ES2557199T3

ES2557199T3 - Procedimiento para la preparación de prasugrel

Info

Publication number: ES2557199T3
Application number: ES12740371.5T
Authority: ES
Inventors: Ravindranath Vishnu NEWADKAR; Anil Purushottam Joshi; Samir RAGHUNATH BENDRE; Deepak HEMANT JERE; Pere Dalmases Barjoan; Isabel NAVARRO MUÑOZ; Juan Huguet Clotet
Original assignee: Laboratorios Lesvi SL
Current assignee: Laboratorios Lesvi SL
Priority date: 2011-07-28
Filing date: 2012-07-30
Publication date: 2016-01-22
Anticipated expiration: 2032-07-30
Also published as: WO2013014295A1; EP2985023A1; EP2736509A1; JP2014524929A; EP2736509B1

Abstract

Procedimiento para la preparación de Prasugrel y, opcionalmente, sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que comprende las siguientes etapas: a) brominación del compuesto de fórmula (V)**Fórmula** con bromo líquido en presencia de un disolvente polar prótico para dar el compuesto de fórmula (IV)**Fórmula** b) condensación del compuesto de fórmula (IV) con el compuesto de fórmula (III)**Fórmula** en presencia de una base en un disolvente porlar aprótico para dar el compuesto de fórmula (II)**Fórmula** c) acetilación del compuesto de fórmula (II) en presencia de un disolvente aprótico, un agente de acetilación y un catalizador para dar Prasugrel base de fórmula (I),**Fórmula** y, opcionalmente, preparación de sales farmacéuticamente aceptables del mismo mediante: d) conversión del Prasugrel base de fórmula (I) con ácido maleico en presencia de un disolvente polar aprótico en Prasugrel maleato de fórmula (Ib)**Fórmula** y, opcionalmente, purificación del prasugrel maleato, obteniendo prasugrel base y, a continuación conversión del prasugrel base en otra sal farmacéuticamente aceptable; o bien mediante e) conversión de Prasugrel base de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable de prasugrel.

Description

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DESCRIPCION

Procedimiento para la preparacion de prasugrel CAMPO DE LA INVENCION

[0001] La presente invencion se refiere a un procedimiento mejorado para la preparacion de prasugrel y una sal de prasugrel maleato y, opcionalmente otras sales farmaceuticamente aceptables de prasugrel y dicha sal de maleato, en pureza y rendimientos elevados, que puede utilizarse a escala industrial.

[0002] La sal de maleato de prasugrel muestra excelente absorcion oral, metabolismo en el compuesto activo y actividad en la inhibicion de la agregacion de plaquetas, baja toxicidad y ademas excelente estabilidad en el almacenamiento y de facil manejo. Se usa como agente profilactico o terapeutico para trombosis o embolia.

ANTECEDNETES DE LA INVENCION

[0003] El Prasugrel es un antagonista purinoreceptor P2Y12 activo oralmente y el iniciador en una serie de derivados de tetrahidrotienopiridina, desarrollado por Sankyo (Daiichi Sankyo) y Ube Industries como inhibidor de la agregacion de plaquetas para la profilaxis y terapia de la trombosis. Su nombre qulmico es 2-acetoxi-5-(alfa- ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina.

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Prasugrel

[0004] La sal de maleato de prasugrel muestra excelente absorcion oral, metabolismo en el compuesto activo y actividad en la inhibicion de la agregacion de plaquetas, baja toxicidad, y ademas excelente estabilidad en el almacenamiento y de facil manejo. Se utiliza como agente profilactico o terapeutico para trombosis o embolia.

[0005] El Prasugrel se describio por primera vez en la patente europea EP 0 542 411 de Sankyo Company Limited y Ube Industries. La EP 0 542 411 describe la preparacion de prasugrel mediante la reaccion de la ciclopropil-2- fluorobencil cetona con bromo en tetracloruro de carbono para dar 2-fluoro-alfa-ciclopropil carbonil bencil bromuro, tal y como se describe en el esquema 1. El intermedio bromuro se mezclo con 5,6,7,7a-tetrahidrotieno[3,2]piridina- 2(4H)-ona en DMF en presencia de carbonato potasico anhidro para dar 5-(alfa-ciclopropil carbonil-2-fluorobencil)-2- oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieno[3,2c]piridina, que se mezclo a continuacion con dMf, anhldrido acetico e hidruro de sodio para dar Prasugrel crudo. El Prasugrel se purifico por cromatografla de columna.

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[0006] Se ha encontrado que el procedimiento del esquema 1 tiene varias desventajas cuando el prasugrel se prepara a escala industrial, porque en el medio de reaccion se utilizan reactivos poco respetuosos con el medio ambiente y se obtienen bajos rendimientos.

[0007] La patente EP1298132 B1 describe un procedimiento para la preparacion de 2-fluoro-alfa-ciclopropil carbonil bencil bromuro donde se lleva a cabo la brominacion en una mezcla de halogenuro de hidrogeno acuoso o una sal de metal alcalino del halogenuro de hidrogeno acuoso. A pesar de que en el medio de reaccion se utilizaron

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reactivos mas respetuosos con el medio ambiente, la temperatura de reaccion y el tiempo de reaccion fueron muy elevados, requiriendo hasta 5 dias para que la reaccion se completase.

[0008] La patente EP1298132 B1 describe un procedimiento para la preparacion de la sal clorhidrato de 2-acetoxi-5- ([alfa]-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina (la sal clorhidrato de prasugrel). La preparacion de la sal clorhidrato de prasugrel se llevo a cabo mediante la adicion gota a gota de acido clorhidrico concentrado a una solucion de 2-acetoxi-5-([alfa]- ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-

c]piridina en un disolvente inerte a elevada temperatura (de 35 °C a 60 °C). La 2-acetoxi-5-([alfa]-ciclopropilcarbonil- 2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina utilizada en la reaccion se purifico por cromatografia de columna, que no es viable a escala industrial.

[0009] La patente EP 1728794 B1 ensena un procedimiento para la preparacion de la sal de maleato de 2-acetoxi-5- ([alfa]-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina (la sal de maleato de prasugrel). La preparacion de la sal de prasugrel maleato se lleva a cabo mediante la reaccion de la ciclopropil-2-fluorobencil cetona con N-bromosuccimida en tetracloruro de carbono para dar carbonil bencil bromuro de 2-fluoro-alfa- ciclopropilo. El compuesto intermedio bromuro se mezcla con clorhidrato de 2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidrotieno[3,2- c]piridina y bicarbonato potasico para dar 5-(alfa-ciclopropil carbonil-2-fluorobencil)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro- tieno [3,2c]piridina, que se mezcla a continuacion con DMF, anhidrido acetico e hidruro de sodio para dar Prasugrel. Se anade una solucion de acetona en acido maleico al Prasugrel previamente obtenido para dar prasugrel maleato con muy bajos rendimientos. Ademas, dicho procedimiento utiliza agentes no respetuosos con el medio ambiente, tales como tetracloruro de carbono entre otros.

[0010] La patente EP 2112155 B1 de Syoz ensena la preparacion de la sal hidrogenosulfato de prasugrel por calentamiento de una mezcla de prasugrel base o prasugrel maleato, acido sulfurico y acetona proporcionando prasugrel hidrogenosulfato con muy bajos rendimientos.

[0011] Ademas, WO2011/057592 de Zentiva ensena un procedimiento para la preparacion de sales de prasugrel tal como bromohidrato, yodohidrato, benceno sulfonato o ciclamato a partir de prasugrel base. Sin embargo, los rendimientos de todo el procedimiento fueron muy bajos.

