JP2009541267A - 低い水溶性活性物質の経口製薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

本発明では、組成物の１０％ｗ／ｗを超える量における、少なくとも１種の低い水溶性活性作用物、好ましくはエンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤および／または中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤を、より好ましくは比率１：２０〜２０：１における少なくとも２種のアルカリ性化合物の混合物を含んでなるアルカリ系とともに、含んでなる改良された経口製薬学的組成物であって、活性作用物がＳＬＶ−３０６またはその製薬学的に許容できる塩、エステル、水和物、溶媒和物、異性体または誘導体であり；組成物の１０％ｗ／ｗを超える量におけるアルカリ系が好ましくは２種のアルカリ性化合物の混合物を含み、そして場合によっては１種以上の製薬学的に許容できる添加物を含んでなる組成物が提供される。また、そのような改良された組成物の製造方法およびそのような組成物の使用方法が提供される。

Description

本発明は、組成物の１０％ｗ／ｗを超える量における少なくとも１種の低い（ｐｏｏｒｌｙ）水溶性活性物質（また活性作用物とも呼ばれる）、好ましくはエンドセリン変換酵素（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｅｎｚｙｍｅ）（ＥＣＥ）阻害剤および／または中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、好ましくは少なくとも２種のアルカリ性化合物の混合物を含んでなる組成物の１０％ｗ／ｗを超える量におけるアルカリ系（ａｌｋａｌｉ ｓｙｓｔｅｍ）、および場合によっては１種以上の製薬学的に許容できる添加物を含んでなる改良された経口製薬学的組成物に関する。

より好ましくは、比率１：２０〜２０：１における少なくとも２種のアルカリ性化合物の混合物を含んでなるアルカリ系とともに、活性作用物は、一般式

［式中、
Ｒ_１は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシによって置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル基が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよいフェニル−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルおよびフェニルオキシ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、ならびにナフチル−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルからなる群から選ばれ、
Ｒ_２およびＲ_３は、共に独立して、水素またはハロゲンであり、
Ｒ_４は、生体で不安定な（ｂｉｏｌａｂｉｌｅ）エステル形成基であり、
Ｍは、水素または金属イオン、好ましくは二価の金属イオンであり、
ｎは、１、２または３である］
の化合物；またはその製薬学的に許容できる水和物および溶媒和物である。
なおより好ましくは、比率１：２０〜２０：１における少なくとも２種のアルカリ性化合物の混合物を含んでなるアルカリ系とともに、活性作用物は、１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸、３−［［［１−［２−（エトキシカルボニル）−４−フェニルブチル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−（ＳＬＶ ３０６）である。なおより好適な化合物は、その３Ｓ，２’Ｒ形態における該化合物である。もっとも好適な化合物は、そのＣａ２＋塩またはその製薬学的に許容できる水和物および溶媒和物としてのＳＬＶ−３０６である。

本発明の枠内において、生体で不安定なエステルを形成する適当な基Ｒ_４は、低級アルキル基、低級アルキルによるかまたは２個の隣接炭素原子に結合された低級アルキレン鎖によってフェニル環において場合によっては置換されているフェニルまたはフェニル−低級アルキル基、低級アルキルによってジオキソラン環において場合によっては置換されているジキソラニルメチル基、または低級アルキルによってオキシメチル基において場合に
よっては置換されているＣ２−Ｃ６−アルカノイルオキシメチル基を含む。生体で不安定なエステルを形成する基Ｒ_４が低級アルキルである場合、これは、好ましくは、１〜４個、好ましくは２個の炭素原子をもつ非分枝アルキル基であってもよい。生体で不安定なエステルを形成する基が場合によって置換されたフェニル−低級アルキル基である場合、そのアルキレン鎖は１〜３個、好ましくは１個の炭素原子を含有することができる。フェニル環が低級アルキレン鎖によって置換される場合、これは、３〜４個、特に３個の炭素原子を含有できる。特に、適当なフェニルを含有する置換基Ｒ_４は、フェニル、ベンジルまたはインダニルである。Ｒ_４が場合によっては置換されたアルカノイルオキシメチル基である場合、そのアルカノイルオキシ基は、２〜６個、好ましくは３〜５個の炭素原子を含有でき、かつ好ましくは分枝されていて、そして例えば、ピバロイルオキシメチル基（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル基）であってもよい。

本発明の組成物は、調合することが容易であり、そして改良された溶解性と安定性を保有する。また本発明は、そのような改良された組成物の製造方法およびそのような組成物の使用方法を記述する。

