KR20090033246A - 수용성이 불량한 활성 물질의 경구용 약제학적 조성물 - Google Patents

수용성이 불량한 활성 물질의 경구용 약제학적 조성물 Download PDF

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아마르지트 싱
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Abstract

본 발명은, 당해 조성물의 중량을 기준으로 하여, 하나 이상의 수용성이 불량한 활성제, 바람직하게는 엔도텔린 전환 효소(ECE) 억제제 및/또는 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제를 10중량% 초과의 양으로, 바람직하게는 둘 이상의 알칼리성 화합물의 혼합물을 포함하는 알칼리 시스템을 10중량% 초과의 양으로 포함하고, 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 개선된 경구용 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 조성물에서, 둘 이상의 알칼리성 화합물이 1:20 내지 20:1의 중량 비로 혼합된 혼합물을 사용하면서 상기 활성제는 SLV-306 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 이성체 또는 유도체인 것이 보다 바람직하다. 또한, 본 발명은 상기 개선된 조성물의 제조방법 및 이러한 조성물의 사용방법을 제공한다.
경구용 약제학적 조성물, 엔도텔린 전환 효소(ECE) 억제제, 중성 엔도펩티다제 억제제, 알칼리 시스템.

Description

수용성이 불량한 활성 물질의 경구용 약제학적 조성물{Oral pharmaceutical composition of a poorly water-soluble active substance}
본 발명은, 개선된 경구용 약제학적 조성물로서, 당해 조성물의 중량을 기준으로 하여, 하나 이상의 수용성이 불량한 활성 물질(활성제라고도 함), 바람직하게는 엔도텔린 전환 효소(ECE) 억제제 및/또는 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제를 10중량% 초과의 양으로, 바람직하게는 둘 이상의 알칼리성 화합물의 혼합물을 포함하는 알칼리 시스템을 10중량% 초과의 양으로 포함하고, 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 개선된 경구용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
보다 바람직하게는, 둘 이상의 알칼리성 화합물을 1:20 내지 20:1의 비로 혼합한 혼합물을 포함하는 알칼리 시스템을 사용하면서, 상기 활성제는 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 수화물 및 용매화물이다.
Figure 112009004496758-PCT00001
위의 화학식 I에서,
R1은 (C1-C6)알콕시에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 페닐-(C1-C6)-알킬, 페닐옥시-(C1-C6)-알킬(여기서, 페닐 그룹은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있다) 및 나프틸-(C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2 및 R3은 둘 다 독립적으로 수소 또는 할로겐이고,
R4는 생체불안정성 에스테르 형성 그룹이고,
M은 수소 또는 금속 이온, 바람직하게는 2가 금속 이온이고,
n은 1, 2 또는 3이다.
보다 더 바람직하게는, 둘 이상의 알칼리성 화합물을 1:20 내지 20:1의 비로 혼합한 혼합물을 포함하는 알칼리 시스템을 사용하면서, 상기 활성제는 3-[[[1-[2-(에톡시카보닐)-4-페닐부틸]사이클로펜틸]카보닐]아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-1H-l-벤즈아제핀-1-아세트산(SLV 306)이다. 보다 바람직한 화합물은 이의 3S,2'R 형태의 상기 화합물이다. 가장 바람직한 화합물은 이의 Ca2+ 염 또는 약제 학적으로 허용되는 이의 수화물 및 용매화물로서의 SLV-306이다.
본 발명의 범위 내에서, 적합한 생체불안정성 에스테르 형성 그룹 R4는 저급 알킬 그룹; 페닐 환이 저급 알킬에 의해, 또는 2개의 인접한 탄소원자들에 결합된 저급 알킬렌 쇄에 의해 임의로 치환된, 페닐 또는 페닐-저급-알킬 그룹; 디옥솔란 환에서 저급 알킬에 의해 임의로 치환된 디옥솔라닐메틸 그룹; 또는 옥시메틸 그룹이 저급 알킬에 의해 임의로 치환된 C2-C6-알카노일옥시메틸 그룹을 포함한다. 생체불안정성 에스테르 형성 그룹 R4가 저급 알킬인 경우, 이는 탄소수 1 내지 4, 바람직하게는 2의 비분지된 알킬 그룹이 바람직할 수 있다. 생체불안정성 에스테르 형성 그룹이 임의로 치환된 페닐-저급-알킬 그룹인 경우, 이의 알킬렌 쇄의 탄소수는 1 내지 3, 바람직하게는 1일 수 있다. 상기 페닐 환이 저급 알킬렌 쇄에 의해 치환된 경우, 이의 탄소수는 3 또는 4, 특히 3일 수 있다. 특히 적합한 페닐 함유 치환기 R4는 페닐, 벤질 또는 인다닐이다. R4가 임의로 치환된 알카노일옥시메틸 그룹인 경우, 이의 알카노일옥시 그룹의 탄소수는 2 내지 6, 바람직하게는 3 내지 5일 수 있으며, 바람직하게는 분지되고, 예를 들면, 피발로일옥시메틸 라디칼 (3급-부틸카보닐옥시메틸 라디칼)일 수 있다.
본 발명의 조성물은 제형화가 용이하며 개선된 용해도 및 안정성을 갖는다. 본 발명은 또한 이러한 개선된 조성물의 제조방법 및 이러한 조성물의 사용방법을 기재한다.