[0012] Por lo tanto, es todavia deseable proporcionar un procedimiento para la obtencion de Prasugrel y Prasugrel maleato u otra sal farmaceuticamente aceptable del mismo con pureza y rendimiento elevado, y que utilice reactivos mas respetuosos con el medio ambiente comparados con los utilizados en el estado de la tecnica, y que ademas sea factible a escala industrial.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION

[0013] Los presentes inventores han desarrollado un procedimiento para la preparacion de Prasugrel y Prasugrel maleato u otras sales farmaceuticamente aceptables del mismo con buenos rendimientos y elevada pureza. Ventajosamente, el procedimiento mejorado es aplicable a escala industrial y utiliza reactivos y disolventes menos toxicos y, por lo tanto, es mas respetuoso con el medio ambiente.

[0014] El primer aspecto de la presente invencion es proporcionar un procedimiento mejorado para la preparacion de Prasugrel, y opcionalmente las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, que comprende las siguientes etapas:

a) brominacion del compuesto de formula (V)

O

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con bromo Kquido en presencia de un disolvente polar protico para dar el compuesto de formula (IV)

b)

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(IV)

condensation del compuesto de formula (IV) con el compuesto de formula (III)

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en presencia de una base en un disolvente polar aprotico para dar el compuesto de formula (II)

O

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(II)

c) acetilacion del compuesto de formula (II) en presencia de un disolvente polar aprotico, un agente de acetilacion y un catalizador para dar Prasugrel base de formula (I),

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(I)

y, opcionalmente, preparacion de las sales farmaceuticamente aceptables del mismo mediante:

d) conversion del Prasugrel base de formula (I) con acido maleico en presencia de un disolvente polar aprotico en Prasugrel maleato de formula (Ib)

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■COOH

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y, opcionalmente, purificacion del prasugrel maleato, obteniendo prasugrel base y, a continuacion conversion del prasugrel base en otra sal farmaceuticamente aceptable; o bien mediante:

e) conversion del Prasugrel base de formula (I) en una sal farmaceuticamente aceptable del prasugrel.

[0015] En una realizacion de la presente invencion, el prasugrel maleato de formula (Ib), a continuacion, se purifica y se convierte a prasugrel base y, despues de esto, si se desea, el prasugrel base se convierte en otra sal farmaceuticamente aceptable del tipo HX, mediante la adicion de una solucion del acido conjugado de la sal deseada en un disolvente organico polar. En particular, la sal clorhidrato de formula (Ia) se prepara mediante la adicion al prasugrel base previamente preparado de una solucion de HCl en un disolvente organico polar o mediante la adicion al prasugrel base previamente preparado de un disolvente protico or un disolvente aprotico en combinacion con al menos un equivalente de un disolvente protico comparado con prasugrel y trimetilclorosilano (TMS-Cl).

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1 HC1

[0016] El procedimiento de la presente invencion no requiere el uso de metodos cromatograficos para purificacion, que no son factibles a escala industrial.

[0017] El segundo aspecto de la presente invencion es proporcionar un procedimiento mejorado para la preparation de un compuesto de formula (IV):

O

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F

(IV)

que comprende a) brominacion del compuesto de formula (V):

O

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con bromo llquido en presencia de un disolvente polar protico para dar el compuesto de formula (IV).

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

[0018] A menos que se especifique lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientlficos utilizados aqul tienen el mismo significado habitualmente entendido por un experto en la materia al que pertenece esta invencion.

[0019] El termino "Prasugrel" se refiere a 2-Acetoxi-5-([alfa]-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7- tetrahid roti eno[3,2-c]piridina.

[0020] El termino "PTSA" se refiere al acido paratoluensulfonico.

[0021] El termino "TMS-Cl" se refiere al cloruro de trimetilsililo.

[0022] El termino “IPA” se refiere al alcohol isopropilo.

[0023] El termino “DMF” se refiere a la dimetilformamida.

[0024] El termino “DMAC” se refiere a dimetilacetamida.

[0025] El termino “THF” se refiere a tetrahidrofurano.

[0026] El termino “MIBK” se refiere a metil isobutil cetona.

[0027] El termino “disolvente polar” se refiere a un disolvente en cuyas moleculas hay o bien una separation permanente de cargas positivas y negativas, o los centros de las cargas positivas y negativas no coinciden. Ejemplos de disolventes polares son los alcoholes, alcoholes alcoxilados, alcoholes ariloxilados y polioles, tales como IPA, butanol, n-propanol, metanol, alcohol bencllico, 2-benciloxietanol, bencilglicol, 1,2-butanodiol, 1,3- butanodiol, 1,4-butanodiol, 2,3-butanodiol, butilenglicol, butilenglicol proprionato, butiloctanol, ciclohexanodimetanol, 1,10-decanodiol, dietoxidiglicol, dipropilenglicol, etoxidiglicol, etilenglicol, hexiiol, 1,2-hexanodiol, 1,2,6-hexanotriol, hexilenglicol, isobutoxipropanol, isopentildiol, 3-metoxibutanol, metoxibutanol, metoxiisopropanol, metoximetilbutanol,

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pentilenglicol, 2-fenoxietanol, 1-fenoxi-2-propanol, 2-fenietanol, propanodiol, propilalcohol, propilenglicol, trimetil-1,3- pentanodiol, DMAC, THF, acetonitrilo, bencil benzoato, butoxietil acetato (regular), butil acetato, f-butil acetato, butiloctil benzoato, dimetil glutarato, dimetil maleato, dipropil oxalato, etoxidiglicol acetato, etil acetato, etilhexil acetato, etilhexil benzoato, etil lactato, isopropil acetato, metil acetato, metil hexil eter, acetona, etil cetona, metil terc butil eter, etil acetato, metil acetato, propil acetato, isopropil acetato, butil acetato, isobutil acetato, N-metilpirrolidona, diclorometano, acetona, dimetil sulfoxido o mezclas de los mismos.

[0028] El termino “disolvente protico” se refiere a cualquier disolvente molecular que contiene H+ disociable. Las moleculas de estos disolventes pueden donar un H+.

[0029] El termino “disolvente aprotico” se refiere a cualquier disolvente molecular que no puede donar H+.

[0030] El termino “disolvente polar protico” se refiere a un disolvente polar que es capaz de intercambiar protones con los reactivos y que tiene un proton polarizable. Ejemplos de disolventes polares proticos son alcoholes, alcoholes alcoxilados, alcoholes ariloxilados y polioles, tales como IPA, butanol, n-propanol, metanol, etanol, alcohol bencllico, 2-benciloxietanol, bencilglicol, 1,2-butanodiol, 1,3-butanodiol, 1,4-butanodiol, 2,3-butanodiol, butilenglicol, butilenglicol proprionato, butiloctanol, ciclohexanodimetanol, 1,10-decanodiol, dietoxidiglicol, dipropilenglicol, etoxidiglicol, etilenglicol, hexiiol, 1,2-hexanodiol, 1,2,6-hexanotriol, hexilenglicol, isobutoxipropanol, isopentildiol, 3- metoxibutanol, metoxibutanol, metoxiisopropanol, metoximetilbutanol, pentilenglicol, 2-fenoxietanol, 1-fenoxi-2- propanol, 2-fenietanol, propanodiol, propilalcohol, propilenglicol, trimetil-1,3-pentanodiol o mezclas de los mismos.

[0031] El termino “disolvente polar aprotico” se refiere a un disolvente polar que no es capaz de intercambiar protones con los reactivos y que no tiene proton polarizable. Ejemplos de disolventes polares aproticos son DMAC, THF, acetonitrilo, metilen cloruro, bencil benzoato, butoxietil acetato (regular), butil acetato, f-butil acetato, butiloctil benzoato, dimetil glutarato, dimetil maleato, dipropil oxalato, etoxidiglicol acetato, etil acetato, etilhexil acetato, etilhexil benzoato, etil lactato, isopropil acetato, metil acetato, metil hexil eter, acetona, etil cetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, metil terc butil eter, etil acetato, metil acetato, propil acetato, isopropil acetato, butil acetato, isobutil acetato, N-metilpirrolidona, diclorometano, acetona, dimetil sulfoxido o mezclas de los mismos.

