JP2002145883A - ヒドロピリジン誘導体酸付加塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】本発明は、経口吸収性、代謝活性化、血小板凝
集抑制作用、保存安定性等が改善された、血栓又は塞栓
によって引き起こされる疾病の予防薬又は治療薬として
有用な化合物及び該化合物を含有する医薬を提供する。 【解決手段】２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピ
ルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，
７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの酸付
加塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた経口吸収
性、代謝活性化及び血小板凝集抑制作用を有し、血栓又
は塞栓によって引き起こされる疾病の治療薬又は予防薬
として有用な、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロ
ピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，
６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの
酸付加塩（特に、塩酸又はマレイン酸塩）を含有する医
薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】血小板凝集抑制作用を有するヒドロピリ
ジン誘導体として、例えば、ＥＰ−５４２４１１号公報
（特開平６-４１１２３９号公報）に、アデノシン二リ
ン酸（以下、ＡＤＰと省略する）受容体拮抗剤である、
２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル
−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒ
ドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン及びその類縁体が、
優れた血小板凝集抑制作用等を有し、抗血栓剤又は抗塞
栓剤として有用であることが記載されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、優れた
血小板凝集抑制作用を有する化合物の開発を目指し、種
々のヒドロピリジン誘導体の薬理活性について、長年に
亘り、鋭意研究を行った結果、２−アセトキシ−５−
（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−
ｃ］ピリジン酸付加塩（特に、塩酸又はマレイン酸塩）
が優れた経口吸収性、代謝活性化及び血小板凝集抑制作
用を有し、毒性が弱く、更に、優れた保存及び取扱安定
性を有するため、医薬［好適には、血栓又は塞栓によっ
て引き起こされる疾病（更に好適には、血栓症又は塞栓
症）の予防薬又は治療薬（特に、治療薬）］として有用
であることを見出し、本発明を完成するに至った。

【０００４】本発明は、優れた血小板凝集抑制作用を有
する、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカル
ボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テ
トラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの酸付加塩
（特に、塩酸又はマレイン酸塩）、それらの製法、及
び、それらを含有する医薬［好適には、血栓又は塞栓に
よって引き起こされる疾病の予防薬又は治療薬（特に、
治療薬）、更に好適には、血栓症又は塞栓症の予防薬又
は治療薬（特に、治療薬）］を提供する。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、２−アセトキ
シ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオ
ロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
［３，２−ｃ］ピリジンの酸付加塩（塩酸又はマレイン
酸塩）に関し、また、本発明の医薬は、有効成分とし
て、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボ
ニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの酸付加塩（塩
酸又はマレイン酸塩）を含有する。

【０００６】本発明の２−アセトキシ−５−（α−シク
ロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ンの酸付加塩の酸部分は、例えば、硫酸、塩酸、硝酸、
リン酸のような無機酸又は、トリフルオロ酢酸、マレイ
ン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸のよう
な有機酸であり得、好適には、塩酸又はマレイン酸であ
る。

【０００７】本発明の２−アセトキシ−５−（α−シク
ロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ンの塩酸塩は、下記構造を有する化合物である。

【０００８】

【化１】

【０００９】また、本発明の２−アセトキシ−５−（α
−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）
−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］
ピリジン マレイン酸塩は、下記構造を有する化合物で
ある。

【００１０】

【化２】

【００１１】本発明の２−アセトキシ−５−（α−シク
ロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ンの酸付加塩は、分子内に不斉炭素原子を有し、Ｒ配
位、Ｓ配位である立体異性体が存在するが、その各々、
或はそれらの任意の割合の化合物のいずれも本発明に包
含される。そのような立体異性体は、例えば、光学分割
された原料化合物を用いて合成するか又は合成した２−
アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２
−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
チエノ［３，２−ｃ］ピリジンの酸付加塩を、所望によ
り通常の光学分割又は分離法を用いて光学分割すること
ができる。

【００１２】本発明の２−アセトキシ−５−（α−シク
ロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ンの酸付加塩は、大気中に放置したり、又は再結晶する
ことにより、水分を吸収し、吸着水がついたり、水和物
になる場合が有るが、そのような水を含む酸付加塩も本
発明に包含される。

【００１３】

【発明の実施の形態】本発明の２−アセトキシ−５−
（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−
ｃ］ピリジンの酸付加塩は、ＥＰ−５４２４１１号公報
（特開平６−４１１３９号公報）に記載された方法に従
って、合成される２−アセトキシ−５−（α−シクロプ
ロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，
６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
を、不活性溶媒中又は溶媒不存在下（好適には、不活性
溶媒中）、酸［好適には、塩酸、塩化水素（ガス）又は
マレイン酸、更に好適には、濃塩酸又はマレイン酸、最
も好適には、濃塩酸］に加えるか、または、酸［好適に
は、塩酸、塩化水素（ガス）又はマレイン酸、更に好適
には、濃塩酸又はマレイン酸、最も好適には、濃塩酸］
を、不活性溶媒中又は溶媒不存在下（好適には、不活性
溶媒中）、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピル
カルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７
−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンに、一度
に又は二乃至数度に分けて滴下若しくは添加し、反応さ
せることにより、製造される。本方法において、必要に
応じて、種晶を添加することができる。