엔도텔린(ET)은 강력한 혈관수축제, 프로미토겐(promitogen) 및 염증 매개체이다. 이들은 다양한 심혈관 질환, 신장 질환, 폐 질환 및 중추신경계 질환의 발명기전과 연관되어 있다. ET 생합성의 최종 단계가 엔도텔린-전환 효소(ECE) 부류에 의해 촉매되므로, 이들 효소의 억제제가 신규한 치료제일 수도 있다. 현재, 이들 메탈로프로테아제의 7가지 동위형태가 확인되었으며, 이들은 모두, 또 다른 메탈로프로테아제인 중성 엔도펩티다제(NEP)와 상당히 일치하는 아미노산 서열을 공유한다. 그러므로, 대부분의 ECE 억제제 역시 강력한 NEP 억제 활성을 갖는다. 지금까지, 3가지 부류의 ECE 억제제가 합성되었다: 2원 ECE/NEP 억제제, 3원 ECE/NEP/ACE 억제제 및 특이적 ECE 억제제. 엔도텔린 생성을 억제하는 제제(예: ECE 억제제) 또는 엔도텔린이 엔도텔린 수용체에 결합하는 것을 억제하는 제제(예: 엔도텔린 수용체 길항제)는 엔도텔린의 다양한 생리학적 효과를 길항하며 다양한 치료 영역에서 유리한 효과를 낸다. 그러므로, 엔도텔린 수용체 길항제 및 ECE 억제제는 엔도텔린에 의해 영향을 받는 다양한 질환을 치료하는 데 유용하다. 이러한 질환의 일부를 열거한 리스트에는 만성 심부전, 심근 경색, 심인성 쇼크, 전신계 고혈압, 폐 고혈압, 허혈-재관류 손상, 죽상동맥경화증, 관상 혈관연축성 이상, 전신계 혈관연축성 이상, 뇌혈관 연축 및 지주막하 출혈 등이 포함된다.
SLV-306(다글루트릴)은 중성 엔도펩티다제(NEP) 및 엔도텔린 전환 효소(ECE)의 경구용 활성 억제제이다. 이는, 질소 원자에 대해 알파 위치에서 옥소 그룹을 함유하며 3위치에서 1-(카복시알킬)사이클로펜틸-카보닐아미노 라디칼로 치환된 벤 즈아제핀, 벤족사제핀 및 벤조티아제핀-N-아세트산 유도체 부류에 속한다. 이들 화합물 및 이들의 염, 및 생체불안정성 에스테르가 본 발명의 보호 범위에 속하며, 월덱(Waldeck) 등의 미국 특허 제5,677,297호 및 EP 제0733642호에 기술된 바와 같이 심장에 NEP-억제 효과를 갖는다. 본 발명에서 사용된 벤즈아제핀-N-아세트산 화합물은 EP 제0733642호, EP 제0830863호, WO 제00/48601호 및 WO 제01/03699로호부터 공지되어 있으며, 상기 미국 특허 제5,677,297호 및 EP 제0733642호에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 특허는 이들 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염 자체 및 심부전에서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. WO 제03/059939호는 이들 화합물의 특정 염, 특히 칼슘염에 관한 것이다. EP 제0830863호, WO 제00/48601호 및 WO 제01/03699호는 위장 혈류 개선에 있어서, 고혈압 치료에 있어서, 그리고 각각 아드리아마이신 및 필적하는 항암제에 의해 유도된 심장 손상의 치료 및 예방에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
다양한 활성 물질은 위액에서의 용해도가 매우 불량하다. 이들 활성 물질이 생체 내에 투여되는 경우, 이들은 종종 소화액 중에서의 불량한 용해도로 인해 생체이용률이 불량하다. 이러한 문제를 해결하기 위해, 미분화, 사이클로덱스트린 내포, 불활성 수용성 담체의 사용, 활성 물질의 고체 분산액(WO 00/00179) 또는 고체 용액 또는 나노결정질 또는 무정형 형태의 사용과 같은 몇 가지 방법이 개발되었다. 또한, SLV-306을 포함하는, 미국 특허 제5,677,297호 및 EP 제0733642호에 기술된 화합물은 위액 중의 불량한 용해도로 인해 생체이용률이 불량한 약물이다. 심지어 SLV-306이 이의 염 형태로 사용되는 경우에도, 이는 위산액 중에서 겔형 구 조를 형성한다. 형성된 겔형 구조는 알칼리성 조건하에서도 매우 난용성이므로 전체 생체이용률이 낮아진다.
WO 제03/068266호는 기존 방식으로 제형화된 형태의 상기 활성 물질에 비해 생체이용률이 개선된 화학식 I의 화합물의 경구용 고체 용액 제형을 기술한다. 이러한 제형이 우수한 생체이용률 특성을 가짐에도 불구하고, 이는 용융 혼합물을 통해 형성되어 몇 가지 제한을 유도한다는 단점을 갖는다. 즉, 이는 용융-압출 기술을 통해 캡슐제 또는 정제로 제형화되어야 한다. 추가로, 상기 제형의 크기는 보다 다량으로 투여하기 위해 지나치게 커질 것이다.
