JPH10511938A - 脂質低下剤として有用な４−［（ヘテロシクロアルキルまたはヘテロ芳香環）置換フェニル］−２−アゼチジノン - Google Patents
脂質低下剤として有用な４−［（ヘテロシクロアルキルまたはヘテロ芳香環）置換フェニル］−２−アゼチジノンInfo
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Abstract
(57)【要約】
式(１)の4-[(ヘテロシクロアルキルまたはヘテロ芳香環)置換フェニル]-2-アゼチジノン低コレステロール化剤または、その薬学的に受容可能な塩、ならびに、前記化合物、これらを含有する薬学的組成物、および置換アゼチジノンと、アテローム硬化症の治療および予防のためのコレステロール生合成インヒビターとの組み合わせを投与することによって、血清コレステロールを低下させる方法を開示する：ここで、Aは、必要に応じて置換ヘテロシクロアルキルであるか、必要に応じて置換ヘテロアリールであるか、必要に応じて置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルであるか、または必要に応じて置換べンゾ縮合ヘテロアリールであり；Ar1は、必要に応じて置換アリールであり；Ar2は、必要に応じて置換アリールであり；Qは、単結合であるか、またはアゼチジノンの３位の環上炭素を有し、スピロ基(a)を形成し；そしてR1は、-(CH2)q-、ここでqは２〜６である、（ただしQがスピロ環である場合、qはまた０または１であり得る）；-(CH2)e-G-(CH2)r-、ここで、Gは、-O-、-C(O)-、フェニレン、-NR8-または-S(O)0-2であり、eは０〜５であり、かつrは０〜５である（ただし、eとrの和は１〜６である）；アルケニレン；および-(CH2)f-V-(CH2)g-、ここで、Vはシクロアルキレンであり、fは１〜５であり、かつgは０〜５である（ただし、fとgの和は１〜６である）；からなる群より選択され;R5は、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)または(h)であり；R6およびR7は、-CH2-、-CH(アルキル)-、-C(ジアルキル)-、-CH=CH-または-C(アルキル)=CH-であるか；あるいは、R5は隣接するR6と共に、またはR5は隣接するR7と共に-CH=CH-または-CH=C(アルキル)基を形成し；aおよびbは、独立して０〜３であり（ただし、両方は０でない）；そして、Qが単結合であり、R1はまた、(i)、(j)または(k)であり得；Mは、-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-であり；X、YおよびZは、-CH2-、-CH(アルキル)-または-C(ジアルキル)であり；R10およびR12は、-OR14、-O(CO)R14、-O(CO)R16または-O(CO)NR14R15であり；R11およびR13は、H、アルキルまたはアリールであるか；あるいは、R10およびR11は共に=Oであるか、またはR12およびR13は共に=Oであり；dは１〜３であり；hは０〜４であり；sは０または１であり；tは０または１であり；m、nおよびpは、独立して、０〜４であり；ただし、sおよびtの少なくとも１つが１であり、そしてm、n、p、sおよびtの和は１〜６であり；pが０であり、tが１である場合に、m、sおよびnの和が１〜５であり；そしてpが０であり、sが１である場合、m、tおよびnの和が１〜５であり;ｖは０または１であり；jおよびkは、独立して、１〜５であり、ただし、j、kおよびvの和が１〜５であり；R8は、H、アルキル、アリールアルキル、-C(O)R14または-COOR14であり、R9は、H、アルキル、アルコキシ、-COOH、NO2、NR14R15、OHまたはハロゲノであり；R14およびR15は、H、アルキル、アリール、およびアリールアルキルであり；R16は、アルキルまたは任意の置換アリールであり；R19は、H、OHまたはアルコキシである。
Description
【発明の詳細な説明】脂質低下剤として有用な4-[(ヘテロシクロアルキルまたはヘテロ芳香環)置換フ ェニル]-2-アゼチジノン
発明の背景
本発明は、アテローム硬化症の治療および予防における、低コレステロール化
剤として有用な、4-[(ヘテロシクロアルキルまたはヘテロ芳香環)置換フェニル]
-2-アゼチジノン、ならびに本発明の4-[(ヘテロシタロアルキルまたはヘテロ芳
香環)置換フェニル]-2-アゼチジノンと、アテローム硬化症の治療および予防の
ためのコレステロール生合成インヒビターとの組み合わせに関する。
アテローム性冠状心疾患（atherosclerotic coronary heart disease）は、西
側世界における、死亡および心臓血管病（cardiovascular morbidity）の主要な
原因である。アテローム性冠状心疾患に対する危険因子としては、高血圧症、糖
尿病、家族歴、男性であること（male gender）、喫煙および血清コレステロー
ルが挙げられる。225mg/dl〜250mg/dlを越える全コレステロールレベルは、非常
に高い危険性に関する。
コレステリルエステルは、アテローム性病巣（lesion）の主要成分であり、か
つ動脈壁細胞中でのコレステロールの主要な貯蔵形態である。コレステリルエス
テル形成はまた、食物コレステロールの腸内吸収における鍵となる工程である。
数種のアゼチジノン化合物が、コレステロールの低下および／または哺乳類の
動脈壁におけるコレステロール含有病巣形成の阻害に有用であると、報告された
。米国特許第4,983,597号は、抗コレステロール化剤としてN-スルホニル-2-アゼ
チジノンを開示し、そしてRamら、Indian J Chem. ，Sect．B．29B, 12(1990)、1
134〜7頁は、脂質低下剤としてエチル 4-(2-オキソアゼチジン-4-イル)フェノキ
シ-アルカノエートを開示する。欧州特許公開第264,231号は、血小板凝集インヒ
ビターとして1-置換-4-フェニル-3-(2-オキソアルキリデン)-2-アゼチジノンを
開示する。欧州特許第199,630号および欧州特許出願第337,549号は、種々の疾患
状
態（例えば、アテローム硬化症）に関する組織破壊を生ずる炎症疾患の治療に有
用であると主張されている、エラスターゼ阻害性置換アゼチジノンを開示する。
WO93/02048は、低コレステロール化剤として有用な、置換β-ラクタムを開示す
る。
食物コレステロールの調節に加えて、ヒトおよび動物の全身のコレステロール
恒常性の調節は、コレステロール生合成、胆汁酸生合成、およびコレステロール
含有血漿リポタンパク質の異化作用に関する。肝臓は、コレステロールの生合成
および異化作用に応答し得る主要器官であり、この理由のために、これは、血漿
コレステロールレベルの重要な決定因子である。肝臓は非常に低密度のリポタン
パク質（VLDL）の合成部位かつ分泌部位であり、VLDLは、後に、循環の間に新陳
代謝して低密度リポタンパク質（LDL）となる。LDLは、血漿における主なコレス
テロール運搬リポタンパク質であり、そしてこれらの濃度の増加は、アテローム
硬化症の増加と相関関係にある。
腸内におけるコレステロール吸収が低下する場合、いかなる手段によっても、
コレステロールはほとんど肝臓へ送達されない。この作用の結果は、肝リポタン
パク質（VLDL）産生の減少および血漿コレステロール（主にLDL）の肝浄化の増
大である。従って、腸のコレステロール吸収の阻害の正味の効果は、血漿コレス
テロールレベルの減少である。
3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素Aリダタターゼ（EC1.1.1.34）インヒ
ビターによるコレステロール生合成の阻害は、血漿コレステロールを低下させ（
Witzum、Circulation,80,5(1989)、1101〜1114頁）、かつアテローム硬化症を軽
減させる有効な方法であることが示された。HMG CoAリダクターゼインヒビター
と、胆汁酸遮蔽剤（sequestrant）との併用治療は、いずれかの薬剤の単独治療
より、ヒト高血圧症患者に対してより有効であることが示された（lllingworth
、Drugs,36(補足３)(1988)、63〜71頁）。
発明の要旨
本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、式Ｉによって表される。
ここで
Aは、R2-置換ヘテロシクロアルキル、R2-置換ヘテロアリール、R2-置換ベンゾ
縮合ヘテロシクロアルキル、およびR2-置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアリールか
らなる群から選択され；
Ar1は、アリールまたはR3-置換アリールであり；