【００１４】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リ
グロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；
ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水
素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、
１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロ
ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコー
ルジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メ
チルエチルケトン又はジエチルケトンのようなケトン
類；酢酸エチル、酢酸プロピル又は酢酸ブチルのような
エステル類；酢酸又はプロピオン酸のようなカルボン酸
類；或いは、アセトニトリル又はプロピオニトリルのよ
うなニトリル類であり得、塩酸塩の場合、好適には、エ
ーテル類、ケトン類、エステル類、カルボン酸類又はニ
トリル類であり、更に好適には、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチ
ル、酢酸又はアセトニトリルであり、特に好適には、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸又はアセトンであ
り、最も好適には、アセトンである。他方、マレイン酸
塩の場合、好適には、エーテル類、ケトン類、エステル
類又はニトリル類であり、更に好適には、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、
酢酸エチル又はアセトニトリルであり、特に好適には、
テトラヒドロフラン、ジオキサン又はアセトンであり、
最も好適には、アセトンである。

【００１５】反応温度は、試薬又は溶媒等によって変化
するが、通常−２０℃乃至１００℃であり、好適には０
℃乃至７０℃である。また、塩酸塩の場合、更に好適に
は、３０℃乃至６０℃であり、最も好適には、４０℃乃至
５５℃である。

【００１６】反応時間は、試薬、溶媒又は反応温度等に
よって変化するが、通常５分間乃至１０時間であり、好
適には１０分間乃至５時間である。

【００１７】マレイン酸塩の製造方法において、好適な
態様は、マレイン酸をアセトンに溶解させ、０乃至７０
℃で、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカル
ボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テ
トラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを添加して、
同温度で、１時間乃至３時間反応させる方法である。

【００１８】また、塩酸塩の製造方法において、好適な
態様は、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカ
ルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−
テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンをアセトン
に溶解させ、０乃至７０℃（好適には、３５℃乃至６０
℃）で、濃塩酸の必要量（通常、チエノピリジン体に対
して、等モル）の半分を２分間乃至１０分間かけて滴下
し、必要に応じて、種晶を添加し、同温度で、３０分間
乃至２時間反応させ、さらに、濃塩酸の残りの必要量を
３０分間乃至２時間かけて滴下し、同温度で、１時間乃
至３時間反応させる方法である。

【００１９】反応終了後、本発明の２−アセトキシ−５
−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベン
ジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２
−ｃ］ピリジンの酸付加塩は、常法に従って反応混合物
から採取される。例えば、反応終了後、析出した結晶を
濾取するか、又は、反応終了後、溶媒を留去することに
より目的化合物が得られる。得られた目的化合物は必要
ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラ
フィー等によって更に精製することができる。

【００２０】本発明の２−アセトキシ−５−（α−シク
ロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ンの酸付加塩は、優れた経口吸収性、代謝活性化及び血
小板凝集抑制作用を有し、毒性が弱く、更に、優れた保
存及び取扱安定性を有するため、医薬［好適には、血栓
又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防薬又は治療
薬（特に、治療薬）、更に好適には、血栓症又は塞栓症
の予防薬又は治療薬（特に治療薬）］として有用であ
る。また、上記医薬は、好適には、温血動物用であり、
更に好適には、ヒト用である。

【００２１】本発明の２−アセトキシ−５−（α−シク
ロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ンの酸付加塩を、上記疾患の治療薬又は予防薬として使
用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許
容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又
は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与すること
ができる。

【００２２】これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、
白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖
誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、
α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロ
ースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキス
トラン；プルランのような有機系賦形剤；及び、軽質無
水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ
珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐
酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのよ
うな炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系
賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ス
テアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；ビー
ズワックス、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピ
ン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フ
マル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；ラウリル
硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラ
ウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；
及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合
剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げ
ることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋
カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロ
ース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメ
チルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンの
ような化学修飾された澱粉・セルロース類；上記澱粉誘
導体を挙げることができる。）、乳化剤（例えば、ベン
トナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マ
グネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化
物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム
のような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムの
ような陽イオン界面活性剤；及び、ポリオキシエチレン
アルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界
面活性剤を挙げることができる。）、安定剤（例えば、
メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ
安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアル
コール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール
類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールの
ようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及
び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤
（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を
挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周
知の方法で製造される。