[0032] Otros disolventes aproticos adecuados son hexano, 1,4-dioxano, cloroformo, dietil eter, tolueno y xileno.

[0033] El termino “catalizador” se refiere a una sustancia que aumenta la velocidad de una reaccion sin consumirse en el procedimiento. Ejemplos de catalizadores son PTSA, acido metano sulfonico, acido etano sulfonico, acido benceno sulfonico, acido 1-naftaleno sulfonico, acido 1,5-naftalendisulfonico, acido sulfurico, trietilamina, N- metilmorfolina, carbonato potasico, diisopropiletilamina y piridina.

[0034] El termino “derivado de amonlaco” incluye trietil amina, diciclohexilamina, N,N-diisopropiletilamina, amonlaco metanolico y otros compuestos que contienen NH3.

[0035] El termino “carbonato de metal” incluye carbonatos de metal y bicarbonatos de metal. Ejemplos de “carbonatos de metal” son carbonato sodico, bicarbonato sodico, bicarbonato potasico, carbonato potasico, bicarbonato de litio, carbonato de litio.

[0036] El termino "purificacion" se refiere al procedimiento donde puede obtenerse una sustancia farmacologica purificada. El termino “purificacion industrial” se refiere a purificaciones que pueden llevarse a cabo a una escala industrial que son bien conocidas por el experto en la material en este campo tal como extraccion de disolvente, filtracion, suspension, lavado, separacion de fases, evaporation, centrifugation o cristalizacion.

[0037] Tal y como se utiliza aqul, el termino, “extraccion de disolvente” se refiere al procedimiento de separacion de componentes de una mezcla mediante el uso de un disolvente que posee superior afinidad por un componente y, por lo tanto, puede separar dicho un componente a partir de por lo menos un segundo componente que es menos miscible que dicho un componente con dicho disolvente.

[0038] El termino "filtracion" se refiere al acto de eliminar partlculas solidas mayores de un tamano predeterminado de una alimentation que comprende una mezcla de partlculas solidas y llquido. La expresion "filtrado" se refiere a la mezcla menos las partlculas solidas eliminadas por el procedimiento de filtracion.

[0039] Tal y como se utiliza aqul, el termino "suspension" se refiere a cualquier procedimiento que emplea un disolvente para lavar o dispersar un producto crudo.

[0040] Tal y como se utiliza aqul, el termino "lavado" se refiere al procedimiento de purificacion de una masa solida (por ejemplo, cristales) mediante el paso de un llquido sobre y/o a traves de la masa solida, para eliminar la materia soluble. El procedimiento incluye el paso de un disolvente, tal como agua destilada, sobre y/o a traves de un precipitado obtenido a partir de la filtracion, decantation o una combination de las mismas. Por ejemplo, en una realization de la invention, el lavado incluye poner en contacto solidos con un disolvente o mezcla de disolventes, agitation vigorosa (por ejemplo, durante dos horas), y filtrado. El disolvente puede ser agua, puede ser un sistema

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disolvente acuoso o puede ser un sistema disolvente organico. Adicionalmente, el lavado puede llevarse a cabo con el disolvente teniendo cualquier temperatura adecuada. Por ejemplo, el lavado puede llevarse a cabo con el disolvente teniendo una temperatura de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 100 °C.

[0041] El termino "separacion de fases" se refiere a una solucion o mezcla que tenga al menos dos regiones flsicamente distintas.

[0042] El termino "evaporacion" se refiere al cambio de estado de un disolvente de llquido a gas y eliminacion del gas del reactor. Generalmente, el gas se elimina por vaclo aplicado a traves de la membrana. Pueden evaporarse varios disolventes durante la ruta sintetica descrita aqul. Tal como es conocido por aquellos expertos en la materia, cada disolvente puede tener un tiempo y/o temperatura de evaporacion diferente.

[0043] El termino "cristalizacion" se refiere a cualquier metodo conocido por un experto en la materia tal como la cristalizacion de un disolvente individual o combinacion de disolventes mediante disolucion del compuesto opcionalmente a temperatura elevada y precipitacion del compuesto por enfriamiento de la solucion o eliminacion del disolvente de la solucion o ambos. Ademas incluye metodos tales como solvent/antisolvent o precipitacion.

[0044] El primer aspecto de la presente invencion es proporcionar un procedimiento mejorado para la preparacion de Prasugrel y, opcionalmente una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,

que comprende las siguientes etapas:

a) brominacion del compuesto de formula (V)

[0045] Los disolventes polares proticos adecuados incluyen alcoholes, alcoholes alcoxilados, alcoholes ariloxilados y polioles, tales como IPA, butanol, n-propanol, metanol, etanol, bencil alcohol, 2-benciloxietanol, bencil glicol, 1,2- butanodiol, 1,3-butanodiol, 1,4-butanodiol, 2,3-butanodiol, butilenglicol, butilenglicol proprionato, butiloctanol, ciclohexanodimetanol, 1,10-decanodiol, dietoxidiglicol, dipropilenglicol, etoxidiglicol, etilenglicol, hexiiol, 1,2- hexanodiol, 1,2,6-hexanotriol, hexilenglicol, isobutoxipropanol, isopentildiol, 3-metoxibutanol, metoxibutanol, metoxiisopropanol, metoximetilbutanol, pentilenglicol, 2-fenoxietanol, 1-fenoxi-2-propanol, 2-feniletanol, propanodiol, propilalcohol, propilenglicol, trimetil-1,3-pentanodiol. Entre estos, son preferibles los alcohole tales como metanol, butanol o n-propanol, todavla mas preferible el metanol.

[0046] Preferiblemente, la reaccion se llevo a cabo en metanol, y la adicion de un catalizador de cobre no fue necesario para que tuviera lugar la reaccion. El rango de temperaturas de reaccion fue de 15 a 40°C para evitar subproductos no deseados y tambien la multi-brominacion del compuesto de formula (V). Preferiblemente, el rango de temperaturas de reaccion fue de 20 a 32 °C. Mas preferiblemente, entre 23 y 30 °C. La relacion molar del bromo llquido respecto al compuesto de formula (V) puede ser de 1 a 2. Preferiblemente, la relacion molar es de 1,1 a 1,5.

[0047] Ventajosamente, el rendimiento obtenido fue mayor sin la presencia de un catalizador de Cu. Ademas, el rendimiento obtenido fue por encima del 94 %, superior a los rendimientos descritos en la tecnica anterior. La pureza obtenida fue tan alta como 95,76 %. Los ejemplos que siguen describen mas detalles sobre los parametros de reaccion, metodologla de reaccion y desarrollo del procedimiento.

[0048] El compuesto (IV) obtenido puede ademas ser purificado mediante metodos convencionales. Preferiblemente, el compuesto (IV) se purifico por extraccion con un disolvente organico tal como el etil acetato o tolueno.

b) condensacion del compuesto de formula (IV) con un compuesto de formula (III) en presencia de una base y un disolvente aprotico para dar el compuesto de formula (II):

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con bromo llquido en presencia de un disolvente polar protico para dar el compuesto de formula (IV)

O

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[0049] Los disolventes porlares aproticos adecuados incluyen esteres de glicerilo, eteres polimericos, cetonas y mezclas de los mismos, DMAC, THF, acetonitrilo, metilen cloruro, bencil benzoato, butoxietil acetato (regular), butil acetato, f-butil acetato, butiloctil benzoato, dimetil glutarato, dimetil maleato, dipropil oxalato, etoxidiglicol acetato, etil acetato, etilhexil acetato, etilhexil benzoato, etil lactato, isopropil acetato, metil acetato, metil hexil eter, acetona, etil cetone, metil etil cetona, metil isobutil cetona, metil terc butil eter, etil acetato, metil acetato, propil acetato, isopropil acetato, butil acetato y isobutil acetato. Los disolventes preferidos son acetonitrilo, metil etil cetona y THF.

