WO2008072534A1 - マンニトール又は乳糖を含有する固形製剤 - Google Patents

マンニトール又は乳糖を含有する固形製剤 Download PDF

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mannitol
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Tomoyuki Watanabe
Kazuko Maeda
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Daiichi Sankyo Company, Limited
Ube Industries, Ltd.
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    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • Patent Document 1 The compound having the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is known as a compound having an inhibitory action on platelet aggregation (Patent Document 1 or 2).
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-255814
  • Patent Document 5 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2003-246735
  • Patent Document 6 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2004-51639
  • Patent Document 7 International Publication No. 2004/098713 Pamphlet
  • a disease especially, particularly a disease wherein the solid preparation containing a pharmacologically effective amount of a compound having the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is administered to a warm-blooded animal (especially a human)
  • a method for preventing or treating is provided.
  • the present invention provides:
  • Laser diffractometer calculation mode Fraunhofer HRLD (v3. 2 Rel. 2); Disperser: RODOS, dry dispersion system;
  • composition according to any one of (1) to (4) which is a compound having:
  • the solid preparation of the present invention is, for example, treatment and / or prevention of thrombosis or embolism (preferably thrombosis) (preferably a therapeutic and / or preventive agent for thrombosis).
  • thrombosis or embolism preferably thrombosis
  • a therapeutic and / or preventive agent for thrombosis preferably a therapeutic and / or preventive agent for thrombosis.
  • the "pharmacologically acceptable salt thereof" of the present invention includes, for example, a hydrohalide salt such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, or hydroiodide; nitrate Inorganic acid salts such as perchlorate, sulfate or phosphate; lower alkyl sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate or ethane sulfonate; benzene sulfonate or ⁇ toluene Aryl sulfonates such as sulfonates; organics such as acetate, malate, fumarate, succinate, succinate, ascorbate, tartrate, oxalate or maleate Acid salts; or amino acid salts such as glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate salt or aspartate.
  • a hydrohalide salt such as hydrofluoride,
  • Vacuum degree 100.00mbar.
  • Examples of the "lubricant" used include stearic acid; stearic acid metal salts such as calcium stearate or magnesium stearate; talc; colloidal silica; waxes such as bead wax or gale.
  • stearic acid stearic acid metal salts such as calcium stearate or magnesium stearate; talc; colloidal silica; waxes such as bead wax or gale.
  • Boric acid, adipic acid, sulfate such as sodium sulfate, glycol, fumaric acid, sodium stearyl fumarate, sucrose fatty acid ester, sodium benzoate, D, L-leucine, sodium lauryl sulfate or magnesium lauryl sulfate
  • silicates such as anhydrous silicic acid or silicic acid hydrate; or starch derivatives and the like, and preferably a metal salt of stearic acid.
  • Sugar derivatives such as: corn starch, potato starch, starch derivatives such as ⁇ -starch or dextrin; cellulose derivatives such as crystalline cellulose; gum arabic; dextran; or organic excipients such as pullulan: or light Silicic anhydride, synthetic aluminum silicate Silicate derivatives such as rum, calcium silicate or magnesium aluminate metasilicate; phosphates such as calcium hydrogen phosphate; carbonates such as calcium carbonate; or sulfates such as sulfate such as sulfate And the like, and the like.
  • Emsifiers used include, for example, colloidal clays such as bentonite or bee gum; metal hydroxides such as magnesium hydroxide or aluminum hydroxide; shades such as sodium lauryl sulfate or calcium stearate. Ionic surfactants; cationic surfactants such as benzalkonium chloride; or nonionic surfactants such as polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester or sucrose fatty acid ester it can.
  • colloidal clays such as bentonite or bee gum
  • metal hydroxides such as magnesium hydroxide or aluminum hydroxide
  • shades such as sodium lauryl sulfate or calcium stearate.
  • Ionic surfactants cationic surfactants such as benzalkonium chloride
  • nonionic surfactants such as polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester or sucrose fatty acid ester it can.
  • Examples of the "stabilizer” used include para-benzoic acid esters such as methyl paraben or propyl paraben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol or phenyl ethyl alcohol; benzalkonium chloride; And phenols such as thiol or talesol; thimerosal; dehydroacetic acid; or sorbic acid.
  • sweeteners such as sodium saccharin or aspartame
  • acidulants such as citrate, malic acid or tartaric acid
  • menthol lemon or orange. And the like.
  • the amount of the compound having the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof in the total amount of the solid preparation is not particularly limited, but is, for example, 1.0 to 30% based on the total weight of the solid preparation. 0% by weight (preferably 1.3 to 20.0% by weight) is preferably blended.
  • the amount of the additive in the total amount of the solid preparation is not particularly limited.
  • mannitol having a cumulative 90% particle diameter of 80 Hm to 300 ⁇ m with respect to the total weight of the solid preparation.
  • lactose is 10.0 to 93.5% by weight (preferably 44.0 to 90.0% by weight)
  • lubricant is 0.5 to 5.0% by weight (preferably 0.5 to 3.0 wt%) and a binder of 0.0-15.0 wt% (preferably 2.5 to 100 wt%) are preferably blended.
  • the solid preparation of the present invention includes, for example, tablets (including sublingual tablets and orally disintegrating agents), capsules, and the like. (Including soft capsules and microcapsules), granules, fine granules, powders, pills, tube glue or lozenges, etc., preferably powders, fine granules, granules, capsules Or a tablet, most preferably a tablet.
  • the "direct tableting method” is a method of preparing a raw material powder by direct compression molding.
