KR20080096851A

KR20080096851A - 에제티미베 조성물

Info

Publication number: KR20080096851A
Application number: KR1020087023468A
Authority: KR
Inventors: 일란 잘리트; 보아즈 팔
Original assignee: 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date: 2006-03-06
Filing date: 2007-03-06
Publication date: 2008-11-03
Also published as: JP2009529055A; CA2644905A1; BRPI0708556A2; CN101394837A; US20070275075A1; MX2008011418A; RU2008136765A; IL193359A0; EP1849459A1; WO2007103453A1

Abstract

본 발명은 용해도가 개선되고 생체 이용성이 증대된 에제티미베 조성물, 이의 제조 방법 및 이것을 사용한 치료 방법에 관한 것이다. 에제티미베 조성물은 예컨대 에제티미베를 1 이상의 친수성 부형제와 공밀링하여 제조할 수 있다.

Description

에제티미베 조성물{EZETIMIBE COMPOSITIONS}

관련 출원 참조

본 출원은, 그 전체 내용이 본 원에 참고 문헌으로 포함되어 있는, "에제티미베 조성물"이란 표제하에 2006년 3월 6일자 출원된 미국 가특허 출원 60/779,880호를 우선권으로 주장한다.

기술 분야

본 발명은 용해도가 개선되고 생체 이용성이 증대된 에제티미베 조성물, 이의 제조 방법 및 이것을 사용한 치료 방법을 포함한다.

에제티미베, 또는 1-(4-플루오로페닐)-3(R)-[3-(4-플루오로페닐)-3(S)-히드록시프로필]-4(S)-(4-히드록시페닐)-2-아제티디논은 명백히 하기 화학 구조식을 가진다:

에제티미베는 에탄올, 메탄올 및 아세톤에 매우 가용성이고, 실제로 수중 불 용성인 백색 결정성 분말인 것으로 보고되어 있다. 에제티미베는 융점이 약 163℃이며 상온에서 안정하다고 보고되어 있다.

에제티미베는 주로 (단독으로 또는 HMG-CoA 환원효소 억제제와 함께) 원발성 콜레스테롤혈증에, (아토르바스타틴 또는 심바스타틴과 함께 투여되어) 동형접합성 가족성 콜레스테롤혈증에, 및 동형접합성 시토스테롤혈증 [PDR은 Zetia®에 대한 정보를 개시하고 있음]에 사용된다. 에제티미베는 상표명 Zetia®(이것은 Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals사가 시판함)로 시판된다. Zetia®는 10 mg 정도의 에제티미베를 함유하는 경구 투여용 정제로서 이용될 수 있다. Zetia의 비활성 성분은 크로스카르멜로스 나트륨, 락토오스 일수화물, 스테아르산마그네슘, 미세정질 셀룰로오스, 포비돈, 및 황산라우릴나트륨인 것으로 보고되어 있다. 권장 용량은 Zetia 라벨에 따른 식품과 더불어 또는 이것 없이 투여하여 1일 1회 10 mg이다.

에제티미베는 실제로 수중 불용성인 것으로 보고되어 있다. 에제티미베의 고체 제형은 경구 복용되며, 약물은 치료 효과를 발휘할 수 있기 전에 예컨대 환자의 위에서 수성 위액에 용해되어야 한다. 정제, 캡슐 및 캐플렛(즉, 캡슐형 정제)과 같은 압착형 경구 고체 제형에서의 반복적인 문제는 약물의 용해 속도가 그 생물학적 이용 가능성을 제한하는 것이다.

입도를 감소시켜 용해를 개선시키는 방법은 과거에 에제티미베 이외의 수불용성 약물에 대하여 개시되어 왔다. 그러나, 입도 감소는 약물의 용해 속도를 필요한 특정 수치까지 증가시키는 데 항상 충분히 효과적인 것은 아니다. 다수의 수불 용성 약물은 제형 제조 공정 동안 전체적으로 유효 표면적이 감소된 보다 큰 입자로 응집되는 경향이 강하다. 본원에 참고 문헌으로 인용된 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20판. 656, 657 (A.R. Gennaro Ed., Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia 2000)]에는 "유효 표면적"의 개념 및 입도가 용해에 미치는 효과에 대하여 더 철저히 논의되어 있다. 표면상 미세한 입도로 밀링된 약물이 때때로 응집으로 인하여 보다 큰 입자의 용해 특성 또는 유사한 효과를 보이는 경우가 있다.

