）のテトラヒドロフラン（THF）（40ml）溶液を
加熱還流する。14時間後、反応混合物を濃縮し、そして
シリカ上、フラッシュクロマトグラフィーにより残渣を
精製し、CH2Cl2／イソプロピルアルコール（100:1）を
用いて最初のジアステレオマー2a（0.6g、25％）を溶出
する。元素分析：C23H20NO3SFに対する計算値 C67.47,H4.92,N3.42;実測値C67.12,H5.02,N3.43;［θ］
219nM＝−5.49×104，［θ］254nM＝＋5.2nM＝＋5.2×1
04；［α］D 25＝＋214.4°（1.25mg/ml CH3OH）;1H NMR
CDCl3:3.15（m,3H）,3.92（m,2H）,5.25（d,J＝2.5Hz,
1H）,60（bs,1H）,6.8−6.9（4H）,7.15−7.35（8H）;C
IMS 410（Ｍ＋Ｈ）。続いて、ジアステレオマー2bを溶
出し、次いでイソプロピルアルコール（IPA）からジア
ステレオマー2bを結晶化して、無色固体を得る（1.48
g、62％）。元素分析：C23H20NO3SFに対する計算値 C67.47,H4.92,N3.42;実測値C67.28,H4.89,N3.45;［θ］
233nM＝＋5.56×104，［θ］251nM＝−2.79×104；
［α］D 25＝−16°（1.25mg/ml CH3OH）;1H NMR CDCl3:
3.1−3.4（m,4H）,4.2（d,J＝2Hz,1H）,5.39（d,J＝2.H
z,1H）,6.7（d,2H）,6.95（m,2H）,7.15−7.35（8H）;C
IMS 410（Ｍ＋Ｈ）． 実施例１からの化合物1aを用い、実施例２の手順を用
いて、以下の化合物を得る： 2c:元素分析：C23H20NO3SFに対する計算値 C67.47,H4.92,N3.42,S7.83.;実測値C67.21,H5.0N3.5,S
7.48. 2d:元素分析：C23H20NO3SFに対する計算値 C67.47,H4.92,N3.42,S7.83.;実測値C67.5,H5.11N3.6,S
7.71. CH2Cl2（15ml）中、０℃の実施例１からの化合物1b
（0.36g）を、−78℃のｍ−クロロ過安息香酸（mCPBA）
（0.16g）で処理する。２時間後、希NaHSO3を添加し、
そして混合物を室温まで加温する。EtOAcで分配し、そ
して有機層を10％NaHCO3およびブラインで連続して洗浄
し、次いで乾燥し（MgSO4）、そして真空下で濃縮す
る。シリカ上、HPLCにより残渣を精製し、EtOAc/ヘキサ
ン（1:2）を用いて化合物3a（0.185g）および3b（0.10
g）を溶出する。
3a:元素分析：C24H23NO3Sに対する計算値 C71.09,H5.72,N25 3.45.;実測値C70.87,H5.55,N3.52;
［θ］220nM＝−5.36×104，［θ］257nM＝＋5.46×1
04;1H NMR CDCl3;3.15（m,3H）,3.8（s,3H）,3.9（m,1
H）,3.94（d,J＝2.5Hz,1H）,5.33（d,J＝2.5Hz,1H）,6.
9−7.35（14H）． 3b:元素分析：C24H23NO3Sに対する計算値 C71.09,H5.7
2,N3.45,S7.83;実測値C70.90,H5.72,N3.55;［θ］220nM
＝−4.8×103，［θ］233nM＝＋7.4×104，［θ］250nM
＝−4.0×104;1H NMR CDCl3:3.18（m,4H）,3.8（s,3
H）,4.12（d,J＝2Hz,1H）,5.5（d,J＝2Hz,1H）,6.9−7.
