JP2014524929A - プラスグレルの調製方法 - Google Patents
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Abstract
プラスグレル及びプラスグレルのマレイン酸塩、及び、随意に、プラスグレル及びそのマレイン酸塩から他の医薬的に許容し得る塩を、高純度及び高収率で調製する改良方法を提供する。
【解決手段】
プラスグレル及びプラスグレルのマレイン酸塩、及び、随意に、プラスグレル及びそのマレイン酸塩から医薬的に許容し得る他の塩を調製する方法は、臭素化、縮合、アセチル化、及び、随意にマレイン酸塩への転化、そして所望する場合にはこれらから医薬的に許容し得る他の塩への転化を含む。本発明の方法は、生産性、有効性、純度の点から有利なものであり、更に毒性のある物質を使用する必要もない。
【選択図】なし
Description
マレイン酸アセトンの溶液を、前記で得られたプラスグレルに添加して、プラスグレル マレエートを得るが、極めて低い収率である。更に、この方法は、とりわけ四塩化炭素のような、環境的に好ましくない試薬を用いている。
次の式(V)で表される化合物を、
又は、
を含む、プラスグレル及びその医薬的に許容し得る塩の調製方法である。
a)次の式で表される(V)の化合物を極性プロトン性溶媒の存在下、液体臭素を用いて臭素化して、式(IV)で表される化合物を得る調製方法である。
「PTSA」との用語は、パラトルエンスルホン酸を意味する。
「TMS−Cl」との用語は、トリメチルシリルクロリドを意味する。
「IPA」との用語は、イソプロピルアルコールを意味する。
「DMF」との用語は、ジメチルホルムアミドを意味する。
「DMAC」との用語は、ジメチルアセトアミドを意味する。
「THF」との用語は、テトラヒドロフランを意味する。
「MIBK」との用語は、メチルイソブチルケトンを意味する。
「非プロトン性溶媒」との用語は、H+に寄与することができない任意の分子溶媒を意味する。
他の適切な非プロトン性溶媒は、ヘキサン、1,4−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、トルエン及びキシレンである。
その医薬的に許容し得る塩に関する改良方法を提供するものであり、次の工程を有する。
工程a)次の式(V)で表される化合物を、極性プロトン性溶媒の存在下、液体臭素で臭素化して、次の式(IV)で表される化合物を得る工程である。
工程d)式(I)で表されるプラスグレル塩基を、マレイン酸を用いて、アセトン、メチルエチルケトン又はMIKB、好ましくはアセトンのような極性非プロトン性溶媒の存在下で、次の式(Ib)で表されるプラスグレルマレエートに転化する工程である。また随意に、プラスグレルマレエートを精製し、プラスグレル塩基を得て、そして、プラスグレル塩基を他の医薬的に許容し得る塩に転化する工程である。
工程e)式(I)で表されるプラスグレル塩基をプラスグレルの医薬的に許容し得る塩に転化する工程である。
i)塩基及び非プロトン性溶媒の添加によるプラスグレル塩基の調製。
ii)抽出、デカンテーション、結晶化又は沈殿のような工業的単離技術手段によるプラスグレル塩基の単離。
iii)プラスグレルの所望する塩を収量するため、所望する塩(HX)の共役酸を含む極性有機溶媒の添加。
適切な極性プロトン性溶媒は、アルコール、アルコキシレーテッドアルコール、アリールオキシレーテッドアルコール及びポリオールからなる群より選ばれる。好ましい極性プロトン性溶媒はメタノールである。
式(V)で表される化合物に対する液体臭素のモル比は1〜2、好ましくは1.1〜1.5である。
更に本発明は、プラスグレル塩基及びその塩を調製するための第一及び第二の態様により得られる式(IV)で表される化合物の使用にも関するものである。
2−フルオロ−アルファ−シクロプロピルカルボニル ベンジル ブロミドの調製