  • the “dry granulation method” is a method in which a raw material powder is compression-molded into slugs or sheets and crushed and divided by an appropriate method to prepare a formulation. These methods are the Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Third Edition) (Leon Lachman et al .: LEA & FEBIGER 1986) or Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets volume 1 (Second Edition) (Herbert A. Lieberman et al .: MARCEL DEKKER INC. 1989 ).
  • the granulation refers to an operation of producing granules having a substantially uniform shape and size from raw materials such as powder, lump, solution or liquid melt, and is the final form of granules, powders or fine granules.
  • raw materials such as powder, lump, solution or liquid melt
  • granulations that produce products and granulations that produce intermediate products such as tablets or capsules.
  • the compression molding process is a process of applying pressure to the raw material powder with mechanical force to turn the raw material powder into a lump.
  • apparatuses used include a rotary tablet machine (Kikusui Seisakusho Co., Ltd.). Dry granulators (manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd., Turbo Kogyo Co., Ltd., Kurimoto Kyosho Co., Ltd.) Matsubo, Nippon Dananulator, Fuji Powdere, etc.).
  • the crushing / splitting process is a process of crushing the lump formed in the compression molding process into an appropriate size with a knife / cutter, etc.
  • equipment used include power mills, Crushing machines or granulators (such as Fujibaudal, Deoksugaku Kogakusha, Baurek, etc.) such as Sumil, Fiore or Comil.
  • the granulated product thus obtained is sized to a desired particle size, and can be made into a preparation in the form of powder, fine granules or granules. These preparations can be filled into capsules to form capsules, or further, disintegrating agents and / or lubricants can be added as necessary, and compressed into tablets using a tableting machine. It can also be. Operations such as mixing or granulation are all widely used in the field of pharmaceutical technology, and those skilled in the art can appropriately perform them.
  • the tablet may be provided with at least one film coating.
  • Coating is performed using, for example, a film coating apparatus.
  • the film coating base include sugar coating base, water-soluble film coating base, enteric film coating base, and sustained-release film. Coating bases can be mentioned
  • sucrose is used, and one or more selected from talc, precipitated calcium carbonate, phosphate, calcium sulfate, gelatin, gum arabic, polybulurpyrrolidone, pullulan and the like. Can also be used in combination.
  • water-soluble film coating base examples include hydroxypropylcellulose, hydroxypropinoremethinoresenorelose, hydroxyethinoresenorelose, methinorehydroxyconductor; polyblucetal jetylaminoacetate, amino Mention may be made of synthetic polymers such as alkyl methacrylate copolymers or polybulurpyrrolidone; or polysaccharides such as pullulan.
  • Examples of the enteric film coating base include cellulose derivatives such as hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxypropinoremethinoresenorelose acetate succinate, canoleboxymethylethyl cellulose, or cellulose acetate phthalate; Acrylic acid derivatives such as (meth) acrylic acid copolymer L, (meth) acrylic acid copolymer LD or (meth) acrylic acid copolymer S; or natural products such as shellac.
  • cellulose derivatives such as hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxypropinoremethinoresenorelose acetate succinate, canoleboxymethylethyl cellulose, or cellulose acetate phthalate
  • Acrylic acid derivatives such as (meth) acrylic acid copolymer L, (meth) acrylic acid copolymer LD or (meth) acrylic acid copolymer S
  • natural products such as shellac.
  • sustained-release film coating bases include cells such as ethyl cellulose. Or an acrylic acid derivative such as an aminoalkyl methacrylate copolymer RS or an ethyl acrylate 'methyl methacrylate copolymer emulsion;
  • Two or more of the above coating bases may be mixed and used at an appropriate ratio. Further, if necessary, additives such as appropriate pharmacologically acceptable plasticizers, excipients, lubricants, masking agents, coloring agents and / or preservatives can be contained.
  • plasticizer that can be used in the present invention is not particularly limited, and can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • plasticizers include propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycerin and sorbitol, glycerin triacetate, jetyl phthalate and triethyl taenoate, lauric acid, sucrose, dextrose, sorbitol, triacetin, and acetyl.
  • examples thereof include triethyl citrate, triethyl citrate, tributyl citrate, and acetyl tilpyl citrate.
  • Examples of the concealing agent that can be used in the present invention include titanium oxide.
  • Examples of the colorant that can be used in the present invention include titanium oxide, iron oxide, ferric oxide, yellow ferric oxide, and yellow No. 5 aluminum lake talc.
  • Examples of the preservative that can be used in the present invention include noraben and the like.
  • the dose of the compound having the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention is selected from species such as drug activity, patient symptoms, age or body weight. It can change according to various conditions. In the case of oral administration, each dose is usually 1 day for adults, with a lower limit of 0. Olmg (preferably lmg) and an upper limit of 200 mg (preferably lOOmg). Can be administered.
  • Compound A (14.3 g), hydroxypropylcellulose (52. Og), cross-linked sodium carboxymethylcellulose (52. Og) and lactose (Dilactose S, manufactured by Freund Corporation, 90% cumulative particle size: 164! 11) (916. 5 g) was mixed with a high-speed stirring mixer for 3 minutes, magnesium stearate (5.2 g) was added, and the mixture was mixed again with a high-speed stirring mixer to obtain a mixed powder.
  • the obtained mixed powder was tableted with a rotary tableting machine at a tableting pressure of 5.9 kN so that the tablet mass was about 80 mg.
  • the obtained uncoated tablets were spray-coated with a coating solution consisting of hydroxypropylmethylcellulose, lactose, titanium oxide, triacetin and water in a pan coating machine to obtain tablets containing test compounds.
  • the obtained tablets were subjected to a content uniformity test. Table 1 shows the test results.
  • the obtained mixed powder was tableted with a rotary tableting machine at a tableting pressure of 5.9 kN so that the tablet mass was about 80 mg.