[0050] Otros disolventes aproticos adecuados son hexano, 1,4-dioxano, cloroformo, dietil eter, tolueno y xileno. El disolvente preferido es tolueno.

[0051] Las bases adecuadas incluyen hidroxidos de metales, tales como hidroxido de sodio e hidroxido de potasio, carbonatos de metales, tales como carbonato sodico y bicarbonato potasico, derivados del amonlaco tales como trietil amina, diciclohexilamina, N,N-diisopropiletilamina, amonlaco metanolico. Entre ellos, son preferibles los derivados del amonlaco y los carbonatos de metales. Mas preferiblemente, amonlaco metanolico y carbonato sodico.

[0052] La reaccion de condensation se lleva a cabo sobre un rango de temperaturas de -10 a 50°C.

[0053] En una realization especlfica, la cantidad de derivado de amonlaco utilizada no es crltica y habitualmente puede estar desde una cantidad equimolar de 2 a 3 con respecto al material de partida de formula (IV). La reaccion de condensacion puede tener lugar sobre un rango de temperaturas de -5 a 0°C. Despues de completar la reaccion, la masa de reaccion puede extraerse en acetato de etilo secada sobre sulfato de sodio y concentrada bajo vaclo a 45-50°C. El tolueno tambien puede utilizarse para la extraction. Se obtuvieron resultados ventajosos con acetonitrilo como disolvente y adicion lenta de amonlaco metanolico de -5 a 0°C. Ademas, las extracciones llevadas a cabo en un pH en el rango de 6 a 8, preferiblemente alrededor de 7 (7+0,5) proporcionaron los mejores resultados y la pureza mas elevada. Sorprendentemente, el medio de reaccion acetonitrilo/amonlaco metanolico da un rendimiento tan elevado como 95,4% y una pureza tan elevada como 88,6%.

[0054] En otra realizacion especlfica, la cantidad de carbonato de metal utilizada no es crltica y habitualmente esta puede estar desde una cantidad equimolar de 2 hasta 3 con respecto al material de partida de formula (IV). La reaccion de condensacion puede llevarse a cabo sobre un rango de temperaturas de 15 a 30°C. Se obtuvieron resultados ventajosos con metil etil cetona. Sorprendentemente, el medio de reaccion carbonato sodico/metil etil cetona da un rendimiento tan elevado como 80% y una pureza tan elevada como 84%.

c) acetilacion del compuesto de formula (II) en presencia de un agente de acetilacion tal como anhldrido acetico, halogenuros de acetilo o acetatos tales como isopropenil acetato, un disolvente aprotico y un catalizador para dar Prasugrel base de formula (I).

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[0055] Los agentes de acetilacion preferidos para obtener Prasugrel son acetatos tales como isopropenil acetato, cloruro de acetilo, anhldrido acetico o acetato de metilo.

[0056] Los disolventes porlares aproticos adecuados son DMAC, THF, acetonitrilo, cloruro de metileno, bencil benzoato, butoxietil acetato (regular), butil acetato, f-butil acetato, butiloctil benzoato, dimetil glutarato, dimetil maleato, dipropil oxalato, etoxidiglicol acetato, etil acetato, etilhexil acetato, etilhexil benzoato, etil lactato, isopropil acetato, metil acetato, metil hexil eter, acetona, etil cetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, metil terc butil eter,

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etil acetato, metil acetato, propil acetato, isopropil acetato, butil acetato, isobutil acetato, N-metilpirrolidona, diclorometano, acetona, dimetil sulfoxido o mezclas de los mismos. Entre estos son preferidos el acetonitrilo, cloruro de metileno y acetato de isopropilo.

[0057] Otros disolventes aproticos adecuados son hexano, 1,4-dioxano, cloroformo, dietil eter, tolueno y xileno. Preferiblemente, el disolvente es tolueno.

[0058] Los catalizadores adecuados son PTSA, acido metansulfonico, acido etansulfonico, acido benzeno sulfonico, acido 1-naftalenosulfonico, acido 1,5-naftalenodisulfonico, acido sulfurico, trietilamina, N-metilmorfolina, carbonato potasico, diisopropiletilamina y piridina. El catalizador preferible es PTSA o trietilamina.

[0059] Esta reaccion se llevo a cabo en presencia de un catalizador. Los catalizadores adecuados son PTSA, acido metansulfonico, acido bencenosulfonico, acido sulfurico y trietilamina. Entre estos, son preferibles PTSA o trietilamina. La cantidad de catalizador no es crltica y habitualmente puede ser desde una cantidad equimolar de 1 hasta 1,5 con respecto al compuesto de formula (II).

[0060] La cantidad de derivado acetato no es crltica y habitualmente puede ser desde una cantidad equimolar de 4,5 hasta 5,5 con respecto al compuesto de formula (II).

[0061] La reaccion de acetilacion puede llevarse a cabo a una temperatura de 15°C a 75°C. Preferiblemente, de 20°C a 70°C.

[0062] Una vez completada la etapa de acetilacion, el compuesto de formula (I) se alsla del medio de reaccion mediante metodo convencionales.

[0063] Y, opcionalmente, preparacion de sales farmaceuticamente aceptables del mismo mediante:

d) conversion del Prasugrel base de formula (I) con acido maleico en presencia de un disolvente polar aprotico tal como acetona, metil etil cetona o MIBK, preferiblemente acetona, en Prasugrel maleato de formula (Ib)

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■COOH

'COOH

y, opcionalmente, purificacion del prasugrel maleato, obteniendo prasugrel base y, a continuacion conversion del prasugrel base en otra sal farmaceuticamente aceptable;

[0064] La reaccion se llevo a cabo mezclando el compuesto de formula (I) con acido maleico a una temperatura de 20 °C a 30 °C, preferiblemente de 25 °C a 30 °C. La mezcla a continuacion se enfrla hasta una temperatura de -5 °C a 15 °C, preferiblemente de 0 °C a 5 °C. El tiempo requerido para la reaccion puede variar; sin embargo, el periodo preferido para la conversion en la sal de maleato es de 2 a 4 horas. El rendimiento obtenido es de alrededor de 90% y la pureza es de 99,2%.

[0065] Y, alternativamente, preparacion de sales farmaceuticamente aceptables de Prasugrel mediante:

e) conversion del Prasugrel base de formula (I) en una sal farmaceuticamente aceptable de prasugrel.

[0066] En una realizacion de la invencion, el Prasugrel maleato de formula (Ib) se purifica por metodos convencionales que pueden utilizarse a escala industrial tales como extraccion de disolvente, filtracion, suspension, lavado, separacion de fases, evaporacion, centrifugacion o cristalizacion.

[0067] Un procedimiento adecuado para la purificacion del prasugrel maleato implica la preparacion del prasugrel base mediante la adicion de agua, un disolvente organico aprotico y una base. El disolvente organico aprotico se selecciona entre etil acetato, metil acetato, propil acetato, isopropil acetato, butil acetato, isobutil acetato o tolueno; los disolventes preferibles son etil acetato y tolueno. Las bases adecuadas se seleccionan entre carbonatos, bicarbonatos o derivados de amonlaco. Las bases preferidas son carbonatos y bicarbonatos, mas preferiblemente carbonato sodico. A continuacion, el prasugrel base generado se alsla mediante metodos de aislamiento industriales conocidos tales como extraccion, decantacion, cristalizacion o precipitation. Cuando el aislamiento del prasugrel se lleva a cabo mediante extraccion, se utiliza un disolvente aprotico. Los disolventes aproticos adecuados son etil acetato, metil acetato, propil acetato, isopropil acetato, butil acetato, isobutil acetato o tolueno; los disolventes preferidos son etil acetato y tolueno. A continuacion, el Prasugrel base (I) preparado se purifica. La purificacion

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puede llevarse a cabo mediante el lavado con disolventes polares seleccionados entre alcoholes lineales o ramificados C1-C6 o nitrilos. Los disolventes preferidos son metanol, etanol o acetonitrilo.