WO 제06/067150호(미리 공개되지 않음)는, 당해 제형의 총 중량을 기준으로 하여, 상기 활성 물질을 60중량% 이하, 알칼리성 화합물 또는 알칼리성 화합물의 혼합물을 10중량% 이상, 하나 이상의 계면활성제를 0.1 내지 10중량%의 양으로 포함하고, 임의로 보조 물질을 1 내지 45중량%의 양으로 포함하는, 화학식 I의 화합물의 경구용 즉시방출형 제형을 기술한다. 특히, 도쿠세이트 나트륨이 계면활성제로서 사용되는 경우, 생체이용률이 우수한 활성 물질이 수득된다.
[발명의 요지]
본 발명의 목적은, 경구 생체이용률이 낮은 화합물, 특히 엔도텔린 전환 효소(ECE) 억제제 및/또는 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제에 대한 대체 경구용 제형을 제공하는 것이며, 상기 제형에서 상기 활성 물질의 생체이용률은 기존 방식으로 제형화된 형태에 비해 현저하게 증가되며, 상기 신규한 경구용 제형은 시판용으로 충분히 안정하며, 임의로 계면활성제를 사용하지 않으면서 적정한 크기를 갖는 활성 물질을 다량 함유하는 제형을 제조하는 데 있어서도 유용하다. 본 발명의 추가 목적은, 표준 제형화 과정 및 장치를 사용하여 제조될 수 있어 실질적인 투자를 전혀 필요로 하지 않는 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 개선된 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은, 개선된 경구용 약제학적 조성물로서, 당해 조성물의 중량을 기준으로 하여, 하나 이상의 수용성이 불량한 활성제, 바람직하게는 상기 화학식 I의 화합물을 제외한 엔도텔린 전환 효소(ECE) 억제제 및/또는 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제를 10중량% 초과의 양으로, 알칼리 시스템을 20중량% 초과의 양으로 포함하고, 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 개선된 경구용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은, 개선된 경구용 약제학적 조성물로서, 당해 조성물의 중량을 기준으로 하여, 하나 이상의 수용성이 불량한 활성제, 바람직하게는 상기 화학식 I의 화합물을 제외한 엔도텔린 전환 효소(ECE) 억제제 및/또는 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제를 10중량% 초과의 양으로, 둘 이상의 알칼리성 화합물의 혼합물을 포함하는 알칼리 시스템을 20중량% 초과의 양으로 포함하고, 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 개선된 경구용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 추가의 목적은, 개선된 경구용 약제학적 조성물로서, 당 해 조성물의 중량을 기준으로 하여, 하나 이상의 수용성이 불량한 활성제, 바람직하게는 엔도텔린 전환 효소(ECE) 억제제 및/또는 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제, 바람직하게는 상기 화학식 I의 화합물을 10중량% 초과의 양으로, 둘 이상의 알칼리성 화합물이 1:20 내지 20:1의 중량 비로 혼합된 혼합물을 포함하는 알칼리 시스템을 20중량% 초과의 양으로 포함하고, 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 개선된 경구용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은, 개선된 경구용 약제학적 조성물로서, 당해 조성물의 중량을 기준으로 하여, 활성제로서의 SLV-306 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 이성체 또는 유도체를 10중량% 초과의 양으로, 둘 이상의 알칼리성 화합물이 1:20 내지 20:1의 중량 비로 혼합된 혼합물을 포함하는 알칼리 시스템을 20중량% 초과의 양으로 포함하고, 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 개선된 경구용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 상기 개선된 조성물의 제조방법으로서,
i) 활성제 및 알칼리 시스템을 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합하는 단계 및
ii) 단계(i)에서 제조된 혼합물을 적합한 투여 형태로 제형화하는 단계를 포함하는, 상기 개선된 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 유효량의 상기 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 조성물의 사용방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 개선된 조성물은 용이하게 제형화되며 개선된 용해도와 안정성을 갖는다.
본 발명은, 개선된 경구용 약제학적 조성물로서, 당해 조성물의 중량을 기준으로 하여, 산(acid) 속에서 수용성이 불량한 하나 이상의 활성제, 바람직하게는 화학식 I의 화합물을 제외한 엔도텔린 전환 효소(ECE) 억제제 및/또는 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제를 10중량% 초과의 양으로, 알칼리 시스템을 10중량% 초과의 양으로 포함하고, 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 개선된 경구용 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 알칼리성 시스템은 둘 이상의 알칼리성 화합물의 혼합물을 포함한다.
본 명세서의 범위 내에서, 계면활성제는 용액 속에서 응집되어 미셀을 형성하도록 극성 영역과 비극성 영역이 잘 규정되어 있는 분자들로 정의된다. 극성 영역의 성질에 따라, 계면활성제는 비이온성, 음이온성, 양이온성 및 쯔비터이온성일 수 있다. 비이온성 친수성 계면활성제의 예는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 크레모포르 및 폴록사머이다. 음이온성 계면활성제의 예는 나트륨 라우릴 사르코시네이트, 도쿠세이트 및 약제학적으로 허용되는 도쿠세이트 염(예: 도쿠세이트 칼슘, 도쿠세이트 나트륨 및 도쿠세이트 칼륨)이다.