【００２３】その使用量は症状、年齢等により異なる
が、経口投与の場合には、１回当り下限０．１mg（好適
には、１mg）、上限１０００mg（好適には、５００mg）
を、静脈内投与の場合には、１回当り下限０．０１mg
（好適には、０．１mg）、上限５００mg（好適には、２
５０mg）を成人に対して、１日当り１乃至７回症状に応
じて投与することができる。

【００２４】

【実施例】以下に、実施例、参考例、試験例及び製剤例
を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範
囲は、これらに限定されるものではない。 実施例１ ２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル
−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒ
ドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン 塩酸塩（Ａ結晶） 参考例１で得られた２−アセトキシ−５−（α−シクロ
プロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン（１０g）を、アセトン（１５０ml）に溶解させ、室
温（２５℃）で攪拌下、３６％濃塩酸（２．７１g）を
滴下し、少量の種晶（別途製造したＡ結晶）を加えた
後、同温度で９０分間攪拌した。析出した結晶を濾取
し、少量のアセトンで洗浄した後、減圧下、５０℃で４
時間乾燥させ、標記化合物（８．１g，収率７４％）を
白色結晶（Ａ結晶）として得た。

【００２５】融点：133 - 136 ℃。

【００２６】¹H NMR スペクトル，δppm (CDCl₃) : 0.9
2 - 0.99 (1H, m), 1.05 - 1.16 (2H, m), 1.23 - 1.34
(1H, m), 1.84 - 1.95 (1H, m), 2.26 (3H, s), 3.07
- 3.23 (2H, m), 3.57 - 4.39 (4H, m), 6.04 (1H, s),
6.45 (1H, brs), 7.37 - 7.57 (3H, m), 7.66 - 7.75
(1H, m)。

【００２７】 マススペクトル，(CI, m/z) : 374 (M⁺+1)。

【００２８】 IR スペクトル，ν_maxcm^-1(KBr): 1762, 1720。 実施例２ ２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル
−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒ
ドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン マレイン酸塩 マレイン酸（４．４３g）をアセトン（６０ml）に溶解
させ、次いで、参考例１で得られた２−アセトキシ−５
−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベン
ジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２
−ｃ］ピリジン（１５．０g）を加え、室温（２５℃）
で２時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、少量のアセ
トンで洗浄した後、減圧下、５０℃で４時間乾燥させ、
標記化合物（１７．１g，収率９２％）を白色結晶とし
て得た。

【００２９】融点：171 - 172 ℃。

【００３０】¹H NMRスペクトル，δppm(CD₃OD) : 0.89
- 0.97 (1H, m), 1.02 - 1.09 (2H,m), 1.14 - 1.23 (1
H, m), 1.94 - 2.03 (1H, m), 2.25 (3H, s), 3.00 -
3.09(2H, m), 3.33 - 3.50 (2H, m), 3.88 (1H, d, J=1
4.9Hz), 4.05 (1H, d, J=14.9Hz), 5.70(1H, s), 6.25
(2H, s), 6.40 (1H, s), 7.30 - 7.42 (2H, m), 7.45 -
7.52 (1H, m), 7.56 - 7.66 (1H, m)。

【００３１】 マススペクトル， (CI, m/z) : 374 (M⁺+1)。

【００３２】 IR スペクトル，ν_maxcm^-1(KBr): 1782, 1713。 実施例３ ２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル
−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒ
ドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン 塩酸塩（Ｂ１結
晶） 参考例１で得られた２−アセトキシ−５−（α−シクロ
プロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン（１０g）を、アセトン（１００ml）に溶解させ、４
０℃で攪拌下、３６％濃塩酸（２．７１g）を１分間で
滴下し、同温で６０分間攪拌した（濃塩酸滴下後、約１
０分より結晶が析出し始めた。）。析出した結晶を濾取
し、アセトン（２０ml）で洗浄した後、減圧下、６０℃
で２時間乾燥させ、標記化合物（９．７２g，収率８９
％）を白色結晶（Ｂ１結晶）として得た。本Ｂ１結晶
は、実施例１で得られたＡ結晶よりも、さらに優れた保
存安定性を示した。