[0068] Seguidamente, el prasugrel base purificado ademas se convierte en prasugrel maleato mediante la adicion de acido maleico en presencia de un disolvente polar aprotico tal como cetonas, preferiblemente acetona, metil etil cetona o MIBK. El Prasugrel maleato se obtiene con elevada pureza. En particular, el prasugrel maleato se obtiene con una pureza mayor del 99,5%.

[0069] En otra realizacion de la invencion, la sal farmaceuticamente aceptable del prasugrel se prepara por conversion del prasugrel base en la sal farmaceuticamente aceptable deseada, como se muestra a continuacion:

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mediante la adicion de una solucion del acido conjugado de la sal deseada en un disolvente polar.

[0070] El acido conjugado adecuado es un acido conjugado de un acido organico o inorganico seleccionado entre acido maleico, acido oxalico, acido cltrico y acido tartarico, derivados del acido sulfonico y hidracido. Preferiblemente, el acido conjugado es un hidracido.

[0071] Las sales farmaceuticamente aceptables de Prasugrel pueden ser sales inorganicas tales como clorhidrato, bromhidrato, diclorhidrato o fluorhidrato o sales organicas tales como oxalato, tartrato o citrato. Entre estas es preferible la sal clorhidrato de formula (la).

[0072] La preparacion

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i) Preparacion del prasugrel base mediante la adicion de una base y un disolvente aprotico.

ii) Aislamiento del prasugrel base mediante tecnicas de aislamiento industrial tales como extraccion, decantacion, cristalizacion o precipitacion.

iii) Adicion del acido conjugado de la sal deseada (HX) en un disolvente organico polar para dar la sal deseada de prasugrel.

[0073] Las bases adecuadas utilizadas en la etapa i) incluyen hidroxidos de metal, tal como hidroxido sodico e hidroxido potasico, carbonatos de metal, tales como carbonato sodico y bicarbonato potasico, derivados de amonlaco tales como trietil amina, diciclohexilamina, N,N-diisopropiletilamina o amonlaco metanolico. Preferiblemente, la base es un carbonato, mas preferiblemente carbonato sodico.

[0074] Los disolvente aproticos adecuados utilizados en las etapas i) y ii) pueden seleccionarse de: etil acetato, metil acetato, propil acetato, isopropil acetato, butil acetato, isobutil acetato o tolueno, preferiblemente etil acetato o tolueno.

[0075] Un procedimiento para la obtencion de clorhidrato de prasugrel implica la preparacion de prasugrel base a partir de prasugrel maleato, mediante la adicion de una base y un disolvente aprotico, seguido de la conversion del prasugrel base en clorhidrato de prasugrel mediante la adicion de una solucion HCl en un disolvente polar o mediante la adicion al prasugrel base previamente preparado de un disolvente protico o disolvente aprotico en combinacion con al menos un equivalente de un disolvente protico comparado con prasugrel y trimetilclorosilano (TMS-Cl). Los disolventes proticos adecuados son: alcoholes lineales o ramificados C1-C6, IPA. Preferiblemente, el disolvente aprotico es acetona.

[0076] Las bases adecuadas utilizadas en la preparacion del prasugrel base se seleccionan entre hidroxidos de

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metales tales como hidroxido sodico, hidroxido potasico, carbonatos de metal tales como carbonato sodico y bicarbonato potasico, derivados de amonlaco tales como trietil amina, diciclohexilamina, N,N-diisopropiletilamina o amonlaco metanolico. Preferiblemente, la base es un carbonato, mas preferiblemente carbonato sodico.

[0077] Los disolventes aproticos adecuados utilizados en la preparacion del prasugrel base se seleccionan entre etil acetato, metil acetato, propil acetato, isopropil acetato, butil acetato, isobutil acetato o tolueno, preferiblemente etil acetato o tolueno.

[0078] El procedimiento de acuerdo con la presente invencion evita la purificacion de los productos preparados mediante metodos cromatograficos, que no son factibles a escala industrial.

[0079] El procedimiento de acuerdo con la presente invencion permite la preparacion de sales farmaceuticamente aceptables del prasugrel con rendimientos y pureza elevados.

[0080] La presente invencion tambien se refiere a un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (IV)

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(IV)

O

que comprende a) brominacion del compuesto de formula (V)

O

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[0081] Esta reaccion se lleva a cabo en un rango de temperaturas de reaccion de 15 a 40°C, preferiblemente de 20 a 32°C, mas preferiblemente de 23 a 30°C.

[0082] Los disolventes polares proticos adecuados se seleccionan entre alcoholes, alcoholes alcoxilados, alcoholes ariloxilados y polioles. El disolvente polar protico preferible es metanol.

[0083] La relacion molar de bromo llquido con el compuesto de formula (V) es de 1 a 2, preferiblemente, de 1,1 a 1,5.

[0084] La presente invencion tambien se refiere al uso del compuesto de formula (IV) obtenido de acuerdo con el primer y segundo aspectos de la presente invencion, para la preparacion de prasugrel base y sales del mismo.

EJEMPLOS

Ejemplo 1. Preparacion de 2-Fluoro-alfa-ciclopropilcarbonil bencil bromuro

[0085] Se mezclaron 150 g de ciclopropil-2-fluorobencil cetona y 1,8 l de metanol en un matraz de 4 bocas de 10 litros equipado con un condensador. A continuacion, se anadieron gota a gota 147,9 g de bromo llquido a la mezcla durante un periodo de 3,5 horas, que se mantuvo en agitacion durante 2,5 horas a 25-30 °C. Despues de esto, la mezcla se enfrio hasta 10 °C y se anadieron gota a gota 3,8 l de agua pre-enfriada al reactor. La masa de reaccion se extrajo con 2,25 l de etil acetato y la capa organica se separo de la capa acuosa. La capa acuosa se extrajo con 750 ml de etil acetato. Sucesivamente las capas fueron separadas y las capas con etil acetato se mezclaron y lavaron con 750 ml de una solucion de metabisulfito sodico al 10% p/v. Las capas se separaron y el etil acetato se lavo con 750 ml de una solucion de bicarbonato sodico al 10% p/v. Despues de esto, las capas se separaron y la capa con etil acetato se lavo con 750 ml de una solucion de salmuera. Finalmente, la capa de etil acetato se separo y seco sobre 100 g de sulfato sodico y se concentro al vaclo a 50-55 °C para dar 205 g del compuesto del tltulo en forma de un aceite de color amarillento. Rendimiento: 94.65%. Pureza (HPLC): 95,76%.