현재 용해도가 개선되고 생체 이용성이 증대된 에제티미베 조성물이 요구되고 있다.

발명의 개요

한 양태에서, 본 발명은 1 이상의 친수성 부형제와 공밀링된 에제티미베를 포함하는 에제티미베 조성물을 포함한다. 또다른 양태에서, 본 발명은 에제티미베 및 1 이상의 친수성 부형제를 공밀링하여 에제티미베 조성물을 형성하는 것을 포함하는 에제티미베 조성물의 제조 방법을 포함한다.

본 발명은 또한 본 발명 방법으로 제조된 에제티미베 조성물을 포함한다. 본 발명은 또한 치료 유효량의 본 발명 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 콜레스테롤의 저하가 필요한 포유동물에서 콜레스테롤을 저하시키는 방법을 포함한다.

도면의 간단한 설명

도 1은 밀링된 및 밀링되지 않은 에제티미베의 용해 프로필을 예시한다. 이 도면은 입도 및 전분의 첨가가 용해 속도에 미치는 효과를 나타낸다.

도 2는 전분과 혼합된 밀링되지 않은 에제티미베에 비교한, 공밀링된 에제티미베 및 전분을 함유하는 조성물의 용해 프로필을 예시한다.

도 3은 전분과 밀링되지 않은 에제티미베를 예시한다.

도 4는 전분과 밀링된 에제티미베를 예시한다.

발명의 상세한 설명

에제티미베의 용해도는 밀링된 에제티미베를 함유하는 조성물에 단당류 또는 다당류(예컨대, 전분)와 같은 친수성 부형제를 첨가함으로써 증대되는 것으로 밝혀졌다.

한 양태에서, 본 발명은 1 이상의 친수성 부형제와 공밀링된 에제티미베를 포함하는 에제티미베 조성물을 포함한다. 친수성 부형제는 단당류 또는 다당류, 예컨대 전분(예, 호화 전분), 만니톨 또는 소르비톨을 포함할 수 있다.

바람직한 실시양태에서, 조성물의 약 40% 이상, 바람직하게는 약 40% ∼ 약 70%, 더 바람직하게는 약 50% 이상, 더욱더 바람직하게는 약 60% 이상이 40분 내에, 더 바람직하게는 20분 이하에 용해된다. 본 원에서 사용될 때, 용해율은 바람직하게는 248 nm에서 UV 검출기에 의하여 측정할 때 적어도 50 RPM에서 회전하는 USP 패들법을 사용하여 37℃에서 0.15%의 황산라우릴나트륨을 함유하는 pH 4.5의 450 ml의 인산염 완충액에 용해시키는 것만큼의 엄격한 조건하에서 시험한다.

바람직하게는, 에제티미베 조성물의 약 40% ∼ 약 70%, 더 바람직하게는 약 50% 이상, 더욱 더 바람직하게는 약 60% 이상이 20분 내에 용해된다. 또한 바람직하게는, 에제티미베 조성물의 약 50% 이상이 40분 내에 용해된다.

공밀링은 제트 밀링, 롤링 밀링, 해머 밀링, 원심분리-충격 밀링과 체거름, 페블 밀링, 컷터 밀링 또는 막자와 막자사발의 사용을 포함하는 종래의 밀링 방법을 사용하여 실시할 수 있다. 공밀링된 에제티미베는 입자 분포 d(0.5)가 약 25 μm 이하, 바람직하게는 10 μm 이하, 더 바람직하게는 약 5 μm 이하일 수 있다. d(0.5) 값은 예컨대 도 4에 예시된 바와 같이 현미경으로 관찰하여 측정할 수 있다.