본 발명의 범위에 속하는 중성 엔도펩티다제(NEP) 및/또는 엔도텔린 전환 효소(ECE)의 억제제는 CGS 26303, 포스포르아미돈, FR901533, TMC-66, SM-19712, SLV-306, KC-12615, KC-90095-1-AC, CGS-26303, CGS-30440, CGS-31447, CGS-26670, Sch-54470, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 이성체, 유도체 및 프로드럭을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 알칼리 시스템은 하나의 알칼리성 화합물을 포함하거나 둘 이상의 알칼리성 화합물의 혼합물을 포함하며, 상기 알칼리성 화합물은 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 트리스 완충액, 트리에탄올아민; 알칼리성 수산화물(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화마그네슘); 알칼리성 인산염(예: 인산수소이나트륨, 인산수소이칼륨 또는 인산이칼슘); 및 메글루민 또는 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되지만 이로 제한되지는 않는다.
바람직하게는, 상기 알칼리 시스템은, 상기 당해 조성물의 중량을 기준으로 하여, 10중량% 초과, 보다 바람직하게는 20중량% 초과의 양으로 존재하거나, 상기 당해 조성물의 중량을 기준으로 하여, 30중량% 초과, 40중량% 초과, 50중량% 초과, 55중량% 초과 또는 60중량% 초과의 양으로 존재한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 상기 조성물의 알칼리 시스템은 둘 이상의 알칼리성 화합물이 1:20 내지 20:1의 중량 비로 혼합된 혼합물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 둘 이상의 알칼리성 화합물이 1:20 내지 20:1의 중량 비로 혼합된 혼합물을 포함하는 알칼리 시스템을 사용하면서, 엔도텔린 전환 효소 (ECE) 억제제 또는 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제는 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I
Figure 112009004496758-PCT00002
위의 화학식 I에서,
R1은 (C1-C6)알콕시에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 페닐-(C1-C6)-알킬, 페닐옥시-(C1-C6)-알킬(여기서, 페닐 그룹은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있다) 및 나프틸-(C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2 및 R3은 둘 다 독립적으로 수소 또는 할로겐이고,
R4는 생체불안정성 에스테르 형성 그룹이고,
M은 수소 또는 금속 이온, 바람직하게는 2가 금속 이온이고,
n은 1, 2 또는 3이다.
바람직한 양태에서, 둘 이상의 알칼리성 화합물이 1:20 내지 20:1의 중량 비로 혼합된 혼합물을 포함하는 알칼리 시스템을 사용하면서, 상기 활성제는 엔도텔린 전환 효소(ECE) 억제제 및 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제로서, 화학명이 3-(1-(2'-(에톡시카보닐)-4'-페닐-부틸)-사이클로펜탄-1-카보닐아미노)-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산인 SLV-306 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 수화물, 용매화물, 이성체 또는 유도체이다.
보다 바람직한 양태에서, 둘 이상의 알칼리성 화합물이 1:20 내지 20:1의 중량 비로 혼합된 혼합물을 포함하는 알칼리 시스템을 사용하면서, 상기 활성제는 칼슘염 형태의 SLV-306이다.
둘 이상의 알칼리성 화합물이 1:20 내지 20:1의 중량 비로 혼합된 혼합물을 포함하는 알칼리 시스템을 사용하면서, 가장 바람직한 화합물은 3S,2'R 형태의 SLV-306 칼슘염이다. 상기 화합물은 화합물 S-Ca로 지칭되며, 이의 상응하는 산 3[[[1-[2-(에톡시카보닐)-4-페닐부틸]-사이클로펜틸]카보닐]아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-(1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산)은 화합물 S-H로 지칭되고, 이의 상응하는 나트륨염은 화합물 S-Na로 지칭된다.
한 양태에서, 화학식 I의 활성제는 당해 조성물의 중량을 기준으로 하여, 약 10 내지 80중량%, 바람직하게는 약 15 내지 75중량%의 양으로 조성물 내에 존재한다. 상기 활성제는 미분화된 형태이거나, 임의로 미분화된 형태로 사용될 수 있다.
추가의 바람직한 양태에서, 상기 알칼리 시스템은 SPI 파마(SPI Pharma)에 의해 시판되는 중탄산나트륨과 탄산나트륨과의 혼합물[에페르-소다(Effer-Soda)TM-12]을 포함한다. 에페르-소다TM-12는 고도로 안정한, 표면 개질된 중탄산나트륨 분말이다. 이는, 중탄산나트륨 입자의 표면을 탄산나트륨으로 전환시켜 제조한다. 기본적으로, 에페르-소다TM-12는 83 내지 90중량%의 중탄산나트륨과 10 내지 17중량%의 탄산나트륨을 함유한다. 탄산나트륨으로 이루어진 외부 층은 (대기 또는 조성물로부터) 습기를 흡수하고, 70℃의 온도까지 안정한 세스키탄산나트륨을 형성한다. 열 안정성 세스키탄산나트륨에 의해 제공되는 상기 보호 메카니즘은 주변 온도 및 승온 저장 조건에서 조기 발포 반응을 방지한다.