  • the obtained uncoated tablet is coated with a coating solution consisting of hydroxypropylmethylcellulose, lactose, titanium oxide, triacetin and water in a pan coating machine. By spraying, a film coating was applied to obtain tablets containing the test compound.
  • the obtained tablets were subjected to a content uniformity test. Table 1 shows the test results.
  • the obtained mixed powder was tableted with a rotary tableting machine at a tableting pressure of 5.9 kN so that the tablet mass was about 80 mg.
  • the obtained uncoated tablets were spray-coated with a coating solution consisting of hydroxypropylmethylcellulose, lactose, titanium oxide, triacetin and water in a pan coating machine to obtain tablets containing test compounds.
  • the obtained tablets were subjected to a content uniformity test. Table 1 shows the test results.
  • Compound A (ll. Og), hydroxypropyl cellulose (40. Og), crosslinked sodium carboxymethyl cellulose (40. Og) and mannitol (Pearlitol 200SD, manufactured by Roquette, cumulative 90% particle size: 249 ⁇ ) (705 0 g) was mixed with a high-speed stirring mixer for 3 minutes, magnesium stearate (4.0 g) was added, and the mixture was mixed again with a high-speed stirring mixer to obtain a mixed powder.
  • the obtained mixed powder was tableted with a rotary tableting machine at a tableting pressure of 5.9 kN so that the tablet mass was about 80 mg.
  • the obtained uncoated tablets were spray-coated with a coating solution consisting of hydroxypropylmethylcellulose, lactose, titanium oxide, triacetin and water in a pan coating machine to obtain tablets containing test compounds.
  • the obtained tablets were subjected to a content uniformity test. Table 1 shows the test results.
  • the obtained mixed powder was tableted with a rotary tableting machine at a tableting pressure of 5.9 kN so that the tablet mass was about 80 mg.
  • the obtained uncoated tablets were spray-coated with a coating solution consisting of hydroxypropylmethylcellulose, lactose, titanium oxide, triacetin and water in a pan coating machine to obtain tablets containing test compounds.
  • the obtained tablets were subjected to a content uniformity test. Table 1 shows the test results.
  • Compound A (ll. Og), hydroxypropyl cellulose (40. Og), cross-linked sodium carboxymethylol cellulose (40. Og) and mannitol (Parteck M200, manufactured by Merck, cumulative 90% particle size: 322! 11) (705 Og) was mixed with a high-speed stirring mixer for 3 minutes, magnesium stearate (4. Og) was added, and the mixture was mixed again with a high-speed stirring mixer to obtain a mixed powder.
  • the obtained mixed powder was tableted with a rotary tableting machine at a tableting pressure of 5.9 kN so that the tablet mass was about 80 mg.
  • the obtained uncoated tablets were spray-coated with a coating solution consisting of hydroxypropylmethylcellulose, lactose, titanium oxide, triacetin and water in a pan coating machine to obtain tablets containing test compounds.
  • the obtained tablets were subjected to a content uniformity test. Table 1 shows the test results.
  • Compound A (14.3 g), hydroxypropylcellulose (52. Og), cross-linked sodium carboxymethylcellulose (52. Og) and lactose (Tablettose 80, manufactured by MEGGLE, cumulative 90% particle size: 353 m) (916. 5 g) was mixed with a high-speed stirring mixer for 3 minutes, magnesium stearate (5.2 g) was added, and the mixture was mixed again with a high-speed stirring mixer to obtain a mixed powder.
  • the obtained mixed powder was tableted with a rotary tableting machine at a tableting pressure of 5.9 kN so that the tablet mass was about 80 mg.
  • the obtained uncoated tablet was sprayed with a coating solution consisting of hydroxypropylmethylcellulose, lactose, titanium oxide, triacetin and water in a pan coating machine to give a film coating to obtain a tablet containing the test compound. .
  • the obtained tablets were subjected to a content uniformity test. Table 1 shows the test results.
  • the obtained mixed powder was tableted with a rotary tableting machine at a tableting pressure of 5.9 kN so that the tablet mass was about 80 mg.
  • the obtained uncoated tablets were spray-coated with a coating solution consisting of hydroxypropylmethylcellulose, lactose, titanium oxide, triacetin and water in a pan coating machine to obtain tablets containing test compounds.
  • the obtained tablets were subjected to a content uniformity test. Table 1 shows the test results.
  • One tablet was transferred to a 20 mL brown volumetric flask. 14 mL of the sample extract was added, and vibration was swayed until it completely disintegrated with occasional shaking using an ultrasonic oscillator (medium: room temperature water). This was centrifuged at 3000 rpm for 10 minutes, and the supernatant was used as a sample solution. The above operation was repeated 10 times, and 10 tablets were measured.
  • the absorbance at 255 nm and 360 nm was measured for the standard solution and the sample solution using a spectrophotometer UV-2500 or UV-3100 (manufactured by Shimadzu Corporation).
  • the cell length was 10 mm.
  • Trigger condition 2s-100ms -kl 5-0. 5%
  • RODOS Disposing system
  • Comparative Example 3 428 2.7 From the above results, the preparations of Examples 1 to 5 containing lactose or mannitol having a cumulative 90% particle size of 80 to 300 m in the particle size distribution measured under the conditions of Test Example 2 It is clear that it has excellent content uniformity compared to the preparations of Comparative Examples 1 to 3 containing lactose or mannitol having a cumulative 90% particle diameter of 300 m or more.
  • a pharmaceutical composition having improved content uniformity comprising a compound having the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, and lactose or mannitol can be obtained.

Abstract

　本発明は、下記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する、含量均一性が改善された固形製剤を提供することにある。 （Ａ）下記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び （B）特定条件で測定された粒度分布の累積９０％粒子径が８０μｍ～３００μｍであるマンニトール又は乳糖を含有する固形製剤。

Description

明 細 書
マンニトール又は乳糖を含有する固形.