【００３３】融点：166 - 174 ℃。

【００３４】 マススペクトル，(CI, m/z) : 374 (M⁺+1)。

【００３５】 IR スペクトル，ν_maxcm^-1(KBr): 1758, 1690。 実施例４ ２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル
−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒ
ドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン 塩酸塩（Ｂ２結
晶） 参考例１で得られた２−アセトキシ−５−（α−シクロ
プロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン（５０g）を、アセトン（７５０ml）に溶解させ、４
０℃で攪拌下、３６％濃塩酸（６．７８g）を５分間で
滴下し、実施例３で得られたＢ１結晶（０．１ｇ）を種
晶として加え、同温度で６０分間攪拌した。さらに３６
％濃塩酸（６．１０g）を６０分間で滴下し、同温度で
１２０分間攪拌した。析出した結晶を濾取し、アセトン
（１００ml）で洗浄した後、減圧下、７０℃で３時間乾
燥させ、標記化合物（４７．８g，収率９２％）を白色
結晶（Ｂ２結晶）として得た。本Ｂ２結晶は、実施例３
で得られたＢ１結晶よりも、さらに優れた保存安定性を
示した。

【００３６】融点：165 - 178 ℃。

【００３７】 マススペクトル，(CI, m/z) : 374 (M⁺+1)。

【００３８】 IR スペクトル，ν_maxcm^-1(KBr): 1758, 1690。 実施例５ ２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル
−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒ
ドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン マレイン酸塩 マレイン酸（９３２g）をアセトン（１５Ｌ）に溶解さ
せ、次いで、４０℃に加温した。次いで、参考例１で得
られた２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカル
ボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テ
トラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（３０００
g）を加え、室温で２時間攪拌した。析出した結晶を濾
取し、アセトン（４Ｌ）で洗浄した後、減圧下、６０℃
で８時間乾燥させ、標記化合物（３５３８g，収率９０
％）を白色結晶として得た。

【００３９】融点：172 - 173 ℃。

【００４０】 マススペクトル， (CI, m/z) : 374 (M⁺+1)。

【００４１】 IR スペクトル，ν_maxcm^-1(KBr): 1782, 1713。 実施例６ ２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル
−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒ
ドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン 塩酸塩（Ｂ２結
晶） 参考例１で得られた２−アセトキシ−５−（α−シクロ
プロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン（５０g）を、アセトン（７５０ml）に溶解させ、５
５℃で攪拌下、３６％濃塩酸（６．７８g）を５分間で
滴下し、実施例３で得られたＢ１結晶（０．１ｇ）を種
晶として加え、同温度で６０分間攪拌した。さらに３６
％濃塩酸（６．０８g）を６０分間で滴下し、同温度で
１２０分間攪拌した。析出した結晶を濾取し、アセトン
（１００ml）で洗浄した後、減圧下、７０℃で３時間乾
燥させ、標記化合物（４６．２g，収率８９％）を白色
結晶（Ｂ２結晶）として得た。

【００４２】融点：164 - 178 ℃。

【００４３】 マススペクトル，(CI, m/z) : 374 (M⁺+1)。

【００４４】 IR スペクトル，ν_maxcm^-1(KBr): 1758, 1690。 参考例１ ２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル
−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒ
ドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン （ａ）シクロプロピル ２−フルオロベンジル ケトン 金属マグネシウム（７．２g）に、無水ジエチルエーテ
ル（６０ml）を加え、撹拌しながら、２ −フルオロベ
ンジルブロマイド（３０ml）のジエチルエーテル（３０
ml） 溶液を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液
を、シクロプロピルシアニド（１８．２ml）のジエチル
エーテル（１２０ml）溶液に、１００分間かけて滴下
し、室温で３０分間撹拌した後、更に還流下で１時間攪
拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を、水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し
た後、有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン）を用い
て精製することにより、標記化合物（２３g，溶媒を含
む）を黄色液体として得た。

【００４５】¹H NMR スペクトル，δppm(CDCl₃) : 0.82
- 0.98 (2H, m), 1.03 - 1.17 (2H, m), 1.92 - 2.06
(1H, m), 3.86 (2H, s), 7.10 - 7.30 (4H, m)。

【００４６】 マススペクトル， (CI, m/z) : 179 (M⁺+1)。

【００４７】（ｂ）５−（α−シクロプロピルカルボニ
ル−２−フルオロベンジル）−２−オキソ−２，４，
５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロチエノ［３，２−ｃ］
ピリジン 上記（ａ）で得られたシクロプロピル ２ −フルオロ
ベンジル ケトン（８．７g）を、四塩化炭素（８０m
l）に溶解させ、Ｎ−ブロムコハク酸イミド（９．６g）
及び過酸化ベンゾイル（０．５g）を加えた後、還流下
で６時間撹拌した。反応終了後、反応液にトルエンを加
え、析出した固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：トルエン）を用いて精製し、α−シクロ
プロピルカルボニル−２−フルオロベンジルブロマイド
（８．５g）を黄色液体として得た。