エンドセリン（ＥＴ）は、強力な血管収縮因子、プロマイトジェンおよび炎症メディエーターである。それらは、種々の心臓血管、腎臓、肺および中枢神経系疾患の病因に係わってきた。ＥＴの生合成の最終段階は、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）のファミリーによって触媒されるので、これらの酵素の阻害剤は新規な治療学的作用物を表すかもしれない。現在、これらの金属プロテアーゼの７種のイソ型が同定されており；それらはすべて、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）、その他の金属プロテアーゼと有意なアミノ酸配列の同一性を共有している。したがって、大多数のＥＣＥ阻害剤は、また強力なＮＥＰ阻害活性を保有している。今日まで、３種類のＥＣＥ阻害剤が合成された；二重ＥＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、三重ＥＣＥ／ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤および選択的ＥＣＥ阻害剤。ＥＣＥ阻害剤のようなエンドセリン生産を抑制するか、あるいはエンドセリン受容体アンタゴニストのようなエンドセリン受容体へのエンドセリン結合を阻害する作用物は、エンドセリンの種々の生理学的効果に拮抗し、そして種々の治療学的領域において有益な効果を産み出す。それ故、エンドセリン受容体アンタゴニストおよびＥＣＥ阻害剤は、エンドセリンによって影響を受ける種々の疾病の処置において有用である。限定されるものではないそのような疾病のリストは、慢性心不全、心筋梗塞、心臓性ショック、全身性および肺性高血圧、虚血−再潅流傷害、アテローム性動脈硬化、冠状および全身性血管攣縮障害、大脳血管攣縮、およびクモ膜下出血などを含む。

ＳＬＶ−３０６（ダグルトリル（ｄａｇｌｕｔｒｉｌ））は、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）およびエンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）の経口的に活性のある阻害剤である。それは、窒素原子に対してα位にオキソ基を含有し、そして１−（カルボキシアルキル）シクロペンチル−カルボニルアミノ基によって位置３において置換されているベンズアゼピン、ベンゾキシアゼピンおよびベンゾチアアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体の類に属する。これらの化合物およびそれらの塩および生体で不安定なエステルは、本発明の保護の範囲内にはいり、そして特許文献１および特許文献２に記述されるように、心臓においてＮＥＰ阻害効果を有する。本発明において使用されるベンズアゼピン−Ｎ−酢酸化合物は、特許文献２、特許文献３、特許文献４および特許文献５より既知であり、そして該特許文献１および特許文献２において記述される方法によって製造することができる。これらの特許は、これらの化合物およびそれらの生理学的許容できる塩それ自体ならびに心不全における化合物の使用に関している。特許文献６はこれらの化合物の特定の塩、特にカルシウム塩に関する。特許文献３、特許文献４および特許文献５は、胃腸の血流の改善における、高血圧の処置における、およびアドリアマイシンおよび匹敵する抗ガン薬それぞれによって誘導される心臓損傷の処置および予防における前記化合物の使用に関している。

種々の活性物質は、胃液中では非常に低い溶解性を有する。これらの活性物質が身体に投与される場合、それらは、消化液中での低い溶解性により、しばしば低い生物学的利用性を有する。この問題を解決するために、いくつかの方法、例えば微粉化（ｍｉｃｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）、シクロデキストリンへの包接、不活性な水溶性担体の使用、活性物質の固体分散物（ｓｏｌｉｄ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ）（特許文献７）または固溶体（ｓｏｌｉｄ ｓｏｌｕｓｉｏｎｓ）またはナノ結晶性もしくは無定形形態物の使用が開発された。また、ＳＬＶ−３０６を含む特許文献１および特許文献２に記述される化合物は、胃液中での低い溶解性により低い生物学的利用性の薬物である。ＳＬＶ−３０６はその塩形態において使用される場合でさえ、それは酸性の胃液中でゲル様構造を形成する。形成されたゲル様構造は、アルカリ性条件下でさえ再び溶解することが非常に困難であり、その結果、低い全体での生物学的利用性をもたらす。

特許文献８は、伝統的に調合された形態物における該活性物質に比較して増進された生物学的利用性を有する式（Ｉ）の化合物の経口固体溶液調合物を記述している。この調合物は優れた生物学的利用特性を有するけれども、それは若干の制約をもたらす融解混合物を介して形成される；それは融解押し出し技術を介してカプセル剤または錠剤のいずれかに調合されねばならないという欠点を有する。さらに、調合物のサイズは比較的高い用量のためには大きくなり過ぎるであろう。

特許文献９（前公開されてない（ｎｏｔ ｐｒｅ−ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ））は、調合物の総重量の６０％までの量における活性物質、少なくとも１０％ｗ／ｗのアルカリ性化合物またはアルカリ性化合物の混合物、０．１〜１０％ｗ／ｗの１種以上の界面活性剤および場合によっては調合物の総重量の１％〜４５％の量における補助材料を含んでなる式（Ｉ）の化合物の経口即時放出調合物を記述している。特に、界面活性剤としてドキュセートナトリウムが使用される場合は、活性物質の良好な生物学的利用性が得られる。
Ｗａｌｄｅｃｋ ｅｔ ａｌ．米国特許第５，６７７，２９７号 Ｗａｌｄｅｃｋ ｅｔ ａｌ．欧州特許第０７３３６４２号 欧州特許第０８３０８６３号 ＷＯ ００／４８６０１ ＷＯ ０１／０３６９９ ＷＯ ０３／０５９９３９ ＷＯ ００／００１７９ ＷＯ ０３／０６８２６６ ＷＯ ０６／０６７１５０