技術分野
[0001] 本発明は、
(A)下記一般式 (I)
[0002] [化 1]
Figure imgf000002_0001
[0003] を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び
(B)後記条件で測定された粒度分布の累積 90%粒子径が 80 m〜300 μ mである マンニトール又は乳糖を含有する固形製剤に関する。
背景技術
[0004] 上記一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、血小板凝集抑制 作用を有する化合物として知られている（特許文献 1又は 2)。
[0005] 特許文献 2、 3、 4、 5、 6及び 7には、上記一般式 (I)を有する化合物又はその薬理 上許容される塩の製剤に使用しうる添加剤が多数例示されており、その一つとして乳 糖及び/又はマンニトールが一行記載されており、更に乳糖を配合した製剤例が開 示されている。
[0006] しかしながら、いずれの特許文献においても、累積 90%粒子径カ 0 111〜300 mであるマンニトール又は乳糖については具体的に記載されておらず、上記一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する組成物に、累積 90%粒 子径が 80 ,1 m〜300 ,1 m以下であるマンニトール又は乳糖を含有することにより、含 量均一性が改善されることは記載も示唆もされて!/、なレ、。 特許文献 1 :特開平 6— 41139号公報
特許文献 2：特開 2002— 145883号公報
特許文献 3 :特開平 10— 310586号公報
特許文献 4 :特開 2002— 255814号公報
特許文献 5：特開 2003— 246735号公報
特許文献 6：特開 2004— 51639号公報
特許文献 7 :国際公開 2004/098713号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明の課題は、上記一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩を 含有する、含量均一性の優れた固形製剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、特定条件で測定 された粒度分布の累積 90%粒子径が 80 H m〜300 μ mであるマンニトール又は乳 糖を含有することにより、上記一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される 塩を含有する固形製剤の含量均一性を改善することを見出し、本発明を完成するに 至った。
[0009] 本発明は、（A)上記一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び
(B)特定条件で測定された粒度分布の累積 90%粒子径が 300 a m以下であるマン 二トール又は乳糖を含有することを特徴とする固形製剤（特に、血栓症又は塞栓症の 予防又は治療のため組成物）、前記固形製剤（特に、血栓症又は塞栓症の予防又は 治療のための固形製剤）を製造するための上記一般式 (I)を有する化合物又はその 薬理上許容される塩の使用、上記一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容さ れる塩の薬理学的に有効な量を含有する前記固形製剤を温血動物（特に、ヒト）に投 与する疾病（特に、血栓症又は塞栓症）の予防又は治療方法を提供する。
[0010] すなわち、本発明は、
(1) (A)下記一般式 (I)
[0011] [化 2]
Figure imgf000004_0001
[0012] を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び
(B)下記条件で測定された粒度分布の累積 90%粒子径が 80 m〜300 μ mである マンニトール又は乳糖を含有する固形製剤、
(測定条件）
粒子径分散測定装置： HELOS (HI 326) & RODOS System (Sympatec
GmbH社製）；
レーザー回折装置の測定レンジ： 0· 5〜875 111；
レーザー回折装置の計算モード： Fraunhofer HRLD (v3. 2 Rel. 2)； 分散器: RODOS、乾式分散システム；
分散圧： 2. OObar ;
真空度： 100. OOmbar
であり、好適には、
(2) 粒度分布の累積 90%粒子径が 150 H m〜300 μ mであるマンニトール又は乳 糖を含有する、（1)に記載の固形製剤、
(3) マンニトールを含有する、（1)又は（2)に記載の固形製剤、
(4) 乳糖を含有する、（1)又は（2)に記載の固形製剤、
(5) 一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩が、下記式 (la)
[0013] [化 3]
Figure imgf000005_0001
[0014] を有する化合物である（1)乃至（4)の 、ずれか一項に記載の医薬組成物、
(6) 製剤が、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤又は錠剤である（1)乃至（5)の!/ヽ ずれか一項に記載の固形製剤、
(7) 製剤が、錠剤である（1)乃至（5)のいずれか一項に記載の固形製剤、或は
(8) 直接打錠法にて製剤化する工程を含むことを特徴とする（1)乃至（7)の!/、ずれ か一項に記載の固形製剤
である。
発明の効果
[0015] 本発明によれば、上記一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩を 含有する含量均一性の優れた固形製剤を提供することが可能となる。
[0016] 本発明の固形製剤は、例えば、血栓症又は塞栓症 (好適には、血栓症）等の治療 及び/又は予防 (好適には、血栓症の治療薬及び/又は予防薬である）に有効であ 発明を実施するための最良の形態
[0017] 本発明の固形製剤の有効成分である、下記一般式 (I)
[0018] [化 4]
Figure imgf000006_0001
[0019] を有する化合物、すなわち 2 ァセトキシー 5—（α—シクロプロピルカルボ二ルー 2
フルォロベンジル） 4, 5, 6, 7 テトラヒドロチェノ [3, 2— c]ピリジン、又はその 薬理上許容される塩は、特開平 6— 41139号公報又は特開 2002— 145883号公 報に記載されており、製造すること力 Sできる。
[0020] 本発明の「その薬理上許容される塩」としては、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭 化水素酸塩若しくは沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩;硝酸塩、過塩素酸 塩、硫酸塩若しくは燐酸塩のような無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルォロメタン スルホン酸塩若しくはエタンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼ ンスルホン酸塩若しくは ρ トルエンスルホン酸塩のようなァリールスルホン酸塩；酢 酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クェン酸塩、ァスコルビン酸塩、酒石 酸塩、蓚酸塩若しくはマレイン酸塩のような有機酸塩；又は、グリシン塩、リジン塩、ァ ルギニン塩、オル二チン塩、グルタミン酸塩若しくはァスパラギン酸塩のようなアミノ酸 塩等を挙げることができ、好適には、ハロゲン化水素酸塩又は有機酸塩であり、更に 好適には、塩酸塩又はマレイン酸塩であり、最も好適には、塩酸塩である。