【００４８】次いで、得られたα−シクロプロピルカル
ボニル−２−フルオロベンジルブロマイド（６．０g）
を、ジメチルホルムアミド（２０ml）に溶解させ、ＥＰ
−１９２５３５号公報（特開昭６１−２４６１８６号公
報）に記載の方法に従い合成された２−オキソ−２，
４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロチエノ［３，２−
ｃ］ピリジン塩酸塩（４．８g）及び炭酸水素カリウム
（７．０g）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に
水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で
洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾
燥させた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／
酢酸エチル＝３／１）を用いて精製した後、ジイソプロ
ピルエーテルを用いて結晶化させることにより、標記化
合物（２．６ｇ，収率３５％）を、淡褐色結晶として得
た。

【００４９】融点：123 - 125 ℃。

【００５０】¹H NMRスペクトル，δppm (CDCl₃) : 0.75
- 0.96 (2H, m), 0.99 - 1.14 (2H, m), 1.83 - 2.01
(1H, m), 2.02 - 2.17 (1H, m), 2.25 - 2.45及び2.47
- 2.62 (計2H, 各m), 2.85及び3.10 (計2H, 各d, J=12.
0Hz), 3.88 - 4.01及び4.03- 4.16 (計2H, 各m), 4.85
及び4.89 (計1H, 各s), 6.03及び6.06 (計1H, 各s),7.1
0 - 7.45 (4H, m)。

【００５１】 マススペクトル， (CI, m/z) : 332 (M⁺+1), 262。

【００５２】元素分析，C₁₈H₁₈FNO₂Sとして，計算値 :
C,65.23 ; H,5.48 ; N,4.23；実測値 : C,65.09 ; H,5.
55 ; N,4.20。

【００５３】（ｃ）２−アセトキシ−５−（α−シクロ
プロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン 上記（ｂ）で得られた５−（α−シクロプロピルカルボ
ニル−２−フルオロベンジル）−２−オキソ−２，４，
５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロチエノ［３，２−ｃ］
ピリジン（２．６g）を、ジメチルホルムアミド（１０m
l）及び無水酢酸（５ml）の混合溶媒に溶解させ、氷冷
攪拌下、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散，０．３５
g）を加え、同温で３０分間撹拌した後、室温で３時間
撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで抽出し、
抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナ
トリウムを用いて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：トルエン／酢酸エチル＝３／１）を用いて精製
した後、ジイソプロピルエーテルより結晶化することに
より、標記化合物（１．８８g，収率６５％）を、白色
結晶として得た。

【００５４】融点：120 - 122 ℃。

【００５５】¹H NMRスペクトル，δppm (CDCl₃) : 0.80
- 0.95 (2H, m), 0.99 - 1.16 (2H, m), 2.27 (3H,
s), 2.21 - 2.34 (1H, m), 2.70 - 2.95 (4H, m), 3.47
(1H,d, J=15.0Hz), 3.57 (1H, d, J=15.0Hz), 4.83 (1
H, s), 6.27 (1H, s), 7.10 -7.55 (4H, m)。

【００５６】 IRスペクトル，ν_maxcm^-1 (KBr): 1758, 1704。

【００５７】 マススペクトル，(CI, m/z) : 374 (M⁺+1), 304。

【００５８】元素分析，C₂₀H₂₀FNO₃Sとして，計算値 :
C,64.32 ; H,5.40 ; N,3.75，実測値 : C,64.46 ; H,5.
39 ; N,3.73。 試験例１ イヌ血漿中代謝物濃度 被験化合物を、雄性ビーグル犬（体重約１０kg、加商お
よび日本農産工業株式会社）に経口投与した後、血漿中
代謝物濃度を測定した。なお、比較対照の代謝物は、
（２Ｚ）−［１−［α−シクロプロピルカルボニル−２
−フルオロベンジル］−４−メチルチオ−３−ピペリジ
ニリデン］酢酸（以下、Ｓ−メチル体と省略する。）と
した。Ｓ−メチル体は、ヒト、イヌ及びラットにおける
２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル
−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒ
ドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの血漿中主代謝物で
あり、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカル
ボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テ
トラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの薬理活性代
謝物からさらに一過程代謝を受けて生成するため、活性
代謝物生成量の指標になることが、既に報告されている
［三共研究所年報，第５１巻，第１頁（１９９９年）[A
nnu. Rep. Sankyo Res. Lab., 51, 1 (1999)]］。