本発明の目的は、伝統的に調合された形態物における該活性物質に比較して生物学的利用性において有意な増大を有する低い経口生物学的利用性をもつ化合物、特にエンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤および／または中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤のための代替の経口調合物であって、商業的使用のために十分に安定であり、そしてまた、合理的なサイズをもち、かつ場合によっては界面活性剤の使用のない高含量の活性物質を有する調合物の製造において有用である、新規経口調合物を提供することである。本発明のさらなる目的は、実質的な投資が必要ではないように、通常の調合操作および装置を使用して製造することができる調合物を提供することである。

本発明のその他の目的は、そのような改良された組成物の製造方法を提供することである。

また、本発明の目的は、組成物の１０％ｗ／ｗを超える量における少なくとも１種の低
い可溶性活性作用物、好ましくは前記一般式（Ｉ）の化合物以外のエンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤および／または中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、組成物の２０％ｗ／ｗを超える量におけるアルカリ系、および場合によっては１種以上の製薬学的に許容できる添加物を含んでなる改良された経口製薬学的組成物を提供することである。

本発明のさらなる目的は、組成物の１０％ｗ／ｗを超える量における、少なくとも１種の低い可溶性活性作用物、好ましくは前記一般式（Ｉ）の化合物以外の、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤および／または中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、少なくとも２種のアルカリ性化合物の混合物を含んでなる組成物の２０％ｗ／ｗを超える量におけるアルカリ系、および場合によっては１種以上の製薬学的に許容できる添加物を含んでなる改良された経口製薬学的組成物を提供することである。

本発明のなおさらなる目的は、組成物の１０％ｗ／ｗを超える量における、少なくとも１種の低い可溶性活性作用物、好ましくはエンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤および／または中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、好ましくは前記一般式（Ｉ）の化合物、比率１：２０〜２０：１における少なくとも２種のアルカリ性化合物の混合物を含んでなる組成物の２０％ｗ／ｗを超える量におけるアルカリ系、および場合によっては１種以上の製薬学的に許容できる添加物を含んでなる改良された経口製薬学的組成物を提供することである。

本発明のさらなる目的は、組成物の１０％ｗ／ｗを超える量における活性作用物としてのＳＬＶ−３０６またはその製薬学的に許容できる塩、エステル、水和物、溶媒和物、異性体または誘導体、比率１：２０〜２０：１における少なくとも２種のアルカリ性化合物の混合物を含んでなる組成物の２０％ｗ／ｗを超える量におけるアルカリ系、および場合によっては１種以上の製薬学的に許容できる添加物を含んでなる改良された経口製薬学的組成物を提供することである。

本発明のその他の目的は、
次の段階：
ｉ）活性作用物およびアルカリ系を、場合によっては１種以上の製薬学的に許容できる添
加物とともに混合し、そして
ｉｉ）（ｉ）において製造された混合物を適当な用量形態物に調合すること
からなる、そのような改良された組成物の製造方法を提供することである。

本発明のなおその他の目的は、組成物の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む、そのような組成物の使用方法を提供することである。

本発明の改良された組成物は調合することが容易であり、そして改良された溶解性と安定性を保有する。

本発明は、組成物の１０％ｗ／ｗを超える量における、少なくとも１種の、酸中で低い可溶性の活性作用物、好ましくは前記一般式（Ｉ）の化合物以外のエンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤および／または中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、組成物の１０％ｗ／ｗを超える量におけるアルカリ系、および場合によっては１種以上の製薬学的に許容できる添加物を含んでなる改良された経口製薬学的組成物を提供する。好ましくは、アルカリ系は、少なくとも２種のアルカリ性化合物の混合物を含む。

本記述の枠内では、界面活性剤は、分子を溶液中で凝集させてミセルを形成する十分に定められた極性と非極性領域をもつ分子として定義される。極性領域の性質に応じて、界面活性剤は非イオン性、陰イオン性、陽イオン性および両性であってもよい。非イオン性
親水性界面活性剤の例は、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、クレモフォア（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ）およびポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）である。陰イオン性界面活性剤の例は、ナトリウムラウリルサルコシネート、ドキュセートおよび製薬学的に許容できるドキュセート塩、例えばドキュセートカルシウム、ドキュセートナトリウムおよびドキュセートカリウムである。

本発明の範囲内の中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）および／またはエンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）の阻害剤は、限定されるものではないが、ＣＧＳ２６３０３、ホスホルアミドン（Ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｏｎ）、ＦＲ９０１５３３、ＴＭＣ−６６、ＳＭ−１９７１２、ＳＬＶ−３０６、ＫＣ−１２６１５、ＫＣ−９００９５−１−ＡＣ、ＣＧＳ−２６３０３、ＣＧＳ−３０４４０、ＣＧＳ−３１４４７、ＣＧＳ−２６６７０、Ｓｃｈ−５４４７０、およびそれらの製薬学的に許容できる塩、エステル、異性体、誘導体およびプロドラッグを含む。

本発明のさらなる実施態様では、アルカリ系は、限定されるものではないが、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、トリスバッファー、トリエタノールアミン；アルカリ性水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化マグネシウム；アルカリ性リン酸塩、例えばリン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二カルシウム；およびメグルミンまたはそれらの混合物からなる群から選ばれるアルカリ性化合物または少なくとも２種のアルカリ性化合物の混合物を含む。