Ar2は、アリールまたはR4-置換アリールであり；
Qは、単結合であるか、またはアゼチジノンの３位の環状炭素と、以下のスピ
ロ基：
を形成し；そして
R1は、
-(CH2)q-（ここでqは２〜６であり、ただしQがスピロ環を形成する場合、q
はまた０または１であり得る）、
-(CH2)e-G-(CH2)r-（ここで、Gは、-O-、-C(O)-、フェニレン、-NR8-または
-S(O)0-2であり、eは０〜５であり、そしてrは０〜５であり、ただし、eとrとの
和は１〜６である）、
-(C2-C6アルケニレン)-、および
-(CH2)f-V-(CH2)g-（ここで、VはC3-C6シクロアルキレンであり、fは１〜５
であり、そしてgは０〜５であり、ただし、fとgとの和は１〜６である）からな
る群より選択され；
R5は、
であり；
R6およびR7は、独立して、-CH2-、-CH(C1-C6アルキル)-、-C(ジ-(C1-C6)アル
キル)-、-CH=CH-および-C(C1-C6アルキル)=CH-からなる群より選択されるか；あ
るいは、R5は隣接するR6と一緒になるか、またはR5は隣接するR7と一緒になって
、-CH=CH-または-CH=C(C1-C6アルキル)-基を形成し；
aおよびbは、独立して、０、１、２または３であり（ただし、両方は０でない
；R6が-CH=CH-または-C(C1-C6アルキル)=CH-である場合、aは１である；R7が-CH
=CH-または-C(C1-C6アルキル)=CH-である場合、bは１である；aが２または３で
ある場合、R6は同じであっても異なってもよい；そしてbが２または３の場合、R7
は同じであっても異なってもよい）；
そして、Qが単結合である場合、R1はまた、
であり得；
Mは、-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-であり；
X、YおよびZは、独立して、-CH2-、-CH(C1-C6アルキル)-および-C(ジ-(C1-C6)
アルキル)からなる群より選択され；
R10およびR12は、独立して、-OR14、-O(CO)R14、-O(CO)OR16および-O(CO)NR14
R15からなる群より選択され；R11およびR13は、独立して、水素、(C1-C6)アルキ
ルおよびアリールからなる群より選択されるか；あるいは、R10およびR11は共に
=Oであるか、もしくはR12およびR13は共に=Oであり；
dは１、２または３であり；
hは０、１、２、３または４であり；
sは０または１であり；tは０または１であり；m、nおよびpは、独立して、０
〜４であり（ただしsおよびtの少なくとも１つは１であり、そしてm、n，p、sお
よびtの和は１〜６である；pが０であり、そしてtが１である場合、m、sおよびn
の和は１〜５である；およびpが０であり、そしてsが１である場合、m、tおよび
nの和は１〜５である）；
vは０または１であり；
jおよびkは、独立して、１〜５であり（ただしj、kおよびvの和は１〜５であ
る）；
R2は、水素、(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、
(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルケニル、R17-置換アリール、R17-置
換ベンジル、R17-置換ベンジルオキシ、R17-置換アリールオキシ、ハロゲノ、-N
R14R15、NR14R15(C1-C6アルキレン)-、NR14R15C(O)(C1-C6アルキレン)-、-NHC(O
)R16、OH、C1-C6アルコキシ、-OC(O)R16、-COR14、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル
、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、NO2、-S(O)0-2R16、-SO2NR14R15および-
(C1-C6アルキレン)COOR14からなる群より選択される環上の炭素原子における１
つ〜３つの置換基であり；R2がヘテロシクロアルキル環上の置換基である場合、
R2は定義された通りであるか、または=O、もしくは
であり；そして、ここで、R2が置換可能な環上の窒素における置換基である場合
、それは水素、(C1-C6)アルキル、アリール、(C1-C6)アルコキシ、アリールオキ
シ、(C1-C6)アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、-(CH2)1-6
CONR18R18、
であり；
Jは、-O-、-NH-、-NR18-または-CH2-であり；
R3およびR4は、独立して、(C1-C6)アルキル、-OR14、-O(CO)R14、-O(CO)OR16
、-O(CH2)1-5OR14、-O(CO)NR14R15、-NR14R15、-NR14(CO)R15、-NR14(CO)OR16、
-NR14(CO)NR15R19、-NR14SO2R16、-COOR14、-CONR14R15、-COR14、-SO2NR14R15
、S(O)0-2R16、-O(CH2)1-10-COOR14、-O(CH2)1-10CONR14R15、-(C1-C6アルキレ
ン)-COOR14、-CH=CH-COOR14、-CF3、-CN、-NO2およびハロゲンからなる群から選
択される、１つ〜３つの置換基からなる群より選択され；
R8は、水素、(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-C(O)R14または-C
OOR
14
であり；
R9およびR17は、独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、-CO
OH、NO2、-NR14R15、OHおよびハロゲノからなる群から選択される、１つ〜３つ
の基であり；
R14およびR15は、独立して、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、およびアリ
ール-置換(C1-C6)アルキルからなる群から選択され；
R16は、(C1-C6)アルキル、アリールまたはR17-置換アリールであり；
R18は、水素または(C1-C6)アルキルであり；そして
R19は、水素、ヒドロキシまたは(C1-C6)アルコキシである。
「A」は、好ましくは、１つまたは２つの窒素原子を含有する、R2-置換の６員
のヘテロシクロアルキル環である。好ましいヘテロシクロアルキル環は、ピペリ
ジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル基である。環「A」は、好ましくは、
環上の窒素を介してフェニル環に結合される。好ましいR2置換基は、水素および
低級アルキルである。R19は、好ましくは、水素である。
Ar2は、好ましくは、フェニルまたはR4-フェニルであり、特に好ましくは、(4
-R4)-置換-フェニルである。R4の好ましい定義は、低級アルコキシであり、特に
、メトキシおよびハロゲノ、特にフルオロである。
Ar1は、好ましくは、フェニルまたはR3-置換フェニルであり、特に、(4-R3)-
置換-フェニルである。
記号-R1-Q-の組み合わせに対し、以下のようないくつかの好ましい定義がある
：
Qは単結合であり、かつR1は低級アルキレン、好ましくはプロピレンであり；
Qは上記で定義された通りのスピロ基であり、ここで、好ましくは、R6およびR7
は各々エチレンであり、そしてR5は、
である；
Qは単結合であり、かつR1は以下：
であり、ここで、
記号は、R1が-O-CH2-CH(OH)-であるように選択される；
Qは単結合であり、かつR1は以下：
であり、ここで、
記号は、R1が-CH(OH)-(CH2)2-であるように選択される；そして
Qは単結合であり、かつR1は以下：
であり、ここで、
記号は、R1が-CH(OH)-CH2-S(O)0-2-であるように選択される。
本発明はまた、このような治療を必要とする哺乳類における、低コレステロー
ル化剤としての式Ｉの化合物の使用に関する。
他の局面において、本発明は、薬学的に受容可能なキャリア中に式Ｉの置換ア
ゼチジノンを含有する薬学的組成物に関する。
本発明はまた、血漿コレステロールレベルを低下させる方法およびアテローム
硬化症を治療または予防する方法に関し、これは、このような治療を必要とする
哺乳類へ、本発明の4-[(ヘテロシクロアルキルまたはヘテロ芳香環)置換フェニ
ル]-2-アゼチジノンコレステロール吸収インヒビターとコレステロール生合成イ
ンヒビターとの組み合わせの有効量を投与する工程を包含する。すなわち、本発
明は、アテローム硬化症を治療または予防するため、あるいは血漿コレステロー
ルレベルを低下させるための、コレステロール生合成インヒビターと併用するた