Ejemplo 2. Preparacion de 2-Fluoro-alfa-Ciclopropilcarbonil bencil bromuro

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[0086] Se mezclaron 150 g de Ciclopropil-2-fluorobencil cetona y 1,8 l de metanol en un matraz de 4 bocas de 10 litros equipado con un condensador. A continuation, 147,87 g de bromo llquido se anadio a la mezcla gota a gota durante un periodo de 3,5 horas, que se mantuvo en agitation durante 2,5 horas a 25-30 °C. Despues de esto, la mezcla se enfrio hasta 10 °C y se anadieron gota a gota 3,8 l de agua pre-enfriada al reactor. La masa de reaction se extrajo con 1,5 l de tolueno y la capa organica y acuosa se separaron. La capa acuosa se extrajo con 750 ml de tolueno. Sucesivamente, las capas se separaron y las capas de tolueno se mezclaron y lavaron con 750 ml de una solution acuosa de metabisulfito sodico al 10% p/v. Las capas se separaron y la capa de tolueno se lavo con 750 ml de una solucion de bicarbonato sodico al 10% p/v. A continuacion, las capas se separaron y la capa de tolueno se lavo con 750 ml de solucion salmuera. Finalmente, las capas se separaron y la capa de tolueno se concentro bajo vaclo a 50-55 °C para dar 203,5g del compuesto del tltulo, en forma de un aceite de color amarillento. Rendimiento: 94.00%. Pureza (HPLC): 94.06%

Ejemplo 3. Preparacion de 5-[2-Ciclopropil-1-(2-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-

c]piridin-2-ona

[0087] Se mezclaron 143,4 g de clorhidrato de 5,6,7,7a-Tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-2-ona y 1,434 l de acetonitrilo en un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 5 litros. La mezcla se agito durante 10 minutos y a continuacion se enfrio hasta -5-0 °C. Despues, se anadieron 175 g de 2-Fluoro-alfa-Ciclopropilcarbonil bencil bromuro al reactor y se mantuvo en agitacion durante 10 minutos. A continuacion, se anadieron gota a gota 145 ml de una solucion de amonlaco metanolico (16% p/v) a la mezcla durante un periodo de 2 horas y se mantuvo en agitacion durante 2 horas. Despues, se anadio gota a gota una cantidad de una solucion de amonlaco metanolico, 42 ml, durante un periodo de 1 hora. Despues, la mezcla se apago en 2,65 l de agua y 35 ml de HCl concentrado. Sucesivamente, el pH de la mezcla se ajusto a 7,0 con 175 ml de una solucion de bicarbonato sodico al 10% (p/v). La masa de reaccion se extrajo con 1,75 l de etil acetato. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 875 ml de etil acetato. Se mezclaron ambas capas etil acetato, se lavaron con 585 ml de solucion salmuera y se secaron con 100 g de sulfato sodico. Finalmente, la capa etil acetato se destilo bajo vaclo a 50-55 °C para dar 214 g del compuesto del tltulo, en forma de un semi solido de color marron. Rendimiento: 95,00%. Pureza (HPLC): 83,04%

Ejemplo 4. Preparacion de 5-[2-Ciclopropil-1-(2-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-

c]piridin-2-ona

[0088] Se mezclaron 84,01 g de clorhidrato de 5,6,7,7a-Tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-2-ona y 0,84 l de acetonitrilo en un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 2 litros. La mezcla se enfrio hasta -5-0 °C. Ademas, se anadieron 102,5 g de 2-Fluoro-alfa-Ciclopropilcarbonil bencil bromuro al reactor y se mantuvo en agitacion durante 10 minutos a -5-0 °C. A continuacion, 84,8 ml de una solucion de amonlaco metanolico (16% p/v) se anadio gota a gota a la mezcla durante un periodo de 2 horas y se mantuvo en agitacion durante 1 hora. A continuacion, 24,4 ml mas de la solucion de amonlaco metanolico se anadio gota a gota durante un periodo de 1 hora. Despues, la mezcla se apago en 1,556 l de agua y 20,55 ml de HCl concentrado. A continuacion, el pH de la mezcla se ajusto a 7,0 con 102,7ml de una solucion de bicarbonato sodico al 10% (p/v). La masa de reaccion se extrajo con 1,027 l de etil acetato. La capa acuosa se extrajo con 513 ml de etil acetato. Las capas se separaron. Se mezclaron ambas capas etil acetato, se lavaron con 345ml solucion salmuera y se secaron con 75 g de sulfato sodico. Finalmente, la capa de etil acetato se destilo bajo vaclo a 50-55 °C para dar 125g del compuesto del tltulo, en forma de un semi solido de color marron. Rendimiento: 95,00%. Pureza (HPLC): 88,6%

Ejemplo 5. Preparacion de 5-[2-Ciclopropil-1-(2-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-

c]piridin-2-ona

[0089] Se mezclaron 143,4 g de clorhidrato de 5,6,7,7a-Tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-2-ona en un matraz de fondo redondo de 4 bocas y 5 litros con 1434 ml de acetonitrilo. La mezcla se agito durante 10 minutes y a continuacion se enfrio hata -5-0 °C. Ademas, se anadieron 175 g de 2-Fluoro-alfa-Ciclopropilcarbonil bencil bromuro al reactor y se mantuvo en agitacion durante 10 minutes. A continuacion, se anadieron gota a gota 145ml de una solucion de amonlaco metanolico (16% p/v) a la mezcla durante un periodo de 2 horas y ademas se mezclo durante 2 horas. Se anadio gota a gota una cantidad adicional de 42 ml de la solucion de amonlaco metanolico durante un periodo de 1 hora. Despues, la mezcla se apago en 2,65 l de agua y 35 ml HCl concentrado. Despues de esto, se ajusto el pH de la mezcla a 7,0 con 175 ml de una solucion de bicarbonato sodico10% (p/v). La masa de reaccion se extrajo con 1.75 l de tolueno. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 875 ml de tolueno. Ambas capas de tolueno se mezclaron y lavaron con 585 ml de la solucion salmuera. Finalmente, el disolvente se destilo bajo vaclo a 50-55 °C para dar 211 g del compuesto del tltulo, en forma de un semi solido de color marron. Rendimiento: 93,60%. Pureza (HPLC): 82,70%.

Ejemplo 6. Preparacion de 5-[2-Ciclopropil-1-(2-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2- c]piridin-2-ona

[0090] Se mezclaron 20,4 g de clorhidrato de 5,6,7,7a-Tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-2-ona con 205 ml de acetonitrilo en un matraz de fondo redondo de 4 bocas y 1 litro. La mezcla se agito durante 10 minutos y a

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continuacion se enfrio hasta -5-0 °C. Ademas, se anadieron 25 g de 2-Fluoro-alfa-Ciclopropilcarbonil bencil bromuro al reactor y se mantuvo en agitacion durante 10 minutes. A continuacion, se anadio gota a gota 25,4 ml de trietilamina a la mezcla y se mantuvo en agitacion durante 1 hora. Despues, la mezcla se apago en 378 ml de agua y 5 ml de HCl concentrado. Despues de esto, el pH de la mezcla se ajusto a 7,0 con 21 ml de una solucion de bicarbonato sodico al 10% (p/v). La masa de reaccion se extrajo con 250 ml de etil acetato, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 125 ml mas de etil acetato. Ambas capas etil acetato se mezclaron, lavaron con 85 ml de solucion salmuera y se secaron con 15 g de sulfato sodico. Finalmente, el disolvente se destilo bajo vaclo a 50-55 °C para dar 30,5 g del compuesto del tltulo, en forma de un semi solido de color marron. Rendimiento: 94,70%. Pureza (HPLC): 54,40%

Ejemplo 7. Preparacion de 5-(2-Ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2- c]piridin-2-ona

[0091] Se anadieron 12 g de carbonato sodico (113 mmol) y 9,7 g de clorhidrato de 5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2- c]piridin-2-ona (50.6 mmol) a una solucion de 13 g de 2-fluoro-alfa-Ciclopropilcarbonil bencil bromuro (50,6 mmol) en 40 mL de metil etil cetona a 25 °C. La mezcla de reaccion resultante se agito durante 16 horas a 25°C. El subproducto solido se separo por filtracion, y las aguas madres que contenlan el compuesto 5-(2-Ciclopropil-1-(2- fluorofenil)-2-oxoetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-2-ona se separo y se trato adicionalmente. El compuesto 5-(2-Ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-2-ona se aislo mediante eliminacion del disolvente a presion reducida para dar 13,4 g del compuesto del tltulo, en forma de un aceite marron. Rendimiento 80 %. Pureza (HPLC) 84 %.

Ejemplo 8. Preparacion de 5-(2-Ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil)-4,5,6,7-tetrahidro tieno[3,2-c]piridin-2-il acetato (prasugel base).