35（14H）． 化合物1cを用い、実施例３の手順を用いて、以下の生
成物を得る： 3c:元素分析：C24H23NO3S・0.2H2Oに対する計算値 C70.46,H5.77,N3.42;実測値C70.49,H5.78,N3.52;1H NMR
CDCl3;2.85（m,1H）,2.95（m,1H）,3.12（m,1H）,3.62
（m,、1H）,3.8（s,3H）,4.4（d,J＝5.6Hz,1H）,5.35
（d,J＝5.6Hz,1H）,6.9−7.35（14H）． 3d:元素分析：C24H23NO3S・0.2H2Oに対する計算値 C70.46,H5.77,N3.42;実測値C70.32,H5.78,N3.46;1H NMR
CDCl3;3.17（m,3H）,3.4（m,1H）,3.83（s,3H）,4.69
（d,J＝5.2Hz,1H（5.55（d,J＝5.2Hz,1H）,6.95−7.4
（14H）；［α］D 25＝−136°（CH3OH）． CH2Cl2（5ml）中、化合物2b（60mg）をTEA（0.025m
l）および無水酢酸（0.017ml）で処理する。２時間後、
反応混合物を濃縮し、そしてシリカ上でEtOAc/ヘキサン
（1:1）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより
残渣を精製し、白色固体を得る。元素分析：C25H22NO4S
Fに対する計算値 C66.5,H4.91,N3.1,S7.1;実測値C66.28,H5.10,N3.29,S6.
99. 化合物2cおよび2dを用い、化合物４を調製するための
上記手順を用いて、以下の生成物4aおよび4bをそれぞれ
得る： 4a:元素分析：C25H22NO4SFに対する計算値 C66.5,H4.91,N3.1,S7.1;実測値C66.36,H5.13,N3.23,S7.
02.;1H NMR CDCl3;2.32（s,3H）,2.92（m,2H）,3.14
（m,1H）,3.7（m,1H）,4.42（d,J＝5.7Hz,1H）,5.38
（d,J＝5.8Hz,1H）,7.0（m,2H）,7.12−7.35（9H）,7.4
4（d,2H）． 4b:1H NMR CDCl3:2.32（s,3H）,3.15（m,3H）,3.38（m,
1H）,4.72（d,J＝5.3Hz,1H）,5.58（d,J＝5.2Hz,1H）,
7.0（m,2H）,7.15−7.35（9H）,7.40（d,2H）． 工程1:TEA（14ml）を、N2下にて、CH2Cl2（0.2L）中、
４−メトキシベンジルクロライド（13ml）およびエチル
−２−メルカプトアセテート（10ml）の混合物に添加す
る。48時間後、反応物をEt2O（0.5L）で希釈し、そして
有機層を0.3N HCl（３×）および10％ NaHCO3で連続的
に洗浄する。有機層を乾燥し、そして濃縮して、オイル
（22g）を得る。THF（75ml）および水（75ml）にオイル
の一部（5g）を溶解し、そしてLiOH（1g）を添加する。
72時間の攪拌後、反応物を水（0.15L）で希釈し、そし
てヘキサン（0.2L）で抽出する。水層を1N HClで酸性化
し、そしてEtOAcで抽出する。有機層を洗浄し（H2O）、
および乾燥し（MgSO4）、そして濃縮して黄色固体（4.2
5g、96％）を得る。
工程2:工程１の生成物（1g）および実施例１、方法Ａ、
工程１からのイミン（1.55g）の混合物を、CH2Cl2（40m
l）中、ジメチルアミノホスホリルジクロライド（0.56m
l）で０℃にて処理する。室温まで加温し、そして16時
間攪拌する。反応物をEt2O（100ml）で希釈し、そして1
N HCl、10％ NaHCO3およびブラインで連続的に洗浄す
る。有機層を乾燥し（MgSO4）、および濃縮し、そして
得られた残渣をシリカ上でへきさん:EtOAc（20:1）を用
いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製してオイ
ル（0.75g、30％）を得る。
工程3:酢酸水銀（121mg）を、工程２の生成物（0.2g）
のトリフルオロ酢酸（5ml）溶液に０℃にて添加する。1
5分後、反応混合物をH2OおよびEt2O間に分配する。有機
層を洗浄、乾燥および濃縮し、そして残渣をシリカ上で
ヘキサン:EtOAc（10:1）を用いるフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製し、オイル（0.15g）を得る。
工程4:CH2Cl2（5ml）中、工程３の生成物（0.15g）およ
びTEA（0.06ml）の混合物に、N2室温にて、２−ブロモ
−４′−フルオロアセトフェノン（86mg）を添加する。
５時間後、反応物をEt2Oで希釈し、そして1N HCl、10％
NaHCO3およびブラインで連続して洗浄する。有機層を
乾燥および濃縮し、そして残渣をシリカ上でヘキサン:E
tOAc（9:1）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに
より精製し、オイルを得る。これをChiralcel ASカラム
を用いるHPLCにより分割し、ヘキサン:IPA（85:15）で
エナンチオマー５（１）（［θ］228nM＝−3.77103、
［θ］244nM＝＋3.34×103）を溶出し、次いでエナンチ
オマー５（２）（［θ］228nM＝＋3.65×103、［θ］22
4nM＝−3.24×103）を溶出する。
工程5:実施例１、方法Ａ、工程３の手順に従って、エナ
ンチオマー５（２）をHFで処理し、化合物５を得る。元
素分析：C23H17NO3SF2に対する計算値 C64.93,H4.03,N3.29,S7.52;実測値C64.87,H4.39,N3.31,
S7.25. 工程1:実施例５の工程４からのエナンチオマー５（２）
（0.4g）のCH3OH（20ml）溶液に、NaBH4（28mg）を添加
する。２時間後、反応混合物をEt2OおよびH2O間に分配
する。有機層を乾燥および濃縮し、そして残渣をEtOAc:
ヘキサン（1:6）を用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製してジアステレオマー６（１）および６
（２）を得る。
工程2:工程１からのジアステレオマー６（１）および６
（２）を、実施例１、方法Ａ、工程３の手順に従って、
個々にHFで処理し、6aおよび6bを得る。
6a:1H NMR CDCl3中:2.85（dd,J＝6,12Hz,1H）,3.04（d
d,J＝3,12Hz,1H（,4.06（d,J＝2.4Hz,1H）,4.7（d,J＝
2.4Hz,1H）,4.9（d,J＝3.9Hz,1H）,6.85−7.35（12
H）． 6b:1H NMR CDCl3中:3.01（m,2H）,3.97（d,J＝2.2Hz,1
H）,4.7（d,J＝2.2Hz,1H）,4.92（d,J＝4.8Hz,1H）,6.8
5−7.36（12H）． 工程1:実施例６、工程１からのジアステレオマー６
（１）を、実施例３に記載のmCPBAで処理する。生成物
を、シリカゲル上で、EtOAc:ヘキサン（1:2）で溶出す
るHPLCにより精製し、ジアステレオマー７（１）および
７（２）を得る。
工程2:工程１からのジアステレオマー７（１）および７
（２）を、実施例１、方法Ａ、工程３に記載のように、
個々にHFで処理し、7aおよび7bを得る。
1H NMR 10％CD3ODを含むCDCl3： 7a:3.35（d,1H）,3.75（dd,1H）,4.22（s,1H）,5.20
（m,2H）,6.80（d,2H）,6.9（m,2H）,7.04（m,2H）、7.