めの4-[(ヘテロシクロアルキルまたはヘテロ芳香環)置換フェニル]-2-アゼチジ
ノンコレステロール吸収インヒビターの使用（および、同様に、4-[(ヘテロシク
ロアルキルまたはヘテロ芳香環)置換フェニル]-2-アゼチジノンコレステロール
吸収インヒビターと併用するためのコレステロール生合成インヒビターの使用）
に関する。
さらに他の局面において、本発明は、有効量の4-[(ヘテロシクロアルキルまた
はヘテロ芳香環)置換フェニル]-2-アゼチジノンコレステロール吸収インヒビタ
ー、コレステロール生合成インヒビターおよび薬学的に受容可能なキャリアを含
有する薬学的組成物に関する。最終局面において、本発明は、薬学的に受容可能
なキャリア中の有効量の4-[(ヘテロシクロアルキルまたはヘテロ芳香環)置換フ
ェニル]-2-アゼチジノンコレステロール吸収インヒビターを一方の容器内に含み
、そして薬学的に受容可能なキャリア中の有効量のコレステロール生合成インヒ
ビターを他の容器内に含むキットに関する。
詳細な説明
本明細書中で使用される、用語「アルキル」または「低級アルキル」は、１つ
〜６つの炭素原子からなる直鎖または分枝アルキル鎖を意味し、そして「アルコ
キシ」は、同様に１つ〜６つの炭素原子を有するアルコキシ基を指す。
「アルケニル」は、その鎖中に共役した、または共役していない１つ以上の２
重結合を有する直鎖または分枝炭素鎖を意味する。同様に、「アルキニル」は、
その鎖中に１つ以上の３重結合を有する直鎖または分枝炭素鎖を意味する。アル
キル鎖、アルケニル鎖、またはアルキニル鎖が、２つの他の記号を合わせ、そし
てそれゆえ２価である場合、用語アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレ
ンを使用する。
「シクロアルキル」は、３つ〜６つの炭素原子からなる飽和炭素環を意味し、
一方で、「シクロアルキレン」は、対応する２価の環を指す。ここで、他の基と
の結合点は、全ての位置異性体を含む。
「ハロゲノ」は、フッ素、塩素、ホウ素、またはヨウ素のラジカルを指す。
「アリール」は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、
またはインダニルを意味する。「フェニレン」は、２価のフェニル基（オルト、
メタ、およびパラ置換体を含む）を意味する。Ｒ17-ベンジルおよびＲ17-ベンジ
ルオキシは、フェニル環上で置換されるベンジルラジカルおよびベンジルオキシ
ラジカルを指す。
「ヘテロシタロアルキル」は、窒素原子を含む３員〜７員の飽和環を意味し、
それは必要に応じて、N、O、およびS(O)0-2からなる群より選択される１つのさ
らなるヘテロ原子を含み、そして必要に応じて、環上窒素と隣接炭素との間の２
重結合を含む。ヘテロシクロアルキル環は、１つ以上の環上炭素原子または窒素
原子上で、上記で定義された記号Ｒ2により置換される。「ベンゾ縮合ヘテロシ
ク
ロアルキル」は、定義されたようなヘテロシクロアルキル基を指し、ここでベン
ゼンラジカルは、隣接炭素原子に結合している。代表的なヘテロシクロアルキル
およびベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基を、以下に例示する：
「ヘテロアリール」は、窒素原子および必要に応じてN、SおよびOからなる群
より選択される１つ〜３つのさらなるヘテロ原子を含む、５員〜６員の芳香族環
を意味する。そのヘテロアリール環は、１つ以上の環上炭素原子または窒素原子
上で、上記で定義されたような記号Ｒ2により置換される。ベンゾ縮合ヘテロリ
ールは、ベンゼンラジカルのヘテロアリール環上の隣接炭素原子への結合により
形成されるラジカルを指す；例えば、インドリル、キノリル、キナゾリニル、キ
ノキサリニル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾ
チエニル、およびベンゾフラニル。代表的なヘテロアリール基を以下に例示する
：
用語ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、上記で定義したような所
定のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基（例えば、2-ピペリジニル(p
iperdinyl)、3-ピペリジニルまたは3-ピペリジニル、ならびに2-ピリジル、3-ピ
リジルおよび4-ピリジル）に対する全ての位置異性体を含む。
上記事項（つまり、例えばＲ14、Ｒ15およびＲ19が、独立して、置換基の群か
ら選択されること）は、Ｒ14、Ｒ15およびＲ19が、独立して選択されることを意
味するが、さらにＲ14、Ｒ15またはＲ19の変化が、１分子において１度を上回っ
て生じることを意味し、それらは独立して選択される（例えば、Ｒ3が-OR14（こ
こでＲ14は、水素である）である場合、Ｒ4は、-OR14（ここでＲ14は、低級アル
キルである）であり得る）。当業者は、置換基の大きさおよび性質が、存在し得
る置換基の数に影響することを認識する。
本発明の化合物は、少なくとも１つの不斉炭素原子を有し、それゆえ、全ての
異性体（ジアステレオマーおよび回転異性体を含む）を、本発明の一部分として
意図する。本発明は、純粋形態およびラセミ混合物を含む混合物の両方の、dお
よびl異性体を含む。異性体は、従来の技術を用いて、光学的に純粋なまたは光
学純度の高い出発物質を反応させるか、あるいは式Iの化合物の異性体を分割す
ることにより調製され得る。
当業者は、式Iのいくつかの化合物に対して１つの異性体が、他の異性体より
薬学的に大きな活性を示すことを理解する。
アミノ基を有する本発明の化合物は、有機酸および無機酸を有する薬学的に受
容可能な塩を形成し得る。塩形成のための適切な酸の例は、当業者に周知の塩酸
、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸
、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、およ
び他の鉱酸ならびにカルボン酸である。その塩は、塩を形成するために十分な量
の所望の酸と、遊離塩基形態を接触させることにより調製される。遊離塩基形態
は、適切な希釈塩基水溶液（例えば、希釈した炭酸水素ナトリウム水溶液）で、
その塩を処理することにより、再生産され得る。遊離塩基形態は、特定の物理的
性質（例えば、極性溶媒への溶解性）において、いくぶん、その各塩形態が異な
るが、その他の点では、その塩は、本発明の目的に対して、その各遊離塩基形態
と等価である。
本発明の特定の化合物（例えば、カルボキシル基を有する化合物）は、酸性で
ある。これらの化合物は、無機塩基および有機塩基を有する薬学的に受容可能な
塩を形成する。そのような塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アル
ミニウム、金、および銀の塩である。また、アンモニア、アルキルアミン、ヒド
ロキシアルキルアミン、N-メチルグルカミンなどの薬学的に受容可能なアミンで
形成された塩がある。
本発明の組み合わせに使用するためのコレステロール生合成インヒビターとし
ては、HMG CoA還元酵素インヒビター（例えば、ロバスタチン、プラバスタチン
、フルバスタチン、シンバスタチンおよびCl-981）；HMG CoA合成インヒビター
（例えば、L-659,699((E,E)-11-[3'R-(ヒドロキシ-メチル)-4'-オキソ-2'R-オキ
セタニル]-3,5,7R-トリメチル-2,4-ウンデカジエン酸)）；スクアレン合成イン
ヒビター（例えば、スクアレスタチン１）；およびスクアレンエポキシダーゼイ
ンヒビター（例えば、NB-598((E)-N-エチル-N-(6,6-ジメチル-2-ヘプテン-4-イ
ニル)-3-[(3,3'-ビチオフェン-5-イル)メトキシ]ベンゼン-メタンアミンヒドロ
クロライドが挙げられる。好ましいHMG CoA還元酵素インヒビターは、ロバスタ
チン、プラバスタチン、およびシンバスタチンである。
式Iの化合物は、公知の方法（例えば、WO 93/02048は、-R1-Q-がヘテロ原子、
フェニレンまたはシクロアルキレンによりさえぎられたアルキレン、アルケニレ
ンまたはアルキレンである化合物の調製を記載する；WO 94/17038は、Qがスピロ
環基である化合物の調製を記載する；PCT/US94/10099は、-R1-Q-がヒドロキシ置
換アルキレン基である化合物の調製を記載する；1995年3月22日出願のPCT/US95/
03196は、-R1-Q-が、-O-またはS(O)0-2-基を介してAr1部分に結合したヒドロキ
シ置換アルキレンである化合物を記載する；そして1994年11月18日出願の米国出
願第08/342,197号は、-R1-Q-が、-S(O)0-2-基によりアゼチジノン環に結合した
ヒドロキシ置換アルキレン基である化合物の調製を記載する）により調製され得