공밀링된 입자, 예컨대 에제티미베는 d(0.5)가 약 20 μm 이하일 수 있다. 임의로, 공밀링된 입자는 d(0.9)가 약 20 μm 이하이다. 입도를 나타내는 명칭은 통상적인 것으로 본원에서는 "d(0.9)" 또는 "d(0.5)"로 언급된다. 예컨대, 20 μm의 d(0.9) 또는 d(0.9) = 20 μm는 레이저 회절법과 같은 임의의 종래 허용된 방법으로 시험할 때 입자의 90%(부피로)가 20 ㎛ 이하의 크기를 가짐을 의미하며, 5 ㎛의 d(0.5) 또는 d(0.5) = 5 μm는 입자의 50%(부피로)가 5 ㎛ 이하의 크기를 가짐을 의미한다. 따라서, "약 20 μm 이하의 d(0.9)"는 d(0.90) 값이 약 20 μm 이하임을 의미한다.

한 실시양태에서, 조성물의 에제티미베:친수성 부형제의 중량비는 약 1:50 ∼ 약 50:1, 바람직하게는 약 1:10 ∼ 약 10:1, 더 바람직하게는 약 1:6 ∼ 약 1:3, 더욱 더 바람직하게는 약 1:5이다. 에제티미베 및 친수성 부형제는 상기 개시된 비율로 공밀링될 수 있다.

한 실시양태에서, 에제티미베 조성물은 과립형이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명 조성물은 친수성 부형제 외에 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함하는 제제이다. 바람직하게는, 추가의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 에제티미베 조성물의 약 40% 이상이 20분 내에 용해된다. 또한 바람직하게는, 제2의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 에제티미베 조성물의 약 50% 이상이 40분 내에 용해된다. 임의로, 추가의 약학적으로 허용 가능한 부형제는 결합제, 충전제 또는 윤활제 중 1 이상, 더 특히는 포비돈, 미세정질 셀룰로오스 또는 스테아르산마그네슘을 포함한다.

또다른 실시양태에서, 조성물은 1 이상의 분산제, 예컨대 포비돈 또는 폴록사머를 더 포함한다.

또다른 양태에서, 본 발명은 에제티미베 및 1 이상의 친수성 부형제를 공밀링하여 에제티미베 조성물을 형성하는 것을 포함하는 에제티미베 조성물의 제조 방법을 포함한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 에제티미베 및 1 이상의 친수성 부형제를 공밀링하는 것을 포함하는 에제티미베 조성물의 제조 방법을 포함하며, 여기서 에제티미베 조성물의 약 40% 이상, 바람직하게는 약 40% ∼ 약 70%, 더 바람직하게는 약 50% 이상, 더욱 더 바람직하게는 약 60% 이상이 40분 내에, 바람직하게는 20분 이하에 용해된다. 예컨대, 에제티미베 조성물의 약 40% ∼ 약 70%, 바람직하게는 약 50% 이상, 더 바람직하게는 약 60% 이상이 20분 내에 용해된다. 임의로, 에제티미베 조성물의 약 50% 이상이 40분 내에 용해된다.

에제티미베 조성물은 건식 과립화, 습식 과립화, 배합 또는 직접 압착과 같은 업계에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 습식 과립화에 의하여 제조된다. 습식 과립화 혼합물은 포비돈 또는 폴록사머 중 적어도 하나를 포함하는 것이 바람직한 분산제를 함유할 수 있다. 공밀링된 에제티미베 및 친수성 부형제는 결합제, 충전제 또는 윤활제와 같은 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 배합될 수 있다. 예컨대, 공밀링된 에제티미베 및 친수성 부형제는 포비돈, 미세정질 셀룰로오스 또는 스테아르산마그네슘 중 적어도 하나와 배합될 수 있다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 50 중량%의 호화 전분, 약 15 중량%의 포비돈, 약 25 중량%의 미세정질 셀룰로오스 및 약 2 중량%의 스테아르산마그네슘을 포함한다.