놀랍게도, 본 발명의 발명자들은 상기 제형에서 알칼리성 화합물을 단독으로 또는 혼합물(예: 에페르-소다TM-12)로 사용하면 심지어 상기 조성물 내에 계면활성제를 전혀 함유하지 않아도 산 위액 중에서 난용성인 겔 형성이 방지되고, 이로써 2상 용해 모델에서 시험관내 용해 연구 동안 입증되는 바와 같이 SLV-306의 용해도가 증가하며(실시예 1a 참조), 생체내 용해도 역시 개선되어 생체이용률이 개선됨을 나타낸다. 또한, 상기 조성물은 저장시 안정성이 우수하다. 또한, 에페르-소다TM-12는 성질상 과립이므로, 본 발명의 조성물을 제형화하는 데 있어서 이를 사용하면 사용된 재료의 유동 특성 및 압축성을 개선시켜 바람직한 투여 형태를 제형화하고 이의 기계 가공 적성도 개선시킨다.
상술한 중탄산염 및 탄산염과 같은 특정 고체 알칼리성 화합물은 종종 발포성 조성물에서 고체 산성 화합물(예: 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 푸마르산, 석신산, 아스코르브산, 니코틴산, 사카린, 아스피린, 말산, 인산이수소나트륨, 피로인산이수소이나트륨, 시트르산이수소나트륨 및 시트르산수소이나트륨)과 배합하여 종종 사용된다. 본 발명에서, 상기 조성물은 바람직하게는 산성 화합물을 함유하지 않는다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 임의로, 당분야에 공지된 희석제, 붕해제, 결합제, 중합체, 가용화제, 충전재, 벌크제, 부착방지제, 산화방지제, 완충제, 착색제, 방향제, 피복제, 가소제, 계면활성제, 유기 용제, 안정제, 방부제, 윤활제, 활탁제, 킬레이팅제 등을 포함하는 그룹으로부터 선택되나 이로 제한되지는 않은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 단독으로 또는 이들의 배합물로서 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 희석제는 락토즈, 탄산칼슘, 인산칼슘, 2염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 미세결정질 셀룰로즈, 셀룰로즈 분말, 덱스트로즈, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 예비젤라틴화된 전분, 수크로즈, 크실리톨, 락티톨, 만니톨, 소르비톨 등 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 결합제는 아카시아, 알긴산 및 이의 염, 셀룰로즈 유도체, 메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜, 고무, 다당류 산, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리메타크릴레이트, 하이드록시프로필-메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 전분, 예비젤라틴화된 전분, 트라가칸트, 덱스트린, 미세결정질 셀룰로즈, 수크로즈 또는 글루코즈 등을 포함하거나, 이들의 혼합물이 사용될 수 있다
본 발명에서 유용한 붕해제는 전분, 예비젤라틴화된 전분, 셀룰로즈, 가교결합된 카복시메틸셀룰로즈, 크로스포비돈, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 칼슘 또는 나트륨 알기네이트 착물, 점토, 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로즈 나트륨 등 또는 이들의 혼합물로부터 선택되나, 이로 제한되지는 않는다.
본 발명에서 사용될 수 있는 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 수소화된 식물성 오일, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트, 스테아레이트, 왁스 등을 포함하거나, 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 산화방지제와 같은 안정제, 완충제 또는 산 등이 본 발명에서 유용하다. 활석, 콜로이드성 이산화규소 등과 같은 활탁제가 본 발명에서 유용하다.
본 발명에 따르는 조성물을 제형화하는 데 사용될 수 있는 중합체는 셀룰로즈 유도체, 폴리알킬렌 옥사이드, 아크릴산 중합체, 메타크릴산 중합체, 가교결합된 폴리아크릴산, 다당류 고무, 예를 들면, 크산탄 고무, 비검(veegum), 한천, 구아르 고무, 로쿠스트콩 고무, 아라비아 고무, 오크라 고무, 알긴산, 알기네이트, 벤토나이트, 아라비노글락틴, 펙틴, 트라가칸트, 스클레로글루칸, 덱스트란, 아밀로즈, 아밀로펙틴, 덱스트린 등을 포함하거나, 이들의 혼합물이 또한 본 발명의 상기 조성물을 제형화하는 데 추가로 사용될 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 유도체[예: 겔루시르(Gelucire)® 50/13과 같은 겔루시르®(제조원: Gattefosse)]; 브리즈(Brij)® 및 세토마크로골(Cetomacrogol)® 계열의 상표명하에 시판 중인, 폴리옥시에틸렌 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르 및 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르와 같은 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르; 폴리비닐피롤리돈 K-30, 폴리비닐피롤리돈 K-90 또는 콜리돈(Kollidon)® VA 64; 극성 용매 등과 같은 가용화제가 단독으로 또는 배합물로서 사용된다.
본 발명은 또한 상술한 제형의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 측면의 제1 양태에서, 이러한 개선된 조성물의 제조방법은
i) 상기 활성제 및 알칼리 시스템을 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합하는 단계 및
ii) 단계(i)에서 제조된 혼합물을 적합한 투여 형태로 제형화하는 단계를 포함한다.
본 발명의 방법의 바람직한 양태에서, 상기 방법은,
i) 상기 활성제, 알칼리 시스템 및 윤활제를 혼합하는 단계,
ii) 임의로 하나 이상의 기타 약제학적으로 허용되는 부형제를 첨가하여 혼합물을 형성하는 단계 및
iii) 단계(i) 및 (ii)에서 제조된 혼합물을 적합한 투여 형태로 제형화하는 단계를 포함한다.