[0021] 本発明における「粒度分布の累積 90%粒子径が 80 m〜300 mであるマンニト ール又は乳糖」の「粒度分布」は、下記条件で測定される。
(測定条件）
粒子径分散測定装置： HELOS (HI 326) & RODOS System (Sympatec
GmbH社製）；
レーザー回折装置の測定レンジ： 0· 5〜875 111；
レーザー回折装置の計算モード： Fraunhofer HRLD (v3. 2 Rel. 2)； 分散器: RODOS、乾式分散システム； 分散圧： 2. OObar ;
真空度： 100. 00mbar。
[0022] 本発明における「粒度分布の累積 90%粒子径が 80 H m〜300 μ mであるマンニト ール又は乳糖」の「累積 90%粒子径」とは、横軸に粒子径、縦軸に小粒子から順に その百分率を累積することで得られた曲線において、累積量が 90%となる粒子径で あり、そのような乳糖としては例えば、 Dilactose S (フロイント産業社製）、 Dilacto se R (フロイント産業社製）、 Flowlac 100 (MEGGLE社製）、 PharmatoseDC Ll l (DMV社製）であり、そのようなマンニトールとしては例えば、 Pearlitol 200S D (Roquette社製）であり、好適には、累積 90%粒子径が 150 m〜300 mであ るマンニトール又は乳糖であり、最も好適には、 150 111〜300 111である乳糖であ
[0023] 更に本発明の固形製剤は、必要に応じて、適宜の薬理学的に許容される、滑沢剤 、結合剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤及び/又は希釈剤等の添加剤を含むことが できる。
[0024] 使用される「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸;ステアリン酸カルシウム若しく はステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズ ワックス若しくはゲイ蠟のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫 酸塩；グリコール；フマル酸；フマル酸ステアリルナトリウム；ショ糖脂肪酸エステル；安 息香酸ナトリウム； D, L—ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネ シゥムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類；又は、ト デンプン誘導体等を挙げることができ、好適には、ステアリン酸金属塩である。
[0025] 使用される「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ 口ピルメチルセルロース、ポリビュルピロリドン、ポリエチレングリコール、又は、賦形剤 (例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール若しくはソルビトールのような糖誘導体 ；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、 α —デンプン若しくはデキストリンのよう なデンプン誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキスト ラン;又は、プルラン等の有機系賦形剤：或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミ二 ゥム、珪酸カルシウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体 ；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；又は、硫酸力 ルシゥムのような硫酸塩等の無機系賦形剤）と同様の化合物等を挙げることができ、 ある。
[0026] 使用される「乳化剤」としては、例えば、ベントナイト若しくはビーガムのようなコロイド 性粘土；水酸化マグネシウム若しくは水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウ リル硫酸ナトリウム若しくはステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤;塩化 ベンザルコニゥムのような陽イオン界面活性剤；又は、ポリオキシエチレンアルキルェ 一テル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステル のような非イオン界面活性剤等を挙げることができる。
[0027] 使用される「安定剤」としては、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンの ようなパラォキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しく はフエニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニゥム；フエノー ル若しくはタレゾールのようなフエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビ ン酸等を挙げることカできる。
[0028] 使用される「矯味矯臭剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム若しくはァスバルテ ームのような甘味料；クェン酸、リンゴ酸若しくは酒石酸のような酸味料；又は、メント ール、レモン若しくはオレンジのような香料等を挙げることができる。
[0029] 固形製剤全量中の上記一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩の 配合量には特に制限はないが、例えば、固形製剤全重量に対して 1. 0-30. 0重量 % (好適には、 1. 3〜20. 0重量％)配合することが好ましい。
[0030] また、固形製剤全量中の添加剤の配合量には特に制限はないが、例えば、固形製 剤全重量に対して、累積 90%粒子径が 80 H m〜300 μ mであるマンニトール又は 乳糖を 10. 0— 93. 5重量％ (好適には、 44. 0—90. 0重量％)、滑沢剤を 0. 5〜5 . 0重量％ (好適には、 0. 5〜3. 0重量％)、結合剤を 0. 0- 15. 0重量％ (好適に は、 2. 5〜10· 0重量％)配合することが好ましい。
[0031] 本発明の固形製剤は、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊剤を含む）、カプセル剤 (ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、細粒剤、散剤、丸剤、チュヮブ ノレ剤又はトローチ剤等を挙げることができ、好適には、散剤、細粒剤、顆粒剤、カブ セル剤又は錠剤であり、最も好適には、錠剤である。