24（m,4H）,7.38（m,2H）． 7b:3.02（dd,1H）,3.26（m,1H）,4.21（d,J＝2.1Hz,1
H）5.14（dd,1H）,5.41（d,J＝2.1Hz,1H）,6.78（d,2
H）,6.9（m,2H）,6.98（m,2H）,7.18（m,4H）,7.28（m,
2H）． 融点:7a:207−211℃;7b:110℃（分解）． 工程１および２の手順を用いて、実施例６、工程１か
らのジアステレオマー６（２）を処理して7cおよび7dを
得る。
1H NMR（10％CD3ODを含むCDCl3中）： 7c:3.12（dd,1H）,3.30（m,1H）,4.45（d,J＝2.2Hz,1
H）5.04（dd,1H）,5.39（d,J＝2.2Hz,1H）,6.78（d,2
H）,6.88（m,2H）,6.94（m,2H）,7.20（m,6H）． 7d:3.10（dd,1H）,3.72（m,1H）,4.07（d,J＝2.5Hz,1
H）,5.09（dd,J＝2.3,11.0Hz,1H）,5.17（d,J＝2.5Hz,1
H）,6.78（d,2H）,6.85（m,2H）,6.98（m,2H）,7.18
（m,4H）,7.30（m,2H）． 融点:7c:98℃（分解）;7d:106℃（分解）． 実施例１、方法Ａ、工程２からのラセミ生成物（0.18
5g）のCH2Cl2（20ml）溶液を、mCPBAで処理する。３時
間後、NaHSO3およびNaHCO3を添加し、そして10分間攪拌
し、次いでEtOAcで抽出する。有機画分を、シリカ上、
ヘキサン:EtOAc（4:1）を用いるフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製し、白色固体として化合物８（0.15
g、76％）を得る。元素分析：C24H23NO4Sに対する計算
値 C68.39,H5.5,N3.32;実測値C68.12,H5.49,N3.37.EIMS 42
1（M+）.1H NMR:3.2（m,2H）,3.55（m,2H）,3.80（s,3
H）,4.23（d,J＝2.4Hz,1H）,5.53（d,J＝2.4Hz,1H）,6.
9（d,2H）,7.1（m,1H）,7.28（11H）． 工程1:実施例５、工程４からの生成物であるエナンチオ
マー５（２）を実施例３の手順に従って処理する。生成
物をEtOAc:ヘキサン（1:3）を用いるフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製し、ジアステレオマー９（１）
および９（２）を得る。
工程2:工程１からのジアステレオマー９（１）および９
（２）を、実施例１、方法Ａ、工程３の手順に従って、
個々にHFで処理し、9aおよび9bを得る。
9a:1H NMR CDCl3中:4.39（d,J＝2.4Hz,1H）,4.93（d,J
＝16Hz,1H）,5.25（d,J＝16Hz,1H）,5.32（d,J＝2.4Hz,
1H）,5.55（bs,1H）,6.85−6.95（m,4H）7.18−7.30
（m,6H）,8.05−8.09（m,2H）;m.p.112.5−117℃． 9b:1H NMR5％ CD3ODを含むCDCl3中:4.39（d,J＝2.1Hz,
1H）,4.46（d,J＝15Hz,1H）,4.62（d,J＝15Hz,1H）,5.4
2（d,J＝2.1Hz,1H）,6.75（d,2H）,6.9（dd,2H）,7.08
−7.20（m,6H）,7.90（m,2H）;m.p.188−195℃． 工程1:実施例１、方法Ｂ、工程１〜４の手順を用い、工
程２においてフェネチルメルカプタンをｐ−メトキシベ
ンジルメルカプタンで置換する。
工程2:工程１のトランス異性体を、酢酸水銀で処理し、
実施例５、工程３の生成物を、光学的に純粋な形態で得
る。
工程3:実施例５、工程４、および工程５の手順に従っ
て、工程２の生成物を、１′−ブロモ−２−アセチルチ
オフェンと反応させ、固体として表題化合物を得る（融
点148℃〜150℃）。
実施例10、工程３の手順を、１′−ブロモ−３−アセ
チルチオフェンを用いて実施し、固体として標題化合物
を得る（融点176℃〜178℃）。元素分析：C21H16NO3S2F
に対する計算値 C61.01,H3.90,N3.39,S15.48;実測値C61.33,H4.12,N3.5
1,S15.37. 実施例10、工程３の手順を、１′−ブロモ−３−アセ
チルピリジンを用いて実施し、固体として表題化合物を
得る（融点74〜90℃）。FAB MS 409（Ｍ＋Ｈ）。
実施例10、工程３の手順を、１′−ブロモ−４−アセ
チルピリジンを用いて実施し、標題化合物を得る（融点
65℃〜95℃）。元素分析：C22H17H2O3SFに対する計算値 C64.69,H4.20,N6.88,S7.85;実測値C65.00,H4.43,N6.77,
S7.65. 実施例10、工程３の手順を、１′−ブロモ−２−アセ
チルピリジンを用いて実施し、標題化合物を得る（融点
59℃〜64℃）。
実施例11の化合物を、CH3OH中、NaBH4で処理し、固体
としてジアステレオマーの混合物を得る（融点65℃〜70
℃）。元素分析：C21H18NO3S2Fに対する計算値 C60.71,H4.37,N3.37,S15.4;実測値C60.67,H4.48,N3.40,