好ましくは、アルカリ系は、組成物の１０％ｗ／ｗを超える量、より好ましくは２０％ｗ／ｗを超える量において存在するか、あるいは組成物の３０％ｗ／ｗ、４０％ｗ／ｗ、５０％ｗ／ｗ、５５％ｗ／ｗまたは６０％ｗ／ｗを超える量において存在する。

本発明の好適な実施態様では、組成物のアルカリ系は、比率１：２０〜２０：１ｗ／ｗにおける少なくとも２種のアルカリ性化合物の混合物を含む。

その他の実施態様では、比率１：２０〜２０：１ｗ／ｗにおける少なくとも２種のアルカリ性化合物の混合物を含んでなるアルカリ系とともに、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤または中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤は、一般式（式−１）

［式中、
Ｒ_１は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシによって置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル基が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよいフェニル−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルおよびフェニルオキシ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、ならびにナフチル−（Ｃ_１−Ｃ_６
）−アルキルからなる群から選ばれ、
Ｒ_２およびＲ_３は、共に独立して、水素またはハロゲンであり、
Ｒ_４は、生体で不安定なエステル形成基であり、
Ｍは、水素または金属イオン、好ましくは二価の金属イオンであり、
ｎは、１、２または３である］
を有する。

好適な実施態様では、比率１：２０〜２０：１における少なくとも２種のアルカリ性化合物の混合物を含んでなるアルカリ系とともに、活性作用物は、化学式３−（１−（２’−（エトキシカルボニル）−４’−フェニル−ブチル）−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸の、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤および中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、ＳＬＶ−３０６、またはその少なくとも１種の製薬学的に許容できる塩、エステル、水和物、溶媒和物、異性体または誘導体である。

より好適な実施態様では、比率１：２０〜２０：１ｗ／ｗにおける少なくとも２種のアルカリ性化合物の混合物を含んでなるアルカリ系とともに、活性作用物は、そのカルシウム塩形態におけるＳＬＶ−３０６である。

もっとも好適な化合物は、比率１：２０〜２０：１ｗ／ｗにおける少なくとも２種のアルカリ性化合物の混合物を含んでなるアルカリ系とともに、その３Ｓ，２’Ｒ形態におけるＳＬＶ−３０６カルシウム塩である。この化合物は、化合物Ｓ−Ｃａと呼ばれ、対応する酸（１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸、３−［［［１−［２−（エトキシカルボニル）−４−フェニルブチル］−シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−）は、化合物Ｓ−Ｈと呼ばれ、対応するナトリウム塩は、化合物Ｓ−Ｎａと呼ばれる。

１つの実施態様では、式−１の活性作用物は、組成物の重量で約１０％〜８０％の量、好ましくは組成物の重量で約１５％〜７５％の量において組成物中に存在する。活性作用物は微粉化形態物において存在するか、場合によっては使用されてもよい。

さらに好適な実施態様では、アルカリ系は、ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａによって市場に出された重炭酸ナトリウムと炭酸ナトリウムの混合物（Ｅｆｆｅｒ−Ｓｏｄａ^ＴＭ−１２）を含む。Ｅｆｆｅｒ−Ｓｏｄａ^ＴＭ−１２は、高度に安定な、表面を改変された重炭酸ナトリウム粉末である。それは、重炭酸ナトリウム粒子の表面を炭酸ナトリウムに転化することによって製造される。主として、Ｅｆｆｅｒ−Ｓｏｄａ^ＴＭ−１２は８３〜９０％ｗ／ｗの重炭酸ナトリウムと１０〜１７％ｗ／ｗの炭酸ナトリウムを含有する。炭酸ナトリウムの外層は水分（大気または組成物から）を吸収し、そしてセスキ炭酸ナトリウムを形成し、これは７０℃までの温度で安定である。熱に安定なセスキ炭酸ナトリウムによって与えられるこの保護メカニズムが周囲温度および上昇温度の貯蔵条件における早期の泡立ち（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ）反応を防ぐ。

驚くべきことに、本発明の発明者らは、単独でも、また混合物、例えばＥｆｆｅｒ−Ｓｏｄａ^ＴＭ−１２においても、調合物においてアルカリ性化合物を使用することが、たとえ組成物中にいかなる界面活性剤を含まなくても、酸性胃液中でゲル形成物を可溶化する難題を防ぎ、それによって二相溶解（ｂｉｐｈａｓｉｃ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）モデルにおけるインビトロの溶解研究において証明されたように（実施例Ｉａ参照）、ＳＬＶ−３０６の溶解性を増進し、これがまたインビボの溶解性における改善と、それによる生物学的利用性の改善を示すということを見出だした。さらに、組成物は、貯蔵においても良好な安定性を有する。さらに、Ｅｆｆｅｒ−Ｓｏｄａ^ＴＭ−１２は本来顆粒状であるの
で、本発明の組成物の調合におけるその使用は、所望の用量形態物を調合するために使用される材料の流動性と圧縮性を改良し、そしてまた、その機械加工性を改良した。