본 발명의 방법의 추가의 바람직한 양태에서, 상기 방법은,
i) SLV-306 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 이성체 또는 유도체를 상기 알칼리 시스템, 붕해제 및 윤활제와 혼합하는 단계,
ii) 임의로 하나 이상의 기타 약제학적으로 허용되는 부형제를 첨가하여 혼합물을 형성하는 단계 및
iii) 단계(i) 및 (ii)에서 제조된 혼합물을 적합한 투여 형태로 제형화하는 단계를 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명의 조성물은 정제, 캡슐제, 패치 등과 같은 고체 투여 제형, 바람직하게는 정제 형태이다. 상기 정제는 직접 압착, 건조 압착(슬러깅) 또는 과립화에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 상기 경구용 조성물은 압착 또는 압축에 의해 제조된다. 상기 과립화 기술은 수성 또는 비수성이다. 사용된 비수성 용매는 에탄올, 이소프로필 알콜, 에틸 아세테이트, 메틸 t-부틸 에테르(MTBE) 및 메틸렌 클로라이드를 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 한 양태에서, 본 발명의 조성물은 압축된 정제, 압착된 정제, 성형된 정제 등의 형태이다.
본 발명의 제형이 정제 형태로 제공되는 경우, 이들 정제의 붕해 시간은 5 내지 90분이다. 바람직하게는, 상기 붕해 시간은 60분 미만이고, 가장 바람직하게는 45분 미만이다. 붕해 시간이 짧은 제형은, 예를 들면, 에페르-소다TM-12로 입수 가능한, 중탄산나트륨과 탄산나트륨의 혼합물을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명은 또한, 유효량의 상기 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 상기 조성물의 사용방법을 제공한다. 상기 조성물은 만성 심부전, 심근 경색, 심인성 쇼크, 전신계 고혈압, 폐 고혈압, 허혈-재관류 손상, 죽상동맥경화증, 관상 혈관연축성 이상, 전신계 혈관연축성 이상, 뇌혈관 연축 및 지주막하 출혈의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 개선된 조성물은 제형화하기 용이하며 개선된 용해도 및 안정성을 갖는다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 보다 상세하게 설명하기 위한 것일 뿐이므로, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로든 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1. 재료 및 방법
재료
S-Ca는 EP 제0733642호의 실시예 2에 따라 제조된 산으로 출발하여 WO 제 03/059939호의 실시예 2 및 3에 주어진 방법에 따라 제조하였다. 모든 실시예에서, S-Ca의 실제량이 주어졌다. S-Ca 103.75mg은 S-H 100mg에 상응하며, 이것이 활성 원리이다.
중탄산나트륨은 시그마 알드리히(Sigma Aldrich) 또는 캔톤 랩스, 인디아(Canton Labs, India)로부터 입수할 수 있다.
에페르-소다TM-12는 미국 델라웨어주 뉴캐슬 소재의 SPI 파마(SPI Pharma)로부터 입수할 수 있다. 모든 기타 보조 재료는 용이하게 시중에서 입수할 수 있다.
방법
2상(bi-phase) 시험관내 용해방법의 설명
2상 용해는 USP 장치 2 배위로 수행되었다. 패들 속도는 50rpm이고, 용기 온도 (및 용해 매질)은 반켈(Vankel) VK7010 장치를 사용하여 37.0℃에서 유지되었다. 상기 제형의 용해는 500ml의 0.1M 염산(500ml 물 중의 4.2ml의 농축 염산(HCl))(상 1)에서 개시되었다. 0분, 5분, 15분 및 30분 후, 샘플을 취했다. 30 분 후, 500ml의 1M 인산염 완충액[1000ml 물 중의 32.4g 인산이수소나트륨 NaH2PO4 및 124.8g 인산수소이나트륨(Na2HPO4)]을 상 1에 첨가하였다. 인산염 완충액의 첨가는 상기 용해 매질의 pH를 상 1의 pH 1로부터 상 2의 pH 6.8로 변화시켰다. 상기 용해 시험 동안, 두 상 모두의 pH는 변화하지 않은 채 유지된다. 샘플들을 35분, 45분 및 60분 후 취하였다. 모든 샘플을 펄 짐마크 아크로디스크(Pall Zymark Acrodisc) PSF, GxF/GHP, 0.45㎛ 또는 밀리포어 밀렉스(Millipore Millex)-FH(소수성 PTFE 0.45㎛) 필터를 통해 여과하였다.
여과된 샘플 중에서 용해된 다글루트릴의 양을, 외부 표준을 사용하여 240nm에서 오프라인 UV 측정에 의해 분석하였다.
화합물 SLV306의 칼슘염(S-Ca)을 사용한 선행 비교 연구에서, 상기 2상 시험관내 용해 방법은 생체 내 결과와 우수한 상관 관계를 갖는 것으로 나타난다.