150gのシクロプロピル−2−フルオロベンジル ケトン及び1.8Lのメタノールを、凝縮器(コンデンサー)付きの10リットルの4首フラスコ中で混合した。次いで、147.9gの液体臭素を3.5時間にわたって該混合物に滴下し、更に20〜30℃で2.5時間撹拌した。その後、この混合物を10℃に冷却し、3.8Lの予め冷却した水を、リアクターに滴下した。反応生成物を2.25Lのエチルアセテートで抽出し、有機層及び水層を分離した。得られた水層を750mlのエチルアセテートで抽出した。引き続き、層を分離した。両方のエチルアセテート層を混合し、750mlの10%w/vメタ重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。層を分離し、エチルアセテート層を、750mlの10%w/v重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その後、層を分離し、エチルアセテート層を、750mlのブライン溶液で洗浄した。最後に、エチルアセテート層を分離して、100gの硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下50〜55℃で濃縮し、205gの表題の化合物を黄色油として得た。収率:94.65%。純度(HLTP):95.76%。
2−フルオロ−アルファ−シクロプロピルカルボニル ベンジル ブロミドの調製
150gのシクロプロピル−2−フルオロベンジル ケトン及び1.8Lのメタノールを、凝縮器(コンデンサー)付きの10リットルの4首フラスコ中で混合した。次いで、147.87gの液体臭素を3.5時間にわたって該混合物に滴下し、更に25〜30℃で2.5時間撹拌した。その後、この混合物を10℃に冷却し、3.8Lの予め冷却した水を、リアクターに滴下した。反応生成物を1.5Lのトルエンで抽出し、有機層及び水層を分離した。得られた水層を750mlのトルエンで抽出した。引き続き、層を分離した。トルエン層を混合し、750mlの10%w/vメタ重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。層を分離し、トルエン層を、750mlの10%w/v重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その後、層を分離し、トルエン層を、750mlのブライン溶液で洗浄した。最後に、層を分離して、トルエン層を減圧下50〜55℃で濃縮し、203.5gの表題の化合物を黄色油として得た。収率:94.00%。純度(HLTP):94.06%。
5−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロ−フェニル)−2−オキソーエチル]−5,6,7,7a−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−オンの調製
143.4gの5,6,7,7a−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−オン ヒドロクロリド及び143.4Lのアセトニトリルを、5リットルの4首丸底フラスコ中で混合した。該混合物を10分間撹拌し、次いで−5〜0℃に冷却した。その後、175gの2−フルオロ−アルファ−シクロプロピルカルボニル ベンジル ブロミドをリアクターに添加して、更に10分間撹拌した。次いで、145mlのメタノール性アンモニア溶液(16%w/v)を2時間にわたって該混合物に滴下し、更に2時間撹拌した。その後、42mlの追加のメタノール性アンモニア溶液を1時間かけて滴下した。その後、該混合物を、2.65Lの水及び35mlの濃塩酸(HCL)中で急冷した。続いて、該混合物のpHを、175mlの10%(w/v)の重炭酸ナトリウム溶液を用いて7.0に調整した。反応生成物を1.75Lのエチルアセテートで抽出した。層を分離して、水層を875mlのエチルアセテートで抽出した。両方のエチルアセテート層を混合して、585mlのブライン溶液で洗浄し、100gの硫酸ナトリウムで乾燥した。最後に、エチルアセテート層を、減圧下50〜55℃で留出させて、214gの表題の化合物を、茶色の半固体物として得た。収率:95.00%。純度(HLTP):83.04%。
5−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロ−フェニル)−2−オキソーエチル]−5,6,7,7a−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−オンの調製