[0032] 本発明における固形製剤の製造方法としては、 Power Technology and Phar maceutical Process (D. Chulia他, Elservier Science Pub Co (Decern ber 1 , 1993) )のような刊行物に記載されている一般的な方法を用いて製造すれ ばよぐ特に、乾式製法が好ましい。
[0033] 本発明における乾式製法には直接打錠法と乾式造粒法があり、好適には直接打 錠法である。
[0034] 「直接打錠法」とは、原料粉末を直接圧縮成形することにより製剤化する方法である
〇
[0035] 「乾式造粒法」とは、原料粉体をスラッグ又はシート状に圧縮成形し、適当な方法で 破砕 '分割して製造した顆粒を用いて製剤化する方法である。これらの製法は The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Third Edition) (Leon Lachman 他： LEA & FEBIGER 1986)又は、 Pharmaceutical Dosage Forms： Tablets volume 1 (Second Edition) (Herbert A. Lieberman他： MARCEL DEKKER INC. 1989)のような刊行物に記載されている。
[0036] ここで造粒とは、粉状、塊状、溶液或いは溶融液状などの原料からほぼ均一な形状 と大きさを持つ粒を造る操作をいい、顆粒剤、散剤又は細粒剤等の最終製品を作る 造粒や、錠剤又はカプセル剤等の製造用中間製品を作る造粒がある。
[0037] 圧縮成形過程とは、原料粉体に機械的な力で圧力を加え原料粉体を塊状物とする 過程であり、使用される装置としては、例えば、回転式錠剤機 (菊水製作所社製、畑 鉄工所社製、菅原精機社製等）、ローラーコンパクタ一、ロールダラ二ユレ一ター又は チルソネーター等の乾式造粒機 (フロイント産業社製、ターボ工業社製、栗本鐵ェ所 社製、マツボー社製、 日本ダラニュレーター社製、不二パウダノレ社製等）を挙げること ができる。
[0038] 破砕 ·分割過程とは、圧縮成形過程で成形した塊状物をナイフ ·カッター等で適当 な大きさに破砕する過程であり、使用される装置としては、例えば、パワーミル、フイツ ッミル、フィオーレ若しくはコーミル等の解砕機又は製粒機（不二バウダル社製、徳寿 工作所社製、バウレック社製等）を挙げること力 Sできる。
[0039] このように得られた造粒物は所望の粒子径に整粒し、散剤、細粒剤又は顆粒剤の 形態の製剤とすることができる。これら製剤はカプセルに充填してカプセル剤とするこ ともでき、或いは、さらに崩壊剤及び/又は滑沢剤等を必要に応じて添加し、打錠機 等により圧縮成形することで錠剤形態の製剤にすることもできる。混合又は造粒等の 操作は、いずれも製剤技術分野において汎用されており、当業者は適宜実施するこ と力 Sできる。また、錠剤には少なくとも 1層のフィルムコーティングを設けてもよい。
[0040] コーティングは、例えば、フィルムコーティング装置を用いて行われ、フィルムコーテ イング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フ イルムコーティング基剤又は徐放性フィルムコーティング基剤等を挙げることができる
[0041] 糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、リン酸力 ルシゥム、硫酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビュルピロリドン及びプルラン 等より選ばれる 1種または 2種以上を組み合わせて用いることもできる。
[0042] 水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、メチノレヒドロキシェ 導体；ポリビュルァセタールジェチルァミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコ ポリマー若しくはポリビュルピロリドンのような合成高分子；又は、プルランのような多 糖類等を挙げること力できる。
[0043] 腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセル口 ースフタレート、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースアセテートサクシネート、カノレボキ シメチルェチルセルロース若しくは酢酸フタル酸セルロースのようなセルロース誘導 体；（メタ）アクリル酸コポリマー L、（メタ）アクリル酸コポリマー LD若しくは（メタ）アタリ ル酸コポリマー Sのようなアクリル酸誘導体；又は、セラックのような天然物等を挙げる こと力 Sでさる。
[0044] 徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ェチルセルロースのようなセル ロース誘導体；又は、アミノアルキルメタクリレートコポリマー RS若しくはアクリル酸ェ チル 'メタクリル酸メチル ·共重合体乳濁液のようなアクリル酸誘導体等を挙げることが できる。
[0045] 上記コーティング基剤は、その 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。ま た、さらに必要に応じて、適宜の薬理学的に許容される可塑剤、賦形剤、滑沢剤、隠 蔽剤、着色剤及び/又は防腐剤等の添加剤を含むことができる。
[0046] 本発明に使用できる可塑剤の種類は特に限定されず、当業者が適宜選択可能で ある。そのような可塑剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー ル、ポリプロピレングリコール、グリセリン及びソルビトール、グリセリントリアセテート、 フタル酸ジェチル及びタエン酸トリエチル、ラウリル酸、ショ糖、デキストロース、ソルビ トール、トリァセチン、ァセチルトリェチルチトレート、トリェチルチトレート、トリブチル チトレート又はァセチルトリプチルチトレート等を挙げることができる。
[0047] 本発明に使用できる隠蔽剤としては、例えば、酸化チタン等を挙げることができる。
[0048] 本発明に使用できる着色剤としては、例えば、酸化チタン、酸化鉄、三二酸化鉄、 黄色三二酸化鉄又は黄色 5号アルミニウムレーキタルク等を挙げることができる。
[0049] 本発明に使用できる防腐剤としては、例えば、ノ ラベン等を挙げることができる。
[0050] 本発明の医薬組成物の有効成分である上記一般式 (I)を有する化合物又はその 薬理上許容される塩の投与量は、薬剤の活性、患者の症状、年齢又は体重等の種 々の条件により変化し得る。その投与量は、経口投与の場合には、各々、通常は成 人に対して 1日、下限として 0. Olmg (好適には、 lmg)であり、上限として 200mg ( 好適には、 lOOmg)を投与することができる。
実施例
[0051] 以下、実施例及び試験例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに 限定されるものではない。
[0052] なお、実施例において使用されている「化合物 A」は、下記構造式 (la)
[0053] [化 5]
Figure imgf000012_0001
[0054] を有し、特開 2002— 145883号公報に記載の方法に準じて製造することができる。
[0055]
(実施例 1)