실시예 2: 기존 방식으로 제형화된 SLV-306 제피정의 제조
Figure 112009004496758-PCT00003
과정:
i) S-Ca를 압축하고, 수득한 압축물을 1.0mm 시이브에 통과시킨다.
ii) 단계(i)의 재료를 미세결정질 셀룰로즈 PH301, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 혼합하여 균질한 혼합물을 수득한다.
iii) 정제 압착기를 사용하여 단계(ii)의 재료를 압착한다.
iv) 적합한 피복 장치에서 단계(iii)로부터의 정제를 피복한다.
실시예 3: 에페르-소다TM-12를 함유하는 SLV-306 정제의 제조
Figure 112009004496758-PCT00004
과정:
i) S-Ca, 에페르-소다TM-12, 마그네슘 스테아레이트 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 적합한 시이브, 예를 들면, #40 메쉬 시이브를 통해 이동시킨다.
ii) 상기 단계에서 이동된, S-Ca, 에페르-소다TM-12, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 전분 글리콜레이트의 일부를 혼합하여 균질한 혼합물을 수득한다.
iii) 단계(ii)의 재료를 압축하고, 상기 압축물을 적합한 시이브, 예를 들면, #30 메쉬 시이브에 통과시킨다.
iv) 단계(iii)의 재료를 잔여량의 마그네슘 스테아레이트 및 나트륨 전분 글리콜레이트와 혼합한다.
v) 정제 압착기를 사용하여 단계(iv)의 재료를 압착한다.
vi) 단계(v)의 정제 위에 오파드라이(Opadry) II 옐로우 85F22185 수성 현탁액을 분무함으로써 상기 정제를 피복한 다음, 상기 정제를 건조시킨다.
실시예 4: 에페르-소다TM-12를 사용한 SLV-306 제형화에 대한 비교용 용해 연구 및 기존 방식으로 제형화된 정제
실시예 1에 기술된 방법에 따르는 비교용 용해 연구를, 기존 방식으로 제형화된 정제(실시예 2에 기술된 바와 같이 제조된 정제 A)의 뱃치 1개와, SLV-306의 칼슘염(S-Ca)(실시예 3(I)에 기술된 바와 같이 제조된 정제 B, 및 실시예 3(II)에 기술된 바와 같이 제조된 정제 C)의 뱃치 2개에 대해 수행하였다.
이들 제형의 방출 프로필은 하기 표에 제시하였으며 도 1에 도시하였다. 이러한 연구로부터, 약물 하중이 높고 방출 프로필이 바람직한 S-Ca의 제형이 제조될 수 있다는 결론을 낼 수 있다.
Figure 112009004496758-PCT00005
실시예 5: 에페르-소다를 함유하는 SLV-306 제피정의 제조
Figure 112009004496758-PCT00006
과정:
i) S-Ca, 에페르-소다TM-12, 미세결정질 셀룰로즈(Avicel® PH 101) 및 크로스카르멜로스 나트륨을 적합한 시이브, 예를 들면, #40 메쉬 시이브를 통해 이동시킨다.
ii) 상기 혼합물을 이소프로필 알콜을 사용하여 과립화한 다음, 적합한 시이 브, 예를 들면 #24 메쉬 시이브를 통해 이동시킨 후, 건조시킨다.
iii) 수소화 캐스터유(Lubritab®), 정제된 활석 및 콜로이드성 이산화규소를 적합한 시이브, 예를 들면, #40 메쉬 시이브에 통과시킨 다음, 혼합한다.
iv) 단계(iii)의 재료를 단계(ii)의 재료에 첨가한 다음, 혼합한다.
v) 정제 압착기를 사용하여 단계(iv)의 재료를 압착한다.
vi) 단계(v)의 정제 위에 오파드라이 II 옐로우 85F22185 수성 현탁액을 분무함으로써 상기 정제를 피복한 다음, 상기 정제를 건조시킨다.
실시예 6: SLV-306 캡슐의 제조
Figure 112009004496758-PCT00007
과정:
i) S-Ca, 탄산마그네슘, 인산이칼슘, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트를 적합한 시이브, 예를 들면, #40 메쉬 시이브를 통해 이동시킨 다음, 혼합한다.
ii) 단계(i)의 재료를 압축하고, 상기 압축물을 #30 메쉬 시이브에 통과시킨다.
iii) 단계(ii)의 재료를, #60 메쉬 시이브를 통과한 마그네슘 스테아레이트 로 윤활시킨다.
iv) 단계(iii)의 재료를 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.

Claims (18)

  1. 개선된 경구용 약제학적 조성물로서, 당해 조성물의 중량을 기준으로 하여, 활성제로서의 하나 이상의 엔도텔린 전환 효소(ECE) 억제제 및/또는 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제를 10중량% 초과의 양으로, 알칼리 시스템을 10중량% 초과의 양으로 포함하고, 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 단 상기 활성제는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 이성체 또는 유도체가 아닌, 개선된 경구용 약제학적 조성물.