84.01gの5,6,7,7a−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−オン ヒドロクロリド及び0.84Lのアセトニトリルを、2リットルの4首丸底フラスコ中で混合した。該混合物を−5〜0℃に冷却した。更に、102.5gの2−フルオロ−アルファ−シクロプロピルカルボニル ベンジル ブロミドをリアクターに添加して、更に10分間、−5〜0℃で撹拌した。次いで、84.8mlのメタノール性アンモニア溶液(16%w/v)を2時間にわたって該混合物に滴下し、更に1時間撹拌した。次いで、24.4mlの追加のメタノール性アンモニア溶液を1時間かけて滴下した。その後、該混合物を、1.556Lの水及び20.55mlの濃塩酸(HCL)中で急冷した。続いて、該混合物のpHを、102.7mlの10%(w/v)の重炭酸ナトリウム溶液を用いて7.0に調整した。反応生成物を1.027Lのエチルアセテートで抽出した。水層を513mlのエチルアセテートで抽出した。層を分離した。両方のエチルアセテート層を混合して、345mlのブライン溶液で洗浄し、75gの硫酸ナトリウムで乾燥した。最後に、エチルアセテート層を、減圧下50〜55℃で留出させて、125gの表題の化合物を、茶色の半固体物として得た。収率:95.00%。純度(HLTP):88.6%。
5−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−5,6,7,7a−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−オンの調製
143.4gの5,6,7,7a−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−オン ヒドロクロリド及び1434mlのアセトニトリルを、5リットルの4首丸底フラスコ中で混合した。該混合物を10分間撹拌し、次いで−5〜0℃に冷却した。更に、175gの2−フルオロ−アルファ−シクロプロピルカルボニル ベンジル ブロミドをリアクターに添加して、更に10分間撹拌した。次いで、145mlのメタノール性アンモニア溶液(16%w/v)を2時間にわたって該混合物に滴下し、更に2時間撹拌した。42mlの追加のメタノール性アンモニア溶液を1時間かけて滴下した。その後、該混合物を、2.65Lの水及び35mlの濃塩酸(HCL)中で急冷した。その後、該混合物のpHを、175mlの10%(w/v)の重炭酸ナトリウム溶液を用いて7.0に調整した。反応生成物を1.75Lのトルエンで抽出した。層を分離して、水層を875mlのトルエンで抽出した。両方のトルエン層を混合して、585mlのブライン溶液で洗浄した。最後に、溶媒を、減圧下50〜55℃で留出ささえて、211gの化合物を、茶色の半固体物として得た。収率:93.60%。純度(HLTP):82.70%。
5−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−5,6,7,7a−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−オンの調製
20.4gの5,6,7,7a−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−オン ヒドロクロリド及び205mlのアセトニトリルを、1リットルの4首丸底フラスコ中で混合した。該混合物を10分間撹拌し、次いで−5〜0℃に冷却した。更に、25gの2−フルオロ−アルファ−シクロプロピルカルボニル ベンジル ブロミドをリアクターに添加して、更に10分間撹拌した。次いで、25.4mlのトリエチルアミンを該混合物に滴下して、更に1時間撹拌した。その後、該混合物を、378mlの水及び5mlの濃塩酸(HCL)中で急冷した。その後、該混合物のpHを、21mlの10%(w/v)の重炭酸ナトリウム溶液を用いて7.0に調整した。反応生成物を250mlのエチルアセテートで抽出し、層を分離して、水層を追加の125mlのエチルアセテートで抽出した。両方のエチルアセテート層を混合して、85mlのブライン溶液で洗浄し、15gの硫酸ナトリウムで乾燥した。最後に、溶媒を、減圧下50〜55℃で留出させて、30.5gの表題の化合物を、茶色の半固体物として得た。収率:94.70%。純度(HLTP):54.40%。
5−(2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−オンの調製
12gの炭酸ナトリウム(113ミリモル)及び9.7gの5,6,7,7a−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−オン ヒドロクロリド(50.6ミリモル)を、2−フルオロ−アルファ−シクロプロピルカルボニル ベンジル ブロミド(50.6ミリモル)が40mlのメチルエチルケトンに溶解した溶液に25℃で添加した。得られた反応混合物を16時間25℃で撹拌した。固体の副産物を濾過して取り出し、5−(2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−オン化合物を含む母液を分離して、更に処理を行った。化合物5−(2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−オンを、減圧下で溶媒を除去することにより単離して、13.4gの収量で表題の化合物を、茶色の油として得た。収率:80%。純度(HLTP):84%。