에제티미베 조성물의 제조 방법은 임의로 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 첨가한 후에 공밀링된 에제티미베 및 친수성 부형제를 슬러깅하여 슬러그를 형성하는 단계 및 상기 슬러그를 분말로 밀링하는 단계 또는 공밀링된 에제티미베 및 친수성 부형제를 스크린에 통과시켜 과립을 형성하는 단계를 더 포함할 수 있다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 에제티미베 및 전분을 약 5 ㎛ 미만의 평균 입도로 공밀링하는 단계, 에제티미베 및 전분을 슬러그로 압착시키는 단계, 슬러그를 밀링하는 단계, 슬러그를 에탄올 및 포비돈을 포함하는 과립화 용액으로 과립화하여 과립을 형성하는 단계, 상기 과립을 건조하고 30메쉬 스크린에 거르는 단계, 과립을 미세정질 셀룰로오스 및 스테아르산마그네슘과 혼합하는 단계; 및 정제 형태로 압착하는 단계를 포함하는 에제티미베 조성물의 제조 방법을 포함하며, 여기서 에제티미베 조성물의 약 40% 이상, 바람직하게는 약 40% ∼ 약 70%, 더 바람직하게는 약 50% 이상, 더욱 더 바람직하게는 약 60% 이상이 40분 내에, 바람직하게는 20분 이하에 용해된다.

본 발명의 에제티미베 조성물은 희석제, 담체, 충전제, 부피증대제, 결합제, 붕괴제, 붕괴 억제제, 흡수 촉진제, 습윤제, 윤활제, 유동화제, 표면활성제, 향미제 등과 같은 비활성 성분을 함유할 수 있다.

희석제는 고체 약학 조성물의 부피를 증가시켜 환자 및 간병인이 조성물을 함유하는 약학 제형을 더 용이하게 취급할 수 있도록 한다. 고체 조성물용 희석제는 예컨대 미세정질 셀룰로오스 (예컨대, Avicel®), 락토오스, 전분, 호화 전분, 만니톨, 폴리메타크릴레이트 (예컨대, Eudragit®)를 포함한다.

조성물에 사용하는 담체는 락토오스, 전분, 탄산칼슘, 미세정질 셀룰로오스, 규산 등을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.

결합제는 압착 후 활성 성분 및 기타 부형제의 결합을 돕는다. 고체 약학 조성물용 결합제는 예컨대 카보머 (예컨대, 카보폴), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 (예컨대, Klucel®), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (예컨대, Methocel®) 및 포비돈 (예컨대, Kollidon®, Plasdone®)을 포함한다.

붕괴제는 용해를 증가시킬 수 있다. 붕괴제는 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 (예컨대, Ac-Di-Sol®, Primellose®), 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈 (예컨대, Kollidon®, Polyplasdone®), 미세정질 셀룰로오스 및 전분을 포함한다.

사용되는 흡착제는 전분, 락토오스, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드성 규산 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 흡수 촉진제는 4급 암모늄 염기, 황산라우릴설페이트 등을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 습윤제는 글리세린, 전분 등을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다.

조성물에 윤활제를 첨가하여 접착을 감소시켜 타정 동안 생성물이 펀치 또는 다이에서 용이하게 분리되게 할 수 있다. 윤활제는 예컨대 스테아르산마그네슘, 수소화 피마자유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 푸마르산스테아릴나트륨, 황산라우릴나트륨을 포함한다.

유동화제를 첨가하여 비조밀형 고체 조성물의 유동성과 투약의 정확성을 개선시킬 수 있다. 유동화제로서 작용할 수 있는 부형제는 에컨대 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 트리실리케이트, 분말화된 셀룰로오스, 전분, 탈크를 포함한다.

정제는 통상 공지된 코팅 재료로 더 코팅할 수 있다. 캡슐을 본 발명의 분말 또는 과립 조성물로 충전할 수 있다.