化合物 A(14. 3g)、ヒドロキシプロピルセルロース（52. Og)、架橋カルボキシメチ ルセルロースナトリウム（52. Og)及び乳糖 （Dilactose S、フロイント産業社製、累 積 90%粒子径：164 !11) (916. 5g)を高速攪拌混合機で 3分間混合した後、ステ アリン酸マグネシウム（5. 2g)を添加し、再度高速攪拌混合機で混合することにより、 混合末を得た。
[0056] 得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約 80mgになるよう、打錠 圧 5. 9kNで打錠した。得られた素錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、 酸化チタン、トリァセチン及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で 噴霧することにより、フィルムコーティングを施し、試験化合物を含有する錠剤を得た 。得られた錠剤について含量均一性試験を行った。試験結果を表 1に示す。
[0057] (実施例 2)
化合物 A(14. 3g)、ヒドロキシプロピルセルロース（52. Og)、架橋カルボキシメチ ルセルロースナトリウム（52· Og)及び乳糖 （Pharmatose DCL11、DMV社製、 累積 90%粒子径：201 ΐη) (916. 5g)を高速攪拌混合機で 3分間混合した後、ス テアリン酸マグネシウム（5. 2g)を添加し、再度高速攪拌混合機で混合することにより 、混合末を得た。
[0058] 得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約 80mgになるよう、打錠 圧 5. 9kNで打錠した。得られた素錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、 酸化チタン、トリァセチン及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で 噴霧することにより、フィルムコーティングを施し、試験化合物を含有する錠剤を得た 。得られた錠剤について含量均一性試験を行った。試験結果を表 1に示す。
[0059] (実施例 3)
化合物 A(14. 3g)、ヒドロキシプロピルセルロース（52. Og)、架橋カルボキシメチ ルセルロースナトリウム（52. Og)及び乳糖（Flowlac 100、 MEGGLE社製、累積 9 0%粒子径：211 !11) (916. 5g)を高速攪拌混合機で 3分間混合した後、ステアリン 酸マグネシウム（5. 2g)を添加し、再度高速攪拌混合機で混合することにより、混合 末を得た。
[0060] 得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約 80mgになるよう、打錠 圧 5. 9kNで打錠した。得られた素錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、 酸化チタン、トリァセチン及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で 噴霧することにより、フィルムコーティングを施し、試験化合物を含有する錠剤を得た 。得られた錠剤について含量均一性試験を行った。試験結果を表 1に示す。
[0061] (実施例 4)
化合物 A(l l . Og)、ヒドロキシプロピルセルロース（40. Og)、架橋カルボキシメチ ノレセルロースナトリウム（40. Og)及びマンニトール（Pearlitol 200SD 、 Roquett e社製、累積 90%粒子径：249 ΐη) (705. 0g)を高速攪拌混合機で 3分間混合し た後、ステアリン酸マグネシウム（4. 0g)を添加し、再度高速攪拌混合機で混合する ことにより、混合末を得た。
[0062] 得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約 80mgになるよう、打錠 圧 5. 9kNで打錠した。得られた素錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、 酸化チタン、トリァセチン及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で 噴霧することにより、フィルムコーティングを施し、試験化合物を含有する錠剤を得た 。得られた錠剤について含量均一性試験を行った。試験結果を表 1に示す。
[0063] (実施例 5)
化合物 A(14. 3g)、ヒドロキシプロピルセルロース（52. Og)、架橋カルボキシメチ ルセルロースナトリウム（52. Og)及び乳糖（Dilactose R、フロイント産業社製、累積 90 %粒子径： 261 m) (916. 5g)を高速攪拌混合機で 3分間混合した後、ステアリ ン酸マグネシウム（5. 2g)を添加し、再度高速攪拌混合機で混合することにより、混 合末を得た。
[0064] 得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約 80mgになるよう、打錠 圧 5. 9kNで打錠した。得られた素錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、 酸化チタン、トリァセチン及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で 噴霧することにより、フィルムコーティングを施し、試験化合物を含有する錠剤を得た 。得られた錠剤について含量均一性試験を行った。試験結果を表 1に示す。
[0065] (比較例 1)
化合物 A(l l . Og)、ヒドロキシプロピルセルロース（40. Og)、架橋カルボキシメチ ノレセルロースナトリウム（40. Og)及びマンニトール（Parteck M200、 Merck社製、 累積 90%粒子径：322 !11) (705. Og)を高速攪拌混合機で 3分間混合した後、ス テアリン酸マグネシウム（4. Og)を添加し、再度高速攪拌混合機で混合することにより 、混合末を得た。
[0066] 得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約 80mgになるよう、打錠 圧 5. 9kNで打錠した。得られた素錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、 酸化チタン、トリァセチン及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で 噴霧することにより、フィルムコーティングを施し、試験化合物を含有する錠剤を得た 。得られた錠剤について含量均一性試験を行った。試験結果を表 1に示す。
[0067] (比較例 2)
化合物 A(14. 3g)、ヒドロキシプロピルセルロース（52. Og)、架橋カルボキシメチ ルセルロースナトリウム（52. Og)及び乳糖 (Tablettose 80、 MEGGLE社製、累積 90%粒子径： 353 m) (916. 5g)を高速攪拌混合機で 3分間混合した後、ステアリ ン酸マグネシウム（5. 2g)を添加し、再度高速攪拌混合機で混合することにより、混 合末を得た。