5−(2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル アセテート(プラスグレル塩)の調製
14.8mLのトリエチルアミン(100ミリモル)及び10mLの無水酢酸(100ミリモル)を、10gの5−(2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−オン(30ミリモル)が50mLのメチレンクロリドに溶解した溶液に25℃で添加した。得られた反応混合物を1時間25℃で撹拌した。その後、100mlの5%(w/v)の重炭酸ナトリウム水溶液を該反応混合物に添加配合して、15分間撹拌した。有機層を、100mLの5%(w/v)の重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄して、有機溶媒を減圧下で除去して、10gの表題の5−(2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソーエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル アセテートを無色の油として得た。最後に、30mLのメタノールを無色の油に添加して、25℃で1時間撹拌した。得られた懸濁液を0℃に冷却して1時間撹拌した。固体を濾過し、10mLの冷たいメタノールで洗浄し、40℃で16時間乾燥して、5.9gの収量で表題の化合物を得た。収率:54%。純度(HLTP):99%。
5−(2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル アセテート(プラスグレル塩)の調製
14.8mLのトリエチルアミン(100ミリモル)及び10mLの無水酢酸(100ミリモル)を、10gの5−(2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−オン(30ミリモル)が50mLのトルエンに溶解した溶液に25℃で添加した。得られた反応混合物を1時間25℃で撹拌し、100mlの5%(w/v)の重炭酸ナトリウム水溶液を該反応混合物に更に添加して、15分間撹拌した。有機層を、100mLの5%(w/v)の重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄して、有機溶媒を減圧下で除去して、10gの表題の化合物を無色の油として得た。最後に、30mLのメタノールを該油性残留物に添加して、25℃で1時間撹拌した。得られた懸濁液を0℃に冷却して1時間撹拌した。固体を濾過し、10mLの冷たいメタノールで洗浄し、40℃で16時間乾燥して、5.8gの収量で表題の化合物を得た。収率:53%。純度(HLTP):99%。
2−アセトキシ−5−(アルファ−シクロプロピル カルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン(プラスグレル塩)の調製
349mLのイソプロピルアセテート、119.4gのPTSA及び208gの5−[(2−シクロプロピル−1−(2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−5,6,7,7a−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−オンを、凝縮器(コンデンサー)付きの2リットルの丸底フラスコ中で混合した。該混合物を65〜70℃に加熱し、かかる温度で3.5時間撹拌した。その後、反応物を25〜30℃に冷却して、2.1Lの冷却水で急冷した。更に、160gの炭酸ナトリウムが500mlの水に溶解した溶液を添加して、pHを6.5〜7に調整した。該混合物を2Lのエチルアセテートで抽出し、層を分離した。水層を1Lのエチルアセテートで更に抽出し、層を分離した。続いて、これらの抽出から得られた両方の有機層を混合し、1Lのブライン溶液で洗浄した。層を分離して、続いて有機層を、100gの硫酸ナトリウムで乾燥した。エチルアセテートを減圧下45〜50℃で留出させて、416mlのメタノールを該混合物に添加し、更に30分間撹拌した。得られた固体を濾過し、60〜65℃で30分間乾燥して、140gの収量で表題の2−アセトキシ−5(アルファ−シクロプロピル カルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジンを、クリーム色の固体として得た。収率:59.72%。純度(HLTP):98.73%。