부형제 및 사용량의 선택은 업계에 공지된 표준 절차 및 기준 작업의 관점에서 경험있는 조제 학자가 용이하게 결정할 수 있다.

상기 개시된 바와 같이, 본 발명의 에제티미베 제제는 습식 과립화에 의하여 제조될 수 있다. 습식 과립화에서는 분말형 부형제 및 활성 성분의 일부 또는 전부를 배합한 다음 분말을 과립으로 응집시키는 액체, 일반적으로 물 및/또는 알콜의 존재하에 더 혼합한다. 과립화 용액은 포비돈 및/또는 폴록사머와 같은 분산제를 함유할 수 있다. 이렇게 형성된 과립을 임의로 스크리닝 및/또는 밀링, 건조 및 이어서 스크리닝 및/또는 소정 입도로 밀링한다. 이후 과립을 타정하거나 또는 타정 전에 유동화제 및/또는 윤활제와 같은 다른 부형제를 첨가할 수 있다. 대안적으로는 과립을 캡슐 또는 예컨대 사셰에 채울 수 있다.

바람직한 제형은 정제이다. 타정 조성물은 종래 건식 과립화에 의하여 제조될 수 있다. 예컨대, 활성 성분 및 부형제는 "슬러그" 또는 시트로 압밀화한 다음 압밀화된 과립으로 분쇄할 수 있다. 이후 압밀화된 과립을 정제로 압착할 수 있다.

건식 과립화의 대안으로서, 배합된 조성물을 직접 압착 기술을 사용하여 압밀화된 제형으로 직접 압착할 수 있다. 직접 압착은 과립 없이 정제를 생성시킨다. 직접 압착 타정에 특히 적합한 부형제에는 미세정질 셀룰로오스, 분무 건조된 락토오스, 인산이칼슘 이수화물 및 콜로이드성 실리카가 포함된다. 직접 압착 타정에서의 이들 및 다른 부형제의 적절한 사용은 특히 직접 압착 타정의 조제 분야에서 경험과 기술을 가진 당업자에게 공지되어 있다.

본 발명의 캡슐 충전은 타정에 관하여 개시된 임의의 상기 배합물 및 과립을 포함할 수 있으며, 이들은 단지 최종 타정 단계를 거치지 않는다. 알약형으로 약학 조성물을 성형시, 업계에 사용되는 다수의 통상적으로 공지된 부형제를 사용할 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명 방법으로 제조된 에제티미베 조성물을 포함한다. 본 발명은 또한 치료 유효량의 본 발명 제제를 투여하는 것에 의한, 콜레스테롤의 저하가 필요한 포유동물에서 콜레스테롤을 저하시키는 방법을 포함한다. 콜레스테롤을 감소시키기 위한 본 발명 조성물에 함유된 에제티미베 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양은 특별히 제한되지 않지만, 용량은 상기 상태를 치료, 개선 또는 경감시키는 데 충분하여야 한다.

본 발명에 따른 콜레스테롤의 감소를 위한 약학 조성물의 투여 방법은 사용 방법, 환자의 연령, 성별, 체중 및 상태에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 약 1 mg ∼ 200 mg의 에제티미베, 바람직하게는 정제당 10 mg이 투여 단위 형태에 함유될 수 있다.

에제티미베는 본 발명 조성물 중에 약 1% ∼ 약 70%의 양으로 존재할 수 있다.

특정 바람직한 실시양태를 참조하여 본 발명을 개시하였으나, 본 명세서를 고려하여 다른 실시양태도 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명은 결정 분석 및 본 발명 결정의 제조 방법을 상세히 개시한 이하의 실시예를 참조로 더 정의된다. 당업자에게는 본 발명의 범위를 일탈하지 않는 한 재료 및 방법 모두에 대하여 다수의 변경을 실시할 수 있음이 명백할 것이다.