    화학식 I
    Figure 112009004496758-PCT00008
    위의 화학식 I에서,
    R1은 (C1-C6)알콕시에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 페닐-(C1-C6)-알킬, 페닐옥시-(C1-C6)-알킬(여기서, 페닐 그룹은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있다) 및 나프틸-(C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2 및 R3은 둘 다 독립적으로 수소 또는 할로겐이고,
    R4는 생체불안정성 에스테르 형성 그룹이고,
    M은 수소 또는 금속 이온, 바람직하게는 2가 금속 이온이고,
    n은 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, 활성제가 CGS 26303, 포스포르아미돈, FR901533, TMC-66, SM-19712, KC-12615, KC-90095-1-AC, CGS-26303, CGS-30440, CGS-31447, CGS-26670, Sch-54470, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 이성체, 유도체 및 프로드럭을 포함하는 그룹으로부터 선택된, 개선된 경구용 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 알칼리 시스템이 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 트리스 완충액, 트리에탄올아민; 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화마그네슘과 같은 알칼리성 수산화물; 인산수소이나트륨, 인산수소이칼륨, 인산이칼슘과 같은 알칼리성 인산염; 및 메글루민 또는 이들의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택된, 개선된 경구용 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 알칼리 시스템이 둘 이상의 알칼리성 화합물의 혼합물을 포함하는, 개선된 경구용 약제학적 조성물.
  5. 개선된 경구용 약제학적 조성물로서, 당해 조성물의 중량을 기준으로 하여, 활성제로서의 하나 이상의 엔도텔린 전환 효소(ECE) 억제제 및/또는 중성 엔도펩티 다제(NEP) 억제제를 10중량% 초과의 양으로, 둘 이상의 알칼리성 화합물이 1:20 내지 20:1의 중량 비로 혼합된 혼합물을 포함하는 알칼리 시스템을 10중량% 초과의 양으로 포함하고, 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 개선된 경구용 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 활성제가 CGS 26303, 포스포르아미돈, FR901533, TMC-66, SM-19712, KC-12615, KC-90095-1-AC, CGS-26303, CGS-30440, CGS-31447, CGS-26670, Sch-54470, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 이성체, 유도체 및 프로드럭을 포함하는 그룹으로부터 선택되는, 개선된 경구용 약제학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 엔도텔린 전환 효소(ECE) 억제제 및/또는 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제가 화학식 I의 활성제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 이성체 또는 유도체인, 개선된 경구용 약제학적 조성물.
    화학식 I
    Figure 112009004496758-PCT00009
    위의 화학식 I에서,
    R1은 (C1-C6)알콕시에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 페닐- (C1-C6)-알킬, 페닐옥시-(C1-C6)-알킬(여기서, 페닐 그룹은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있다) 및 나프틸-(C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2 및 R3은 둘 다 독립적으로 수소 또는 할로겐이고,
    R4는 생체불안정성 에스테르 형성 그룹이고,
    M은 수소 또는 금속 이온, 바람직하게는 2가 금속 이온이고,
    n은 1, 2 또는 3이다.
  8. 제7항에 있어서, M이 이의 2+ 형태의 칼슘인, 개선된 경구용 약제학적 조성물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 활성제가 3-[[[1-[2-(에톡시카보닐)-4-페닐부틸]-사이클로펜틸]카보닐]-아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산의 칼슘염, 바람직하게는 이의 3S,2'R 형태인, 개선된 경구용 약제학적 조성물.
  10. 제4항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 알칼리 시스템이 중탄산나트륨과 탄산나트륨과의 혼합물을 포함하는, 개선된 경구용 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 알칼리 시스템이 83 내지 90중량%의 중탄산나트륨과 10 내지 17중량%의 탄산나트륨을 포함하는, 개선된 경구용 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 알칼리 시스템이, 상기 조성물의 중량을 기준으로 하여, 20중량% 이상의 양으로 존재하는, 개선된 경구용 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 부형제가 희석제, 붕해제, 결합제, 중합체, 가용화제, 충전재, 벌크제, 부착방지제, 산화방지제, 완충제, 착색제, 방향제, 피복제, 가소제, 유기 용제, 안정제, 방부제, 윤활제, 활탁제 및 킬레이팅제를 포함하는 그룹으로부터 선택되고, 이들 부형제가 단독으로 또는 이들의 배합물로서 사용되는, 개선된 경구용 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 과립, 정제 또는 캡슐제 형태인, 개선된 경구용 약제학적 조성물.
  15. i) 활성제 및 알칼리 시스템을 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합하는 단계 및
    ii) 단계(i)에서 제조된 혼합물을 적합한 투여 형태로 제형화하는 단계를 포 함하는, 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물의 제조방법.
  16. i) 활성제, 알칼리 시스템 및 윤활제를 혼합하는 단계,
    ii) 임의로 하나 이상의 기타 약제학적으로 허용되는 부형제를 첨가하여 혼합물을 형성하는 단계 및
    iii) 단계(i) 및 (ii)에서 제조된 혼합물을 적합한 투여 형태로 제형화하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물의 제조방법.
  17. 제7항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물의 제조방법으로서,
    i) SLV-306 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 이성체 또는 유도체를 상기 알칼리 시스템, 붕해제 및 윤활제와 혼합하는 단계,
    ii) 임의로 하나 이상의 기타 약제학적으로 허용되는 부형제를 첨가하여 혼합물을 형성하는 단계 및
    iii) 단계(i) 및 (ii)에서 제조된 혼합물을 적합한 투여 형태로 제형화하는 단계를 포함하는, 제7항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물의 제조방법.
  18. 제7항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물을 사용하는 방법으로 서, 상기 조성물 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 제7항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물을 사용하는 방법.
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