2−アセトキシ−5(アルファ−シクロプロピル カルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン(プラスグレル塩)の調製
349mLのイソプロピルアセテート、119.4gのPTSA及び208gの5−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロ−フェニル)−2−オキソーエチル]−5,6,7,7a−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−オンを、凝縮器(コンデンサー)付きの2リットルの丸底フラスコ中で混合した。該混合物を65〜70℃に加熱し、かかる温度で3.5時間撹拌した。その後、反応物を25〜30℃に冷却して、2.1Lの冷却水で急冷した。次いで、160gの炭酸ナトリウムが500mlの水に溶解した溶液を添加して、pHを6.5〜7に調整した。2Lのトルエンを該混合物に添加し、層を分離した。水層を1Lのトルエンで再度抽出した。これらの抽出から得られた両方の有機層を混合し、1Lのブライン溶液で洗浄した。その後、層を分離し、トルエン層を減圧下50〜55℃で濃縮し、416mlのメタノールを該混合物に添加し、更に30分間撹拌した。最後に、固体を分離して取り出し、濾過し、200mlのメタノールで洗浄して、119.5gの収量で表題の化合物を、クリーム色の固体として得た。収率:51.00%。純度(HLTP):98.73%。
9.8gのマレイン酸と120mlのアセトンをリアクター中で混合した。該混合物を15分間撹拌した。次いで、30gのプラスグレル塩基を、該リアクターに添加して、溶液を更に3時間、25〜30℃で撹拌した。撹拌後、沈殿物が形成された。その後、該混合物を0〜5℃に冷却し、更に1時間撹拌した。該混合物を濾過して得られた固体を60〜65℃で乾燥して、35gの収量でプラスグレルマレイン酸塩を得た。収率:89%。純度(HLTP):99.16%。
50.3gのマレイン酸と620mlのアセトンを1Lの丸底フラスコ中で混合した。該混合物を5分間撹拌した。次いで、155gの2−アセトキシ−5(アルファ−シクロプロピル カルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジンを、該反応器に添加して、更に3時間、25〜30℃で撹拌した。撹拌後、沈殿物が形成された。その後、該混合物を0〜5℃に冷却し、更に1時間撹拌した。該混合物を濾過し、310mlのアセトンで洗浄して、得られた固体を60〜65℃で乾燥し、182.56gの収量でプラスグレルマレイン酸塩を得た。収率:89.84%。純度(HLTP):99.20%。
180gのプラスグレルマレイン酸塩、1.8Lの水及び1.8Lのエチルアセテートを、10リットルの丸底フラスコ中に配合した。該混合物のpHを、38.92gの炭酸ナトリウムが389mlの水に溶解した溶液を添加することにより、6.8に調整した。更に、該混合物を15分間撹拌した。形成された2つの異なる層を分離した。その後、水層を360mlのエチルアセテートで抽出し、層を分離した。次いで、両方のエチルアセテート層を混合し、370mlの20%w/vの塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで、エチルアセテート層を50gの硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下50〜55℃で留出させた。蒸留後、540mlのメチルシクロヘキサンを残留物に添加し、更に30分間撹拌した。得られた固体を濾過し、1.54Lのメタノールを混合して、60〜65℃に加熱し、15分間撹拌した。その後、反応物を25〜30℃に冷却し、この温度を1時間維持した。固体を濾過し、225mlのメタノールで洗浄した。最後に、該混合物を減圧下60〜65℃で5〜6時間乾燥して、94.0gの収量で精製プラスグレル塩基を得た。収率:68.5%。純度(HLTP):99.6%。