실시예 1. 입도 및 전분의 첨가가 에제티미베의 용해 속도에 미치는 효과

막자 및 막자 사발을 사용하여 d(0.5) 18μm 및 d(0.9) 66 μm의 입자 분포를 갖는 에제티미베를 밀링하였다. d(0.5) 5μm 및 d(0.9) 20μm의 추정 크기까지 에제티미베를 밀링하였다. 샘플을 이하와 같이 제조하였다:

1) 10 mg의 밀링된 에제티미베.

2) 10 mg의 밀링되지 않은 에제티미베.

3) 50 mg의 호화 전분(예컨대, 전분 1500®, Colorcon사로부터 입수 가능)과 배합된 10 mg의 밀링된 에제티미베.

4) 50 mg의 전분 1500과 배합된 10 mg의 밀링되지 않은 에제티미베.

이하의 방법을 사용하여 각 샘플의 용해 프로필을 시험하였다:

장치	USP 장치 2(패들)
매질	0.15% 황산라우릴나트륨 수용액 및 6 g/L NaH₂PO₄ pH=4.5
부피	450 ml
온도	37℃
속도	50 RPM
샘플링 시점	20, 40, 60, 80, 100, 120 및 140분

248 nm의 파장에서 UV 검출기에 의하여 온라인 분석된 샘플 및 그 결과는 도 1에 예시되어 있다. 도 1에 도시된 바와 같이, 밀링된 에제티미베를 전분과 배합할 때 용해 속도가 증가된다.

실시예 2: 에제티미베의 제조

먼저 에제티미베를 전분과 함께 1:5의 중량비로 밀링하였다. 이후 혼합물을 사용하여 이하의 절차에 따라 에제티미베 정제를 제조하였다:

성분	양(mg/용량)**	%
파트 I 에제티미베 전분 1500	10.00 50.00	9.8% 49%
파트 II 과립화 용액: 포비돈 에탄올 97%*	15.00 3.00 ml	14.7% -
파트 III 미세정질 셀룰로오스	25.00	24.5%
파트 IV 스테아르산마그네슘	2.00	2.0%
이론적 최종 중량	102.0	100%

* 과립화 용매는 건조 단계 동안 제거됨

** 양은 하나의 정제에 관한 것임

150개의 정제 제조에서:

(a) 막자와 막자 사발을 사용하여 1.5 g의 에제티미베 [입도 분포가 d(0.5) 18μm 및 d(0.9) 66 μm임] 및 1.5 g의 전분을 현미경 관찰로 측정하여 최종 에제티미베 입도가 약 5 ㎛ 미만이 될 때까지 밀링하였다(도 3: 밀링 전 혼합; 도 4: 밀링 후 혼합 참조). 나머지 전분 6g을 소량으로 첨가하고(각 첨가에서 약 500 mg), 각 첨가 후 에제티미베와 밀링하였다.

(b) 혼합물을 슬러그로 압착한 다음 커피 분쇄기로 밀링하였다.

(c) 파트 II - 이후 포비돈을 에탄올에 용해시켜 과립화 용액을 얻었다.

(d) 단계 (b)에서 얻은 밀링된 슬러그를 파트 II에서 얻은 과립화 용액으로 과립화하였다. 과립을 진공하에 30분 동안 50℃에서 건조시켰다. 이후 건조된 과립을 30메쉬 스크린을 통해 걸렀다.

(e) 이후 과립을 파트 III 및 파트 IV의 성분과 혼합하였다.

(f) 이후 최종 배합물을 정제로 압착하였다.

이하의 샘플의 용해 프로필을 시험하였다:

i) 상기 방법에 따라 제조된 정제.

ii) 상기 방법에 따라 제조된 과립.

iii) 50 mg의 전분과 배합된 10 mg의 밀링되지 않은 에제티미베

iv) 단계 (a)에서 개시된 바와 같이 50 mg의 전분과 공밀링된 10 mg의 에제티미베.