先に示されたように重炭酸塩および炭酸塩のような特定の固体アルカリ性化合物は、しばしば、泡立ち組成物において固体酸性化合物（例えば、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、サッカリン、アスピリン、リンゴ酸、リン酸二水素ナトリウム、ピロリン酸二水素二ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウムおよびクエン酸水素二ナトリウム）と組み合わせて使用される。本発明では、組成物は、好ましくは酸性化合物を含有しない。

本発明のその他の実施態様では、本発明の製薬学的組成物は、場合によっては、限定されるものではないが、単独でもまたそれらを組み合わせても使用される当該技術分野において既知の希釈剤、崩壊剤、結合剤、ポリマー、可溶化剤、賦形剤、増量剤、抗接着剤、抗酸化剤、緩衝剤、着色剤、着香剤、コーティング剤、可塑剤、界面活性剤、有機溶媒、安定剤、保存剤、滑沢剤、滑り剤、キレート剤などを含む群から選ばれる１種以上の製薬学的に許容できる添加物を含む。

本発明において使用できる希釈剤は、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、デキストラン、澱粉、可溶性澱粉、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトールなどまたはそれらの混合物を含む。

本発明において使用できる結合剤は、アラビヤゴム、アルギン酸およびそれらの塩、セルロース誘導体、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ガム類、多糖酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリメタクリレート、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、エチルセルロース、澱粉、可溶性澱粉、トラガカント、デキストリン、微結晶セルロース、スクロースまたはグルコースなどを含み、またはそれらの混合物が使用されてもよい。

本発明において有用な崩壊剤は、限定されるものではないが、澱粉、可溶性澱粉、セルロース、架橋カルボキシメチルセルロース、クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸カルシウムまたはナトリウム複合体、クレイ、アルギン酸塩、グリコール酸澱粉ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｓｔａｒｃｈ ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、クロスカルメロースナトリウムなど、またはそれらの混合物から選ばれる。

本発明において使用できる滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、水素化植物油、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、ステアレート、ロウなどを含み、またはそれらの混合物が使用されてもよい。抗酸化剤、バッファーまたは酸などのような安定剤が本発明において有用である。タルク、コロイド状二酸化ケイ素または類似物のような滑沢剤。

本発明による組成物の調合において使用できるポリマーは、セルロース誘導体、ポリアルキレンオキサイド、アクリル酸およびメタクリル酸ポリマー、架橋ポリアクリル酸、多糖ガム、例えばキサンタンガム、ビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）、寒天、グアガム、ニセアカシアガム、アラビヤガム、オクラガム、アルギン酸、アルギン酸塩、ベントナイト、アラビノグラクチン（ａｒａｂｉｎｏｇｌａｃｔｉｎ）、ペクチン、トラガカント、スクレログルカン、デキストラン、アミロース、アミロペクチン、デキストリンなどを含み、またはそれらの混合物が本発明の組成物の調合においてさらにまた使用されてもよい。ポリエ
チレングリコールおよびそれらの誘導体のような可溶化剤、例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ^（Ｒ）５０／１３（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）のようなＧｅｌｕｃｉｒｅ^（Ｒ）；Ｂｒｉｊ^（Ｒ）およびＣｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ^（Ｒ）シリーズ市販名の元で利用できるポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテルおよびポリオキシエチレンセチルエーテルのようなポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリビニルピロリドンＫ−３０、ポリビニルピロリドンＫ−９０またはＫｏｌｌｉｄｏｎ^（Ｒ）ＶＡ６４；極性溶媒；および単独でも組み合わせても使用される類似物。

また、本発明は前記のような調合物を製造する方法に関する。本発明の態様の第１の実施態様では、そのような改良された組成物の製造方法は、
次の段階：
ｉ）活性作用物およびアルカリ系を、場合によっては１種以上の製薬学的に許容できる添
加物とともに混合し、そして
ｉｉ）（ｉ）において製造された混合物を適当な用量形態物に調合すること
からなる。

本発明の方法の好適な実施態様では、この方法は、
次の段階：
ｉ）活性作用物、アルカリ系および滑沢剤を混合し、
ｉｉ）場合によっては１種以上の他の製薬学的に許容できる添加物を添加して混合物を形
成し、そして
ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）において製造された混合物を適当な用量形態物に調合する
こと
を含む。

本発明の方法のさらに好適な実施態様では、方法は、
ｉ）ＳＬＶ−３０６またはその少なくとも１種の製薬学的に許容できる塩、エステル、水
和物、溶媒和物、異性体または誘導体；アルカリ系、崩壊剤および滑沢剤を混合し、ｉｉ）場合によっては１種以上の他の製薬学的に許容できる添加物を添加して混合物を形
成し、そして
ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）において製造された混合物を適当な用量形態物に調合する
こと
を含む。

さらなる実施態様では、本発明の組成物は、固形用量形態物、例えば錠剤、カプセル剤、パッチ剤または類似物の形態で、好ましくは錠剤として存在する。錠剤は、直接圧縮、乾式圧縮（スラッギング）によっても、また造粒によっても製造することができる。本発明の好適な実施態様では、経口組成物は圧縮またはコンパクション（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）によって製造される。造粒技術は水性でも、また非水性であってもよい。使用される非水性溶媒は、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）および塩化メチレンからなる群から選ばれる。１つの実施態様では、本発明の実施態様は、コンパクトされた錠剤、圧縮錠剤、成形錠剤などの形態で存在する。