[0092] Se anadieron 14,8 mL de trietilamina (100 mmol) y 10 mL de anhldrido acetico (100 mmol) a una solucion de 10 g de 5-(2-Ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-2-ona (30 mmol) en 50 mL de metilencloruro a 25°C. La mezcla de reaccion resultante se agito durante 1 hora a 25°C. Despues, 100 mL de una solucion acuosa de bicarbonato sodico al 5 % (p/v) se cargo a la mezcla de reaccion y se agito durante 15 minutos. La capa organica se lavo con 100 mL de una solucion acuosa de bicarbonato sodico al 5 % (p/v) y el disolvente organico se elimino bajo presion reducida para obtener 10 g del compuesto del tltulo, en forma de un aceite incoloro. Finalmente, se anadieron 30 mL de metanol al aceite incoloro y se agito durante 1 hora a 25 °C. La suspension resultante se enfrio hasta 0 °C y se agito durante 1 hora. El solido se filtro y se lavo con 10 mL de metanol frlo y se seco a 40°C durante 16 horas proporcionando 5,9 g del compuesto del tltulo. Rendimiento 54 %. Pureza (HPLC) 99 %.

Ejemplo 9. Preparacion de 5-(2-Ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil)-4,5,6,7-tetrahidro tieno[3,2-c]piridin-2-il acetato (prasugel base).

[0093] Se anadieron 14,8 mL de trietilamina (100 mmol) y 10 mL de anhldrido acetico (100 mmol) a una solucion de 10 g de 5-(2-Ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-2-ona (30 mmol) en 50 mL de tolueno a 25°C. La mezcla de reaccion resultante se agito durante 1 hora a 25 °C y se anadio ademas 100 mL de una solucion acuosa de bicarbonato sodico al 5 % (p/v) a la mezcla y se agito durante 15 minutos. La capa organica se lavo con 100 mL de una solucion acuosa de bicarbonato sodico al 5 % (p/v) y el disolvente organico se elimino bajo presion reducida para obtener 10 g del compuesto del tltulo, en forma de aceite incoloro. Finalmente, se anadieron 30 mL de metanol al residuo oleoso y se agito durante 1 hora a 25 °C. La suspension resultante se enfrio a 0 °C y se agito durante 1 hora. El solido se filtro y se lavo 10 mL de metanol frlo y se seco a 40°C durante 16 horas para dar 5,8 g del compuesto del tltulo. Rendimiento 53%. Pureza (HPLC) 99%.

Ejemplo 10. Preparacion de 2-acetoxi-5-(alfa-Ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7 tetrahidrotieno [3,2-c] piridina (Prasugrel base)

[0094] Se mezclaron 349 ml de isopropenil acetato, 119,4 g de PTSA y 208 g de 5-[2-Ciclopropil-1-(2-fluoro-fenil)-2- oxo-etil]-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-2-ona en un matraz de fondo redondo de 2 litros equipado con un condensador. La mezcla se calento hasta 65-70 °C y se agito a esta temperatura durante 3 horas y media. Despues, la masa de reaccion se enfrio hasta 25-30 °C y se apago con 2,1 l de agua frla. Ademas, se anadieron 160 g de carbonato sodico disuelto en 500 ml de agua para ajustar el pH de la masa de reaccion a 6,5 - 7. La mezcla se extrajo con 2 l de etil acetato y las capas se separaron. La capa acuosa ademas se extrajo con 1 l de etil acetato y las capas se separaron. Subsiguientemente, ambas capas organicas obtenidas de las extracciones se mezclaron y lavaron con 1 l de solucion salmuera. Las capas se separaron y la capa organica a continuacion se seco con 100 g de sulfato sodico. El etil acetato se destilo bajo vaclo a 45-50 °C y se anadieron 416ml de metanol a la mezcla seguido de agitacion durante 30 minutos. El solido obtenido se filtro y seco a 60-65 °C durante 30 minutos para dar 140 g del compuesto del tltulo, en forma de un solido de color crema. Rendimiento: 59,72%. Pureza (HPLC): 98,73%

Ejemplo 11. Preparacion de 2-acetoxi-5-(alfa-Ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7 tetrahidrotieno [3,2-c] piridina (Prasugrel base)

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[0095] Se mezclaron 349 ml de isopropenil acetato, 119,4g de PTSA y 208g de 5-[2-Ciclopropil-1-(2-fluoro-fenil)-2- oxo-etil]-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-2-ona en un matraz de fondo redondo de 2 litros equipado con un condensador. La mezcla se calento hasta 65-70 °C y se agito a esta temperatura durante 3,5 horas. Despues, la reaccion se enfrio hasta 25-30 °C y se apago con 2,1 l de agua frla. A continuacion, se anadieron 160 g de carbonato sodico disueltos en 500 ml de agua para ajustar el pH de la masa de reaccion a 6,5 - 7,2 l de tolueno se anadieron a la mezcla y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo de nuevo con 1 l de tolueno. Ambas capas organicas obtenidas de las extracciones anteriores se mezclaron y lavaron con 1 l de solucion salmuera. Despues, las capas se separaron y la capa de tolueno se concentro bajo vaclo a 50-55 °C y se anadieron 416 ml de metanol a la mezcla y se mantuvo en agitacion durante 30 minutos. Finalmente, el solido se separo, se filtro y se lavo con 200 ml de metanol para dar 119,5 g del compuesto del tltulo, en forma de un solido color crema. Rendimiento: 51,00%. Pureza (HPLC): 98,73%

Ejemplo 12. Preparacion de la sal de prasugrel maleato

[0096] Se mezclaron 9,8 g de acido maleico y 120 ml de acetona en un reactor. La mezcla se agito durante 15 minutos. A continuacion, se anadieron 30 g de Prasugrel base al reactor y la solucion se mantuvo en agitacion durante 3h a 25-30 °C. Se formo un precipitado despues de la agitacion. Despues, la mezcla se enfrio hasta 0-5 °C y se mantuvo en agitacion durante 1h. La mezcla se filtro y el solido obtenido se seco a 60-65 °C para dar 35 g de la sal de prasugrel maleato. Rendimiento: 89%. Pureza(HPLC): 99,16%.

Ejemplo 13. Preparacion de la sal de prasugrel maleato

[0097] Se mezclaron 50,3g de acido maleico y 620 ml de acetona en un matraz de fondo redondo de 1 litro. La mezcla se agito durante 5 minutos. A continuacion, se anadieron 155 g de 2-acetoxi-5-(alfa-ciclopropilcarbonil-2- fluorobencil)-4,5,6,7 tetrahidrotieno [3,2-c] piridina al reactor y la solucion se mantuvo agitada durante 3h a 25-30 °C. Se formo un precipitado despues de la agitacion. A continuacion, la mezcla se enfrio hasta 0-5 °C y se mantuvo en agitacion durante 1h. La mezcla se filtro, se lavo con 310 ml de acetona y el solido obtenido se seco a 60-65 °C para dar 182,56 g de la sal de prasugrel maleato. Rendimiento: 89,84%. Pureza(HPLC): 99,20%.

Ejemplo 14. Preparacion de Prasugrel base puro

[0098] Se cargaron 180 g de prasugrel maleato, 1,8 l de agua y 1,8 l de etil acetato en un matraz de fondo redondo de 10 litros. El pH de la mezcla se ajusto a 6,8 mediante la adicion de una solucion de 38,92 g de carbonato sodico disuelto en 389 ml de agua. La mezcla se mantuvo en agitacion durante 15 minutos. Las dos capas diferentes formadas se separaron. Despues, la capa acuosa se extrajo con 360 ml de etil acetato y las capas se separaron. Subsiguientemente, ambas capas de etil acetato se combinaron y se lavaron con 370 ml de una solucion acuosa de cloruro sodico al 20% p/v. La capa de etil acetato se seco a continuacion sobre 50 g de sulfato sodico y el disolvente se destilo bajo vaclo a 50-55 °C. Despues de la destilacion, se anadieron 540 ml de metil ciclohexano al residuo y se mantuvo en agitacion durante 30 minutos. El solido obtenido se filtro y se mezclo con 1,54 l de metanol calentado hasta 60-65 °C y se agito durante 15 minutos. Despues, la masa de reaccion se enfrio hasta 25-30 °C y se mantuvo a la misma temperatura durante 1 hora. El solido se filtro y se lavo con 255 ml de metanol. Finalmente, la mezcla se seco a 60-65 °C durante 5-6 horas bajo vaclo para dar 94,0 g de prasugrel base puro. Rendimiento: 68,5%. Pureza (HPLC): 99,6%.