장치	USP 장치 2 (패들)
매질	0.15% 황산라우릴나트륨 수용액 및 6g/L의 NaH₂PO₄. pH=4.5
부피	450 ml
온도	37℃
속도	50 RPM
샘플링 시점	20, 40, 60, 80, 100, 120 및 140분

시료를 248 nm의 파장에서 UV 검출기에 의하여 온라인 분석하였다. 결과는 도 2에 예시되어 있다. 도 2에 도시된 바와 같이, 용해 속도는 에제티미베만을 밀링한 조성물에 비하여 에제티미베와 전분을 공밀링함으로써 개선되었다.

Claims

1 이상의 친수성 부형제와 공밀링된 에제티미베를 포함하는 에제티미베 조성물.

제1항에 있어서, 50 RPM에서 회전하는 USP 패들법을 사용하여 37℃에서 0.15%의 황산라우릴나트륨을 함유하는 pH 4.5의 450 ml의 인산염 완충액에 조성물의 약 40% 이상이 20분 내에 용해되는 것인 에제티미베 조성물.

제2항에 있어서, 에제티미베 조성물의 약 40% ∼ 약 70%가 20분 내에 용해되는 것인 에제티미베 조성물.

제2항 또는 제3항에 있어서, 에제티미베 조성물의 약 50% 이상이 20분 내에 용해되는 것인 에제티미베 조성물.

제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 에제티미베 조성물의 약 50% 이상이 40분 내에 용해되는 것인 에제티미베 조성물.

제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 에제티미베 조성물의 약 60% 이상이 20분 내에 용해되는 것인 에제티미베 조성물.

제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 부형제는 단당류 또는 다당류를 포함하는 것인 에제티미베 조성물.

제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 부형제는 전분을 포함하는 것인 에제티미베 조성물.

제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 부형제는 호화 전분을 포함하는 것인 에제티미베 조성물.

제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 에제티미베:친수성 부형제의 중량비는 약 1:10 ∼ 약 10:1인 에제티미베 조성물.

제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 에제티미베:친수성 부형제의 중량비는 약 1:6 ∼ 약 1:3인 에제티미베 조성물.

제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 에제티미베:친수성 부형제의 중량비는 약 1:5인 에제티미베 조성물.

제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 공밀링된 에제티미베는 d(0.5) 가 약 25 μm 이하인 것인 에제티미베 조성물.

제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 공밀링된 에제티미베는 d(0.5)가 약 10 μm 이하인 것인 에제티미베 조성물.

제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 공밀링된 에제티미베는 d(0.5)가 약 5 μm 이하인 것인 에제티미베 조성물.

제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 공밀링된 에제티미베는 d(0.9)가 약 20 μm 이하인 것인 에제티미베 조성물.

제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제, 충전제 또는 윤활제로부터 선택되는 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함하는 것인 에제티미베 조성물.

제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 포비돈, 미세정질 셀룰로오스 또는 스테아르산마그네슘으로부터 선택되는 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함하는 것인 에제티미베 조성물.

제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 분산제를 더 포함하는 것인 에 제티미베 조성물.

제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 포비돈 또는 폴록사머 중 적어도 하나를 더 포함하는 것인 에제티미베 조성물.

제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 과립 또는 과립들의 형태인 것인 에제티미베 조성물.

에제티미베 및 1 이상의 친수성 부형제를 공밀링하여 에제티미베 조성물을 형성하는 것을 포함하는 에제티미베 조성물의 제조 방법.

제22항에 있어서, 50 RPM에서 회전하는 USP 패들법을 사용하여 37℃에서 0.15%의 황산라우릴나트륨을 함유하는 pH 4.5의 450 ml의 인산염 완충액에 조성물의 약 40% 이상이 20분 내에 용해되는 것인 방법.

제23항에 있어서, 에제티미베 조성물의 약 40% ∼ 약 70%가 20분 내에 용해되는 것인 방법.

제23항 또는 제24항에 있어서, 에제티미베 조성물의 약 50% 이상이 20분 내에 용해되는 것인 방법.

제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 에제티미베 조성물의 약 50% 이상이 40분 내에 용해되는 것인 방법.

제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 에제티미베 조성물의 약 60% 이상이 20분 내에 용해되는 것인 방법.