【００５９】イヌに摂餌３０分後に、ゼラチンカプセル
に充填した被験化合物（１０mg/kg）を経口投与した。
投与後１５、３０、４５、６０、９０及び１２０分に、
上腕伏在静脈よりヘパリン処理した注射筒を用いて、１
回あたり３mlを採血した。得られた全血を直ちに遠心分
離し、血漿を得、得られた血漿を測定まで−３０℃で凍
結保存した。解凍した血漿（０．５ml）に、内部標準物
質として１μg/ml濃度の２−ヒドロキシアセトフェノン
（０．２５ml）、１０mMリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ
４．５，０．２５ml）及びメタノール（０．５ml）を加
え、２０±３℃で攪拌した。これにイソプロピルアルコ
ール／クロロホルム（１／９）混液（８ml）を加えた
後、振盪し、Ｓ−メチル体及び内部標準物質を溶媒相に
抽出した。抽出液を低速遠心（１５００g、１５分間）
により水相と溶媒相に分離させ、下層の溶媒相の適当量
を、窒素ガスを用いて乾固させた。これをＨＰＬＣ移動
相（０．２５ml）に再溶解させた。別に、既知量のＳ−
メチル体をイヌコントロール血漿に加え、同様に抽出操
作を行った。この試料中のＳ−メチル体と内部標準物質
の面積比をｙ軸に、添加したＳ−メチル体濃度をｘ軸に
して検量線を作成した。試料中Ｓ−メチル体濃度をこの
検量線から算出し定量した。

【００６０】ＨＰＬＣ条件 カラム：YMC A302（4.6 x 150 mm）。

【００６１】移動相：アセトニトリル／イソプロピルア
ルコール／水／トリフルオロ酢酸（10／12／78／0.0
1）。

【００６２】流速 ：1.0 ml/min。

【００６３】検出 ：UV 220nm。

【００６４】注入量：30 μl。

【００６５】結果を表１に示す。なお、表中、薬物速度
論的パラメータとして、生体内生成量の指標となる血漿
中濃度−時間曲線下面積値をＡＵＣ、最高血漿中濃度を
Ｃｍａｘと、各々省略した。また、表中、「塩酸塩」
は、実施例１の２−アセトキシ−５−（α−シクロプロ
ピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，
６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
塩酸塩を示し、「フリー体」は、２−アセトキシ−５−
（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−
ｃ］ピリジンを示す。

【００６６】

【表１】 イヌに経口投与後の血漿中Ｓ−メチル体の薬物速度論的パラメータ （平均値±標準偏差） 被検化合物 n AUC(μg・min/ml) Cmax(μg/ml) 塩酸塩 4 74.1±25.8 1.09±0.26 ----------------------------------------------------------------------- フリー体 3 36.4±8.2 0.615±0.141 上記結果は、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピ
ルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，
７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを塩酸
塩にすることにより、ＡＵＣ及びＣｍａｘが何れも向上
することを示している。 試験例２ 血小板凝集抑制作用（給餌） 試験には、雄性ビーグル犬（体重約１０kg、加商および
日本農産工業株式会社）を１群５又は６頭として用い
た。血小板凝集は、ザ・ジャーナル・オブ・フィジオロ
ジー，第１６８巻，第１７８頁（１９６３年）[J. Phys
iol., 168, 178 (1963)]に記載のBornらの方法を一部修
正し、自動血小板凝集測定装置（ＰＡＭ−６Ｃ、メバニ
クス株式会社）を用いて測定した。

【００６７】給餌２．５及び４．５時間後に、イヌの橈
側皮静脈より血液５．４mlを、３．８％（ｗ／ｖ）クエ
ン酸ナトリウム（０．６ml）を抗凝固剤として採血し
た。得られたクエン酸加血液を遠心し（２４０g、２０
分間）、多血小板血漿（platelet-rich plasma、以下、
ＰＲＰと省略する。）及び乏血小板血漿（platelet-poo
rplasma、以下、ＰＰＰと省略する。）を分離した。Ｐ
ＲＰ中の血小板数を、自動血球測定装置（K-1000、シス
メックス株式会社）で測定した後、ＰＰＰ添加によって
3x10⁸/mlに調整した。キュベットに分注したＰＲＰ（２
４０μl）を、自動血小板測定装置にセットし、１分間
の予備加温（３７℃）後、１０μlのＡＤＰ（終濃度２
０μM）を添加し、血小板凝集を惹起した。血小板凝集
を１０分間測定し、最大凝集率を求め、投与前値とし
た。

【００６８】翌日、給餌３０分後に、ゼラチンカプセル
に充填した被験化合物をイヌに経口投与した。投与２及
び４時間後に採血し、ＰＲＰを用いて血小板凝集を測定
し、最大凝集率を求めた。被験化合物の凝集抑制率
（％）は、投与前値との比較から算出した。結果を表２
及び表３に示す。

【００６９】なお、表中、「塩酸塩」は、実施例１の２
−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−
２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒド
ロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン 塩酸塩を示し、「フ
リー体」は、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピ
ルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，
７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを示
し、「マレイン酸塩」は、実施例２の２−アセトキシ−
５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，
２−ｃ］ピリジンマレイン酸塩を示す。