S15.87. 実施例12の化合物を、CH3OH中、０℃にてNaBH4で処理
する。30分後、CH2Cl2−水中にそそぎ入れ、CH2Cl2層を
分離し、そして生成物を、シリカゲル上でCH2Cl2：C3OH
（95:5）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製し、固体として表題化合物を得る（融点85℃〜90
℃）。
実施例16の手順を用いて、実施例13の化合物を処理
し、表題化合物を得る（融点95℃〜98℃）。元素分析：
C22H19N2O3SFに対する計算値 C64.38,H4.67,N6.82,S7.81;実測値C64.09,H4.95,N6.67,
S8.06. 工程1:実施例10、工程１で調製されたシス異性体を、実
施例10、工程２の手順に従って処理し、固体を得る。
工程2:工程１の生成物を、実施例５、工程４および工程
５の手順に従って反応させ、固体として表題化合物（融
点180℃〜185℃）を得る。元素分析：C23H17NO2SF2に対
する計算値 C64.93,H4.03,N3.29,S7.54;実測値C65.13,H4.16,N3.43,
S7.70. 実施例18、工程１の生成物を、実施例16の手順に従っ
てNaBH4で処理し、そして得られた生成物を、実施例
１、方法Ａ、工程３の手順に従ってHFで処理し、表題化
合物（融点95℃〜105℃）を得る。
以下の処方物は、本発明の特定の投薬形態を例示す
る。それぞれにおいて用語「活性化合物」は式Ｉの化合
物を指す。
製造方法 番号１および２を、適切なミキサー中で10〜15分間混
合する。混合物を番号３と共に顆粒状にする。必要なら
ば、粗いふるい（例えば、1/4インチ、0.63cm）にかけ
て湿った顆粒を粉砕する。湿った顆粒を乾燥する。必要
ならば、乾燥した顆粒をふるいにかけ、そして番号４と
混合し、そして10〜15分間混合する。番号５を添加し、
そして１〜３分間混合する。適切な錠剤機で、混合物を
適切なサイズおよび重さに圧縮する。
製造方法 番号１、２、および３を適切なブレンダー中で10〜15
分混合する。番号４を加え、そして１〜３分間混合す
る。適切なカプセル化機で、混合物を適切な２ピースの
ハードゼラチンカプセルに充填する。
コレステロール生合成阻害剤を含む代表的な処方物
は、当該分野で周知である。２つの活性構成成分を単一
の組成物として投与する場合、置換アゼチジノン化合物
について上記で開示された投与形態は、当業者の知識を
用いて容易に改変し得ることが意図される。
上記に記載されるような試験手順を用いて、以下のイ
ンビボデータが、式Ｉの代表的な化合物に対して得られ
た。データはコントロールに対する百分率変化（すなわ
ち、コレステロールエステルの百分率減少）として報告
され、従って、負の数字は、正の脂質低下作用を示す。
式Ｉのラセミ化合物あるいは式Ｉの化合物の活性なジ
アステレオマーまたはエナンチオマーについて、0.1〜2
5mg/kgの用量で投与される化合物は、コレステロールエ
ステルにおいて−21％〜−97％の範囲の減少を示し、そ
して血清コレステロールにおいて−57℃〜０％の減少を
示す。化合物は、好ましくは0.1mg/kg〜3mg/kgの用量範
囲で、コレステロールエステルにおいて−21％〜−97％
の範囲の減少を示し、より好ましくは、0.1mg/kg〜1mg/
kgの用量範囲で、コレステロールエステルにおいて−21
％〜−97％の範囲の減少を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 バーネット， デュアン エイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07023，ファンウッド， ヘレン スト リート 59 (56)参考文献 特表 平６−508637（ＪＰ，Ａ) 国際公開94／14433（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 205/08 C07D 401/12 C07D 409/12 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下式で示される化合物またはその薬学的に
    受容可能な塩： ここで： Ar1はアリール、R10−置換アリールまたはヘテロアリー
    ルであり； Ar2は、アリールまたはR4−置換アリールであり； Ar3は、アリールまたはR5−置換アリールであり； ＸおよびＹは、独立して、−CH2−、−CH（低級アルキ
    ル）−、および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群よ
    り選択され； Ｒは−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、または−O(CO)NR6
    R7であり；R1は水素、低級アルキルまたはアリールであ
    るか；またはＲおよびR1は一緒になって、＝０であり； ｑは０または１であり； ｒは０、１または２であり； ｍおよびｎは独立して０、１、２、３、４または５であ
    り；ただしｍ、ｎおよびｑの合計は２、３または４であ
    り； R4は、独立して、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−