Ejemplo 15. Preparacion de Prasugrel base puro

[0099] Se cargaron 180 g de prasugrel maleato, 1,8 l de agua y 1,8 l de tolueno en un matraz de fondo redondo de 10 litros. El pH de la mezcla se ajusto a 6,8 mediante la adicion de una solucion de 38,92 g de carbonato sodico disuelto en 389 ml de agua. La mezcla se mantuvo en agitacion durante 15 minutos. Se separaron las dos capas diferentes formadas. Despues, la capa acuosa se extrajo con 360 ml de tolueno. A continuacion, ambas capas de tolueno se combinaron y se lavaron con 370 ml de una solucion acuosa de cloruro sodico al 20% p/v. A continuacion, el tolueno se destilo bajo vaclo a 50-55 °C. Despues de la destilacion, se anadieron 540 ml de metil ciclohexano al residuo y se mantuvo en agitacion durante 30 minutos. El solido obtenido se filtro. Despues, el solido se mezclo con 1,54 l de metanol y se calento hasta 60-65 °C y se agito durante 15 minutos. A continuacion, la masa de reaccion se enfrio hasta 25-30 °C y se mantuvo a la misma temperatura durante 1 hora. El solido se filtro y se lavo con 255 ml de metanol. Finalmente, la mezcla se seco a 60-65 °C durante 5-6 horas bajo vaclo para dar 93,0g de prasugrel base puro. Rendimiento: 67,7%. Pureza (HPLC): 99,6%.

Ejemplo 16. Preparacion de Prasugrel base puro

[0100] Se mezclaron 12 g de Prasugrel base con 120ml de metanol. La reaccion se calento hasta 65 °C y se agito durante 30 minutos. Despues, la mezcla se enfrio hasta 25-30 °C y se mantuvo en agitacion durante 1hora. La masa de reaccion se filtro y se seco a 60-65 °C para dar 7,8 g de prasugrel base puro. Rendimiento: 65%. Pureza (HPLC): 99,65%.

Ejemplo 17. Preparacion de Prasugrel maleato puro

[0101] Se mezclaron 14,6 g de acido maleico con 180ml de acetona en un matraz de fondo redondo de 1 litro y la mezcla se agito durante 5 minutos. Se anadieron 45 g de prasugrel base puro al reactor y la mezcla se mantuvo en

5 agitacion durante 3 horas a temperatura ambiente. Despues, la mezcla se enfrio hasta 0 - 5 °C. A continuacion, La masa de reaccion se filtro y se lavo con 90 ml de acetona. El solido obtenido se seco bajo vaclo a 50-55 °C durante 6-8 horas para dar 52,9 g de prasugrel maleato puro. Rendimiento: 89,84%. Pureza (HPLC): 99,75%.

Ejemplo 18. Preparacion de clorhidrato de Prasugrel

10

[0102] Se mezclaron 30 g de prasugrel base puro con 300ml de acetona y 10,66 ml de TMS-Cl. La mezcla se calento hasta 45 °C y se anadieron 0,16 ml de agua. Despues, la mezcla se enfrio hasta 0-5 °C y se agito durante 1h. La mezcla se filtro. El solido obtenido se seco a 60-65 °C durante 4 horas para dar 30,2 g de clorhidrato de prasugrel. Rendimiento: 91,72%. Pureza (HPLC): 99,80%.

15

Claims

5

10

15

20

25

REIVINDICACIONES

1. Procedimiento para la preparacion de Prasugrel y, opcionalmente, sales farmaceuticamente aceptables del mismo, que comprende las siguientes etapas:

a) brominacion del compuesto de formula (V)

O

imagen1

con bromo llquido en presencia de un disolvente polar protico para dar el compuesto de formula (IV)

imagen2

b) condensacion del compuesto de formula (IV) con el compuesto de formula (III)

imagen3

en presencia de una base en un disolvente porlar aprotico para dar el compuesto de formula (II)

imagen4

(II)

c) acetilacion del compuesto de formula (II) en presencia de un disolvente aprotico, un agente de acetilacion y un catalizador para dar Prasugrel base de formula (I),

imagen5

(I)

y, opcionalmente, preparacion de sales farmaceuticamente aceptables del mismo mediante:

d) conversion del Prasugrel base de formula (I) con acido maleico en presencia de un disolvente polar aprotico en Prasugrel maleato de formula (Ib)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

imagen6

.COOH

■COOH

y, opcionalmente, purificacion del prasugrel maleato, obteniendo prasugrel base y, a continuacion conversion del prasugrel base en otra sal farmaceuticamente aceptable; o bien mediante

e) conversion de Prasugrel base de formula (I) en una sal farmaceuticamente aceptable de prasugrel.
2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, donde en la etapa a) el rango de temperaturas de reaccion es de 15 a 40°C, preferiblemente de 20 a 32 °C, mas preferiblemente de 23 a 30 °C.
3. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 2, donde en la etapa a) el disolvente polar protico se selecciona entre alcoholes, alcoholes alcoxilados, alcoholes ariloxilados y polioles, preferiblemente metanol.
4. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde en la etapa a) la relacion molar de bromo llquido a compuesto de formula (V) es de 1 a 2, preferiblemente, de 1,1 a 1,5.
5. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde en la etapa b) la base se selecciona entre hidroxidos de metal, carbonatos de metal y derivados de amonlaco, preferiblemente carbonato sodico o amonlaco metanolico.
6. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde en la etapa b) la reaccion se lleva a cabo a un rango de temperatura de -10 a 75°C, y donde cuando la base es un derivado de amonlaco la reaccion se lleva a cabo a un rango de temperatura de -5 a 0°C y cuando la base es carbonato de metal la reaccion se lleva a cabo a un rango de temperatura de 15 a 30°C.
7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 6, donde en la etapa b) la reaccion se lleva a cabo a 6<pH<8, preferiblemente, a pH 7.
8. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde en la etapa c) el catalizador se selecciona entre PTSA, acido metanosulfonico, trietilamina, acido bencenosulfonico y acido sulfurico, preferiblemente PTSA o trietilamina.
9. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la sal farmaceuticamente aceptable de Prasugrel se prepara por conversion de Prasugrel base en la sal farmaceuticamente aceptable deseada de prasugrel HX

imagen7

■ HX

mediante la adicion de una solucion del acido conjugado de la sal deseada en un disolvente polar.
10. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 9, donde dicho acido conjugado se selecciona entre el acido conjugado de un acido organico seleccionado entre acido maleico, acido oxalico, acido cltrico y acido tartarico y derivados de acido sulfonico, preferiblemente un halogenuro de hidrogeno.
11. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 9, donde el disolvente aprotico es acetona.
12. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde prasugrel maleato (Ib) se convierte en prasugrel base mediante la adicion de una base y un disolvente polar aprotico.
13. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 12, donde el disolvente polar es acetona.
14. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el prasugrel maleato se obtiene con una pureza superior al 99,5%.
15. Procedimiento para la preparation de un compuesto de formula (IV)

O

imagen8

(IV)

que comprende a) brominacion del compuesto de formula (V)

O

imagen9

con bromo llquido en presencia de un disolvente polar protico para dar el compuesto de formula (IV).

5

10