【００７０】

【表２】 イヌに経口投与後の血小板凝集抑制作用（平均値±標準誤差） 被験化合物 投与量(mg/kg) n 凝集抑制率（％） ２時間 ４時間 塩酸塩 0.3 5 49.0±18.7 48.5±18.3 ---------------------------------------------------------------------- フリー体 0.3 5 25.8±10.9 28.6±14.2

【００７１】

【表３】 イヌに経口投与後の血小板凝集抑制作用（平均値±標準誤差） 被験化合物 投与量(mg/kg) n 凝集抑制率（％） ２時間 ４時間 マレイン酸塩 0.3 6 50.9±14.5 58.6±15.7 ---------------------------------------------------------------------- フリー体 0.3 6 21.7±9.8 23.8±12.6 試験例３ 血小板凝集抑制作用（絶食） 試験には、雄性ビーグル犬（体重約１０kg、加商および
日本農産工業株式会社）を１群３頭として用いた。血小
板凝集は、ザ・ジャーナル・オブ・フィジオロジー，第
１６８巻，第１７８頁（１９６３年）[J. Physiol., 16
8, 178 (1963)]に記載のBornらの方法を一部修正し、自
動血小板凝集測定装置（ＰＡＭ−６Ｃ、メバニクス株式
会社）を用いて測定した。

【００７２】一晩絶食させたイヌの橈側皮静脈より血液
５．４mlを、３．８％（ｗ／ｖ）クエン酸ナトリウム
（０．６ml）を抗凝固剤として採血した。得られたクエ
ン酸加血液を遠心し（２４０g、２０分間）、多血小板
血漿（platelet-rich plasma、以下、ＰＲＰと省略す
る。）及び乏血小板血漿（platelet-poor plasma、以
下、ＰＰＰと省略する。）を分離した。ＰＲＰ中の血小
板数を、自動血球測定装置（K-1000、シスメックス株式
会社）で測定した後、ＰＰＰ添加によって3x10⁸/mlに調
整した。キュベットに分注したＰＲＰ（２４０μl）
を、自動血小板測定装置にセットし、１分間の予備加温
（３７℃）後、１０μlのＡＤＰ（終濃度２０μM）を添
加し、血小板凝集を惹起した。血小板凝集を１０分間測
定し、最大凝集率を求め、投与前値とした。

【００７３】翌日、ゼラチンカプセルに充填した被験化
合物をイヌに経口投与した。投与２時間及び４時間後に
採血し、ＰＲＰを用いて血小板凝集を測定し、最大凝集
率を求めた。被験化合物の凝集抑制率（％）は、投与前
値との比較から算出した。結果を表４に示す。

【００７４】なお、表中、「マレイン酸塩」は、実施例
２の２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボ
ニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン マレイン酸塩
を示し、「フリー体」は、２−アセトキシ−５−（α−
シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピ
リジンを示す。

【００７５】

【表４】 イヌに経口投与後の血小板凝集抑制作用（平均値±標準誤差） 被験化合物 投与量(mg/kg) n 凝集抑制率（％） ２時間 ４時間 マレイン酸塩 1.0 3 63.4±22.9 88.5±5.7 ---------------------------------------------------------------------- フリー体 1.0 3 27.9±24.8 28.7±24.4 試験例２及び試験例３の結果は、ＡＤＰ惹起血小板凝集
に対する抑制作用は、２−アセトキシ−５−（α−シク
ロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン 塩酸塩及びマレイン酸塩の方が、２−アセトキシ−
５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，
２−ｃ］ピリジンよりも強く、２−アセトキシ−５−
（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−
ｃ］ピリジン 塩酸塩及びマレイン酸塩が、２−アセト
キシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フル
オロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
［３，２−ｃ］ピリジンよりも、更に優れた薬理活性を
有することを示している。 製剤例１ ハードカプセル剤 ５０mgの粉末状の２−アセトキシ−５−（α−シクロプ
ロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，
６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
塩酸塩、１２８．７mgのラクトース、７０mgのセルロー
ス及び１．３mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、
６０メッシュのふるいを通した後、この粉末を２５０mg
の３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。 製剤例２ 錠剤 ５０mgの粉末状の２−アセトキシ−５−（α−シクロプ
ロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，
６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
塩酸塩、１２４mgのラクトース、２５mgのセルロース及
び１mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機に
より打錠して、１錠２００mgの錠剤とする。この錠剤は
必要に応じてコーティングを施すことができる。 製剤例３ ハードカプセル剤 ５０mgの粉末状の２−アセトキシ−５−（α−シクロプ
ロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，
６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
マレイン酸塩、１２８．７mgのラクトース、７０mgのセ
ルロース及び１．３mgのステアリン酸マグネシウムを混
合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末を２
５０mgの３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とす
る。 製剤例４ 錠剤 ５０mgの粉末状の２−アセトキシ−５−（α−シクロプ
ロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，
６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
マレイン酸塩、１２４mgのラクトース、２５mgのセルロ
ース及び１mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、打
錠機により打錠して、１錠２００mgの錠剤とする。この
錠剤は必要に応じてコーティングを施すことができる。