    O(CO)OR9、−O(CH2)1-5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、
    −NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO
    2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)
    0-2R9、−O(CH2)1-10−COOR6、−O(CH2)1-10CONR6R7、
    −（低級アルキレン）COOR6および−CH＝CH−COOR6から
    なる群より選択される１〜５個の置換基であり； R5は、独立して、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O
    (CH2)1-5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、
    −NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COO
    R6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0-2R9、−O
    (CH2)1-10−COOR6、−O(CH2)1-10CONR6R7、−CF3、−C
    N、−NO2、ハロゲン、−（低級アルキレン）COOR6およ
    び−CH＝CH−COOR6からなる群より選択される１〜５個
    の置換基であり； R6、R7およびR8は、独立して、水素、低級アルキル、ア
    リールおよびアリール置換低級アルキルからなる群より
    選択され； R9は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級
    アルキルであり；そして R10は、独立して、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、
    −O(CO)OR9、−O(CH2)1-5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR
    6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−
    NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、
    S(O)0-2R9、−O(CH2)1-10−COOR6、−O(CH2)1-10CONR6R
    7、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群より
    選択される１〜５個の置換基である。
  2. 【請求項２】以下からなる群より選択される、請求項１
    に記載の化合物： トランス−１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−
    ヒドロキシフェニル）−３−［（２−フェニルエチル）
    チオ］−２−アゼチジノン； トランス−４−（４−メトキシフェニル）−１−フェニ
    ル−３−［（２−フェニルエチル）チオ］−２−アゼチ
    ジノン； シス−４−（４−メトキシフェニル）−１−フェニル−
    ３−［（２−フェニルエチル）チオ］−２−アゼチジノ
    ン； トランス−１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−
    ヒドロキシフェニル）−３−［（２−フェニルエチル）
    スルフィニル］−２−アゼチジノン； シス−１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ヒド
    ロキシフェニル）−３−［（２−フェニルエチル）スル
    フィニル］−２−アゼチジノン； トランス−４−（４−メトキシフェニル）−１−フェニ
    ル−３−［（２−フェニルエチル）スルフィニル］−２
    −アゼチジノン； シス−４−（４−メトキシフェニル）−１−フェニル−
    ３−［（２−フェニルエチル）スルフィニル］−２−ア
    ゼチジノン； トランス−４−［１−（４−フルオロフェニル）−４−
    オキソ−３−［（２−フェニルエチル）スルフィニル］
    −２−アゼチジニル］−フェニルアセテート； シス−４−［１−（４−フルオロフェニル）−４−オキ
    ソ−３−［（２−フェニルエチル）スルフィニル］−２
    −アゼチジニル］−フェニルアセテート； （＋／−）−トランス−４−（４−メトキシフェニル）
    −１−フェニル−３−［（２−フェニルエチル）スルホ
    ニル］−２−アゼチジノン； トランス−１−（４−フルオロフェニル）−３−［［２
    −（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］チ
    オ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジ
    ノン； トランス−１−（４−フルオロフェニル）−３−［［２