180gのプラスグレルマレイン酸塩、1.8Lの水及び1.8Lのトルエンを、10リットルの丸底フラスコ中で配合した。該混合物のpHを、38.92gの炭酸ナトリウムが389mlの水に溶解した溶液を添加することにより、6.8に調整した。更に、該混合物を15分間撹拌した。形成された2つの異なる層を分離した。その後、水層を360mlのトルエンで抽出しや。次いで、両方のトルエン層を混合し、370mlの20%w/vの塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで、トルエンを減圧下50〜55℃で留出させた。蒸留後、540mlのメチルシクロヘキサンを残留物に添加し、更に30分間撹拌した。得られた固体を濾過した。その後、該固体に1.54Lのメタノールを混合して、60〜65℃に加熱し、15分間撹拌した。その後、反応物を25〜30℃に冷却し、この温度を1時間維持した。固体を濾過し、225mlのメタノールで洗浄した。最後に、混合物を減圧下60〜65℃で5〜6時間乾燥して、93.0gの収量で精製プラスグレル塩基を得た。収率:67.7%。純度(HLTP):99.6%。
12gのプラスグレル塩基を120mlのメタノールと混合した。反応は65℃まで加熱されて30分間撹拌した。その後、該混合物を25〜30℃に冷却し、更に1時間撹拌した。反応物を濾過し、60〜65℃で乾燥して、7.8gの収量で精製プラスグレル塩を得た。収率:65%。純度(HLTP):99.65%。
14.6gのマレイン酸を180mlのアセトンと1Lの丸底フラスコ中で混合し、該混合物を5分間撹拌した。45gのプレスグレル塩基をリアクターに添加して、該混合物を更に室温で3時間撹拌した。その後、該混合物を0〜5℃に冷却した。次いで、反応物を濾過し、90mlのアセトンで洗浄した。得られた固体は、減圧下50〜55℃で6〜8時間乾燥して、52.9gの収量で精製プラスグレルマレイン酸塩を得た。収率:89.84%。純度(HLTP):99.75%。
30gの精製プラスグレル塩基を、300mlのアセトンと10.66mlのTMS−Clと混合した。該混合物を45℃に加熱し、0.16mlの水を添加した。その後、該混合物を0〜5℃に冷却して、1時間撹拌した。混合物を濾過した。得られた固体を60〜65℃で4時間乾燥して、30.2gの収量でプラスグレル塩酸塩を得た。収率:91.72%。純度(HLTP):99.80%。
Claims (35)
- プラスグレル及びその医薬的に許容し得る塩を調製するにあたり、次の工程:
a)次の式(V)で表される化合物
を、極性プロトン性溶媒の存在下、液体臭素を用いて臭素化して、次の式(IV)で表される化合物を得、
b)式(IV)で表される化合物を、極性非プロトン性溶媒中の塩基の存在下、次の式で表される化合物(III)
を用いて、縮合して、次の式(II)で表される化合物を得、
c)式(II)で表される化合物を、非プロトン性溶媒、アセチル化剤及び触媒の存在下でアセチル化して、次の式(I)で表されるプラスグレル塩基及びその医薬的に許容し得る塩を得、
d)式(I)で表されるプラスグレル塩基を、極性非プロトン性溶媒の存在下、マレイン酸で、次の式(Ib)
で表されるプラスグレルマレイン酸塩に転化し、随意に、プラスグレルマレイン酸を精製し、プラスグレル塩基を得、次いでプラスグレル塩基を他の医薬的に許容し得る塩に転化するか、又は、
e)式(I)で表されるプラスグレル塩基を、プラスグレルの医薬的に許容し得る塩に転化する
工程を含むことを特徴とする、プラスグレル及びその医薬的に許容し得る塩の調製方法。 - 請求項1記載の方法において、工程a)の反応温度範囲は、15〜40℃、好ましくは20〜32℃、より好ましくは23〜30℃であることを特徴とする、方法。
- 請求項1又は2記載の方法において、工程a)の極性プロトン性溶媒は、アルコール、アルコキシレーテッドアルコール、アリールオキシレーテッドアルコール及びポリオールから成る群より選ばれることを特徴とする、方法。
- 請求項1〜3いずれかの項記載の方法において、工程a)の極性プロトン性溶媒は、アルコール、好ましくはメタノールであることを特徴とする、方法。
- 請求項1〜4いずれかの項記載の方法において、工程a)における、式(V)の化合物に対する液体臭素のモル比は1〜2、好ましくは1.1〜1.5であることを特徴とする、方法。
- 請求項1〜5いずれかの項記載の方法において、工程b)の塩基は、金属水酸化物、金属炭酸塩及びアンモニア誘導体から成る群より選ばれることを特徴とする、方法。
- 請求項6記載の方法において、工程b)の塩基は、炭酸ナトリウムであることを特徴とする、方法。
- 請求項6記載の方法において、工程b)の塩基は、メタノール性アンモニア、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン及びN,N−ジイソプロピルエチルアミンから成る群より選ばれるアンモニア誘導体であることを特徴とする、方法。