【００７６】

【発明の効果】本発明の、２−アセトキシ−５−（α−
シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピ
リジンのピリジン酸付加塩（特に、塩酸又はマレイン酸
塩）が優れた経口吸収性、代謝活性化及び血小板凝集抑
制作用を有し、毒性が弱く、更に、優れた保存及び取扱
安定性を有するため、医薬［好適には、血栓又は塞栓に
よって引き起こされる疾病（更に好適には、血栓症又は
塞栓症）の予防薬又は治療薬（特に、治療薬）］として
有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小川 武利 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 長沼 英夫 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 山村 直敏 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 井上 輝比古 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇部 興産株式会社宇部研究所内 (72)発明者 中村 和良 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇部 興産株式会社宇部研究所内 Ｆターム(参考） 4C071 AA01 BB01 DD14 EE13 FF06 GG02 GG03 HH05 JJ01 KK22 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB29 MA01 MA04 NA14 ZA54 ZC21

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピ
   ルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，
   ７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの酸付
   加塩。
2. 【請求項２】酸付加塩が塩酸塩又はマレイン酸塩である
   請求項１に記載の２−アセトキシ−５−（α−シクロプ
   ロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，
   ６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの
   酸付加塩。
3. 【請求項３】２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピ
   ルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，
   ７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの塩酸
   塩。
4. 【請求項４】２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピ
   ルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，
   ７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンのマレ
   イン酸塩。
5. 【請求項５】請求項１乃至４より選択される一の請求項
   に記載の塩化合物を有効成分として含有する医薬。
6. 【請求項６】医薬が、温血動物用の血栓又は塞栓によっ
   て引き起こされる疾病の予防薬又は治療薬である請求項
   ５に記載の医薬。
7. 【請求項７】医薬が、ヒト用の血栓症又は塞栓症の予防
   薬又は治療薬である請求項５に記載の医薬。
8. 【請求項８】医薬が、ヒト用の血栓症又は塞栓症の治療
   薬である請求項５に記載の医薬。
9. 【請求項９】酸を不活性溶媒に溶解させ、２−アセトキ
   シ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオ
   ロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
   ［３，２−ｃ］ピリジンを加え、必要に応じて、種晶を
   添加して、反応することによる２−アセトキシ−５−
   （α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジ
   ル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−
   ｃ］ピリジンの酸付加塩の製法。
10. 【請求項１０】不活性溶媒がアセトンであり、酸がマレ
    イン酸である請求項９の酸付加塩の製法。
11. 【請求項１１】２−アセトキシ−５−（α−シクロプロ
    ピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，
    ６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを
    不活性溶媒に溶解させ、酸を一度に又は二乃至数度に分
    けて滴下若しくは添加し、必要に応じて、種晶を添加し
    て、反応させることによる２−アセトキシ−５−（α−
    シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−
    ４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピ
    リジンの酸付加塩の製法。
12. 【請求項１２】不活性溶媒がアセトンであり、酸が濃塩
    酸である請求項１１の酸付加塩の製法。
13. 【請求項１３】２−アセトキシ−５−（α−シクロプロ
    ピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，
    ６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを
    不活性溶剤に溶解させ、加温して、濃塩酸の必要量の半
    分を滴下し、必要に応じて、種晶を添加して同温度で、
    反応させ、さらに、濃塩酸の残りの必要量を滴下し、同
    温度で、さらに反応させることによる２−アセトキシ−
    ５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
    ンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，
    ２−ｃ］ピリジンの塩酸塩の製法。
14. 【請求項１４】加温温度が３５乃至６０℃である請求項
    １３に記載の塩酸塩の製法。
15. 【請求項１５】加温温度が４０乃至５５℃である請求項
    １３に記載の塩酸塩の製法。
16. 【請求項１６】濃塩酸の必要量の半分の滴下時間が２分
    間乃至１０分間である請求項１３乃至１５に記載の塩酸
    塩の製法。
17. 【請求項１７】濃塩酸の必要量の半分の滴下後の反応時
    間が３０分間乃至２時間である請求項１３乃至１６に記
    載の塩酸塩の製法。
18. 【請求項１８】濃塩酸の残りの必要量の滴下時間が１５
    分間乃至２時間である請求項１３乃至１７に記載の塩酸
    塩の製法。
19. 【請求項１９】濃塩酸の残りの必要量の滴下後の反応時
    間が１時間乃至３時間である請求項１３乃至１８に記載
    の塩酸塩の製法。