제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 공밀링은 제트 밀, 롤링 밀, 해머 밀, 원심분리-충격 밀과 체, 페블 밀, 컷터 밀 또는 막자와 막자사발 중 1 이상을 사용하여 실시하는 것인 방법.

제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 부형제는 단당류 또는 다당류를 포함하는 것인 방법.

제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 부형제는 전분을 포함하는 것인 방법.

제22항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 부형제는 호화 전분을 포함하는 것인 방법.

제22항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 에제티미베:친수성 부형제의 중량비는 약 1:10 ∼ 약 10:1인 방법.

제22항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 에제티미베:친수성 부형제의 중량비는 약 1:6 ∼ 약 1:3인 방법.

제22항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 에제티미베:친수성 부형제의 중량비는 약 1:5인 방법.

제22항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 공밀링된 에제티미베는 d(0.5)가 약 25 μm 이하인 것인 방법.

제22항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 공밀링된 에제티미베는 d(0.5)가 약 10 μm 이하인 것인 방법.

제22항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 공밀링된 에제티미베는 d(0.5)가 약 5 μm 이하인 것인 방법.

제22항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 공밀링된 에제티미베는 d(0.9)가 약 20 μm 이하인 것인 방법.

제22항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 공밀링된 에제티미베 및 친수성 부형제를 슬러깅하여 슬러그를 형성하는 단계 및 상기 슬러그를 분말로 밀링하는 단계, 또는 (b) 공밀링된 에제티미베 및 친수성 부형제를 스크린에 통과시켜 과립을 형성하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.

제22항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 공밀링된 에제티미베 및 친수성 부형제에 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 첨가하는 단계, 상기 혼합물을 슬러깅하여 슬러그를 형성하는 단계, 및 상기 슬러그를 분말로 밀링하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.

제22항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 공밀링된 에제티미베 및 친수성 부형제를 과립화하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.

제22항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 공밀링된 에제티미베 및 친수성 부형제를 습식 과립화하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.

제22항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 공밀링된 에제티미베 및 친수성 부형제를 분산제와 배합하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.

제22항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 공밀링된 에제티미베 및 친수성 부형제를 포비돈 또는 폴록사머 중 적어도 하나와 배합하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.

제22항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 과립의 형태인 것인 방법.

제22항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 배합제, 충전제 또는 윤활제로부터 선택되는 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함하는 것인 방법.

제22항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 포비돈, 미세정질 셀룰로오스 또는 스테아르산마그네슘으로부터 선택되는 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함하는 것인 방법.

제22항 내지 제47항 중 어느 한 항의 방법으로 제조된 에제티미베 조성물.

치료 유효량의 제1항 내지 제19항 또는 제48항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 콜레스테롤 저하가 필요한 포유동물에서 콜레스테롤을 저하시키는 방법.

제22항 내지 제47항 중 어느 한 항에 따라 제조된 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 콜레스테롤 저하가 필요한 포유동물에서 콜레스테롤을 저하시키는 방법.

제1항 내지 제19항 또는 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 약 50 중량%의 호화 전분, 약 15 중량%의 포비돈, 약 25 중량%의 미세정질 셀룰로오스 및 약 2 중량%의 스테아르산마그네슘을 포함하는 에제티미베 조성물.

제22항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,

(a) 에제티미베 및 전분을 약 5 ㎛ 미만의 평균 입도로 공밀링하는 단계,

(b) 공밀링된 에제티미베 및 전분을 슬러그로 압착시키는 단계,

(c) 슬러그를 밀링하는 단계,

(d) 슬러그를 에탄올 및 포비돈을 포함하는 과립화 용액으로 과립화하여 과립을 형성하는 단계,

(e) 상기 과립을 건조하고 30메쉬 스크린을 통해 거르는 단계,

(f) 과립을 미세정질 셀룰로오스 및 스테아르산마그네슘과 혼합하는 단계, 및

(g) 정제 형태로 압착하는 단계

를 포함하는 방법.