る。引用した特許出願は、本明細書中で参考として援用される。
例えば、Ar1-R1-Q-がフェニルプロピルである式Iの化合物は、以下の手順に従
い作製され得る：方法 A
：
式IIのヘテロシクロアルキル-またはヘテロアリール置換されたベンズアルデ
ヒドを、不活性な溶媒（例えば、トルエン）中、式Ar2NH2のアニリン誘導体と還
流する。n-トリブチルアミンを、還流時に添加し、次いで5-フェニルバレリルク
ロライド(Ph(CH2)4COCl)を添加し、そしてその混合物を還流する。従来の抽出お
よびクロマトグラフィー技術を、式Iaのトランス異性体を得るために使用する。方法 B
：
式IIのヘテロシクロアルキル-またはヘテロアリール置換されたベンズアルデ
ヒドを、不活性な溶媒（例えば、トルエン）中、式Ar2NH2のアニリン誘導体と還
流する。ピリジンおよびPh(CH2)4COClを添加し、そしてその混合物を還流するか
、またはトルエンを除去し、そしてピリジンを溶媒および塩基の両方として供す
る。従来の抽出およびクロマトグラフィー技術を、式IaおよびIbのシスとトラン
ス異性体との混合物を得るために使用する。方法 C
：
Ｒ19が水素であり、そしてAがオキサジアゾリルである化合物を、式Vの対応す
る安息香酸ヒドラジドから調製し得る：式Icのアミノ-置換されたオキサゾリル
は、水中のヒドラジドとジオキサンとの混合物を室温にて、シアノーゲンブロマ
イドおよびNaHCO3と反応させることにより調製する；式Idのケト置換されたオキ
サゾリルを、不活性な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、1,1'-カルボニ
ルジイミダゾールおよび塩基（例えば、トリエチルアミン）と反応させることに
より調製する。方法 D
：
式Iの化合物（ここで、Aはオキサゾリル基（例えば、式Ieの化合物）である）
は、式VIIIの安息香酸を周知のカップリング剤（例えば、1-(3-ジメチルアミノ
プロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロライド、ヒドロキシベンゾトリア
ゾールおよびN-メチルモルホリン）の存在下、プロパルジルアミンと反応させて
、対応する式IXのN-3-プロピン-ベンズアミドを得ることにより調製し得る。次
いで式IXの化合物を、試薬（例えば、酢酸水銀）で処理して、式Ieのオキサゾリ
ル置換された化合物を得る。
当業者は、反応基が存在する場合、例えばヒドロキシ基が側鎖中に存在する化
合物において、その反応基が反応の間適切に保護される場合、Ar1-R1-Q-がフェ
ニルプロピル以外である式Iの化合物を、方法A〜Dと同様の手順により調製し得
ることを認識する。
また、Qがスピロ環である式Iの化合物を以下の手順に従って調製し得る：
式Xの酸を、対応する酸クロライドに変換し得、次いでトルエンとピリジンと
の混合物中で還流することにより式XIのイミンと反応させ得る。得られたジアス
テレオマーの粗混合物を当該分野で周知の技術を用いて、精製し得そして分離し
得る。
式IIaの出発物質（Aは環上窒素を介して、フェニル環に結合した窒素含有ヘテ
ロシクロアルキル、またはヘテロ芳香環基である）を、公知の方法により調製し
得る、例えば：
BおよびNがヘテロシクロアルカンまたはヘテロ芳香環部分を形成し、そしてＲ2
が上記で定義した通りである式IIIの化合物を、K2CO3（無水）と合わせ、そし
て加熱し、対応する式IIaの窒素含有ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリー
ル
置換されたベンズアルデヒドを得る。
式Vの出発物質を、公知の方法により調製し得る、例えば：
Ｒ20が低級アルキル（例えば、メチル）である式VIのエステルを、式Ar2NH2の
アニリン誘導体と反応させ、続いて方法Aにおいて上記で定義した5-フェニルバ
レリルクロライドを反応させて、式VIIのベンゾエートを得る。次いで、ベンゾ
エートを、ヒドラジン水和物と還流し、式Vのヒドラジドを得る。
式VIIIの出発物質を、従来の方法（例えば、LiOHまたはNaOHのような塩基を用
いた処理）により式VIIの対応するエステルを脱保護することにより調製する。
式III、VIおよびXの出発物質は、当該分野で公知であるか、または周知の方法に
より調製され得る。
また、式Iの化合物が公知の方法により式Iの異なる化合物に変換され得ること
は、当業者および以下の実施例を参照することにより、明白である。例えば、A
が(4-(4-ベンジルピペラジニル(benzylpiperaziny)-1-イル)基である式Iの化合
物を、ギ酸パラジウムおよびギ酸アンモニウムと処理することにより、対応する
(4-ピペラジン-1-イル)化合物に変換し得る。
上記の方法中に含まれない反応基を、反応の間従来の保護基で保護し得る。そ
の保護基は反応後標準的な方法により除去され得る。以下の表１は、いくつかの
代表的な保護基を示す：
本発明者は、本発明の化合物が、血清脂質レベル、特に血清コレステロルレベ
ルを低下させることを見出した。本発明の化合物が、コレステロールの腸吸収を
阻害し、そして動物モデルの肝臓コレステリルエステルの形成を大きく低下させ
ることを見出した。それゆえ、本発明の化合物は、コレステロールのエステル化
を阻害および／または腸吸収を阻害し得る効果のある、低コレステロール化剤で
ある。これにより、これらは哺乳類（特にヒト）のアテローム硬化症を治療およ
び予防するのに有用である。
化合物の局面に加え、本発明はまた血清コレステロールレベルを低下させる方
法に関する。その方法は、本発明の式Iの化合物の低コレステロール化に有効な
量を、そのような処置の必要な哺乳類に投与する工程を包含する。その化合物は
、好ましくは経口投与に適した薬学的に受容可能なキャリア中で投与される。
本発明はまた、本発明の式Iの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含
有する薬学的組成物に関する。式Iの化合物は、任意の従来の経口投薬形態（例
えば、カプセル剤、錠剤、粉剤、カセ剤、懸濁剤および液剤）で投与され得る。
処方物および薬学的組成物は、従来の薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤、
ならびに従来の技術を用いて調製され得る。そのような薬学的に受容可能な賦形
剤および添加剤としては、無毒で適合性の充填剤、結合剤、壊変剤(disintegran
t)、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、潤滑剤、着香剤、濃縮剤、着色剤、乳化剤など
が挙げられる。
式Iの化合物の１日の低コレステロール化用量は、１日当たり体重で約0.1mg/k
g 〜約30mg/kg、好ましくは約0.1mg/kg 〜約15mg/kgである。それゆえ、70kgの
平均体重の場合、用量レベルは、１日当たり約5mg/kg〜約2000mgの薬剤、好まし
くは約5mg/kg〜1000mgである（単一用量または２回〜４回の分割用量で与えられ
る）。しかし、正確な用量は、主治医により決定され、そして投与される化合物
の効能、患者の年齢、体重、状態、および応答に依存する。
置換されたアゼチジノンがコレステロール生合成インヒビターと共に投与され
る本発明の組み合わせについて、代表的なコレステロール生合成インヒビターの
１日の用量は、単一用量または分割用量（通常１日に１回か２回である）で投与
される、１日当たり哺乳類の体重の0.1mg/kg 〜80mg/kgである：例えば、HMG Co
A還元酵素インヒビターに関しては、１用量当たり約10mg/kg 〜約40mgを、１日
に１回〜２回与え、１日当たり約10mg〜80mgの１日の全用量を与える。他のコレ
ステロールの生合成インヒビターに関しては、１用量当たり約1mg〜1000mgを、
１日に１回〜２回与え、１日当たり約１mg〜約２gの１日の全用量を与える。投
与される組み合わせのいずれかの成分の正確な用量は、主治医により決定され、
そして投与される化合物の効能、患者の年齢、体重、状態、および応答に依存す
る。
組み合わせの成分が別々に投与される場合、１日当たりに与えられる各成分の
用量の回数は、必ずしも同じではあり得ない（例えば、１つの成分が、活性の長
い存続期間を有し得る場合、ほとんど投与する必要はない）。
本発明は、活性成分の組み合わせで処理することにより血漿コレステロールレ
ベルの低下に関する。ここで、その活性成分は、別々に投与され得る。また、本
発明は、キット形態の別々の薬学的な組成物を組み合わせることに関する。すな
わち、以下の２つの異なるユニットを組み合わせるキットを意図する：コレステ
ロール生合成インヒビターの薬学的組成物および置換されたアゼチジノン吸収イ
ンヒビターの薬学的組成物。好ましくは、キットは、異なる組成物の投与のため