本発明の調合物が錠剤の形態で提供される場合、これらの錠剤は５分〜９０分の崩壊時間を有する。好ましくは、崩壊時間は６０分以下であり、もっとも好ましくはそれらは４５分以下である。短い崩壊時間をもつ調合物は、例えば、Ｅｆｆｅｒ−Ｓｏｄａ^ＴＭ−１２において利用できるような重炭酸ナトリウムと炭酸ナトリウムの混合物を使用することによって製造されてもよい。

また、本発明は、組成物の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む、そのような組成物の使用方法を提供する。組成物は、慢性心不全、心筋梗塞、心臓性ショック、全身性および肺性高血圧、虚血−再潅流傷害、アテローム性動脈硬化、冠状および全身性血管攣縮障害、大脳血管攣縮、およびクモ膜下出血の処置において使用することができる。

本発明の改良された組成物は調合することが容易であり、そして改良された溶解性と安定性を保有する。

次の実施例は、より詳細に、本発明をさらに具体的に説明することのみを意図しており、したがって、いかなる点においても本発明の範囲を限定することを考えていない。

例１．材料および方法
材料
Ｓ−Ｃａは、ＥＰ０７３３６４２の実施例２により製造された酸を用いて出発して、ＷＯ０３／０５９９３９の実施例２および３に記された処方にしたがって製造された。すべての実施例において、Ｓ−Ｃａの実際量が与えられる。１０３．７５ｍｇのＳ−Ｃａは、有効成分である１００ｍｇのＳ−Ｈに対応する。
重炭酸ナトリウムはＳｉｇｍａ ＡｌｄｒｉｃｈまたはＣａｎｔｏｎ Ｌａｂｓ，Ｉｎｄｉａから得ることができる。
Ｅｆｆｅｒ−Ｓｏｄａ^ＴＭ−１２はＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ，Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ，Ｄｅｌａｗａｒｅ ＵＳから得ることができる。
すべての他の補助材料は容易に市販品を利用できる。

方法
二相インビトロ溶解方法の説明
二相溶解は、ＵＳＰ ａｐｐａｒａｔｕｓ２ ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎにより実施された。パドル速度は５０ｒｐｍであり、そして容器（および溶解媒質）の温度は、Ｖａｎｋｅｌ ＶＫ７０１０装置を用いて３７．０℃に維持された。
調合物の溶解は、５００ｍｌの０．１Ｍ塩酸（５００ｍｌの水中４．２ｍｌの濃塩酸（ＨＣｌ））（相１）において開始された。０、５、１５および３０分後、サンプルが採取された。３０分後、５００ｍｌの１Ｍリン酸バッファー（１０００ｍｌ中３２．４ｇのリン酸二水素ナトリウムＮａＨ_２ＰＯ_４および１２４．８ｇのリン酸水素二ナトリウム（Ｎａ_２ＨＰＯ_４））が相１に添加された。リン酸バッファーの添加は、溶解媒質のｐＨを相１におけるｐＨ１から相２においてｐＨ６．８に変化させた。溶解試験の間、両相のｐＨは変化することはなかった。サンプルは３５、４５および６０分後に採取された。
全サンプルが、Ｐａｌｌ Ｚｙｍａｒｋ Ａｃｒｏｄｉｓｃ ＰＳＦ，ＧｘＦ／ＧＨＰ，０．４５μｍまたはＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｉｌｌｅｘ−ＦＨ（疎水性ＰＴＦＥ０．４５μｍ）フィルターを通して濾過された。

濾過サンプル中の溶解ダグルトリルの量は、外部標準を使用して２４０ｎｍにおいてオフラインＵＶ測定によって分析された。
化合物ＳＬＶ−３０６のカルシウム塩（Ｓ−Ｃａ）による初期の比較研究では、この二相インビトロ溶解法がインビボの結果と良好な相関関係を有することが示されていた。

例２．ＳＬＶ−３０６の伝統的に調合された剤皮を施された錠剤の製造

操作：
ｉ）Ｓ−Ｃａをコンパクトし、そしてそのコンパクトを１．０ｍｍの篩を通過させる。
ｉｉ）段階（ｉ）の材料を、微結晶セルロースＰＨ３０１、架橋ポリビニルピロリドン
およびフマル酸ステアリルナトリウムと混合して、均一な混合物を得る。
ｉｉｉ）段階（ｉｉ）の材料を錠剤圧縮機を使用して圧縮する。
ｉｖ）段階（ｉｉｉ）からの錠剤を適当なコーティング装置において剤皮を施す。