- 請求項1〜8いずれかの項記載の方法において、工程b)の極性非プロトン性溶媒は、ニトリル、アセテート又はケトンであることを特徴とする、方法。
- 請求項9記載の方法において、極性非プロトン性溶媒は、アセトニトリル又はメチルエチルケトン及びTHFであることを特徴とする、方法。
- 請求項1〜10いずれかの項記載の方法において、工程b)の反応は、−10℃〜75℃の温度範囲で実施し、塩基がアンモニア誘導体の場合には該反応は−5℃〜0℃の温度範囲で実施し、塩基が金属炭酸塩の場合には該反応は15℃〜30℃の温度範囲で実施することを特徴とする、方法。
- 請求項8記載の方法において、工程b)の反応は、6≦pH≦8、好ましくはpH7で実施することを特徴とする、方法。
- 請求項1〜12いずれかの項記載の方法において、工程c)の非プロトン性溶媒は、アセテート、メチレンクロリド及びトルエンから成る群より選ばれることを特徴とする、方法。
- 請求項13記載の方法において、非プロトン性溶媒は、メチレンクロリド又はトルエンであることを特徴とする、方法。
- 請求項1〜14いずれかの項記載の方法において、工程c)のアセチル化剤は、無水酢酸、ハロゲン化アセチル及びアセテートから成る群より選ばれることを特徴とする、方法。
- 請求項15記載の方法において、アセチル化剤は、イソプロペニルアセテート、アセチルクロリド、無水酢酸又はメチルアセテートであることを特徴とする、方法。
- 請求項1〜16いずれかの項記載の方法において、工程c)の触媒は、PTSA、メタンスルホン酸、トリエチルアミン、ベンゼンスルホン酸及び硫酸から成る群より選ばれることを特徴とする、方法。
- 請求項17記載の方法において、触媒は、PTSA又はトリエチルアミンであることを特徴とする、方法。
- 請求項1〜18いずれかの項記載の方法において、工程c)の反応は15〜75℃の温度で実施し、好ましくは25〜70℃で実施することを特徴とする、方法。
- 請求項1〜19いずれかの項記載の方法において、工程d)の極性非プロトン性溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン又はMIBKであり、好ましくはアセトンであることを特徴とする、方法。
- 請求項21記載の方法において、上記共役酸は、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸及び酒石酸からなる群より選ばれる有機酸並びにスルホン酸誘導体の共役酸から成る群より選ばれることを特徴とする、方法。
- 請求項21記載の方法において、上記共役酸はハロゲン化水素酸であることを特徴とする、方法。
- 請求項24記載の方法において、非プロトン性溶媒はアセトンであることを特徴とする、方法。
- 請求項1〜25いずれかの項記載の方法において、プラスグレルマレイン酸塩(Ib)は、塩基及び非プロトン性極性溶媒を添加することによりプラスグレル塩基に転化することを特徴とする、方法。
- 請求項1〜26いずれかの項記載の方法において、プラスグレル塩基のプラスグレルマレイン酸塩への転化は、極性溶媒にマレイン酸が溶解した溶液を添加することにより実施することを特徴とする、方法。
- 請求項27記載の方法において、極性溶媒はアセトンであることを特徴とする、方法。
- 請求項1〜28いずれかの項記載の方法において、プラスグレルマレイン酸塩を純度99.5%以上で得ることを特徴とする、方法。
- 請求項30記載の方法において、工程a)の反応温度範囲は15〜40℃、好ましくは20〜32℃、より好ましくは23〜30℃であることを特徴とする、方法。
- 請求項30又は31記載の方法において、工程a)の極性プロトン性溶媒は、アルコール、アルコキシレーテッドアルコール、アリールオキシレーテッドアルコール及びポリオールから成る群より選ばれることを特徴とする、方法。
- 請求項32記載の方法において、工程a)の極性プロトン性溶媒はアルコール、好ましくはメタノールであることを特徴とする、方法。
- 請求項30〜33いずれかの項記載の方法において、工程a)の式(V)の化合物に対する液体臭素のモル比が1〜2、好ましくは1.1〜1.5であることを特徴とする、方法。
- プラスグレル塩基及びその塩を調製するための、請求項1〜34いずれかの項記載の方法により得られた式(IV)の化合物の使用。
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