の指示書を含む。キット形態とすることは、異なる成分を異なる投薬形態（例え
ば、経口的および非経口的）で投与しなければならないか、または異なる投薬間
隔で投与する場合、特に有益である。
以下は、式Iの化合物の調製の実施例である。記載される立体化学は、特に指
示のない限り相対立体化学である。用語シスおよびトランスは、βラクタムの３
位または４位の相対的回転を指す。
調製１
4- （4-ベンジルピペラジン-1-イル）ベンズアルデヒド
DMF（50mL）中の4-ベンジルピペラジン（5.0mL、28.8mmol）、4-フルオロベン
ズアルデヒド（3.1mL、28.8mmol）および無水K2CO3（5.96g、43.1mmol）の混合
物を、約150℃まで一晩加熱する。混合物を室温まで冷却し、水とエーテル（Et2
O）との間に分配し、そしてEt2Oで抽出する。Et2O抽出物を合わせ、水およびブ
ラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、そして真空下で濃縮して7.91g（98%）
の4-（4-ベンジルピペラジン-1-イル）ベンズアルデヒドをさらに精製すること
なく実施例１に使用するに十分な純度の黄色固体として得る。
調製２
4-[1- （4-メトキシフェニル）-3-（3-フェニルプロピル）-2-オキソ
-4- アゼチジニル]安息香酸ヒドラジド 工程１
：メチル4-ホルミルベンゾエート（5.23g、31.9mmol）およびp-アニシジ
ンのトルエン（50mL）溶液を一晩、Dean-Starkトラップにより水を共沸除去しな
がら還流する。n-トリブチルアミン（22.8mL、95.6mmol）を添加し、続いて5-フ
ェニルバレリルクロライド（47.8mL、47.8mmol、トルエン中、1M）を添加し、そ
して一晩還流する。反応物を室温まで冷却し、反応を1M HClで停止させ、そして
15分間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（EtOAC）で希釈し、1M HCl、水、お
よびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮する。得られた残渣をテ
トラヒドロフラン（THF）中に溶解し、等容量のCH3OHで希釈し、NaBH4（1.22g、
32mmol）を添加し、30分間撹拌する。1M HClを添加し、EtOAcで希釈し、そして1
M HCl、水およびブラインで洗浄する。Na2SO4上で乾燥し、濾過し、そして充分
なシリカゲル上で濃縮し、自由流（free-flowing）粉末を得る。シリカおよび30
% EtOAc／ヘキサンで充填したクロマトグラフィーカラム上に粉末をロードし、
そして同じ溶媒で溶出して12.2g（92%）のメチル4-[1-（4-メトキシフェニル）-
3-（3-フェニルプロピル）-2-オキソ-4-アゼチジニル]ベンゾエートをトランス
／シス（12/1）混合物として得る。
工程２：CH3OH（40mL）中の工程１の生成物（7.5g、17.5mmol、トランス／シス
（12/1）混合物）と水素化ヒドラジン（4.7mL、87.3mmol）との混合物を一晩還
流し、反応をTLC（30% EtOAc/ヘキサン）によりモニターし、そしてさらにヒド
ラジンを添加し、必要ならばさらに還流する。真空下で溶媒の大部分をエバポレ
ートし、そして得られた残渣を水とEtOAcとの間に分配する。水およびブライン
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そしてシリカゲル上で濃縮し、自由流粉末を得る
。シリカおよびEtOAcで充填したクロマトグラフィーカラム上に粉末をロードす
る。EtOAcで溶出し、3.8g（50%）の表題化合物をトランス／シス（6/1）混合物
として得る。
調製３
4-[1- （4-メトキシフェニル）-3-（3-フェニルプロピル）
-2- オキソ-4-アゼチジニル]安息香酸
調製２、工程１の生成物（6.7g、15.6mmol、トランス／シス（12/1）混合物）
の室温の50% THF/CH3OH（200mL）溶液に、2N NaOH（39mL、78mmol）を添加する
。混合物を一晩撹拌し、真空下で溶媒の大部分をエバポレートし、そして残渣を
3N HClとEtOAcとの間に分配する。EtOAcで抽出し、抽出物を合わせ、水およびブ
ラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮し、6.87g（約100%）の表題化
合物をトランス／シス（11/1）の混合物として得る。
実施例１トランス-1-（4-メトキシフェニル）-3-（3-フェニルプロピル）-4-[4-（4-ベン
ジルピペラジン-1-イル）フェニル]-2-アゼチジノン
調製１の生成物（7.89g、28.1mmol）および4-メトキシアニリン（3.47g、28.1
mmol）のトルエン（100mL）溶液を、Dean-Starkトラップにより水を共沸除去し
ながら還流する。NMRにより反応の進行をモニターする。反応が完了すると、n-
トリブチルアミン（20.1mL、84.4mmol）を還流中に添加し、次いで、5-フェニル
バレリルクロライド（42.2mL、42.2mmol、トルエン中1M）を添加し、そして一晩
混合物を還流する。再び、NMRにより反応の進行をモニターし、そしてかなりの
量のイミンが残っていることが示される場合、さらに5-フェニルバレリルクロラ
イド（1.5当量〜2.0当量、トルエン中1M）およびn-トリブチルアミン（2.2当量
〜3.0当量）を添加し、そして還流を継続する；NMRにより、さらに反応の進行が
なくなるまで必要とされるこのプロセスを繰り返す。混合物を室温まで冷却し、
NH4Cl（飽和）とEtOAcとの間に分配し、そしてEtOAcで抽出する。抽出物を合わ
せ、NH4Cl（飽和）、水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、そし
て褐色オイルに濃縮する。シリカゲル上でクロマトグラフし、33% EtOAc/ヘキサ
ンで溶出し、4.14g（27%）の琥珀色のオイルを得る。EtOAc/ヘキサンから再結晶
し、0.67gの表題化合物を得る。
上記と類似の手順で適切な出発物質を用いて、以下の表に示される化合物を調
製し得る（ここで、AおよびArは表に定義された通りである）：
実施例２4- （4-（モルホリン-1-イル）フェニル）-3-（3-フェニルプロピル）-1-（4-メ
トキシフェニル）-2-アゼチドン
4-（モルホリン-1-イル）ベンズアルデヒド（8.94g、46.8mmol）および4-メト
キシアニリン（5.76g、46.8mmol）のトルエン（250mL）溶液を、Dean-Starkトラ
ップにより水を共沸除去しながら、10時間還流し、室温まで冷却する。得られた
沈殿を真空濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、そして真空下で乾燥し、10.2
g（74%）のN-[4-（モルホリン-1-イル）ベンジデン]-4-メトキシアニリンを得る
。生成物をトルエン（75mL）中に溶解させる。室温で、ピリジン（1.43mL、17.5
mmol）を添加し、続いて5-フェニルバレリルクロライド（15.2mL、15.2mmol、ト
ルエン中1M）を添加する。混合物を還流するまで加温し、そして一晩還流する。
反応の進行を実施例１に記載されるようにモニターする。混合物を室温まで冷却
し、EtOAcで希釈し、0.1M NaOH、1M HCl、水およびブラインで洗浄し、無水Na2S
O4上で乾燥し、そして濃縮する。残渣をシリカ上でクロマトグラフし、40% EtOA
c/ヘキサンで溶出して、2.71g（77%）の表題化合物を、シス異性体とトランス異
性体との1/1混合物として得る。さらなるクロマトグラフィーにより純粋なシス
異性体およびトランス異性体が提供される：
上記と類似の手順で適切な出発物質を用いて、以下の表に示される化合物を調
製し得る（ここで、AおよびArは表に定義された通りである）
実施例３
1- （4-メトキシフェニル）-（3-フェニルプロピル）
-4- （イミダゾイル-1-イル）フェニル-2-アゼチドン
CH3OH（200mL）中の4-（1-イミダゾイル）ベンジルアルデヒド（3.79g、22mmo
l）と4-メトキシアニリン（2.71g、22mmol）との混合物を還流するまで短時間で
加熱する。溶液を室温まで冷却させ、そして一晩静置する。得られた沈澱を真空
濾過により回収し、そして乾燥して、6.1g（100%）のN-[4-（イミダゾイル-1-イ
ル）-ベンジデン-4-メトキシアニリンを得る。生成物を、実施例２に記載の方法
で、ピリジン、n-トリブチルアミンおよび5-フェニルバレリルクロライドで処理
し、次いで、実施例２と類似の方法で抽出およびクロマトグラフし、表題化合物