例３．Ｅｆｆｅｒ−Ｓｏｄａ ^ＴＭ −１２を含有するＳＬＶ−３０６の錠剤の製造

操作：
ｉ）Ｓ−Ｃａ、Ｅｆｆｅｒ−Ｓｏｄａ^ＴＭ−１２、ステアリン酸マグネシウムおよびグ
リコール酸澱粉ナトリウムを、適当な篩、例えば、＃４０メッシュ篩を通過させる
。
ｉｉ）先に篩を通過させたＳ−Ｃａ、Ｅｆｆｅｒ−Ｓｏｄａ^ＴＭ−１２およびステアリ
ン酸マグネシウムとグリコール酸澱粉ナトリウムの一定分量を混合して、均一な
混合物を得る。
ｉｉｉ）段階（ｉｉ）の材料をコンパクトし、そしてそのコンパクトを適当な篩、例え
ば、＃３０メッシュ篩を通過させる。
ｉｖ）段階（ｉｉｉ）の材料をステアリン酸マグネシウムとグリコール酸澱粉ナトリウ
ムの残量と混合する。
ｖ）段階（ｉｖ）の材料を錠剤圧縮機を使用して圧縮する。
ｖｉ）錠剤上にＯｐａｄｒｙ ＩＩ Ｙｅｌｌｏｗ ８５Ｆ２２１８５水性懸濁液をス
プレーし、続いて錠剤を乾燥することによって段階（ｖ）の錠剤をコートする。

例４．Ｅｆｆｅｒ−Ｓｏｄａ ^ＴＭ −１２を含有するＳＬＶ３０６調合物および伝統的に調合された錠剤についての比較溶解研究
実施例１に記述された方法にしたがう比較溶解研究が、１バッチの伝統的に調合された錠剤（実施例２に記述のように製造された，錠剤Ａ）および２バッチのＳＬＶ−３０６のカルシウム塩（Ｓ−Ｃａ）（実施例３（Ｉ）に記述のように製造された、錠剤Ｂおよび実施例３（ＩＩ）に記述のように製造された、錠剤Ｃ）において実施された。

これらの調合物の放出プロフィルが下記の表において示され、そして図１に描かれる。この研究から、高い薬物負荷量および望ましい放出プロフィルをもつＳ−Ｃａの調合物が製造できることが結論できた。

例５．Ｅｆｆｅｒ−Ｓｏｄａを含有するＳＬＶ−３０６の剤皮を施された錠剤の製造

操作：
ｉ）Ｓ−Ｃａ、Ｅｆｆｅｒ−Ｓｏｄａ^ＴＭ−１２、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ^（
Ｒ） ＰＨ１０１）およびＣｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅナトリウムを、適当な篩
、例えば、＃４０メッシュ篩を通過させ、そして混合する。
ｉｉ）イソプロピルアルコールを使用して混合物を造粒し、続いて適当な篩、例えば、
＃２４メッシュ篩を通過させ、そして乾燥する。
ｉｉｉ）水素化ひまし油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ^（Ｒ））、精製タルクおよびコロイド状二
酸化ケイ素を適当な篩、例えば、＃４０メッシュ篩を通過させ、そして混合す
る。
ｉｖ）段階（ｉｉｉ）の材料を段階（ｉｉ）の材料に添加し、そして混合する。
ｖ）段階（ｉｖ）の材料を錠剤圧縮機を使用して圧縮する。
ｖｉ）錠剤の上に水中Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ Ｙｅｌｌｏｗ ８５Ｆ２２１８５懸濁液を
スプレーし、続いて錠剤を乾燥することによって段階（ｖ）の錠剤をコートす
る。

例６．ＳＬＶ−３０６のカプセル剤の製造

操作：
ｉ）Ｓ−Ｃａ、炭酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、グリコール酸澱粉ナトリウム
およびステアリン酸マグネシウムを、適当な篩、例えば、＃４０メッシュ篩を通過
させ、そして混合する。
ｉｉ）段階（ｉ）の材料をコンパクトし、そしてそのコンパクトを＃３０メッシュ篩を
通過させる。
ｉｉｉ）段階（ｉｉ）の材料を、＃６０メッシュ篩を通過させたステアリン酸マグネシ
ウムを用いて滑沢化させる。
ｉｖ）段階（ｉｉｉ）の材料を硬質ゼラチンカプセル中に充填する。

錠剤用量形態物からのダクルトリフの放出プロフィル

Claims (18)