    −（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］
    チオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチ
    ジノン； （3R,4R）１−（４−フルオロフェニル）−３−［［２
    −（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］スル
    フィニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ア
    ゼチジノン； １−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［［２−
    （４−フルオロフェニル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチ
    ル］スルフィニル］−４（Ｒ）−（４−ヒドロキシフェ
    ニル）−２−アゼチジノン； １−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［［２−
    （４−フルオロフェニル）−２−（Ｓ）−ヒドロキシエ
    チル］スルフィニル］−４（Ｒ）−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−２−アゼチジノン； （3R,4R）トランス−１−（４−フルオロフェニル）−
    ３−［［２−（２−チエニル）−２−オキソエチル］チ
    オ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジ
    ノン； （3R,4R）トランス−１−（４−フルオロフェニル）−
    ３−［［２−（３−チエニル）−２−オキソエチル］チ
    オ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジ
    ノン； （3R,4R）トランス−１−（４−フルオロフェニル）−
    ３−［［２−（３−ピリジニル）−２−オキソエチル］
    チオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチ
    ジノン； （3R,4R）トランス−１−（４−フルオロフェニル）−
    ３−［［２−（４−ピリジニル）−２−オキソエチル］
    チオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチ
    ジノン； （3R,4R）トランス−１−（４−フルオロフェニル）−
    ３−［［２−（２−ピリジニル）−２−オキソエチル］
    チオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチ
    ジノン； （3R,4R）トランス−１−（４−フルオロフェニル）−
    ３−［［２−ヒドロキシ−２−（３−チエニル）エチ
    ル］チオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ア
    ゼチジノン； （3R,4R）トランス−１−（４−フルオロフェニル）−
    ３−［［２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジニル）エチ
    ル］チオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ア
    ゼチジノン； （3S,4R）シス−１−（４−フルオロフェニル）−３−
    ［［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチ
    ル］チオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ア
    ゼチジノン； （3S,4R）シス−１−（４−フルオロフェニル）−３−
    ［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエ
    チル］チオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−
    アゼチジノン。
  3. 【請求項３】アテローム性動脈硬化症を処置または予防
    するか、あるいは血漿コレステロールレベルを低下させ
    るための薬学的組成物であって、請求項１または２のい
    ずれか１つに記載の化合物を、単独でまたはコレステロ
    ール生合成阻害剤、および薬学的に受容可能なキャリア
    との組み合わせで含む、薬学的組成物。
  4. 【請求項４】アテローム性動脈硬化症を処置または予防
    するか、あるいは血漿コレステロールレベルを低下させ
    る薬剤の調製のための、請求項１または２のいずれか１
    つに記載の化合物の使用であって、請求項１または２の
    いずれか１つに記載の化合物を、単独でまたはコレステ
    ロール生合成阻害剤、および薬学的に受容可能なキャリ
    アとの組み合わせで含む、使用。
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