を1/1.17のシス／トランス比で得る。
実施例４
4-[4- （2-ピリミジル）ピペラジン-1-イル]フェニル）
-3- （3-フェニルプロピル）-1-（4-メトキシフェニル）-2-アゼチドン
トルエン（250mL）中の4-（2-ピリミジル）ピペラジニル]-ベンズアルデヒド
（5.62g、21mmol）と4-メトキシアニリン（2.58g、21mmol）との混合物をDean-S
tarkトラップにより水を共沸除去しながら還流する。1H NMRにより反応の進行を
モニターする。３日後、85%の反応が完了したところで（at 85% completion）、
混合物を室温まで冷却し、濃縮し、そして残渣をEtOAcおよびヘキサンから再結
晶し、6.6g（85%）のN-[4-（モルホリン-1-イル）ベンジデン]-4-メトキシアニ
リンを黄色固体として得る。生成物をピリジン（80mL）に溶解させ、室温で、5-
フェニルバレリルクロライド（11mL、11mmol、トルエン中1M）を添加し、そして
一晩還流する。先の実施例に記載されるように反応をモニターする。蒸留により
ピリジンの大部分を除去し、溶液を室温まで冷却し、EtOAcと水との間に分配し
、水およびブラインで洗浄し、濃縮しそしてシリカゲル上でクロマトグラフし、
1.02g（36%）の表題化合物をシス／トランス（1/1）混合物として得る。さらな
る
シリカゲルクロマトグラフィーにより純粋なシス異性体およびトランス異性体が
提供される。
実施例５
トランス-1-（4-メトキシフェニル）-3-（3-フェニルプロピル）
-4- （4-ピペラジン-1-イル）フェニル-2-アゼチジノン
アンモニウムホルメート（3.0g、48mmol）をCH3OH（20mL）中の実施例１の生
成物（3.0g、5.53mmol）および10% Pd/C（0.7g）の還流懸濁液に添加する。４時
間反応させ、TLC（30% EtOAc/ヘキサンで溶出）により反応の進行をモニターす
る。反応混合物をセライトを通して濾過し、そして濾過ケークをCH3OHで十分に
洗浄する。濾液を濃縮し、そして得られた残渣をブラインとEtOAcとの間に分配
し、そしてEtOAcで抽出する。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4
上で乾燥し、そして濃縮する。得られた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフし
、10% MeOH/CH2Cl2で溶出し、粗生成物を得る。再結晶により純粋な表題化合物
を得る。
実施例６
5-[4-[1- （4-メトキシフェニル）-3-（3-フェニルプロピル）
-2- オキソ-4-アゼチジニル]1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン
調製２の生成物（0.59g、1.36mmol、6/1トランス混合物）、NaHCO3（0.12g、1
.42mmol）、水（2.5mL）およびジオキサン（3.5mL）の混合物を室温にて５分間
撹拌する。BrCN（0.15g、1.42mmol）を添加し、４時間撹拌し、そして濾過する
。濾過ケークを水で洗浄し、そして一晩、真空下で乾燥し、0.50g（81%）の表題
化合物をトランス／シス（8/1）混合物として得る。
実施例７5-[4-[1- （4-メトキシフェニル）-3-（3-フェニルプロピル）-2-オキソ-4-アゼ
チジニル]フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2（3H）-オン
1,1'-カルボニルジイミダゾール（0.22g、1.36mmol）を、０℃にて調製２の生
成物（0.39g、0.91mmol、トランス／シス（6/1）混合物）およびトリエチルアミ
ン（0.25mL、1.82mmol）のTHF（5mL）溶液に添加し、そして混合物を、一晩室温
まで加温する。混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をEtOAc中に溶解させる。1
M HCl、飽和NaHCO3、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そしてシ
リカ上で濃縮し、自由流粉末を得る。シリカゲルおよび40% EtOAc／ヘキサンで
充填したクロマトグラフィーカラム上に粉末をロードし、そして同じ溶媒で溶出
して0.383g（93%）の表題化合物をトランス／シス（9/1）混合物で得る。
実施例８
2-[4-[1- （4-メトキシフェニル）-3-（3-フェニルプロピル）
-2- オキソ-4-アゼチジニル]フェニル]-4-メチルオキサゾール 工程１
：1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミドヒドロクロ
ライド（0.89g、4.64mmol）を、調製３の生成物（1.61g、3.86mmol、トランス／
シス（11/1）混合物）、プロパルジルアミン（propargylamine）（0.318mL、4.6
4mmol）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.625g、4.64mmol）、およびN-メチ
ルモルホリン（0.85mL、7.72mmol）のCH2Cl2（15mL）溶液に室温にて添加し、そ
して一晩撹拌する。混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、
そしてシリカ上に濃縮する。シリカおよび50% EtOAc/ヘキサンで充填したクロマ
トグラフィーカラム上にシリカをロードする。同じ溶媒で溶出し、1.24g（71%）
のN-3-プロピン-4-[1-（4-メトキシフェニル）-3-（3-フェニルプロピル）-2-オ
キソ-4-アゼチジニル]ベンズアミドをトランス／シス（12/1）混合物として得る
。MS(Cl):453(M+1,100),304(57),150(92)。工程２
：工程１の生成物（1.21g、2.67mmol、トランス／シス（12/1）混合物）
および酢酸水銀（0.05g、0.16mmol）を酢酸（10mL）中で合わせ、そして３時間
還流する。反応混合物を室温まで冷却し、そして真空下で濃縮する。得られた残
渣を飽和K2CO3とEtOAcとの間に分配し、次いで、EtOAcで抽出する。抽出物を合
わせ、水およびブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥し、そしてシリカ上
で濃縮する。このシリカを、シリカおよび30% EtOAc/ヘキサンで充填したクロマ
トグラフィーカラム上にロードする。30%〜40% EtOAc/ヘキサンで溶出し、0.74g
（61%）の表題化合物をトランス／シス（6/1）混合物として得る。
実施例９
3-[4- （4-メチル-1-ピペラジニル）フェニル]-2,7-ジフェニル
-2- アザスピロ[5,3]ノナン-1-オン
オキサリルクロライド（0.8mL、9.46mmol）を、還流している4-フェニルシク
ロヘキサンカルボン酸のCH2Cl2（10mL）溶液に添加する。２時間後、室温まで冷
却し、そして真空下で溶媒をエバポレートする。得られた残渣をトルエン中に溶
解させ、還流しているN-4-[4-メチル-1-ピペラジニル]ベンジリデンアニリン（1
.2g、4.3mmol）のトルエン（15mL）とピリジン（5mL）との混合溶液中に添加し
、そして一晩還流する。反応混合物を水に注ぎ、CH2Cl2で抽出し、抽出物を合わ
せ、そして溶媒をエバポレートする。得られた残渣をシリカ上でクロマトグラフ
し、10% CH3OH/CH2Cl2で溶出し、ジアステレオマー混合物として表題の粗化合物
を得る。調製シリカTLCにより混合物を精製し、10% CH3OH/EtOAcで２回溶出し、
表題化合物をジアステレオマー混合物として得る。調製シリカTLCによりジアス
テレオマーを分離し、10% CH3OH/EtOAcで３回溶出し、ジアステレオマーAおよび
Bを、合わせた収率0.19g（9%）で得る。
以下の処方物は、本発明の特定の投薬形態を例示する。それぞれにおいて用語
「活性化合物」は式Ｉの化合物を指す。
実施例Ａ
錠剤
製造方法
項目番号１と２とを、適切なミキサー中で10分間〜15分間混合する。この混合
物を項目番号３と共に顆粒状にする。必要ならば、粗いふるい（例えば、1/4イ
ンチ、0.63cm）にかけて湿った顆粒を粉砕する。次いで、湿った顆粒を乾燥する
。必要ならば、乾燥した顆粒をふるいにかけ、そして項目番号４と混合し、そし
て10分間〜15分間混合する。項目番号５を添加し、そして１分間〜３分間混合す
る。適切な錠剤機で、混合物を適切なサイズおよび重さに圧縮する。
実施例Ｂ
カプセル
製造方法
項目番号１、２、および３を適切なブレンダー中で10分間〜15分間混合する。