[0068] 得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約 80mgになるよう、打錠 圧 5. 9kNで打錠した。得られた素錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、 酸化チタン、トリァセチン及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で 噴霧することにより、フィルムコーティングを施し、試験化合物を含有する錠剤を得た 。得られた錠剤について含量均一性試験を行った。試験結果を表 1に示す。
[0069] (比較例 3)
化合物 Α(14· 3g)、ヒドロキシプロピルセルロース（104· Og)、架橋カルボキシメチ ノレセルロースナトリウム（52. Og)及びマンニトール（Pearlitol 300DC 、 Roquett e社製、累積 90%粒子径 : 428 ΐη) (864. 5g)を高速攪拌混合機で 3分間混合し た後、ステアリン酸マグネシウム（5. 2g)を添加し、再度高速攪拌混合機で混合する ことにより、混合末を得た。
[0070] 得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約 80mgになるよう、打錠 圧 5. 9kNで打錠した。得られた素錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、 酸化チタン、トリァセチン及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で 噴霧することにより、フィルムコーティングを施し、試験化合物を含有する錠剤を得た 。得られた錠剤について含量均一性試験を行った。試験結果を表 1に示す。
[0071] (試験例 1) 含量均一性試験
1錠を 20mLの褐色メスフラスコに移した。試料抽出液 14mLを加え、超音波発振 装置 (媒体：常温の水）を用いて時々振り混ぜながら、完全に崩壊するまで振動をカロ えた。これを 3000rpmで 10分間遠心分離し、その上清を試料溶液とした。以上の操 作を 10回繰り返し、 10錠について測定した。
[0072] 別に化合物 Aを約 0. 05gを精密に量り 50mLの褐色メスフラスコに移した。試料抽 出液 40mLを加え、超音波発振装置 (媒体：常温の水）を用いて時々振り混ぜながら 振動を加え完全に溶解した後、試料抽出液を加え 50mLとした。この溶液 5mLを 10 OmLの褐色メスフラスコに移し、試料抽出液を加え lOOmLとした。この溶液を標準 溶液とした。
[0073] 標準溶液、試料溶液につき、分光光度計 UV— 2500または UV— 3100 ( (株）島 津製作所社製）、を用いて、 255nmおよび 360nmにおける吸光度を測定した。セル 長は 10mmとした。
試料抽出液：ァセトニトリル /0. 002mol/Lリン酸二水素カリウム混液 = 7/3 (V/ V)
個々のサンプルの含量は以下の式により計算した。 [0074] 國
表示量に対する一般式 （I ) を有する化合物（C20H20FN03S)の畺（％)
Figure imgf000016_0001
[0075] W : 化合物 Aの秤取量 （g)
Atl : 試料溶液の 255nmにおける吸光度
At2 : 試料溶液の 360nmにおける吸光度
Asl : 標準溶液の 255nmにおける吸光度
As2 : 標準溶液の 360nmにおける吸光度
得られた個々のサンプルの含量値力も相対標準偏差 (RSD)を計算した。その結果 を表 1に示す。
[0076] (試験例 2) 粒度分布
HELOS (HI 326) & RODOS System (Sympatec GmbH社製）を使用 し、レーザー回折法にて各乳糖及び D—マンニトールの粒度分布を測定した。試料 の分散には乾式の分散システム RODOSを用い、以下の条件で測定した。測定は n = 3で実施し、 90%粒子径の測定値の平均を求めた。その結果を表 1に示す。 HELOS (Laser diffraction unit)：
Type : HELOS/KF
レンズ： R5
測定レンジ： 0. 5- 875 ^ 111
トリガー条件： 2s- 100ms -kl 5-0. 5%
計算モード： Fraunhofer HRLD (v3. 2 Rel. 2)
RODOS (Dispersing system;：
フィーダ一： VIBRI
分散圧： 2. OObar
真空度： 100. OOmbar
回転： 20. 00%
送り： 60. 00% Software : WINDOX Version 3. 2 (Sympatec GmbH社製）。
[0077] (表 1) 実施例 累積 90%粒子径 m) RSD(%) 実施例 1 164 0. 7
実施例 2 201 1. 4
実施例 3 211 1. 5
実施例 4 249 1. 0
実施例 5 261 1. 3 比較例 1 322 3. 8
比較例 2 353 3. 0
比較例 3 428 2. 7 上記結果から、試験例 2の条件で測定された粒度分布の累積 90%粒子径が 80〜 300 mである乳糖又はマンニトールを含有する実施例 1乃至 5の製剤は、累積 90 %粒子径が 300 m以上である乳糖又はマンニトールを含有する比較例 1乃至 3の 製剤に比べて、優れた含量均一性を有することが明らかである。
産業上の利用可能性
[0078] 本発明によれば、上記一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩、 及び乳糖又はマンニトールを含有する含量均一性の改善された医薬組成物が得ら れる。

Claims

請求の範囲
(A)下記一般式 (I)
Figure imgf000018_0001
を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び
(B)下記条件で測定された粒度分布の累積 90%粒子径が 80 m〜300 μ mである マンニトール又は乳糖を含有する固形製剤。
(測定条件）
粒子径分散測定装置： HELOS (HI 326) & RODOS System (Sympatec
GmbH社製）；
レーザー回折装置の測定レンジ： 0· 5〜875 111；
レーザー回折装置の計算モード： Fraunhofer HRLD (v3. 2 Rel. 2)； 分散器: RODOS、乾式分散システム；
分散圧： 2. OObar ;
真空度： 100. 00mbar。
[2] 粒度分布の累積 90%粒子径が 150 m〜300 mであるマンニトール又は乳糖 を含有する、請求項 1に記載の固形製剤。
[3] マンニトールを含有する、請求項 1又は 2に記載の固形製剤。
[4] 乳糖を含有する、請求項 1又は 2に記載の固形製剤。
[5] 一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩が、下記式 (la)
[化 2]
Figure imgf000019_0001
を有する化合物である請求項 1乃至 4のいずれか一項に記載の固形製剤。
[6] 製剤が、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤又は錠剤である請求項 1乃至 5の!/、ず れか一項に記載の固形製剤。
[7] 製剤が、錠剤である請求項 1乃至 5のいずれか一項に記載の固形製剤。
[8] 直接打錠法にて製剤化する工程を含むことを特徴とする請求項 1乃至 7のいずれ か一項に記載の固形製剤。
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