1. 組成物の１０％ｗ／ｗを超える量における、活性作用物としての少なくとも１種のエンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤および／または中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、組成物の１０％ｗ／ｗを超える量におけるアルカリ系（ａｌｋａｌｉ ｓｙｓｔｅｍ）、および場合によっては１種以上の製薬学的に許容できる添加物を含んでなる改良された経口製薬学的組成物であって、
   但し、ここで、活性作用物が、一般式
   ［式中、
   Ｒ_１は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシによって置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル基が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよいフェニル−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルおよびフェニルオキシ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、ならびにナフチル−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルからなる群から選ばれ、
   Ｒ_２およびＲ_３は、共に独立して、水素またはハロゲンであり、
   Ｒ_４は、生体で不安定な（ｂｉｏｌａｂｉｌｅ）エステル形成基であり、
   Ｍは、水素または金属イオン、好ましくは二価の金属イオンであり、
   ｎは、１、２または３である］
   の化合物；またはその製薬学的に許容できる塩、エステル、水和物、溶媒和物、異性体または誘導体ではない、上記組成物。
2. 活性作用物が、ＣＧＳ ２６３０３、ホスホルアミドン（Ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｏｎ）、ＦＲ９０１５３３、ＴＭＣ−６６、ＳＭ−１９７１２、ＫＣ−１２６１５、ＫＣ−９００９５−１−ＡＣ、ＣＧＳ−２６３０３、ＣＧＳ−３０４４０、ＣＧＳ−３１４４７、ＣＧＳ−２６６７０、Ｓｃｈ−５４４７０、およびそれらの製薬学的に許容できる塩、エステル、異性体、誘導体およびプロドラッグを含む群から選ばれる、請求項１に記載の組成物。
3. アルカリ系が、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、トリスバッファー、トリエタノールアミン；アルカリ性水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化マグネシウム；アルカリ性リン酸塩、例えばリン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二カルシウム；およびメグルミンまたはそれらの混合物を含む群から選ばれる、請求項１または２に記載の組成物。
4. アルカリ系が少なくとも２種のアルカリ性化合物の混合物を含む、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
5. 組成物の１０％ｗ／ｗを超える量における、活性作用物としての少なくとも１種のエンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤および／または中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻
   害剤、組成物の１０％ｗ／ｗを超える量において、比率１：２０〜２０：１における少なくとも２種のアルカリ性化合物の混合物を含んでなるアルカリ系、および場合によっては１種以上の製薬学的に許容できる添加物を含んでなる改良された経口製薬学的組成物。
6. 活性作用物が、ＣＧＳ ２６３０３、ホスホルアミドン、ＦＲ９０１５３３、ＴＭＣ−６６、ＳＭ−１９７１２、ＫＣ−１２６１５、ＫＣ−９００９５−１−ＡＣ、ＣＧＳ−２６３０３、ＣＧＳ−３０４４０、ＣＧＳ−３１４４７、ＣＧＳ−２６６７０、Ｓｃｈ−５４４７０、およびそれらの製薬学的に許容できる塩、エステル、異性体、誘導体およびプロドラッグを含む群から選ばれる、請求項５に記載の組成物。
7. エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤および／または中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤が、一般式
   ［式中、
   Ｒ_１は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシによって置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル基が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよいフェニル−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルおよびフェニルオキシ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、ならびにナフチル−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルからなる群から選ばれ、
   Ｒ_２およびＲ_３は、共に独立して、水素またはハロゲンであり、
   Ｒ_４は、生体で不安定なエステル形成基であり、
   Ｍは、水素または金属イオン、好ましくは二価の金属イオンであり、
   ｎは、１、２または３である］
   の活性作用物；またはその製薬学的に許容できる塩、エステル、水和物、溶媒和物、異性体または誘導体である、請求項５に記載の組成物。
8. Ｍがその２＋形態におけるカルシウムである、請求項７に記載の組成物。
9. 活性作用物が、好ましくはその３Ｓ，２’Ｒ形態における、１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸 ３−［［［１−［２−（エトキシカルボニル）−４−フェニルブチル］−シクロペンチル］カルボニル］−アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−のカルシウム塩である、請求項７または８に記載の組成物。
10. アルカリ系が重炭酸ナトリウムと炭酸ナトリウムの混合物を含む、請求項４〜９のいずれかに記載の組成物。
11. アルカリ系が、８３〜９０％ｗ／ｗの重炭酸ナトリウムと１０〜１７％ｗ／ｗの炭酸ナトリウムを含む、請求項１０に記載の組成物。
12. アルカリ系が組成物の少なくとも２０％ｗ／ｗの量において存在する、請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物。
13. 製薬学的に許容できる添加物が、単独でも、またその組み合わせ物においても使用される、希釈剤、崩壊剤、結合剤、ポリマー、可溶化剤、賦形剤、増量剤、抗接着剤、抗酸化剤、緩衝剤、着色剤、着香剤、コーティング剤、可塑剤、有機溶媒、安定剤、保存剤、滑沢剤、滑り剤およびキレート剤を含む群から選ばれる、請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物。
14. 顆粒剤、錠剤またはカプセル剤の形態において存在する、請求項１〜１３のいずれかに記載の組成物。
15. 次の段階：
    ｉ）活性作用物およびアルカリ系を、場合によっては１種以上の製薬学的に許容できる添
    加物とともに混合し、そして
    ｉｉ）（ｉ）において製造された混合物を適当な用量形態物に調合すること
    からなる、請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物の製造方法。
16. 次の段階：
    ｉ）活性作用物、アルカリ系および滑沢剤を混合し、
    ｉｉ）場合によっては１種以上の他の製薬学的に許容できる添加物を添加して混合物を形
    成し、そして
    ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）において製造された混合物を適当な用量形態物に調合する
    こと
    からなる、請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物の製造方法。
17. 次の段階：
    ｉ）ＳＬＶ−３０６またはその少なくとも１種の製薬学的に許容できる塩、エステル、水
    和物、溶媒和物、異性体または誘導体；アルカリ系、崩壊剤および滑沢剤を混合し、ｉｉ）場合によっては１種以上の他の製薬学的に許容できる添加物を添加して混合物を形
    成し、そして
    ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）において製造された混合物を適当な用量形態物に調合する
    こと
    からなる、請求項７〜１４のいずれかに記載の組成物の製造方法。
18. 組成物の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む、請求項７〜１４のいずれかに記載の組成物の使用方法。