項目番号４を加え、そして１分間〜３分間混合する。適切なカプセル化機で、混
合物を適切な２ピースのハードセラチンカプセルに充填する。
コレステロール生合成インヒビターを含有する代表的な処方物は、当該分野で
周知である。２つの活性構成成分を単一の組成物として投与する場合、置換アゼ
チジノン化合物について上記で開示された投与形態は、当業者の知識を用いて容
易に改変し得ることが意図される。
式Iの化合物のインビボ活性は以下の手順により決定され得る。高脂血症ハムスターを用いる低脂化薬剤のインビボアッセイ
ハムスターを６つの群に分け、制御されたコレステロール食餌（0.5％のコレ
ステロールを含むPurina Chow 番号5001）を７日間与える。餌の消費をモニター
し、試験化合物の存在下における食餌性のコレステロール曝露(dietary cholest
erol exposure)を決定する。動物に、食餌の開始以降、毎日１回試験化合物を投
与する。投与は、0.2mLのコーンオイル単独（コントロール群）またはコーンオ
イル中の試験化合物の溶液（または懸濁液）の経口的な強制投与(gavage)により
行う。瀕死のまたは衰えた(poor)身体状態のすべての動物は、安楽死させる。７
日後、動物をケタミンの筋肉内(IM)注射により麻酔し、断頭に処する。血液を血
漿の脂質分析のために、EDTAを含む真空(vacutainer)チューブに集め、そして組
織の脂質分析のために肝臓を切除する。脂質分析は、発表された手順（Schnitze
r-Polokoff，R.ら、Comp．Biochem．Physiol.，99A，4(1991)，665-670頁）に従
って行い、そしてデータは、コントロールに対する脂質のパーセント減少として
報告する。
実質的に、上記に記載されるようなハムスターインビボ試験の手順を用いて、
以下のデータが、代表的な化合物に対して得られた。化合物は対応する実験番号
により以下の表に引用される。データはコントロールに対するパーセント変化と
して報告される。これにより、負の数字は、正の脂質低下効果を示す。血清コレ
ステロールおよびコレステロールエステルの両方における減少を測定した。しか
し、コレステロールエステルの減少の測定は、活性のより信頼性のある指標とし
て認識される。
式Ｉのラセミ化合物あるいは式Ｉの化合物の活性なジアステレオマーまたはエ
ナンチオマーについて、50mg/kgの用量で投与される化合物は、コレステロール
エステルにおいて0％〜-96％の範囲の減少を示し、一方10mg/kg〜30mg/kgの用量
で投与される化合物は、コレステロールエステルにおいて0％〜-31％の範囲の減
少を示す。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/54 Ａ６１Ｋ 31/54
Ｃ０７Ｄ 205/12 Ｃ０７Ｄ 205/12
401/10 ２０５ 401/10 ２０５
413/10 ２０５ 413/10 ２０５
491/113 491/113
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ
Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ
Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ
，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，
ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ
，ＶＮ
(72)発明者 クレイダー，ジョン ダブリュー.
アメリカ合衆国 ニュージャージー
07016，クランフォード，ノース ユニオ
ン アベニュー 428
【要約の続き】
およびpは、独立して、０〜４であり；ただし、sおよび
tの少なくとも１つが１であり、そしてm、n、p、sおよ
びtの和は１〜６であり；pが０であり、tが１である場
合に、m、sおよびnの和が１〜５であり；そしてpが０で
あり、sが１である場合、m、tおよびnの和が１〜５であ
り;ｖは０または１であり；jおよびkは、独立して、１
〜５であり、ただし、j、kおよびvの和が１〜５であ
り；R8は、H、アルキル、アリールアルキル、-C(O)R14
または-COOR14であり、R9は、H、アルキル、アルコキ
シ、-COOH、NO2、NR14R15、OHまたはハロゲノであり；R14
およびR15は、H、アルキル、アリール、およびアリー
ルアルキルであり；R16は、アルキルまたは任意の置換
アリールであり；R19は、H、OHまたはアルコキシであ
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．以下の構造式で表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩：ここで 、 Aは、R2-置換ヘテロシクロアルキル、R2-置換ヘテロアリール、R2-置換ベンゾ 縮合ヘテロシクロアルキル、およびR2-置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる 群から選択され； Ar1は、アリールまたはR3-置換アリール； Ar2は、アリールまたはR4-置換アリール； Qは、単結合であるか、またはアゼチジノンの３位の環上炭素と、以下のスピ ロ基： を形成し；そして R1は、 -(CH2)q-、ここでqは２〜６であり、ただし、Qがスピロ環を形成する場合、 qは０または１であり得る； -(CH2)e-G-(CH2)r-、ここで、Gは、-O-、-C(O)-、フェニレン、-NR8-または -S(O)0-2-であり、eは０〜５であり、そしてrは０〜５であり、ただしeとrの和 は１〜６である； -(C2-C6アルケニレン)-；および -(CH2)r-V-(CH2)g-、ここで、VはC3-C6シクロアルキレンであり、fは１〜５ であり、そしてgは０〜５であり、ただしfとgの和は１〜６である; からなる群 より選択され； R5は であり； R6およびR7は、独立して、-CH2-、-CH(C1-C6アルキル)-、-C(ジ-(C1-C6)アル キル)、-CH=CH-および-C(C1-C6アルキル)=CH-からなる群より選択されるか；あ るいは、R5は隣接するR6と一緒になるか、またはR5は隣接するR7と一緒になって 、-CH=CH-または-CH=C(C1-C6アルキル)基を形成し； aおよびbは、独立して、０、１、２または３であり、ただし、両方は０でない ；R6が-CH=CH-または-C(C1-C6アルキル)=CH-である場合、aは１である；R7が-CH =CH-または-C(C1-C6アルキル)=CHである場合、bは１である；aが２または３の場 合、R6は同じであっても異なってもよい；およびbが２または３の場合、R7は同 じであっても異なってもよい； そしてQが単結合である場合、R1はまた、 であり得； Mは、-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-であり； X、YおよびZは、独立して、-CH2-、-CH(C1-C6アルキル)-および-C(ジ-(C1-C6) アルキル)からなる群より選択され； R10およびR12は、独立して、-OR14、-O(CO)R14、-O(CO)R16および-O(CO)NR14R15 からなる群より選択され；R11およびR13は、独立して、水素、(C1-C6)アルキ ルおよびアリールからなる群より選択されるか；あるいは、R10およびR11は共に =Oであるか、もしくはR12およびR13は共に=Oであり； dは１、２または３であり； hは０、１、２、３または４であり； sは０または１であり；tは０または１であり；m、nおよびpは、独立して、０ 〜４であり；ただし、sおよびtの少なくとも１つは１であり、そしてm、n、p、s およびtの和は１〜６である；pが０であり、かつtが１である場合、m、sおよびn の和は１〜５である；およびpが０であり、かつsが１である場合、m、tおよびn の和は１〜５である； ｖは０または１であり； jおよびkは、独立して、１〜５であり、ただしj、kおよびvの和は１〜５であ る； R2は、水素、(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、 (C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルケニル、R17-置換アリール、R17-置 換ベンジル、R17-置換ベンジルオキシ、R17-置換アリールオキシ、ハロゲノ、-N R14R15、NR14R15(C1-C6アルキレン)-、NR14R15C(O)(C1-C6アルキレン)-、-NHC(O )R16、OH、C1-C6アルコキシ、-OC(O)R16、-COR14、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル 、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、NO2、-S(O)0-2R16、-SO2NR14R15および- (C1-C6アルキレン)COOR14からなる群より選択される、環上炭素上の１つ〜３つ の置換基であり；R2がヘテロシクロアルキル環上の置換基である場合、R2は定義 された通りか、または=O、あるいは であり；そして、ここで、R2が置換可能な環窒素上における置換基である場合、 それは水素、(C1-C6)アルキル、アリール、(C1-C6)アルコキシ、アリールオキシ 、(C1-C6)アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、-(CH2)1-6CO NR18R18、 であり； Jは、-O-、-NH-、-NR18-または-CH2-であり； R3およびR4は、独立して、水素、(C1-C6)アルキル、-OR14、-O(CO)R14、-O(CO )OR16、-O(CH2)1-5OR14、-O(CO)NR14R15、-NR14R15、-NR14(CO)R15、-NR14(CO)O R16、-NR14(CO)NR15R19、-NR14SO2R16、-COOR14、-CONR14R15、-COR14、-SO2NR1 4 R15、S(O)0-2R16、-O(CH2)1-10-COOR14、-O(CH2)1-10CONR14R15、-(C1-C6アル キレン)-COOR14、-CH=CH-COOR14、-CF3、-CN、-NO2およびハロゲンからなる群か ら選択される、１つ〜３つの置換基からなる群より選択され； R8は、水素、(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-C(O)R14または-C OOR 14 であり； R9およびR17は、独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、-CO OH、NO2、-NR14R15、OHおよびハロゲノからなる群から選択される、１つ〜３つ の基であり； R14およびR15は、独立して、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、およびアリ ール置換(C1-C6)アルキルからなる群から選択され； R16は、(C1-C6)アルキル、アリールまたはR17-置換アリールであり； R18は、水素または(C1-C6)アルキルであり；そして R19は、水素、ヒドロキシまたは(C1-C6)アルコキシである。 ２．Aが、R2-置換した、１つまたは２つの窒素原子を含有する６員のヘテロシク ロアルキル環である、請求項１に記載の化合物。 ３．Aが、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルである、請求項２に 記載の化合物。 ４．Ar2が、フェニルまたはR4-フェニルであり、そしてAr1が、フェニルまたはR3 -フェニルである、請求項１、２または３のいずれか１つに記載の化合物。 ５．請求項１、２、３、４または５のいずれか１つに記載の化合物であって、 Qが単結合であり、そしてR1が低級アルキレンであるか； Qがスピロ基であり、ここでR6およびR7は、それぞれエチレンである、そしてR5 が であるか； Qが単結合であり、かつR1が-O-CH2-CH(OH)-であるか； Qが単結合であり、かつR1が-CH(OH)-(CH2)2-であるか；あるいは、 Qが単結合であり、かつR1が-CH(OH)-CH2-S(O)0-2-である、化合物。 ６．請求項１に記載の化合物であって、以下から選択される化合物： 3-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル)-2,7-ジフェニル-2-アザスピロ-[5 ,3]ノナン-1-オン；ならびに R19が水素、およびAr1-R1-Q-がフェニルプロピルであり、以下の式によって表 される請求項１に記載の化合物： ここで、AおよびAr2、ならびにシスおよびトランス異性体は、以下の表で定義 された通りである： ７．単独で、またはコレステロール生合成インヒビター、および薬学的に受容可 能なキャリアと共に、請求項１、２、３、４、５、または６のいずれか１つに定 義された通りの化合物を含有する、アテローム硬化症の治療または予防のため、 あるいは血漿コレステロールレベルを低下させるための薬学的組成物。 ８．請求項１、２、３、４、５、または６のいずれか１つに記載の化合物を、単 独で、またはコレステロール生合成インヒビターと共に、薬学的に受容可能なキ ャリアと混合させる工程を包含する、請求項７に記載の薬学的組成物を調製する 方法。 ９．請求項１、２、３、４、５、または６のいずれか１つに記載の化合物を、単 独で、またはコレステロール生合成インヒビター、および薬学的に受容可能なキ ャリアと共に含有し、アテローム硬化症を治療または予防するため、あるいは血 漿コレステロールのレベルを低下させるための薬剤を調製するための、請求項１ 、２、３、４、５、または６のいずれか１つに記載の化合物の使用。 １０．薬学的に受容可能なキャリア中のコレステロール生合成インヒビターの有 効量を第１の容器中に含み、そして薬学的に受容可能なキャリア中の請求項１、 ２、３、４、５または６のいずれか１つに記載の化合物の有効量を第２の容器中 に含んで、アテローム硬化症を治療または予防するか、あるいは血漿コレステロ ールレベルを低下させるために併用する薬学的組成物を単一包装の別々の容器に 含有するキット。 １１．請求項１、２、３、４、５または６のいずれか１つに記載の化合物の有効 量を、単独で、またはコレステロール生合成インヒビターと共に投与する工程を 包含する治療を必要とする哺乳類の血清コレステロールレベルを低下させる方法 であって、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物および該コレステ ロール生合成インヒビターを、同時にまたは連続的に投与する、方法。 １２．請求項１に記載の化合物を調製する方法であって、以下を包含する方法： 方法Ａ： Qが単結合であり、かつ残りの記号が請求項１に定義された通りである式Ｉの化 合物の調製であって、AおよびR19が請求項１で定義された通りである式IIのベン ズアルデヒドを、Ar2が請求項１で定義された通りの式Ar2NH2のアニリンと反応 させ、次いで、A1およびR1が上記で定義された通りであり、かつQが単結合であ る式Ar1R1-Q-CH2COClの酸クロライドと、塩基存在下で、還流する工程を包含す る調製、ただし、置換基Ar1-R1-Qが上記条件下で反応性である場合、該反応性置 換基は、反応中、適切な保護基で保護される； 方法Ｂ： Ar1、R1、Ar2が請求項１で定義された通りであって、そしてQが単結合である式I cの化合物の調製であって、Ar1、R1、Ar2およびQが方法Ａで定義された通りであ る式Vの安息香酸ヒドリドを、ジオキサンおよび水を含む溶媒中の臭化シアンお よびNaHCO3と反応させる工程を包含する調整、ただし、置換基Ar1-R1-Qが上記条 件下で反応性である場合、該反応性置換基は、反応中、適切な保護基で保護され る； 方法Ｃ： Ar1、R1、Ar2が請求項１で定義された通りであって、そしてQが単結合である式I dの化合物の調製であって、方法Ｂで定義された通りである式Vの安息香酸ヒドリ ドを、塩基存在下で1,1'-カルボニルジイミダゾールと反応させる工程を包含す る調整、ただし、置換基Ar1-R1-Qが上記条件下で反応性である場合、該反応性置 換基は、反応中、適切な保護基で保護される； 方法Ｄ： Ar1、R1、Ar2が請求項１で定義された通りであって、そしてQが単結合である式I eの化合物の調製であって、Ar1、R1、Ar2およびQが上記で定義された通りである 、式IXのN-3-プロピンベンズアミドを、酢酸水銀のような試薬と環化させる工程 を包含する調整、ただし、置換基Ar1-R1-Qが上記条件下で反応性である場合、該 反応性置換基は、反応中、適切な保護基で保護される；あるいは、 方法Ｅ： Ar1、R1、Ar2が請求項１で定義された通りであって、そしてQが請求項１で定義 された通りのスピロ基である式Ifの化合物の調製であって、Ar1およびR1が上記 で定義された通りであり、そしてQが上記定義されるスピロ基である式Xの酸クロ ライドを、Ar2およびAが請求項１で定義された通りである式XIのイミンと、塩基 存在下で反応させる工程を包含する調整、ただし、置換基Ar1-R1-Qが上記条件下 で反応性である場合、該反応性置換基は、反応中、適切な保護基で保護される。
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